MX2008015639A - Composicion de insulina. - Google Patents

Abstract

Se exponen composiciones y métodos para tratar con insulina a un paciente, en donde una composición presentada en una forma adecuada para administrarla por vía nasal a un paciente contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, un promotor de permeación, un vehículo líquido y un ácido presente en la composición en una cantidad suficiente para proporcionar un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5, el ácido se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético. De preferencia, la composición prácticamente no contiene citratos y prácticamente no contiene fosfatos. La composición está diseñada con la intención de proporcionar una composición que prácticamente no contiene insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta). También se exponen composiciones farmacéuticas para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación y (C) un vehículo líquido; las composiciones también tienen o se caracterizan por tener todas o alguna las siguientes propiedades: (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes ni iónicos comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; (E) un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5; y (F) osmolidad de <200 mOsmol/kg H2O.

Description

COMPOSICIÓN DE INSULINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con composiciones y métodos para suministrar insulina a pacientes y de manera más particular con el suministro nasal de insulina a pacientes . La insulina, en general, se usa para tratar pacientes que tienen diabetes. La insulina es una proteína oligomérica, globular que contiene dos cadenas, A (21 residuos) y B (30 residuos) . Una proteína globular es aquella en la que las cadenas de polipéptido están estrechamente plegadas con forma globular o esférica compacta. La proteínas que tienen dos o más cadenas polipeptídicas se conocen comúnmente como proteínas oligoméricas y sus cadenas constitutivas como subunidades o protómeros . Las proteínas oligoméricas, por lo general, contienen un número impar de cadenas polipeptídicas que pueden ser idénticas o diferentes en cuanto a la longitud o a la secuencia de aminoácidos. El suministro más tradicional de la insulina en los pacientes es por medio de inyección. La patente de los Estados Unidos Núm. 7,112,561 expone una composición nasal que contiene una combinación de insulina y un promotor de permeación, que se mantiene en un pH ácido.

Sin embargo, a un pH ácido se presenta fibrilación, es decir, tendencia de estos . ingredientes activos a polimerizarse a través de la formación de dímeros ( " dimerización" ) que se aglomeran y forman estructuras cristalinas conocidas como fibrillas . Estas "fibrillas" también se conocen como insulina fibriliforme (u hoja beta) polimorfa . Se cree que la fibrilación de la insulina se promueve por factores que desestabilizan la ruta de autoasociación clásica de monómero a dímero a tetrámero a hexámero y hasta unidades nativas mayores, y supuestamente hacen que haya mas disponibilidad del monómero de insulina susceptible a la fibrilación. (Véase, Hua, Quing-xin; Weiss, Michael A.; Mechanism of Insulin Fibrillation: The Structure of Insulin Under Amyloidogenic Conditions Resembles a Protein-Folding Intermedíate, J. Biol . Chem. , Vol. 279, núm. 20, 21449-21460, May 14, 2004). En su forma natural, la insulina forma un pequeño dominio globular rico en hélice a. Durante el proceso de agregación o aglomeración hay una transición de la estructura secundaria natural rica en hélice a a una estructura rica en hoja ß dentro de la fibrilla amiloide insulínica. Se sabe que el proceso de formación de las fibrillas insulínicas tiene varias etapas: monomerización de la proteína, formación de un intermediario parcialmente plegado, nucleación (que incluye la asociación de superficies hidrofóbicas) y crecimiento de las fibrillas. (Véase, Nielsen, Liza; Khurana, Ritu; Coats, Alisa; Frokjaer, Seven; Brange, Jens; Vyas, Sandip; Uversky, Vladimir, N. ; Fink, Anthony L. ; Effect of Environment Factors on the Kinetics of Insulin Fibril Formation : Elucidation of the Molecular Mechanism; Biochemistry (2001), 40(20), 6036-6046). En general, se admite que las condiciones de pH ácido favorecen las formas de monómero/dímero de la insulina, mientras que las condiciones de pH fisiológico favorecen las formas tetrámero/hexámero . (Véase, Nielsen et al.; Prohing the Mechanism of Insulin Fibril Formation with Insulin Mutants, Biochemistry, 40 (.28), 8397-8409, 2001). Se cree que la forma oligomérica de hexámero evita que la insulina produzca un plegado erróneo o fibrilación durante su permanencia in vivo y es por eso que el hexámero se usa en formulaciones clínicas. Sin embargo, las condiciones acidas, por lo general, impiden la formación de hexámeros (supuestamente debido a la protonación de una histidina en la interfaz del trímero) , y a la temperatura ambiente la insulina conserva una conformación como la natural a pH 2 y predomina la forma dimérica a concentraciones milimolares . (Véase, Hua, Quing-xin; Weiss, Michael A. ; Mechanism of Insulin Fibrillation : The Structure of Insulin Under Amyloidogenic Conditions Resembles a Protein-Folding Intermedíate, J. Biol. Chera. , Vol . 279, núm. 20, 21449-21460, May 14, 2004) . Es deseable que el componente insulínico de una formulación suministrada transmembrana no tenga la forma cristalina (agregada) cuando la formulación se administre al paciente y también es deseable que el componente insulínico en esa formulación suministrada transmembrana sea resistente a la cristalización (agregación) mientras la formulación se prepara, se envasa, se almacena, se refrigera o se transporta. También es deseable que se evite o sea mínima la formación de la "hoja plegada beta" ya que esta forma no sólo es cristalina (conocida como insulina "fibriliforme" ) y capaz de formar precipitados oclusivos sino que también tiene mucho menos actividad biológica. Según la invención, se proporciona una composición farmacéutica presentada en una forma adecuada para administrarla por vía nasal a un paciente, esta composición contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina (y/o un análogo, etc.), un promotor de permeación y un vehículo líquido, en donde la composición farmacéutica tiene un pH citratos; y en donde a 4.5; en donde el pH ácido de la composición se debe a la presencia de un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético. En general, el pH de la composición es menor o igual a 4.5. De preferencia, el pH de la composición es menor o igual a 4 pero mayor o igual a 2. De preferencia, el pH es al menos de 2. Como ejemplos no exclusivos de los ácidos inorgánicos monovalentes que se usan en la invención, se pueden mencionar el ácido clorhídrico (usado en el ejemplo) o el ácido bromhídrico. Según la invención, también se proporciona una composición farmacéutica presentada en una forma adecuada para administrarla por vía nasal a un paciente, esta composición contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina (y/o un análogo, etc.), un promotor de permeación y un vehículo líquido, en donde la composición farmacéutica tiene un pH citratos; y en donde a 4.5; en donde el pH ácido de la composición se debe a la presencia de un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; y en donde la composición farmacéutica prácticamente no contiene citratos. Según la invención, también se proporciona una composición farmacéutica presentada en una forma adecuada para administrarla por vía nasal a un paciente, esta composición contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina (y/o un análogo, etc.), un promotor de permeación y un vehículo líquido, en donde la composición farmacéutica tiene un pH citratos; y en donde a 4.5; en donde el pH ácido de la composición se debe a la presencia de un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; y en donde la composición farmacéutica prácticamente no contiene fosfatos. Según las modalidades de la invención que más se prefieren, se proporciona una composición farmacéutica presentada en una forma adecuada para administrarla por vía nasal a un paciente, esta composición contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina (y/o un análogo, etc.), un promotor de permeación y un vehículo líquido, en donde la composición farmacéutica tiene un pH citratos; y en donde a 4.5; en donde el pH ácido de la composición se debe a la presencia de un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; y en donde la composición farmacéutica prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se acidifican con un ácido seleccionado a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético (de preferencia, acidificadas con HC1) , prácticamente no contienen citratos y prácticamente no contienen fosfatos; y así reducir la formación de insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) indeseable, en comparación con las composiciones en las que se mantienen las condiciones ácidas mediante el uso de amortiguadores de ácido fosfórico o ácido cítrico. En una modalidad preferida, la composición prácticamente no contiene insulina fibriliforme. Según la invención, se proporciona una composición farmacéutica presentada en una forma adecuada para administrarla por vía nasal a un paciente, esta composición contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina (y/o un análogo, etc.), un promotor de permeación y un vehículo líquido, en donde la composición farmacéutica tiene un pH citratos; y en donde a 4.5; en donde la composición incluye un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; el ácido está presente en una cantidad suficiente para ajustar el pH; en donde la composición prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. En una modalidad preferida, los solicitantes han encontrado que la composición farmacéutica que se acidifica con ácido o ácidos inorgánicos monovalentes (de preferencia, se acidifica con HC1) , que prácticamente no contiene citratos y que prácticamente no contiene fosfatos, reduce la formación de insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) indeseable, en comparación con las composiciones en las que las condiciones ácidas se mantienen por el uso de amortiguadores de ácido fosfórico o ácido cítrico. En una modalidad preferida, la composición prácticamente no contiene insulina fibriliforme. Según la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente que necesita insulina, mediante la administración de una composición farmacéutica presentada en una forma adecuada para suministrarla por vía nasal al paciente, esta composición contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido; en donde la composición farmacéutica tiene un pH citratos; y en donde a 4.5; en donde la composición incluye un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; el ácido está presente en una cantidad suficiente para ajustar el pH. Según la invención, también se proporciona un método para tratar a un paciente que necesita insulina, mediante la administración de una composición farmacéutica presentada en una forma adecuada para suministrarla por vía nasal al paciente, esta composición contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido; en donde la composición farmacéutica tiene un pH citratos; y en donde a 4.5; en donde la composición incluye un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; el ácido está presente en una cantidad suficiente para ajustar el pH; y en donde la composición prácticamente no contiene citratos. Según la invención, también se proporciona un método para tratar a un paciente que necesita insulina, mediante la administración de una composición farmacéutica presentada en una forma adecuada para suministrarla por vía nasal al paciente, esta composición contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido; en donde la composición farmacéutica tiene un pH citratos; y en donde a 4.5; en donde la composición incluye un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; el ácido está presente en una cantidad suficiente para ajustar el pH; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos . Según las modalidades más preferidas de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente que necesita insulina, mediante la administración de una composición farmacéutica presentada en una forma adecuada para suministrarla por vía nasal al paciente, esta composición contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido; en donde la composición farmacéutica tiene un pH citratos; y en donde a 4.5; en donde la composición incluye un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; el ácido está presente en una cantidad suficiente para ajustar el pH; en donde la composición prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. La invención también se relaciona con el tratamiento de un paciente que necesita insulina, con una combinación de insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido, en donde la combinación contiene un ácido seleccionado a partir del grupo formado por ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; en donde la composición prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos; por lo que se tiene una combinación que prácticamente no tiene insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) ; la combinación tiene pH ácido ; pero inferior o igual a 4.5. La combinación se puede preparar ex sí tu, antes de administrarla al paciente, combinando sus componentes (o grupos de componentes) y obtener así una composición final o se puede formar in situ, administrando sus componentes (o grupos de componentes) de manera individual en la mucosa nasal del paciente. El pH de la composición se mantiene con un ácido adecuado que prácticamente no contribuya a la formación de insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) y se puede amortiguar adicionando también una base adecuada. Si se usa una base, de preferencia, es una base monovalente como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Según otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación, (C) un vehículo líquido y (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; en donde la composición tiene pH ácido, pero inferior o igual a 4.5 ; en donde el pH de la composición se debe a un ácido contenido en la composición, este ácido se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; en donde la composición prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. La composición está diseñada con la intención de proporcionar una composición que prácticamente no contenga insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) . Según otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación y (C) un vehículo líquido; en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20 (de preferencia la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20) ; en donde la composición tiene pH ácido, pero inferior o igual a 4.5 ; en donde el pH de la composición se debe a un ácido contenido en la composición, este ácido se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; en donde la composición prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. La composición está diseñada con la intención de proporcionar una composición que prácticamente no contenga insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) .

