KR20210106503A

KR20210106503A - 비강내 리도카인의 치료 조성물

Info

Publication number: KR20210106503A
Application number: KR1020217022494A
Authority: KR
Inventors: 에스. 조지 코타일; 암레시 쿠마; 프라산나 선단카르; 비말 카부루; 카말키쇼어 파티
Original assignee: 노틱 홀딩스 잉크.
Priority date: 2018-12-19
Filing date: 2019-12-04
Publication date: 2021-08-30
Also published as: EA202191506A1; JP2023502282A; MX2021007213A; WO2020131380A1; CA3122363A1; ZA202105035B; EP3897603A4; AU2019403903A1; CN113573705A; US20200197338A1; EP3897603A1; US11857520B2

Abstract

통증을 치료하기 위해 국소 활성 나트륨 채널 차단제를 사용하는 방법 및 비강 스프레이 제제가 개시되며, 여기서 비강 스프레이 제제는 국소 활성 나트륨 채널 차단제 약 5% 내지 약 30% w/v, 완충제 약 0.25% 내지 약 5% w/v, 및 비강 투여용 약제학적으로 허용가능한 담체 약 5 내지 약 99% w/v를 포함한다. 상기 비강 스프레이 제제는 바람직하게는 비강 스프레이 제제의 단위 용량을 넓은 기둥과 작은 액적 크기로 분무하는 기계식 다중용량 펌프에 포함되어, 기계식 다중용량 펌프를 작동하고 인간 대상체의 각 콧구멍 안으로 다량의 비강 스프레이 제제를 분무함으로써 단위 용량이 투여되도록 한다. 바람직하게는, 상기 비강 스프레이 제제는 보존제를 포함하지 않는다.

Description

비강내 리도카인의 치료 조성물

본 발명은 삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증(facial cancer induced neuropathic pain), 편두통, 및 군발성 두통(cluster headache pain)과 관련된 통증을 치료하기 위한, 다중용량 또는 이중용량 또는 단위용량 분무 용기 내의 무보존제(preservative free) 비강내 조성물에 관한 것이다.

무보존제 비강 제제에 대한 몇가지 흥미로운 측면이 밝혀졌다. 비강 제제는 일반적으로 장기간 사용할 목적으로 보존된다. 그러나 현재 보존제는 비강의 섬모 조직에 부정적인 영향을 미치는 것으로 인식되고 있다. 섬모 상피는 코의 기능에 결정적인 역할을 한다. 섬모의 운동은 코 점막에 갇힌 흡입 입자를 운반하는 역할을 담당하며; 파편(debris)은 인후 쪽으로 안내된 후 삼켜서 제거된다. 이 청소 기능은 이물질이 폐에 도달하는 것을 방지한다. 섬모 진동 주파수(ciliary beat frequency)에 대한 보존제의 효과는 섬모 억제로 설명될 수 있다. 사계절 비염과 같은 비염의 경우, 비강내 점액이 고도로 오염되고 감염된 점액을 가능한 한 빨리 제거하는 것이 중요하다. 감염을 치료하기 위해, 심한 알레르기의 경우 최대 3개월 동안 1일 3회까지 환자에게 보존제 함유(preserved) 비강 스프레이를 적용한다. 그러나 보존제는 완전히 반대로 작용하여 점액의 제거 속도를 늦춘다. 독일 보건 당국(BfArM)은 최근 널리 사용되는 보존제인 염화벤잘코늄에 관한 위험 성명을 발표했다. 환자 정보 책자에는, 염화벤잘코늄을 자주 투여하면 코 점막이 자극되므로 보존제 없는(unpreserved) 대체 제품을 사용해야 한다고 언급되어야 한다. 일반적으로 보존제로 사용되는 벤질 알코올의 경우도 마찬가지이다(미국 특허 8,580,282호 참조). 국립 의학 도서관 HSDB 데이터베이스에서, 벤질 알코올은 3% 이상의 수준에서 피부에 자극이 되는 것으로 언급되었고, 유리체내 주사 후 트리암시놀론 아세토나이드(TA) 중 0.225 mg/ml의 농도에서 벤질 알코올은 2시간째에 초미세 구조 손상과 인간의 망막 색소 상피세포 기능의 손상을 일으켰다.

콧구멍(들) 안으로 1회 또는 2회 용량을 전달하는 단위용량 및 이중용량 전달 시스템에서 보존제 없는 비강 제품이 일반적이다. 이러한 기구는 일회용이므로 사용 기간 동안 오염의 위험이 없다. 다중용량 시스템(multi-dose system)은 기능적 설계가 다르며 최대 6개월 동안 환자에게 매일 사용되어야 한다. 보존제 없는 내용물의 경우, 약물-전달 제품이 사용 기간 동안 확실하게 오염될 것이다.

삼차 신경통(TN)은 국제 통증 연구협회(IASP)에 의해 "하나 이상의 삼차 신경 분지의 분포에서, 갑작스럽고 통상 편측성으로 극심하고, 짧고, 찌르는 듯한, 반복적인 양상의 통증"으로 정의된다. 국제 두통 학회(IHS)는 삼차 신경통을 "고전적" TN 및 "증후성"(이차성) TN의 두 가지로 다르게 분류한다. 고전적 TN에는 삼차 신경의 혈관 압박 이외에는 TN에 대해 식별 가능한 원인이 발견되지 않는 환자가 포함된다. 증후성 TN은 종양, 동정맥 기형 또는 다발성 경화증(MS)과 같은 혈관 압박 이외의 식별 가능한 원인이 발견될 수 있는 환자를 말한다. 유럽의 연구에서는 삼차 신경통이 다른 신경병증성 통증 상태와 비슷하게 일상 생활 활동에 상당한 방해를 초래하고 자살로 이어질 수 있는 것으로 확인되었다.

삼차 신경통에 대한 특별한 치료법은 없다. 치료는 순전히 임시방편적이며, 통증을 견딜 수 있는 수준으로 줄이기 위한 치료 목적과 함께 증후성 통증 완화의 제공을 목표로 한다. TN의 증상 완화 치료를 위해 현재 이용가능한 약리학적 치료는 항우울제, 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 항간질제 및 오피오이드를 포함한다. 이 특정 적응증에 대해, 비교가능한 의약 물질의 일반적인 경구 제제와 관련된 전신 부작용을 방지하기 위해, 약물은 신속하고 국소적으로만 작용해야 하는 반면 전신 흡수는 가능한 한 적어야 한다. 본 발명의 나트륨 채널 국소 진통제의 비강내 전달이 빠른 통증 완화의 개시와 관련 부작용의 감소를 제공할 것이다.

본 발명의 목적은 삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증, 편두통 및 군발성 두통의 치료를 위한, 국소 마취 제제의 무보존제 비강내 용량을 투여하여, 인간과 동물의 통증 완화를 제공하는 제제 및 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적 등에 따라, 본 발명은 부분적으로, 국소 활성 나트륨 채널 차단제 약 5% 내지 약 30% w/v, 완충제 약 0.25% 내지 약 5% w/v 및 비강 투여용 약제학적으로 허용가능한 담체 약 5 내지 약 99% w/v를 포함하는, 통증을 치료하기 위한 국소 활성 나트륨 채널 차단제의 비강 스프레이 제제에 관한 것이며, 상기 비강 스프레이 제제는 점도가 약 0.8 내지 약 1.1 cps이고, 비강 스프레이 제제의 단위 용량을 넓은 기둥(wide plume)과 작은 액적 크기로 분무하는 기계식 다중용량 펌프에 포함되어, 기계식 다중용량 펌프를 작동하고 인간 대상체의 각 콧구멍 안으로 다량의 비강 스프레이 제제를 분무함으로써 단위 용량이 투여되도록 한다. 본 발명은 또한 부분적으로는 국소 활성 나트륨 채널 차단제 약 5% 내지 약 30% w/v, 약 pH 4.5 내지 약 pH 7의 pH를 제공하는 완충제 약 0.25% 내지 약 5% w/v, 및 비강 투여용 약제학적으로 허용가능한 담체 약 5 내지 약 99% w/v를 포함하는, 통증을 치료하기 위한 국소 활성 나트륨 채널 차단제의 단위 용량의 비강 스프레이 제제에 관한 것이며, 상기 비강 스프레이 제제는 점도가 약 0.8 내지 약 1.1 cps이고, 기계식 다중용량 펌프 장치 내에 포함되며, 상기 단위 용량은, 약 50 내지 약 95 도의 평균 스프레이 각도로 정해진 넓은 기둥으로서, 및 약 10 내지 약 30 μm의 평균 Dv10, 약 20 내지 약 60 μm의 평균 Dv50 및 약 80 내지 약 120 μm의 평균 Dv90로 정해진 작은 액적 크기로서, 약 0.04 ml 내지 약 0.2 ml의 부피로 전달되며, 인간 환자의 각 비강에 분무될 때의 단위 용량은 삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증, 편두통 및 군발성 두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태를 치료하는데 치료적으로 유효하다. 바람직하게는, 기계식 다중용량 펌프를 작동시켜 투여되는 각 스프레이는 약 40 ㎕에서 약 120 ㎕의 부피를 제공한다. 바람직한 특정 구체예에서, 기계식 다중용량 펌프는 약 100 ㎕ (0.100 ml)의 부피를 제공한다. 비강내 단위 용량 투여시, 비강 스프레이 제제는 삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증, 편두통 및 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태와 관련된 통증을 치료하는데 치료적으로 유효하다. 바람직한 특정 구체예에서, 국소 활성 나트륨 채널 차단제는 리도카인, 부피바카인(bupivacaine), 로피바카인(ropivacaine), 메피바카인(mepivacaine), 테트라카인(테트라카인) 및 이들 중 임의의 것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 국소 마취제이다. 바람직한 특정 구체예에서, 비강 스프레이 제제는 에피네프린, 혈관 확장제, 항경련제, 근육 이완제, 진통제 및 이들의 조합과 같은 제2 활성제를 추가로 포함한다. 바람직한 특정 구체예에서, 비강 투여용 약제학적으로 허용가능한 담체는 물을 포함한다. 바람직한 특정 구체예에서, 비강 스프레이 제제는 분무될 때 약 5 내지 약 500 미크론의 액적 크기를 제공한다. 바람직한 특정 구체예에서, 국소 활성 나트륨 채널 차단제는 리도카인이고, 단위 용량은 인간 대상체의 비강내로 분무된 리도카인 약 5 mg 내지 약 20 mg을 제공한다.

