KR20110017433A

KR20110017433A - 비강내 투여용 케토로락의 약학적 제형물

Info

Publication number: KR20110017433A
Application number: KR1020117000568A
Authority: KR
Inventors: 로저 화이팅; 라마찬드란 티루코트
Original assignee: 록스로 파마 인코퍼레이티드
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2009-06-11
Publication date: 2011-02-21
Also published as: CN102137656A; TW201002368A; US20100016402A1; JP2011524366A; EP2296625A1; CA2727094A1; US20160136089A1; MX2010013484A; WO2009152369A1; AU2009257385A1; US20120329849A1

Abstract

본 발명은 치료적 조성물, 특히 분무가능 수성 조성물에 관한 것이고, 단위 투여 제형물은 케토로락 또는 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 리도카인 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 포함한다. 상기 조성물은 통증 또는 염증을 치료하기 위해 그것을 필요로 하는 대상에게 비강 투여된다.

Description

비강내 투여용 케토로락의 약학적 제형물{PHARMACEUTICAL FORMULATION OF KETOROLAC FOR INTRANASAL ADMINISTRATION}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2008 년 6 월 13 일에 출원된 미국 가 특허 출원 일련 번호 제 61/061,522 호 및 2009 년 3 월 13 일에 출원된 제 61/160,254 호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 모두 그 전체가 참조로서 본원에서 포함된다.

기술 분야

본 발명은 활성 진통제성 및 항염증성 성분으로서 케토로락 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 임의로 따끔거림을 감소시키고 효능을 개선시키기 위한 리도카인을 포함하는, 비강내 투여에 적합한 약학적 조성물 및 약학적 조성물의 단위 투여 제형물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 통증 또는 염증을 치료하기 위해 대상에게 상기 조성물의 비강 투여를 제공하는 치료 방법에 관한 것이다.

케토로락 또는 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산은 하기 화학식 (I) 을 갖는다:

.

케토로락은 수년 간 알려져 왔고 (미국 특허 제 4,089,969 호) 인간 요법에 있어서 트로메타민 염과 같은 진통제 및 항염증제로서 사용된다. 미국 특허 제 4,089,969 호는 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.

상기 화합물의 각각의 덱스트로 및 레보 이성질체 및 라세믹 형태가 모두 알려져 있다. 또한 많은 약학적으로 허용가능한 염이 알려져 있고, 그중에서 가장 통상적으로 사용되는 것은 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올) 염이다.

케토로락에 대해 충분한 문헌이 입수가능하다 (예를 들어, "Ketorolac - A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic potential", Drugs 39(1): 86-109, 1990). 케토로락은 많은 다른 비스테로이드 항염증성 약물보다 상당히 더 높은 진통제성 활성을 갖는 약물로서 기술된다. 가장 의미있게는, 케토로락은 모르핀과 같은 아편제에 비할 만한 진통제성 활성을 아편제의 잘 알려진 부작용 없이 갖는다.

케토로락은 비강 투여가능 조성물로서 제형화될 수 있는 것으로 알려져 있다. 본원에서 그 전체가 참조로서 포함된, Recordati 의 미국 특허 제 6,333,044 호를 참조한다. 미국 특허 출원 공개 번호 제 2009/0042968 호는, 그 내용 전체가 참조로서 본원에 포함되고, 케토로락 및 따끔거림을 감소시키기 위한 비강 투여용 국부 마취제의 조합인 조성물을 기술한다. 구체적으로는, 미국 특허 출원 공개 번호 제 2009/0042968 호에서 개시된 조성물은 유효량의 케토로락을 약학적으로 허용가능한 희석제 및 4 % - 10 % 중량 대 부피 (w/v) 의 국부 마취제, 예를 들어, 리도카인 히드로클로리드 (바람직하게는 5-6 % w/v) 와 조합하여 포함한다. 바람직하게는 상기 조성물은 약 2.5 - 22.5 % w/v 의 수준에서 존재하는 케토로락 트로메타민, 및 4 % 내지 10 % w/v 의 수준에서 존재하는 리도카인 히드로클로리드를 포함하는 분무가능 수용액이다.

발명의 요약

본 발명의 하나의 양상은 하기를 포함하는, 한 개 또는 두 개의 비공으로의 비강 투여용 단위 투여 제형물이며:

(a) 22.5 % w/v 초과의 농도에서 비공 당 12 초과 내지 약 38 ㎎ 의 케토로락; 및

(b) 약학적으로 허용가능한 담체;

상기 단위 투여물은 비공 당 100 마이크로리터 이하의 부피를 갖는다.

또다른 양상에서, 100 마이크로리터의 조성물은 4 % 내지 10 % w/v 의 농도에서 약 10 ㎎ 이하의 리도카인을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 비공 당 약 38 ㎎ 이하 및 바람직하게는 약 30 ㎎ 의 케토로락 트로메타민 및 약 6 ㎎ 의 리도카인 히드로클로리드를 포함하고, 부피가 비공 당 약 100 마이크로리터이다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 비공 당 약 17 ㎎ 이하 및 바람직하게는 약 15 ㎎ 의 케토로락 트로메타민 및 약 3 ㎎ 의 리도카인 히드로클로리드를 포함하고, 부피가 비공 당 약 50 마이크로리터이다.

본 발명의 또다른 양상은 하기를 포함하는, 인간 대상의 비강 내로의 분무용 조성물이다:

(a) 약학적으로 허용가능한 담체;

(b) 22.5 초과 내지 약 38 % w/v 의 케토로락, 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 트로메타민); 및

(c) 임의로 다른 약학적으로 허용가능한 부형제.

(a) 약학적으로 허용가능한 담체;

(b) 22.5 초과 내지 약 38 % w/v 의 케토로락, 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 트로메타민);

(c) 약 4 내지 10 % w/v 의 리도카인, 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 히드로클로리드); 및

(d) 임의로 다른 약학적으로 허용가능한 부형제.

본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 조성물을 대상에게 비강내 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상의 통증 또는 염증을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 양상은 치료를 필요로 하는 대상의 통증 또는 염증을 치료하는 방법으로, 이 방법은 본 발명의 단위 투여 제형물을 환자의 한 개의 비공으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본 발명의 단위 투여 제형물을 환자의 각각의 비공으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 양상은 환자의 비강 내로 조성물을 분무하기 위한 장치가 구비된 용기 내의 본 발명의 조성물이다.

본 발명의 또다른 양상은 환자의 비강 내로 조성물을 분무하기 위한 장치가 구비된 1 회용 용기 내의 본 발명의 단위 투여 제형물이다. 본 발명의 또다른 양상은 환자의 비강 내로 조성물을 분무하기 위한 장치가 구비된 용기 내의 본 발명의 단위 투여 제형물로서, 그 용기는 정상 대기 산소 함량 미만의 산소 함량을 갖는 상부 공간을 포함한다.

본 발명의 또다른 양상은 임의로 약 4 % 내지 약 10 % w/v 의 리도카인 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된, 약 22.5 초과 내지 38 % w/v 의 케토로락 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 통증 또는 염증의 치료를 위해 대상에게 비강 투여하기 위한 조성물을 제조하기 위한 용도이다.