Según otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación, (C) un vehículo líquido y (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; y en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20 (de preferencia la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20) ; en donde la composición tiene un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5; en donde el pH de la composición se debe a un ácido contenido en la composición, este ácido se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; en donde la composición prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. La composición está diseñada con la intención de proporcionar una composición que prácticamente no contenga insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) . Aun cuando la invención hasta ahora se haya descrito como composiciones susceptibles de administrarse por vía nasal y como métodos que se llevan a cabo por vía nasal, en modalidades alternativas las composiciones se pueden administrar por vía intravenosa o como parte de terapias de infusión. En estas modalidades alternativas la composición se administra en las formas descritas en lo anterior y en lo que sigue, con la excepción de que se excluyen de la misma, el promotor de permeación y los surfactantes . En estas modalidades, la disminución en la producción de fibrillas dará como resultado menos insulina cristalina oclusiva que tape las bombas, agujas y tubos necesarias en las terapias de infusión y IV. Como es sabido en la técnica "PEG" o "peg" es una abreviatura para polietilenglicol o polioxietileno, la forma polimérica del óxido de etileno, el cual se puede producir por síntesis o derivarse de fuentes de origen animal o vegetal. En el sentido que se utiliza en la presente y como se sabe en la técnica, el término "pegilado" se refiere a cadenas de polietilenglicol o polioxietileno unidas por covalencia a una molécula. La porción pegilada del éster graso de azúcar o alcohol de azúcar de algunas modalidades de la presente invención, puede incluir una cadena polimérica que tenga entre aproximadamente 4 y 25 unidades oxietileno. En una modalidad de l presente invención, la porción pegilada del éster graso del azúcar o alcohol de azúcar, incluye una cadena polimérica que tiene aproximadamente 20 unidades oxietileno. Los azúcares simples incluyen sacarosa, fructosa, glucosa, galactosa, maltosa, lactosa y mañosa. Los ácidos grasos tienen, por lo general, entre 12 y 20 átomos de carbono y pueden estar saturados o insaturados . Los ácidos grasos comunes incluyen ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido linoleico y ácido oleico. Como es sabido en la técnica, el sorbitol, derivado de la glucosa por hidrogenación o reducción electrolítica, es un alcohol de azúcar. Los surfactantes de la serie Span® son ásteres de sorbitol y ácidos grasos y son por lo tanto ásteres grasos de azúcares alcohol útiles en las composiciones de surfactantes no iónicos de algunas modalidades de las composiciones de la presente invención. Como es sabido en la técnica, es sorbitán se produce por medio de un proceso de deshidratación del sorbitol y este intermediario se puede esterificar con un ácido graso, por lo cual los ésteres de sorbitán se incluyen dentro del significado del término " éster graso de azúcar o de alcohol de azúcar" en el sentido que se utiliza en la presente para describir este elemento en algunas modalidades de la presente invención. El monolaurato de sorbitán pegilado (monolaurato de sorbitán polioxietilenado) denominado algunas veces Polysorbate 20, se incluye dentro del significado del término "éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar" en el sentido que se utiliza en la presente para describir este elemento en algunas modalidades de la presente invención. En una modalidad, la combinación de surfactante no iónicos contiene al menos un éster graso de un alcohol de azúcar y al menos un éster graso pegilado de alcohol de azúcar. En una modalidad el alcohol de azúcar es sorbitol . El azúcar o alcohol de azúcar esterificado , se puede esterificar con uno o más ácidos grasos que pueden ser iguales o diferentes. En una modalidad, el azúcar o alcohol de azúcar está monoesterificado . En algunas modalidades preferidas de la invención, la combinación de surfactantes no iónicos que comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar, tiene un balance hidrofílico- lipofílico combinado (HLB) de 7 a 14 aproximadamente . En una modalidad de la invención, preferida en particular, la combinación de surfactante no iónicos comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar, comprende monolaurato de sorbitán y Polysorbate 20, respectivamente.

