CN102137656A - 用于鼻内投予的酮咯酸医药调配物 - Google Patents

用于鼻内投予的酮咯酸医药调配物 Download PDF

Info

Publication number
CN102137656A
CN102137656A CN2009801220684A CN200980122068A CN102137656A CN 102137656 A CN102137656 A CN 102137656A CN 2009801220684 A CN2009801220684 A CN 2009801220684A CN 200980122068 A CN200980122068 A CN 200980122068A CN 102137656 A CN102137656 A CN 102137656A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unit dose
nostril
ketorolac
solution
pain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801220684A
Other languages
English (en)
Inventor
罗杰·怀廷
拉马钱德兰·提鲁科特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roxro Pharma Inc
Original Assignee
Roxro Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roxro Pharma Inc filed Critical Roxro Pharma Inc
Publication of CN102137656A publication Critical patent/CN102137656A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及治疗组合物，尤其可喷洒水性组合物，以及单位剂量调配物，其包含单独的或与利多卡因(lidocaine)或其医药学上可接受的盐组合的酮咯酸(ketorolac)或医药学上可接受的盐。向有需要的个体经鼻投予所述组合物来治疗疼痛或炎症。

Description

用于鼻内投予的酮咯酸医药调配物
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§ 119(e)规定主张2008年6月13日申请的美国临时专利申请第61/061,522号以及2009年3月13日申请的美国临时专利申请第61/160,254号的权利，其皆以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及一种适于鼻内投予的医药组合物以及所述医药组合物的单位剂量调配物，其包括酮咯酸(ketorolac)或其医药学上可接受的盐作为活性止痛和消炎成分以及任选的利多卡因(lidocaine)来降低针刺感觉以及提高功效。本发明还涉及一种向个体经鼻投予所述组合物以治疗疼痛或炎症的治疗方法。
背景技术
酮咯酸或5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-甲酸具有下式(I)：
Figure BPA00001276333200011
其为多年来已知(美国专利第4,089,969号)，且以缓血酸胺盐形式在人类疗法中用作止痛剂和消炎剂。美国专利第4,089,969号以全文引用的方式并入本文中。
已知此化合物的外消旋形式以及每一种右旋异构体和左旋异构体。另外已知许多医药学上可接受的盐，其中最常用的是缓血酸胺(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐。
可获得关于酮咯酸的大量文献(例如“酮咯酸-其药效学以及药物动力学特性与其治疗潜力的评论(Ketorolac-A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic potential)”，药物(Drugs)39(1)：86-109，1990)。其被描述为止痛活性显著高于许多其它非类固醇消炎药的药物。最重要的是，其止痛活性与鸦片剂(诸如吗啡(morphine))的止痛活性相当，但不具有鸦片剂的熟知副作用。
已知酮咯酸可调配成可经鼻投予的组合物。参看利康公司(Recordati)的美国专利6,333,044，其以全文引用的方式并入本文中。美国专利申请公开案第2009/0042968号(其内容以全文引用的方式併入本文中)描述一种减少针刺感觉的组合物，其为酮咯酸与局部麻醉剂的组合，用于经鼻投予。特定来说，美国专利申请公开案第2009/0042968号中所揭示的组合物包含有效量的酮咯酸与医药学上可接受的稀释剂以及4w/v％-10w/v％局部麻醉剂(例如利多卡因盐酸盐)(优选为5-6w/v％)。组合物优选为可喷洒水溶液，所述溶液包含以约2.5w/v％-22.5w/v％的含量存在的酮咯酸缓血酸胺，和以4w/v％至10w/v％的含量存在的利多卡因盐酸盐。
发明内容
本发明一方面为一种用于向一或两个鼻孔经鼻投予的单位剂量调配物，其包含：
(a)每鼻孔大于12mg至约38mg酮咯酸，其浓度大于22.5w/v％；和
(b)医药学上可接受的载剂；
其中所述单位剂量的体积为每鼻孔100μl或100μl以下。
另一方面，所述100μl组合物另外包含至多约10mg利多卡因，其浓度为4w/v％至10w/v％。在一些实施例中，单位剂量包含每鼻孔至多约38mg且优选约30mg酮咯酸缓血酸胺，以及约6mg利多卡因盐酸盐，且其体积为每鼻孔约100μl。在一些实施例中，单位剂量包含每鼻孔至多约17mg且优选约15mg酮咯酸缓血酸胺，以及约3mg利多卡因盐酸盐，且其体积为每鼻孔约50μl。
本发明另一方面为一种用于向人类个体的鼻管中喷洒的组合物，其包含：
(a)医药学上可接受的载剂；
(b)大于22.5w/v％至约38w/v％酮咯酸，或医药学上可接受的盐(例如缓血酸胺)；和
(c)任选的其它医药学上可接受的赋形剂。
本发明另一方面为一种用于向人类个体的鼻管中喷洒的组合物，其包含：
(a)医药学上可接受的载剂；
(b)大于22.5w/v％至约38w/v％酮咯酸，或医药学上可接受的盐(例如缓血酸胺)；
(c)约4w/v％至10w/v％利多卡因，或医药学上可接受的盐(例如缓血酸胺)；和
(d)任选的其它医药学上可接受的赋形剂。
本发明另一方面为一种在需要治疗的个体中治疗疼痛或炎症的方法，其包含向个体鼻内投予本发明组合物。
本发明另一方面为一种在需要治疗的个体中治疗疼痛或炎症的方法，所述方法包含向患者的一个鼻孔中投予本发明的单位剂量调配物。在一些实施例中，所述方法包含向患者的每一鼻孔中投予本发明的单位剂量调配物。
本发明另一方面为在容器中的本发明组合物，所述容器装备有用于向患者鼻管内喷洒组合物的装置。
本发明另一方面为在单次使用容器中的本发明的单位剂量调配物，所述容器装备有用于向患者鼻管内喷洒组合物的装置。本发明另一方面为在容器中的本发明的单位剂量调配物，所述容器装备有用于向患者鼻管内喷洒组合物的装置，其中所述容器包含氧含量小于标准大气氧含量的顶部空间。
本发明另一方面为大于约22.5w/v％至38w/v％酮咯酸或其医药学上可接受的盐任选地连同约4w/v％至约10w/v％利多卡因或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备向个体经鼻投予以治疗疼痛或炎症的组合物。