일부 구현예에서, 통증은 대상에게 가해진 정신적 외상의 결과이다. 일부 구현예에서, 통증은 대상에게 수행된 의료적 수술의 결과이다. 일부 구현예에서, 통증은 병적이다. 일부 구현예에서, 통증은 신경병증성이다. 일부 구현예에서, 통증은 편두통 또는 다른 두통이다.

상기 및 다른 구현예가 이하에서 상세히 기술된다.

발명의 상세한 설명

정의:

조성물 및 방법이 기술되기 전에, 본 발명은 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 하는데, 이는 이들이 달라질 수 있기 때문이다. 또한 본원에서 사용된 용어는 본 발명의 특정 구현예를 기술하는 것을 의도하고, 어떠한 방식으로도 첨부된 청구항에서 제시된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않음이 이해되어야 한다.

다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에서 기술된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있음에도 불구하고, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 이하에서 기술된다. 본원에서 언급된 모든 기술적 및 특허 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다. 본원의 어떠한 것도 선행 발명에 의해 본 발명이 그러한 개시를 선행하는 자격이 없음을 허용하는 것으로 해석되어서는 안된다.

분명히 다르게 언급되지 않는 한, 본 발명에 따른 및 본원에서 사용된 하기 용어는 하기 의미로 정의된다.

본 명세서 및 청구항에서 사용된 단수형은 문맥이 분명히 다르게 지시하지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 예를 들어, 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 그의 혼합물을 포함하는 복수의 약학적으로 허용가능한 염들을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "포함하는" 또는 "포함하다" 는 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하나 다른 것을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. "로 본질적으로 이루어지는" 은 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용된 경우 언급된 목적을 위해 조합에 대해 임의의 본질적 중요성을 갖는 다른 요소를 배재함을 의미할 것이다. 따라서, 본원에서 정의된 요소로 본질적으로 이루어지는 조성물은 청구된 발명의 기본적 및 신규한 특성(들)에 물질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않을 것이다. "로 이루어지는" 은 미량 초과의 다른 성분의 요소 및 실질적 방법 단계를 배제함을 의미할 것이다. 각각의 상기 전환 용어에 의해 정의된 구현예는 본 발명의 범위 내이다.

용어 "약" 은 범위를 포함하는 수 명칭, 예를 들어 pH, 온도, 양, 농도 및 분자량 앞에 사용되는 경우, (+) 또는 (-) 5 %, 1 % 또는 0.1 % 만큼 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다.

용어 "초과" 는 수 앞에 사용된 경우 그 수를 포함하지 않는 범위를 의미한다. 예를 들어, "22.5 % 초과" 는 22.5 % 를 포함하지 않는다.

"케토로락" 은 하기 화학식 (I) 을 갖는 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산의 화학 화합물을 의미한다:

.

명칭 케토로락은 개별적으로 또는 집합적으로 라세믹 혼합물, 스칼레믹 (또는 거울상 이성질체적으로 풍부한) 혼합물, 광학적 활성 화합물, 또는 상기 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 케토로락의 많은 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 케토로락 트로메타민이 알려져 있다. 본원에서 사용된 케토로락의 라세믹 혼합물은 동일한 양의 화학식 (I) 의 2 가지 거울상 이성질체를 갖는 혼합물이다. 케토로락의 스칼레믹 또는 거울상 이성질체적으로 풍부한 혼합물은 화학식 (I) 의 거울상 이성질체 중 하나의 양이 다른 거울상 이성질체보다 큰 혼합물이다. 광학적 활성 화합물은 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 포함할 수 있다. 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은 거울상 이성질체 중 하나가 케토로락의 총량에 대해 99 % 초과, 바람직하게는 99.5 %, 또는 99.9 % 인 케토로락을 의미한다.

"리도카인" 은 하기 화학식 (II) 를 갖는 2-(디에틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)아세타미드의 화학 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다:

.

리도카인의 많은 약학적으로 허용가능한 염이 알려져 있다. 그러한 염의 비제한적 예는 리도카인 히드로클로리드 및 리도카인 메탄술포네이트이다. 본원에서 사용된 용어 "리도카인" 은 다르게 지시되지 않는 한 그 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 임의의 하나를 의미한다.

용어 "대상", "개체" 또는 "환자" 는 인간을 의미한다.

용어 "총 1 일 투여량" 은 24 시간 내에 환자에게 투여되는 약물 또는 화합물의 총량을 의미한다. 총 1 일 투여량은 미국 식품의약국 (FDA) 또는 유럽 의약청 (EMEA) 과 같은 관련 규제 기관에 의해 허용되는 최대 투여량을 초과하지 않아야 한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 약학적으로 허용가능한 염을 의미하고, 오직 예로써, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 및 테트라알킬암모늄, 및 그 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로리드, 히드로브로미드, 타르트레이트, 메실레이트 (메탄술포네이트로도 알려짐), 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트를 포함한다. 적합한 염은 [P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002] 에 기술된 것을 포함한다.

단위 투여물

케토로락 트로메타민을 비강 투여하는 것은 그 화합물을 주사에 의해 또는 경구 투여하는 것에 비해 특정의 이점을 갖는다. 이들 이점은 선행 기술 참조 미국 특허 제 6,333,044 호 ("'044 특허") 및 미국 특허 출원 공개 제 2009/0042968 호 ("'968 공개") 에서 논의된다. 후자의 참조는 케토로락 트로메타민이 리도카인 히드로클로리드와 같은 국부 마취제와 성공적으로 조합되어, 케토로락 트로메타민 단독의 비강 투여에 의해 일부 환자가 경험하는 따가운 효과를 감소시킨다는 것을 교시한다. '044 특허 및 '968 공개가 비강 투여용 케토로락 트로메타민의 최대 농도가 22.5 % w/v 라고 교시하기 때문에, 상기 화합물의 더 높은 농도는 달성될 수 없다고 여겨졌다. 사실, 용액 중 4 내지 6 % 리도카인일 때, 케토로락 트로메타민의 농도를 증가시키는 것은 침전 가능성 및 용액의 불안정성을 증가시켜 아마도 그 제품의 보존 기간을 감소시킬 것으로 예상되었다.

어떤 경우 더 많은 활성을, 임의로 리도카인 히드로클로리드와 함께, 단위 투여물 내에서 환자에게 전달하는 것이 유리할 수 있음을 인식하면서, 비공 당 용액의 부피를 증가시킴으로써 환자에게 더 많은 약물을 전달하려는 시도가 있었다. 제한된 비공의 용량 및 코 점막의 표면적으로 인해, 한 개의 비공으로 200 마이크로리터까지 투여될 수 있음에도 불구하고, 이렇게 큰 부피는 비공으로부터 용액의 상당한 배출 및 활성 성분의 손실을 초래할 수 있다. 따라서, 비공으로 투여되는 약물의 양이 단순히 투여되는 부피를 증가시킴으로써 효과적으로 증가될 수 없음이 밝혀졌다. 또한 비공에 의해 흡수될 수 있는 최대 부피가 약 125 마이크로리터임이 밝혀졌다. 초과량은 비공 밖으로 흘러서, 바람직하지 않은 감소된 치료 효과 및/또는 흐르는 액체에 의해 접촉되는 부위에 부작용을 초래할 수 있다. 이는 감소된 환자 순응을 초래할 수 있다. 바람직하게는 단위 투여물의 부피는 약 100 마이크로리터를 초과하지 않고; 환자 비공 당 75, 50 또는 25 마이크로리터일 때 가장 높은 양호한 환자 수용 및 순응 가능성을 제공한다.

