KR20040052490A - 사정 지연 방법 - Google Patents

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KR20040052490A KR10-2003-7012090A KR20037012090A KR20040052490A KR 20040052490 A KR20040052490 A KR 20040052490A KR 20037012090 A KR20037012090 A KR 20037012090A KR 20040052490 A KR20040052490 A KR 20040052490A
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Abstract

본 발명은 사정 지연 방법에 관한 것으로, 이 방법은 성행위 전에 남성에게 유효량의 트라마돌제(tramadol material)를 투여시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 특히, 조루를 치료하는데 효과적이다.

Description

사정 지연 방법{Method of delaying ejaculation}
조루는 무기력한 성적 장애이다. 이 장애는 삽입, 유지, 관계를 불가능하게 하며, 환자에게 심리적 손상을 야기시킨다. 또한, 조루는 번식에 장애가 될 수 있다.
조루의 치료법으로는 심리요법, 국소마취 및 기구사용이 있다. 이 방법 모두가 결정적인 단점이 있다. 심리요법은 조루환자 일부에게 효과가 있고, 모든 조루환자에게 허용되지 않을 때는 특별 요법이 필요하다. 더구나, 심리요법은 심리적이 아닌 원인으로 야기된 조루를 완화시킬 수는 없다. 마취제는 조직의 반응을 감소시켜, 성적 쾌감을 감소시킨다. 또한, 국소마취는 성적 파트너에게 전달되어, 민감도와 즐거움을 아울러 낮춘다. 기구사용 요법에 관해서 보면, 사용에 어색하고, 불편하며, 당황하게 한다. 기구는 조루환자가 감추고자 하는 사항을 잘 드러내는 것이다. 더욱이, 기구는 본인 또는 모두를 짜증나게 한다.
항우울증제(항우울제(fluoxetine), 세트라라인(sertraline), 파록세틴 (paroxetine)을 포함)의 조직적인 투여로 조루를 치료하는 방법이 개시되어 있다. 미국특허 제4,507,323호, 제4,940,731호, 제5,151,448호 및 제5,276,042호 및 로젠 등의 J. Clin. Psychopharmacol., 19, 67-85(1999)을 참조. 그러나, 이 항우울증제는 모든 환자에게 효과가 있는 것은 아니며, 후유증으로 치료를 중단하거나, 환자 유순도(compliance)를 손상시킬 수 있다. 질병 상태 또는 다른 약과의 반작용은 상기 화합물의 사용을 제한할 수 있고, 사정 발생을 지연시키는데 효과적이지 않는 소량만을 요구하게 될 수 있다.
미국특허 제6,037,360호는 세로토닌 길항근 및 길항제의 투여로 조루를 치료하는 방법을 개시하고 있다. 세로토닌 길항근(agonists)은 환자에게 적어도 하나의 수용체에서 세로토닌 효과를 흉내내는 것이고, 세로토닌 길항제(antagonists)는 적어도 하나의 수용체에서 세로토닌 효과를 차단시키는 것이다. 바람직하기는, 세로토닌 5HT3수용체 길항제(예를 들면, 온단세트론(ondansetron), 맥각 알칼로이드 (ergot alkaloids), 그레니세트론(granisetron), 메토클로프라마이드 (metoclopramide), 트리메토벤자마이드(trimethobenzamide), 트로피세트론 (tropisetron), 돌라세트론(dolasetron), 바태노프라이드(batanopride) 및 자크로프라이드(zacropride)) 및 세로토닌 5HT4길항근(예를 들면, 시사프라이드 (cisapride) 및 D-리세르그산(lysergic acid) 디에틸아마이드(diethylamide))가 사용된다. 불행하게도, 이 물질들은 사용을 금기하는 후유증(예를 들면, 맥각 알칼로이드와 D-리세르그산 디에틸마이드)을 갖거나, 효능제한(예를 들면, 메토클로프라마이드 등; PCT출원 WO 95/13072호 참조)이 있다.
그러므로, 조루를 치료하는 다른 방법이 요구된다. 특히, 특별한 심리요법이 필요치 않으며, 편리하고 당황스럽지 않으며, 앞선 요법의 문제점이 없는 조루 치료방법이 요구된다.
