KR101792696B1 - 안전한 데스모프레신 투여 - Google Patents

Abstract

인간 환자에서 안전한 항이뇨를 달성하기 위해 균일한 저용량의 데스모프레신을 투여하기 위한 비내 스프레이 디스펜서 군이 개시되어 있다. 본 발명의 디스펜서는 야간뇨, 일차성 야뇨증, 요실금, 빈뇨, 요붕증, 또는 데스모프레신 치료제가 유용하거나 또는 소변 생성의 안전한 일시적 억제가 유익한 건강 효과 또는 배뇨 조절의 편리성 증가를 유발할 수 있는 임의의 질환 또는 증후군의 치료에 사용할 수 있다.

Description

안전한 데스모프레신 투여 {SAFE DESMOPRESSIN ADMINISTRATION}

<관련 출원에 대한 참조>

본 출원은 2009년 6월 18일에 출원된 미국 가출원 제61/268,954호를 기초로하여 우선권 주장하며, 그 출원은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

<기술분야>

본 발명은 환자가 저나트륨혈증을 앓을 가능성을 최소화하면서 환자에서 항이뇨 효과, 예컨대 배뇨 지연 (voiding postponement)을 유도하기 위한, 데스모프레신의 비내 투여를 위한 조성물 및 장치에 관한 것이다.

데스모프레신 (1-데스아미노-8-D-아르기닌 바소프레신, dDAVP^®)은 바소프레신의 유사체이다. 데스모프레신은 바소프레신과 비교하여 감소된 혈압상승 활성 및 증가된 항이뇨 활성을 갖고, 바소프레신과 달리 혈압 조절에 유해하게 작용하지 않는다. 데스모프레신은 상기 이유로 혈압의 유의한 증가를 유발하지 않고 항이뇨를 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 데스모프레신은 아세테이트 염으로서 시판되고, 흔히 일차성 야뇨증 (PNE) 및 중추성 요붕증에 대하여 처방된다.

데스모프레신은 소형 펩티드이고, 불량한 생체이용률을 특징으로 한다. 중증병, 예컨대 두개 요붕증 (cranial diabetes insipidus)의 치료를 위해, 데스모프레신을 정맥내 또는 피하 투여할 수 있으며, 상기 경로는 본질적으로 100％ 생체이용가능하다. 경구, 설하 및 비내 스프레이 전달의 시판되는 용량 형태로 취해진 경우, 생체이용률이 불량하다. 경구 용량 (환제)은 1％보다 훨씬 적은 생체이용률을 갖고, 많은 인자에 좌우되어 광범위한 약물의 혈액 농도를 생성하고, 일반적으로 불명확한 항이뇨 효과 지속시간을 생성한다. 데스모프레신의 협측 점막을 통한 투여 및 경피 투여가 또한 제안되었다. 비내 투여형은 PNE의 치료용으로 승인되었으나, 시판 제품 (미니린(Minirin)™)은 현재 이러한 용도에 대해 안전하지 않은 것으로 발표되었다.

저나트륨혈증은 혈장 내 나트륨 농도가 너무 낮은, 예를 들어 약 135 mmol/L 미만인 병태이다. 중증 저나트륨혈증은 심장 부정맥, 심장 마비, 발작 또는 졸중을 유발할 수 있는 전해질 이상을 초래할 수 있다. 환자의 신장 내 수분 통로가 약물에 의해 활성화되고 환자가 수성 액체를 마시는 경우에, 데스모프레신 치료제가 투여된 환자에서 저나트륨혈증 상태가 일어난다. 이는 항상 그러지는 않지만 혈액 삼투압농도의 저하, 나트륨 농도의 저하 및 그로 인한 신경 손상을 초래할 수 있다. 데스모프레신 요법에 대하여 일부 환자들은 장기간 동안 무사히 약물을 섭취한 후 저나트륨혈증을 갑작스럽게 나타낸다. 다른 환자들은 치료 요법에서 매우 일찍 병태가 발병한다. 요컨대, 저나트륨혈증의 발병은 주로 약물 효과 하에 있는 동안 수분 섭취의 회피에 의해서만 회피가능한, 항이뇨 데스모프레신 치료제의 확률적 부작용으로서 간주되어 왔다.

최근의 저나트륨혈증으로부터의 사망은 데스모프레신의 영향 하에 있는 동안 수분의 과다 섭취에서 비롯되었다. 이들 경험의 결과로서, 미국 식품의약국은 최근 데스모프레신의 사용이 축소되어야 하고, 데스모프레신이 경우에 따라 특정 병태, 예컨대 일차성 야뇨증 (PNE)에 대해 더 이상 적절한 것으로 보이지 않으며, 약물의 "복약 주의사항 (black box)"이 되었음을 의사에게 경고하였다. 최근 경고는 "일차성 야뇨증 (PNE)을 위해 [데스모프레신 아세테이트]의 비내 제제로 치료되는 어린이를 포함하는 소정의 환자가 발작 또는 사망을 초래할 수 있는 중증 저나트륨혈증이 발병될 위험이 있다"라고 언급하였다.

현재, PNE의 치료를 위해 비내 투여되는 데스모프레신에 대한 승인된 라벨링은 제제의 생체이용률이 3 내지 5％임을 나타내고, 1일당 10 내지 40 마이크로그램의 투여를 추천한다. PNE를 위한 데스모프레신의 전형적인 비내 용량 (20 μg, 각각의 비공으로 10 μg)으로 달성되는 평균 최대 혈장/혈청 농도 (C_max)는 6 내지 10배 범위를 갖는, 3 내지 5％ 생체이용률을 기준으로 적어도 대략 20 내지 30 pg/ml이다. 기존의 데스모프레신 제제가 이들 임상적 적응증을 위해 사용되는 경우 많은 환자에서 적절한 것으로 입증되었으나, 변동적 효능 및 간헐적인 저나트륨혈증 에피소드가 상기 언급된 변동성과 관련된 문제점으로 남아있다.

미국 특허 제7,405,203호는 항이뇨 치료 방법 및 데스모프레신 투여형을 개시하고 있다. 이 특허는 인간에서 데스모프레신의 항이뇨 효과의 활성화를 위한 역치 혈장 농도가 약 1.0 pg/ml 미만으로 매우 낮다고 개시하고 있으며, 이러한 관찰에 부분적으로 기초하여 용도를 제안하고, 저나트륨혈증의 확률적 및 예측불가능한 발병을 실질적으로 회피할 수 있는 신규한 저용량 데스모프레신 투여형을 제조하고 사용하는 방법을 교시한다. 이는 혈액 중 데스모프레신 농도를 그의 역치 (예를 들어, 약 0.5 pg/ml)를 약간만 초과하여, 일부 환자에서 혈액 1 ml 당 약물 약 1.0 내지 약 10, 및 아마도 15 pg만큼 높으나, 바람직하게는 약 10 pg/ml 이하로 상승시키기에 충분한 용량인 매우 저용량의 약물의 투여에 의해 달성된다. 이러한 낮은 농도는 제한되고 조절된 지속시간 중의 강력한 항이뇨 효과를 유도하기에 충분한 것으로 발견되었다. 그러므로, 낮은 혈액 농도는 건강한 사람에서 데스모프레신의 대략 90+ 분의 알려진 반감기와 조합하여, 약물의 활성의 "오프 스위치"를 조절하여 이에 의해 항이뇨의 지속시간을 제한하는 기능을 할 수 있다. 이는 환자가 약물이 생리학상 활성인 간격 동안에 충분한 액체를 마셔서 환자의 항상성 메카니즘이 제압되고 혈액 나트륨 농도가 위험한 수준으로 하락하도록 할 가능성을 매우 유의하게 감소시킨다.

예를 들어, 야간뇨 (밤에 배뇨를 위해 잠에서 깸)의 치료에서, 예를 들어 5 내지 7 pg/ml의 혈액 농도를 생성하는 저용량을 취침시 투여할 수 있다. 약 0.5시간 미만 내에, 데스모프레신 농도는 약 7 pg/ml의 최대치에 있고 소변 생성이 억제된다. 2시간 (제1 반감기) 후에, 데스모프레신 농도는 약 3.5 pg/ml로 하락하고, 3.5시간 (제2 반감기)에서 농도는 약 1.75이고, 5시간에서 대략 0.85이고, 6시간에서 농도는 활성화 역치 (많은 환자에서 약 0.5 pg/ml) 미만으로 하락하고, 환자는 정상적으로 소변을 생성한다. 환자가 11:00 PM에 잠자리에 드는 경우, 처음 6시간 동안 환자는 소변을 거의 또는 전혀 생성하지 않아, 방광은 본질적으로 비어있으며, 따라서 배뇨 충동이 억제된다. 5 AM 즈음에는 소변 생성이 회복되고, 1시간 또는 2시간 내에 환자가 배뇨를 위해 잠에서 깬다. 또 다른 예로서, 비내 투여되거나, 경피 또는 피부내 패치를 통해 투여되는 저용량, 즉 2 내지 3 pg/ml는 약 3시간 동안 안전한 항이뇨를 유도할 수 있으며, 이후 정상적인 소변 생성이 회복된다.

비내 투여는 매력적인 투여 경로이며, '203 특허에 개시된 원하는 저용량 범위 내 또는 그 근처의 데스모프레신 혈액 농도를 일관적으로 생성하는 비내 투여형을 제제화할 수 있는 경우에, 저나트륨혈증 부작용의 발생이 감소되거나 제거되고, 약물이 편리하며, 심각하고 성가신 병태의 관리를 위해 안전하게 사용될 수 있다. 유용하고 안전한 항이뇨를 재현가능하게 유도하는 저용량 비내 데스모프레신 제제를 제조하는 것이 당분야의 기술 내에서 명백하나, 이상적인 비내 용량 형태는 투여 간에 및 배치 간에 상대적으로 좁은 표적 혈액 농도 범위 내의 혈액 농도를 일관적으로 생성하는 것이다. 또한, 더 오랜 지속시간의 항이뇨를 초래하며 잠재적으로 저나트륨혈증의 발병을 초래할 수 있는 남용 (다중 투여)의 기회를 최소화하기 위해 이러한 생성물을 제제화하는 것이 바람직할 것이다. 인간 비내 점막에서의 변동성, 그의 투과성, 용량 당 소량의 활성 펩티드, 및 비내 약품의 자가-투여와 관련된 많은 물리적 인자로 인해, 제품의 생체이용률은 사람 간에 및 사용 간에 따라 반드시 변한다.

<발명의 요약>

본 발명은 표적 환자 집단 구성원이 저나트륨혈증을 발병할 위험을 감소시키면서 집단 구성원에서 항이뇨 효과를 유도하기 위한 편리한 비내 데스모프레신 안전 디스펜서를 제공한다. 디스펜서는 데스모프레신 제제 및 비막 투과 증진제를 다중 약물 용량을 구성하기에 충분한 양으로 포함하는 조성물이 배치된 저장소를 포함한다. 저장소는 배출구와 소통하고, 펌프, 바람직하게는 일회용 펌프, 및 바람직하게는 수동으로 작동될 수 있는 펌프, 예컨대 스퀴즈 병 작동 디스펜서, 또는 유리병 상에 장착된 플런저 펌프가 장착된다. 펌프는 일관된 크기의 용량을 비내 점막 또는 다른 표면 상으로 침착시키기 위하여 저장소로부터 배출구를 통해 스프레이 형태로 환자의 비공 또는 비공들에 다중 계량된 용량을 순차적으로 분사할 수 있다. 펌프는 박테리아로 오염된 주위 공기가 소정 용량의 데스모프레신이 방출된 후 디스펜서에 진입하는 것을 방지하는 밀봉부 (seal)를 포함할 수 있다.