En una modalidad, las composiciones de la invención descritas en la presente son hipotónicas respecto a los eritrocitos del organismo humano. En esta modalidad, en general, la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20. De preferencia, la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20. En una modalidad de la invención la osmolalidad de la composición es <30 mOsmol/Kg H20. En otra modalidad, la osmolalidad de la composición es aproximadamente de 25 mOsmol/Kg H20. En otra modalidad, la invención también se relaciona con el tratamiento de un paciente que necesita insulina, con alguna de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, las cuales contienen, entre otros compuestos: insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido; en donde la composición también contiene una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactante no iónicos comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; en donde la composición tiene un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5; en donde el pH ácido de la composición se debe a un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; en donde la composición prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. La composición está diseñada con la intención de proporcionar una composición que prácticamente no contenga insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) . En otra modalidad, la invención también se relaciona con el tratamiento de un paciente que necesita insulina, con alguna de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, las cuales contienen, entre otros compuestos-., insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido; en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg HzO (de preferencia la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20) ; en donde la composición tiene un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5 ; en donde el pH ácido de la composición se debe a un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; en donde la composición prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. La composición está diseñada con la intención de proporcionar una composición que prácticamente no contenga insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) . En una modalidad de la invención, la osmolalidad de la composición es 30 raOsmol/Kg H20. En otra modalidad de la invención la osmolalidad de la composición es aproximadamente de 25 mOsmol/Kg H20. En otra modalidad, la invención también se relaciona con el tratamiento de un paciente que necesita insulina, con alguna de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, las cuales contienen, entre otros compuestos: insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido; en donde la composición también contiene una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactante no iónicos comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; y en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20 (de preferencia la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20) ; en donde la composición tiene un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5; en donde el pH ácido de la composición se debe a un ácido que se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; en donde la composición prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. La composición está diseñada con la intención de proporcionar una composición que prácticamente no contenga insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) . Aun cuando la composición farmacéutica de la invención se haya descrito hasta ahora con respecto al uso de insulina, generalmente como el ingrediente activo de la misma, deberá entenderse que queda dentro del alcance de la invención la interpretación amplia del término insulina, de manera que se incluyen todas sus formas sin excepción, por ejemplo, insulina natural, insulina recombinante , proinsulina y análogos, derivados, polimorfos, metabolitos, profármacos, sales y/o hidratos de insulina. Sin embargo, aun cuando la composición farmacéutica de la invención se haya descrito hasta ahora con respecto al uso de insulina, generalmente como el ingrediente activo de la misma, deberá entenderse que también queda dentro del alcance de la invención el que el ingrediente activo sea alternativamente una proteína o alguna molécula análoga constituida por un polipéptido, en particular cualquier proteína o molécula análoga constituida por un polipéptido en la cual la formación de fibrillas hiciera a esa proteína o molécula análoga constituida por polipéptido, menos activa biológicamente o de alguna otra manera indeseable como componente de cualquier formulación propia de las ciencias biomédicas . Por otra parte, deberá entenderse que también queda dentro del alcance de la invención el que el ingrediente activo sea alternativamente un péptido o alguna molécula análoga constituida por un péptido, en particular cualquier péptido o molécula análoga en la cual la formación de fibrillas hiciera a ese péptido o molécula análoga, menos activa biológicamente o de alguna otra manera indeseable como componente de cualquier formulación propia de las ciencias biomédicas . Por otra parte, deberá entenderse que también queda dentro del alcance de la invención el que el ingrediente activo sea alternativamente un análogo de péptido o alguna molécula análoga, en particular cualquier análogo de péptido o molécula análoga en la cual la formación de fibrillas hiciera a ese análogo de péptido o molécula análoga, menos activa biológicamente o de alguna otra manera indeseable como componente de cualquier formulación propia de las ciencias biomédicas. Por otra parte, deberá entenderse que también queda dentro del alcance de la invención el que el ingrediente activo sea alternativamente un peptoide o alguna molécula análoga, en particular cualquier peptoide o molécula análoga en la cual la formación de fibrillas hiciera a ese peptoide o molécula análoga, menos activa biológicamente o de alguna otra manera indeseable como componente de cualquier formulación propia de las ciencias biomédicas . Aunque una modalidad preferida es una composición preformulada, también queda dentro del alcance de la presente invención que un paciente se trate con la combinación descrita en la presente que no está preformulada; es decir, la insulina en un vehículo líquido, el promotor y un ácido, ácido se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético; cada uno, que prácticamente no contienen citratos ni fosfatos, se pueden mezclar en el momento de la aplicación, por ejemplo, cuando el mezclado se hace en un atomizador al rociar la composición. Se prevé que las composiciones y métodos que pueden disminuir el plegado erróneo y la agregación de proteínas, como las composiciones descritas en la presente, podrían conducir a nuevas terapias y formulaciones con insulina, péptido, polipéptido o proteína o podrían mejorar la eficacia de las terapias y formulaciones con insulina, péptido, polipéptido o proteína ya existentes y en el caso de la insulina en sí, podrían ampliar la gama de análogos disponibles para usarse en el tratamiento de la diabetes. Aunque las composiciones tal como se describen en la presente están diseñadas con la intención de proporcionar una composición que prácticamente no contenga insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) , queda, sin embargo, dentro del alcance de la presente invención que las formulaciones pueden contener adicionalmente inhibidores de fibrilación. Como ejemplos no limitativos de inhibidores de fibrilación que se pueden usar para preparar las formulaciones o llevar a la práctica las metodologías descritas en la presente, se pueden mencionar: ácido 1-anilinonaftalen-8-sulfónico (ANS) ; N-óxido de trimetilamina dihidratado (TMAO) , 1M; sacarosa, 10%; iones calcio o zinc, alcoholes polihídricos , trehalosa, betaína; ectoína y citrulina. Según una modalidad alternativa de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una .cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación, (C) un vehículo líquido y (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar. En esta modalidad alternativa, la composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. Según otra modalidad alternativa de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación, (C) un vehículo líquido y (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; y en donde la composición tiene pH citratos; y en donde a 4.5. En esta modalidad alternativa, la composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. Según otra modalidad alternativa de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación, (C) un vehículo líquido; en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20. De preferencia la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20. En esta modalidad alternativa, la composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. Según otra modalidad alternativa de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación, (C) un vehículo líquido; en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20; y en donde la composición tiene pH ácido, pero inferior o igual a 4.5. De preferencia la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20. En esta modalidad alternativa, la composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. Según otra modalidad alternativa de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación, (C) un vehículo líquido y (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; y en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20. De preferencia la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20) . En esta modalidad alternativa, la composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. Según otra modalidad alternativa de la invención, se proporciona . una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación, (C) un vehículo líquido y (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; y en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20; en donde la composición tiene un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5. De preferencia la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20. En esta modalidad alternativa, la composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. En otra modalidad alternativa, la invención también se relaciona con el