트라마돌(tramadol)은 중추신경작용 합성 진통제이다. 이 작용방법은 완전히 알려지지는 않았다. 동물시험으로, 적어도 2가지의 보완 메커니즘: (1) 주 화합물(트라마돌)과 O-디메틸 M1 대사물질을 μ-오피오이드(opioid) 수용체에의 결합과; (2) 노르에피네프린(norepinephrine)과 세로토닌의 재흡수로 약한 금기현상이 적용 가능한 것으로 나타난다. 오피오이드 활동은 주 화합물의 낮은 친화력 및 M1 대사물질과 μ-오피오이드 수용체의 높은 친화력에 의존한다. 동물 모델에서, M1은 무통증 생산에서 트라마돌의 6배나 강하고, μ-오피오이드 결합에서 200배나 강하다. 트라마돌은 오피오이드 진통제가 보이는 바와 같이 생체외에서 노르에피네프린(norepinephrine)과 세로토닌의 재흡수의 금기현상을 나타낸다. 이러한 메커니즘은 트라마돌의 모든 진통제에 개별적으로 기여한다.
무통증 이외에, 잦은 배뇨와 요실금을 치료하기 위해(미국특허 제6,090,856호 참조), 그리고 기침, 기관지염, 감기를 치료하기 위해(미국특허 제3,652,589호 및 제3,830,934호 참조) 트라마돌을 사용하는 것이 나타나 있다. 종래 기술에서, 트라마돌이 사정 지연에 사용된다는 것은 서술되어 있지 않다.
본 발명은 사정 지연 방법에 관한 것으로, 이 방법은 성행위전에 남성에게유효량의 트라마돌을 투여시키는 단계를 포함한다.
도1은 트라마돌의 입체이성질체를 나타낸다.
본 발명은 사정 지연 방법에 관한 것으로, 특히 트라마돌제(tramadol material)를 투여시켜 사정을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "조루"는 성적 장애로 남성이 파트너가 만족할 만한 단계에까지 사정 단계를 조정하지 못하는 것을 말한다. 일반적으로, 조루는 성관계 전이나 도중에 작은 자극에서 지속적인 또는 만성적인 사정을 하는 것을 말한다. 이 용어는 또한, "선천적" 또는 "평생" 조루와 "직접적인" 또는 "후천적" 조루도 포함한다. 특별한 정의로: (i) 삽입 전 또는 삽입 후 10 내지 20회 내의 스트로크에서 사정; (ii) 1분 내지 2분이내 사정; 그리고 (iii) 여성이 오르가니즘 장애가 없다고 할 때 여성이 오르가니즘에 달하는 시간보다 50% 빨리 사정하는 것을 포함한다. 미국특허 제6,037,360호 및 제5,151,448호; 남성불임과 성적 장애, 356쪽(스프링거-버래그(Springer-Verlag) 1997); 정신장애의 분석과 통계 매뉴얼(미국 정신협회, 1994)을 참조. 그러나, 조루는 본 발명의 방법으로 치료될 수 있다.
여기서 말하는 "사정 지연"은 트라마돌제를 복용한 남성이 사정 과정을 조정하여, 트라마돌제를 복용하지 않은 남성이 일반적으로 겪는 시간보다 길게 사정을 억제하는 것을 의미한다. 조루를 경험하는 남성의 경우에, 그 파트너가 어느 정도 만족 또는 완전 만족하는 단계까지 사정을 조정할 수 있는 것이 기대된다. "사정 지연"이 완전 사정을 막는 것을 의미하는 것은 아니다.
여기서 사용되는 "트라마돌제"는 2-[(디메틸아미노(dimethylamino)메틸)]-1 -(3-메톡시페닐(methoxyphenyl)-시클로헥산올(cyclohexanol)("트라마돌")과 모든 약학적으로 허용 가능한 형태 및 트라마돌 유도체를 의미한다. 특히, 이 용어는 N-옥시드유도체("트라마돌 N-옥시드")와 O-데스메틸(desmethyl)유도체("O-데스메틸 트라마돌")를 포함한다. 또한, 이 용어는 용매화합물, 다형체(polymorph) 및 트라마돌과 유도체의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 포함한다. 나아가, 이 용어는 각 입체 이성질체(각 거울상 이성질체 포함)와 입체 이성질체(라세미체 포함)의 혼합물을 포함한 전술한 어떠한 것의 모든 입체 이성질체를 포함한다.