각각의 스프레이는 바람직하게는 D10에 대해 20 μm 내지 D90에 대해 약 300 μm 범위의 평균 부피 분포를 갖는 다수의 액적을 포함한다. 이는 액적의 약 10％가 직경이 약 20 μm보다 더 작고, 90％가 직경이 300 μm보다 더 작다는 것을 의미한다. 각각의 스프레이 용량은 바람직하게는 환자의 체중 킬로그램 당 데스모프레신 0.5 ng 내지 환자의 체중 킬로그램 당 데스모프레신 75 ng을 포함하도록 하는 질량 및 데스모프레신 농도의 용량이다. 예를 들어, 스프레이 용량은 주로 환자의 크기 및 항이뇨 효과의 원하는 지속시간에 따라서 약 0.05 μg 내지 5.0 μg의 데스모프레신을 포함할 수 있다. 스프레이는 약 5％ 초과의 데스모프레신 생체이용률을 특징으로 하고, 즉 조성물 중 활성제의 약 5％ 내지 25％가 실제로 환자의 혈류로 진입하여 약물 효과에 기여하며, 나머지는 전형적으로 소화에 의해 분해된다. 일반적으로, 스프레이의 생체이용률이 더 높을수록 스프레이 당 더 적은 데스모프레신이 비강에 전달되어야 하며 (역으로도 가능함), 환자 집단의 구성원에서 표적 데스모프레신 최대 혈액 농도 (C_max)를 더 일관적으로 달성하는 것이 목표이다.

스프레이 용량의 액적은 디스펜서의 노즐로부터 배출되는 동안 연기기둥 (plume)을 형성한다. 액적은 선형 스트림으로 배출되지 않고, 그보다는 일반적으로 모양이 원뿔형인 연기기둥을 형성한다. 게다가, 액적은 연기기둥 내에서 균일하게 분산되지 않으며, 그보다는 주로 원뿔의 둘레 근처로 이동하여, 원뿔에서의 단위 부피 당 액적의 수는 원뿔의 중심축에 대해 정방향으로 증가한다. 이 방식에서, 정점 (apex) (스프레이 장치의 노즐)으로부터 소정의 거리, 예컨대 3 센티미터에서의 원뿔형 부피의 축 단면은, 바람직하게는 중심에 약간의 액적이 있으며, 둘레를 따라 상당한 농도를 갖는 액적의 환형 디스크를 형성한다. 대부분의 경우에서, 연기기둥의 단면은 실질적으로 원형이지만, 소정 정도의 타원형 또한 물론 용인될 수 있다. 보다 많은 액적이 원뿔형 부피의 둘레 근처로 이동하는 데스모프레신 스프레이 연기기둥은 비내강 점막 표면과의 접촉을 증진시키며, 보다 예측가능하게 생체이용률을 증진시킨다.

본 발명에 따르면, 스프레이 디스펜서 및 이것이 함유하는 조성물의 특성의 조합은 스프레이의 각각의 용량이 환자의 혈류에서 생성되는 데스모프레신의 농도를 킬로그램 당 기준으로 상대적으로 좁은 범위로 제한하여 이에 의해 상대적으로 일관된 시간 제한된 항이뇨 지속시간을 달성하는데 효과적이도록 할 수 있다. 다르게 언급하면, 각각의 연속적인 스프레이 용량은 환자에서 비내 점막을 통과하는 약물 수송에 의해 상대적으로 일관된 데스모프레신의 C_max를 확립한다. 동일한 디스펜서로부터 반복된 용량으로 동일한 사람에게 혈류로 전달되는 약물의 양은 바람직하게는 100％ 이하, 및 바람직하게는 50％ 미만으로 상이해야 한다. 디스펜서의 변동 계수는 동일한 표적 C_max를 달성하도록 설계된 데스모프레신의 순차적 피하 용량에 의해 생성되는 C_max의 변동 계수와 유사하다. 바람직하게는, 각각의 연속적인 스프레이 용량은 환자에서 비내 전달에 의해, 동일한 표적 C_max를 달성하도록 설계된 데스모프레신의 피하 용량에 의해 생성되는 C_max의 변동 계수의 약 50％, 보다 바람직하게는 약 25％ 내의 변동 계수를 갖는 데스모프레신의 C_max를 확립하기에 충분하다.

생체이용률의 이러한 일관성은 또한 본 발명의 디스펜서의 또 다른 특성에 반영되며, 즉 환자에서 비내 점막을 통과하는 약물 수송에 의해 상기 환자의 비공(들) 내로 분사되는 데스모프레신의 질량에 실질적으로 정비례하는 데스모프레신의 혈액 농도의 전달을 확립하는 역할을 한다. 이는 환자에 의해 원하는 항이뇨 기간의 자가 적정을 허용한다. 일반적으로, 데스모프레신 C_max는 약 0.5 pg/ml 내지 약 10.0 pg/ml 범위의 C_max에 걸쳐 비내 투여되는 데스모프레신의 양에 정비례한다.

표적 C_max의 값은 분사된 조성물이 유도하도록 설계된 항이뇨 간격의 지속시간에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 소변 생성 억제의 7 내지 8시간 간격을 위해 설계된 제품은 15 +/- 3 pg/ml 이하의 C_max를 전달하도록 설계될 수 있다. 그러므로, 예시로서 어린이를 위해 설계된 7시간 제품은 20％의 생체이용률 및 0.75 μg 또는 750 ng의 스프레이 당 데스모프레신 로딩량을 가질 수 있다. 이는 약 150 ng의 약물이 환자의 혈류에 도달하고, 33 kg (약 75 lb.) 어린이가 약 15 pg/ml의 표적 C_max를 달성한다는 것을 의미한다. 동일한 제품의 또 다른 실시양태는 10％의 생체이용률, 및 1.5 μg 또는 1500 ng의 스프레이 당 데스모프레신 로딩량을 가질 수 있으며, 다시 말하면 환자의 혈류 중 약물 약 150 ng 및 약 15 pg/ml의 표적 C_max를 생성한다. 또 다른 예시적인 제품은 3 내지 4시간 소변 휴지를 위해 설계될 수 있으며, 약 3 pg/ml 이하의 C_max를 전달할 수 있다. 예를 들어 평균 60 kg (약 130 lb.) 여성이 사용하도록 설계된 이러한 제품은 25％ 생체이용가능하며, 스프레이 당 250 ng의 데스모프레신 로딩량을 포함할 수 있거나, 또는 350 ng 로딩량으로 15％ 생체이용가능할 수 있다. 두 경우 모두에서, 생체이용가능한 용량은 약 50 ng 데스모프레신이며, C_max는 약 3 pg/ml일 것이다.

별법으로, 패키지 삽입설명서 또는 의사 지시사항에 따라 사용시, 예를 들어 스프레이 당 200 ng 또는 500 ng을 전달하는 단일 디스펜서는 예를 들어 동일한 사람에서 항이뇨의 상이한 지속시간 또는 75 kg 어린이 또는 150 kg 성인에서의 항이뇨의 동일한 지속시간을, 단순히 투여 사건 당 전달되는 스프레이의 수를 변화시켜 달성하는 역할을 할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 제약 조성물의 투여 후 약 20분에, 치료되는 개인에서 분당 평균 소변 배출량은 약 4 ml/분 미만, 바람직하게는 약 1 ml/분 미만으로 감소되고, 원하는 기간, 예컨대 180분, 240분, 300분, 360분 또는 420분 동안 이러한 낮은 범위에서 유지된다. 투여 후 약 20분에, 평균 소변 삼투압농도는 약 300 mOsmol/kg 초과이고, 180분, 240분, 300분, 360분 또는 420분 이하 범위의 기간 동안 고농도에서 유지된다.

본 발명의 투여형의 일차적인 중요한 특성은 이들이 스프레이 당 상대적으로 좁은 시간 및 용량 범위 내에서 최대 혈액 농도를 일관적으로 전달하고, 이에 따라 기대 항이뇨 효과보다 더 오랜 효과를 초래하는 더 큰 용량의 우발적 전달, 및 저나트륨혈증의 유도의 가능성을 회피하거나 최소화한다는 것이다. 본원에서 사용되는 어구 일관된 전달은 매우 저용량의 데스모프레신을 피하 주사에 의해 투여하는 경우에 관찰되는 범위와 유사한, 또는 아마 다소 더 큰 범위 내에서 반복가능한 것을 의미할 것이다. 이러한 일관성은 일반적으로 더 높은 생체이용률을 갖는 제제를 활용하여 보다 쉽게 달성되며, 따라서 5％ 이상, 바람직하게는 10％ 이상, 보다 바람직하게는 15％ 이상의 생체이용률, 및 바람직하게는 훨씬 더 높은 생체이용률이 바람직하다. 더 높은 생체이용률은 제제화 기술의 활용, 특히 투과 증진제의 사용, 및 본원에 개시된 바와 같은 스프레이 조성물의 화학 공학에 의해 달성된다.

한 실시양태에서, 디스펜서는 제1 용량의 분사 후에 미리 결정된 시간 간격 동안 소정 용량 초과, 예를 들어 약 10 내지 12 pg/ml 초과의 혈액 농도를 생성하기에 충분한 대략적 용량을 초과하는 제2 데스모프레신 스프레이 또는 일련의 스프레이들의 분사를 차단하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다. 이는 예를 들어 미국 특허 제7,335,186호에 개시된 바와 같은 스프레이 메카니즘의 설계의 결과로서 수동적으로 달성될 수 있으며, 이 특허의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 별법으로, 디스펜서 내에서, 배터리, 기계로 작동되는 스프링 또는 압축 가스에 의해 작동되는 능동 타이머 (active timer)가 미리 결정된 간격, 예를 들어 8시간, 또는 대략 6 내지 24시간의 경과까지 제2 분사를 방지하도록 설계된 공지되어 있는 메카니즘과 함께 포함될 수 있다. 이러한 메카니즘은 제품의 남용을 막고, 추가로 환자가 너무 오랫동안 항이뇨를 무심코 또는 의도적으로 자가유도할 수 있는 기회를 최소할 수 있다.

다양한 실시양태에서, 디스펜서는 표적 환자 집단에서 6시간 미만 동안, 2 내지 4시간 동안, 또는 4 내지 7시간 동안 항이뇨를 유도하도록 제제화될 수 있다. 약 8시간 초과 동안 항이뇨 상태를 유지하는 것은 추천되지 않는다. 표적 환자 집단은 예를 들어 어린이, 체중이 35 kg 미만인 어린이, 체중이 35 내지 50 kg인 어린이, 성인 여성, 체중이 50 내지 75 kg인 여성, 성인 남성, 체중이 70 내지 85 kg인 남성 또는 체중이 85 kg 초과인 남성일 수 있다.