tratamiento de un paciente que necesita insulina, con alguna de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, las cuales contienen, entre otros compuestos: insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido; en donde la composición también contiene una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactante no iónicos comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar. En esta modalidad alternativa preferida, la composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. En otra modalidad alternativa, la invención también se relaciona con el tratamiento de un paciente que necesita insulina, mediante la administración de una composición que contiene, entre otros compuestos: insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido; en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20. De preferencia la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20. En una modalidad de la invención la osmolalidad de la composición es <30 mOsmol/Kg H20. En otra modalidad de la invención la osmolalidad de la composición es aproximadamente de 25 mOsmol/Kg H20. En esta modalidad alternativa preferida, la composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. En otra modalidad alternativa, la invención también se relaciona con el tratamiento de un paciente que necesita insulina, con alguna de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, las cuales contienen, entre otros compuestos: insulina, un promotor de permeación y un vehículo líquido; en donde la composición tiene un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5. De preferencia, el pH de la composición es inferior o igual a 4 y mayor o igual a 2. De preferencia, el pH es al menos 2. En esta modalidad alternativa preferida, la composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. El pH de estas composiciones alternativas se puede mantener mediante un amortiguador adecuado. Se considera que la selección de un amortiguador que mantenga el pH deseado está al alcance de los expertos en la técnica con base en lo descrito en la presente. Como ejemplos representativos de amortiguadores adecuados se pueden mencionar: amortiguador de ácido cítrico, amortiguador de fosfato, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio, y lo similar, cuyo uso es común y adecuado en formulaciones de uso médico. Sin embargo, se prefiere el uso de ácidos y bases inorgánicas monovalentes, por ejemplo, el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico son los reguladores de pH en el intervalo ácido y el hidróxido de sodio o potasio en el intervalo básico con los que se preparan soluciones de insulina amortiguadas. Según la teoría de Lowry-Bronsted de ácidos y bases, la insulina es el anfolito que sirve de base para que el amortiguador mantenga el pH dentro del intervalo deseado. En las modalidades preferidas el pH ácido se mantiene con ácido clorhídrico o con ácido clorhídrico e hidróxido de sodio; y prácticamente no contienen citratos ni fosfatos. En estas modalidades preferidas, la composición prácticamente no contiene insulina polimorfa fibriliforme o de hoja beta. En general, el promotor de permeación que se emplea es aquél que aumenta la permeación de la composición de insulina a través de la membrana de una cavidad del cuerpo y en particular a través de la mucosa nasal. En una composición que contiene una cantidad eficaz de insulina, un promotor de permeación preferido es un compuesto que tiene la siguiente estructura: en donde X y Y son oxígeno, azufre o un grupo imino de la estructura: -N — R o =N-R a condición de que si Y es el grupo imino, X sea un grupo imino y si Y es azufre, X sea azufre o un grupo imino, A es un grupo que tiene la siguiente estructura : Y II •c-x en donde X y Y son tal como se definieron, m y n son enteros con un valor de 1 a 20 y la suma de m+n es menor o igual a 25, p es un entero con un valor de 0 ó 1, q es un entero con un valor de 0 ó 1, r es un entero con un valor de 0 ó 1, y cada R, R1# R2, R3, R4, R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en una cadena recta o ramificada, siempre que sólo uno del grupo Rx a R6 sea un grupo alquilo, siempre que cuando q, p y r tengan un valor 0 y Y sea oxigeno, m+n sea al menos 11 y también con la condición de que cuando X sea un grupo imino, q sea igual a 1, Y sea oxígeno y p y r sean 0, entonces m+n sea al menos 11; este compuesto aumentara la velocidad de difusión del medicamento a través de las membranas corporales. Si R, R1# R2, R3, R4, R5 ó R6 son alquilo pueden ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, amilo, hexilo, y lo similar. Estos promotores de permeación se describen en la patente de los Estados Unidos Núm. 5,023,252 y la patente de los Estados Unidos Núm. 5,731,303, las cuales, en su totalidad, se consideran parte de la presente, como referencia. De preferencia, los compuestos promotores de esta invención son las lactonas cíclicas (los compuestos en los que tanto X como Y son oxígeno (q es 1 y r es 0) , los diésteres cíclicos (los compuestos en los que tanto X como Y son oxígeno, en donde q y r son 1) y las cetonas cíclicas (los compuestos en los que tanto q como r son 0 y Y es oxígeno) . En los diésteres cíclicos, de preferencia m+n es al menos 3. En las cetonas cíclicas, de preferencia m+n es de 11 a 15 y de preferencia p es 0. Los promotores con la fórmula estructural presentada en lo anterior se mencionan en la presente como "promotores Hsieh" y se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Núms . 5,023,252 y 5,731,303 (en lo sucesivo "patentes Hsieh"). Estos promotores son lipofílieos y son "compatibles con membranas" y esto significa que no producen daño a la membrana en la que se aplica la composición de la presente invención (en lo sucesivo "membrana diana") . Estos promotores producen poco o ningún grado de irritabilidad a la membrana diana y de hecho sirven como emoliente. Los promotores preferidos que se usan en la presente invención son promotores macrocíclicos . El término "macrocíclico" en el sentido que se utiliza en la presente, se refiere a compuestos cíclicos que tienen al menos 12 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de promotores macrocíclicos preferidos que se usan en la presente invención incluyen: (A) cetonas macrocíclicas , por ejemplo, 3 -metilciclopentadecanona (muscona) , 9-cicloheptadecen-l-ona (civetona) , ciclohexadecanona y ciclopentadecanona (normuscona) ; y (B) ésteres macrocíclicos , por ejemplo, pentadecalactonas como oxaciclohexadecan-2-ona (ciclopentadecanólido, ?-pentadecalactona) . En especial, se prefieren la oxaciclohexadecan-2-ona y la ciclopentadecanona . Aunque los promotores de permeación anteriores son preferidos, la persona con experiencia ordinaria en la técnica se dará cuenta que las descripciones de la presente también son aplicables a otros promotores de permeación. Ejemplos no limitativos de otros promotores de permeación útiles en la presente invención son los ésteres de cadena larga simple considerados de uso seguro (GRAS o Generally Recognized as Safe) en las diferentes farmacopeas. Estos pueden incluir ésteres simples alifáticos, saturados o insaturados (pero de preferencia, totalmente saturados) , que contengan cadenas de longitud media. Ejemplos no limitativos de estos ésteres incluyen: miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, y lo similar. Los promotores son del tipo de los utilizados en las composiciones f rmacéuticas. La persona con experiencia ordinaria en la técnica sabrá que deberán evitarse los materiales irritantes o incompatibles con las membranas mucosas . El promotor está presente en la composición en una concentración eficaz para aumentar la penetración, a través de la membrana, de la insulina que se suministra. Deberán tomarse en cuenta varias consideraciones para determinar la cantidad de promotor que se utilizará. Estas consideraciones incluye, por ejemplo, la cantidad de flujo (velocidad de difusión a través de la membrana) que se logra y la estabilidad y compatibilidad de los componentes en las formulaciones. Por lo general, el promotor se usa en una cantidad aproximada de 0.01 a 25% en peso de la composición, más generalmente en una cantidad aproximada de 0.1 a 15% en peso de la composición y en modalidades preferidas en una cantidad aproximada de 0.5 a 10% en peso de la composición. El vehículo líquido está presente en la composición en una concentración eficaz para funcionar como vehículo adecuado en las composiciones de la presente invención. En general, el vehículo se usa cantidad aproximada de 40 a 98% en peso de la composición y en modalidades preferidas en una cantidad aproximada de 50 a 98% en peso de la composición. Las composiciones de insulina de la presente invención, de preferencia, se administran como atomización nasal. En esta modalidad, el vehículo líquido preferido es el agua en la que la insulina se dispersa o se disuelve en cantidad terapéuticamente eficaz. En una modalidad preferida, el promotor de permeación se emulsifica en la fase acuosa que contiene la insulina. La emulsificación se puede hacer por medio de uno o más surfactantes . Se considera que la selección de un surfactante adecuado queda dentro del alcance de los expertos en la técnica con base en las descripciones de la presente. Básicamente, al llevar a la práctica la invención se puede usar cualquier surfactante o mezcla de surfactantes , entre los que se incluyen, por ejemplo, surfactantes aniónicos, catiónicos y no iónicos. Los surfactantes preferidos son los surfactantes no iónicos y en particular los que tienen un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) aproximado de 7 a 14. Ejemplo de estos surfactante no iónicos son: glicéridos de maíz PEG-60, monoestearato de sorbitán PEG-20, fenoxi-poli (etilenoxi) etanol , monooleato de sorbitán, y lo similar. Sobre todo se prefieren los surfactantes que se reseñan en obras como el Food Chemical Codex, National Formulary, U.S. Pharmacopeia y el Code of Federal Regulations. Se prefiere que el diámetro promedio de las gotas de la emulsión sea aproximadamente de 100 nm a 20 µp? y con mayor preferencia de aproximadamente 400 nm a 5µt?. En general, un surfactante individual está presente en una cantidad inferior o igual a 5% en peso de la composición y con mayor preferencia inferior o igual a 1.5% en peso de la composición.