트라마돌의 입체 이성질체는 도1에 나타나 있다. 트라마돌 각 입체 이성질체 학명에 관해 문헌상에 약간의 모순이 있는 것 같다. 본 발명을 위해, 트라마돌의 "시스"와 "트랜스" 입체 이성질체는 트라마돌 분자내 시클로헥산올 환의 디메틸 아미노와 하이드록시 치환체의 상대적인 위치로 이루어진다. 도1과 같이, R,R과 S,S 이성질체는 "시스"로 하고, R,S와 S,R 이성질체는 "트랜스"로 한다. 또한 도1에서와 같이, 트라마돌 R,R 이성질체는 "+" 시스 이성질체로, S,S 이성질체는 "-" 시스 이성질체로 한다. R,S와 S,R 이성질체는 광학 활성이 되지 않는 것으로 현재 이해된다.
현재 바람직한 것은 트라마돌과 산 부가 염이다. 보다 바람직한 것은, 염산 염이다. 더욱이 바람직한 것은, (±)시스-트라마돌, 산 부가 염, 특히 염산 염과 각 거울상 이성질체이다.
트라마돌을 제조하는 방법은 트라마돌 N-옥시드 및 O-데스메틸 트라마돌이잘 알려져 있다. 예를 들면, 미국특허 제3,652,589호, 제3,830,934호, 제5,223,541호, 제5,336,691호, 제5,723,668호, 제5,728,885호, 제5,874,620호와 본 명세서에 개시된 모든 문헌 참조. 또한, 트라마돌은 독일 얀센 구르엔엔탈 게엠바하에서 상업적으로 입수가능하다.
조제 가능한 산 부가 염은 약학적으로 허용 가능한, 실질 비독성, 유기산과 무기산을 이용하여 잘 알려진 종래 방법으로 준비할 수 있다. 그러한 산은 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬수소산, 초산, 프로피온산, 말레익산, 말론산, 숙신산, 구연산, 타르타르산, 말릭산, 벤조산, 살리신산, 프탈산, 니코틴산 등을 포함한다. 바람직한 것은 염산이고, 트라마돌 염산염이 본 발명을 구현하는데 보다 바람직한 물질이다.
사정을 지연시키기 위해, 유효량의 트라마돌제는 성관계 전에 남성에게 투여된다. "유효량"은 트라마돌제가 비독성이나 사정을 지연하기 위한 효과적인 양을 말한다. 투약의 효과적인 투여형태, 방법, 시기, 투여량은 실험적으로 결정되며, 이러한 결정을 하는 것은 종래 기술 사항이다. 바람직한 것은 성관계 바로 전에 한 알을 투여하는 것이다. 특히, 사정을 지연하기 위한 (±)시스-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥산올 염산염의 효과적인 양은 성관계 전 약 30분 내지 60분전에 투여하는 것으로, 약의 투여량은 10 내지 약 50㎎이고, 바람직한 것은 약 15 내지 약 35㎎이고, 더욱 바람직한 것은 약 25㎎이다. 그러나, 투여량이 트라마돌의 특별한 형태, 투여 방법, 투여 시간, 투여하는 다른 약의 동일성, 남성의 조루 여부, 조루 조건의 심각성, 나이, 크기, 환자 조건, 기타 의학분야에서 알려진 조건에 따라 변한다는 것은 이 분야 사람에게는 잘 알려져 있다. 일반적으로, 적정량은 독성없이 사정을 지연하는 최소한의 양이다. 그러나, 투여량, 투여의 방법 등은 확실한 의학적 판단 아래 의사가 결정하여야 한다.
트라마돌제의 적정한 투약의 방법으로 투약되는데, 이 방법으로는 구강, 코, 직장, 비경구(주사, 피하주사 또는 근육), 국소(피부 또는 점막을 통해), 피부(피부를 통해 혈관으로 약을 투여), 점막(점막세포를 통해 혈관에 약을 투여), 해면체 (음경의 해면체의 체(corpora)의 하나 또는 두곳을 통한) 및 요도(요도를 통한)의 방법이 포함된다. 가장 바람직한 것은 구강 투여이다.