데스모프레신 안전 디스펜서를 제공하는 것 이외에, 본 발명은 또한 데스모프레신을 비내강 점막 표면에 전달하기 위한 스프레이 연기기둥을 제공한다. 각 연기기둥은 바람직하게는 계량된 용량 스프레이 장치의 노즐로부터 소정 시간 간격에 걸쳐 배출되는 연기기둥 형태로 비내 데스모프레신 용량을 포함하는 물질의 조성물이다. 연기기둥은 소정 부피의 이동 액적을 포함하며, 이는 함께 스프레이 장치의 노즐에서 중심 축 및 정점을 갖는 원뿔형 부피가 되어, 정점으로부터 약 3 센티미터 이하의 표면에서 원뿔형 부피의 축 단면이 바람직하게는 액적의 환형 디스크를 형성하도록 한다. 원뿔형 부피 내의 액적 밀도는 축에 대해 정방향으로 증가한다. 시간 간격에 걸쳐 연기기둥을 형성하는 액적은 결국 약 0.05 μg 내지 5.0 μg의 데스모프레신을 포함하지만, 완전한 용량이 임의의 특정 순간에서 연기기둥에 있을 필요는 없다. 연기기둥의 액적은 바람직하게는 수중유 에멀젼으로 형성되며, 하나 이상의 투과 증진제를 포함할 수 있고, 임의로 보존제가 없다.

제제에서 사용하기에 현재 바람직한 투과 증진제는 미국 뉴햄프셔주 엑서터의 씨펙스 파마슈티칼스 (CPEX Pharmaceuticals; 이전에는 벤틀리 (Bentley))에서 시판되는 "시에 (Hsieh) 증진제"이다 (미국 특허 제5,023,252호 참조). 본 발명의 제조 물품에서 유용한 시에 증진제 부류 내에서, 미국 특허 제7,112,561호 및 미국 특허 제7,112,561호에 개시된 것들이 바람직하고, 미국 특허 제7,244,703호에 개시된 것, 예컨대 CPE-215로서 거래되는 것으로 알려진 시클로펜타데카놀리드가 현재 가장 바람직하다. 여러 다른 증진제가 사용될 수 있다.

데스모프레신 연기기둥은 충분한 데스모프레신을 환자의 혈류에 경점막 전달하여 원하는 피크 데스모프레신 혈액 농도 (예컨대, 15 +/- 3 pg/ml, 10 +/- 3 pg/ml 또는 7 +/- 3 pg/ml 이하의 피크 혈액 농도)를 생성하도록 제제화될 수 있다. 표적 환자 집단 (피크 데스모프레신 혈액 농도에 도달하는 환자 집단)에는 예를 들어 체중이 35 kg인 어린이, 체중이 70 kg인 성인, 체중이 35 kg 미만인 어린이, 체중이 35 내지 50 kg인 어린이, 성인 여성, 성인 남성, 체중이 50 내지 75 kg인 여성, 체중이 70 내지 85 kg인 남성, 체중이 85 kg 초과인 남성이 포함될 수 있다. 표적 집단에 따라서, 예시적인 용량 범위 (즉, 시간에 걸쳐 연기기둥으로 방출되는 데스모프레신의 총 양)에는 약 0.05 μg 내지 5.0 μg의 데스모프레신, 약 0.2 μg 내지 1.0 μg의 데스모프레신, 약 0.5 μg의 데스모프레신, 또는 약 0.75 μg의 데스모프레신이 포함될 수 있다.

추가적으로, 본 발명은 상기 기재된 것과 같은 데스모프레신 연기기둥을 환자에게 비내 투여하여 환자에서 항이뇨 효과를 유도하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 신뢰할 수 있는 데스모프레신 투여를 허용하여, 환자의 혈류에서 안전하고 효과적인 피크 데스모프레신 농도를 달성하도록 한다. 환자 및 원하는 항이뇨 지속시간을 기초로, 표적 피크 데스모프레신 농도에는 예를 들어 15 +/- 3 pg/ml, 10 +/- 3 pg/ml 또는 7 +/- 3 pg/ml의 혈액내 데스모프레신이 포함될 수 있다. 원하는 경우에, 본 발명의 방법을 사용하여 상대적으로 단기간, 예컨대 6시간 미만의 기간, 또는 2 내지 4시간의 기간, 또는 보다 연장된 기간, 예컨대 약 4시간 내지 7시간의 항이뇨를 달성할 수 있다.

도 1은 비강의 개략도를 나타낸다.
도 2는 본 발명에서 사용하기 위한 비내 스프레이 장치의 개략도를 나타낸다. 도 2A는 작동 전의 비내 스프레이 장치를 나타낸다. 도 2B는 장치의 작동 후 비내 스프레이 장치에 의한 연기기둥의 형성을 나타낸다.
도 3은 형성기, 안정기 및 용해기를 비롯하여 통상적인 스프레이 연기기둥의 형성 단계의 일련의 사진이다.
도 4는 형성기, 안정기 및 용해기를 비롯하여 본 발명의 스프레이 연기기둥의 형성 단계의 일련의 사진이다.
도 5는 스프레이 패턴의 개략도이다.
도 6은 식염수 용액의 4가지 스프레이 패턴을 나타낸다.
도 7은 데스모프레신 위약의 4가지 스프레이 패턴을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 비내 투여되는 데스모프레신 조성물 2000 ng으로 치료된 남성 및 여성에 대하여 시간 (600분)에 대한 평균 소변 배출량의 그래프이다.
도 9는 본 발명의 동일한 조성물로 치료된 남성 및 여성에 대하여 시간에 대한 평균 소변 삼투압농도의 그래프이다.
도 10은 데스모프레신을 함유하는 스프레이 장치의 각각의 6회 작동에서 생성된 스프레이 패턴을 나타낸다. 도 10A 내지 10C는 3 cm 높이에서의 스프레이 패턴을 나타내고, 도 10D 내지 10F는 6 cm 높이에서의 스프레이 패턴을 나타낸다.

용어 생체이용률은 투여된 용량의 약물이 전신 순환에 도달하는 비율을 기재하기 위해 사용된다. 정의에 의해, 약물이 정맥내 투여되는 경우, 그의 생체이용률은 100％이다. 그러나, 다른 경로를 통해, 예컨대 비내 투여되는 경우, 생체이용률은 불완전한 흡수 및 다른 인자로 인해 감소된다. 그러므로, 생체이용률은 치료 활성인 약물이 전신 순환에 도달하고 작용 부위에서 이용가능한 정도의 척도이다. 이는 해당 약물의 화학적 특성 및 물리적 특성 및 그의 투여 경로에 따라 광범위하게 상이하다. 비내 투여되는 본 발명의 조성물의 양은 스프레이 노즐에서 배출되어 비공(들)으로 진입하는 양을 지칭한다. 전달되는 본 발명의 조성물의 양은 실제로 혈류에 도달하는 양, 즉 생체이용가능하게 되는 양을 지칭한다. 단백질 및 펩티드는 상대적으로 크고 취약한 분자이며, 그의 활성은 일반적으로 삼차 구조에 좌우된다. 비경구 이외의 경로로 투여되는 단백질 및 펩티드 치료제의 생체이용률은 매우 불량하고 변동이 심하다.

본원에서 사용되는 변동 계수 (C_v)는 동일한 약물 용량 형태가 동일한 방식으로, 많은 투여에 걸쳐 동일한 사람에게 또는 많은 상이한 사람들에게 투여되는 경우, 활성 약물이 혈류에 도달하는 양 및 속도의 변동성의 척도인 수치 (백분율로 표시)를 지칭한다. C_max, T_max (C_max가 달성되는 시간) 또는 AUC (곡선 하 면적)에 대한 변동 계수가 측정될 수 있다. 이는 종종 상기 측정값의 평균에 대한 측정값 세트의 표준 편차의 비율로서 표현된다. 일반적으로, 임의의 약물의 정맥내 또는 피하 투여는 경피 또는 경구 투여와 비교하여 본질적으로 더 작은 C_v를 가질 것이다. 데스모프레신의 비내 투여는 불량한 생체이용률 뿐만 아니라 높은 C_v를 특징으로 한다. 그러므로, 시판되는 미니린 (Minirin^®) 비내 스프레이 제품은 비내 스프레이 용량 당 달성되는 C_max를 기준으로 피하 주사의 2 내지 2.5배 높은 C_v를 갖는다. 그러므로, 동일한 약물을 표면적으로 동일한 방식으로 사용하는 동일한 체중의 2명의 환자는 예를 들어 C_max를 사용하여 측정시 광범위하게 달라지는 데스모프레신의 혈액 농도를 경험할 수 있으며, 이는 6 내지 10배 범위를 가질 수 있다.

변동 계수는 측정된 혈액 농도로부터 계산된다. 따라서, 원 데이터를 포함하는 측정값을 측정하는데 사용되는 분석 기술의 부정확성이 C_v에 기여할 것이다. 큰 내재 오차 막대 (error bar)를 갖는 검정은 더 작은 오차 막대를 갖는 검정보다 더 높은 C_v 측정값을 생성할 것이다. 측정값의 표준 편차가 더 큰 검정의 동적 범위의 하한에서 측정이 되는 경우, 데이터에 기초하여 계산된 C_v는 동일한 검정을 사용하여 측정되고 동일한 방식으로 투여된 더 큰 용량의 동일한 약물의 C_v보다 더 클 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "투과 증진제"는 활성 펩티드, 예컨대 데스모프레신과 함께 제제화되는 경우, 비점막 표면에 적용되는 펩티드가 점막을 횡단하여 혈류에 진입하는 비율을 증가시키는 효과를 갖는, 즉 생체이용률을 증가시키는 하나의 물질 또는 물질들의 혼합물을 지칭한다. 많은 이러한 투과 증진제는 본원에 기재된 바와 같이 알려져 있다. 일반적으로, 비내 투여를 위해 설계된 펩티드 약물 제제에 투과 증진제를 첨가하는 것은 펩티드가 순환에 도달하는 비율을 약 25％ 이상, 바람직하게는 50％ 이상, 및 가장 바람직하게는 약 100％ 이상만큼 증가시킬 것이다. 그러므로, 조성물 1이 증진제를 갖지 않고 조성물 2가 추가 물질을 포함하는 것을 제외하고 동일한 조성의 2종의 비내 제제를 고려한다. 조성물 1이 투여시 50 pg/ml의 혈액 농도를 초래하는 경우, 조성물 2가 62.5 pg/ml 이상의 혈액 농도를 초래하면 (25％ 개선), 물질은 증진제의 정의 내에 포함된다. 바람직한 투과 증진제는 약 100 pg/ml의 혈액 농도를 생성할 것이다 (100％ 개선).

본원에서 사용되는 용어 "장축"은 기본 단위 (mm)에서 패턴을 횡단하는, 적합화된 스프레이 패턴 내에서 그려질 수 있는 가장 긴 현을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "단축"은 기본 단위 (mm)에서 패턴을 황단하는, 적합화된 스프레이 패턴 내에서 그려질 수 있는 가장 짧은 현을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "타원율"은 장축 대 단축의 비를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "D₁₀"은 샘플의 전체 액체 부피의 10％가 그것보다 작은 직경의 액적으로 이루어진 액적의 직경을 의미한다 (μm).

