MXPA06006188A - Composiciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento con insulina - Google Patents

Abstract

Se describen las composiciones y los métodos para tratar con insulina a un paciente, las composiciones combinan insulina, un potenciador de la permeación y un portador que mantiene un pHácido.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO CON INSULINA Esta solicitud demanda la prioridad de la Solicitud Provisional Estadounidense No. de serie 60/527,728 archivada el 8 de diciembre de 2003, cuyas declaraciones se incorporan por este medio para su total referencia.

Esta invención se refiere a composiciones y métodos para suministrar insulina, y de manera más particular para el suministro de insulina por un medio distinto a la inyección, a través de la piel, las membranas de varias cavidades del cuerpo, tales como la ocular, nasal, oral, bucal, anal, rectal, vaginal, la barrera hematoencefálica y membranas similares.

Generalmente la insulina se usa para el tratamiento de pacientes que sufren de diabetes. En general, la insulina se suministra por inyección a un paciente.

La Patente Estadounidense 5,023,252 describe una composición para suministrar la insulina por una ruta distinta de la inyección. Más particularmente, esa patente describe el uso de composiciones que incluyen potenciadores de la permeación para suministrar la insulina a través de la piel y las membranas de las cavidades del cuerpo sin requerir de una inyección.

La presente invención se dirige a un mejoramiento en tales composiciones y su uso.

De acuerdo con la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende: (A) insulina; (B) un potenciador de la permeación; y (C) un liquido portador, en donde la composición de encuentra en un pH ácido.

El solicitante ha encontrado gue cuando se utiliza una composición que contiene una combinación de insulina y un potenciador de la permeación, se obtienen mejores resultados cuando la composición tiene un pH ácido.

La invención además se refiere al tratamiento de un paciente que necesita insulina con una combinación de insulina, un potenciador de la permeación y un liquido portador; teniendo la combinación un pH ácido no mayor de 4.5. De preferencia el pH de la combinación no debe ser mayor a 4 ni menor de 2. El pH de preferencia es de al menos 2.

En general, el pH de la composición es al menos 2 y no mayor de 4.5. En una modalidad preferida, el pH no es mayor a 4. Un rango preferido del pH es de 2.5 a 3.8. En una modalidad preferida el pH es de aproximadamente 3.

El pH de la composición se puede mantener usando una solución amortiguadora adecuada. La selección de la solución amortiguadora o búfer para mantener el pH deseado está considerada dentro del alcance de aquellos expertos en la técnica con base en las enseñanzas que se indican a continuación. Como ejemplos representativos de búfers adecuados se pueden mencionar el búfer de ácido cítrico, el búfer de fosfatos y similares, de uso común y también adecuados para formulaciones médicas.

En general, el potenciador de la permeación que se emplea es aquel que potencia la permeación de la composición de insulina a través de la membrana de la cavidad corporal y en particular, a través de la mucosa nasal.

En una composición que contiene una cantidad' eficaz de insulina, el potenciador de la permeación preferido es un compuesto con la estructura: en donde X y Y son oxigeno , azufre o un grupo imino con estructura N R 0 = N-R con la condición de que cuando Y es del grupo imino, la X sea del grupo imino, y cuando la Y es azufre, la X sea azufre o un grupo imino, A es un grupo que tiene la estructura: Y — c — X en donde X y Y se definieron previamente, m y n son enteros que tienen un valor de 1 a 20 y la suma de m+n no es mayor a 25, p es un entero que tiene un valor de 0 o 1, q es un entero que tiene un valor de 0 o 1, f es un entero que tiene un valor de 0 o 1, y cada uño de los radicales de R, Rx, R2, R3, R, R, y R6 es, independientes entre si, hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificados a condición de que solo uno de los Rj. a R6 pueda ser un grupo alquilo, con la condición de que cuando p, q y r tienen un valor de 0 y Y es oxigeno, m+n es al menos 11, y con la condición de que cuando X es un grupo imino, q es igual a l, Y es oxigeno, y p y r sean 0, entonces m+n es al menos 11, y dicho compuesto potenciará la velocidad del paso del medicamento a través de las membranas coporales. Más adelante, estos compuestos son mencionados como potenciadores. Cuando R, Ri/ R2- 3r R, 5, o R6 es alquilo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, amilo, hexilo y similares. Estos potenciadores de la permeación están descritos en la Patente Estadounidense 5,023,252 y la Patente Estadounidense 5,731,303.

