JP2020097632A - アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬と組み合わせたデスモプレシンを含む方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕成人ヒト対象の尿意を約2時間〜約8時間以下の間隔にわたって抑制する方法であって、それを必要とする成人ヒト対象に有効かつ低用量のデスモプレシン及びアルファ−アドレナリン受容体阻害薬を、オーバーラップ期間中に両方が生理活性を発揮するように投与することを含む、前記方法、
〔2〕ヒト対象の尿意を約4時間〜約7時間の間隔にわたって抑制する、〔1〕に記載の方法、
〔3〕抗利尿効果が約2時間〜約6時間以下の間隔にわたって達成される、〔1〕に記載の方法、
〔4〕抗利尿効果が約4時間〜約7時間以下の間隔にわたって達成される、〔1〕に記載の方法、
〔5〕前記投与が前記対象において10または15pg/mLを超えないデスモプレシンの血漿濃度を達成する、〔1〕から〔4〕のいずれか1項に記載の方法、
〔6〕前記投与が前記対象において約0.5pg/mL〜約5pg/mLの範囲のデスモプレシンの血漿濃度を達成する、〔1〕から〔4〕のいずれか1項に記載の方法、
〔7〕前記投与が前記ヒト対象において約0.5pg/mL〜約2.5pg/mLの範囲のデスモプレシンの血漿濃度を達成する、〔1〕から〔4〕のいずれか1項に記載の方法、
〔8〕デスモプレシンが、経皮的に、皮内に、または口腔もしくは鼻粘膜を通じて経粘膜的に投与される、〔1〕から〔7〕のいずれか1項に記載の方法、
〔9〕デスモプレシンが経皮的にまたは皮内に投与される、〔1〕から〔7〕のいずれか1項に記載の方法、
〔10〕デスモプレシンが経鼻的に投与される、〔1〕から〔7〕のいずれか1項に記載の方法、
〔11〕デスモプレシンが口腔粘膜を通じて舌下に投与される、〔1〕から〔7〕のいずれか1項に記載の方法、
〔12〕デスモプレシンが約5ng/時間〜約35ng/時間の範囲の流入速度で投与される、〔9〕に記載の方法、
〔13〕デスモプレシンが約5ng/時間〜約15ng/時間の範囲の流入速度で投与される、〔9〕に記載の方法、
〔14〕前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が、アルフゾシン、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、メシル酸エルゴロイド、フェンスピリド、イダゾキサン、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、アチパメゾール、またはそれらの薬学的に許容される塩である、〔1〕から〔13〕のいずれか1項に記載の方法、
〔15〕前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が、アルフゾシン、ドキサゾシン、イダゾキサン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、ヨヒンビン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、〔1〕から〔13〕のいずれか1項に記載の方法、
〔16〕前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、ヨヒンビン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、〔1〕から〔13〕のいずれか1項に記載の方法、
〔17〕前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が、経口的に、経皮的に、皮内に、または鼻または口腔粘膜を通じて投与される、〔1〕から〔16〕のいずれか1項に記載の方法、
〔18〕前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が経口的に投与される、〔1〕から〔16〕のいずれか1項に記載の方法、
〔19〕前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬がデスモプレシン投与開始の前または後の1時間以内に投与される、〔1〕から〔18〕のいずれか1項に記載の方法、
〔20〕前記対象が夜間頻尿症、尿失禁、遺尿症、または尿崩症にかかっている、〔1〕から〔19〕のいずれか1項に記載の方法、
〔21〕前記対象が夜間頻尿症にかかっている、〔1〕から〔19〕のいずれか1項に記載の方法、
〔22〕前記ヒト対象の尿生成がデスモプレシン投与終了後約2時間以内に回復する、〔1〕から〔21〕のいずれか1項に記載の方法、
〔23〕前記成人ヒト対象に、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬を毎日少なくとも1カ月の期間投与することと、デスモプレシンを前記対象の就寝前に投与することとを含む、〔1〕に記載の方法、
〔24〕前記成人ヒト対象に、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬を薬物表示におけるBPH治療のための最小推奨用量より低用量レベルで投与することと、デスモプレシンを前記対象の就寝前に投与することとを含む、〔1〕に記載の方法、
〔25〕前記成人ヒト対象に、デスモプレシン及びアルファ−アドレナリン受容体拮抗薬を混合物として、前記対象の就寝前に、BPH処置のための前記拮抗薬の最小推奨用量より低用量レベルで投与することを含む、〔1〕に記載の方法、
〔26〕5−アルファレダクターゼ抑制薬を投与することをさらに含む、〔1〕から〔25〕のいずれか1項に記載の方法、
〔27〕前記5−アルファレダクターゼ抑制薬が、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、イゾンステリド、ツロステリド、AS−601811、FK143、TF−505、またはそれらの薬学的に許容される塩である、〔26〕に記載の方法、
〔28〕前記成人ヒト対象が成人男性のヒトである、〔1〕から〔27〕のいずれか1項に記載の方法、