바람직한 구체예에서, 기계식 다중용량 펌프는, 상기 기계적 다중용량 펌프가 임의의 표면이나 접촉된 액체로부터 임의의 미생물이 시스템으로 이동하는 것을 허용하지 않도록, 팁 오리피스(tip orifice)의 개구부 바로 아래에 위치된 스프링-장착 밸브를 포함하거나/포함하고, 기계식 다중용량 펌프는, 0.2 μm 미만의 공극 크기를 가진 소수성 필터 막을 포함하는 멸균 여과 시스템을 포함하고, 비강 스프레이 제제는 보존제를 포함하지 않는다.

비강 스프레이 제제는, 바람직하게는 국소 활성 나트륨 채널 차단제의 유효량을 제공하기 위해, 사용할 때마다 총 약 4회의 스프레이를 위해, 각 콧구멍 안으로 약 1 내지 2회의 스프레이를 분무하여 비강내로 투여된다. 국소 활성 나트륨 채널 차단제가 리도카인인 경우, 비강내 제제는 약 4시간 간격으로 투여된다.

특정 구체예에서, 기계식 다중용량 펌프는 작동되는 경우 작은 액적 크기(μm)를 제공하며, 여기서 평균 Dv10은 약 10 내지 약 30, 평균 Dv50은 약 20 내지 약 60, 평균 Dv90은 약 80 내지 약 120이다. 기계식 다중용량 펌프는 바람직하게는 약 50 내지 약 95 도의 평균 스프레이 각도를 제공한다. 바람직하게는, 다중용량 펌프 스프레이의 스프레이 패턴은, 약 10 내지 약 45 mm의 평균 D_min, 약 40 내지 약 70 mm의 D_max, 약 0.5 내지 약 2mm의 난형비(ovality ratio)를 제공한다. 난형비는 D_max를 D_min으로 나눈 값으로 계산된다. 특정 구체예에서, 다중용량 펌프 스프레이의 스프레이 패턴은 약 12 내지 약 22mm의 % 면적을 가진다.

본 발명은 또한 국소 활성 나트륨 채널 차단제 약 5% 내지 약 30% w/v, 완충제 약 0.25% 내지 약 5% w/v 및 비강 투여용 약제학적으로 허용가능한 담체 약 5 내지 약 99% w/v를 포함하는, 통증을 치료하기 위한 국소 활성 나트륨 채널 차단제 포함 비강 스프레이 제제를 함유시키는 것을 포함하는, 삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증, 편두통 및 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태와 관련된 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 비강 스프레이 제제는 점도가 약 0.8 내지 약 1.1 cps이고, 작동되는 경우 비강 스프레이 제제의 단위 용량을 넓은 기둥(wide plume)과 작은 액적 크기로 분무하는 기계식 다중용량 펌프에 포함되며, 상기 단위 용량은 삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증, 편두통 및 군발성 두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태를 치료하는데 치료적으로 유효하다. 바람직한 특정 구체예에서, 기계식 다중용량 펌프는, (i) 상기 기계식 다중용량 펌프가 임의의 표면이나 접촉된 액체로부터 임의의 미생물이 시스템으로 이동하는 것을 허용하지 않도록, 팁 오리피스의 개구부 바로 아래에 위치된 스프링-장착 밸브를 포함하거나; 또는 (ii) 0.2 ㎛ 미만의 공극 크기를 가진 소수성 필터 막을 포함하거나; 또는 (iii) 상기 (i) 및 (ii) 둘 다를 포함하고, 비강 스프레이 제제는 보존제를 포함하지 않는다. 바람직한 특정 구체예에서, 국소 활성 나트륨 채널 차단제는 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 메피바카인, 테트라카인 및 이들 중 임의의 것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 국소 마취제이다. 바람직한 특정 구체예에서, 국소 활성 나트륨 채널 차단제는 리도카인이고, 단위 용량은 인간 대상체의 비강 내로 분무된 약 5 mg 내지 약 20 mg의 리도카인을 제공한다. 바람직한 특정 구체예에서, 기계식 다중용량 펌프는 약 0.100 ml의 부피를 제공한. 바람직한 특정 구체예에서, 단위 용량은 약 5 내지 약 500 미크론의 액적 크기를 제공한다. 바람직한 특정 구체예에서, 국소 활성 나트륨 채널 차단제는 리도카인이고, 비강내 제제는 약 4시간 간격으로 투여된다. 바람직한 특정 구체예에서, 단위 용량은 항경련제, 혈관 확장제, 근육 이완제, 국소 활성 나트륨 채널 차단제가 아닌 진통제, 및 이들 중 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 약물을 추가로 포함한다. 바람직한 특정 구체예에서, 기계식 다중용량 펌프의 스프레이 패턴은 바람직하게는 평균 D _min 가 약 15 내지 약 45 mm이고, D _max 이 약 40 내지 약 70 mm이며, 난형비가 약 0.5 내지 약 2mm이고, % 면적이 약 12 내지 약 22 mm이다. 바람직한 특정 구체예에서, 넓은 기둥(wide plume)은 약 60 내지 약 90 도의 평균 스프레이 각도로 정해지고; 및/또는 단위 용량은 약 20 내지 약 70 mm의 평균 기둥 폭(mm)으로 전달되며; 및/또는 평균 기둥 폭은 약 30 내지 약 60 mm이다. 바람직한 특정 구체예에서, 비강 투여용 약제학적으로 허용가능한 담체는 물을 포함한다. 본 발명의 특정 구체예는, 유효량의 국소 활성 나트륨 채널 차단제를 제공하기 위해 기계식 다중용량 비강 스프레이 펌프 장치를 작동시키고 인간 대상체의 각 콧구멍 안으로 1 내지 2회의 스프레이를 분무하여 비강 스프레이 제제를 비강내 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 상세히 설명된 단위 용량 제제의 용도에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 비강 스프레이 제제의 단위 용량은 비강 스프레이 제제에 제2 활성제를 추가로 포함하고, 상기 제2 활성제는 에피네프린, 혈관 확장제, 항경련제, 근육 이완제, 국소 활성 나트륨 채널 차단제가 아닌 진통제 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, 단위 용량 (기계식 스프레이 펌프 장치를 통함)은 스프레이당 약 0.04 ml (40 μl) 내지 약 0.2 ml (200 μl)의 부피, 특정 구체예에서 바람직하게는 스프레이당 약 0.08 ml 내지 약 0.12의 부피, 특정 구체예에서 스프레이당 약 0.10 ml의 부피를 제공한다. 비강 스프레이 제제는 바람직하게는 기계식 다중용량 펌프를 작동시키고, 사용할 때마다 총 약 4회의 스프레이를 위해 인간 대상체의 각 콧구멍 안으로 약 1 내지 2회의 스프레이를 분무하여, 국소 활성 나트륨 채널 차단제의 유효량을 제공한다. 국소 활성 나트륨 채널 차단제가 리도카인인 경우, 비강내 제제는 약 4시간 간격으로 투여될 수 있다.