De preferencia, los compuestos de esta invención son las lactonas cíclicas (los compuestos en donde la X y Y son oxígeno, q es 1 y r es 0) , diésteres cíclicos (los compuestos en donde la X y Y son oxígeno, y q y r son 1) y las cetonas cíclicas (los compuestos donde q y r son 0 y Y es oxígeno) . De preferencia, en los diésteres cíclicos, m+n es al menos 3. En las cetonas cíclicas, m+n de preferencia es de 11 a 15 y p es preferentemente 0.

Los potenciadores de la fórmula estructural antes mencionada se conocen en la presente como "potenciadores Hsieh" y se describen, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses 5,023,252 y 5,731,303 ya mencionadas (en adelante "potenciadores Hsieh") . Estos potenciadores son lipofílicos y son "compatibles con las membranas", esto significa que no causan daño a la membrana en la cual se aplique la composición de la presente invención (en adelante "membrana objetivo") . Estos compuestos también producen un bajo nivel de irritabilidad o no producen irritabilidad en la membrana objetivo, y de hecho sirven como emolientes.

Los potenciadores preferidos para usarlos en la presente invención son potenciadores macrocíclicos. El término "macrocíclico" se usa en la presente para referirse a compuestos cíclicos que tienen al menos 12 carbonos en el anillo. Ejemplos de los potenciadores macrocíclicos preferidos para su uso en la presente invención pueden ser: (A) cetonas macrocíclicas, por ejemplo, 3 metilciclopentadecanona (muscona) , 9 cicloheptadecen-1-ona (civetona) , ciclohexadecanona, y ciclopentadecanona (normuscona) ; y (B) esteres macrocíclicos, por ejemplo, pentadecalactonas tales como oxaciclohexadecan-2-ona (cilcopentadecanólido, ?-pentadecalactona) .

Se prefieren especialmente oxaciclohexadecan-2-ona y ciclopentadecanona .

Aunque se prefieren los potenciadores de la permeación anteriores, alguien con habilidades ordinarias en la técnica se dará cuenta de que las presentes enseñanzas también podrían ser aplicables a otros potenciadores de la permeación. Los esteres de cadena larga simples que son Generalmente Reconocidos Como Seguros (GRAS en inglés) en cualquier compendio de farmacopea, son ejemplos no limitativos de otros potenciadores de la permeación útiles en la presente invención. Éstos pueden incluir esteres alifáticos simples, insaturados o saturados (pero de preferencia completamente saturados) , que contengan cadenas hasta cadena de longitud media. Ejemplos no limitativos de esos esteres incluyen miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de miristilo, palmitato de octilo, y similares. Los potenciadores son del tipo adecuado para su uso en una composición farmacéutica. Un técnico de habilidad ordinaria también apreciará que se deben evitar materiales que sean incompatibles con, o irriten las membranas mucosas .

El potenciador está presente en la composición en una concentración eficaz para potenciar la penetración de la insulina, para ser suministrada a través de la membrana. Se deben tomar en cuenta varios aspectos para determinar la cantidad del potenciador que se va usar. Tales factores incluyen por ejemplo, la cantidad del flujo alcanzado (velocidad del paso a través de la membrana) y la estabilidad y compatibilidad de los componentes en las formulaciones. Generalmente, el potenciador se usa en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25% en peso de la composición, de manera más general en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% en peso de la composición, y en modalidades preferidas en una cantidad de 0.5 a aproximadamente 15% en peso de la composición.

El portador líquido está presente en la composición en una concentración eficaz para servir como un vehículo adecuado para las composiciones de la presente invención. En general, el portador se usa en una cantidad de aproximadamente 40 a aproximadamente 98% en " peso de la composición y en modalidades preferidas en una' cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 98% en peso de la composición.

Las composiciones de insulina de la presente invención, de preferencia se suministran como un spray nasal. En esta modalidad, el líquido portador preferido es agua, con la insulina dispersada o disuelta en agua en una cantidad terapéutica eficaz.