본원에서 사용되는 용어 "D₅₀"은 샘플의 전체 액체 부피의 50％가 그것보다 작은 직경의 액적으로 이루어진 액적의 직경을 의미하며 (μm), 질량 중앙 직경으로도 알려져 있다.

본원에서 사용되는 용어 "D₉₀"은 샘플의 전체 액체 부피의 90％가 그것보다 작은 직경의 액적으로 이루어진 액적의 직경을 의미한다 (μm).

본원에서 사용되는 용어 "전장 (span)"은 분포 너비의 측정값을 의미하며, 여기서 보다 작은 값은 보다 좁은 분포에 상응한다.

본원에서 사용되는 용어 "％RSD"는 표준 편차를 계열의 평균으로 나누고 100을 곱한, 상대 표준 편차 백분율을 의미하며, ％C_V로도 알려져 있다.

본 발명은 미리 결정된 시간-제한된 항이뇨 효과를 유도하도록 더 일관되고 더 낮은 데스모프레신 용량을 비점막 표면을 통해 순환으로 전달하는 것을 특징으로 하는 데스모프레신 비내 스프레이 장치의 개선을 제공한다. 비내 스프레이 약품은 비점막을 통해 펩티드 약물의 통과를 촉진하는 기능을 하는 점막 투과 증진제 및 데스모프레신을 함유한다. 전형적으로, 활성제는 계량된 용량을 함유하는 스프레이의 구체적으로 조절된 양을 한 비공 또는 두 비공 모두로 전달하는 가압된 디스펜서 (그러나, 바람직하게는 비가압됨)에서 부형제 (예를 들어, 보존제, 점도 변형제, 유화제, 완충제 등)의 용액 또는 혼합물에 용해되거나 현탁된다. 전형적으로, 용량은 손가락 또는 손으로 작동되는 스프레이 펌프에 의해 계량된다. 다중 스프레이 용량, 예를 들어 10 내지 100, 또는 그 초과의 방출을 위한 비내 스프레이가 설계된다. 이는 의도된 용량을 다중 스프레이, 예를 들어 2회 스프레이, 예를 들어 각각의 비공에 한번씩 투여하거나, 또는 단일 스프레이로서 투여하도록 설계되거나, 또는 환자의 체중, 성별 또는 성숙에 따라 용량을 변화시키도록 설계되거나, 또는 환자에 의한 항이뇨의 지속시간의 변동을 허용하도록 설계될 수 있다.

안전 스프레이 장치의 설계의 목적은 일관된 저농도 ("표적 농도")의 데스모프레신을, 예를 들어 일반적으로 15 +/- 3 pg/ml, 바람직하게는 10 pg/ml 미만의 최대 혈액 농도를 생성하기에 충분한 양 이하로 혈류에 전달하는 것이 가능한 정도까지 보장하기 위한 것이다. 많은 경우에서, 장치는 5 +/- 3 pg/ml 이하의 혈액 농도를 달성하는 약물의 양을 전달할 것이다.

이러한 목적의 달성의 기술적인 어려움은 데스모프레신을 비롯한 비내 투여되는 펩티드의 낮고 변동이 심한 생체이용률, 매우 소량의 투여되는 활성제 및 낮은 표적 혈액 농도에 의해 나타난다. 일관된 생체이용률을 촉진하기 위해, 스프레이 당 활성 약물 성분의 농도 및 스프레이 당 활성제의 질량 (양 또는 로딩량)은 비도에 진입하는 활성제의 양을 정밀하게 조절하기 위하여 조절되어야 한다. 이는 약물의 제제화 및 알려진 방법을 사용한 펌프 스프레이의 설계 파라미터의 선택을 수반한다. 그러나, 비점막에 도달하는 활성제의 양은 다른 인자에 따라, 스프레이의 물리적 조성, 즉 주사되는 총량, 스프레이의 유체 특성, 예컨대 점도, 스프레이의 모멘텀, 및 그의 액적 크기 분포에 따라 좌우될 수 있다. 이들 특성은 또한 제제의 화학 및 스프레이 노즐 특징에 의해 조절된다. 생체이용률을 결정하는 이들 인자에 더하여, 점막에 도달하는 활성제의 비율의 오직 일부만이 성공적으로 이 막을 횡단하여 혈류에 진입한다. 흡수되지 않은 약물은 삼켜지거나 다르게는 분해되고, 생체이용가능하지 않다. 펩티드의 경점막 통과는 투과 증진제로서 작용하는 소정의 물질을 제제에 포함시킴으로써 증진된다. 물론, 일관성 없는 스프레이 절차 및 환자의 특정 비부 해부학이 또한 일익을 담당하나, 이들 인자로 인한 약물 흡수의 비일관성은 예외적으로 의사 및/또는 명백하고 명확하며 환자가 따르는 사용에 대한 패키지 지시사항을 제외하고는 조절할 수 없다.

출원인은 본원에 개시된 바와 같이 조합하여 이들 설계 원리를 활용하는 비내 스프레이 디스펜서를 제조함으로써 데스모프레신을 안전하게 투여하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.

예를 들어, 성인에서의 야간뇨 (밤에 잠을 방해하는 배뇨)의 치료, 어린이에서의 야뇨증 (일차성 야뇨증)의 치료, 또는 요실금을 앓는 사람의 야뇨증의 예방을 위해 설계된 제품은 이상적으로는 취침시에 배뇨 후 환자에 의해 섭취된다. 이상적으로, 용량은 5시간 이상 동안, 이상적으로는 6시간 내지 6시간 반 동안, 및 가능하게는 8시간이나 되는 시간 동안 소변 생성을 억제할 것이다. 낮 동안 수시간 동안 소변 생성을 방해하도록 설계된, 예컨대 3 또는 4시간 동안의 차 여행을 위해 설계된 제품은 소변 생성을 2 내지 3시간 동안 방해해야 한다. 항이뇨 간격의 종료시에, 건강한 신체는 신속하게 항상성을 추구하고, 소변이 정상적으로 생성된다. 그러므로, 배뇨 충동이 다음 1시간 또는 다음 수시간 내에 돌아온다. 본원에 기재된 제품은 물론 바람직하게는 의사의 관리 하에 더 심각한 질병, 예컨대 중추성 요붕증을 위해 사용될 수도 있다.

물론, 소정의 용량을 섭취하는 소정의 사람에서 달성되는 항이뇨의 지속시간이 소정의 필연적인 변동성을 가질 것이기 때문에, 상기 언급된 시간 모두는 근사치이다. 그러나, 본 발명의 실시의 취지 및 효과는 밤새 지속되도록 설계된 용량이 사실은 조기 각성 또는 무의식적 배뇨를 초래하는 오직 3시간의 항이뇨를 생성하지 않는다는 것이 가능한 정도까지 보장하기 위한 것이다. 보다 중요하게는, 본 발명의 실시의 효과는 항이뇨의 간격이 예기치 않게 오래, 예를 들어 10 또는 12시간 동안 지속되어, 깨어있는 환자가 액체를 마시고 가능하게는 저나트륨혈증이 발병하는 것을 유발할 가능성을 최소화하기 위한 것이다.

환자의 데스모프레신 혈액 농도가 근위 세뇨관 내 수분 통로의 활성화 역치를 초과하는 경우에 소변 생성 억제가 개시되고, 농도가 역치 미만으로 하락하는 경우에 종료된다. 소정의 개인에서 수분 통로를 활성화시키기에 충분한 정확한 농도는 다양할 것이고, 정밀하게 측정하기에 곤란할 정도로 낮으나, 미국 특허 제7,405,203호에 개시된 바와 같이, 실험은 역치가 1.0 pg/ml보다 약간 작거나, 또는 약 0.5 pg/ml이고, 가능하게는 약간 더 작다는 것을 제안한다.

하기 표 1은 본 발명의 다양한 실시양태의 소정의 중요한 특징을 예시한다. 표를 참조하여, 표는 투여량 파라미터, 최대 기대 혈액 농도의 범위, 다양한 환자 집단 구성원의 평균 체중, 및 각각의 집단에 대한 항이뇨의 기대 지속시간을 개시한다. 모든 나열된 용량 형태는 예일 뿐이며, 특허청구범위에 달리 표시되지 않는 한 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 모든 이들 제품은 1회 스프레이가 1개 용량과 동등하다고 가정한다. 물론 다중 스프레이가 동일한 용량을 달성하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 일관된 흡수를 촉진하므로 바람직할 수 있다.

처음 2개의 제품은 성인 남성에서 야간뇨의 치료를 위해 항이뇨를 달성하는 별법을 예시한다. 둘 모두는 약 5 내지 8 pg/ml의 C_max를 생성하나, 첫 번째 제품은 10％ 생체이용률을 갖고 스프레이 당 1.0 내지 1.6 μg의 데스모프레신을 전달하는 반면, 두 번째 제품은 약 20％의 생체이용률을 가지므로 스프레이 당 오직 약 절반만큼의 활성제를 필요로 한다. 둘 모두 약 100 내지 160 ng의 약물을 환자의 혈류에 전달하고, 이러한 양은 순환하여 원하는 혈액 농도 (C_max)를 생성한다. 예시적 제품 3은 어린이에서 유뇨증을 치료하도록 설계된다. 어린이가 35 kg의 평균 체중을 갖는 경우, 그 또는 그녀는 300 내지 400 ng의 비내 용량 및 15％ 생체이용률로 5 내지 7시간의 항이뇨를 경험할 것이다. 이는 45 내지 70 ng의 데스모프레신을 어린이의 순환으로 전달하고, 원하는 5 내지 8 pg/ml 농도를 생성할 것이며, 역치가 5 내지 7시간 후에 지나갈 때까지 정상적 청소 메카니즘이 약물 농도를 감소시키기 때문에 역치 농도 미만으로 하락할 것이다. 예시적 제품 4는 예를 들어 평균 60 kg 여성에서 단기간 소변 억제를 유도하도록 설계된다. 이 경우에, 간격은 바람직하게는 짧으며, 예를 들어 약 3시간이다. 이는 1 내지 2 pg/ml의 C_max를 생성하는 용량의 비내 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 혈액 농도는 15％ 생체이용률을 특징으로 하는 100 내지 200 ng 로딩량을 전달하는 디스펜서의 적절한 사용에 의해 신뢰할 수 있게 달성될 수 있다. 제품 5 및 6은 60 kg 여성 또는 200 kg 남성에서 야간뇨의 치료 또는 소변 생성의 일시적 억제를 수반하는 다른 치료요법을 위해 설계된 또 다른 제품을 예시한다.