놀랍게도, 인간 대상의 통증 및/또는 염증 치료를 위한 고농도의 활성 성분 케토로락을 함유하는 진통제성/항염증성 비강내 제형물을 제조하는 것이 가능함을 발견했다. 이전에 기술된 케토로락의 비강내 제형물에 의해 수득되는 것보다 더 강한 치료 효과를 수득하면서도, 여전히 배출을 막고, 환자 수용 및 그러므로 순응의 가능성을 증가시키고, 생체이용률을 증가시키고/거나 더욱 재현가능한 약동학적 프로파일을 제공하기 위해 코의 용량 이하로 투여되도록 부피를 제한하기 위해, 고농도의 케토로락을 함유하는 제형물이 비강내 투여에 적합하다고 고찰된다. 또한 고농도는 높은 단위 투여량의 케토로락이 그것을 필요로 하는 환자에게 단일 분무에 의해 한 개 또는 각각의 비공으로 투여될 수 있게 한다. 또한, 케토로락 농도의 증가와 함께 리도카인 또는 그의 염의 농도가 증가되지 않아도 여전히 증가된 케토로락 농도로 야기되는 따끔거림을 효과적으로 감소시킬 수 있다고 고찰된다.

상기 발견은 본원에서 이하 논의될 본 발명의 다양한 양상을 초래한다. 이들 양상은 특히 단위 투여물 내 이용에 적합한 신규한 조성물, 상기 조성물을 사용하는 비강 전달을 위한 신규한 장치, 상기 조성물을 사용하는 통증 또는 염증 치료 방법, 및 사용 지침과 함께 장치 내에 상기 조성물을 포함하는 상기 조성물을 전달하기 위한 시스템을 포함한다.

양상 중 하나에서, 본 발명의 조성물은, 임의로 약학적으로 허용가능한 염으로서 약 4-10 % w/v 의 리도카인과 조합된, 인간 대상에게 비강 전달하는 데 적합한 pH 에서 22.5 % w/v 초과의 케토로락 트로메타민을 함유하는 케토로락 트로메타민의 용액을 포함한다.

따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 한 개 또는 두 개의 비공으로의 비강 투여용 단위 투여 제형물에 관한 것이며:

(b) 물;

또다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 비강 투여용 단위 투여 제형물에 관한 것이며:

(a) 22.5 % w/v 초과의 농도에서 비공 당 12 초과 내지 약 17 ㎎ 의 케토로락; 및

(b) 물;

상기 단위 투여물은 비공 당 약 50 마이크로리터 이하의 부피를 갖는다.

일부 구현예에서, 케토로락은 케토로락 트로메타민이다.

일부 구현예에서, 비공 당 부피는 약 100 마이크로리터를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 비공 당 부피는 약 50 마이크로리터이다. 일부 구현예에서, 케토로락의 양은 1 ㎎ 증가 또는 그의 일부에서 증가될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 비공 당 12 mg 초과, 약 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg 또는 38 mg 의 케토로락 트로메타민을 포함한다.

일부 구현예에서, 단위 투여물은 리도카인의 양이 약 10 % w/v 를 초과하지 않고 약 4 % w/v 초과인 경우, 약 2 내지 약 10 ㎎ 의 리도카인 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 리도카인 히드로클로리드를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 ㎎ 의 리도카인 히드로클로리드를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 대상에게는 한 개 또는 두 개의 비공으로 비공 당 약 50 내지 100 마이크로리터가 투여된다. 예를 들어, 편두통 발작의 급성 사건에 대해, 각각 약 30 ㎎ 의 케토로락을 함유하는 약 100 마이크로리터의 단일 분무 2 회가 각각의 비공으로 투여되어 약 60 ㎎ 의 케토로락의 단위 투여량을 제공할 수 있고, 이는 통증의 신속한 완화를 제공하고/하거나 통증의 악화를 중지시키고 구역 및, 광 및 소리에 대한 민감성과 같은 편두통과 연관된 다른 증상을 방지 또는 제거할 것으로 예상된다. 일부 구현예에서, 약 30 ㎎ 의 단위 투여량은 약 15 ㎎ 의 케토로락을 함유하는 약 50 마이크로리터의 분무 2 회에 의해 모든 약물이 비공(들) 내에 보유될 수 있도록 각각의 비공으로 하나씩 투여될 수 있다. 상기 감소된 부피는 증가된 생체이용률 및/또는 더 양호한 약동학을 제공하면서도 여전히 치료 효과를 유지할 것으로 예상된다.

상기 높은 투여량의 케토로락은 더 높은 진통제성 또는 항염증성 효능을 전달하면서도 부작용을 유의하게 증가시키지는 않을 것으로 고찰된다. 또한 본 발명의 제형물 내 상기 더 높은 투여량의 케토로락에도 불구하고, 제형물 내에 존재하는 상기 양의 리도카인이 적용 중 따가움을 억제하는 한편 또한 코 점막 및/또는 목구멍 내 마비를 최소화 또는 제거할 것으로 고찰된다.

일부 구현예에서, 단위 투여물은 수용액의 형태이다.

일부 구현예에서, 단위 투여물은 케토로락 트로메타민을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 약 30 ㎎ 의 케토로락 트로메타민을 포함하고 비공 당 약 100 마이크로리터의 부피를 갖는다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 약 15 ㎎ 의 케토로락 트로메타민을 포함하고 비공 당 약 50 마이크로리터의 부피를 갖는다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 두 개의 비공으로 투여하기 위한 것이고, 단위 투여물은 약 15 ㎎ 의 케토로락 트로메타민을 포함하고 비공 당 약 50 마이크로리터의 부피를 갖는다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 한 개의 비공으로 투여하기 위한 것이고, 단위 투여물은 약 15 ㎎ 의 케토로락 트로메타민을 포함하고 약 50 마이크로리터의 부피를 갖는다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 두 개의 비공으로 투여하기 위한 것이고, 단위 투여물은 약 30 ㎎ 의 케토로락 트로메타민을 포함하고 비공 당 약 100 마이크로리터의 부피를 갖는다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 한 개의 비공으로 투여하기 위한 것이고, 단위 투여물은 약 30 ㎎ 의 케토로락 트로메타민을 포함하고 비공 당 약 100 마이크로리터의 부피를 갖는다.

일부 구현예에서, 단위 투여물은 리도카인 히드로클로리드를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 비공 당 약 6 ㎎ 의 리도카인 히드로클로리드를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 비공 당 약 3 ㎎ 의 리도카인 히드로클로리드를 포함한다.