En una modalidad preferida, la fase emulsificada o discontinua que contiene el promotor de permeación está en forma de gotas. En general, las gotas más pequeñas confieren mayor estabilidad. Las gotas más grandes pueden provocar inestabilidad y disminuir la vida de anaquel. En modalidades preferidas, el tamaño de la gota varía de 0.1 a 20 mieras y de preferencia de 0.1 a 5 mieras. En general, las composiciones que contienen insulina se conservan en refrigeración, sólo que ésta puede provocar la cristalización del promotor de permeación. Con el fin de inhibir o prevenir esta cristalización, en una modalidad preferida, la composición incluye uno o más inhibidores de cristalización que inhiben la cristalización del promotor de permeación. Si la cristalización se permite, la emulsión se desestabiliza y se afecta negativamente la vida de anaquel . Los inhibidores de cristalización preferidos disminuyen la temperatura a la que cristaliza en compuesto en cuestión. Ejemplos de estos inhibidores de cristalización incluyen aceites naturales, sustancias oleosas, ceras, ásteres e hidrocarburos. Ejemplos de aceites naturales o de sustancias oleosas incluyen el acetato de vitamina E, palmitato de octilo, miristato de isopropilo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceite de cártamo, aceite de aguacate, aceite de palma y aceite de semilla de algodón. Se considera que la selección de un inhibidor de cristalización adecuado queda dentro del alcance de los expertos en la técnica con base en las descripciones de la presente. Los inhibidores de cristalización preferidos disminuyen la temperatura a la que cristaliza en compuesto en cuestión. Se prefieren en particular, los inhibidores que sean capaces de disminuir la temperatura de cristalización del compuesto en cuestión por debajo de aproximadamente 25°C y en especial los que sean capaces de disminuir la temperatura de cristalización del compuesto en cuestión por debajo de aproximadamente 5°C. Ejemplos de inhibidores de cristalización que se prefieren . >de manera especial para inhibir la cristalización de la oxaciclohexadecan-2 -ona incluyen: hexadecano, miristato de isopropilo, palmitato de octilo, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo y acetato de vitamina E, cada uno de los cuales es susceptible de usarse en preparaciones farmacéuticas. El inhibidor de cristalización está presente en la composición en una concentración eficaz para inhibir la cristalización del promotor de permeación. En general, el inhibidor de cristalización está presente en una cantidad aproximada de 0.001 a 5% en peso de la composición, de manera más general, en una cantidad aproximada de 0.01 a 2% en peso de la composición. En una modalidad, el inhibidor de cristalización está presente en una cantidad aproximada de 0.1 a 1% en peso de la composición. De preferencia, el inhibidor de cristalización se usa cuando el promotor tiene una temperatura de cristalización superior a aproximadamente 0°C. En particular, por ejemplo, un inhibidor de cristalización se usa cuando el promotor es pentadecalactona y/o, ciclohexadecanona ya que éstos cristalizan a temperaturas superiores a la temperatura ambiente . Por lo general, la composición de la presente invención se administra mediante un aplicador de atomización nasal. Si se desea aplicación intranasal, la composición se dispone en un dispositivo dosificador de atomización o atomizador intranasal y se puede aplicar por medio de atomización en las fosas nasales de un paciente para que se difunda a través de la membrana mucosa. Se aplica una cantidad suficiente para lograr los niveles deseados de medicamento localizados o sistémicos. Normalmente, para atomización intranasal, se aplican hasta 200 µ? aproximadamente y se prefiere una aplicación de aproximadamente 50 a 150 µ? . La aplicación se puede hacer en una o en las dos fosas nasales y con la frecuencia que se desee o se necesite. En modalidades preferidas, el atomizador nasal se selecciona de manera que suministre gotas de la composición con un tamaño medio aproximado de 10 a 200 mieras. De manera más general, el tamaño aproximado de la gota es de 30 a 100 mieras. La composición de insulina de la invención presentada en atomizador, en general, se usa en un esquema de dosificación que está en función del paciente que se va a tratar. De este modo, la frecuencia de uso y la cantidad de la dosis puede que varíe de un paciente a otro. En general, la dosis corresponde a una cantidad aproximada de 3 a 15 UI (cantidad introducida posterior a su difusión a través de la mucosa) y la frecuencia es de 3 a 4 veces por día. Como es sabido en la técnica, el tratamiento de una enfermedad como diabetes, mediante la terapia insulínica, varía de un paciente a otro, y con base en la terapia insulínica conocida y las descripciones de la presente, el experto en la técnica puede seleccionar el esquema de dosificación para un paciente en particular. La composición de la presente invención contiene insulina. La insulina está presente en la composición en una cantidad terapéuticamente eficaz. En general, la insulina está presente en una cantidad aproximada de 0.1 a 1.5% en peso de la composición. En modalidades preferidas, la insulina está presente en una cantidad aproximada de 0.25 a 1.25% en peso de la composición. En modalidades más preferidas, la insulina está presente en una cantidad aproximada de 0.25 a 1.0% en peso de la composición. Los ejemplos ilustran modalidades preferidas de la invención y no deben considerarse como limitativos.