트라마돌제 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 이를 약학적 조성물(화합물)로 투여시키는 것이 바람직하다. 약학적 화합물은 활성 성분인 트라마돌제에 하나 또는 다수의 약학적으로 허용 가능한 담체와, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 다른 혼합물, 약 또는 물질과 혼합된다. 각 담체는 화합물의 다른 성분과 호환 가능하며, 투여한 남성에게 해가 없어야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 해당 분야에 잘 알려져 있다. 선택된 투여방법에 관계없이, 활성 성분이 당업자에게 잘 알려진 종래 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 형태로 변환된다. 레밍톤 (Remington)의 조제과학 참조.
구강 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 캡슐, 교갑, 알약, 정제, 파우더, 미립자, 수용성 또는 비수용성 액상의 용액 또는 현탁액, 물속의 오일 또는 오일속의 물의 유제, 엘릭시르(elixir) 또는 시럽, 정제(겔라틴, 글리세린, 자당, 아카시아와 같은 불활성 염(base)을 이용) 등일 수 있고, 각각은 미리 결정된 양으로 활성 성분을 함유한다. 바람직한 구강 투여 형태는 정제와 캡슐이다.
구강 투여를 위한 본 발명의 고체(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 파우더, 미립자 등) 투여 형태에 있어서, 활성 성분은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들면 구연산 나트륨, 디칼슘 포스페이트 및/또는 다음과 같은 것의 어느 것과 잘 혼합되어야 한다. 다음의 형태로는: (1) 녹말, 유당, 자당, 포도당, 만나당 및/또는 구연산과 같은 충진제 또는 증량제; (2) 카르복시메틸셀룰로우스, 알긴산, 겔라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 자당 및/또는 아카시아와 같은 점결제; (3) 글리세롤과 같은 습윤제(humectant); (4) 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 규산 및 탄산나트륨과 같은 소성제; (5) 파라핀과 같은 용액 억제제; (6) 4가 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 세틸알코올 및 글리세롤 모노 스테아린산과 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산 나트륨 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제가 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에 있어서, 약학적 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물은 락토스 또는 밀크 슈가, 또한 고분자 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 이용하여 연하며 단단한 겔라틴 캡슐에 충진제로 사용될 수 있다.
정제는 하나 또는 그 이상의 부속 성분을 선택적으로 압축 또는 성형시켜 만든다. 압축 정제는 결합제(예를 들면, 겔라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스)와 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 소성제(예를 들면, 녹말 글리콜산 나트륨 또는 교차 결합된 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 계면활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 습기있는 파우더 혼합물을 불활성 액상 희석제와 혼합시켜 적절한 기계에서 주형을 떠서 만든다.
본 발명의 약학적 조성물의 정제 및 다른 고체 투여 형태, 예를 들면, 당의정, 알약, 미립자는 약학적 조제 분야에서 잘 알려진 장(腸)용 코팅과 다른 코팅과 같은 코팅과 쉘(shell)로 제조된다. 또한, 예를 들면, 원하는 프로파일, 다른 고분자 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어를 제공하기 위하여 비율을 변화시켜 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 이용하여 활성 성분을 서서히 조정된 상태로 방출되도록 조성될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아 걸름 필터를 통해 여과에 의해 살균될 수 있다. 이 혼합물은 또한, 조영제를 선택적으로 함유할 수 있고, 활성 성분만을 방출하는 혼합물일 수 있으며, 또는 바람직하기는 지연 수단으로 선택적으로 위장관의 특정 부위에서 배출될 수 있다. 상기 혼합물의 예로는 중합체와 왁스를 포함할 수 있다. 상기 활성 성분은 마이크로 캡슐 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 구강투여를 위한 액상 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분에 부가하여, 액상 투여 형태는 본 분야에 일반적으로 사용되는 예를 들면, 물, 다른 용제, 용해제 및 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이드, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조산, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 씨눈, 올리브, 피마자, 참깨), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탈 지방산 에스터 및 이들의 혼합물의 유화제와 같은 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제이외에, 구강 조성물은 습윤제, 에멀젼, 현탁액, 감미료, 향료, 색소, 향료, 농축, 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
활성 성분이외에 현탁액은 에톡시화(ethoxylated) 이소 스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정 셀룰로이드, 알미늄 메타하이드록사이드, 벤조산, 한천, 트라가칸트(tragacanth) 및 이들의 혼합물인 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 혼합물의 직장 투여를 위한 조성물은 본 발명의 하나 이상의 혼합물에 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 또는 살리신산을 포함하는 비자극 부형제 또는 담체와 혼합시켜 제조될 수 있다. 상기 비자극 부형제 또는 담체는 상온에서는 고체이며, 체온에서는 녹아 액체가 되므로, 직장에서 녹아 활성 성분을 방출한다.