在一些实施例中，疼痛由个体遭受的外伤引起。在一些实施例中，疼痛由对个体进行的手术引起。在一些实施例中，疼痛为病理性疼痛。在一些实施例中，疼痛为神经性疼痛。在一些实施例中，疼痛为偏头痛或其它头痛。
下文详细描述这些和其它实施例。
具体实施方式
定义：
在描述组合物和方法之前，应了解本发明不限于所述的特定方法、方案和试剂，其可变化。还应了解本文所用的术语打算描述本发明的特定实施例，且不打算以任何方式限制随附权利要求书中所述的本发明的范围。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可用于本发明的实施或测试，但下文描述优选方法、装置和材料。本文引用的所有技术和专利公开案以全文引用的方式并入本文中。本文中无任何内容可解释为承认本发明无权先于根据先前发明的所述揭示内容。
根据本发明且如本文所用，除非另外明确说明，否则以下术语是根据以下含义进行定义。
如本说明书和权利要求书中所使用，除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一”和“所述”包括多个提及物。举例来说，术语“医药学上可接受的盐”包括多个医药学上可接受的盐，包括其混合物。
如本文中所使用，术语“包含”打算指组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其它要素。“基本上由……组成”当用于定义组合物和方法时应指排除其它对用于陈述目的的组合具有任何本质意义的要素。因此，基本上由如本文所定义的要素组成的组合物将不排除其它不会显著影响本发明的基本和新颖特征的材料或步骤。“由……组成”应指排除超过痕量的其它成分的要素和实质性方法步骤。由这些过渡术语(transition term)中每一个所定义的实施例都在本发明的范围内。
术语“约”在用于例如pH值、温度、量、浓度和分子量等数值符号(包括范围)之前时，表示可变化(+)或(-)5％、1％或0.1％的近似值。
术语“大于”当用在数字之前时指的是不包括所述数字的范围。举例来说，“大于22.5％”不包括22.5％。
“酮咯酸”指的是具有下式(I)的化合物5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-甲酸：
名称酮咯酸单独或总体涵盖外消旋混合物、部分消旋(或对映异构增浓)混合物、光学活性化合物或上述任一者的医药学上可接受的盐。已知酮咯酸的许多医药学上可接受的盐，例如酮咯酸缓血酸胺。如本文中所使用，酮咯酸的外消旋混合物为具有等量的两种式(I)对映异构体的混合物。酮咯酸的部分消旋或对映异构增浓混合物为一种式(I)对映异构体的量大于另一种对映异构体的量的混合物。光学活性化合物可包括对映异构增浓或对映异构纯化合物。对映异构纯化合物指的是酮咯酸相对于酮咯酸总量具有99％以上，优选为99.5％或99.9％的一种对映异构体。
“利多卡因”指的是具有式(II)的化合物2-(二乙氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺：
Figure BPA00001276333200042
或其医药学上可接受的盐。已知利多卡因的许多医药学上可接受的盐。所述盐的非限制性实例为利多卡因盐酸盐和利多卡因甲烷磺酸盐。如本文中所使用，除非另外说明，否则术语“利多卡因”指的是化合物或其任何医药学上可接受的盐。
术语“个体”或“患者”指的是人类。
术语“总计每日剂量”指的是24小时时段内向患者投予的药物或化合物的总量。总计每日剂量不应超过相关管理机构所允许的最大给药量，诸如美国食品和药物管理局(the United States Food and Drug Administration，FDA)或欧洲药品管理局(the European Medicines Agency，EMEA)。
术语“医药学上可接受的盐”指的是衍生自所属领域中熟知的多种有机和无机相对离子的医药学上可接受的盐，且包括(仅举例来说)钠、钾、钙、镁、铵、缓血酸胺和四烷基铵，且当分子含有碱性官能团时，包括有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐(还称为甲烷磺酸盐)、乙酸盐、马来酸盐和乙二酸盐。适合的盐包括P.海因里希施塔尔(P.Heinrich Stahl)，卡密尔G.维尔穆特(Camille G.Wermuth)(编)，药用盐手册：特性、选择与应用(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use)；2002中所述的那些盐。
单位剂量
经鼻投予酮咯酸缓血酸胺具有优于注射或口服化合物的特定优势。这些优势在背景技术参考文献美国专利6,333,044(“′044专利”)和美国专利申请公开案2009/0042968(“′968公开案”)中有所论述。后一参考文献教示酮咯酸缓血酸胺与例如利多卡因盐酸盐等局部麻醉剂成功组合，从而减轻一些经历经鼻投予单独酮咯酸缓血酸胺的患者的针刺效应。因为′044专利和′968公开案教示用于经鼻投予的酮咯酸缓血酸胺的最大浓度为22.5w/v％，所以认为不可能达到更高的化合物浓度。实际上，当溶液中具有4至6％利多卡因时，预期酮咯酸缓血酸胺浓度增加会提高沉淀的可能性以及溶液不稳定性，这可能会缩短产品的保存期。
认识到在一些情形中以单位剂量任选地与利多卡因盐酸盐一起向患者递送更多活性物质可能有利，所以尝试通过增加患者每个鼻孔的溶液体积来递送更多药物。尽管最多可向一个鼻孔投予200μl，但因为鼻孔容量以及鼻黏膜表面积有限，所以此大体积可能导致溶液从鼻孔大量排出且损失活性成分。因此，发现不能简单地通过提高所投予的体积来有效增加投予至鼻孔的药物量。另外发现鼻孔可吸收的最大体积为约125μl。超过的量会从鼻孔流出，导致不合需要的较低治疗效果和/或与流出液体接触的区域的副作用。这会导致患者顺应性降低。单位剂量的体积优选为不超过约100μl；患者的每个鼻孔投予75μl、50μl或25μl提供最大可能的良好患者接受与顺应性。
令人惊奇的是，我们现在已经发现可制备含有高浓度活性成分酮咯酸的止痛/消炎鼻内调配物以用于治疗人类个体的疼痛和/或炎症。预期含有高浓度酮咯酸的调配物适于鼻内投予，从而获得比先前所述的酮咯酸鼻内调配物获得的治疗效果更强的治疗效果，但仍限制投予体积使其等于或低于鼻孔容量以避免排出，提高患者接受以及因此顺应性的可能性，提高生物利用率和/或提供更加可再现的药物动力学特征。高浓度还允许向一个或每一个鼻孔的单次喷洒对有需要的患者投予大单位剂量的酮咯酸。另外，预期利多卡因或其盐的浓度无需随着酮咯酸浓度增加而增加，且仍然可有效减少由酮咯酸浓度增加引起的针刺感觉。
此发现导致本发明的多个方面，这些方面将在下文中加以论述。这些方面包括尤其适于以单位剂量使用的新颖组合物、将所述组合物用于经鼻递送的新颖装置、使用所述组合物治疗疼痛或炎症的方法、和用于递送所述组合物的系统，所述系统包含装置中的组合物和使用说明书。
一方面，本发明组合物包含酮咯酸缓血酸胺溶液，所述溶液含有22.5w/v％以上的酮咯酸缓血酸胺，酮咯酸缓血酸胺在适于向人类个体经鼻递送的pH值下，且任选地与约4-10w/v％医药学上可接受的盐形式的利多卡因组合。
因此，在一个实施例中，本发明涉及一种用于向一或两个鼻孔经鼻投予的单位剂量调配物，其包含：
(a)每鼻孔大于12mg至约38mg酮咯酸，其浓度大于22.5w/v％；和
(b)水；
其中所述单位剂量的体积为每鼻孔100μl或100μl以下。
在另一实施例中，本发明涉及一种用于经鼻投予的单位剂量调配物，其包含