본 방법의 특정 구체예에서, 기계식 다중용량 펌프는, 작동되는 경우 상기 펌프가 작은 액적 크기(μm)를 제공하도록 하며, 여기서 평균 Dv10은 약 10 내지 약 30, 평균 Dv50은 약 20 내지 약 60, 평균 Dv90은 약 80 내지 약 120이다. 바람직하게는, 기계식 다중용량 펌프는 약 50 내지 약 95 도의 평균 스프레이 각도를 제공한다. 바람직하게는, 다중용량 펌프 스프레이의 스프레이 패턴은, 평균 D_min가 약 15 내지 약 45 mm이고, D_max이 약 40 내지 약 70 mm이며, 난형비가 약 0.5 내지 약 2mm이고, 백분율(%) 면적이 약 12 내지 약 22mm이다.

특정 구체예에서, 비강 투여용 약제학적으로 허용가능한 담체는 물을 포함하거나 물로 구성된다.

바람직한 특정 구체예에서, 상기 방법은, 기계식 다중용량 펌프가 작동되는 경우 약 5 내지 약 500 미크론의 스프레이 액적 크기를 제공하도록 기계식 다중용량 펌프를 배치하는 단계를 추가로 포함한다.

바람직한 특정 구체예에서, 약물 (예를 들어, 국소 마취제)은 조성물의 약 5 내지 약 20% w/v를 포함한다. 바람직한 특정 구체예에서, 조성물은 완충액을 조성물의 약 0% 내지 약 5% w/v, 바람직한 특정 구체예에서 조성물의 약 0.25% 내지 약 5% w/v로 포함한다. 바람직한 특정 구체예에서, 용매 담체는 정제수를 약 5% 내지 약 99% w/v의 양으로 포함한다. 바람직한 특정 구체예에서, 조성물은 (선택적) 보존제를 약 0.25% 내지 약 5% w/v의 양으로 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물의 점도는 약 0.8 내지 약 1.1 cps이다.

본 발명의 목적상, "활성제", "약물" 및 약제라는 용어는 상호 교환적으로 사용되며, 본 발명의 비강 스프레이 제제 중에 포함되는 단일 약물 또는 다수 (2개 이상)의 약물을 망라하는 것을 의미한다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분들의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자가 모든 경우에서 "약"이라는 용어에 의해 변경되는 것으로 이해된다. 따라서 다르게 지시하지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기술된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도 청구범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 유효 숫자의 수와 일반적인 반올림 접근법을 고려하여 각 수치 파라미터가 해석되어야 한다.

본 명세서에서 수치 범위를 나타낼 때마다, 이것은 지시된 범위 내의 임의의 언급된 숫자 (분수 또는 적분)를 포함하는 것을 의미한다. 첫번째 지시 숫자 및 두번째 지시 숫자 "사이의 범위/에 이르는 범위" 및 첫번째 지시 숫자 "로부터" 두번째 지시 숫자 "까지"의 "범위/이르는 범위"라는 어구는, 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며, 첫번째 및 두번째 지시 숫자와 그 사이의 모든 분수 및 정수를 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 다르게 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다. 예를 들어, "화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"이라는 용어는 이들의 혼합물을 포함하여 복수의 화합물을 포함할 수 있다.

"국소 마취제"라는 용어는 국소 마비 및/또는 무통증을 제공하는 임의의 약물 또는 약물의 혼합물을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "단위 용량"이라는 용어는 사전에 결정된 양의 활성제(예를 들어, 국소 마취제)를 활성 성분으로서 함유하는, 포유동물 대상체를 위한 단일 복용량으로 적당한, 물리적으로 분리된 별도의 단위를 지칭한다.

본 명세서에 사용된 "포함하는"이라는 용어는 해당 용어에 뒤따라 열거된 구성요소들을 함유하거나, 아우르거나, 포괄하거나 또는 포함하는 것을 의미하지만, 언급되지 않은 다른 구성요소들을 배제하지 않는 것으로 해석되는 포괄적인 용어이다.

"치료적 유효량"은, 질병을 치료하기 위해 동물에 투여되었을 경우 그 질병의 치료를 효과적으로 하는데 충분한 양을 의미한다.

본 명세서에 사용된, 질병을 "치료하는" 또는 질명의 "치료"라는 용어는, 해당 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만 질병의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 동물에서 질병이 발생하는 것을 방지하는 것(예방적 치료), 질병을 억제하는 것(그 질병의 진행을 늦추거나 저지하는 것), 질병의 증상 또는 부작용의 경감을 제공하는 것(일시적인 처방 치료 포함), 및 질병을 완화시키는 것(질병의 퇴행을 유도함)을 포함한다. 본 발명의 목적상 "질병"은 통증을 포함한다.

본 발명의 목적상 "활성제"라는 용어는 이에 제한되지는 않지만, 약물을 포함하는 않는 것을 의미한다. 활성제라는 용어는 추가로 제제 중에 존재하는 단일 활성제 또는 다수 (2 개 이상)의 활성제를 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된, 액적 크기 분포는 다음의 메트릭스(metrics)를 특징으로 할 수 있다: 문헌 [Nasal spray and Inhalation Solution, Suspension and Spray Drug Products-Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation, July 2002]의 FDA CMC 지침에 따라 부피 분포 (Dv10, Dv50, Dv90) 및 분포폭(span) 및 백분율 (%)이 9 ㎛ 미만임. Dv10는 예를 들어, 스프레이 전체 부피의 10%가 같거나 더 작은 직경의 액적으로 구성되는 직경을 의미한다. Dv50는 예를 들어, 스프레이 전체 부피의 50%가 같거나 더 작은 직경의 액적으로 구성되는 직경을 의미한다. Dv90는 예를 들어, 스프레이 전체 부피의 90%가 같거나 더 작은 직경의 액적으로 구성되는 직경을 의미한다.

본 명세서에 사용된, Dmax는 생성된 스프레이 패턴 이미지에서 측정된 최장 직경으로 정의된다.

본 명세서에 사용된, D_min은 생성된 스프레이 패턴 이미지에서 측정된 최단 직경으로 정의된다.

본 발명의 목적상, 스프레이 패턴은 다음의 메트릭스 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다: Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action에 대한 FDA 지침에 따른 D_max, D_min, 난형비 및 % 면적.

본 명세서에 사용된, 난형비(ovality ratio)는 D_max 대 D_min의 비율이다. 이 비율은 스프레이의 전체 모양에 대한 정량적 값을 제공한다.

본 명세서에서 사용된, 스프레이 각도는 산업용 FDA 지침 (FDA Guidance for the Industry)에 따라 스프레이 노즐과 스프레이 콘의 꼭지점에서 측정된 방출 기둥(emitted plume)의 각도를 의미한다.

본 명세서에 사용된, 기둥 폭(plume width)은 산업용 FDA 지침에 따라 스프레이 노즐로부터 주어진 거리에서의 기둥의 폭을 의미한다.

본 발명의 목적상, 본 명세서에 기술된 모든 백분율은 다르게 특정되지 않는 한 "w/w"이다.

도 1은 실시예 4 및 5의 리도카인 비강내 스프레이의 평균 약동학적 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 2는 처리된 토끼에서 위약에 대한 실시예 4 및 5의 시험 제제의 포르말린 투여 후 45분 동안 포르말린 주사 부위에서 문지름 활성(rubbing activity)의 진폭 그래프이다.