임의의 특정 환자에 대한 단위 투여물은 치료될 통증 또는 염증의 유형 및 중증도, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식사, 신장 및 간 기능, 및 투여 시간을 포함하는 당업계에 알려진 다양한 인자에 따라 다를 것이고, 일반적으로 주치의의 조언에 따를 것이다. 상기와 같은 단위 투여물은 다량의 약학적 조성물을 수용하도록 고안된 단일 용기 내에 함유되어 그 용기로부터 단일 또는 다중 투여가 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 킬레이트제, 즉 활성 성분의 안정성 또는 활성을 방해할 수 있는 2 가 또는 3 가 금속 이온 (예를 들어 칼슘) 과 결합하는 성분을 추가로 포함한다. 킬레이트제는 "Remington's Pharmaceutical Sciences." 의 최신 판을 참조함으로써 당업자에게 알려져 있다. 바람직한 킬레이트제는 나트륨 에틸렌디아민 테트라아세트산 (나트륨 EDTA), USP 이다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 약 0.001 내지 약 1 ㎎ 의 이나트륨 에데테이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 약 0.01 내지 약 0.1 ㎎ 의 이나트륨 에데테이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 약 0.02 ㎎ 의 이나트륨 에데테이트를 포함한다.

일부 구현예에서, 단위 투여물의 pH 는 약 4.5 내지 약 8, 또는 약 4.8 내지 약 7.5 이다. 일부 구현예에서, 단위 투여물의 pH 는 약 7.2 이다. 일부 구현예에서, pH 는 수산화 나트륨과 같은 약학적으로 허용가능한 염에 의해 조정된다.

일부 구현예에서, 단위 투여물의 pH 는, 임의로 수산화 나트륨과 조합된, 일염기성 인산 칼륨 (KH₂PO₄), 이염기성 인산 칼륨 (K₂HPO₄) 또는 인산 칼륨 (K₃PO₄) 과 같은 충분한 양의 pH 완충제에 의해 추가로 조정되고/거나 유지된다. 일부 구현예에서, 단위 투여물은 약 0.68 ㎎ 의 일염기성 인산 칼륨을 포함한다.

일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 약 30 ㎎ 의 케토로락 트로메타민, 약 0.02 ㎎ 의 이나트륨 에데테이트, 약 0.68 ㎎ 의 일염기성 인산 칼륨, pH 를 7.2 로 조정하기 위한 수산화 나트륨 및 비공 당 약 100 마이크로리터까지의 물을 포함한다.

일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 약 30 ㎎ 의 케토로락 트로메타민, 약 6 ㎎ 의 리도카인 히드로클로리드, 약 0.02 ㎎ 의 이나트륨 에데테이트, 약 0.68 ㎎ 의 일염기성 인산 칼륨, pH 를 7.2 로 조정하기 위한 수산화 나트륨 및 비공 당 약 100 마이크로리터까지의 물을 포함한다.

일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 약 15 ㎎ 의 케토로락 트로메타민, 약 0.01 ㎎ 의 이나트륨 에데테이트, 약 0.34 ㎎ 의 일염기성 인산 칼륨, pH 를 7.2 로 조정하기 위한 수산화 나트륨 및 비공 당 약 50 마이크로리터까지의 물을 포함한다.

일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 약 15 ㎎ 의 케토로락 트로메타민, 약 3 ㎎ 의 리도카인 히드로클로리드, 약 0.01 ㎎ 의 이나트륨 에데테이트, 약 0.34 ㎎ 의 일염기성 인산 칼륨, pH 를 7.2 로 조정하기 위한 수산화 나트륨 및 비공 당 약 50 마이크로리터까지의 물을 포함한다.

일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 대상의 비강 내로 조성물을 분무하기 위한 장치가 구비된 용기 내에 함유되고, 조성물은 수용액이다. 일부 구현예에서, 용기는 계측 챔버를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 계측 챔버는 분무 장치와 연결된다. 대상의 비강 내로 조성물을 분무하기 위해 사용될 수 있는 장치의 예는 2009 년 3 월 13 일에 출원된 명칭이 "Device for Intranasal Administration," 인 미국 출원 일련 번호 제 12/404,250 호에 개시되어 있고, 이는 그 전체가 본원에서 참조로서 포함된다. 일부 구현예에서, 용기는 감소된 산소 함량을 갖는 상부 공간을 포함한다. 일부 구현예에서, 상부 공간은 10 %, 8 % 또는 5 % v/v 이하의 산소를 포함한다.

일부 구현예에서, 계측 챔버는 단일 분무를 위해 약 50 마이크로리터를 수용한다. 또다른 구현예에서, 계측 챔버는 단일 분무를 위해 약 100 마이크로리터를 수용한다. 일부 구현예에서, 계측 챔버에 의해 측정되는 부피는 조정가능하다.

일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 비공 당 약 15 내지 약 30 ㎎ 의 케토로락의 투여를 제공하는 라벨 지침과 조합된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 비공 당 약 25 내지 약 60 ㎎ 의 케토로락의 투여를 제공하는 라벨 지침과 조합된다. 일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 비공 당 약 30 또는 약 60 ㎎ 의 케토로락의 투여를 제공하는 라벨 지침과 조합된다.

조성물

본 발명의 또다른 양상에서, 비공의 흡수 용량을 초과하지 않으면서 더 양호한 진통제성/항염증성 치료 효과를 달성하는 바람직한 높은 단위 투여량의 케토로락을 제공하는 데 적합한 비강내 제형물이 제공된다. 본 발명의 제형물은 고농도의 활성 성분 케토로락을 이용하도록 고안된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 비강내 제형물은 최종 제형물에 기초하여 22.5 초과 내지 약 38 % w/v 의 범위, 예를 들어 약 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 % 또는 38 % w/v 의 농도의 케토로락 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 케토로락은 케토로락 트로메타민이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 4 % 내지 10 % 의 범위, 예를 들어 약 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % 또는 10 % w/v 의 리도카인 또는 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 리도카인은 리도카인 히드로클로리드이다.

본 발명의 조성물은 환자가 다량의 케토로락을 한 개 또는 각각의 비공으로 최대 100 마이크로리터의 조성물을 포함하는 분무 오직 1 회에 의해 투여할 수 있게 한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 30 % w/v 의 케토로락을 함유하고, 30 ㎎ 의 케토로락을 함유하는 용액 100 마이크로리터가 환자의 각각의 비공으로 투여되는 경우 환자에게 60 ㎎ 의 케토로락을 제공한다. 환자에게 투여되는 더 높은 양의 케토로락은 더욱 효과적인 진통제성 및/또는 항염증성 완화를 초래하고/거나 유의한 유출 없이 더욱 중증인 통증을 치료하는 데 유용할 것으로 고찰된다. 이는 편두통 통증을 치료하고/거나 급성 편두통 발작의 악화를 방지하는 데 유익할 것이다. 또다른 바람직한 구현예에서, 30 % w/v 의 케토로락을 포함하는 조성물은 15 ㎎ 의 케토로락을 함유하는 용액 50 마이크로리터가 환자의 각각의 비공으로 투여되는 경우 환자에게 30 ㎎ 의 케토로락을 제공한다. 더 작은 부피는 추가로 유출을 최소화하고, 개선된 생체이용률 및/또는 약동학을 제공할 것이다.

케토로락이 하기 화학식 (III) 및 화학명 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-온을 갖는 1-케토 유사체와 같은 몇몇 분해 산물을 용액 중 생성하는 것이 밝혀졌다.