(a)每鼻孔大于12mg至约17mg酮咯酸，其浓度大于22.5w/v％；和
(b)水；
其中所述单位剂量的体积为每鼻孔约50μl或50μl以下。
在一些实施例中，酮咯酸为酮咯酸缓血酸胺。
在一些实施例中，每鼻孔的体积不超过约100μl。在一些实施例中，每鼻孔的体积为约50μl。在一些实施例中，酮咯酸的量可以1mg增量或1mg增量的部分增加。举例来说，在一些实施例中，单位剂量调配物包含每鼻孔超过12mg、约13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg或38mg酮咯酸缓血酸胺。
在一些实施例中，单位剂量另外包含约2mg至约10mg利多卡因或其医药学上可接受的盐(例如利多卡因盐酸盐)，条件是利多卡因的量不超过约10w/v％且大于约4w/v％。在一些实施例中，单位剂量调配物另外包含约2、3、4、5、6、7、8、9或10mg利多卡因盐酸盐。
在一些实施例中，向个体的一或两个鼻孔投予每鼻孔约50μl至100μl。举例来说，对于偏头痛急性发作事件，可向每个鼻孔投予约100μl的两次单独喷洒，每次含有约30mg酮咯酸，从而提供约60mg酮咯酸的单位剂量，预期可以快速缓解疼痛，和/或使疼痛停止加重，且预防或消除与偏头痛有关的其它症状，诸如恶心和对光以及声音敏感。在一些实施例中，可以通过两次含有约15mg酮咯酸的约50μl的喷洒来投予约30mg的单位剂量，每个鼻孔一次，从而使所有药物都能够保留在鼻孔中。预期此减小的体积可以提供增加的生物利用率和/或更好的药物动力学，且仍保持治疗效果。
预期所述高酮咯酸剂量将产生更高的止痛或消炎功效，且不会显著提高副作用。另外预期尽管本发明调配物中存在较高剂量的酮咯酸，但调配物中存在的利多卡因的量将抑制施用期间的针刺感，同时还使鼻黏膜和/或喉咙中的麻木感降至最低或消除。
在一些实施例中，单位剂量为水溶液的形式。
在一些实施例中，单位剂量包含酮咯酸缓血酸胺。在一些实施例中，单位剂量包含约30mg酮咯酸缓血酸胺且具有每鼻孔约100μl的体积。在一些实施例中，单位剂量包含约15mg酮咯酸缓血酸胺且具有每鼻孔约50μl的体积。在一些实施例中，单位剂量用于向两个鼻孔投予，所述单位剂量包含约15mg酮咯酸缓血酸胺且具有每鼻孔约50μl的体积。在一些实施例中，单位剂量用于向一个鼻孔投予，所述单位剂量包含约15mg酮咯酸缓血酸胺且具有约50μl的体积。在一些实施例中，单位剂量用于向两个鼻孔投予，所述单位剂量包含约30mg酮咯酸缓血酸胺且具有每鼻孔约100μl的体积。在一些实施例中，单位剂量用于向一个鼻孔投予，所述单位剂量包含约30mg酮咯酸缓血酸胺且具有约100μl的体积。
在一些实施例中，单位剂量另外包含利多卡因盐酸盐。在一些实施例中，单位剂量包含每鼻孔约6mg利多卡因盐酸盐。在一些实施例中，单位剂量包含每鼻孔约3mg利多卡因盐酸盐。
用于任何特定患者的单位剂量将取决于所属领域中已知的多种因素，包括欲治疗的疼痛或炎症的类型和严重程度、患者的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食、肾脏功能和肝功能、以及投药时间，且一般将依据主治医师的建议。上文所述的单位剂量可含于单个容器中，所述容器经设计以保存一定体积的医药组合物，使得可以从所述容器进行单次或多次投药。
在一些实施例中，单位剂量调配物另外包含螯合剂，即主要结合二价或三价金属离子(例如钙)的物质，其可能干扰活性成分的稳定性或活性。所属领域技术人员通过参考近期版本的“雷明登药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”可了解螯合剂。优选螯合剂为乙二胺四乙酸钠(EDTA钠)(USP)。在一些实施例中，单位剂量包含约0.001mg至约1mg乙二胺四乙酸二钠。在一些实施例中，其包含约0.01mg至约0.1mg乙二胺四乙酸二钠。在一些实施例中，其包含约0.02mg乙二胺四乙酸二钠。
在一些实施例中，单位剂量的pH值为约4.5至约8，或约4.8至约7.5。在一些实施例中，单位剂量的pH值为约7.2。在一些实施例中，通过医药学上可接受的碱如氢氧化钠调整pH值。
在一些实施例中，另外通过足够量的pH缓冲剂(诸如磷酸二氢钾(KH2PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)或磷酸钾(K3PO4))任选地与氢氧化钠组合来调整和/或保持单位剂量的pH值。在一些实施例中，单位剂量包含约0.68mg磷酸二氢钾。
在一些实施例中，单位剂量调配物包含每鼻孔约30mg酮咯酸缓血酸胺、约0.02mg乙二胺四乙酸二钠、约0.68mg磷酸二氢钾、将pH值调整至7.2的氢氧化钠，和补足约100μl的水。
在一些实施例中，单位剂量调配物包含每鼻孔约30mg酮咯酸缓血酸胺、约6mg利多卡因盐酸盐、约0.02mg乙二胺四乙酸二钠、约0.68mg磷酸二氢钾、将pH值调整至7.2的氢氧化钠，和补足约100μl的水。
在一些实施例中，单位剂量调配物包含每鼻孔约15mg酮咯酸缓血酸胺、约0.01mg乙二胺四乙酸二钠、约0.34mg磷酸二氢钾、将pH值调整至7.2的氢氧化钠，和补足约50μl的水。
在一些实施例中，单位剂量调配物包含每鼻孔约15mg酮咯酸缓血酸胺、约3mg利多卡因盐酸盐、约0.01mg乙二胺四乙酸二钠、约0.34mg磷酸二氢钾、将pH值调整至7.2的氢氧化钠，和补足约50μl的水。
在一些实施例中，单位剂量调配物含于容器中，所述容器装备有用于将组合物喷洒至个体鼻管中的装置，其中组合物为水溶液。在一些实施例中，容器另外包含按量分配室。在一些实施例中，按量分配室与喷洒装置联合。可用于将组合物喷洒至个体鼻管中的装置的实例揭示于2009年3月13日申请的题为“鼻内投药装置(Device for Intranasal Administration)”的美国申请第12/404,250号中，其以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，容器包含具有低氧含量的顶部空间。在一些实施例中，顶部空间包含等于或小于10v/v％、8v/v％或5v/v％的氧气。
在一些实施例中，按量分配室保存约50μl用于单次喷洒。在另一实施例中，按量分配室保存约100μl用于单次喷洒。在一些实施例中，由按量分配室测量的体积可调整。
在一些实施例中，单位剂量调配物与规定每鼻孔投予约15mg至约30mg酮咯酸的标签说明书组合。在一些实施例中，单位剂量调配物与规定每剂量投予约25mg至约60mg酮咯酸的标签说明书组合。在一些实施例中，单位剂量调配物与规定每剂量投予约30mg至约60mg酮咯酸的标签说明书组合。
组合物
本发明另一方面提供鼻内调配物，其适于提供所需高单位剂量的酮咯酸以实现较好止痛/消炎治疗效果，但不超过鼻孔的吸收能力。设计本发明调配物以采用高浓度的活性成分酮咯酸。
在一些实施例中，本发明的鼻内调配物包含以最终调配物计浓度在大于22.5w/v％至约38w/v％范围中，例如约24w/v％、25w/v％、26w/v％、27w/v％、28w/v％、29w/v％、30w/v％、31w/v％、32w/v％、33w/v％、34w/v％、35w/v％、36w/v％、37w/v％或38w/v％的酮咯酸或医药学上可接受的盐。在一些实施例中，酮咯酸为酮咯酸缓血酸胺。在一些实施例中，组合物另外包含约4w/v％至10w/v％范围，例如约4w/v％、5w/v％、6w/v％、7w/v％、8w/v％、9w/v％或10w/v％的利多卡因或医药学上可接受的盐。在一些实施例中，利多卡因为利多卡因盐酸盐。