〔29〕デスモプレシン、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物、
〔30〕ヒト対象への鼻腔内または舌下投与用に処方される、〔29〕に記載の医薬組成物、
〔31〕前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が、アルフゾシン、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、メシル酸エルゴロイド、フェンスピリド、イダゾキサン、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、アチパメゾール、またはそれらの薬学的に許容される塩である、〔29〕または〔30〕に記載の医薬組成物
に関する。
本発明の理解を容易にするために、複数の用語及び表現を以下に定義する。
本発明は、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬と組み合わせたデスモプレシンを使用する治療方法を提供する。この併用療法は、望ましくない頻繁な膀胱からの排尿衝動に関連するまたはそれを特徴とする障害にかかっている対象に利益を提供する。上述のように、このような対象は、尿の過剰生成、不適切な尿濃度、低い尿オスモル濃度、OAB、過剰な頻尿(例えば、中枢性尿崩症に関連する過剰な頻尿)、成人原発性夜尿症、覚醒時の尿意切迫及び頻尿、夜間頻尿症、尿失禁、あるいは、安静時尿漏出または労作もしくはストレスによる尿漏出をもたらす望ましくない尿生成、に苦しむ可能性がある。デスモプレシン及びアルファ−アドレナリン受容体拮抗薬は、オーバーラップ期間中に両方が生理活性を発揮するように、対象に投与される。アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬及びデスモプレシンの投与が相乗効果をもたらすことが望ましい。このような相乗効果からの利益の代表例として、対象の尿意の減少強化、ならびに/または、治療効果の達成に必要なデスモプレシン及び/または拮抗薬の減量が挙げられる。さらに、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬を、BPH治療のために臨床的に使用される用量に比べて少量で投与することは、これらの薬物の副作用が減少することを意味する。ある特定の実施形態では、この方法は、5−アルファレダクターゼ抑制薬を投与することを任意選択でさらに含む。
用語「デスモプレシン」は、1−デスアミノ−8−D−アルギニンバソプレシンを指し、遊離塩基形態及びその薬学的に許容される塩及び水和物を含む。商業的に入手可能な塩形態の代表例は、酢酸塩である。DDAVPとしても知られている、デスモプレシン、1−デスアミノ−8−D−アルギニンバソプレシンモノアセタートは、例えば米国特許第3,497,491号に記載されており、例えばDesmoMelt、Stimate、Minirin(登録商標)及びDESMOSPRAY(登録商標)の品名で販売されている処方薬として商業的に入手可能である。活性医薬成分としてのデスモプレシンも、新薬の剤形及び組成物への製剤用に商業的に入手可能である。ヒト対象に投与するデスモプレシンの投薬量は、対象の体重及び治療効果が望まれる所望の期間に基づいて選択することができる。投薬量は、達成されるデスモプレシンの血漿濃度に応じて特徴づけることができる。
アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬は、アルファ−アドレナリン受容体の拮抗薬である医療用薬剤のクラスである。アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬は、時にアルファ遮断薬と称されることもある。代表的なアルファ−アドレナリン受容体拮抗薬として、アルフゾシン、ドキサゾシン、イダゾキサン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、ヨヒンビン、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。これらの潜在的に好適なアルファ−アドレナリン受容体拮抗薬の各々について、以下に簡潔に説明する。
アルフゾシンは、化学名N−[3−[(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)メチルアミノ]プロピル]テトラヒドロ−2−フランカルボキサミドを有する。アルフゾシンの薬学的に許容される塩を使用してもよい。例えば、アルフゾシンの塩酸塩は商標UROXATRAL(登録商標)の下、錠剤形態で商業的に入手可能である。アルフゾシンは、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。アルフゾシンまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約1mg〜約100mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、アルフゾシンは、1日当たりの投薬量が約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約20mg、約20mg〜約30mg、約30mg〜約40mg、約40mg〜約50mg、約50mg〜約60mg、約60mg〜約70mg、約70mg〜約80mg、約80mg〜約90mg、または約90mg〜約100mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。ある特定の他の実施形態では、アルフゾシンは1日当たりの投薬量が約7.5mg〜約12.5mg、約9mg〜約11mg、または約9.5mg〜約10.5mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。