생성되는 1-케토 유사체의 양은 일반적으로 용액 중 케토로락 및 이용가능한 산소 (예를 들어, 용기의 상부 공간 내, 2009 년 3 월 13 에 출원된 명칭이 "Device for Intranasal Administration," 인 미국 특허 출원 제 12/404,250 호에서 기술된 바와 같음) 의 양에 비례한다. 더 높은 농도의 케토로락은 허용가능한 수준을 넘는 농도의 1-케토 유사체를 초래할 수 있음이 밝혀졌고, 이는 안전 우려를 야기할 수 있다. 또한 본 발명의 제형물이 냉장 조건 하에 또는 감소된 산소 함량 (예를 들어, 10 % v/v 이하) 을 갖는 공기 하에 저장되어 안전 요건을 양보하지 않으면서 높은 투여량의 케토로락이 환자에게 비강내 투여될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 케토로락 및 리도카인의 조합을 포함한다. 미국 특허 출원 공개 제 2009/0042968 호에서 상세히 기술된 바와 같이, 15 % w/v 케토로락 조성물에 리도카인의 추가는 몇가지 예상 밖의 유리한 상승 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 첫째, 상기 조합은 케토로락에 의해 야기되는 따끔거림을 상당히 감소시킨다. 둘째, 리도카인이 무감각을 야기하는 것으로 알려진 국부 마취제인 한편, 그러한 무감각은 리도카인이 케토로락과 조합된 경우 실질적으로 부존재하거나 감소된다. 셋째, 5 내지 6 % w/v 의 리도카인의 케토로락과의 조합은 케토로락이 대상의 혈장 내 Cmax 에 도달하는 시간 ("Tmax") 을 감소시켜, 대상에게 더 신속하고 더 양호한 통증 완화를 제공한다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 케토로락의 농도가 38 % 까지 증가하는 경우, 리도카인의 양은 4-10 % 또는 바람직하게는 5-6 % 의 수준에서 유지되어 여전히 케토로락의 따끔거림을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 케토로락의 농도가 리도카인에 대해 감소하더라도, 감소된 Tmax 의 유익이 리도카인의 케토로락과의 조합에 의해 여전히 달성될 수 있다고 고찰된다.

리도카인 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 리도카인 히드로클로리드는 2.5 내지 4.5 의 더 낮은 pH 범위에서는 6 % w/v 초과로 용해됨에도 불구하고, 4.5 내지 7.2 의 생리적 pH 범위 하에서는 물에서 불량한 용해성을 갖는다. 또한 벤조카인과 같은 특정의 다른 국부 마취제도 낮은 pH 에서는 용해됨에도 불구하고 생리적 pH 에서는 낮은 용해성을 나타낸다. 예를 들어, 벤조카인 히드로클로리드는 수용성이고 그 용액은 약 1.5 의 pH 를 갖는다. 그러나, 15 % 케토로락의 존재 하에, 6 % 및 10 % 벤조카인 용액 모두에 대해 침전물이 관찰되었다. 상기 침전물은 가열하거나 pH 를 조정함으로써 재분산되지 않았다. 놀랍게도, 리도카인은 pH 7.2 인 15 % 또는 30 % 의 케토로락 트로메타민 용액에서 용해된다는 것이 밝혀졌다. 임의의 이론에 제한되지 않으면서, 케토로락은 리도카인 트로메타민의 용해화를 상승작용적으로 보조하고, 그러한 상승작용은 케토로락의 양이 증가하는 경우에도 지속되는 것으로 보인다. 이는 리도카인을 케토로락의 비강내 투여와 연관된 따끔거림을 감소시키기는 데 독특하게 적합하도록 만든다.

일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 대상에게 비강 투여하는 데 적합한 수용액인 조성물을 제공한다:

(a) 22.5 % w/v 초과 내지 약 38 % w/v 의 케토로락,

(b) 물, 및

(c) 용액을 약 4.5 내지 8 의 pH 에서 유지시키기 위한 약학적으로 허용가능한 pH 조정제.

(a) 22.5 % w/v 초과 내지 약 38 % w/v 의 케토로락 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(b) 약 4 % w/v 내지 약 10 % w/v 의 리도카인 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(c) 물, 및

(d) 용액을 약 4.5 내지 8 의 pH 에서 유지시키기 위한 약학적으로 허용가능한 pH 조정제.

일부 구현예에서, 케토로락은 라세믹 혼합물로서 존재한다.

일부 구현예에서, 조성물은 약 25 내지 35 % w/v 의 케토로락 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 28 내지 32 % w/v 의 케토로락 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 30 % w/v 의 케토로락 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 케토로락 트로메타민을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 30 % w/v 의 케토로락 트로메타민을 포함한다.

일부 구현예에서, 조성물은 리도카인 히드로클로리드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 4 % w/v 내지 약 7.5 % w/v 의 리도카인 히드로클로리드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 5-6 % w/v 리도카인 히드로클로리드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 6 % w/v 리도카인 히드로클로리드를 포함한다.

일부 구현예에서, 조성물은 킬레이트제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 킬레이트제는 이나트륨 에데테이트이다.

일부 구현예에서, 조성물의 pH 는 약 4.5 내지 8 이다. 일부 구현예에서, pH 는 약 4.8 내지 7.5 이다. 일부 구현예에서, pH 는 약 7.2 이다.

일부 구현예에서, pH 는 약학적으로 허용가능한 염기에 의해 조정된다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염기는 수산화 나트륨이다.

일부 구현예에서, 조성물은 제품 안정성 및 내성 모두에 대한 최적 pH 조건 (pH 범위 약 4 내지 약 8; 바람직하게는 약 6.0 내지 7.5) 을 만드는 pH 완충제를 추가로 포함한다. 적합한 완충제는 트리스 (트로메타민) 완충제, 포스페이트 완충제 등을 제한 없이 포함한다. 바람직하게는 인산 칼륨 NF, 일염기성 인산 칼륨 또는 이염기성 인산 칼륨, 또는 그의 조합이 pH 를 7.2 로 유지시키는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 2 % w/v 이하의 일염기성 인산 칼륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 0.68 % w/v 의 일염기성 인산 칼륨을 포함한다.

일부 구현예에서, 조성물은 용액을 대상의 비공 내로 분무하는 데 적합한 용기 내에 함유된다. 일부 구현예에서, 용기는 약 0.1 내지 4 mL 의 용액을 함유하기에 적합한 크기를 갖는다. 일부 구현예에서, 용기는 약 0.2 내지 2.4 mL 의 용액을 함유하기에 적합한 크기를 갖는다.

일부 구현예에서, 조성물은 비공 당 50 내지 약 100 마이크로리터의 용액의 투여를 제공하는 라벨 지침과 조합된다. 일부 구현예에서, 라벨 지침은 비공 당 약 100 마이크로리터의 용액의 투여를 제공한다. 일부 구현예에서, 라벨 지침은 비공 당 약 50 마이크로리터의 용액의 투여를 제공한다.

일부 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:

(a) 약 30 % w/v 의 라세믹 케토로락 트로메타민,

(b) 약 0.01 % w/v 내지 약 0.1 % w/v 의 이나트륨 에데테이트,

(c) 약 2 % w/v 이하의 일염기성 인산 칼륨,

(d) pH 를 7.2 로 조정하기 위한 수산화 나트륨, 및

(e) 물 100 % w/v 까지.

일부 구현예에서, 조성물을 하기를 포함한다:

(a) 약 30 % w/v 의 라세믹 케토로락 트로메타민,

(b) 약 5 % w/v 내지 약 6 % w/v 리도카인 히드로클로리드,

(c) 약 0.01 % w/v 내지 약 0.1 % w/v 의 이나트륨 에데테이트,

(d) 약 2 % w/v 이하의 일염기성 인산 칼륨,

(e) pH 를 7.2 로 조정하기 위한 수산화 나트륨, 및

(f) 물 100 % w/v 까지.