本发明组合物允许患者通过向一个或每个鼻孔仅喷洒一次就投予大量酮咯酸，一次喷洒包含最多100μl组合物。在优选实施例中，本发明组合物含有30w/v％酮咯酸，且向患者每个鼻孔给予100μl含有30mg酮咯酸的溶液时，向患者提供60mg酮咯酸。预期向患者投予较大量的酮咯酸将产生更有效的止痛和/或消炎缓解，和/或适用于治疗更严重的疼痛，但不显著泄漏。这可能有益于治疗偏头痛和/或预防急性偏头痛发作的恶化。在另一优选实施例中，当向患者每个鼻孔给予50μl含有15mg酮咯酸的溶液时，包含30w/v％酮咯酸的组合物向患者提供30mg酮咯酸。较小的体积将进一步使泄漏降至最低，提供提高的生物利用率和/或药物动力学。
已发现酮咯酸在溶液中产生一些降解产物，诸如具有式(III)且化学名称为5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-酮的1-酮基类似物。
Figure BPA00001276333200101
产生的1-酮基类似物的量一般与溶液中酮咯酸和有效氧(例如容器顶部空间中的有效氧，诸如2009年3月13日申请的题为“鼻内投药装置(Device for Intranasal Administration)”的美国专利申请第12/404,250号中所述的)的量成比例。已发现较高浓度的酮咯酸可产生浓度超出可接受水平的1-酮基类似物，这可能引起安全问题。另外发现本发明调配物可在冷藏条件下或在低氧含量(例如不超过10v/v％)的空气下储存，从而允许向患者鼻内投予高剂量酮咯酸，但不损害安全性要求。
在一些实施例中，本发明组合物包含酮咯酸和利多卡因的组合。如美国专利申请公开案第2009/0042968中所述，发现向15w/v％酮咯酸组合物中添加利多卡因会提供一些出乎意料的有利增效作用。首先，所述组合实质上减轻由酮咯酸引起的针刺感觉。其次，尽管利多卡因是已知会引起麻木感的局部麻醉剂，但当利多卡因与酮咯酸组合时，所述麻木感实质上不存在或减轻。第三，已发现5w/v％至6w/v％利多卡因与酮咯酸组合会减少酮咯酸在个体血浆中达到其Cmax的时间(“Tmax”)，从而向个体提供更快且更好的疼痛缓解。令人惊奇的是，当酮咯酸浓度增至高达38％时，利多卡因的量可保持于4-10％或优选5-6％的水平，且仍抑制酮咯酸引起的针刺感觉。尽管酮咯酸浓度已相对于利多卡因增加，但预期利多卡因和酮咯酸的组合仍然将实现Tmax降低的益处。
尽管在2.5至4.5的较低pH值范围中利多卡因和其医药学上可接受的盐(例如利多卡因盐酸盐)可溶解至大于6w/v％的程度，但其在4.5至7.2的生理学pH值范围中在水中的溶解度较差。例如苯佐卡因(benzocaine)等某些其它局部麻醉剂尽管在低pH值下可溶，但在生理学pH值下也展示低溶解度。举例来说，苯佐卡因盐酸盐可溶于水中，且溶液的pH值为约1.5。然而，在15％酮咯酸存在下，对于6％和10％苯佐卡因溶液都观察到沉淀。所述沉淀不能通过加热或调整pH值再分散。令人惊奇的是，发现利多卡因可溶于pH值为7.2的15％或30％酮咯酸缓血酸胺溶液中。不受任何理论限制，酮咯酸看起来以增效方式帮助利多卡因缓血酸胺的溶解，且所述增效即使在酮咯酸的量增加时仍持续。这使利多卡因独特地适于减轻与鼻内投予酮咯酸有关的针刺感觉。
在一些实施例中，本发明提供一种作为适于向个体经鼻投予的水溶液的组合物，所述溶液包含
(a)大于22.5w/v％至约38w/v％的酮咯酸，
(b)水，和
(c)医药学上可接受的pH值调整剂，用于将溶液保持于约4.5至8的pH值下。
在一些实施例中，本发明提供一种作为适于向个体经鼻投予的水溶液的组合物，所述溶液包含：
(a)大于22.5w/v％至约38w/v％酮咯酸，或其医药学上可接受的盐；
(b)约4w/v％至约10w/v％利多卡因或其医药学上可接受的盐，
(c)水，和
(d)医药学上可接受的pH值调整剂，用于将溶液保持于约4.5至8的pH值下。
在一些实施例中，酮咯酸为外消旋混合物。
在一些实施例中，组合物包含约25w/v％至35w/v％酮咯酸或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包含约28w/v％至32w/v％酮咯酸或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包含约30w/v％酮咯酸或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包含酮咯酸缓血酸胺。在一些实施例中，组合物包含约30w/v％酮咯酸缓血酸胺。
在一些实施例中，组合物包含利多卡因盐酸盐。在一些实施例中，组合物包含约4w/v％至约7.5w/v％利多卡因盐酸盐。在一些实施例中，组合物包含约5-6w/v％利多卡因盐酸盐。在一些实施例中，组合物包含约6w/v％利多卡因盐酸盐。
在一些实施例中，组合物另外包含螯合剂。在一些实施例中，螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。
在一些实施例中，组合物的pH值为约4.5至8。在一些实施例中，pH值为约4.8至7.5。在一些实施例中，pH值为约7.2。
在一些实施例中，pH值由医药学上可接受的碱调整。在一些实施例中，医药学上可接受的碱为氢氧化钠。
在一些实施例中，组合物另外包含pH缓冲液来形成对于产物稳定性和耐受性最佳的pH条件(pH值范围为约4至约8；优选为约6.0至7.5)。适合缓冲液包括(但不限于)三(缓血酸胺)缓冲液、磷酸盐缓冲液等。优选使用磷酸钾NF、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾或其组合来保持pH值为7.2。在一些实施例中，组合物包含至多约2w/v％磷酸二氢钾。在一些实施例中，组合物包含约0.68w/v％磷酸二氢钾。
在一些实施例中，组合物含于容器中，所述容器适于向个体鼻孔中喷洒溶液。在一些实施例中，容器的尺寸适于含有约0.1mL至4mL溶液。在一些实施例中，容器的尺寸适于含有约0.2mL至2.4mL溶液。
在一些实施例中，组合物与规定每鼻孔投予50μl至约100μl溶液的标签说明书组合。在一些实施例中，标签说明书规定每鼻孔投予约100μl溶液。在一些实施例中，标签说明书规定每鼻孔投予约50μl溶液。
在一些实施例中，组合物包含：
(a)约30w/v％外消旋酮咯酸缓血酸胺，
(b)约0.01w/v％至约0.1w/v％乙二胺四乙酸二钠，
(c)至多约2w/v％磷酸二氢钾，
(d)将pH值调整至7.2的氢氧化钠，和
(e)补足至100w/v％的水。
在一些实施例中，组合物包含：
(a)约30w/v％外消旋酮咯酸缓血酸胺，
(b)约5w/v％至约6w/v％利多卡因盐酸盐，
(c)约0.01w/v％至约0.1w/v％乙二胺四乙酸二钠，
(d)至多约2w/v％磷酸二氢钾，
(e)将pH值调整至7.2的氢氧化钠，和
(f)补足至100w/v％的水。
在一些实施例中，组合物包含约5w/v％利多卡因盐酸盐。在一些实施例中，组合物包含约6w/v％利多卡因盐酸盐。
本发明另一方面为在容器中的本发明组合物，所述容器装备有用于向患者鼻管内喷洒组合物的装置。在一些实施例中，容器另外装备有按量分配室来测量欲向患者鼻管喷洒的所需量的组合物。在一些实施例中，按量分配室与喷洒装置联合，使患者能够同时测量和喷洒所需量(例如单位剂量)的组合物。在一些实施例中，按量分配室能够测量出约50μl至约125μl液体。在一些实施例中，按量分配室能够测量出约50μl至约100μl液体。在一些实施例中，按量分配室可调整。在一些实施例中，按量分配室能够测量出约50μl液体。在一些实施例中，按量分配室能够测量出约100μl液体。