ドキサゾシンは、化学名1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)カルボニル]ピペラジンを有する。ドキサゾシンの薬学的に許容される塩(例えば、ドキサゾシン塩酸塩またはドキサゾシンメシル酸塩)を使用してもよい。例えば、ドキサゾシンのメシル酸塩は商標CARDURA(登録商標)の下、錠剤形態で商業的に入手可能である。ドキサゾシンは、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。ドキサゾシンまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約0.1mg〜約50mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、ドキサゾシンは、1日当たりの投薬量が約0.1mg〜約0.5mg、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、約4.5mg〜約5.0mg、約5.0mg〜約5.5mg、約5.5mg〜約6.0mg、約6.0mg〜約6.5mg、約6.5mg〜約7.0mg、約7.0mg〜約7.5mg、約7.5mg〜約8.0mg、約8.0mg〜約9.0mg、約9.0mg〜約10mg、約10mg〜約12mg、約12mg〜約14mg、約14mg〜約16mg、約16mg〜約18mg、約18mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、約30mg〜約35mg、約35mg〜約40mg、約40mg〜約45mg、または約45mg〜約50mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。
イダゾキサンは、化学名2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールを有する。イダゾキサンの薬学的に許容される塩(例えば、イダゾキサン塩酸塩)を使用してもよい。イダゾキサンは、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。イダゾキサンまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約0.1mg〜約100mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、イダゾキサンは、1日当たりの投薬量が約0.1mg〜約0.5mg、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、約4.5mg〜約5.0mg、約5.0mg〜約6.0mg、約6.0mg〜約7.0mg、約7.0mg〜約8.0mg、約8.0mg〜約9.0mg、約9.0mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、約30mg〜約35mg、約35mg〜約40mg、約40mg〜約45mg、約45mg〜約50mg、約50mg〜約60mg、約60mg〜約70mg、約70mg〜約80mg、約80mg〜約90mg、または約90mg〜約100mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。
プラゾシンは、化学名1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−フラニルカルボニル)ピペラジンを有する。プラゾシンの薬学的に許容される塩を使用してもよい。例えば、プラゾシンの塩酸塩は商標MINIPRESS(登録商標)の下、カプセル形態で商業的に入手可能である。プラゾシンは、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。プラゾシンまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約0.1mg〜約100mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、プラゾシンは、1日当たりの投薬量が約0.1mg〜約0.5mg、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜4.0mg、約4.0mg〜約5.0mg、約5.0mg〜約7.0mg、約7.0mg〜約9.0mg、約9.0mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約35mg、約35mg〜約45mg、約45mg〜約60mg、約60mg〜約70mg、約70mg〜約80mg、約80mg〜約90mg、または約90mg〜約100mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。
シロドシンは、化学名2,3−ジヒドロ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−[(2R)−2−[[2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−カルボキサミドを有し、商標RAPAFLO(登録商標)の下、カプセル形態で市販されている。シロドシンの薬学的に許容される塩(例えば、シロドシン塩酸塩)を使用してもよい。シロドシンは、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。シロドシンまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約0.1mg〜約50mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、シロドシンは、1日当たりの投薬量が約0.1mg〜約0.5mg、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約5.0mg、約5.0mg〜約6.0mg、約6.0mg〜約7.0mg、約7.0mg〜約8.0mg、約8.0mg〜10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約35mg、約35mg〜約45mg、または約45mg〜約50mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。ある特定の他の実施形態では、シロドシンは1日当たりの投薬量が約2.0mg〜約6.0mg、約3.0mg〜約5.0mg、または約3.5mg〜約4.5mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。さらにある特定の他の実施形態では、シロドシンは1日当たりの投薬量が約6.0mg〜約10mg、約7.0mg〜約9.0mg、または約7.5mg〜約8.5mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。