일부 구현예에서, 조성물은 약 5 % w/v 의 리도카인 히드로클로리드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 6 % w/v 의 리도카인 히드로클로리드를 포함한다.

본 발명의 또다른 양상은 환자의 비강 내로 조성물을 분무하기 위한 장치가 구비된 용기 내의 본 발명의 조성물이다. 일부 구현예에서, 용기는 환자의 비강으로 분무될 조성물의 바람직한 양을 측정하는 계측 챔버가 추가로 구비된다. 일부 구현예에서, 계측 챔버는 환자가 조성물의 바람직한 양 (예를 들어 단위 투여량) 을 동시에 측정하고 분무할 수 있도록 분무 장치와 연결된다. 일부 구현예에서, 계측 챔버는 약 50 내지 약 125 마이크로리터의 액체를 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, 계측 챔버는 약 50 내지 약 100 마이크로리터의 액체를 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, 계측 챔버는 조정가능하다. 일부 구현예에서, 계측 챔버는 약 50 마이크로리터의 액체를 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, 계측 챔버는 약 100 마이크로리터의 액체를 측정할 수 있다.

본 발명의 조성물의 단위 투여물은 통상적으로 1 일 1, 2, 3 또는 4 회 투여되어, 정신적 외상으로 가해진 통증, 수술후 통증, 편두통 등과 같은 병적 또는 신경병증성 기원 여하간의 중등도 내지 중증 통증을 치료하는 데 일반적으로 효과적인 양을 제공한다. 일반적으로, 18 내지 65 세인 대상은 최대 허용 1 일 투여량 이하를 받을 수 있다. 예를 들어, 투여량은 비공 당 100 마이크로리터 이하의 30 % w/v 케토로락 용액의 1일 당 케토로락의 비강내 투여일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 1 일 당 4 회 이하로 투여될 수 있다.

급성 편두통 발작의 경우, 본 발명의 조성물에 의해 가능해진 높은 단위 투여량은 통증의 완화를 가능케 하고/거나 통증의 진행 및 편두통의 다른 증상을 억제하여, 바람직하게는 조성물이 1 회 또는 2 회 투여된 후 환자가 유의한 편두통 통증 또는 관련 증상을 경험하지 않고, 하나의 편두통 사건 동안 케토로락을 반복 투여할 필요가 없을 것으로 고찰된다.

청소년 또는 65 세 초과인 대상은, 예를 들어, 비공 당 50 마이크로리터의 30 % w/v 을 비강내 투여함으로써, 또는 오직 한 개의 비공으로 100 마이크로리터의 30 % w/v 케토로락 제형물 또는 각각의 비공으로 50 마이크로리터의 30 % w/v 케토로락 제형물을 비강내 투여함으로써 더 적은 케토로락을 받을 수 있다. 12 세 이하의 어린이는 적당히 더 적게 받을 것이다. 어린이의 비강 흡수 용량은 성인의 용량보다 더 작으므로, 배출을 막기 위해 더 적은 부피, 예를 들어 50 마이크로리터가 한 개 또는 각각의 비공으로 어린이에게 투여되어야 하는 것으로 고찰된다.

정확한 양은 주치의의 조언에 따라 다르고, 환자의 연령 또는 체중, 통증의 중증도 및 당업계에 알려진 다른 인자에 기초할 것으로 이해된다.

본 발명의 약학적 조성물 및 단위 투여 제형물은 약학적으로 허용가능한 담체 (또는 희석제) 를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 임의로 포함할 수 있다. 물론, 특정 부형제의 선택은 바람직한 제형물 투여 형태, 즉, 용액이 점적으로 또는 분무로서 사용되는 것이 바람직한지 또는 현탁액, 연고 또는 겔이 비강으로 직접 적용되는 것이 바람직한지에 따라 다를 것이다. 어떠한 경우에도, 본 발명은 단일-투여 또는 다중-투여 투여 형태의 제제를 가능하게 하여, 최적량의 약물의 적용을 보증한다.

본 발명에 따른 제형물에 대한 바람직한 담체는 물, 바람직하게는 멸균 수이고, 바람직한 경우 다른 부형제가 첨가될 수 있다.

수성, 오일 또는 겔 희석제에 더하여, 본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 다른 희석제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 그의 혼합물 또는 전술한 것 중 하나 이상과 물의 혼합물을 함유하는 용매 시스템을 포함한다.

다른 부형제는 흡수 촉진제와 같은 화학적 증강제를 포함한다. 이들은 지방산, 담즙 산 염 및 다른 계면활성제, 푸시드산, 리소포스파티드, 시클릭 펩티드 항생제, 보존제, 카르복실산 (아스코르브산, 아미노산), 글리시레틴산, o-아실카르니틴을 포함한다. 바람직한 촉진제는 특히 활성인 것으로 증명된 리소포스파티딜-콜린, 나트륨 글리코콜레이트, POE(9) 라우릴 알콜 및 디이소프로필아디페이트이다.

존재하는 경우, 흡수 촉진제 등을 포함하는, 오일, 겔, 화학적 증강제와 같은 부형제는 용액의 균질성 및 분무가능성에 유해하게 영향을 미치지 않는 양이어야 한다.

또한 본 발명의 조성물은 활성 성분의 미생물학적 안정성을 보증하는 호환성 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸 파라옥시벤조에이트 (메틸 파라벤), 프로필 파라옥시벤조에이트 (프로필 파라벤), 나트륨 벤조에이트, 벤질 알콜 및 클로로부탄올을 제한 없이 포함한다. 일부 구현예에서, 케토로락 비강내 조성물은 보존제를 함유하지 않는다.

본 발명의 조성물 내 세균 부하는 바람직하게는 100 콜로니 형성 단위 (CFU) 를 초과하지 않고 더욱 바람직하게는 약 50 CFU 를 초과하지 않는다.

예시적 제형물은 케토로락, 리도카인 및 물에 부가하여 하기 성분 및 양 (w/v) 을 함유할 수 있다.

(1) 예를 들어, 나트륨 EDTA

(2) 예를 들어, 메틸 파라옥시벤조에이트 또는 프로필 파라옥시벤조에이트 또는 그의 혼합물

(3) 예를 들어, 나트륨 글리코콜레이트

(4) 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (나트륨 CMC)

(5) 예를 들어, 글리세롤

CARBOPOL 로 명명되는 중합체 및 나트륨 CMC 와 같은 성분은 점도가 상이한 많은 유형으로 존재한다는 것이 당업자에게 인식될 것이다. 그들의 양은 그에 따라 조정될 것이다. 또한 일부 임의적 성분의 생략 및 다른 것의 추가를 포함하는 각각의 제형물에 대한 상이한 조정이 필요할 수 있다. 따라서 각각의 성분 모두를 아우르는 양 범위를 제공하는 것은 가능하지는 않으나, 본 발명에 따른 각각의 제제의 최적화는 당업계의 기술 범위 내이다. 부형제의 존재는 용액의 균질성 및 분무가능성에 유해하게 영향을 미치지 않는 양이어야 한다.