특정 구체예에서 본 발명은, (기계적 펌프) 계량된 용량 스프레이 장치를 이용하여 다중용량 또는 이중용량 또는 단위용량 스프레이로 무보존제 비강내 조성물을 투여하는 것을 포함하는 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 수성 국소 마취제(예를 들어, 리도카인과 같은 나트륨 채널 차단제)의 무보존제 다중용량 및/또는 단위 용량 및/또는 이중 용량 비강 스프레이 제제에 관한 것으로서, 이 제제는 리도카인의 액적, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 유도체; 및 약제학적으로 허용가능한 용매 담체를 포함하고; 상기 액적은 약 5 미크론 내지 약 500 미크론의 크기 분포를 갖는다. 본 발명은 스프레이 장치의 사용을 포함하는 통증의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증, 편두통 및 군발성 두통과 관련된 통증을 치료하기 위한, 다중용량 또는 이중용량 또는 단위용량 스프레이 용기 내의 (바람직하게는) 보존제가 없는 비강내 조성물을 개시한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 비강내 스프레이 제제는 일반적인 통증, 신경병증성 통증(예를 들어, 특히 홍색사지통증, 대상포진후 신경통(PHN), 섬유근육통 및/또는 복합부위 통증 증후군(CRPS))을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 액상 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 액체 담체, 예를 들어, 정제수, 및 pH를 3-8, 바람직하게는 3-6으로 유지하기 위한 선택적인 완충액, 예를 들어 구연산염, 및 수성 매질로부터 약물 물질의 침전을 억제하기 위한 선택적인 착화제(complexing agent), 예를 들어, 구연산염 또는 EDTA 중에, 약제학적 유효량의 나트륨 채널 차단제(예, 리도카인)를 함유한다.

리도카인(자일로카인)은 1948년에 국소 마취제로 소개되었다. 국소 마취제는 신경 자극의 발생과 전도를 방지함으로써 작용한다. 이들의 주요 작용 부위는 세포막이다. 이들은, 막의 경미한 탈분극에 의해 일반적으로 생성되는 Na+에 대한 흥분성 막의 침투성의 일시적인 큰 증가를 감소시키거나 방지함으로써 전도를 차단한다. 이러한 국소 마취제의 작용은 전위 의존성 Na+ 채널(voltage gated Na+ channel)과의 직접적인 상호작용에 기인한다. 마취제 작용이 신경에서 점차적으로 진행됨에 따라, 전기적 흥분성에 대한 역치가 점차 증가하고, 활동 전위의 증가율이 감소하며, 충격 전도가 느려지고, 전도를 위한 안전성 인자가 감소하며; 이러한 인자들이 활동 전위의 전파 가능성을 감소시켜 신경 전도는 실패하게 된다. 리도카인의 지효성 변이체인 부피바카인이 바람직한 국소 진통제이다.

주어진 농도의 국소 마취제에 의해 생성되는 차단 정도는 신경이 어떻게 자극되었는가와 휴지 막 전위에 따라 달라진다. 따라서 휴지 신경(resting nerve)은 반복적으로 자극되는 신경보다 국소 마취제에 훨씬 덜 민감하며; 자극의 높은 빈도수 및 보다 양성인 막 전위가 마취 차단 정도를 더 크게 유도한다. 국소 마취제의 이러한 빈도수 및 전압 의존성 효과가 발생하는 이유는, 하전된 형태의 국소 마취제 분자는 Na+ 채널이 개방된 상태일 때에만 공극 내의 그의 결합 부위에 접근할 수 있고, 국소 마취 분자가 비활성화된 상태의 Na+ 채널에 더 단단하게 결합하여 이를 안정화시키기 때문이다. 국소 마취제는 이들의 pKa, 지질 용해도 및 분자 크기에 따라 서로 다른 정도로 이러한 특성을 나타낸다.

리도덤(Lidoderm) 패치는 사용하기가 번거롭다. 이 패치는 10cm x 14cm 패치로서 제공된다. 환자는 최대 12시간 동안 가장 아픈 부위에 3개의 패치를 한번에 부착하도록 지시받는다. 포장 삽지에 따라, 패치의 부착 부위는 홍반, 부종, 멍, 구진, 수포, 변색, 탈색, 작열감, 소양증 및 패치 제거시에 역전된 이상 감각이 생길 수 있다. 상기 패치는 해당 통증이 상체 및 몸통 부위 이외 부분, 특히 안면 부위 (근막 통증)에 존재하는 경우에 더욱 환자에 적합하지 않다. 본 발명은 사용하기에 용이한 독점적인 피부 스프레이 제제로서 패치 부착의 여러가지 단점을 극복하면서도 PHN 환자에 있어서 통증 완화를 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 비강내 제제는 적용의 편의성을 제공할 것이다.

본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, 치료적 유효량의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 국소 마취제가 본 발명의 제제에 혼입된다. 본 발명의 제제에서 유용한 국소 마취제의 예로는, 아미드 유형의 국소 마취제, 예컨대 메피바카인, 리도카인, 메피바카인, 에티도카인 및 프릴로카인; 에스테르 유형의 국소 마취제, 예컨대 프로카인, 클로로프로카인 및 테트라카인; 및 항히스타민 유사 마취제, 예컨대 베나드릴을 포함한다. 이러한 마취제들은 마취성 약학적 조합물 중에 단독으로 또는 이들의 2종 이상의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 유용한 국소 마취제의 예로는, 리도카인, 부피바카인, 디부카인, 테트라카인, 에티도카인, 메피바카인, 로피바카인, 벤조카인, 앰부카인, 아밀로카인, 부탐벤, 2-클로로프로카인, 사이클로메티카인, 에틸 아미노벤조에이트, 유프로신, 레복사드롤, 오르쏘카인, 피페로카인 및 파레톡시카인을 들 수 있다. 바람직한 특정 구체예에서, 상기 국소 마취제는 부피바카인, 로피바카인, 디부카인, 프로카인, 클로로프로카인, 프릴로카인, 메피바카인, 에티도카인, 테트라카인, 리도카인 및 자일로카인, 또는 이들의 혼합물이다. "국소 마취제" 라는 용어도 또한 모르핀, 펜타닐 및 예를 들어, 통각수용기성 경로 (구심성 및/또는 원심성)의 지역적 봉쇄를 제공할 수 있는 제제들과 같이, 국소 마취제 특성과 통상적으로 관련이 있는 것들과는 다른 부류의 약물을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 활성제는 마취제, 예를 들어 바르비투레이트(예컨대, 아모바르비탈, 메토헥시탈, 티아밀랄, 티오펜탈), 벤조디아제핀(예컨대 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람), 또는 에토미데이트, 케타민 또는 프로포폴이다. 본 발명의 겔 제제에서 국소 마취제로 사용될 수 있는 다른 화합물로는 항히스타민제 유사 마취제, 예컨대 베나드릴을 포함한다. 페놀도 국소 마취제로 사용될 수 있다. 당업계의 통상의 기술자라면 미국 특허 4,302,465호 (Aberg, et al.)에 기술된 치환된 피페리딘과 피롤리딘 및 미국 특허 6,413,987호 (Aberg, et al.)에 기술된 아미노인단 피페리딘 화합물 (양 특허 문헌 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)과 같은 국소 마취제 특성을 보유하는 것으로 알려진 기타 제제들을 인지할 수 있을 것이다. 또한, 국소 마취제라는 용어는, 본 발명의 목적상 국소 마취제 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 다형체, 복합체 또는 프로드럭을 망라하는 것으로 간주된다. 약물과 국소 마취제의 다른 여러가지 예들은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 것으로 간주된다.

국소 마취제는 염의 형태, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 시트레이트, 카보네이트, 설페이트 또는 포스페이트의 형태일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 국소 마취제는 자유 염기의 형태이다. 국소 마취제는 염의 형태, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 시트레이트, 카보네이트 또는 설페이트, 또는 자유 염기의 형태일 수 있다. 다수의 국소 마취제들은 통상적으로 이들의 산 부가염의 형태로 사용되는데, 이들이 수성 주사 매질 중에서 용해성을 제공하기 때문이다. 본 발명의 특정 구체예에서, 자유 염기 형태의 국소 마취제를 사용하거나, 또는 해당 국소 마취제 중에 극히 적은 비율의 산 부가염이 존재하는 국소 마취제를 사용하는 것이 바람직하다 (필요한 경우, 소량의 산 부가염의 추가는 증가된 방출을 제공할 수 있음). 자유 염기는 일반적으로 더 느린 초기 방출을 제공하여 주사 부위에서 국소 마취제의 조기 "폐기(dumping)"를 피할 수 있다. 바람직한 국소 마취제는 예를 들어, 리도카인, 부피바카인 또는 로피바카인을 포함한다.