タムスロシンは、化学名5−[(2R)−2−[[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミドを有する。タムスロシンの薬学的に許容される塩を使用してもよい。例えば、タムスロシンの塩酸塩は商標FLOMAX(登録商標)の下、カプセル形態で商業的に入手可能である。タムスロシンは、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。タムスロシンまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約0.05mg〜約10mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、タムスロシンは、1日当たりの投薬量が約0.05mg〜約0.10mg、約0.10mg〜約0.20mg、約0.20mg〜約0.30mg、約0.30mg〜約0.40mg、約0.40mg〜約0.50mg、約0.50mg〜約0.60mg、約0.60mg〜約0.70mg、約0.70mg〜約0.80mg、約0.80mg〜約0.90mg、約0.90mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約5.0mg、約5.0mg〜約6.0mg、約6.0mg〜約8.0mg、または約8.0mg〜約10mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。ある特定の他の実施形態では、タムスロシンは1日当たりの投薬量が約0.20mg〜約0.60mg、約0.30mg〜約0.50mg、または約0.35mg〜約0.45mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。さらにある特定の他の実施形態では、タムスロシンは1日当たりの投薬量が約0.60mg〜約1.0mg、約0.70mg〜約0.90mg、または約0.75mg〜約0.85mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。
テラゾシンは、化学名1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−[(テトラヒドロ−2−フラニル)カルボニル]ピペラジンを有する。テラゾシンの薬学的に許容される塩(例えば、テラゾシン塩酸塩またはテラゾシン塩酸塩二水和物)を使用してもよい。例えば、テラゾシンの塩酸塩は商標HYTRIN(登録商標)の下、カプセル形態で商業的に入手可能である。テラゾシンは、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。テラゾシンまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約0.1mg〜約50mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、テラゾシンは、1日当たりの投薬量が約0.1mg〜約0.5mg、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、約4.5mg〜約5.0mg、約5.0mg〜約6.0mg、約6.0mg〜約7.0mg、約7.0mg〜約8.0mg、約8.0mg〜約9.0mg、約9.0mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約30mg、約30mg〜約40mg、または約40mg〜50mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。ある特定の他の実施形態では、テラゾシンは1日当たりの投薬量が約0.5mg〜約1.5mg、約0.8mg〜約1.2mg、または約0.9mg〜約1.1mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。ある特定の他の実施形態では、テラゾシンは1日当たりの投薬量が約1.5mg〜約2.5mg、約1.8mg〜約2.2mg、または約1.9mg〜約2.1mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。
トラゾリンは、化学名4,5−ジヒドロ−2−(フェニルメチル)−1H−イミダゾールを有する。トラゾリンの薬学的に許容される塩(例えば、トラゾリン塩酸塩)を使用してもよい。トラゾリンは、静脈内注射などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。トラゾリンまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、24時間の期間当たり約1mg/kg体重〜約100mg/kg体重の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、トラゾリンは、1日当たりの合計投薬量が約1mg/kg体重〜約2mg/kg体重、約2mg/kg体重〜約3mg/kg体重、約3mg/kg体重〜約5mg/kg体重、約5mg/kg体重〜約7mg/kg体重、約7mg/kg体重〜約9mg/kg体重、約9mg/kg体重〜約10mg/kg体重、約10mg/kg体重〜約20mg/kg体重、約20mg/kg体重〜約30mg/kg体重、約30mg/kg体重〜約40mg/kg体重、約40mg/kg体重〜約60mg/kg体重、約60mg/kg体重〜約80mg/kg体重、または約80mg/kg体重〜約100mg/kg体重の範囲で(例えば、静脈内に)投与される。