활성 성분의 국소, 피부, 점막을 통한 투여를 위한 투여형태는 파우더, 스프레이, 연고, 페이스트, 로션, 겔, 용액, 패치, 점약 및 흡입을 포함한다. 활성 성분은 살균상태에서 약학적으로 허용 가능한 담체와 요구될 수 있는 완충제 또는 추진제와 혼합시킬 수 있다.
연고, 페이스트, 크림, 겔은 활성 성분이외에, 동물성/식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트라가칸트, 셀룰로우스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석과 산화아연 또는 혼합물과 같은 부형제를 갖는다.
파우더와 스프레이는 활성 성분이외에 락토스, 활석, 수산화 알루미늄, 칼슘 규산염, 폴리아미드 파우더와 이들 혼합물을 함유한다. 스프레이는 덧붙여, 클로로플루오로하이드로카본과 같은 일반적인 추진제와, 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비대체 하이드로카본을 포함한다.
활성 성분은 일반적인 피부를 통한 약물 전달 시스템, 예를 들면 피부 패취를 통해 전달될 수 있으며, 매개체는 피부에 붙이는 약물 전달 가구로 사용되는 라미네이트 구조에 함유된다. 이러한 구조에서, 활성 성분은 상측 지지층 아래에 있는 층, 즉 "저장소"내에 함유될 수 있다. 라미네이트 기구는 하나의 저장소에 있거나, 다수의 저장소에 있을 수 있다. 일 실시예에서, 저장소는 약물 전달시에 시스템을 피부에 붙여 작용하게 하는 약학적으로 허용 가능한 접촉 접착제의 중합 매트릭스를 포함한다. 피부접착제의 예로 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴산, 폴리우레탄을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 한편, 약물 저장소와 피부접착제는 저장소 아래 접착제를 갖는 별도로 분리된 층으로 이루어지며, 이는 전술한 중합체 매트릭스이거나, 액체 또는 하이드로겔 또는 다른 형태일 수 있다.
기구의 상층부로 제공되는 라미네이트의 지지층은 적층 구조의 1차구조 인자로 작용하며, 기구에 유연성을 준다. 지지층으로 선택된 재질은 활성 성분에 대한 불침투성이 제공된 다른 물질보다 우수해야 한다. 지지층은 약물 전달시에 피부가 수산화되는냐에 따라 밀폐 또는 개방될 수 있다. 지지층은 유연성의 탄성중합체의 쉬트나 필름으로 만들어진다. 지지층에 적합한 중합체의 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스터 등이 있다.
보관시나 사용전에, 라미네이트 구조는 방출 라이너(liner)를 포함한다. 사용 바로 전에, 이 라이너는 기구에서 제거되어 기본층, 즉 약물 저장소 또는 별도 접착층을 노출시키어 이 시스템을 피부에 접착토록 한다. 상기 방출 라이너는 약물 불침투제로 제조된다.
피부를 통한 약물전달 기구는 잘 알려진 종래 기술을 통해 만들어지는데, 이는 접착제, 약물 및 매개체의 유체 혼합물을 지지층에 주조시킨 다음, 방출 라이너를 적층시켜 제조된다. 유사하게, 접착 혼합물을 방출 라이너에 주조될 수 있고, 지지층을 적층시킬 수 있다. 한편, 약물 저장소는 약물 또는 부형제 없이 준비되어, 약물/매개체 혼합물에 "흠뻑 적신" 후 사용할 수 있다.
적층된 피부를 통한 약물 전달 시스템은 피부 침투 촉진제를 포함할 수 있다. 즉, 약물에 대한 피부의 비침투성으로 온전한 피부의 일정 면적 부위로 약물치료도가 낮을 수 있다. 필요하다면, 약물에 대한 피부 침투 촉진제와 상호 작용할 필요가 있다. 적합한 촉진제는 당업자에 잘 알려져 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 코 에어졸 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 물질은 약학적 조제분야에서 잘 알려진 형태로 제조될 수 있는데, 벤질 알코올 또는 적합한 보존제를 갖는 염용액, 생체이용률을 높이는 흡수 촉진제, 플루오르카본 또는 니트로겐과 같은 촉진제, 및/또는 일반적인 희석제로 준비된다.