바람직한 특정 구체예에서, 단위 용량에 포함된 국소 마취제의 용량은 리도카인의 단위 용량을 기준으로 약 1 mg 내지 약 30 mg이다. 바람직한 다른 구체예에서, 해당 용량은 약 5 mg 내지 약 20 mg이고, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 15 mg이다. 바람직한 특정 구체예에서, 국소 마취제의 단위 용량은 리도카인 10 mg, 또는 다른 국소 마취제의 치료적 유효량이다. 통상의 기술자는 국소 마취제의 등농도(equipotent) 용량의 결정 방법을 이해한다. 다음과 같은 국소 마취제의 최대 용량 및 활성 지속 시간이 일반적으로 인정된다: 리도카인 - 4.5 mg/kg, 지속 시간 0.75-1.5 시간; 메피바카인 - 4.5 mg/kg, 지속 시간 1-2 시간; 프릴로카인 - 8 mg/kg, 지속 시간 0.5-1 시간; 부피바카인 3 mg/kg, 지속 시간 1.5-8 시간; 로피바카인 3 mg/kg, 지속 시간 1.5-8 시간; 클로로프로카인 - 12 mg/kg, 지속 시간 0.5-1 시간; 프로카인 12 mg/kg, 0.5-1 hour; 코카인 - 3 mg/kg, 지속 시간 0.5-1 시간; 테트라카인 - 3 mg/kg, 지속 시간 1.5-6 시간.

본 발명에서, 용매에 약물, 선택적인 완충제를 첨가하고 상기 용액을 교반하면서 약물과 부형제가 완전히 용해되도록 하여 비강 스프레이를 제조하였다. 제제는 계량된 용량 스프레이 펌프로 단단히 밀봉된 유리 바이알에 저장하였다.

바람직한 특정 구체예에서, 활성제(들) (약물(들))은 통증 치료에 사용하기 위한 두 가지 다른 국소 마취제의 치료적 유효량의 조합(예컨대 부피바카인 및 리도카인의 조합)이다.

조성물은 바람직하게는 약 1% 내지 약 30%w/v의 하나 이상의 약제 (약물), 보다 바람직하게는 약 5% 내지 약 20%w/v의 하나 이상의 약물 및 가장 바람직하게는 약 10% w/v의 하나 이상의 약물을 포함한다.

바람직한 특정 구체예에서, 약물은 제제 중에서 과포화된다. 약물이 제제 중에서 과포화에 가까워질수록, 약물이 예컨대 비강에 스프레이에 의해 투여될 때 얻어지는 침투량은 더 커지는 것으로 생각된다.

바람직한 특정 구체예에서, 활성제(들) (약물(들))은 국소 마취제 (예컨대, 리도카인) 및 통증의 치료에 사용하기 위한 케타민 및/또는 아미트립틸린의 치료적 유효량의 조합이다. 특정 구체예에서, 상기 활성제는 리도카인 염산염과, 케타민, 아미트립틸린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 활성제의 조합을 포함한다. 바람직한 특정 구체예에서, 상기 활성제(들) (약물(들))은 국소 마취제 (예컨대, 리도카인) 및 통증의 치료에 사용하기 위한 멜록시캄 및/또는 기타 근육 이완제의 치료적 유효량의 조합이다. 특정 구체예에서, 상기 활성제는 리도카인 염산염과, 멜록시캄, 티자니딘 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 활성제의 조합을 포함한다.

바람직한 특정 구체예에서, 활성제(들)(약물(들))는 국소 마취제 (예컨대, 리도카인) 및 통증의 치료에 사용하기 위한 에피네프린 및/또는 혈관확장제의 치료적 유효량의 조합이다. 특정 구체예에서, 상기 활성제는 리도카인 염산염과, 에피네프린, 혈관확장제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 활성제의 조합을 포함한다. 적절한 혈관확장제로서는, 이에 제한되지는 않지만 딜티아젬, 클로니딘, 니페디핀, 베라파밀, 이소소르비드-5-모노니트레이트, 유기 질산염, 심장병의 치료에 사용되는 제제 및 이의 유사체를 포함한다.

바람직한 특정 구체예에서, 활성제(들)(약물(들))는 국소 마취제 (예컨대, 리도카인) 및 통증의 치료에 사용하기 위한 카르바마제핀 및/또는 항경련제의 치료적 유효량의 조합이다. 특정 구체예에서, 상기 활성제는 국소 마취제 (예컨대 리도카인 염산염)과, 카르바마제핀, 항경련제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 활성제의 조합을 포함한다.

본 발명의 제제는 2종 이상의 상기 언급된 성분들 (약물들) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 복합체 또는 유도체도 포함할 수 있다.

임의의 부형제

상기 활성제(들) (예컨대, 국소 마취제) 이외에, 비강 스프레이 제제는 생리학적으로 허용가능한 성분들, 예컨대 염화나트륨 및 통상적인 체액과의 등장성을 달성하는데 일반적으로 사용되는 유사 물질들, 생리학적으로 호환가능한 pH 범위를 확립하고 존재하는 마취제의 용해도를 증가시키기 위한 pH 완충제, 혈관수축제, 예컨대 에피네프린, 보존제, 안정화제 및 항산화제 등을 추가로 포함할 수 있다.

다른 특정 구현예에서, 추가의 계면활성제 (공계면활성제) 및/또는 완충제는 바람직하게는 상기 본 명세서에 기술된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클과 조합되어, 계면활성제 및/또는 완충제가 안정성을 위한 최적의 pH에서 생성물을 유지하도록 할 수 있다. 상기 계면활성제 및/또는 완충제는 피부 상에 활성제 (예컨대, 국소 마취제)의 투여와 관련된 초기의 찌르는 듯하거나 타는 듯한 불편감을 방지할 수도 있다.

다른 특정 구체예에서, 추가의 항산화제 및/또는 안정화제는 바람직하게는 상기 본 명세서에 기술된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클과 조합되어, 항산화제 및/또는 안정화제가 안정성을 위한 최적의 불순물 수준에서 약물 생성물을 유지하도록 할 수 있다. 상기 항산화제 및/또는 안정화제는 또한 제조 공정 중에 활성제의 초기 분해를 방지할 수도 있다. 상기 항산화제는, 예컨대 아스코르브산, EDTA, 트롤아민, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 중황산나트륨 및 상기한 것들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 임의의 안정화제는 예를 들어 항산화제 및/또는 pH 조절제일 수 있다. 다른 구체예에서, 임의의 안정화제는 포접 복합체로서 사용되는 시클로덱스트린일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 pH 조절제는 이에 제한되지는 않지만, 염산, 시트르산, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 인산나트륨 또는 락트산을 포함한다. 특정 구체예에서, 바람직하게는 약 3 내지 약 9의 pH, 바람직한 특정 구체예에서 약 pH 4.5 내지 약 pH 7, 또는 약 pH 5.5에서 제제를 유지하기 위해, 예를 들어 시트르산 일수화물, 아세테이트 완충제(예컨대 아세트산나트륨, 아세트산암모늄) 및 숙시네이트 완충제로부터 선택된 완충제가 포함된다. 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어 물 및/또는 비강내 적용을 위해 통상적으로 입수가능하고 적절한 용액으로 희석한 후의 주사가능한 제제는, pH가 바람직하게는 생리학적으로 호환가능한 pH 범위일 것이다.

정균성 또는 정진균성 농도의 임의의 항균제가 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 붕산, p-하이드록시벤조에이트, 페놀, 염소화 페놀성 화합물, 알코올, 4급 화합물, 수은제, 이들의 혼합물 등을 포함하는, 다중용량 용기 중에 포장된 제제에 첨가될 수 있다. 임의의 등장화제는 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 임의의 현탁제 및 분산제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 임의의 유화제는 폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80)을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 pH 조절제는 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, pH는 특히 활성제가 염기 형태(예컨대 리도카인 염기)인 경우 약제학적으로 허용가능한 완충제 또는 산성화제를 사용하여 조정된다.

다른 특정 구체예에서, 상기 제제는 통상적인 체액과의 등장성을 달성하는데 일반적으로 사용되는 등장화제, 생리학적으로 호환가능한 pH 범위를 확립하기 위한 pH 완충제, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 임의의 약제학적으로 허용가능한 당, 염, 또는 이들의 임의의 조합 또는 혼합물, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 덱스트로스 및 염화나트륨의 첨가를 통해 등장성이 될 수 있다. 등장화제는 약 100 mOsm/kg 내지 약 500 mOs/kg, 또는 약 200 mOsm/kg 내지 약 400 mOs/kg, 또는 약 280 mOsm/kg 내지 약 320 mOs/kg의 양으로 존재할 수 있다.

바람직한 특정 구체예에서, 본 발명의 제제는 하기 조성 (%w/w)을 가질 것이다:

활성제 5 - 20% w/v

완충제 0.25 - 5 %w/v

정제수 5 - 99 % w/v

보존제(선택적) 0.25 - 5 w/v

점도: 0.8 - 1.1 cps

본 발명의 제제는 미생물 생장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 보존제는, 이에 제한되지는 않지만 벤조산, 붕산, p-하이드록시벤조에이트, 페놀, 염화페놀성 화합물, 알코올, 4차 화합물, 수은제, 상기한 것들의 혼합물 등을 포함한다.