<표 1>

이제 안전 디스펜서의 설계의 세부사항으로 전환하여, 적합한 약물 저장소, 예컨대 유리병 및 플라스틱 스퀴즈 병이 광범위하게 이용가능하며, 제약학적 분사를 위해 사용된다. 바람직하게는, 저장소 및 스프레이 펌프는 일회용이다. 플라스틱 부품 및 금속 스프링을 포함하는 손가락으로 작동되는 펌프 스프레이가 예를 들어 파이퍼 오브 아메리카, 인크. (Pfeiffer of America, Inc.; 미국 뉴저지주 프린스턴)로부터 시판되고 있다. 이들은 다양한 세부사항을 충족시키기 위해 점적 크기 분포를 조절하기 위한 디자인으로 이용가능하다. 비내 제품에서 사용하기 위해, 펌프는 전형적으로 좁은 스프레이 패턴으로 100 μl 로딩량을 전달하나, 본 발명의 다양한 실시양태에서 스프레이 당 부피는 예를 들어 50 μl 내지 150 μl로 다양할 수 있다. 여러 다양한 이러한 계량된 약물 펌프 디자인이 본 발명에서 사용하기에 적합할 수 있다. 비제한적 예는 미국 특허 제4,860,738호, 제4,944,429호, 제6,321,942호, 제6,446,839호, 제6,705,493호, 제6,708,846호, 제6,772,915호 및 제7,182,226호에 개시되어 있다.

펌프에 의해 전달되는 스프레이 패턴은 전달되는 약물의 생체이용가능한 용량의 재현성에 실질적으로 영향을 미칠 수 있다. 도 1에서 나타낸 것과 같이, 비공은 두부의 앞쪽으로 보다 크며 뒤쪽으로 연장되는 비강으로 통한다. 비강은 비내 기도 (nasal airway)를 앞으로부터 뒤까지 나누는 일련의 돌출부인 "갑개 (concha)"를 포함한다. 이들 갑개는 점막으로 덮혀있으며, 함께 비강에서의 점막의 대부분을 구성한다. 비강의 맨 끝은 인두의 상부 ("비인두")이며, 이는 식도 쪽으로 아래로 연장된다.

비내 스프레이를 투여하는 경우에, 비강의 점막, 예컨대 갑개의 점막에 침착되는 액적은 데스모프레신의 실질적이고 신뢰할 수 있는 생체이용률로의 경점막 전달을 허용한다. 반면, 인두에 도달하는 액적은 점막 흐름에 의해 보다 빠르게 제거되어, 결국 소화계에 도달하기 쉬우며, 여기서 투여된 데스모프레신이 본질적으로 손실된다. 스트림 내에서의 액적의 비내 전달 또는 달리 중심축을 따른 액적의 비내 전달이 최선으로 회피되며, 투여 각이 액적을 갑개 또는 인두로 인도하는지에 따라서 생체이용률에서의 실질적 변동이 가능하다. 반면, 본 발명은 상대적으로 적은 액적이 중심축을 따라 이동하는 스프레이 연기기둥을 생성한다. 결과적으로, 분사된 데스모프레신은 우선적으로 비강의 점막에 침착되어, 흡수 변동성을 최소화한다. 추가의 이점은, 인두를 통한 데스모프레신 제제의 수송의 최소화에 의해 데스모프레신 제제와 관련될 수 있는 불쾌한 맛 또는 뒷맛이 최소화된다는 것이 있다.

유익한 스프레이 패턴 이외에, 장치를 나올 때의 스프레이의 발산 각; 스프레이의 단면 타원율 및 균일도; 및 전개하는 스프레이의 발산 시간이 장치의 분사에 의해 생성된 C_max에서의 변동을 제한하는데 기여할 수 있다. 연기기둥의 기하학적 구조 및 스프레이 패턴의 측정을 위한 장치는 프로베리스 사이언티픽 코포레이션 (Proveris Scientific Corporation; 메사추세츠주 말보로 (Marlborough, Mass.) 소재)로부터 입수가능하다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 스프레이 장치의 개략도를 도 2에서 나타낸다. 도 2A 및 2B는 결착 (engagement) 이전 (도 2A) 및 결착 이후 (도 2B)의 안전 디스펜서 (10)을 나타낸다. 안전 디스펜서 (10)은 저장소 (12) (이 경우, 병이며, 그 안에 데스모프레신이 위치됨), 및 저장소 (12)에 부착되며 저장소 (12)에서의 데스모프레신 제제와 유체가 통하도록 부착된 펌프 (14)를 포함한다. 펌프 (14)가 작동되거나 또는 결착되는 경우에, 이는 펌프 (14)의 배출구 (15)를 통해 데스모프레신을 스프레이 연기기둥 (16)으로 강제한다. 스프레이 연기기둥 (16)은 펌프 (14)를 떠날 때 배출 각 (20)을 갖는다. 스프레이 연기기둥 (16)은, 함께 스프레이 장치의 노즐에 인접한 중심축 (21) 및 정점 (23)을 갖는 원뿔형 부피가 되면서 데스모프레신 제제의 이동 액적으로 형성된다.

본 발명의 안전 디스펜서는 연기기둥이 통상적인 비내 스프레이 장치에 의해 생성된 연기기둥과 비교하여 개선된 특성을 갖도록 허용한다. 도 3에서 나타낸 것과 같이, 통상적인 비내 스프레이 장치의 스프레이 연기기둥의 형성에서의 단계는 형성기, 안정기 및 용해기가 있다. 형성기 (도 3A) 동안에, 액체의 큰 방울이 초기에 생성되고, 선형 방식으로 위로 이동한다. 안정기 (도 3B) 동안에, 미세 미스트의 형성이 일어난다. 용해기에서, 병에서의 진공 압력은 떨어지기 시작하여, 연기기둥의 좁아짐 및 붕괴를 유발한다 (도 3C). 최종적으로, 연기기둥의 최종 단계 (도 3D)에서, 형성 및 용해 단계에서의 스프레이는 연기기둥의 중심에 도달하여, 또다시 액체의 선형 스트림을 생성한다.

반면, 도 4는 본 발명의 연기기둥의 형성을 나타낸다. 수압이 스프링력 (spring force)보다 커지자마자, 단부 밀봉부 (tip seal) (밸브)가 개방되고 액체가 비내 스프레이 작동기를 통해 분사된다. 노즐의 기하구조는 제품이 미세 미스트로 부서지도록 하여, 통상적인 비내 스프레이 장치를 사용하여 초기에 형성되는 선형 스트림과는 다르게 심지어 형성 단계에서도 원뿔형 연기기둥을 생성한다 (도 4A). 통상적인 비내 스프레이 장치를 사용하여 용해 단계 동안 형성되는 선형 스트림과는 다르게, 원뿔형 연기기둥이 안정기 (도 4B) 및 용해 단계 (도 4C)를 통해 유지된다. 1회 분사의 종료시, 수압은 떨어지고 비내 작동기에서의 차등 밸브의 스프링이 오리피스 바로 아래의 단부 밀봉부를 닫아, 연기기둥을 멈추게 한다 (도 4D). 연기기둥 형성 단계를 통한 원뿔형 연기기둥의 형성은 액적과 관내 점막 표면과의 접촉을 증가시키고, 따라서 생체이용률을 증가시키고 투여 사이의 변동을 감소시킬 수 있다.

스프레이 연기기둥의 특징은 또한 스프레이 패턴의 분석에 의해 평가할 수 있다. 도 2로 돌아가서, 스프레이 패턴은 미리 결정된 높이의 연기기둥에서의 스프레이 연기기둥 (16)의 단면의 사진을 촬영하여 측정한다. 스프레이 패턴의 개략도를 도 5에 나타낸다. 도 5의 스프레이 패턴은 장축 (24) 및 단축 (26)을 갖는 타원형이다.

표준 식염수 용액의 분무로부터 얻어진 예시적인 스프레이 패턴이 도 6에 나타나 있다. 4회의 식염수 스프레이의 작동이 도시되어 있다. 식염수 스프레이의 스프레이 패턴은 식염수 용액이 스프레이 연기기둥의 단면 도처에 고르게 분포된다는 것을 나타낸다.

반면, 동일한 디스펜서를 사용하여 실시예 2에서 기재된 제제 (데스모프레신은 생략됨)를 분사한 경우에 달성되는 스프레이 패턴은 도 7에 나타난 것과 같이 현저하게 다르다. 4회의 예시적인 작동이 도시되어 있다. 도 6에서의 스프레이 패턴 (액적이 연기기둥의 단면 도처에 존재하였음)과는 다르게, 데스모프레신 위약의 액적은 스프레이 연기기둥의 외곽 둘레 상에 재현가능하게 집중된다. 데스모프레신 위약은 통상적인 비내 스프레이에 비해 보다 작은 표면 장력을 갖는 에멀젼이다. 이론에 의해 제한되는 것을 원하지는 않지만, 표면 장력의 저하는 스프레이 연기기둥의 둘레를 따라 보다 신뢰할 수 있게 배출되는 보다 작은 액적을 제공한다는 것으로 여겨진다.

현재 바람직한 스프레이 장치는 "어드밴스드 프리저베이티브 프리 (Advanced Preservative Free)" 또는 "APF" 비내 펌프로서 판매되는, 파이퍼 오브 아메리카 (뉴저지주 프린스톤)로부터 시판되는 펌프이고, 5.0 ml 유리병에 꼭 맞는다. 이는 계량된 100 μl의 로딩량을 좁은 스프레이 패턴으로 전달한다. 펌프는 미생물 오염을 방지하기 위한 단부 내의 밸브 및 마이크로필터를 포함한다. 밸브는 펌프의 작동이 충분한 수압을 생성하여 스프링력을 극복할 때까지 단부를 밀봉하며, 이 지점에서 밸브는 개방되어 제제가 미스트로서 분사된다. 용량의 전달이 완료되고 수압이 약해지면서, 스프링이 단부를 재밀봉하여, 약물의 추가 방출이 중지된다.

바람직하게는, 일관성을 증진시키기 위해, 스프레이는 활성 제제를 D10에 대해 30 μm 내지 D90에 대해 약 200 μm 범위의 평균 부피 분포를 갖는 다수의 액적으로서 전달한다. 이는 액적의 약 10％가 직경이 약 30 μm보다 더 작고, 90％가 직경이 200 μm보다 더 작다는 것을 의미한다. 다른 분포가 사용될 수 있다. 매우 작은 액적은 흡입되는 경향이 있고, 순환에 도달하거나 도달하지 않을 수 있다. 큰 액적은 비내강에 충분히 침투하지 않을 수 있고, 누출 및 손실을 초래할 수 있다. 이러한 계량된 펌프는 적절한 주사 프로토콜과 함께 각각의 사용이 계량된 양의 배출을 초래하고 상대적으로 일정한 양이 결국 비점막 표면과 접촉하게 된다는 것을 보장한다.

저장소 내에 배치된 조성물은 데스모프레신 (항이뇨 호르몬, 1-데스아미노-8-D-아르기닌 바소프레신 또는 dDAVP라고도 함)을 포함한다. 이는 1069.23의 분자량을 갖는 수용성 바소프레신 유사체이다. 약물 등급 물질이 아세테이트 염으로서 광범위하게 시판된다. 본원에서 사용되는 용어 데스모프레신은 1-데스아미노-8-D-아르기닌 바소프레신, 및 항이뇨 활성을 갖는 모든 다른 이러한 유사체, 예를 들어 인간 바소프레신의 활성 대립형질 변이체의 유사체 및 다른 음이온을 지칭한다. 예를 들어 미국 특허 제3,980,631호 및 미국 특허 제4,148,787호를 참조한다.