一般每日投予一次、两次、三次或四次单位剂量的本发明组合物，从而提供一般有效治疗中等至严重程度疼痛的量，所述疼痛为病理学起源或神经性起源，例如遭受外伤的疼痛、手术后疼痛、偏头痛等。一般来说，18岁至65岁的个体可接受至多最大每日允许剂量。举例来说，所述剂量可为每日每鼻孔100μl或100μl以下的30w/v％酮咯酸溶液的酮咯酸鼻内投予量。在一些实施例中，组合物可每日给予多达4次。
预期在急性偏头痛发作的情况中，本发明组合物能够实现的高单位剂量将允许缓解疼痛和/或抑制疼痛和其它偏头痛症状发展，因此优选在投予组合物一次或两次后患者将不经历显著偏头痛或相关症状，且在一次偏头痛发作期间无需重复投予酮咯酸。
青春期个体或年龄超过65岁的个体能够接受的酮咯酸较少，例如通过仅向一个鼻孔每鼻孔鼻内投予50μl 30w/v％酮咯酸调配物或每鼻孔鼻内投予100μl 30w/v％酮咯酸调配物，或向每个鼻孔投予50μl 30w/v％酮咯酸调配物。12岁和12岁以下的儿童将接受适当较少的酮咯酸。预期儿童的鼻子吸收能力小于成年人，因此应向儿童的一个或每个鼻孔投予较少体积(例如50μl)从而避免流出。
应了解，确切量取决于主治医师的建议，且将基于患者的年龄或体重、疼痛严重程度和所属领域中已知的其它因素。
本发明的医药组合物和单位剂量调配物可任选地包含一种或一种以上医药学上可接受的赋形剂，包括医药学上可接受的载剂(或稀释剂)。当然，特定赋形剂的选择取决于所要调配物剂型，即取决于溶液需要以滴剂还是喷雾形式使用，或悬浮液、软膏或凝胶是否需要向鼻腔中直接施用。在任何情况中，本发明能够制备确保施用最佳药物量的单剂量或多剂量剂型。
用于本发明调配物的优选载剂为水，优选为无菌水，且可以根据需要添加其它赋形剂。
除了水性稀释剂、油稀释剂或凝胶稀释剂之外，可用于本发明组合物中的其它稀释剂包含溶剂系统，其含有乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、其混合物或一种或一种以上前述物质与水的混合物。
其它赋形剂包括化学强化剂，例如吸收促进剂。这些促进剂包括脂肪酸、胆汁酸盐和其它表面活性剂、梭链孢酸(fusidic acid)、溶血磷脂、环肽类抗生素、防腐剂、羧酸(抗坏血酸、氨基酸)、甘草次酸、O-酰基肉碱(o-acylcarnitine)。优选促进剂为证明尤其具有活性的己二酸二异丙酯、POE(9)月桂醇、甘胆酸钠和溶血磷脂酰胆碱。
如果存在例如油、凝胶、化学强化剂(包括吸收促进剂)等赋形剂，那么其量应不会对溶液均匀性和可喷洒性产生不良影响。
本发明组合物还可以含有相容防腐剂，所述防腐剂确保活性成分的微生物学稳定性。适合防腐剂包括(但不限于)对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、苯甲醇和氯丁醇。在一些实施例中，酮咯酸鼻内组合物不含防腐剂。
本发明组合物中的细菌负荷量优选不超过100菌落形成单位(CFU)，且更优选不超过约50CFU。
除了酮咯酸、利多卡因和水之外，说明性调配物还可以含有以下成分和量(w/v)。
 成分   宽范围(％)   优选范围(％)
 螯合剂(1)   0.001-1   0.01-0.1
 防腐剂(2)   0-2   0-0.25
 吸收促进剂(3)   0-10   0-10
 胶凝聚合物(4)   0-5   0-3
 共溶剂(5)   0-99   0
(1)例如EDTA钠
(2)例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或其混合物
(3)例如甘胆酸钠
(4)例如羧甲基纤维素钠(CMC钠)
(5)例如甘油
所属领域的技术人员应了解，例如CMC钠和命名为CARBOPOL的聚合物等成分是以黏度不同的许多类型存在。因此，其量有待调整。每一种调配物的不同调整也可能是必需的，包括去除一些任选成分和添加其它成分。因此不可能针对每一种成分给出涵盖所有量的范围，但本发明的每一种制剂的最佳选择在所属领域的技术范围内。赋形剂的存在量不应对溶液的均匀性和可喷洒性产生不良影响。
方法
通过使患者的鼻管与足以使患者吸收酮咯酸的单位剂量或一定量的组合物接触向有需要的患者投予本发明组合物，以减轻患者经历的疼痛和/或炎症。这优选是通过如本文所述从容器向患者鼻管中喷洒溶液来进行，所述容器装备有用于产生喷雾(例如雾化颗粒)的装置(例如喷雾器)。所述装置产生精细液体颗粒的轻雾或悬浮物，所述轻雾或悬浮物由患者吸入至鼻管中，从鼻管迅速吸收至血流中，从而发挥其止痛和消炎作用。投予的体积不应超过鼻孔的最大吸收能力，从而避免由于排出损失药物。所属领域的技术人员可以通过查阅“雷明登药学大全”获得适当容器和喷洒装置。所述容器的一个来源为埃尔里希菲佛工程师有限公司(Ing.Erich Pfeiffer GmbH)，拉多夫茨尔(Radolfzell)，德国(Germany)。另一来源为瓦卢斯(Valois)，欧洲第50大道(50 avenue de l′Europe)，马尔利勒鲁瓦78164号(78164 MARLY-LE-ROI)，法国(France)。
另一方面，本发明提供用于在需要治疗的个体中治疗疼痛或炎症的方法，其包含向患者的一个或每一个鼻孔中鼻内投予如上文所述的本发明医药组合物或单位剂量调配物。
在一些实施例中，单位剂量调配物每天投予一次、两次、三次或四次。
在一些实施例中，所述方法用于治疗疼痛。
在一些实施例中，疼痛由个体遭受的外伤引起。在一些实施例中，疼痛由对个体进行的手术引起。
在一些实施例中，疼痛为病理性疼痛。在一些实施例中，疼痛为神经性疼痛。在一些实施例中，疼痛为偏头痛或其它头痛。
使用以下用于鼻内投予酮咯酸的调配物的实例说明本发明，但不限制其范围。
实例1：
此实例描述制备根据本发明的用于经鼻投予的组合物。根据表1中所示的比例制备溶液。
表1
成分                         浓度(w/v％)
酮咯酸缓血酸胺，USP          30
利多卡因盐酸盐               6
乙二胺四乙酸钠，NF           0.02
磷酸二氢钾，NF               0.68
氢氧化钠(2M)                 (适量直到pH 7.2)
注射用水USP(适量)            补足100
商业来源的酮咯酸缓血酸胺的产品名称附录和实例：
联合化学制药股份有限公司(Union Quimico Farmaceutico，S.A.)，西班牙(Spain)
羟丙基纤维素(HYDROXYPROPYLCELLULOSE)(克鲁希尔
Figure BPA00001276333200151
(KLUCEL
Figure BPA00001276333200152
))陶氏化学公司(Dow Chemical Co)，米德兰(Midland)，密歇根州(MI)，美国(USA)
羟丙基甲基纤维素(HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE)(美施乐
Figure BPA00001276333200153
(METHOCEL
Figure BPA00001276333200154
))陶氏化学公司，米德兰，密歇根州
羟乙基纤维素(HYDROXYETHYLCELLULOSE)(纳曲休
Figure BPA00001276333200155
(NATROSOL
Figure BPA00001276333200156