Ejemplo 1 Se preparan cuatro emulsiones acuosas individuales de insulina (formulaciones A, B, C y D) según las formulaciones que se presentan en el cuadro siguiente . El componente CPE-215 es el compuesto patentado por el solicitante y también se conoce como ciclopentadecanolido; éste facilita la migración de la insulina a través de la mucosa nasal.

Formulación de insulina para experimento en cerdos Código: A B C D Reactivos : % % % % Insulina 0.1 1.0 1.0 1.0 CPE-215 - 2.0 2.0 2.0 Aceite de semilla - 1.0 1.0 0.7 de algodón Glicerina - - - 2.0 Laurato de sorbitán 0.6 0.6 (Crill 1; surfactante) Polysorbate 20 0.7 0.7 (Crillet 1; surfactante) Pemulen TR2 - - - 0.1 H20 99.1 94.3 93.2 93.7 TEA - - - 0.5 HC1 (5N) - - 0.2 - NaOH (1N) - - 1.3 - Ácido cítrico (H20) 0.6 0.3 - - Citrato de sodio 0.2 0.1 (2?20) Cloruro de - - — 0.003 benzalconio 100 100 100 100 pH: 3.19 3.53 7.32 8.07 Ejemplo 2 Los niveles sanguíneos del péptido-C pueden indicar si una persona está produciendo o no insulina y en caso afirmativo, la cantidad aproximada. La insulina inicialmente se sintetiza en el páncreas como proinsulina. En esta forma, las cadenas alfa y beta de la insulina activa están unidas por una tercera cadena polipeptídica conocida como péptido conector o péptido-C. Debido a que tanto la molécula de insulina como la molécula de péptido-C se segregan, por cada molécula de insulina en la sangre, hay una molécula de péptido-C. Por lo tanto, se pueden medir los niveles sanguíneos de péptido-C y utilizarse como indicadores de la producción de insulina en los casos en los que haya insulina exógena (por inyección) mezclada con insulina endógena (producida por el organismo) , situación en la que no tendría sentido la medición de la insulina en sí. La prueba del péptido-C también puede ayudar a evaluar si el alto nivel de glucosa en . la sangre se debe a una producción disminuida de insulina o a una disminución del consumo de glucosa por la célula. En la sangre de las personas con diabetes tipo 1 hay poco o nada de péptido-C y en los diabéticos tipo 2 el nivel de péptido-C es reducido o normal. Las concentraciones de péptido-C en personas no diabéticas es del orden de 0.5 a 3.0 ng/ml . Se llevó a cabo una evaluación in vivo de las composiciones de la invención, tal como se describe a continuación .

Farmacocinética y farmacodinámica de formulaciones intranasales de CPE-215/insulina, en cerdos enanos Yucatán El estudio se hizo conforme a los lineamientos de los institutos de salud estadounidenses NIH (National Institutes of Health) "Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis" y la "Federal Animal Welfare Act" y se siguió un protocolo aprobado por el comité para uso y cuidado de los animales ( Institutional Animal Care and Use Committee) de la Universidad de New Hampshire. El objetivo de este estudio fue evaluar y caracterizar la eficacia farmacocinética y farmacodinámica de las formulaciones de insulina después de su aplicación nasal en cerdos enanos (minipigs) Yucatán. Con anterioridad, se había determinado en perros beagle (Hseih, 1993), que el ciclopentadecanólido facilita la migración de la insulina a través de la mucosa nasal. Con el fin de comprobar esto en cerdos enanos, como un paso más hacia la evaluación en personas voluntarias, se evaluaron las formulaciones en cuanto a los niveles de insulina sanguínea y la glucodinamia .

Materiales, métodos y formulaciones Las formulaciones evaluadas fueron emulsiones acuosas de insulina, que contenían insulina recombinante humana grado farmacéutico, de Diosynth, Inc., división de Akzo Nobel, Inc. Estas formulaciones variaban ligeramente en composición; sin embargo, cada una contenía insulina en una proporción de 1% p/p y CPE-215 a 2% p/p. Estas formulaciones se suministraron con atomizadores intranasales diseñados para uso humano por Valois of America. Se aplicaron dos disparos de 100 microlitros cada uno a los cerdos que previamente se habían canalizado con un catéter en la yugular. Cada atomización de 100 microlitros suministra aproximadamente 1 miligramo o 25 UI de insulina. Se utilizó una extensión del accionador proporcionado por Valois of America, cuya necesidad (para suministrar la formulación en la superficie de absorción de la región del vestíbulo y cornete laberíntico) se determinó en un estudio piloto preliminar. El mismo accionador que suministra 100 microlitros, se uso con la extensión. Estas dosis suministradas por vía nasal se compararon con tres unidades de insulina administradas por vía subcutánea (SQ) como control positivo.

Protocolo animal Se adquirieron cuatro cerdos enanos Yucatán hembra en la granja UNH Miniature Swine Research Farm. Durante el estudio, los cerdos se alojaron en un cuarto de investigación de ambiente controlado (temperatura de 25 ± 2°C y ciclo de luz/oscuridad de 12 horas) , se alimentaron con croquetas comerciales para cerdos de investigación y se les permitió libre acceso a beber agua. Los cerdos eran hembras Yucatán de 21 semanas de edad. Cerdo #1, etiqueta 121-5; peso la inicio del estudio: 16.8 kg; DOB (fecha de nacimiento) 11/26/02. Cerdo #2, etiqueta 121-4; peso la inicio del estudio: 22.3 kg; DOB (fecha de nacimiento) 11/26/02 (Nota: #1 y #2 son de la misma carnada) . Cerdo #3, etiqueta 122-7; peso la inicio del estudio: 18.3 kg; DOB (fecha de nacimiento) 12/01/02. Cerdo #4, etiqueta 122-9; peso la inicio del estudio: 15.5 kg; DOB (fecha de nacimiento) 12/01/02 (Nota: #3 y #4 son de la misma carnada) .

Metodología del cateterismo De 4 a 6 días antes de comenzar el estudio, los animales se prepararon mediante la implantación quirúrgica de un catéter yugular. Después de sedarlos con una dosis intramuscular de xilazina y ketamina, se les aplicó a los animales una mascarilla que se mantuvo hasta lograr el efecto de anestesia quirúrgica profunda mediante la inhalación de isofluorano anestésico y oxígeno. Con los animales en decúbito supino, se hizo una incisión cutánea en el surco yugular derecho y enseguida la disección roma (blunt disection) de los tejidos conectivos subcutáneos y perivasculares para exponer el par craneal de la vena yugular derecha en la entrada torácica. Se insertó un catéter intravenoso Tygon® en una perforación de 0.127 cm a través de una pequeña incisión en la vena con pinzamiento y se colocó en un punto inferior de la vena cava anterior (a una distancia aproximada de 12 a 15 cm de la incisión yugular) . El catéter se ligó por transfixión a la vena y a la sutura de los tejidos subcutáneos profundos. El par craneal de la vena yugular se ligó al catéter con sutura de polipropileno. El extremo libre del catéter se condujo por disección roma a través de la hipodermis hacia el dorso interescapular, se jaló a través de una pequeña incisión cutánea y se ligó por transfixión a la piel con sutura de polipropileno. El catéter se tapó con un dispositivo de acoplamiento a una jeringa que se llenó con una preparación antitrombótica. La preparación antitrombotica estaba constituida por 60% (p/v) de polivinilpirrolidona (PM 10,000, PVP-10) y solución salina fisiológica con heparina sódica (50,000 unidades de heparina por 100 mL) . Las incisiones en la piel e hipodermis en el surco de la yugular se cerraron con suturas absorbibles y de polipropileno, respectivamente. Para proteger el catéter y la incisión cutánea, los animales se vendaron sin causarles molestia y se cubrieron con una bata utilizada para cateterismo en perros. Se administró butorfanol intramuscular como analgésico inmediatamente después de la cirugía y a las 12 horas.