En una modalidad preferida, el potenciador de la permeación es emulsificado en la fase acuosa que contiene la insulina. La emulsificación se puede efectuar a través del uso de uno o más agentes tensoactivos adecuados. La selección de un agente tensoactivo adecuado está considerada dentro del alcance de aquellos expertos en la técnica con base en las enseñanzas de la presente. Esencialmente, cualquier agente tensoactivo o mezcla de agentes tensoactivos se puede usar en la práctica de la presente invención, incluyendo, por ejemplo, agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos, que tengan un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) desde aproximadamente 7 a aproximadamente 14 con particular preferencia. Ejemplos de esos agente tensoactivos no-iónicos son PEG-60 gliceridos de maíz, PEG-20 monoestearato de sorbitán, fenoxi-poli (etilenoxi) etanol, monooleato de sorbitán, y similares. Se prefieren de manera especial los agentes tensoactivos de compendio tales como aquellos descritos en compendios como el Food Chemicals Codex, Nacional Formulary, U.S. Pharmacopeia, y el Code of Federal Regulations .' Es preferible que el diámetro promedio de las gotitas de la emulsión sea desde 500mn hasta cerca de 20im y más preferentemente, desde aproximadamente lim hasta cerca de 10 im. En general, el agente tensoactivo está presente en una cantidad no mayor a aproximadamente 2% en peso de la composición y de manera más general no mayor de 0.5% en peso" de la composición.

En una modalidad preferida, la fase emulsificada o discontinua que contiene el potenciador de la permeación está en forma de gotas. En general, las gotitas más pequeñas confieren mayor estabilidad. Las gotitas más grandes pueden causar inestabilidad y la vida de anaquel se reduce. En modalidades preferidas, el tamaño de las gotitas varia desde 0.1 micrones hasta 20 micrones y de preferencia desde 0.1 micrones hasta 5 micrones.

En general, las composiciones que contienen insulina se almacenan en un refrigerador y tal refrigeración puede ocasionar la cristalización del inhibidor de la permeación. Con el objeto de inhibir o evitar tal cristalización, en una modalidad preferida la composición incluye uno o más inhibidores de cristalización para impedir la cristalización del potenciador de la permeación. Sí se permite que proceda la cristalización, se hace inestable la emulsión y tiene un efecto adverso en la vida de anaquel. Los inhibidores de cristalización preferidos funcionan reduciendo la temperatura en la cual se cristaliza el compuesto involucrado. Ejemplos de tales inhibidores de cristalización incluyen aceites naturales, substancias oleosas, ceras, esteres e hidrocarburos. Ejemplos de aceites naturales o substancias oleosas incluyen el acetato de vitamina E, palmitato de octilo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceite de cártamo, aceite de aguacate, aceite de palma y aceite de semilla de algodón. La selección del inhibidor de cristalización adecuado se considera dentro del alcance de aquellos expertos en la técnica a partir de las enseñanzas de la presente. Los inhibidores de cristalización preferidos funcionan bajando la temperatura a la cual el potenciador de la permeación se cristaliza.

Se prefieren de manera particular los inhibidores que son capaces de bajar la temperatura de cristalización del compuesto involucrado a menos de aproximadamente 25°C, siendo especialmente preferidos aquellos capaces de bajar la cristalización del compuestos involucrado a aproximadamente 5°C. Ejemplos de inhibidores de cristalización especialmente preferidos para su uso evitando la cristalización de oxaciclohexadecan-2-ona incluyen el hexadecano, miristato de isopropilo, palmitato de octilo, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, y acetato de vitamina E, cada uno de los cuales se puede usar en preparaciones farmacéuticas.

El inhibidor de cristalización está presente en la composición en una concentración eficaz para evitar la cristalización del potenciador de la permeación. En general, el inhibidor de la cristalización está presente en una cantidad de aproximadamente 0.001 a cerca de 5 % en peso de la composición, de manera más general, en una cantidad desde cerca de 0.01 a cerca de 2 % en peso de la composición. En una modalidad, el inhibidor de cristalización está presente en una cantidad de 0.1 a cerca de 1 % en peso de la composición. El inhibidor de cristalización es uno que se usa de preferencia cuando el potenciador tiene una temperatura de cristalización aproximadamente por encima de 0 grados centígrados. En particular, por ejemplo, se usa preferentemente un inhibidor de cristalización cuando el potenciador es, pentadecalactona y/o ciclohexadecanona, dado que estos se cristalizan por encima de la temperatura ambiente.