국소 약물 전달의 바람직한 형태는 연고와 크림이다. 연고는 바셀린 또는 광물 유도체를 기본으로 하는 준 고체이다. 선택된 활성 매개체에 포함된 크림은 잘 알려진 대로, 물내의 오일 또는 오일내 물의 점성액 또는 준 고체 에멀젼이다. 이 크림은 물에 잘 녹으며, 오일 형태, 에멀젼 형태, 수용성 형태이다. "내부" 형태로 알려진 오일 형태는 바셀린과, 세틸 또는 스테아릴 알코올로 알려진 지방 알코올로 이루어진다. 수용성 형태는 필요한 것은 아니지만, 부피에 있어 오일형태를 능가하고, 습윤제(humectant)를 포함한다. 크림형태의 에멀젼은 비이온, 음성, 양성, 양이온성 계면활성제로 이루어진다. 당업자에 잘 알려진 바와 같이, 사용되는 연고 또는 크림은 약물 전달시에 효과적인 것이다. 다른 매개체와 함께, 연고는 불화성이며, 짜증나지 않고, 민감하지 않아야 한다.
구강(buccal) 투여 형태는 정제, 당 및 겔 등을 포함한다. 선택적으로, 구강(buccal) 투여는 당업자에 잘 알려진 점막 전달을 이용하여 효과적일 수 있다.
비경구 투여에 알맞은 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 살균 등장 수용/비수용액, 분산제, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 살균 파우더 또는 사용전에 살균 주사액 또는 분산제에 주입시킬 수 있는 고체형태와 혼합하는 활성 성분이다. 이는 산화방지제, 완충제, 혈액과 등장성을 이루는 수납제 또는 현탁화제 또는 농축제로 하는 용질을 포함한다.
상기 약학적 조성물에 사용되는 수용성/비수용성 담체의 예로, 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등)과 이들의 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에틸 올레산염과 같은 주사가능한 유기 에스터를 들 수 있다. 적당한 유체성은 레시틴과 같은 코팅물질로, 분산의 경우에 필요 입자의 유지로, 계면활성제를 사용하여 유지시킨다.
이러한 조성물은 습윤제, 에멀젼제, 분산제와 같은 보조제를 포함한다. 또한, 설탕, 염화나트륨 등의 등장성제를 포함한다. 부가적으로, 주사가능한 약학적형태의 흡수 연장은 모노스테아린 알루미늄과 겔라틴과 같은 흡수 지연제의 개입으로 이루어진다.
어떠한 경우에는, 활성 성분의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 점막주사로 활성 성분의 흡수를 늦출 수 있다. 이는 낮은 용해성을 갖는 결정 또는 비결정질의 액상 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 활성 성분의 흡수 속도는 결정 크기와 형태에 따르는 용해비에 의존한다. 한편, 비경구 투여 활성 성분의 흡수 지연은 오일 매개체내의 약물 용해와 현탁으로 달성된다.
폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 미생물 분해 중합체에서 활성 성분의 마이크로인캘슐 매트릭스를 형성하므로, 주사 저장형태를 만들 수 있다. 중합체에 대한 활성 성분의 비율과 채택된 중합체의 성질에 따라, 활성 성분의 분해비율이 조정된다. 미생물 분해 중합체의 예로, 폴리(오르소에스터)와 폴리(무수물)을 들 수 있다. 주사제 형태로는 활성 성분을 신체 조직과 호환되는 리포솜 또는 마이크로 에멀젼에 침투시켜 만든다. 주사제는 박테리아 필터로 걸러 살균할 수 있다.
해면체를 통한 주사는 주사나 다른 형태기구를 사용하므로 이루어질 수 있다. 양쪽 체(corpora)에 동시에 주사하는 피하주사의 예는 미국특허 제4,127,118호에 나타나 있다. 이 주사는 음경의 등부위에서 양 등 정맥에 위치시켜 체(corpora)에 깊이 삽입하는 것이다.