Diseño del estudio En el momento de administrar la dosis, los cerdos se inmovilizaron con un cabestrillo de tela. Más tarde se les dejó libres para moverse en sus respectivos corrales individuales y sólo en forma temporal se les restringió en espacios cerrados en el frente del corral mediante una puerta de madera, en el momento de extraerles muestras de sangre. A cada cerdo se le administraron dos dosis de cuatro diferentes formulaciones durante un periodo de dos semanas y un tiempo de al menos 18 horas entre los tratamientos. La administración intranasal (formulaciones B, C, D) consistió en suministrar 100 µ? de una emulsión de insulina al 1% por medio de un dosificador en aerosol (con accionador intranasal del tipo de los de uso humano) , una vez en cada fosa nasal (dosis total de 50 UI) o por administración subcutánea (formulación A) , 120 µ? de una solución estéril al 0.1% amortiguada, utilizando una jeringa estéril de 1 cm3 (3 UI) con aguja de 22 ga . Los intervalos de dosificación entre los cerdos se temporizaron y fueron de cinco minutos aproximadamente. Las muestras de sangre venosa iniciales se recolectaron justo antes de la administración intranasal o subcutánea (SQ) de la insulina y después a los 0 (inmediatamente antes del tratamiento), 15, 30, 45, 60, 90, 120 y 180 minutos después de la aplicación. La extracción de sangre se hizo con un intervalo aproximado de cinco minutos entre cada cerdo, el intervalo se ajustó en función del tiempo de administración de la dosis a un minuto del tiempo establecido. Cada cerdo se monitoreó con un glucómetro manual comercial en el momento de la recolección para asegurarse del buen estado del animal. La sangre se recolectó en tubos de vidrio heparinizados con heparina sódica. Se recuperó el plasma y se guardó en refrigeración a -20°C hasta su análisis para determinar insulina, péptido-C y glucosa. Fueron ocho días de tratamiento y en cada día se trató cada uno de los cuatro cerdos. Los cerdos se cruzaron (dos cuadrados latinos idénticos sucesivos) y cada uno de los cerdos recibió un tratamiento diferente cada día, según el siguiente esquema: Esquema de tratamiento D = Día P = Cerdo Tratamientos DI : = 3/25/03 Pl = = Cerdo 121- 5 A = Subcutáneo 120 µ? ( 3 UI) D2 = = 3/26/03 P2 = = Cerdo 121- 4 B = Formulación IN 013 -44 -2 pH 3.5 D3 = = 3/27/03 P3 = = Cerdo 122- 7 C = Formulación IN 013 -44 -3 pH 7.32 D4 = = 3/28/03 P4 = = Cerdo 122- 9 D = Formulación IN 013 -45 pH 8. 0 D5 = = 4/01/03 D6 = = 4/02/03 D7 : = 4/03/03 D8 = = 4/04/03 Tratamiento/Días Recolección de muestras y métodos de ensayo El plasma heparinizado se analizó para determinar la concentración de insulina por medio de un estuche RIA comercial para insulina (Lineo Research, Inc.; Human Insulin Specific RIS Kit, Cat# HI-14K) . La insulina se reportó en microunidades internacionales/mililitro de plasma (µ?/mL) . El péptido-C se 1 analizó con un estuche comercial especifico para péptido-C de porcinos (Lineo Research, Inc.; Porcine C-Peptide RIA Kit, Cat# PCP-22K) y se reportó en unidades de ng/mL. La glucosa se midió en el momento de la recolección utilizando un glucómetro (Lifescan (J&J) One Touch Fast Take®) y en el laboratorio por medio de análisis enzimático con reactivos comerciales (Sigma Diagnostics, Procedure 315) y se midió en mg/dL) .

Desviación del protocolo No hubo desviaciones del protocolo.

Resultados para glucosa Los resultados mostraron buena reducción en los niveles de glucosa sanguínea, medidos en sangre por el método enzimático de la hexocinasa, y son históricamente proporcionales respecto a este control positivo, insulina SQ; la dosis SQ llegó a un nivel de glucosa mínimo en un promedio de 30 minutos después de la administración. Para la formulación intranasal B, se observó excelente reducción glucodinámica que apareció más rápido, 15 minutos o menos pero de menor duración (90-120 minutos) que la administración SQ (180 minutos) . La formulación C tuvo una aparición igualmente rápida que B pero de menor magnitud. La formulación D se vio desprovista de una actividad glucodinámica considerable. La reproducibilidad, intradosis y día con día, fue buena (no hubo variaciones entre tratamientos que fueran significativamente diferentes, P<0.05) (véase la Figura 1) . Hubo una buena correlación entre el ensayo de glucosa enzimática y los resultados del glucómetro correspondientes realizados en el momento de la recolección de muestras de sangre (r = 0.9575; p<0.0001) .

Resultados para insulina Los resultados mostraron buenos niveles de insulina sanguínea con la formulación A, control positivo SQ, con un valor promedio máximo a los 15 minutos y una Cmax promedio de 59.85 µ?/mL (véase la Figura 2). La formulación B mostró niveles sanguíneos mucho mayores que cualquier otra formulación, con un máximo a los 15 minutos y una Cmax promedio de 182.4 µ?/mL (véase la Figura 2) . La formulación C mostró niveles sanguíneos más bajos que A o B, que indican un suministro de insulina a pH fisiológico menor en comparación con el de la forma acida, con una Cmax de 64.59 µ?t?/mL a los 15 minutos (véase la Figura 2) . La formulación D mostró poco cambio con respecto a los niveles iniciales en ayunas. No se observó Cmax (véase la Figura 2) .

Resultados para el péptido-C El péptido-C para animales sin tratar, en estado de ayuno (tiempo cero) dieron un promedio de 0.35 ng/mL (n = 36) . La aparición de la acción de los cuatro tratamientos fue similar a las curvas respectivas obtenidas para la gluodinamia. El tratamiento B tuvo un más rápido de la disminución del péptido-C, seguido de A, C y D, en este orden. El tratamiento A tuvo la disminución de péptido-C más prolongada, aproximadamente de 3 horas, mientras que los otros tratamientos tenían valores normales en ese momento lo cual refleja la reanudación de la producción de insulina endógena.