La composición de la presente invención generalmente se suministra a través de un aplicador de spray nasal. Si se desea una aplicación intra-nasal, la composición puede colocarse en un dispositivo dosificador de spray o atomizador y aplicarse rodándola en las fosas nasales del paciente para suministrarla a la membrana mucosa de las fosas nasales. Se aplica una cantidad suficiente para alcanzar los niveles deseados, sistémicos o localizados, del medicamento. Para un spray íntra-nasal, normalmente se aplican hasta cerca de 200 microlitros, de preferencia con una aplicación de 50 a aproximadamente 150 microlitros. Se pueden dosificar una o las dos fosas nasales y la aplicación puede ocurrir tan seguido como se desee o tan seguido como sea necesario. En las modalidades preferidas, se selecciona el aplicador nasal de spray para proporcionar gotitas de la composición de tamaño mediano de aproximadamente 10 micrones a aproximadamente 200 micrones. De manera más general, el tamaño de la gotita es de aproximadamente 30 micrones a cerca de 100 micrones.

La composición del spray de insulina de la invención generalmente se emplea en un esquema de dosificación que depende del paciente que se esté tratando. Así, la frecuencia del uso y la cantidad de la dosis puede variar de un paciente a otro. En general, la dosificación es en una cantidad (la cantidad incorporada después de la absorción de la mucosa) de aproximadamente 3 Ul a cerca de 15 Ul y la frecuencia de la dosis es de 3 a 4 veces por día. Como se conoce en la técnica, el tratamiento de una enfermedad tal como la diabetes a través de terapia con insulina varía de un paciente a otro, y con base en la terapia con insulina conocida, y las enseñanzas en la presente, una persona experta en la técnica puede seleccionar el esquema de la dosificación y la dosis para un paciente o pacientes en particular.

La composición de la presente invención contiene insulina. La insulina está presente en la composición en una cantidad terapéuticamente eficaz. En general, la insulina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a cerca de 15 % en peso de la composición, de manera más general una cantidad de 0.01 a cerca de 10 % en peso de la composición. En una modalidad la insulina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a cerca de 5 % en peso de la composición.

Aunque una modalidad preferida es una composición preformulada, también está dentro del alcance de la presente invención que un paciente pueda ser tratado con las combinaciones antes mencionadas que no sean preformuladas; es decir, la insulina en un portador líquido y el potenciador pueden ser mezclados en el momento de la aplicación, tal como cuando ocurre la mezcla en un atomizador en el momento de que la composición se rocía.

Los ejemplos ilustran las modalidades preferidas de la invención y no se deben tomar como limitativos.

EJEMPLO 1 Cuatro emulsiones acuosas de insulina de la presente invención (formulaciones A, B, C y D) , se preparan por separado de acuerdo con las formulaciones descritas en la tabla siguiente. El componente CPE-215 es el compuesto propiedad del solicitante y también es conocido como Ciclopentadecanólido; facilita la migración de la insulina a través de la mucosa nasal.

EJEMPLO 2 Los niveles en la sangre de Péptido C pueden indicar si una persona está produciendo insulina o no y aproximadamente cuánta. Inicialmente la insulina se sintetiza en el páncreas como proinsulina. En esta forma, las cadenas alfa y beta de la insulina activa están ligadas por una tercera cadena de polipéptido llamada el péptido conector, o Péptido C para abreviar. Debido a que las moléculas de insulina y Péptido C son secretadas, por cada molécula de insulina en la sangre hay una de Péptido C. Por lo tanto, los niveles de Péptido C en la sangre se pueden medir y utilizar como un indicador de la producción de insulina en aquellos casos en donde la insulina exógena está presente (de inyección) y se mezcla con insulina endógena (producida por el cuerpo) una situación que puede hacer sin sentido la medición de la propia insulina. La prueba del Péptido C también se puede usar para ayudar a valorar si la glucosa alta en la sangre se debe a la poca producción de insulina o a una reducida toma de glucosa por las células . Hay muy poco Péptido C o no hay en la sangre de humanos diabéticos tipo 1, y los niveles de Péptido C en diabéticos de tipo 2 se pueden reducir o normalizar. Las concentraciones de Péptido C en no diabéticos están en el orden de 0.5 - 3.0 ng/mL.

Como se describe a continuación, se llevó a cabo una evaluación in vivo de las composiciones de esta invención.

Fármaco cinética, y Fapnacod±námica en Mini-cerdos Yucatán de formulaciones Insulina/ 'CPE- 215 Intranasal Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con la NIH "Guide For the Care and Use of Laboratory Animáis" y la Federal Animal Walfare Act, y sigue el protocolo aprobado por el University of New Hampshire Institutional Animal Care and Use Committee. El objetivo de este estudio fue evaluar y caracterizar la eficacia farmacocinética y farmacodinámica de formulaciones de insulina después de su suministro intranasal a mini-cerdos Yucatán.