ヨヒンビンは、化学名(16α,17α)−17−ヒドロキシヨヒンバン−16−カルボン酸メチルエステルを有する。ヨヒンビンの薬学的に許容される塩(例えば、ヨヒンビン塩酸塩)を使用してもよい。ヨヒンビンは、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。ヨヒンビンまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約1mg〜約50mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、ヨヒンビンは、1日当たりの投薬量が約1.0mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約5.0mg、約5.0mg〜約6.0mg、約6.0mg〜約7.0mg、約7.0mg〜約8.0mg、約8.0mg〜約9.0mg、約9.0mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、約30mg〜約35mg、約35mg〜約40mg、約40mg〜約45mg、または約45mg〜約50mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。
5−アルファレダクターゼ抑制薬は5−アルファレダクターゼの活性を抑制する医療用薬剤のクラスである。代表的な5−アルファレダクターゼ抑制薬としては、例えば、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、イゾンステリド、ツロステリド、AS−601811、FK143、TF−505及びそれら薬学的に許容される塩が挙げられる。潜在的に好適な5−アルファレダクターゼ抑制薬について以下に簡潔に説明する。
デュタステリドは、化学名(5α,17β)−N−{2,5ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−3−オキソ−4−アザアンドロスト−1−エン−17−カルボキサミドを有し、商品名AVODART(登録商標)の下、軟質のゼラチンカプセルとして商業的に入手可能である。デュタステリドの薬学的に許容される塩を使用してもよい。デュタステリドは、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。デュタステリドまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約0.1mg〜約5mgの範囲であり得る。ある特定の他の実施形態では、デュタステリドは1日当たりの投薬量が約0.1〜約1mg、約1mg〜約2mg、約2mg〜約3mg、約3mg〜約4mg、または約4mg〜約5mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。ある特定の他の実施形態では、デュタステリドは1日当たりの投薬量が約0.3mg〜約0.7mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。現状好ましい成人男性の用量は、BPH治療用の推奨用量よりも少なく、すなわち0.5mg/日未満、例えば、0.1〜0.3または0.4mg/日である。
エプリステリドは、化学名17β−(N−tert−ブチルカルボキサミド)アンドロスタ−3,5−ジエン−3−カルボン酸を有する。エプリステリドの薬学的に許容される塩を使用してもよい。エプリステリドまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、約1mg〜約500mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、エプリステリドは、1日当たりの投薬量が約0.1mg〜約1mg、約1mg〜約2mg、約2mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約1mg〜約50mg、約50〜約100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg、約350mg〜約400mg、約400mg〜約450mg、または約450mg〜約500mgの範囲で投与される。
フィナステリドは、化学名N−(1,1−ジメチルエチル)−3−オキソ−(5α,17β)−4−アザアンドロスト−1−エン−17−カルボキサミドを有し、商品名PROPECIA(登録商標)の下、錠剤形態で商業的に入手可能である。フィナステリドの薬学的に許容される塩を使用してもよい。フィナステリドは、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。フィナステリドまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約0.2mg〜約20mgの範囲であり得る。ある特定の他の実施形態では、フィナステリドは1日当たりの投薬量が約0.2mg〜約0.5mg、約0.5mg〜約1mg、約1mg〜約2mg、約2mg〜約3mg、約3mg〜約5mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。ある特定の他の実施形態では、フィナステリドは1日当たりの投薬量が約1mg〜約5mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。デスモプレシンと組み合わせたフィナステリドにおける現状好ましい成人男性の用量は、BPH治療用のフィナステリド推奨用量よりも少なく、すなわち5mg/日未満、例えば、約1〜3または4mg/日である。1.0mg/日未満がうまく機能し、かつ最も有害な副作用を回避することが多い。