조성물은 또한 투과 증진제로서 작용하는 하나 이상의 물질, 즉 비내강으로부터 점막을 통과하여 그 뒤의 모세혈관상으로의 순 펩티드 수송을 증가시키는 물질을 반드시 포함한다. 많은 투과 증진제가 당업계에 알려져 있으며, 펩티드 약물의 생체이용률을 효과적으로 증가시키기 위해 펩티드 약물과 이러한 증진제를 제제화하는 많은 방법이 있다. 일반적으로, 투과 증진제는 점막의 상피 세포 사이에 형성된 치밀 이음부를 개방시켜, 이에 의해 치료제가 점막으로 및 점막을 통해 확산하도록 하는 기능을 한다.

인슐린의 비내 투여의 개발을 위해 비막을 통과하는 생체이용률을 증진시키기 위한 상당한 연구가 수행되었다. 예를 들어, 미국 특허 제5,112,804호 및 미국 특허 제7,112,561호를 참조한다. 이들 노력으로부터의 학습은 경점막 생체이용률의 개선을 위해 데스모프레신 조성물의 제제에 적용될 수 있다. 일반적으로, 인슐린 수송을 촉진하기 위해 사용되는 증진제가 경점막 데스모프레신 생체이용률을 개선시키는데 더 효과적인데, 데스모프레신의 표적 혈액 농도가 유효 인슐린 용량보다 수십배 더 낮고, 데스모프레신이 훨씬 더 작은 폴리펩티드 (MW 1069 vs. 5808)이기 때문이다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 투과 증진제는 펩티드 투여와 상용성이 있고 비점막을 통과하는 펩티드의 흡수를 촉진하는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 현재 바람직한 증진제는 이른바 시에 증진제이다. 미국 특허 제5,023,252호, 제5,731,303호, 제7,112,561호 및 제7,244,703호를 참조한다. 이들은 매크로시클릭 에스테르, 디에스테르, 아미드, 디아미드, 아미딘, 디아미딘, 티오에스테르, 디티오에스테르, 티오아미드, 케톤 또는 락톤이다. 매크로시클릭 잔기는 종종 12개 이상의 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 군은 제5,023,252호 및 제7,112,561호에 개시된 시클로펜타데카놀리드이다. 시클로펜타데카락톤 또는 시클로헥사데카논이 현재 바람직하며, 제7,244,703호를 참조한다. 현재 바람직한 종은 미국 뉴햄프셔주 엑서터의 씨펙스, 인크.에 의해 상표명 CPE-215로 판매되는 시클로펜타데카놀리드이다.

점막 조직 장벽, 예컨대 피부, GI 관 또는 다른 점막 표면을 통한 통과의 증진에 유용한 것으로 당업계에 개시된 많은 다른 덜 바람직한 증진제 또한 본 발명의 제품에서 사용하기에 적합할 수 있다. 비제한적 예로는 담즙산 염 및 다른 지방산, 당 에스테르 또는 당 알콜 에스테르, 예컨대 장쇄 지방족 산의 소르비탄 에스테르가 포함된다 (미국 특허 제5,122,383호; 제5,212,199호 및 제5,227,169호 참조). 락트산의 지방족 알콜 에스테르를 사용한 막 (피부) 투과 증진이 미국 특허 제5,154,122호에 개시되어 있다. 미국 특허 제5,314,694호에는 지방산 알콜의 에스테르, 즉 라우릴 알콜 및 락트산의 사용이 개시되어 있다. 잠재적으로 유용한 투과 증진제에는 담즙산 염, 예컨대 나트륨 콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로디히드로푸시데이트, 타우로콜레이트 및 우르소데옥시콜레이트, 나트륨 리토콜레이트, 케노콜레이트, 케노데옥시콜레이트, 우르소콜레이트, 우르소데옥시콜레이트, 히오데옥시콜레이트, 데히드로콜레이트, 글리코케노콜레이트, 타우로케노콜레이트 및 타우로케노데옥시콜레이트가 포함된다. 다른 투과 증진제, 예컨대 나트륨 도데실 술페이트 ("SDS"), 디메틸 술폭시드 ("DMSO"), 나트륨 라우릴 술페이트, 포화 및 불포화 지방산의 염 및 다른 유도체, 계면활성제, 담즙산 염 유사체, 또는 담즙산 염의 천연 또는 합성 유도체 또한 유용하다. 미국 특허 제5,719,122호에는 투과 증진제로서 사용될 수 있으며, C₈-C₁₈ 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 포화 폴리당분해된 글리세리드, 예컨대 상표명 겔루시어 (Gelucire) RTM., 예를 들어 겔루시어 RTM.33/01, 35/10, 37/02 또는 44/14 하에 입수가능한 것들; C₁₆-C₂₀ 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 불포화 폴리당분해된 글리세리드, 예컨대 상표명 라브라필 (Labrafil) RTM, 예를 들어 라브라필 RTM WL 2609 BS 또는 M 2125 CS 하에 입수가능한 것들; 및 포화 폴리당분해된 C₈-C₁₀ 글리세리드, 예컨대 상표명 라브라솔 (Labrasol) 하에 입수가능한 것이 포함되는 폴리당분해된 글리세리드가 개시되어 있다. 이러한 폴리당분해된 글리세리드의 혼합물, 예를 들어 겔루시어 44/14 및 라브라솔이 사용될 수 있다.

GI 관을 통해 혈류에 진입하는 약물 제제의 제제화에서 사용하기에 적합한 투과 증진제 또한 잠재적으로 본 발명에서 사용하기에 적합할 수 있다. 이들에는 미국 공보 제20030232078호에 개시된 것들, 예컨대 에틸렌-디아민 테트라-아세트산 (EDTA), 담즙산 염 투과 증진제, 예컨대 상기 언급된 것들, 및 지방산 투과 증진제, 예컨대 나트륨 카프레이트, 나트륨 라우레이트, 나트륨 카프릴레이트, 카프르산, 라우르산 및 카프릴산, 아실 카르니틴, 예컨대 팔미토일 카르니틴, 스테아로일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴 및 라우로일 카르니틴, 및 살리실레이트, 예컨대 나트륨 살리실레이트, 5-메톡시 살리실레이트 및 메틸 살리실레이트가 제한 없이 포함된다. 미국 특허 제4,548,922호 및 제4,746,508호에는 또한 점막 표면을 통과하는 약물의 효율적인 수송을 촉진하기 위해 양쪽친매성 스테로이드 군, 예를 들어 푸시드산 유도체의 저독성 투과 증진제를 사용하여 비내 또는 다른 경점막 경로에 의해 단백질 및 폴리펩티드를 전달하기 위한 시스템이 개시되어 있다. 일반적으로 수-계인 개시된 조성물이 인간에서 다양한 단백질 및 펩티드, 예를 들어 인슐린, 인간 성장 호르몬 및 연어 칼시토닌의 비내 전달에 유용한 것으로 나타났으며, 잠재적으로 본 발명의 디스펜서의 조성물 구성성분에 유용하다.

어떤 증진제가 소정의 약물에서 최상으로 작용할지를 예측하는 것은 매우 어렵다. 데스모프레신의 투과 증진을 위해, 증진제의 실제 유효성이 당업자에게 잘 알려진 성질의 일반적인 실험에 의해, 예를 들어 돼지 또는 래트 모델을 사용하여 입증되어야 한다. 본 발명의 제제 구성성분에 포함되는 투과 증진제의 양은 일반적으로 약 1 wt％ 내지 약 30 wt％의 범위일 것이다. 증진제의 정확한 성질 및 양은 예를 들어 선택되는 특정 투과 증진제 또는 증진제 조성물, 및 제제 내 다른 구성성분의 성질에 따라 다양할 것이다. 그러므로, 의약 매질 내의 투과 증진제의 농도는 증진제의 효력에 따라 다양할 수 있다. 증진제 농도에 대한 상한은 점막에 대한 독성 효과 또는 점막의 자극 한계에 의해 설정된다. 의약 매질 내의 증진제의 용해도가 또한 증진제 농도를 제한할 수 있다.

조성물은 수용성 투과 증진제 분자 또는 다중-구성성분 투과 증진제 조성물을 함유하는 데스모프레신의 단순하고 전형적으로 약산성인 수용액으로서 제제화될 수 있다. 다르게는, 조성물은 소수성 상 및 친수성 상을 갖는 2상계로서 제제화될 수 있다. 물론, 조성물은 다른 통상적인 구성성분, 예컨대 스프레이 노즐의 구조 내 점적 형성의 안정화 및 증진을 돕기 위한 유화제 또는 표면 활성제, 저장 수명을 증진시키거나 실온 저장을 허용하기 위한 보존제, 안정화제, 삼투압농도 조절제 (염), 및 완충제 또는 완충계를 포함할 수 있다. 제제는 경험적으로 최상으로 최적화된다. 임의의 소정의 후보 제제는 실험 동물, 예를 들어 돼지 또는 래트에게 비내 투여하여 시험되거나, 또는 인간에게 적절한 전임상 시험 후 적절한 승인으로 시험될 수 있다. 혈액의 주기적인 샘플링은 C_max 및 다른 변수의 계산 및 환자간 및 환자내 둘 모두에서 연속적인 용량 간의 순환으로의 전달의 일관성을 허용하도록 투여 후 다양한 시간에서의 데스모프레신 농도를 나타낼 것이다.

실시예

실시예 1: 제제 시험 프로토콜의 예

본 실시예는 비막을 통과하는 수송의 효율에 대해 주어진 후보 제제를 시험하는 방법을 기재한다. 이는 수용성 투과 증진제 "A" 및 "B"를 포함하는 조성물의 시험을 가정하며, 저용량 범위에서 비막을 투과하여 혈류로 진입하는 데스모프레신의 비율을 측정하고, 이러한 생체이용률이 이들 상이한 증진제의 정체 및 농도의 함수로서 어떻게 변경되는가를 추구한다.

그러므로, 예로서 하기 조성을 갖는 4개의 제제를 제조할 수 있다.

<표 2>

비내 제제 시험 조성물

각각의 제제의 10 μl 점적은 데스모프레신 0.02 μg (20 ng)을 함유한다. 각각의 후보 조성물의 점적을 예를 들어 체중이 225 내지 250 그램인 마취된 래트 3마리 각각에서 비공에 적용하였다. 투여 전, 및 투여 후 10, 20, 40, 60 및 120분에 채혈하였다. 예를 들어, 샘플 중 낮은 pg 데스모프레신 농도에서 충분한 민감도를 갖는 면역검정을 사용하여 각각의 혈액 샘플의 데스모프레신 농도를 측정하였다. 이들 데이터로부터, 각각의 제제에 대한 C_max를 계산할 수 있었고, 래트 비점막 조직을 통과하는 데스모프레신의 효율적인 통과에 대하여 시험된 모든 조성물을 등급화할 수 있었다. 추가로, 예를 들어 주어진 제제, 부피 및 데스모프레신 농도의 스프레이를 시험 돼지의 비공으로 도입하여 유망한 제제를 시험할 수 있었다. 다시, 혈액 샘플을 채혈하고, C_max, AUC 또는 약물 생체이용률의 다른 측정값을 측정할 수 있었다. 이들 데이터는 또한 바르게 사용하는 경우에 저용량 표적 농도 범위 내의 데스모프레신 약물 농도를 일관적으로 생성하는 안전 디스펜서를 설계하는 것을 목표로 I상 임상 시험에서 사용하기 위한 시험 제제의 제조를 허용하였다.