Anteriormente, se había determinado en beagles (Hseih, 1993) que el Ciclopentadecanólido facilita 'la migración de insulina a través de la mucosa nasal. Para verificar esto en los mini-cerdos, se evaluaron formulaciones para niveles de insulina en sangre y la glucodinámica, como un paso hacia la evaluación en humanos voluntarios.

Materiales, Métodos y Formulaciones Las formulaciones probadas fueron emulsiones de insulina acuosa, conteniendo insulina recombinante humana, grado farmacéutico, obtenido de Diosynth, Inc., una división de Akzo Nobel, Inc. Estas formulaciones varían ligeramente en composición, sin embargo, cada una contiene insulina al 1% p/p, y CPE-215 al 2% p/p. Estas formulaciones se dosificaron desde atomizadores intranasales, desarrollados para humanos por Valois of America. Se dosificaron dos descargas de 100 microlitros cada una, a cerdos a quienes se les habían aplicado previamente cánulas con un catéter yugular permanente. Cada 100 microlitros de spray dosifica 1 miligramo, o aproximadamente 25 Ul de insulina. Se utilizó una extensión del accionador, proporcionado también por Valois of America, cuya necesidad se había determinado en un estudio piloto preliminar (para suministrar la formulación a la superficie absorbente de la zona del vestíbulo y del cornete laberíntico) . Se utilizó el mismo accionador con la extensión adjunta, suministrando 100 microlitros. Estas dosis suministradas vía intra-nasal fueron comparadas con tres unidades de insulina administrada vía subcutánea (SQ) como un control positivo.

Protocolo del experimento en animales Se compraron cuatro cerdos miniatura Yucatán, hembras (cerdos) a la UNH Miniatura Swine Research Farm. Durante el estudio, los cerdos fueron alojados en una habitación para investigación animal con ambiente controlado (temperatura de 25 +/- 2C y un ciclo de 12 horas día/noche) , fueron alimentados con alimento comercial para investigación en cerdos, y tuvieron libre acceso al agua todo el tiempo. Los cerdos fueron hembras, Yucatán, y tenían 22 semanas de edad: Cerdo #1, etiqueta 121-5; Peso al inicio del estudio: 16.8 kg; Fecha de nacimiento 11/26/02 Cerdo #2, etiqueta 121-4; Peso al inicio del estudio: 22.3 kg; Fecha de nacimiento 11/26/02 (Nota: #1 y #2 son de la misma carnada) Cerdo #3, etiqueta 122-7; Peso al inicio del estudio: 18.3 kg; Fecha de nacimiento 12/01/02 Cerdo #4, etiqueta 122-9; Peso al inicio del estudio: 15.5 kg; Fecha de nacimiento 12/01/02 (Nota: #3 y #4 son de la misma carnada) Metodología de la cateterización Los animales se prepararon para el estudio con la implantación quirúrgica de un catéter en la yugular en los 4 a 6 días antes de empezar el estudio. Después de sedarlos profundamente con una dosis intramuscular de xilacina y cetamina, se enmascaró a los animales y se les mantuvo con el efecto de una profunda anestesia quirúrgica mediante la inhalación de isofluorano anestésico y oxígeno. Con los animales en inclinación dorsal, se hizo una incisión en la piel en el surco yugular derecho seguida de una disección directa del tejido conectivo subcutáneo y del perivascular para exponer la vena craneal yugular derecha hacia la entrada torácica. Se insertó una tubería de catéter intravenosa con un diámetro interior de 0.050 pulgadas Tygon®, a través de una pequeña incisión en la vena pinzada y se colocó en la posición caudal de la vena cava anterior (aproximadamente de 12 a 15 cm de la incisión yugular) . El catéter se fijó a la vena y se suturó a los tejidos subcutáneos profundos. La vena yugular craneal se ligó al catéter con sutura de polipropileno. El extremo libre del catéter se encaminó por disección obtusa a través de la subcutis hacia el dorso interescapular y se fijó a la piel con sutura de polipropileno. El catéter se tapó con un dispositivo de entrada de jeringa y se llenó con una preparación anti-trombótica. La anti-trombótica consiste en 60% (p/v) polivinilipirrolidona (10,000 pm, PVP-10) y una heparina sodio / salina fisiológica (50 unidades de heparina por lOmL) . La incisión subcutis y la de la piel en el surco yugular se cerraron con suturas absorbentes sintéticas y de polipropileno, respectivamente. Los animales se vendaron de manera cómoda para proteger el catéter y la incisión de la piel y se cubrieron con un chaleco hecho para trabajar con catéter en perros. Inmediatamente, se administró butorfanol muscular como analgésico, y 12 horas después de la cirugía.