))赫克里斯公司(Hercules Inc)，威尔明顿(Wilmington)，特拉华州(DE)，美国
羧甲基纤维素钠(SODIUM CARBOXYMETHYLCELLULOSE)(布兰诺斯
Figure BPA00001276333200157
(BLANOSE))赫克里斯公司，威尔明顿，特拉华州
卡巴浦尔
Figure BPA00001276333200159
(CARBOPOL
Figure BPA000012763332001510
)：BF古德里奇化学公司(BF Goodrich Chemical Co.)，克利夫兰(Cleveland)，俄亥俄州(OH)，美国(USA)
聚卡波非(POLYCARBOPHIL)：BF古德里奇化学公司，克利夫兰，俄亥俄州，美国
乙醇(ETHYLALCOHOL)：伊士曼化学产品公司(Eastman Chemical Products Inc.)，金斯波特(Kingsport)，田纳西州(TN)，美国
异丙醇(ISOPROPYLALCOHOL)：贝克化学公司(Baker Chemical Co.)，纽约(New York)，纽约州(NY)，美国
丙二醇(PROPYLENE GLYCOL)：陶氏化学公司，米德兰，密歇根州，美国
聚乙二醇(POLYETHYLENE GLYCOL)：怀恩多特巴斯夫公司(BASF Wyndotte Corp.)，帕斯攀尼(Parsippany)，新泽西州(NJ)，美国
己二酸二异丙酯(DIISOPROPYLADIPATE)：禾大(Croda)，谷乐(Goole)，北亨伯赛德郡(North Humerside)，英国(UK)
甘胆酸钠(SODIUM GLYCOCHOLATE)：西格玛化工公司(Sigma Chemical Company)，圣路易斯(St.Louis)，密苏里州(MO)，美国
溶血磷脂酰胆碱(LYSOPHOSPHATIDYLCHOLINE)：美国卵磷脂公司(American Lecithin)，长岛(Long Island)，纽约州(NY)，美国
对羟基苯甲酸甲酯(METHYLPARAOXYBENZOATE)(尼泊金(NIPAGIN))：BDH化学有限公司(BDH Chemical Ltd)，普尔(Poole)，多塞特(Dorset)，英国
对羟基苯甲酸丙酯(PROPYLPARAOXYBENZOATE)：BDH化学有限公司，普尔，多塞特，英国
苯甲酸钠(SODIUM BENZOATE)：辉瑞制药公司(Pfizer Inc.)，纽约，纽约州，美国
苯甲醇(BENZYLALCOHOL)：BDH化学有限公司，普尔，多塞特，英国
氯化苄烷铵(BENZALCONIUM CHLORIDE)：ION医药公司(ION Pharmaceuticals)，科维那(Covina)，加利福尼亚(CA)，美国
EDTA钠(SODIUM EDTA)：格雷斯公司(Grace And Co.)，伦敦(London)，英国
POE(9)月桂醇(POE(9)LAURYL ALCOHOL)：怀恩多特巴斯夫公司，帕斯攀尼，新泽西州，美国
甘油(GLYCEROL)：陶氏化学公司，米德兰，密歇根州，美国
氯化钠(SODIUM CHLORIDE)：奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemie)，斯德海姆(Stanheim)，德国(Germany)
葡萄糖(GLUCOSE)：罗盖特有限公司(Roquette Ltd)，坦布里奇韦尔斯(Tunbridge Wells)，肯特郡(Kent)，英国

Claims (61)

1.一种适于向个体经鼻投予的水溶液，所述溶液包含：
(a)大于22.5w/v％至约38w/v％的酮咯酸(ketorolac)，
(b)水，和
(c)医药学上可接受的pH值调整剂，用于将所述溶液保持于约4.5至8的pH值下。
2.根据权利要求1所述的溶液，其中酮咯酸以外消旋混合物形式存在。
3.根据权利要求1所述的溶液，其包含约25w/v％至约35w/v％的酮咯酸缓血酸胺。
4.根据权利要求1所述的溶液，其包含约28w/v％至约32w/v％的酮咯酸缓血酸胺。
5.根据权利要求1所述的溶液，其包含约30w/v％酮咯酸缓血酸胺。
6.根据权利要求1所述的溶液，其另外包含约4w/v％至约10w/v％的利多卡因(lidocaine)。
7.根据权利要求6所述的溶液，其包含约4w/v％至约7.5w/v％的利多卡因。
8.根据权利要求7所述的溶液，其包含约5w/v％至约6w/v％利多卡因盐酸盐。
9.根据权利要求1所述的溶液，其中所述pH值为约7.2。
10.根据权利要求1所述的溶液，其中所述pH值由医药学上可接受的碱调整。
11.根据权利要求1所述的溶液，其另外包含螯合剂。
12.根据权利要求11所述的溶液，其中所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。
13.根据权利要求1所述的溶液，其包含约25w/v％至35w/v％酮咯酸缓血酸胺和约4w/v％至10w/v％利多卡因盐酸盐，且其中所述pH值为约7.2。
14.根据权利要求13所述的溶液，其包含约28w/v％至32w/v％酮咯酸缓血酸胺和约4w/v％至7.5w/v％利多卡因盐酸盐。
15.根据权利要求13所述的溶液，其包含约30w/v％酮咯酸缓血酸胺和约5w/v％至6w/v％利多卡因盐酸盐。
16.根据权利要求1所述的溶液，其含于适于将所述溶液喷洒至个体鼻孔的容器中。
17.根据权利要求16所述的溶液，其中所述容器的尺寸适于含有约0.1mL至4mL所述溶液。
18.根据权利要求16所述的溶液，其中所述容器的尺寸适于含有约0.2mL至2.4mL所述溶液。
19.根据权利要求16所述的溶液，其与规定每鼻孔投予50μl至约100μl所述溶液的标签说明书组合。
20.根据权利要求19所述的溶液，其中所述标签说明书规定每鼻孔投予约100μl所述溶液。
21.根据权利要求19所述的溶液，其中所述标签说明书规定每鼻孔投予约50μl所述溶液。
22.一种适于向个体经鼻投予的溶液，其包含：
(a)约30w/v％外消旋酮咯酸缓血酸胺，
(b)约0.02w/v％乙二胺四乙酸二钠，
(c)约0.68w/v％磷酸二氢钾，
(d)将pH值调整至7.2的氢氧化钠，和
(e)补足至100w/v％的水。
23.一种适于向个体经鼻投予的溶液，其包含：
(a)约30w/v％外消旋酮咯酸缓血酸胺，
(b)约5w/v％至约6w/v％利多卡因盐酸盐，
(c)约0.02w/v％乙二胺四乙酸二钠，
(d)约0.68w/v％磷酸二氢钾，
(e)将pH值调整至7.2的氢氧化钠，和
(f)补足至100w/v％的水。
24.根据权利要求23所述的溶液，其包含约6w/v％利多卡因盐酸盐。
25.一种用于在需要治疗的个体中治疗疼痛或炎症的方法，其包含向个体鼻内投予根据权利要求1、22或23所述的溶液。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述疼痛是由所述个体遭受的外伤引起。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述疼痛是由对所述个体进行的手术引起。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述疼痛为病理性疼痛。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述疼痛为神经性疼痛。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述疼痛为偏头痛或其它头痛。