방법

본 발명의 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게, 환자에 의한 케토로락의 흡수를 초래하여 환자가 경험하는 통증 및/또는 염증을 감소시키기에 충분한 조성물의 양 또는 단위 투여물로 환자의 비강을 접촉시킴으로써 투여될 수 있다. 이는 바람직하게는 분무 (예를 들어 미립자화된 입자) 를 생성하기 위한 장치 (예를 들어, 분무기) 가 구비된 용기로부터 환자의 비강(들) 내로 본원에서 기술되는 바와 같은 용액을 분무함으로써 수행된다. 상기 장치는 미세한 액체 입자의 미스트 또는 현탁액을 생성하고 그것이 환자에 의해 비강(들) 내로 흡입되어 비강으로부터 혈류 내로 신속히 흡수되어 진통제성 및 항염증성 작용을 낳는다. 투여되는 부피는 배출로 인한 약물 손실을 막기 위해 비공의 최대 흡수 용량을 초과해서는 않된다. 적절한 용기 및 분무 장치는 "Remington's Pharmaceutical Sciences." 를 참조함으로써 당업자에게 입수가능하다. 상기 용기에 대한 하나의 출처는 Ing. Erich Pfeiffer GmbH, Radolfzell, Germany 이다. 또다른 출처는 Valois, 50 avenue de l'Europe, 78164 MARLY-LE-ROI, France 이다.

또다른 양상에서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 본 발명의 약학적 조성물 또는 단위 투여 제형물을 환자의 한 개 또는 각각의 비공으로 비강내 투여하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로 하는 대상의 통증 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 단위 투여 제형물은 1 일 1, 2, 3 회 또는 4 회 투여된다.

일부 구현예에서, 방법은 통증을 치료하기 위한 것이다.

일부 구현예에서, 통증은 대상에게 가해진 정신적 외상의 결과이다. 일부 구현예에서, 통증은 대상에게 수행된 의료적 수술의 결과이다.

일부 구현예에서, 통증은 병적이다. 일부 구현예에서, 통증은 신경병증성이다. 일부 구현예에서, 통증은 편두통 또는 다른 두통이다.

케토로락의 비강내 투여용 제형물의 하기 실시예는 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하는 역할을 한다.

실시예 1:

이 실시예는 본 발명에 따른 비강 투여용 조성물을 제조하기 위한 기술을 제공한다. 용액을 표 1 에 제시된 비율에 따라 제조했다.

표 1

성분 농도 (% w/v)

케토로락 트로메타민, USP 30

리도카인 히드로클로리드 6

나트륨 에데테이트, NF 0.02

일염기성 인산 칼륨, NF 0.68

수산화 나트륨 (2 M) (q.s. pH 7.2 까지)

주사용 물 USP (q.s.) 100 까지

상품명 및 공급원의 예의 부록

케토로락 트로메타민: Union Quimico Farmaceutico, S.A., Spain

히드록시프로필셀룰로스 (KLUCEL®) DOW Chemical Co, Midland MI USA

히드록시프로필메틸셀룰로스 (METHOCEL®) DOW Chem. Co, Midland MI

히드록시에틸셀룰로스 (NATROSOL®) Hercules Inc, Wilmington DE USA

나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (BLANOSE®) Hercules Inc, Wilmington DE

CARBOPOL®: BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA

폴리카르보필: BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA

에틸 알콜: Eastman Chemical Products Inc., Kingsport, TN, USA

이소프로필 알콜: Baker Chemical Co., New York, NY, USA

프로필렌 글리콜: Dow Chemical Co., MIDLAND, MI, USA

폴리에틸렌 글리콜: BASF Wyndotte Corp., Parsippany, NJ, USA

디이소프로필아디페이트: Croda, Goole, North Humerside, UK

나트륨 글리코콜레이트: Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, USA

리소포스파티딜콜린: American Lecithin, Long Island, NY, USA

메틸파라옥시벤조에이트 (NIPAGIN): BDH Chemical Ltd, Poole, Dorset, UK

프로필파라옥시벤조에이트: BDH Chemical Ltd, Poole, Dorset, UK

나트륨 벤조에이트: Pfizer Inc., New York, NY, USA.

벤질 알콜: BDH Chemical Ltd, Poole Dorset, UK

벤잘코늄 클로리드: ION Pharmaceuticals, Covina, CA, USA

나트륨 EDTA: Grace And Co., London, UK.