무보존제 제제

무보존제 다중용량 제품을 사용하는 경우, (1) 펌프 오리피스를 통하여; 및 (2) 분배된 액체를 대체하는 배출 공기를 통하여 미생물이 시스템에 들어가는 두 가지 방법이 있다. 보존제 함유 제제(종래의 시스템)에서, 첨가된 보존제가 미생물 성장을 제어하여, 오리피스 또는 배출 공기를 통한 미생물의 점유를 방지하기 위해 추가적인 수단을 취할 필요가 없다. 제제가 보존제를 함유하지 않는 경우, 장치는 미생물을 시스템에서 차단할 수 있어야 한다. 가장 높은 위험도의 오염은 일반적으로 오리피스에서 비롯되는데, 이것이 감염된 체액뿐만 아니라 피부 및 점막과도 접촉할 수 있기 때문이다.

본 발명에서 미생물의 오염을 방지하기 위해, 펌프 오리피스에 관한 바람직한 특정 구체예에는, 장치의 부품과 제제 사이의 상호작용을 최소화하기 위한 기계적 접근이 포함된다. 예를 들어, 바람직한 특정 구체예에서, 스프링 장착 밸브는 팁 오리피스의 개구부 바로 아래에 위치하며 어떠한 미생물도 임의의 표면 또는 접촉된 액체로부터 시스템으로 이동하는 것을 허용하지 않는다. 따라서 오리피스는 정지 상태에서 "밀폐"된다. 시스템을 작동하여 정해진 압력에 도달할 때까지 팁 실이 시스템을 닫은 상태로 유지한다. 그런 다음 시스템이 열리고 밸브를 여는데 필요한 것보다 더 높은 압력에서 제제가 오리피스를 통과하도록 강제된다. 작동이 끝나면서 압력이 떨어지면, 팁 실이 바깥쪽으로 움직이면서 오리피스를 즉시 닫을 것이다. 이것이 잠재적으로 오염된 약물 또는 기타 액체의 역류를 방지한다.

추가 또는 대안적 구체예에서 미생물 오염을 방지하기 위해서, 멸균 여과 시스템을 사용하여 배출 공기를 통한 제제의 미생물 오염을 방지한다. 압력 균형 시스템 내의 배출 공기는 0.2 ㎛ 미만의 공극 크기를 가진 멸균 필터를 통하도록 강제된다. 필터 막은 일반적으로 소수성이어서, 배출 시스템을 통해 용기 밖으로 액체가 누출되는 것을 방지한다.

제조 공정 도중에, 의약품 용액 (제제)은 바람직하게는 멸균될 것이고 충전 및 스프레이 펌프 조립은 약품 제조 및 포장 중에 임의의 미생물 오염을 피하기 위해 무균 상태에서 수행될 것이다.

기계식 분무기

바람직한 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 예컨대 약 40 ul 내지 약 120ul의 평균 분무 부피(mean spray volume)를 가지는 기계식 다중용량 펌프를 통해 대상체 (예컨대 인간 환자)의 콧구멍(들) 안으로 분무된다. 바람직하게는, 상기 다중용량 펌프는 넓은 기둥과 작은 액적 크기로 분무한다. 유용한 대표적인 다중용량 펌프는 Pfeiffer SAP-62602 다중용량 펌프(130 ul/작동)(Pfeiffer, Princeton, NJ)이다. 본 발명의 목적상 "넓은 기둥"은, 스프레이 펌프 패턴이 바람직하게는 약 50 내지 약 95도, 보다 바람직하게는 약 60 내지 약 90도, 가장 바람직하게는 약 70 내지 약 80도의 평균 스프레이 각도; 및 약 20 내지 약 70 mm, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60 mm, 가장 바람직하게는 약 42 내지 약 52 mm의 평균 기둥 폭(mm)을 갖는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상 "작은 액적 크기"라는 용어는, 평균 Dv10이 약 10 내지 약 30이고, 평균 Dv50이 약 20 내지 약 60이고, 평균 Dv90이 약 80 내지 약 120인 액적 크기(㎛)를 의미한다. 다중용량 펌프 스프레이의 스프레이 패턴은 바람직하게는 약 15 내지 약 45 mm의 평균 D _min , 약 40 내지 약 70 mm의 D _max , 약 0.5 내지 약 2 mm의 난형비, 및 약 12 내지 약 22 mm의 % 면적을 제공한다.

본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, 미국 특허 공개 2007/026090A1호에 기술된 특징을 갖는 다중용량 펌프(계량 장치) (이 특허 문헌의 내용은 원용에 의해 그 전문이 본 명세서에 포함됨), 예를 들어, 매체를 배출하기 위해 매체 저장소에 작동 가능하게 연결된 펌프 유닛, 및 매체 저장소 및/또는 펌프 유닛에 배치되고 필터 막이 배치된 배출 채널을 가지는 배출 장치를 구비한, 하나 이상의 매체에 대한 계량 장치가 사용된다. 여기에, 공지된 필터 막에 비해 유효 단면적이 감소된 필터 막이 있는 계량 장치가 기술되어 있습니다. 유효 단면적은 필터 막에서 제공된 공극 수와 이러한 공극의 평균 자유 단면적을 곱한 것이다. 필터 막은 특히 신장되거나 천공의 플라스틱 필름 또는 소결 재료로 설계되지만, 금속 호일로도 설계되며, 선택된 생산 방법에 따라 공극 수와 공극의 자유 교차면에 대해 넓은 범위 내에서 변경될 수 있다. 각 경우에 플라스틱 필름 또는 소결 재료 중에 형성된 공극 또는 채널은 채널을 통과할 수 있는 최대 분자 크기를 기준으로 결정될 수 있는 자유 단면적을 갖는다. 유효 단면적은 필터 막의 확산 속도와 직접적인 관련이 있다. 다수의 채널 또는 공극과 개별 채널 또는 공극의 큰 자유 단면적이 유효 단면적을 크게 하고 높은 확산율이 가능하도록 하는데, 즉 다수의 분자가 낮은 압력 차이에서도 필터 막을 통과할 수 있다. 바람직한 특정 구체예에서, 필터 막의 유효 표면적은 1.4 mm²보다 작고, 바람직하게는 0.6 mm²보다 작으며, 특히 바람직하게는 0.2 mm²보다 작다. 다른 구체예에서, 감소된 유효 단면적을 얻기 위해, 필터 막의 공극의 평균 자유 단면적은 공지된 필터 막에서보다 작게 설계된다. 이것은, 여과막을 통과할 수 있는 기체 분자의 크기가 감소된다는 것을 의미한다. 또 다른 구체예에서, 필터 막은 평균 공극수가 mm²당 100만개 미만, 바람직하게는 mm² 당 600,000개 미만, 특히 바람직하게는 mm² 당 300,000개 미만이다.