32.一种用于向个体的一或两个鼻孔经鼻投予的单位剂量调配物，其包含
(a)每鼻孔约12mg至约38mg酮咯酸，和
(b)水，
其中所述单位剂量的体积为每鼻孔100μl或100μl以下，且其中酮咯酸的浓度大于22.5w/v％。
33.根据权利要求32所述的单位剂量调配物，其中所述体积为每鼻孔约50μl至约100μl。
34.根据权利要求32所述的单位剂量调配物，其中所述体积为每鼻孔约100μl。
35.根据权利要求34所述的单位剂量调配物，其包含每鼻孔30mg。
36.根据权利要求33所述的向两个鼻孔投予的单位剂量调配物，其包含每鼻孔约30mg酮咯酸缓血酸胺，其中所述单位剂量的体积为每鼻孔约100μl。
37.根据权利要求32所述的单位剂量调配物，其中所述体积为每鼻孔约50μl。
38.根据权利要求37所述的单位剂量调配物，其包含每鼻孔15mg。
39.根据权利要求37所述的向两个鼻孔投予的单位剂量调配物，其包含每鼻孔约15mg酮咯酸缓血酸胺，其中所述单位剂量的体积为每鼻孔约50μl。
40.根据权利要求32所述的单位剂量调配物，其另外包含每鼻孔约4mg至约10mg利多卡因，其中利多卡因的浓度为约10w/v％或10w/v％以下。
41.根据权利要求40所述的单位剂量调配物，其包含每鼻孔约5mg至约6mg利多卡因盐酸盐。
42.根据权利要求32所述的单位剂量调配物，其另外包含螯合剂。
43.根据权利要求42所述的单位剂量调配物，其中所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。
44.根据权利要求32所述的单位剂量调配物，其具有约4.5至8的pH值。
45.根据权利要求32所述的单位剂量调配物，其中所述单位剂量调配物含于容器中，所述容器装备有用于向所述个体的鼻孔中喷洒所述单位剂量调配物的装置。
46.根据权利要求45所述的单位剂量调配物，其中所述容器另外包含按量分配室，且其中所述按量分配室保存约50μl至约100μl。
47.根据权利要求32所述的单位剂量调配物，其与规定每鼻孔投予约15mg至约30mg酮咯酸的标签说明书组合。
48.根据权利要求32所述的单位剂量调配物，其与规定每剂量投予约25mg至约60mg酮咯酸的标签说明书组合。
49.根据权利要求32所述的单位剂量调配物，其与规定每剂量投予约30mg或约60mg酮咯酸的标签说明书组合。
50.一种用于向个体的一或两个鼻孔经鼻投予的单位剂量调配物，其包含每鼻孔约30mg酮咯酸缓血酸胺、约6mg利多卡因盐酸盐、约0.02mg乙二胺四乙酸二钠、约0.68mg磷酸二氢钾、将pH值调整至约7.2的氢氧化钠、和补足至约100μl的水。
51.一种用于向个体的一或两个鼻孔经鼻投予的单位剂量调配物，其包含每鼻孔约15mg酮咯酸缓血酸胺、约3mg利多卡因盐酸盐、约0.01mg乙二胺四乙酸二钠、约0.34mg磷酸二氢钾、将pH值调整至约7.2的氢氧化钠、和补足至约50μl的水。
52.一种用于在需要治疗的个体中治疗疼痛或炎症的方法，其包含鼻内投予根据权利要求32、50和51中任一权利要求所述的单位剂量调配物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述单位剂量向所述个体的一个鼻孔投予。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述单位剂量向所述个体的两个鼻孔投予。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述单位剂量调配物每天投予1至4次。
56.根据权利要求52所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。
57.根据权利要求52所述的方法，其中所述疼痛是由所述个体遭受的外伤引起。
58.根据权利要求52所述的方法，其中所述疼痛是由对所述个体进行的手术引起。
59.根据权利要求52所述的方法，其中所述疼痛为病理性疼痛。
60.根据权利要求52所述的方法，其中所述疼痛为神经性疼痛。
61.根据权利要求52所述的方法，其中所述疼痛为偏头痛或其它头痛。
CN2009801220684A 2008-06-13 2009-06-11 用于鼻内投予的酮咯酸医药调配物 Pending CN102137656A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6152208P 2008-06-13 2008-06-13
US61/061,522 2008-06-13
US16025409P 2009-03-13 2009-03-13
US61/160,254 2009-03-13
PCT/US2009/047095 WO2009152369A1 (en) 2008-06-13 2009-06-11 Pharmaceutical formulation of ketorolac for intranasal administration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102137656A true CN102137656A (zh) 2011-07-27

Family

ID=40910889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801220684A Pending CN102137656A (zh) 2008-06-13 2009-06-11 用于鼻内投予的酮咯酸医药调配物

Country Status (10)

Country Link
US (3) US20100016402A1 (zh)
EP (1) EP2296625A1 (zh)
JP (1) JP2011524366A (zh)
KR (1) KR20110017433A (zh)
CN (1) CN102137656A (zh)
AU (1) AU2009257385A1 (zh)
CA (1) CA2727094A1 (zh)
MX (1) MX2010013484A (zh)
TW (1) TW201002368A (zh)
WO (1) WO2009152369A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113573705A (zh) * 2018-12-19 2021-10-29 诺迪克控股公司 鼻内利多卡因的治疗组合物
CN115279367A (zh) * 2020-02-24 2022-11-01 长春亿诺科医药科技有限责任公司 用于治疗细胞因子风暴和细胞因子释放综合征的组合物和方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8551454B2 (en) * 2009-03-13 2013-10-08 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Device for intranasal administration
WO2012127497A1 (en) 2011-03-04 2012-09-27 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of ketorolac or salts thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4778810A (en) * 1987-01-08 1988-10-18 Nastech Pharmaceutical Co., Inc. Nasal delivery of caffeine