P0E(9)라우릴 알콜: BASF Wyndotte Corp, Parsippany, NJ, USA

글리세롤: Dow Chemical Co., Midland, MI, USA

염화 나트륨: Aldrich Chemie, Stanheim, Germany

글루코스: Roquette Ltd, Tunbridge Wells, Kent, UK

Claims

하기를 포함하는, 대상에게 비강 투여하는 데 적합한 수용액:
(a) 22.5 % w/v 초과 내지 약 38 % w/v 의 케토로락,
(b) 물, 및
(c) 용액을 약 4.5 내지 8 의 pH 에서 유지시키기 위한 약학적으로 허용가능한 pH 조정제.
제 1 항에 있어서, 케토로락이 라세믹 혼합물로서 존재하는 용액.
제 1 항에 있어서, 약 25 % w/v 내지 약 35 % w/v 의 케토로락 트로메타민을 포함하는 용액.
제 1 항에 있어서, 약 28 % w/v 내지 약 32 % w/v 의 케토로락 트로메타민을 포함하는 용액.
제 1 항에 있어서, 약 30 % w/v 의 케토로락 트로메타민을 포함하는 용액.
제 1 항에 있어서, 약 4 % w/v 내지 약 10 % w/v 의 리도카인을 추가로 포함하는 용액.
제 6 항에 있어서, 약 4 % w/v 내지 약 7.5 % w/v 의 리도카인을 포함하는 용액.
제 7 항에 있어서, 약 5 내지 약 6 % w/v 리도카인 히드로클로리드를 포함하는 용액.
제 1 항에 있어서, pH 가 약 7.2 인 용액.
제 1 항에 있어서, pH 가 약학적으로 허용가능한 염기에 의해 조정되는 용액.
제 1 항에 있어서, 킬레이트제를 추가로 포함하는 용액.
제 11 항에 있어서, 킬레이트제가 이나트륨 에데테이트인 용액.
제 1 항에 있어서, 약 25 내지 35 % w/v 의 케토로락 트로메타민 및 약 4 내지 10 % w/v 의 리도카인 히드로클로리드를 포함하고, pH 가 약 7.2 인 용액.
제 13 항에 있어서, 약 28 내지 32 % w/v 의 케토로락 트로메타민 및 약 4 내지 7.5 % w/v 의 리도카인 히드로클로리드를 포함하는 용액.
제 13 항에 있어서, 약 30 % w/v 의 케토로락 트로메타민 및 약 5 내지 6 % w/v 의 리도카인 히드로클로리드를 포함하는 용액.
제 1 항에 있어서, 대상의 비공 내로 용액을 분무하는 데 적합한 용기 내에 함유된 용액.
제 16 항에 있어서, 용기가 약 0.1 내지 4 mL 의 용액을 함유하기에 적합한 크기인 용액.
제 16 항에 있어서, 용기가 약 0.2 내지 2.4 mL 의 용액을 함유하기에 적합한 크기인 용액.
제 16 항에 있어서, 비공 당 50 내지 약 100 마이크로리터의 용액의 투여를 제공하는 라벨 지침과 조합된 용액.
제 19 항에 있어서, 라벨 지침이 비공 당 약 100 마이크로리터의 용액의 투여를 제공하는 용액.
제 19 항에 있어서, 라벨 지침이 비공 당 약 50 마이크로리터의 용액의 투여를 제공하는 용액.
하기를 포함하는, 대상에게 비강 투여하는 데 적합한 용액:
(a) 약 30 % w/v 의 라세믹 케토로락 트로메타민,
(b) 약 0.02 % w/v 의 이나트륨 에데테이트,
(c) 약 0.68 % w/v 의 일염기성 인산 칼륨,
(d) pH 를 7.2 로 조정하기 위한 수산화 나트륨, 및
(e) 물 100 % w/v 까지.
하기를 포함하는, 대상에게 비강 투여하는 데 적합한 용액:
(a) 약 30 % w/v 의 라세믹 케토로락 트로메타민,
(b) 약 5 % w/v 내지 약 6 % w/v 의 리도카인 히드로클로리드,
(c) 약 0.02 % w/v 의 이나트륨 에데테이트,
(d) 약 0.68 % w/v 의 일염기성 인산 칼륨,
(e) pH 를 7.2 로 조정하기 위한 수산화 나트륨, 및
(f) 물 100 % w/v 까지.
제 23 항에 있어서, 약 6 % w/v 의 리도카인 히드로클로리드를 포함하는 용액.
대상에게 제 1 항, 제 22 항 또는 제 23 항 중 어느 한 항의 용액을 비강내 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 대상의 통증 또는 염증을 치료하는 방법.
제 25 항에 있어서, 통증을 치료하기 위한 방법.
제 26 항에 있어서, 통증이 대상에게 가해진 정신적 외상의 결과인 방법.
제 26 항에 있어서, 통증이 대상에게 수행된 의료적 수술의 결과인 방법.
제 26 항에 있어서, 통증이 병적인 방법.
제 26 항에 있어서, 통증이 신경병증성인 방법.
제 26 항에 있어서, 통증이 편두통 또는 다른 두통인 방법.
하기를 포함하는, 대상의 한 개 또는 두 개의 비공으로의 비강 투여용 단위 투여 제형물로서:
(a) 비공 당 약 12 내지 약 38 ㎎ 의 케토로락, 및
(b) 물,
단위 투여물이 비공 당 100 마이크로리터 이하의 부피를 갖고 케토로락의 농도가 22.5 % w/v 초과인 단위 투여 제형물.
제 32 항에 있어서, 부피가 비공 당 약 50 내지 약 100 마이크로리터인 단위 투여 제형물.
제 32 항에 있어서, 부피가 비공 당 약 100 마이크로리터인 단위 투여 제형물.
제 34 항에 있어서, 비공 당 30 ㎎ 을 포함하는 단위 투여 제형물.
제 33 항에 있어서, 비공 당 약 30 ㎎ 의 케토로락 트로메타민을 포함하고, 단위 투여물이 비공 당 약 100 마이크로리터의 부피를 갖는, 두 개의 비공으로의 투여용 단위 투여 제형물.
제 32 항에 있어서, 부피가 비공 당 약 50 마이크로리터인 단위 투여 제형물.
제 37 항에 있어서, 비공 당 15 ㎎ 을 포함하는 단위 투여 제형물.
제 37 항에 있어서, 비공 당 약 15 ㎎ 의 케토로락 트로메타민을 포함하고, 단위 투여물이 비공 당 약 50 마이크로리터의 부피를 갖는, 두 개의 비공으로의 투여용 단위 투여 제형물.
제 32 항에 있어서, 비공 당 약 4 내지 약 10 ㎎ 의 리도카인을 추가로 포함하고, 리도카인의 농도가 약 10 % w/v 이하인 단위 투여 제형물.
제 40 항에 있어서, 비공 당 약 5 내지 약 6 ㎎ 의 리도카인 히드로클로리드를 포함하는 단위 투여 제형물.
제 32 항에 있어서, 킬레이트제를 추가로 포함하는 단위 투여 제형물.
제 42 항에 있어서, 킬레이트제가 이나트륨 에데테이트인 단위 투여 제형물.
제 32 항에 있어서, 약 4.5 내지 8 의 pH 를 갖는 단위 투여 제형물.
제 32 항에 있어서, 대상의 비공 내로 단위 투여 제형물을 분무하기 위한 장치가 구비된 용기 내에 함유된 단위 투여 제형물.
제 45 항에 있어서, 용기가 계측 챔버를 추가로 포함하고 계측 챔버가 약 50 내지 약 100 마이크로리터를 수용하는 단위 투여 제형물.
제 32 항에 있어서, 비공 당 약 15 내지 약 30 ㎎ 의 케토로락의 투여를 제공하는 라벨 지침과 조합된 단위 투여 제형물.
제 32 항에 있어서, 비공 당 약 25 내지 약 60 ㎎ 의 케토로락의 투여를 제공하는 라벨 지침과 조합된 단위 투여 제형물.
제 32 항에 있어서, 비공 당 약 30 또는 약 60 ㎎ 의 케토로락의 투여를 제공하는 라벨 지침과 조합된 단위 투여 제형물.
약 30 ㎎ 의 케토로락 트로메타민, 약 6 ㎎ 의 리도카인 히드로클로리드, 약 0.02 ㎎ 의 이나트륨 에데테이트, 약 0.68 ㎎ 의 일염기성 인산 칼륨, pH 를 약 7.2 로 조정하기 위한 수산화 나트륨 및 비공 당 약 100 마이크로리터까지의 물을 포함하는, 대상의 한 개 또는 두 개의 비공으로의 비강 투여용 단위 투여 제형물.
약 15 ㎎ 의 케토로락 트로메타민, 약 3 ㎎ 의 리도카인 히드로클로리드, 약 0.01 ㎎ 의 이나트륨 에데테이트, 약 0.34 ㎎ 의 일염기성 인산 칼륨, pH 를 약 7.2 로 조정하기 위한 수산화 나트륨 및 비공 당 약 50 마이크로리터까지의 물을 포함하는, 대상의 한 개 또는 두 개의 비공으로의 비강 투여용 단위 투여 제형물.
제 32 항, 제 50 항 또는 제 51 항 중 어느 한 항의 단위 투여 제형물을 비강내 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 대상의 통증 또는 염증을 치료하는 방법.
제 52 항에 있어서, 단위 투여물이 대상의 한 개의 비공으로 투여되는 방법.
제 52 항에 있어서, 단위 투여물이 대상의 두 개의 비공으로 투여되는 방법.
제 52 항에 있어서, 단위 투여 제형물이 1 일 1 내지 4 회 투여되는 방법.
제 52 항에 있어서, 통증을 치료하기 위한 방법.
제 52 항에 있어서, 통증이 대상에게 가해진 정신적 외상의 결과인 방법.
제 52 항에 있어서, 통증이 대상에게 수행된 의료적 수술의 결과인 방법.
제 52 항에 있어서, 통증이 병적인 방법.
제 52 항에 있어서, 통증이 신경병증성인 방법.
제 52 항에 있어서, 통증이 편두통 또는 다른 두통인 방법.