실시예 2: 예시적인 제제

에멀젼 스톡 용액 에멀젼 스톡 용액을 제조하기 위해, 하기 성분들 (중량부)을 교반 막대가 장착된 용기에 첨가하고, 15분 동안 60 내지 65℃에서 혼합하였다.

180부의 소르비탄 모노라우레이트 (스팬 (Span)-20) 수용액 (12 mg/ml)

30부의 폴리소르베이트 20 (트윈 (Tween)-20) 수용액 (2 mg/ml)

400부의 면실 오일 수성 에멀젼 (26.6 mg/ml)

600부의 시클로펜타데카놀리드 (CPE-215) 수성 에멀젼 (40 mg/ml)

1,500 그램의 총 배치 (batch) 크기를 제조하기 위한 물

혼합 후, 6500 RPM+에서 20 내지 25분 동안 고속 혼합을 사용하여 제제를 균질화하여, 미세 에멀젼을 제조하였다. 멸균 상태를 확실하게 하기 위해 이 용액을 오토클레이빙하였다.

완충 용액 시트르산 완충 스톡 용액을 제조하기 위해, 하기 성분들 (중량부)을 교반 막대가 장착된 용기에 첨가하고, 5분 동안 60 내지 65℃에서 혼합하였다.

6200부의 물

16부의 무수 시트르산 수용액 (1.85 mg/ml)

76부의 시트르산나트륨, 이수화물 수용액 (8.9 mg/ml)

104부의 폴리소르베이트 20 (트윈-20) 수용액 (12 mg/ml)

8,500 그램의 총 배치 크기를 제조하기 위한 물

데스모프레신 용액 데스모프레신 스톡 용액을 제조하기 위해, 0.111부의 데스모프레신 아세테이트 삼수화물을 충분한 완충 스톡 용액에 첨가하여, 100.0 ml의 용액을 제조하고, 데스모프레신이 모두 용해될 때까지 교반하여, 100 μg 데스모프레신/ml의 농도를 갖는 스톡 용액을 제조하였다. 이러한 스톡 용액으로부터 희석에 의해 10 μg/ml 용액을 제조하였다.

10 μg/ml 용액의 분취액을 여과하여, 임의의 박테리아 오염을 제거하고, 동등한 부피의 에멀젼 스톡 용액으로 희석하여, 2％ 시클로펜타데카놀리드를 함유하는, 5 μg/ml 데스모프레신을 포함하는 무균의 보존제 비함유 용량 형태 (pH 5.5)를 제조하였다. 이들을 계량된 스프레이 당 100 μl, 또는 스프레이당 0.50 μg 데스모프레신 또는 500 ng 데스모프레신을 전달하는 파이퍼 APF 펌프 분무기가 장착된 멸균 펌프 스프레이 병에 담았다. 액체는 검출가능한 미생물을 함유하지 않았다. 시판되는 일회용 파이퍼 APF 펌프는 펌프가 작동된 후 잠재적으로 오염된 공기의 역충전을 방지하며, 그러므로 분사된 각각의 용량의 실질적인 멸균성을 유지하는 메카니즘을 포함한다. 하기 설명되는 바와 같이 이것이 전달되는 혈액 농도, 항이뇨의 지속시간, 그의 약동학 특성 등을 측정하기 위해 인간에서 시험하였다.

실시예 3: 원형 제품의 임상 시험

수분 부하 상태의 인간 성인 대상체에서 상기 기재된 본 발명을 구현하는 안전 디스펜서를 사용한 임상 연구는 비내 투여된 500 ng 내지 2000 ng의 용량 (1 내지 4회 스프레이)이 2 내지 7시간의 지속시간 동안 용량 비례적 관계로 항이뇨 효과를 생성하였다는 것을 입증하였다. 피크 혈액 농도는 약 1.25 내지 약 10 pg/ml의 범위였다. 어떠한 시험 대상체도 혈청 나트륨의 임의의 약물 관련 감소를 나타내지 않았다.

하기에 포괄적으로 기재되는 프로토콜에 따라 건강한 수분 부하된 비흡연 지원자 대상체인 6명의 남성 및 6명의 여성으로 원형 디스펜서의 효과 및 약동학의 공개 예비 연구를 수행하였다. 요컨대, 각각의 대상체에게 격일 투여로 1주의 기간에 걸쳐 4회 이하로 투여하였다. 제1일, 제3일 및 제5일에, 상기 기재된 저용량 데스모프레신 비내 스프레이 제제를 단계식 상승 용량으로 대상체에게 비내 투여하였다. 제7일에, 대상체에게 비교로서 피부내 또는 피하 중 하나로 저용량 데스모프레신의 단일 볼루스 (bolus) 주사를 제공하였다. 병력의 평가, 비인두 검사를 포함하는 완전 신체 검사, 혈청 삼투압농도를 포함하는 혈청 화학, 소변 삼투압농도를 포함하는 요검사를 포함하여 최초 치료 전에 모든 대상체를 스크리닝하였다.

제1일에, 모든 대상체에게 아침식사 전에 아침에 배뇨할 것을 요청하였으며, 그 후 대상체가 수분 부하 과정을 개시하였다. 수분 부하는 환자가 내인성 바소프레신을 생성하고 있지 않다는 것을 보장하였으며, 따라서 외인성 데스모프레신의 효과의 분리를 허용하였다. 정상 상태 이뇨를 달성하기 위해, 대상체에게 체중의 1.5％ 이상 및 3％ 이하에 상응하는 부피의 물을 마실 것을 지시하였다. 수분 부하 과정은 제1 대상체의 투여 전 약 2시간에 개시되었다. 대상체에게 20분 마다 배뇨할 것을 요청하였다. 연속적 수분 부하 상태를 확실하게 하기 위해, 대상체는 그의 소변 배출량 손실을 등가량의 수분으로 대체하였다. 미미한 손실은 측정하거나 대체하지 않았다. 소변 배출 속도가 대상체에서 2개의 연속적인 측정에서 10 ml/분을 초과한 경우 (수분 부하 상태로서 정의됨), 투여를 개시하였다. 대상체는 액체 손실에 대하여 등가의 액체 섭취의 수분 부하 상태에서 유지하였다.

그 후, 각각의 대상체에게 비내 스프레이 제제의 1회 스프레이 (데스모프레신 0.5 μg을 함유하는 100 μl)를 우측 비공 또는 좌측 비공에서 비내 투여하였다. 수분 부하의 개시 (투여 전 2시간 이상)로부터 대상체의 소변 배출량이 투여 후 기준선 (3개의 연속적인 20분 측정에서 10 mL/분을 초과하는 소변 배출량 수준)으로 되돌아오는 시간까지 소변 부피를 20분 간격으로 측정하였다. 투여 전, 및 투여 후 2, 4, 6 및 8시간에 혈청 삼투압농도 및 나트륨을 측정하였다.

약동학 결정을 위한 혈액 샘플링을 투여 후 1, 1.5, 2, 3, 4 및 6시간에 수행하였다. 각각의 시점에서 2개의 7 ml 혈액 샘플을 수집하였다. 인증된 방사능 면역검정에 의해 데스모프레신의 농도를 측정하였다. 시판되는 소프트웨어 윈넌린 (WinNonlin)™프로, 버전 3.2 (파사이트 코포레이션 (Pharsight Corporation; 미국))를 사용하여 비구획 분석 방법 (non-compartmental method)의 사용에 의해 각각의 군의 개별 지원자에 대한 혈장 내 데스모프레신의 농도를 분석하였다. 한계 초과의 값을 따르는 정량 한계 ("LOQ") 미만의 혈장 농도 값을, 분석, 및 농도에 대한 기술 통계를 위해 'LOQ/2'로 설정하였다. LOQ 초과의 값을 따르지 않는 LOQ 미만의 값을 분석으로부터 제외하고, 농도에 대한 기술 통계에서 0으로 설정하였다.

제2일, 제4일 및 제6일에, 대상체는 8 pm부터 시작하여 다음날 아침식사까지 금식하였으며, 7 pm 내지 9 pm에 물 1 내지 2 리터를 마시도록 격려하였다. 그 후, 다음날 수분 부하의 개시까지 자유롭게 액체를 마셨다.

제3일에, 대상체는 각각의 비공에 데스모프레신 비내 스프레이 제제의 1회 스프레이를 투여받았다 (데스모프레신 1000 ng과 등가인 총 부피 200 μl). 용량 수준 이외에, 모든 절차는 제1일에 대해 기재된 바와 동일하였다.

제5일에, 모든 대상체는 데스모프레신 2000 ng의 총 부피를 투여받았다 (각각의 비공에 제1 비내 스프레이, 이어서 5분 후 각각의 비공에 제2 스프레이). 용량 수준 이외에, 모든 절차는 제1일에 대해 기재된 바와 동일하였다.

제7일에, 3명의 남성 및 3명의 여성 대상체는 데스모프레신 용액의 단일 볼루스 피부내 주사를 투여받았으며 (데스모프레신 120 ng과 등가인 0.8 μg/ml 용액 150 μl), 다른 6명의 대상체는 데스모프레신의 단일 볼루스 피하 주사를 투여받았다 (데스모프레신 120 ng과 등가인 0.8 μg/ml 용액 150 μl). 투여 패러다임 이외에, 모든 절차는 제1일에 대해 기재된 바와 동일하였다.

데스모프레신의 시간 곡선에 대한 혈액 샘플에서 발견된 데스모프레신의 개별 농도로부터 약동학 파라미터를 유도하였으며, AUC 및 C_max를 포함하였다. 농도의 평균을 내기 위하여 데스모프레신 면역검정의 검출 한계 미만의 검정 값 (< 1.25 pg/ml)을 0과 동등하게 설정하였다. 2개의 0이 아닌 농도 간에 발생한 검출 수준 미만의 검정 값은 AUC의 계산을 위해 "결측"인 것으로 간주하였다. 0.5 μg 용량 연구로부터 혈액 농도 측정은 종종 신뢰할 수 없고 검출 한계 미만이어서 수행하지 않았다. 통상적 분석은 많은 대상체/치료 조합이 T_{1 /2} 또는 AUC에 대해 평가가능하지 않음을 나타내었으므로, 소정의 대상체에 대해 반감기가 치료 간에 일관적이라는 가설이 수립되었다. 그러므로, 3개의 치료 중 1개가 평가가능한 종말 반감기를 생성하는 한, 상기 값을 평가가능한 반감기를 갖지 않는 치료에 대한 AUC를 외삽하는데 사용할 수 있었다. 따라서, 상기 대상체에서 평가가능한 반감기를 갖는 치료를 포함한 각각의 대상체에 대한 평균 종말 반감기 (Avg T_{1 /2})를 계산하였다. 대상체 12명 중 10명이 하나 이상의 치료에 대해 평가가능한 반감기를 가졌다. 계산된 평균 T_{1 /2} 값을 사용하여 각각의 치료 및 대상체에 대해 AUC를 계산할 수 있었다.