본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, 미국 특허 8,382,010호에 기술된 특징을 갖는 다중용량 펌프(계량 장치)가 사용되고 (이 특허 문헌의 내용은 원용에 의해 그 전문이 본 명세서에 포함됨), 상기 특허 문헌은 수동으로 작동 가능한 펌프 수단, 펌프실 및 슬라이드 밸브로서 구성된 주입구 밸브를 구비한 약품 투여 장치를 기술하며, 상기 주입구 밸브가 그 닫은 위치에서 투여 채널 내의 투여 스트로크(dosing stroke)에 의해 밀폐하도록 이동가능하고, 펌프실의 투여 부피를 정하고, 투여 채널이 주입구 측에서 주입구 영역으로 개방된다. 상기 장치는 바람직하게는 한 단부가 외부 환경에 열려 있고, 다른 단부가 매체 용기에 열려 있으며, 상기 매체 용기와 마주하는 단부에 필터 유닛이 제공되는, 하나 이상의 기체 흐름 모세관을 추가로 포함한다. 이것에 의해 주변 공기에 의한 매체의 오염이 일어나지 않고 매체 용기를 통기하는 것이 가능하게 된다. 바람직한 특정 구체예에서, 다중용량 펌프는 펌프실 및 슬라이드 밸브로서 구성된 주입구 밸브를 가지는 수동으로 작동가능한 펌프 수단을 포함하고, 상기 슬라이드 밸브는, 펌핑 축, 원주방향으로 이격된 흐름 프로파일링을 갖는 하부의 벽 표면, 및 상기 투여 채널의 상부의 벽 표면과 하부의 벽 표면을 연속적으로 슬라이딩으로 맞물리게 하면서 펌핑 축을 따라 투여 채널의 길이 방향으로 슬라이딩하도록 구성된 밀폐 립을 갖는 피스톤과, 동축으로 배향된 상부 및 하부로 구성된 실린더상 투여 채널을 가지며, 상기 투여 채널은 주입구 측에서 상부로부터 멀리 떨어진 하부의 주입구 영역으로 개방되고, 상기 주입구 영역은 밀폐 립이 주입구 영역으로 이동할 때 슬라이드 밸브가 열리도록 구성된 흐름 프로파일링을 가지고, 상기 밀폐 립은 슬라이드 밸브의 닫힌 위치에 있지만, 상부의 벽 표면과 밀폐 상태로 슬라이딩으로 맞물리며, 매체가 흐름 프로파일링을 통해 밀폐 립을 지나서 매체 용기로부터 투여 채널 및 펌프실로 흐르도록 하는 흐름 프로파일링에 의해 야기되는 하부의 주입구 영역과 맞물리는 밀폐 립에 대응하여 개방되고, 상기 밀폐 립은 슬라이드 밸브가 펌프실의 투여 부피를 정하도록 투여 채널 내의 투여 스트로크에 의해 펌핑 축을 따라 밀폐하도록 이동 가능하다. 바람직하게는, 흐름 프로파일링은 투여 스트로크의 길이 방향으로 배향되고, 주입구 영역의 축 길이에 따라 펌핑 축과 평행하게 연장되는 길이 방향의 홈에 의해 형성되며, 흐름 프로파일링은 주입구 영역의 둘레면에 걸쳐 서로 균일하게 분포하는 형태로 배열된다. 바람직한 특정 구체예에서, 주입구 영역 및 투여 채널은 별개의 컴포넌트로 제공된다. 컴포넌트는 바람직하게는 동축상에 서로 맞물리는 방식으로 함께 결합되고, 이들 컴포넌트는 서로 마주보는 이들의 둘레면에서 이들 사이에 하나 이상의 기체 흐름 모세관이 둘레면의 축방향으로 서로 마주보는 전단 에지 사이에 형성되는 방식으로 프로파일링된다. 바람직하게는, 기체 흐름 모세관은 제1 단부에서 장치의 외부 환경에 대해 열려 있고 제2 단부에서 매체 용기에 대해 열려 있으며; 상기 제2 단부는 매체 용기로 향하고 필터 유닛이 구비된다.

치료

본 발명의 비강내 제제는 삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증, 편두통 및 군발성 두통과 관련된 통증을 치료하기 위해 다중용량 또는 이중용량 또는 단위용량 스프레이 용기 내에 포장될 수 있다.

비강내 제제가 국소 마취제 (예컨대 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 메피바카인, 테트라카인 단독 및 이들의 조합)를 포함하는 경우, 기계식 분무기 장치는 바람직하게는 예컨대 약 0.04 ml 내지 약 0.12 ml, 또는 약 0.10 ml 부피를 전달한다. 이러한 경우, 상기 제제는 사용할 때마다 총 약 4회의 스프레이를 위해 (유효량을 제공하기 위해서), 각 콧구멍 안에 1 내지 2회의 스프레이를 분무하여 비강내 투여될 수 있다. 약물이 리도카인인 경우, 비강내 제제는 예컨대 약 4시간 간격으로 투여된다.

바람직한 특정 구체예에서, 치료는 에피네프린, 혈관 확장제, 항경련제, 근육 이완제, 국소 활성 나트륨 채널 차단제가 아닌 진통제 및 이들 중 임의의 것의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 제2 활성제는 비강 스프레이 제제에 혼입된다. 그러나, 제2 활성제는 예를 들어 국소 마취제와 별도로 및 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

바람직한 구체예에 대한 상세한 설명

본 발명에 따른 하기의 실시예들은 어떠한 방식으로든지 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며 본 명세서에 기재된 다양한 제제들의 샘플일 뿐이다.

실시예 1-3

표 1에 기재된 성분들을 사용하여 리도카인 무보존제 비강내 제제를 제조하였다.

[표 1]

제제는 하기와 같이 제조된다:

시트르산 일수화물을 교반하면서 정제수에 첨가하고 투명한 용액이 관찰될 때까지 혼합한다. 리도카인 염기 또는 염 및 기타 임의의 부형제를 교반하면서 첨가하고 투명한 용액이 형성될 때까지 30분 동안 혼합한다. 멸균된 0.2 미크론 공극 크기 필터를 사용하여 투명한 용액을 여과하고 상기 용액을 유리병에 무균 상태로 충전하고 계량된 용량 기계식 펌프를 단단히 크림프(crimp)한다.

실시예 4-5

표 2에 기재된 성분들을 사용하여 리도카인 무보존제 비강내 제제를 제조하였다.

[표 2]

제제는 하기와 같이 제조된다:

시트르산 일수화물을 교반하면서 정제수에 첨가하고 투명한 용액이 관찰될 때까지 혼합한다. 리도카인 염기 또는 염 및 기타 임의의 부형제를 교반하면서 첨가하고 투명한 용액이 형성될 때까지 30분 동안 혼합한다. 멸균된 0.2 미크론 공극 크기 필터를 사용하여 투명한 용액을 여과하고 상기 용액을 유리병에 무균 상태로 충전하고 계량된 용량 기계식 펌프를 단단히 크림프한다.

실시예 5의 비강내 스프레이 액적 크기 분포를 표 3에 기재하였다.

[표 3] 계량된 비강 스프레이 리도카인 용액에 대한 액적 크기 분포 데이터

실시예 6-8

실시예 6 내지 8에 대해 표 4에 기재된 성분들을 사용하여 다른 약물과 조합된 리도카인 무보존제 비강내 제제를 제조하였다.

[표 4]

제제는 하기와 같이 제조된다:

시트르산 일수화물을 교반하면서 정제수에 첨가하고 투명한 용액이 관찰될 때까지 혼합한다. 리도카인 염기 또는 염, 조합 약물 및 기타 임의의 부형제를 교반하면서 첨가하고 투명한 용액이 형성될 때까지 30분 동안 혼합한다. 멸균된 0.2 미크론 공극 크기 필터를 사용하여 투명한 용액을 여과하고 상기 용액을 유리병에 무균 상태로 충전하고 계량된 용량 기계식 펌프를 단단히 크림프한다.

실시예 9 (생체내 연구)

실시예 4 및 5에 따라 제조된 리도카인 비강내 스프레이로부터의 약물 방출을 평가하기 위해 건강한 토끼에서 생체내 연구를 수행하였다. 단일 용량 연구는 2개의 상이한 제제(실시예 4 및 5)의 약동학을 평가하고 스프레이당 0.10ml, 스프레이당 10mg의 리도카인(비강내 스프레이 제제)의 국소 마취제 활성에 접근하기 위한 것이다. 총 18마리의 뉴질랜드 흰토끼(수컷 및 암컷 모두)가 사용되었다. 이들 토끼를 무작위화하고 3개의 그룹으로 나누고(그룹 1은 실시예 5의 제제를 나타내고, 그룹 2는 실시예 4의 제제를 나타내고, 그룹 3은 위약 제제를 나타냄); 각 그룹당 6마리의 토끼(수컷 3마리, 암컷 3마리)를 사용했다.

시험 제제는 계량된 스프레이 펌프를 사용하여 각 콧구멍 안으로 단일 스프레이로서 투여하였다(총 2회의 스프레이가 20mg의 리도카인에 해당함). 시험 제제의 투여 후 15분에 5% 포르말린 용액 100 μl를 토끼의 오른쪽 뺨에 코 중앙 부근에 피하 투여하고 시험 상자에 개별적으로 수용하였다. 이들 토끼를 45분 동안 관찰했다(포르말린 투여 후). 통증 점수는 동물의 주사된 부위, 즉 오른쪽 뺨을 문지르는데 소요된 초 수(진폭(amplitutde))을 측정하여 결정되었다. 시험 제제의 약동학을 평가하기 위해, 각 토끼로부터 시험 제제의 투여 후 0, 0.08, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 혈액 샘플을 수집하였다.

상기 조성물을 Pfeiffer SAP-62602 다중용량 펌프 (130 μL/작동) (Pfeiffer, Princeton, NJ)을 사용하여 스프레이 하였다.

비강내 투여(실시예 4 및 5) 및 위약 투여 경로에 따른 리도카인의 혈장 농도-시간 프로파일, 개별 및 평균 약동학 파라미터를 표 5에 기록한다. 평균 약동학(혈장 농도-시간) 프로파일은 도 1에 제시한다.