AS−601811は、化学名4,8−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]キノリジン−3−オンを有する。AS−601811の薬学的に許容される塩を使用してもよい。AS−601811またはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、約1mg〜約500mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、AS−601811は1日当たりの投薬量が約1mg〜約50mg、約50〜100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg、約350mg〜約400mg、約400mg〜約450mg、または約450mg〜約500mgの範囲で投与される。
イゾンステリドは、化学名(4aR,10bR)−8−((4−エチル−2−ベンゾチアゾリル)チオ)−1,4,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−4,10b−ジメチルベンゾ[f]キノリン−3−(2H)−オンを有する。イゾンステリドの薬学的に許容される塩を使用してもよい。イゾンステリドまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、約1mg〜約500mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、イゾンステリドは1日当たりの投薬量が約1〜約50mg、約50〜100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg、約350mg〜約400mg、約400mg〜約450mg、または約450mg〜約500mgの範囲で投与される。
ツロステリドは、化学名1,3−ジイソプロピル−1−((4−メチル−3−オキソ−4−アザ−5アルファ−アンドロスタン−17ベータ−イル)カルボニル)ウレアを有する。ツロステリドの薬学的に許容される塩を使用してもよい。ツロステリドまたはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、約1mg〜約500mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、ツロステリドは1日当たりの投薬量が約1mg〜約50mg、約50〜100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg、約350mg〜約400mg、約400mg〜約450mg、または約450mg〜約500mgの範囲で投与される。
FK143は、化学名4−[3−[3−[ビス(4−イソブチルフェニル)メチル−アミノ]ベンゾイル]−1H−インドール−1−イル]酪酸を有する。FK143の薬学的に許容される塩を使用してもよい。FK143またはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、約1mg〜約500mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、FK143は1日当たりの投薬量が約1mg〜約50mg、約50〜100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg、約350mg〜約400mg、約400mg〜約450mg、または約450mg〜約500mgの範囲で投与される。
TF−505は、化学名(−)−(S)−4−[1−[4−[1−(4−イソブチルフェニル)ブトキシ]ベンゾイル]インドリジン−3−イル]酪酸を有する。TF−505の薬学的に許容される塩を使用してもよい。TF−505は、経口投与などの当技術分野で公知の経路を介して投与することができる。TF−505またはその薬学的に許容される塩の患者への投与量は、例えば、1日当たり約10mg〜100mgの範囲であり得る。ある特定の実施形態では、TF−505は1日当たりの投薬量が約1mg〜約10mg、約10mg〜約20mg、約20mg〜約30mg、約30mg〜約40mg、約40mg〜約50mg、約50mg〜約60mg、約60mg〜約70mg、約70mg〜約80mg、約80mg〜約90mg、または約90mg〜約100mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。ある特定の他の実施形態では、TF−505は1日当たりの投薬量が約25mg〜約50mgの範囲で(例えば、経口で)投与される。
この方法は、望ましくない膀胱からの排尿に関連する障害またはそれを特徴とする障害にかかっているヒト対象、好ましくは成人男性または女性、多くは50才を超える成人に、治療上の利益をもたらすことが見込まれている。代表的な障害として、夜間頻尿症、尿失禁、遺尿症及び尿崩症が挙げられる。ある特定の実施形態では、ヒト対象は夜間頻尿症にかかっている。
この方法は、対象がデスモプレシン及びアルファ−アドレナリン受容体拮抗薬の投与終了後に正常な尿生成を再開するのに必要とされる期間に応じて、さらに特徴づけられ得る。毎日正常な尿生成を再開し、その結果適切な液平衡を維持しかつ老廃物を放尿によって排出することは、対象にとって重要である。従って、ある特定の実施形態では、この方法は、ヒト対象における尿生成がデスモプレシン投与の終了後約2時間以内に回復する点において、さらに特徴づけられる。ある特定の実施形態では、この方法は、ヒト対象における尿生成がデスモプレシン投与の終了後約1時間以内に回復する点において、さらに特徴づけられる。
この方法及び組成物は、種々の利益を提供することが見込まれる。見込まれる利益の1つは、デスモプレシンがアルファ−アドレナリン受容体拮抗薬と共に投与される場合、ヒト対象の尿意抑制において、デスモプレシンが単独で投与される場合に観察される効能と比べて、尿意抑制の効能が改善されることである。ある特定の実施形態では、デスモプレシンがアルファ−アドレナリン受容体拮抗薬と共に投与される場合、ヒト対象の尿意抑制において、デスモプレシンを単独で投与した場合に観察される効能と比べて、その改善が5%、10%、20%、30%、50%、75%、100%、またはそれを超えるものとなり得る。