상기 활성 성분은 요도를 통한 약물 전달에 알맞은 약학적 조성물로 투여할 수 있다. 이 형태는 물, 실리콘, 왁스, 광물 젤리, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 리포솜, 만니톨 및 락토스와 같은 당, 및/또는 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜과 유도체를 갖는 다른 물질의 담체나 부형제를 하나 또는 그 이상을 포함한다. 요도 투여 형태에 요도 침투 증진제를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 요도 침투증진제의 예로는 디메틸설폭시화물, 디메틸포름아마이드(formaminde), N,N-디에틸아세트아마이드(dimethylacetamide), 데실메틸설폭시화물(decylmethylsulfoxide), 폴리에틸렌 모노라우레이트 글리세롤, 모노라우레이트 글리세롤, 레시틴, 1-치환 아자시클로헵탄(azacycloheptan)-2-온 (ones), 특히, 1-n-도데실시클라자시클로헵탄(dodecylcyclazacycloheptan)-2-온(미국 캘리포니아 아빈, 넬슨 연구개발㈜의 상품명 Azone®으로 입수가능), SEPA®(미국 매사츄세츠 래싱톤마크로켐㈜에서 입수가능), 알코올(예를 들면, 에탄올), 세제(Tergitol®, Nonoxynol-9®과 TWEEN-80®) 등이 있다. 요도 투여형태에 추가로 현재 요도에 존재할 수 있는 약물 효력저하 효소를 억제하는 하나 또는 그 이상의 효소 억제제를 포함한다. 추가 포함물질은 당업자에 잘 알려진 부형제, 보존제(예를 들면, 산화방지제), 킬레이트제, 용해제(예를 들면, 계면활성제)등을 포함한다.
국제공개특허 WO 91/16021호에 설명된 바와 같이, 요도를 통한 투약은 여러 요도 투약형태로 이루어진다. 예를 들면, 약물은 유연튜브, 용기짜기, 펌프나 에어졸 스프레이로 주입시킬 수 있다. 또한, 약물은 요도에서 흡수되거나, 녹거나, 미생물 침식되는 코팅, 환약, 좌약에 함유할 수 있다. 다른 실시예로는, 음경 외부에 코팅하는 것도 있다. 요도를 통한 약물 전달 방법은 미국특허 제6,037,360호와 국제공개특허 WO 91/16021호에 잘 나타나 있다.
폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 함유된 요도 좌약 형태는 요도 투여 형태로 사용되고, 당업자가 알고 있거나, 관련 문헌이나 조제책자에 나타있는 바와 같이 압축 몰딩, 열몰딩 등의 종래 기술로 제조할 수 있다. 레밍톤, 조제과학과 실제, 19판(미국, 필라델피아 이스톤, 맥 출판사, 1995) 참고. 상기 문헌에는 요도 좌약의 약학적 조성물을 제조하는 방법이 서술되어 있다. 또한, 요도 좌약이 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 요도 담체에서 활성 성분의 용해도를 증가시키는 용해제(예를 들면, 비이온, 음성, 양성, 양쪽성 계면활성제)를 하나 또는 그 이상 포함하는 것이 바람직하다.
시약의 조정된 또는 유지된 방출을 위해 요도 투여시에 활성 성분을 첨가하는 것이 바람직하다. 이 경우, 투여 형태로는 생호환성, 생분해성 물질, 일반적으로, 생분해성 중합체를 포함한다. 그러한 중합체의 예로는 폴리에스터, 폴리알킬시아노아크릴레이트(polyalkylcyanoacrylate), 폴리오르소에스터, 폴리무수물, 알부민, 겔라틴 및 녹말을 포함한다. 국제공개특허 WO 96/40054호에 있어서와 같이, 이 중합체와 다른 중합체는 약물 방출의 조정과 유지를 할 수 있는 생분해성 미세입자에 사용하여 요구된 투여빈도를 최소화시킨다.
요도를 통한 투여방법은 이온삼투요법, 전기충격, 음파삼투요법과 같은 활성 전달 메커니즘을 포함한다. 이와 같은 약물 전달 기구와 방법은 당 분야에 잘 알려져 있다. 보조약물 전달은 국제공개특허 WO 96/40054호에 잘 나타나 있다. 간단히 말해, 활성제가 외부 전극에서 요도 내 또는 요도에 접착되는 제2전극을 통한 전류로 요도 벽을 통해 진행한다.