Diseño del estudio Durante la dosificación, los cerdos se restringieron en una tela eslinga. Después, los cerdos fueron libres de moverse dentro de sus jaulas individuales respectivas y solo se les restringió temporalmente en sitios cerrados al frente de la jaula con una puerta de madera movible durante la toma de muestras de sangre. 'Cada cerdo se dosificó dos veces con cada una de las cuatro formulaciones diferentes durante un período de dos semanas, periodo con al menos 18 horas entre los tratamientos. La dosificación intranasal (Formulación B, C y D) con el suministro de 1001L de una emulsión de insulina al 1% a través de un dosificador en aerosol (accionador intranasal para humano) , una vez en cada orificio nasal (total de la dosis 50 Ul), o dosis subcutánea (Formulación A) , 120 iL de una solución amortiguadora estéril al 0.1% utilizando una jeringa estéril de Ice (3 Ul) equipada con una aguja de calibre 22. Se tomó el tiempo en los intervalos entre la dosificación a los cerdos y fue de aproximadamente 5 minutos.

Justo antes de la administración intransal de insulina o SQ, se recopilaron datos iniciales de los especímenes de sangre venosa, y después se muestreó (justo después del tratamiento) a 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 y 180 minutos después de la aplicación. Se hizo el sangrado de los cerdos con aproximadamente 5 minutos de diferencia entre cada muestra, el intervalo se ajustó en relación con el tiempo de dosificación dentro de un minuto del tiempo objetivo. Cada cerdo fue monitoreado con un glucómetro comercial manual en cada recolección de sangre para asegurar el bienestar del animal.

La sangre fue colectada dentro de tubos de vidrio heparinizados con sodio. Se recuperó el plasma y se almacenó a -20 °C hasta que fue analizada para insulina, Péptido C y glucosa. Fueron ocho días de tratamiento, con cada uno de los cuatro cerdos tratados diariamente. Los cerdos fueron cruzados (dos cuadros latinos idénticos, sucesivos) con cada cerdo recibiendo un tratamiento diferente cada día, de acuerdo con el siguiente calendario: Calendario del tratamiento D Día C= Cerdo Tratamientos Dl= 3/25/03 Cl= Cerdo 121-5 A=Subcutáneo 1201L (3IU) D2= 3/26/03 C2= Cerdo 121-4 B=Forma IN 013-44-2pH 3.5 D3= 3/27/03 C3= Cerdo 122-7 C=Forma IN 013-44-3pH 7.32 D4= 3/28/03 C4 = Cerdo 122-9 D=Forma IN 013-45pH 8.0 D5= 4/1/03 D6= 4/2/03 D7= 4/3/03 D8= 4/4/03 Tratamientos/ días Recolección de la muestra y métodos de análisis El plasma heparinizado se analizó para la concentración de insulina, utilizando un análisis para insulina RÍA comercial (Lineo Research, Inc.; Kit RIS Específico para Insulina Humana, Cat# HI-14K) . La insulina se reportó en (micro Unidades Internacionales)/ mililitros de plasma (iU/ mL) . El Péptido C fue analizado con un kit comercial específico para el Péptido C de porcinos (Lineo Research, Inc.; Kit RÍA Péptido C para porcinos, Cat# PCP-22K) y se reportó en unidades de ng/mL.

La glucosa se midió durante el tiempo de la recolección utilizando un Glucómetro (Lifescan (J&J) One Touch Fast Take™) y en el laboratorio utilizando un análisis enzimático comercial (Sigma Diagnostics, Procedimiento 315) y se midió en mg/dL.

Desviación del protocolo No hubo desviaciones del protocolo.