本発明の別の態様では、本明細書に記載の1つまたは複数の治療剤と薬学的に許容される担体とを含む医療組成物が提供される。この医薬組成物は、以下に適合するものを含めて、固体または液体の形態での投与用に特別に処方され得る:(1)経口投与、例えば、水薬(水性または非水性の溶液または懸濁液)、錠剤(例えば、頬側、舌下、及び/または全身性吸収に対象を定めたもの)、ボーラス、散剤、粒剤、舌塗布用のペースト;(2)例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による、例えば、滅菌液もしくは懸濁液、または徐放性製剤としての非経口的投与;(3)例えば、皮膚に塗布するクリーム、軟膏、または徐放性パッチもしくは噴霧としての局所塗布;(4)例えば、膣座薬、クリームまたは泡沫として直腸内または腟内に;(5)舌下に;(6)目に;(7)経皮的に;または(8)経鼻的に。特定の投与経路のために設計されている代表的な添加剤及び製剤のさらなる説明を以下に記載する。
本発明の別の態様では、ヒト対象の尿意を抑制するための、またはヒト対象の抗利尿効果を誘発するための、キットが提供される。このキットは、(i)使用説明書と、混合物でまたは別々に存在する(ii)デスモプレシン及び(iii)アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬とを備え、別々である場合は、例えば拮抗薬は経口的に、デスモプレシンは経粘膜的にまたは皮膚パッチを介して、違った方法で投与される。
アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬と組み合わせたデスモプレシンについて、単独投与する場合と5−アルファレダクターゼ抑制薬と併せて投与する場合とにおける、患者の夜間排尿の発生減少に及ぼす影響を評価するために、臨床研究を実施した。実験の手順及び結果を以下に記載する。結果は、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬と組み合わせたデスモプレシンによって、それが単独の場合でも5−アルファレダクターゼ抑制薬と併せた場合でも、デスモプレシンの単独投与、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬の単独投与、または5−アルファレダクターゼ抑制薬と併せたアルファ−アドレナリン受容体拮抗薬の投与に比べて、夜間排尿発生においてより大きなパーセントでの減少を患者が経験する結果になることを示している。
研究対象の患者は、以下の基準を満たしていた:(a)一晩当たり少なくとも平均2回の夜間排尿を少なくとも6カ月の期間経験している50才以上の男性または女性、(b)鬱血性心不全、尿崩症、腎不全、肝不全、尿失禁、全身性ステロイドを必要とする疾患、過去5年以内の悪性腫瘍、睡眠時無呼吸、ネフローゼ症候群、原因不明の骨盤腔内腫瘤、膀胱神経性機能不全のいずれかにかかっていないこと、膀胱の手術または放射線療法の経験がないこと、または妊娠中もしくは授乳中でないこと。
臨床試験の結果を、下の表1〜4に示す。表1は、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬を単独でまたは5−アルファレダクターゼ抑制薬と共に摂取しているBPH患者に対して、デスモプレシンまたはプラセボを投与した結果を示している。アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬と組み合わせたデスモプレシンを、それ単独で用いてまたは5−アルファレダクターゼ抑制薬と共に用いて治療したBPH患者の絶対反応速度は57%であり、これに対しプラセボ(すなわち、デスモプレシンなし)で治療した群では26%であった。これは31%の差である。
本明細書で参照された特許文書及び科学論文の各々の開示内容全体が、あらゆる目的について、参照によって組み込まれている。
本発明は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で実施することができる。従って、以上の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載の本発明を限定するものではなく、例示的なものとしてみなすべきである。従って、本発明の範囲は、以上の記載によってではなく、付属の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内に収まる全ての変更は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
Claims (31)
- 成人ヒト対象の尿意を約2時間〜約8時間以下の間隔にわたって抑制する方法であって、それを必要とする成人ヒト対象に有効かつ低用量のデスモプレシン及びアルファ−アドレナリン受容体阻害薬を、オーバーラップ期間中に両方が生理活性を発揮するように投与することを含む、前記方法。
- ヒト対象の尿意を約4時間〜約7時間の間隔にわたって抑制する、請求項1に記載の方法。
- 抗利尿効果が約2時間〜約6時間以下の間隔にわたって達成される、請求項1に記載の方法。
- 抗利尿効果が約4時間〜約7時間以下の間隔にわたって達成される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が前記対象において10または15pg/mLを超えないデスモプレシンの血漿濃度を達成する、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が前記対象において約0.5pg/mL〜約5pg/mLの範囲のデスモプレシンの血漿濃度を達成する、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が前記ヒト対象において約0.5pg/mL〜約2.5pg/mLの範囲のデスモプレシンの血漿濃度を達成する、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- デスモプレシンが、経皮的に、皮内に、または口腔もしくは鼻粘膜を通じて経粘膜的に投与される、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- デスモプレシンが経皮的にまたは皮内に投与される、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- デスモプレシンが経鼻的に投与される、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- デスモプレシンが口腔粘膜を通じて舌下に投与される、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- デスモプレシンが約5ng/時間〜約35ng/時間の範囲の流入速度で投与される、請求項9に記載の方法。