상기 트라마돌제의 약학적 조성물은 앰플 또는 약병과 같은 단일 또는 다수의 밀폐 용기로 제공되며, 사용 바로 전에 주사를 위해 살균 액체 담체를 추가하는 것 만이 필요한 냉동건조상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사용액과 현탁액은 전술한 살균 파우더, 미립자, 정제로 제조될 수 있다.
트라마돌제를 함유하는 약학적 조성물과 상기 약학적 조성물을 제조하는 방법은 다음 참고 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 미국특허 제3,652,589호, 제3,830,934호, 제5,223,541호, 제5,591,452호, 제5,601,842호, 제5,728,885호, 제6,017,963호, 제6,090,856호 및 제6,156,342호와 참고로 제시한 문헌들을 참고하라. 나아가, 트라마돌 함유 약학적 조성물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 세계적으로 제조 판매되고 있다. 미국에서는 구강투여를 위해 (±)시스-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-사이크로헥산올 염산염을 ULTRAM 정제로 뉴저지 08869 래리탄 오소-맥나일 제약회사에서 구할 수 있다. 각 ULTRAM 정제는 50㎎(± )시스-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메소시페닐)-사이크로헥산올 염산염과 다수의 불화성 성분(옥수수 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 락토오스, 마그네슘스테아린산, 미세결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 녹말 글리콜산 나트륨, 디옥사이드 티타늄 및 왁스)을 포함한다. 트라마돌의 상업용으로는 트라마돌 염산염의 R,R와 S,S 이성질체의 혼합물로 이루어 있는 상표명 ULTRAM®으로 판매되고 있다.
실시예 1
지연 사정의 트라마돌 염산염
성관계 전 약 30분 내지 60분전에 남성에게 투여하는 10㎎이상의 트라마돌제는 사정을 현저하게 지연시킨다. 예를 들어, 성관계 전 30∼60분전에 구강 복용한 트라마돌 염산염 25㎎(미국 뉴저지 08869 래리탄 오소-맥나일 제약회사의 ULTRAM 정제 50㎎의 절반)은 일반인이 10∼15분으로 예상되는 사정 시간을 늦출 수 있다. 50∼100㎎의 투여로, 유사한 효과가 나타날 수 있다. 그러나, 졸음, 두통, 구강건조, 약간의 도취(오피오이드 효과)가 수반되며, 100㎎의 투여로는 가끔 사정/오르가니즘에 도달할 수 없다. 이러한 관찰로, 트라마돌제 10∼50㎎, 바람직하기는 15∼35㎎, 가장 바람직하기는 25㎎이 사정을 현저하게 지연시킬 수 있고, 조루를 방지 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 조루인 남성을 치료하는데 매우 효과적이다.

Claims (19)

  1. 성행위 전에 남성에게 유효량의 트라마돌제(tramadol material)를 투여시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 트라마돌제는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 트라마돌제는 (±)시스-트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 남성에게 투여하는 투여량은 약 10 내지 약 50㎎인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 남성에게 투여하는 투여량은 약 15 내지 약 35㎎인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 남성에게 투여하는 투여량은 약 25㎎인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 시스-트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 (+)-거울상 이성질체가 남성에게 투여되는 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 시스-트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 (-)-거울상 이성질체가 남성에게 투여되는 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  9. 제3항에 있어서, 상기 트라마돌제가 (±) 시스-트라마돌 염산인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 트라마돌 염산을 남성에게 투여하는 투여량은 약 10 내지 50㎎인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 트라마돌 염산을 남성에게 투여하는 투여량은 약 15 내지 35㎎인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  12. 제5항에 있어서, 상기 트라마돌 염산을 남성에게 투여하는 투여량은 약 25㎎인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  13. 제1항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서, 상기 트라마돌제는 성교전 약 30분 내지 약 60분전에 투여되는 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  14. 제1항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서, 상기 트라마돌제는 구강 투여되는 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 트라마돌제는 구강 투여되는 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  16. 제1항 내지 제12항의 어느 한 항에 있어서, 상기 남성이 조루인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 남성은 조루인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 남성은 조루인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 남성은 조루인 것을 특징으로 하는 사정 지연 방법.
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