Resultados para la Glucosa Los resultados mostraron una buena reducción de valores de glucosa en la sangre, tal como se midió en la sangre por el método enzimático de la hexocinasa, y están de acuerdo con los datos históricos de su control positivo, SQ de insulina; la dosis SQ alcanzó un nivel mínimo de glucosa en un promedio de 30 minutos después de la Rx. Para la formulación intranasal B, se observó una excelente reducción glucodinámica con un inicio más rápido, 15 minutos o más rápido para atravesar, pero de menor duración (90-120 min) que SQ (180 min) . La formulación C tuvo un inicio rápido similar hacia B, pero de menor magnitud. La formulación D estuvo exenta de actividad glucodinámica apreciable. La reproducibilidad, entre las dosis y los días, fue buena (no defirieron significativamente las varianzas de ningún tratamiento, P<0.05) . (Ver figura 1) El análisis enzimático de la glucosa se correlacionó bien con los resultados desarrollados durante la recolección de la sangre, correspondientes al glucómetro (r= 0.9575; p<0.0001) .

Resultados para la insulina Los resultados mostraron buenos niveles de insulina en la sangre para la formulación A, el control positivo SQ, el valor promedio alcanzando un máximo en 15 minutos con un Cmax promedio de 59.85ÍU / L (ver figura 2).

La formulación B mostró valores en sangre mucho mayores que cualquier otra formulación, alcanzando un máximo en 15 minutos con una Cmax promedio de 182.4iU /mL (ver figura 2) .

La formulación C mostró valores en sangre menores que en A o B, indicando un suministro reducido de insulina en un pH fisiológico comparado con la forma acida, teniendo un Cmax de 64.59ÍU /mL en 15 minutos (ver figura 2) .

La formulación D mostró poco cambio sobre niveles de datos iniciales en ayunas. No se observó Cma? (ver figura 2) Resultados para Péptidos C El Péptido C para animales sin tratamiento, en ayunas (tiempo cero) promedió 0.35ng/mL (n=36) . El inicio de la acción de los cuatro tratamientos fue similar a las curvas respectivas obtenidas para la glucodinámica. El tratamiento B tuvo un inicio más rápido de la depresión del Péptido C, seguido del A, después C y después D. El tratamiento A tuvo la depresión más larga del Péptido C, aproximadamente de 3 horas, mientras que los otros tratamientos tuvieron niveles normales en ese tiempo, reflejando una reanudación de la producción de insulina endógena.

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que consta de: una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, un potenciador de la permeación, y un líquido portador; siendo dicha composición de un pH ácido, pero no mayor a pH de 4.5.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el pH ácido es desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el pH ácido es aproximadamente 3.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el pH ácido es aproximadamente 3.5

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, conteniendo además un inhibidor de la cristalización.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición es en forma de solución.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición es en forma de solución en spray.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha potenciador de la permeación es un potenciador Hsieh.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde dicho potenciador Hsieh es una ciclopentadecalactona o ciclohexadecanona.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el potenciador de la permeación mencionado es un compuesto de cadena lineal o ramificado del tipo alifático saturado o insaturado.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde el compuesto de cadena lineal o ramificado mencionado del tipo alifático saturado o insaturado se selecciona del grupo que consiste en: miristato de miristilo, miristato de isopropilo, palmitato de octilo y oleato de etilo.

12. Un método para tratar con insulina a un paciente, que consiste en administrar, a un paciente que necesita un tratamiento con insulina, una combinación que contiene: una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, un potenciador de la permeación y un líquido portador; dicha combinación teniendo un pH ácido, pero no mayor a un pH de 4.5.

13. El método de la reivindicación 12, en donde el pH ácido mencionado es desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4.

14. El método de la reivindicación 12, en donde el pH ácido mencionado es de aproximadamente 3.

15. El método de la reivindicación 12, en donde el pH ácido mencionado es de aproximadamente 3.5

16. El método de la reivindicación 12, en donde la combinación mencionada además contiene un inhibidor de cristalización.

17. El método de la reivindicación 12, en donde la combinación mencionada está en forma de solución.

18. El método de la reivindicación 12, en donde la combinación mencionada está en forma de una solución en spray.

19. El método de la reivindicación 12, en donde el potenciador de la permeación mencionado es un potenciador Hsieh.

20. El método de la reivindicación 19, en donde el potenciador Hsieh mencionado, es una ciclopentadecalactona o ciclohexadecanona.

21. El método de la reivindicación 12, en donde el potenciador de la permeación es un compuesto de cadena lineal o ramificado del tipo alifático saturado o insaturado.

22. El método de la reivindicación 21, en donde el compuesto de cadena lineal o ramificado del tipo alifático saturado o insaturado se selecciona de un grupo que consiste en: miristato de miristilo, miristato de isopropilo, palmitato de octilo y oleato de etilo.