리도카인 혈장 농도는 위약군 #3에 대해 LLOQ 미만으로 확인되었고, PK 파라미터의 평가를 위해 고려되지 않았다.

그룹 1 (실시예 5):

평균 Cmax는 0.25 시간의 Tmax 중앙값에서 724ng/mL인 것으로 밝혀졌다. 평균 AUC_0-t 및 AUC_0-infinity는 각각 964 및 993 ng*hr/ml인 것으로 밝혀졌다. 평균 소실 반감기(mean elimination half-life)는 0.998 시간인 것으로 밝혀졌다. 제거율(clearance) 및 분포 부피는 각각 345 ml/min, 29.2 L였다.

그룹 1 (실시예 4):

평균 Cmax가 0.25 시간의 Tmax 중앙값에서 808 ng/mL인 것으로 밝혀졌다. AUC_0-t 및 AUC_0-infinity는 각각 979 및 1010 ng*hr/ml인 것으로 밝혀졌다. 평균 소실 반감기는 0.928 시간인 것으로 밝혀졌다. 제거율 및 분포 부피는 각각 345 ml/min 및 27 L였다.

[표 5]

*N=6 (수컷 3 + 암컷 3)

주의: 값은 평균 ± SD(% CV)이고; [a]는 중앙값(최소-최대)을 나타내고; ROA = 투여 경로; CV = 변동 계수임. 그룹 3이 시험 제제 3(위약)으로 처리된 경우, 리도카인의 혈장 농도는 관찰되지 않았다.

포르말린 자극 연구

측정된 거동의 총 진폭(포르말린 주사 부위를 문지르는데 소요된 총 시간)은 시험 제제 실시예 #5, 실시예 #4 및 위약에 대해 각각 27.91초, 53.78초 및 81.83초인 것으로 밝혀졌다. 평균 진폭은 실시예 5의 시험 제제 (도 2에서 시험 제제 1로 확인됨), 실시예 4의 시험 제제 (도 2에서 시험 제제 2로 확인됨) 및 위약의 시험 제제 (도 2에서 시험 제제 3으로 확인됨)에 대해 각각 4.65초, 8.96초 및 13.64초인 것으로 밝혀졌다. 실시예 4 및 실시예 5의 시험 제제를 위약 제제와 비교하기 위해 독립표본 t-검정(unpaired t-test)을 사용하여 데이터를 통계적으로 분석하였다. 문지름 활성의 진폭은 도 2에 나타내었다. 위약 제제와 비교할 때 실시예 4 및 실시예 5의 시험 제제 모두에서 포르말린 유도 통증/자극 점수의 현저한 감소를 관찰하였다.

실시예 10 (안정성 데이터)

실시예 10에서, 5ml 유리병에 실시예 4 (염기) 및 실시예 5 (염산염)의 제제를 계량된 용량 스프레이 펌프로 충전하고, 하기 조건하에서 안정화시켰다:

ICH 가속 조건(ACC): 40℃ ± 2℃ / 75% RH ± 5% RH; 및

ICH 실온 조건(CRT): 25℃ ± 2℃ / 60% RH ± 5% RH.

International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ("ICH")는 유럽, 일본 및 미국의 규제 당국과 제약업계의 전문가를 망라하는 프로젝트이다.

리도카인 분석, 불순물 및 물리적 안정성 (약물 침전, 색상 변화 및 PH)을 측정하기 위해 샘플을 분석하였다. 안정성 데이터는 하기 표 6 및 7에 제공된다.

[표 6] 실시예 4의 안정성 데이터 (리도카인 염기)

[표 7] 실시예 5의 안정성 데이터 (리도카인 염산염)

결론

상기 제공된 실시예는 배타적인 것을 의미하지 않는다. 본 발명의 다양한 다른 변형은 통상의 기술자에게 자명할 것이고, 첨부된 청구범위 내에 있는 것으로 간주된다.

활성제는 치료학적으로 동등한 양으로 비강내 제제 중에 혼입될 수 있다. 활성제의 실제 용량(상대적 효능)은 본 명세서에 기술된 활성제의 치료적 유효량에 대한 비교 용량에 기초하여 결정될 수 있다.

Claims

통증을 치료하기 위한 국소 활성 나트륨 채널 차단제의 단위 용량의 비강 스프레이 제제로서,
상기 비강 스프레이 제제는 국소 활성 나트륨 채널 차단제 약 5% w/v 내지 약 30% w/v, 약 pH 4.5 내지 약 pH 7의 pH를 제공하는 완충제 약 0.25% w/v 내지 약 5% w/v, 및 비강 투여용 약제학적으로 허용가능한 담체 약 5% w/v 내지 약 99% w/v를 포함하고,
상기 비강 스프레이 제제는 점도가 약 0.8 내지 약 1.1 cps이고 기계식 다중용량 스프레이 펌프 장치 내에 포함되며,
상기 단위 용량은, 약 50 내지 약 95 도의 평균 스프레이 각도로 정해진 넓은 기둥(plume)으로서, 및 약 10 내지 약 30 μm의 평균 Dv10, 약 20 내지 약 60 μm의 평균 Dv50 및 약 80 내지 약 120 μm의 평균 Dv90로 정해진 작은 액적 크기로서, 약 0.04 ml 내지 약 0.2 ml의 부피로 전달되고,
인간 환자의 각 비강 안으로 분무될 때의 상기 단위 용량은 삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증, 편두통 및 군발성 두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태를 치료하는데 치료적으로 유효한 것인, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항에 있어서,
상기 기계식 다중용량 스프레이 펌프 장치는, 상기 장치가 임의의 표면이나 접촉된 액체로부터 임의의 미생물이 시스템으로 이동하는 것을 허용하지 않도록, 팁 오리피스(tip orifice)의 개구부 바로 아래에 위치된 스프링-장착 밸브를 포함하고, 상기 기계식 다중용량 스프레이 펌프 장치는 0.2 μm 미만의 공극 크기를 가진 소수성 필터 막을 포함하는 멸균 여과 시스템을 포함하며, 상기 비강 스프레이 제제는 보존제를 포함하지 않는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 기계식 다중용량 펌프는 약 0.100 ml의 부피를 제공하는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 국소 활성 나트륨 채널 차단제가 리도카인이고, 비강내 제제가 약 4시간 간격으로 투여되는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항에 있어서,
상기 단위 용량은 항경련제, 혈관 확장제, 근육 이완제, 국소 활성 나트륨 채널 차단제가 아닌 진통제, 및 이들 중 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 약물을 추가로 포함하는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
약 5 내지 약 500 미크론의 액적 크기를 제공하는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 기계식 다중용량 펌프 스프레이의 스프레이 패턴은, 바람직하게는 약 15 내지 약 45 mm의 평균 D _min , 약 40 내지 약 70 mm의 D _max , 및 약 0.5 내지 약 2 mm의 난형비(ovality ratio)를 제공하는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 넓은 기둥이 약 60 내지 약 90 도의 평균 스프레이 각도에 의해 정해지는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 단위 용량은 약 20 내지 약 70 mm의 평균 기둥 폭(mm)으로 전달되는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제9항에 있어서,
상기 평균 기둥 폭이 약 30 내지 약 60 mm인, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 국소 활성 나트륨 채널 차단제는 리도카인이고, 상기 단위 용량의 비강 스프레이 제제는 약 5 mg 내지 약 20 mg의 리도카인을 제공하는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항 또는 제5항에 있어서,
상기 국소 활성 나트륨 채널 차단제는 리도카인, 메피바카인, 부피바카인, 로피바카인, 클로로프로카인, 프로카인, 테트라카인 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
제1항에 있어서,
비강 투여용 약제학적으로 허용가능한 담체가 물을 포함하는, 단위 용량의 비강 스프레이 제제.
삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증, 편두통 및 군발성 두통으로부터 선택되는 상태를 가지는 인간 환자의 치료에서 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항의 단위 용량의 비강 스프레이 제제의 용도.
삼차 신경통, 안면 신경병증성 통증, 안면암 유도 신경병증성 통증, 편두통 및 군발성 두통으로부터 선택되는 상태를 가지는 인간 환자의 치료에서 제1항의 단위 용량의 비강 스프레이 제제의 용도로서,
유효량의 국소 활성 나트륨 채널 차단제를 제공하기 위해 기계식 다중용량 비강 스프레이 펌프 장치를 작동시키고 인간 대상체의 각 콧구멍 안으로 1 내지 2회의 스프레이를 분무하여 비강 스프레이 제제를 비강내 투여하는 것을 포함하는, 용도.