Ejemplo 3 Componente % p/p Contenido por dosis de 100 µ? en mg Insulina humana recombinante 1 1.0 Pentadecalactona 2 2.0 Aceite de semilla de algodón 1 1.0 Componente % p/p Contenido por dosis de 100 µ? en mg Monolaurato de sorbitán 0.6 0.6 (Span® 20) Polysorbate 20 0.7 0.7 (Tween® 20) También se preparó la siguiente composición: Ácido clorhídrico El necesario para un pH aproximado de 3.5 Hidróxido de sodio El necesario para un pH aproximado de 3.5 Agua estéril inyectable c . b .p .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición de insulina presentada en una forma adecuada para suministrarse por vía nasal a un paciente, que contiene: una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, un promotor de permeación, un vehículo líquido y un ácido presente en la composición en una cantidad suficiente para proporcionar un pH ácido menor o igual a 4.5, el ácido se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético. 2. La composición según la reivindicación 1, en donde el ácido es un ácido inorgánico monovalente. 3. La composición según la reivindicación 2, en donde la composición prácticamente no contiene citratos. 4. La composición según la reivindicación 2, en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. 5. La composición según la reivindicación 2, en donde la composición prácticamente no contiene citratos; y en donde la composición prácticamente no contiene fosfatos. 6. La composición según la reivindicación 1, en donde el pH ácido es de aproximadamente 2 a 4. 7. La composición según la reivindicación 1, en donde el pH ácido es aproximadamente 3.5. 8. La composición según la reivindicación 1, que también contiene un inhibidor de cristalización. 9. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición está en la forma de emulsión. 10. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición está en la forma de emulsión en atomizador. 11. La composición según la reivindicación 1, en donde el promotor de permeación es un promotor de permeación macrocíclico . 12. La composición según la reivindicación 11, en donde el promotor de permeación macrocíclico se selecciona a partir del grupo formado por cetonas macrocíclicas y ásteres macrocíclicos . 13. La composición según la reivindicación 12, en donde la cetona macrocíclica se selecciona a partir del grupo formado por 3 -metilciclopentadecanona (muscona) , 9-ciclohetadecen-l-ona (civetona) , ciclohexadecanona y ciclopentadecanona (normuscona) . 14. La composición según la reivindicación 12, en donde el áster macrocíclico es una pentadecalactona. 15. La composición según la reivindicación 14, en donde la pentadecalactona es oxaciclohexadecan-2 -ona (ciclopentadecanólido; ?-pentadecalactona) . 16. Un producto que incluye la composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica está contenida en un aplicador a partir del cual se suministra, el aplicador se selecciona a partir del grupo formado por: aplicadores nasales, dispositivos de dosificación por atomización intranasal y atomizadores . 17. La composición según la reivindicación 1, en donde el promotor de permeacion se emulsifica por medio de uno o más surfactantes . 18. La composición según la reivindicación 17, en donde el o los surfactantes se seleccionan a partir del grupo formado por surfactantes no iónicos y combinaciones de los mismos . 19. La composición según la reivindicación 18, en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar. 20. La composición según la reivindicación 19, en donde la combinación de surfactantes no iónicos que comprende (i) al menos un ácido graso de azúcar o alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de azúcar o alcohol de azúcar, tiene un balance hidrofílico-lipofílico combinado (HLB) de 7 a 14 aproximadamente. 21. La composición según la reivindicación 1, en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20. 22. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 1. 23. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 2. 24. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 3. 25. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 4. 26. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 5. 27. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 6. 28. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 7. 29. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por via nasal la composición según la reivindicación 8. 30. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 9. 31. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 10. 32. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 11. 33. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 12. 3 . Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 13. 35. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 14. 36. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 15. 37. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste , en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 16. 38. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 17. 39. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 18. 40. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 19. 41. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 20. 42. Un método para tratar un paciente que necesita insulina, que consiste en tratar al paciente administrándole por vía nasal la composición según la reivindicación 21. 43. Una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeacion, (C) un vehículo líquido y (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; y esta composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. 44. La composición farmacéutica según la reivindicación 43, en donde la combinación de surfactantes no iónicos que comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar, tiene un balance hidrofílico-lipofílico combinado (HLB) de 7 a 14 aproximadamente . 45. Una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeacion, (C) un vehículo líquido y (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; en donde la composición tiene pH ácido inferior o igual a 4.5; y en donde esta composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. 46. La composición farmacéutica según la reivindicación 45, en donde la combinación de surfactantes no iónicos que comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar, tiene un balance hidrofílico-lipofílico combinado (HLB) de 7 a 14 aproximadamente. 47. Una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeacion y (C) un vehículo líquido; en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20; y en donde esta composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. 48. La composición farmacéutica según la reivindicación 47, en donde la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20. 49. La composición farmacéutica según la reivindicación 47, en donde la osmolalidad de la composición es <30 mOsmol/Kg H20. 50. Una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación, (C) un vehículo líquido; en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20; en donde la composición tiene un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5; y en donde esta composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. 51. La composición farmacéutica según la reivindicación 50, en donde la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20. 52. La composición farmacéutica según la reivindicación 50, en donde ,1a osmolalidad de la composición es <30 mOsmol/Kg H20. 53. Una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación, (C) un vehículo líquido y (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20; y en donde esta composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. 54. La composición farmacéutica según la reivindicación 53, en donde la combinación de surfactantes no iónicos que comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar, y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar, tiene un balance hidrofílico-lipofílico combinado (HLB) de 7 a 14 aproximadamente . 55. La composición farmacéutica según la reivindicación 53, en donde la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20. 56. La composición farmacéutica según la reivindicación 53, en donde la osmolalidad de la composición es <30 mOsmol/Kg H20. 57. Una composición farmacéutica para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeacion, (C) un vehículo líquido y (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende: (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar; en donde la osmolalidad de la composición es <200 mOsmol/Kg H20; en donde la composición tiene un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5; y en donde esta composición es distinta de la composición del Ejemplo 1. 58. La composición farmacéutica según la reivindicación 57, en donde la combinación de surfactantes no iónicos que comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o un alcohol de azúcar, tiene un balance hidrofílico- lipofílico combinado (HLB) de 7 a 14 aproximadamente . 59. La composición farmacéutica según la reivindicación 57, en donde la osmolalidad de la composición es <150 mOsmol/Kg H20. 60. La composición farmacéutica según la reivindicación 57, en donde la osmolalidad de la composición es <30 mOsmol/Kg H20. 61. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 43 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 62. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 44 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 63. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 45 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 64. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 46 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 65. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 47 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 66. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 48 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 67. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 49 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 68. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 50 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 69. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 51 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 70. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 52 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 71. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 53 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 72. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 54 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 73. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 55 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 74. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 56 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 75. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 57 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 76. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 58 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 77. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 59 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. 78. Un método para tratar con insulina a un paciente, el método consiste en administrar por vía nasal la composición según la reivindicación 60 a un paciente que necesita tratamiento insulínico. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se exponen composiciones y métodos para tratar con insulina a un paciente, en donde una composición presentada en una forma adecuada para administrarla por vía nasal a un paciente contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, un promotor de permeación, un vehículo líquido y un ácido presente en la composición en una cantidad suficiente para proporcionar un pH ácido, pero inferior o igual a 4.5, el ácido se selecciona a partir del grupo formado por: ácido o ácidos inorgánicos monovalentes, ácido sulfúrico y ácido acético. De preferencia, la composición prácticamente no contiene citratos y prácticamente no contiene fosfatos. La composición está diseñada con la intención de proporcionar una composición que prácticamente no contiene insulina polimorfa fibriliforme (u hoja beta) . También se exponen composiciones farmacéuticas para administración nasal en humanos o en animales de sangre caliente, que contiene: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, (B) un promotor de permeación y (C) un vehículo líquido; las composiciones también tienen o se caracterizan por tener todas o alguna las siguientes propiedades: (D) una combinación de surfactantes no iónicos; en donde la combinación de surfactantes no iónicos comprende (i) al menos un éster graso de un azúcar o un alcohol de azúcar y (ii) al menos un éster graso pegilado de un azúcar o alcohol de azúcar; (E) un pH ácido, pero inferior o igual 4.5; y (F) osmolalidad de <200 mOsmol/Kg H20.