1명의 이례적인 환자는 별도로 하고, 연구에서 환자 11명 모두가 2000 ng 용량 수준에서 3.9 내지 10 pg/ml의 피크 데스모프레신 약물 농도를 갖는 것으로 측정되었다. 더욱이, 11명 중 9명은 5.18 내지 8.4 pg/ml의 약물 농도를 달성하였다. 이는 단독으로 상기 기재된 원형 디스펜서를 사용하여 달성된 혈액 농도의 일관성을 예시한다. 추가로, 연구 결과로서, 하기 AUC 및 C_max 값을 계산하였다. 각각의 데이터 점의 계산된 변동 계수는 괄호 안에 나타낸다.

<표 3>

이들 데이터로부터 2개의 결론을 유도할 수 있었다. 첫째, 1000 ng 용량에 대한 본 발명의 안전 디스펜서를 사용하여 비내 투여되는 데스모프레신의 C_max의 변동 계수 (51.6％)는 피하 투여되고 비교가능한 낮은 혈액 농도를 생성하도록 설계된 데스모프레신 용량의 C_max의 변동 계수보다 오직 약 30％ 더 컸다. 2000 ng 용량에 대한 본 발명의 분사된 조성물을 사용하여 비내 투여되는 데스모프레신의 C_max의 측정된 변동 계수 (36.0％)는 피하 용량의 C_max의 변동 계수와 대략 동등하였다. 이들 예비 데이터는 본 발명의 제제가 사실은 비교가능한 낮은 혈액 농도를 달성하도록 설계된 피하 데스모프레신 용량과 비교가능한 C_max의 변동 계수를 특징으로 한다는 가설을 지지하였다. 이는 훨씬 더 높은 혈액 농도를 전달하도록 설계됨에도 불구하고 저나트륨혈증 상태의 확률적 유도에 기여하는 변동인 C_max에서의 훨씬 더 높은 변동을 갖는 시판되는 비내 데스모프레신 용량 형태와는 매우 대조적이다.

둘째, 본 발명에 따른 비내 분사되는 이러한 제제에 의해 생성된 AUC 및 C_max 둘 모두가 용량에 선형으로 정비례하는 것으로 보인다는 것을 주목한다. 그러므로, 1000 ng 비내 용량은 2.79 +/- 1.44 pg/ml의 C_max를 산출하고, 2000 ng 용량은 6.24 +/- 2.25의 값을 산출하였으며, 1000 ng 비내 용량은 5.36 +/- 5.92의 AUC를 생성하였으며, 이는 용량을 배가한 경우 대략 11.59 +/- 7.9로 배가되었다. 이는 데스모프레신이 신뢰할 수 있게 비내 분사되어 환자 집단의 구성원이 저나트륨혈증을 발병할 실질적인 위험 없이 제한된 지속시간의 항이뇨 효과를 재현가능하게 달성할 수 있다는 것을 제안한다. 또한, 이는 저용량을 전달하는 디스펜서가 소정의 환자에서 여러 항이뇨 지속시간 중 어느 하나를 달성하기 위해 다중 스프레이를 통해 사용될 수 있거나, 1개의 디스펜서가 상이한 환자 집단에게 서비스를 제공하기 위해 판매될 수 있되, 단 얼마나 많은 스프레이가 소정의 집단에서 소정의 효과의 지속시간을 생성하기 위해 사용되어야 하는가에 대한 적절한 지시사항이 있다는 것을 제안한다.

본 연구의 결과는 본 발명을 구현하는 저용량 데스모프레신 비내 스프레이가 상대적으로 일관된 낮은 혈액 농도에서 개선된 보다 재현가능한 약동학 파라미터를 제공하고, 투여되는 용량에 비례하는 C_max를 전달한다는 것을 제안한다.

데스모프레신의 제약 조성물 2000 ng의 비내 투여 직전 및 투여 후 약 10시간 (600분) 이하의 기간 동안 소변 배출량 및 소변 삼투압농도를 측정하였다. 도 8은 남성 및 여성 대상체에 대한 평균 소변 배출량을 나타낸다. 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, 소변 배출량은 코에 의한 데스모프레신의 투여 후 20분 내에 8 ml/분 미만으로 하락하였다 (수분 부하된 개인에서). 소변 배출량은 투여 후 약 400분 이하 범위의 기간 동안 8 ml/분 미만으로 유지되었다. 도 9는 도 8에서와 같이 남성 및 여성 대상체의 동일한 군에 대한 평균 소변 삼투압농도를 나타낸다. 소변 삼투압농도는 데스모프레신 2 μg의 비내 투여 후 40분 내에 약 400 mOsmol/kg 초과로 증가되었고, 코에 의한 데스모프레신의 투여 후 약 250분 동안 약 400 mOsmol/kg 초과에서 유지되었다.

야간뇨를 갖는 성인 환자에서의 제2 별개의 연구는 500 및 1000 ng의 용량 (비내 투여되는 1 또는 2회 스프레이)이 환자 43명 중 41명에서 밤마다 1회 또는 1회 미만의 밤시간 배뇨 횟수의 극적인 치료학적 감소를 생성하였다는 것을 확립하였다. 혈청 나트륨 수준은 치료 전반에 걸쳐 정상 한계 내에서 유지되었다.

실시예 4: 스프레이 패턴 시험

데스모프레신 제제의 스프레이 연기기둥의 특징을 평가하기 위하여, 프로베리스 (Proveris)의 비오타 (Viota)^® 소프트웨어 플랫폼을 통해 작동하는 스프레이뷰 (SprayVIEW) 기기를 사용하였다. 미리 결정된 연기기둥의 높이에서의 스프레이 연기기둥의 단면의 사진을 촬영하여 스프레이 패턴을 측정하였다. 스프레이 패턴 측정값에는 장축, 단축, 타원율, 내포 (inclusion), 경사, D_min, D_max, 난형도 (ovality), 둘레, 면적, 및 ％면적이 포함된다. 파이퍼 오브 아메리카, 인크. (뉴저지주 프린스턴)로부터 시판되며, "어드밴스드 프리저베이티브 프리" 또는 "APF" 비내 펌프로서 판매되는 펌프를 사용하여 연기기둥을 생성하였다.

도 10은 데스모프레신을 함유하는 비내 스프레이 장치의 각각의 6회의 작동에서 생성된 예시적인 스프레이 패턴을 나타낸다. 도 10A 내지 10C는 장치의 단부 3 cm 위쪽에서 측정된 스프레이 패턴을 나타내고, 도 10D 내지 10F는 장치의 단부 6 cm 위쪽에서 측정된 스프레이 패턴을 나타낸다. 높은 액적 밀도 및 중간 액적 밀도를 갖는 단면의 면적은 보다 밝은 음영의 회색 및 백색으로 나타낸다. 최소 액적 밀도를 갖는 단면의 면적은 보다 어두운 음영의 회색 및 검은색으로 나타낸다. 각각의 스프레이 패턴은 액적의 밀도가 연기기둥의 외부 둘레를 따라 보다 높고, 연기기둥의 중심에서 보다 낮다는 것을 나타낸다. 하기 표 4는 도 10A 내지 10F의 스프레이 패턴 측정값을 나타낸다.

<표 4>

하기 표 5는 본 발명의 예시적인 데스모프레신 연기기둥에 대한 액적 크기 분포를 나타낸다. 액적 크기 분포를 측정하기 위하여, 3가지 비내 스프레이 장치 ("병")의 작동 ("발사")으로부터 얻어진 액적 크기를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 언급된 것과 같이, 스프레이 장치의 단부 위쪽 3 cm 또는 6 cm 중 하나에서의 높이로부터 측정값을 취하였다.

"D₁₀"은 샘플의 전체 액체 부피의 10％가 그것보다 작은 직경의 액적으로 이루어진 액적의 직경을 의미한다 (μm). "D₅₀"은 샘플의 전체 액체 부피의 50％가 그것보다 작은 직경의 액적으로 이루어진 액적의 직경을 의미하며 (μm), 질량 중앙 직경으로도 알려져 있다. "D₉₀"은 샘플의 전체 액체 부피의 90％가 그것보다 작은 직경의 액적으로 이루어진 액적의 직경을 의미한다 (μm).

"전장"은 분포의 너비의 측정값을 의미하며, 여기서 보다 작은 값은 보다 좁은 분포에 상응한다. "％RSD"는 표준 편차를 계열의 평균으로 나누고 100을 곱한, 상대 표준 편차 백분율을 의미하며, ％C_v로도 알려져 있다.

<표 5>

본원에서 언급된 모든 특허 공보의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

다른 실시양태는 하기 특허청구범위 내에 포함된다.

Claims (50)

1. 데스모프레신을 포함하는 조성물이 배치된 저장소;
   소정 시간 간격에 걸쳐 배출되는 연기기둥 (plume) 형태의 데스모프레신 용량을 분사하는 노즐을 포함하는 저장소와 소통하는 배출구를 포함하고,
   연기기둥은, 함께 스프레이 장치의 노즐에서 중심축 및 정점을 갖는 원뿔형 부피가 되는 소정 부피의 이동 액적을 포함하며, 여기서 원뿔형 부피 내의 액적 밀도 (단위 부피 당 액적의 수)는 축에 정방향으로 증가하고, 액적은 함께 0.05 μg 내지 5.0 μg의 데스모프레신을 포함하며, 연기기둥은 액적과 비내강 점막 표면과의 접촉을 증가시키는데 사용되고,
   상기 액적이 (a) 수중유 에멀젼; 및 (b) 투과 증진제를 더 포함하는,
   낮은 데스모프레신 혈액 농도를 일관되게 달성함에 의하여 인간 환자에서 안전한 항이뇨를 일으키고 환자가 저나트륨혈증을 앓을 가능성을 최소화하기 위한 비내 스프레이 장치.
2. 제1항에 있어서, 그의 정점으로부터 3 cm 이하의 표면에서의 원뿔형 부피의 축 단면이 액적의 환형 디스크를 형성하는 것인 비내 스프레이 장치.
3. 제1항에 있어서, 연기기둥이 18 pg/ml 미만의 데스모프레신 혈액 농도를 생성하기에 충분한 데스모프레신을 체중이 70 kg 또는 35 kg인 환자의 혈류에 경점막 전달하기에 효과적인 것인 비내 스프레이 장치.
4. 제3항에 있어서, 연기기둥이 15 pg/ml 미만의 데스모프레신 혈액 농도를 생성하기에 효과적인 것인 비내 스프레이 장치.
5. 제3항에 있어서, 연기기둥이 10 pg/ml 미만의 데스모프레신 혈액 농도를 생성하기에 효과적인 것인 비내 스프레이 장치.
6. 제1항에 있어서, 액적이 함께 0.2 μg 내지 5.0 μg의 데스모프레신을 포함하는 것인 비내 스프레이 장치.
7. 제1항에 있어서, 상기 투과 증진제가 시클로펜타데카놀리드를 포함하는 것인 비내 스프레이 장치.
8. 제1항에 있어서, 액적이 함께 1.5 μg의 데스모프레신을 포함하는 것인 비내 스프레이 장치.
9. 제1항에 있어서, 액적이 함께 0.75 μg의 데스모프레신을 포함하는 것인 비내 스프레이 장치.
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