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US4885287A (en) * 1988-08-09 1989-12-05 University Of Kentucky Research Foundation Novel method of administering aspirin and dosage forms containing same
US4994439A (en) * 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5143731A (en) * 1990-08-07 1992-09-01 Mediventures Incorporated Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
IT1250691B (it) * 1991-07-22 1995-04-21 Giancarlo Santus Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac.
US6090368A (en) * 1998-03-03 2000-07-18 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Pharmaceutical compositions for intranasal spray administration of ketorolac tromethamine
US20020006961A1 (en) * 1999-05-14 2002-01-17 Katz Stanley E. Method and composition for treating mammalian nasal and sinus diseases caused by inflammatory response
DE10118306A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
CN101083984B (zh) * 2004-12-23 2010-11-10 罗克斯罗制药公司 用于经鼻内投与酮咯酸（ketorolac）的治疗组合物
JP4367559B2 (ja) * 2007-08-10 2009-11-18 トヨタ自動車株式会社 車両

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113573705A (zh) * 2018-12-19 2021-10-29 诺迪克控股公司 鼻内利多卡因的治疗组合物
CN115279367A (zh) * 2020-02-24 2022-11-01 长春亿诺科医药科技有限责任公司 用于治疗细胞因子风暴和细胞因子释放综合征的组合物和方法
CN115279367B (zh) * 2020-02-24 2024-02-20 长春亿诺科医药科技有限责任公司 用于治疗细胞因子风暴和细胞因子释放综合征的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009152369A1 (en) 2009-12-17
EP2296625A1 (en) 2011-03-23
CA2727094A1 (en) 2009-12-17
AU2009257385A1 (en) 2009-12-17
US20100016402A1 (en) 2010-01-21
MX2010013484A (es) 2011-03-29
JP2011524366A (ja) 2011-09-01
KR20110017433A (ko) 2011-02-21
TW201002368A (en) 2010-01-16
US20160136089A1 (en) 2016-05-19
US20120329849A1 (en) 2012-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101083984B (zh) 用于经鼻内投与酮咯酸（ketorolac）的治疗组合物
RU2228177C2 (ru) Назальная композиция и способ профилактики и лечения простуды и гриппа вирусного происхождения
US6841146B2 (en) Spray composition
JP4500045B2 (ja) 感冒の治療のための組成物
CN105534970B (zh) 高浓度奥洛他定眼用组合物
CA2705153C (en) Intranasal compositions
WO2005021041A1 (en) Intranasal formulations of meloxicam
KR960700075A (ko) 가역성 열겔화 수성의약조성물(reversible, thermally gelling water-base medicinal composition)
KR20050103275A (ko) 펜타닐을 포함하는 경비 전달용 약제학적 조성물
US20070099932A1 (en) External preparation for athlete's foot treatment
CN102137656A (zh) 用于鼻内投予的酮咯酸医药调配物
CN1897917A (zh) 局部眼部应用的氯替泼诺和妥布霉素混悬剂
JP2004505036A5 (zh)
RU2339403C2 (ru) Композиции для профилактики и лечения симптомов, подобных симптомам простуды и гриппа, содержащие выбранные склеивающиеся со слизистой полимеры, и способы лечения
RU2009107068A (ru) Применение пропиленгликоля при лечении связанных с воспалением местных нарушений или заболеваний и ран
UA126691C2 (uk) Емульсії для лікування інфекцій слизової оболонки
O'Hanlon et al. Preoperative application of piroxicam gel compared to a local anaesthetic field block for postoperative analgesia
WO2016137411A1 (en) Topical spray composition comprising ibuprofen and lidocaine
JP2007291073A (ja) 痔疾用噴霧製剤
AU2004285329A1 (en) The use of ifenprodil in the treatment of pain

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110727