- デスモプレシンが約5ng/時間〜約15ng/時間の範囲の流入速度で投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が、アルフゾシン、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、メシル酸エルゴロイド、フェンスピリド、イダゾキサン、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、アチパメゾール、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1から13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が、アルフゾシン、ドキサゾシン、イダゾキサン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、ヨヒンビン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1から13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、ヨヒンビン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1から13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が、経口的に、経皮的に、皮内に、または鼻または口腔粘膜を通じて投与される、請求項1から16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が経口的に投与される、請求項1から16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬がデスモプレシン投与開始の前または後の1時間以内に投与される、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が夜間頻尿症、尿失禁、遺尿症、または尿崩症にかかっている、請求項1から19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が夜間頻尿症にかかっている、請求項1から19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト対象の尿生成がデスモプレシン投与終了後約2時間以内に回復する、請求項1から21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記成人ヒト対象に、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬を毎日少なくとも1カ月の期間投与することと、デスモプレシンを前記対象の就寝前に投与することとを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記成人ヒト対象に、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬を薬物表示におけるBPH治療のための最小推奨用量より低用量レベルで投与することと、デスモプレシンを前記対象の就寝前に投与することとを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記成人ヒト対象に、デスモプレシン及びアルファ−アドレナリン受容体拮抗薬を混合物として、前記対象の就寝前に、BPH処置のための前記拮抗薬の最小推奨用量より低用量レベルで投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 5−アルファレダクターゼ抑制薬を投与することをさらに含む、請求項1から25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記5−アルファレダクターゼ抑制薬が、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、イゾンステリド、ツロステリド、AS−601811、FK143、TF−505、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項26に記載の方法。
- 前記成人ヒト対象が成人男性のヒトである、請求項1から27のいずれか1項に記載の方法。
- デスモプレシン、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- ヒト対象への鼻腔内または舌下投与用に処方される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬が、アルフゾシン、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、メシル酸エルゴロイド、フェンスピリド、イダゾキサン、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、アチパメゾール、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項29または30に記載の医薬組成物。
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