KR101497509B1

KR101497509B1 - 트라마돌의 부작용을 감소시키는 방법

Info

Publication number: KR101497509B1
Application number: KR1020097018879A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 바-오; 케빈 빌야드; 제임스 브이. 윙클러
Original assignee: 브릭스 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2007-02-12
Filing date: 2008-02-12
Publication date: 2015-03-03
Also published as: EP2114147A4; DK2114147T3; US20130338166A1; JP5550101B2; MX2009008511A; US20120018333A1; WO2008100933A3; KR20130122023A; NZ579170A; EP2114147B9; KR20090127277A; HK1131730A1; ZA200906187B; JP2010518168A; WO2008100933A2; AU2008216363A1; AU2008216363B2; ES2384127T3; CA2677691A1; US20080261991A1

Abstract

본 발명은 트라마돌의 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 따라서, 바람직한 일 실시 예에 있어서, 본 발명은 트라마돌제를 복용하는 남성의 성기능에서 새롭게 발견된 부작용의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 트라마돌제를 복용하는 남성에게 포스포디에스테라제 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 일 실시 예에 있어서, 상기 조성물은 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함한다. 본 발명은 또한 키트를 제공한다. 바람직한 일 실시 예에 있어서, 상기 키트는 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함한다.

조루, 발기부전, 트라마돌, 포스포디에스테라제

Description

트라마돌의 부작용을 감소시키는 방법{REDUCING SIDE EFFECTS OF TRAMADOL}

본 출원은 본 명세서의 참고문헌으로 포함된, 2007년 2월 12일자 출원된 미국 가특허출원 60/889,380에 관련된다.

본 발명은 트라마돌(tramadol)의 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 발기 부전과 같은 성기능과 관련된 부작용들이 트라마돌의 부작용으로서 새롭게 발견되고 있다. 따라서, 일 실시예로서, 본 발명은 트라마돌을 복용하는 남성에 있어서 성기능 관련된 하나 또는 그 이상의 부작용들의 발생을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 남성에게 포스포디에스테라제 억제제(phosphodiesterase: PDE)를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 약학 조성물에 관한 것이다. 일 실시예에서, 이 약학 조성물은 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함한다. 본 발명은 더욱이 키트에 관한 것이다. 일 실시예에서, 이 키트는 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함한다.

트라마돌은 중추작용 합성 진통제이다. 이의 작용 모드(mode)는 완전히 이해되지는 않는다. 동물테스트로부터, 적어도 2개의 상보적 메카니즘이 적용가능하다: (1) μ-오피오이드 수용체(μ-opioid receptors)로의 모화합물(트라마돌)과 O-디메 틸화 M1 메타볼라이트의 결합; 및 (2) 노르에피네프린(norepinephrine) 및 세로토닌(serotonin) 재흡수의 약한 억제.

오피오이드 작용은 모 화합물의 낮은 친화적 결합과 μ-오피오이드 수용체로의 M1 메타볼라이트의 높은 친화적 결합에 기인한다. 동물 모델에서, M1은 무통증(analgesia)을 일으키는데 트라마돌보다 최대 6배이상 강하고 μ-오피오이드 결합에 있어서 200배 이상 강하다. 몇몇 다른 오피오이드 길항제(opioid analgesics)에서 나타나는 것과 같이, 트라마돌은 시험관 내에서(in vitro) 노르에피네프린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하는 것으로 나타났다. 이러한 메카니즘은 트라마돌의 전반적인 무통증 프로파일(profile)에 개별적으로 기여할 수 있다.

무통증 외에, 빈번한 배뇨 및 요실금의 치료(미국특허 6,090,856 참조), 기침, 기관지염 및 감기의 치료(미국특허 3,652,589 및 3,830,934 참조), 및 조루(premature ejaculation)의 치료(미국특허 6,974,839 참조)를 위해 트라마돌이 사용되어 왔다.

트라마돌은 무통증을 위해 사용될 때, 특히 만성통증을 치료하기 위해 장기간 동안 사용될 때 부작용들이 나타난다. 현기증, 메스꺼움, 변비, 두통, 졸림, 구토, 소양증, CNS 자극(신경질, 걱정, 흥분, 진전(tremor), 경련(spasticity), 다행증(euphoria), 감정적 동요 및 환각), 무기력증, 발한, 소화불량, 구강 건조 및 설사 등이 5%이상의 발병률을 갖는 부작용으로 보고되고 있다. Physicians ’ Desk Reference, entry for Ultram^® 염산 트라마돌(tramadol hydrochloride) 참조. 트라 마돌의 이러한 부작용을 줄이기 위한 방법들이 발표되어 왔다. 미국특허 6,056,968, 6,221,394, 6,297,286, 6,696,066 및 6,765,010, 미국공개특허 2001/0006967 및 2006/0052389 및 PCT 국제공개공보 WO 00/32558 및 WO 00/67739 참조.

최근에 (±)시스-트라마돌 염산염을 복용하는 남성들에 있어서 성기능과 관련된 부작용이 경험되고 있음이 발견되고 있다(이하의 실시 예 1-2 참조). 이러한 부작용은 발기부전(erectile dysfunction, 8%~14%), 불감증(anorgasmia, 3%~7%), 음경 감각저하(penile hypoesthesia, 4%~5%), 성욕 감소(decreased libido, <1%~2%) 및 오르가슴 감각 감소(decreased orgasmic sensation, 0~<1%)이었다. 이들 남성들은 무통증(analgesia)의 최저 치료학적 범위에서 (±)시스-트라마돌을 1회 복용하였다. 성기능과 관련된 부작용을 경험한 남성들의 수가 (±)시스-트라마돌의 복용에 따라 증가하였기 때문에, 이들 부작용의 퍼센트는 높은 회수로 트라마돌을 복용하거나, 만성적으로 트라마돌을 복용한다면 더욱 높아질 것이다. 이러한 트라마돌의 부작용들은 이미 알려진 것은 아니다.

따라서, 본 발명은 트라마돌제를 투여하는 남성의 성기능에 대한 부작용의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 남성에게 트라마돌제(tramadol material)에 부가하여 유효량의 포스포디에스테라제(PDE) 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.

또한 본 발명은 남성에 있어 통증이나 조루와 같은, 트라마돌제가 효과적인 치료제인 질병 또는 질환을 치료하는 향상된 방법을 제공한다. 상기 방법은 남성에게 트라마돌제에 부가하여 유효량의 포스포디에스테라제(PDE) 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 트라마돌제 및 포스포디에스테라제(PDE) 억제제를 포함한다.

또한, 본 발명은 트라마돌제 및 포스포디에스테라제(PDE) 억제제를 포함하는 키트를 제공한다. 이 키트는 트라마돌제 및 포스포디에스테라제(PDE) 억제제를 모두 함유하는 하나 또는 그 이상의 용기를 포함할 수 있다. 이와 달리, 상기 키트는 트라마돌제가 내장된 용기 및 포스포디에스테라제 억제제가 내장된 다른 용기를 포함할 수 있다.

본 발명은 트라마돌제를 복용하는 남성들의 다양한 부작용의 발생을 줄이는 방법을 제공한다. 상기 방법은 성기능과 관련된 부작용의 발생을 줄이기 위해 유효량의 포스포디에스테라제(PDE) 억제제 및 트라마돌제의 하나 또는 그 이상의 다른 공지의 부작용의 발생(즉, 성기능과 관련이 없는 부작용들)을 줄이기 위해 유효량의 다른 물질(이하, "2차 부작용 감소 시약"이라 칭함)을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명은 통증이나 조루와 같은, 트라마돌제가 효과적인 치료제인 남성의 질환 또는 질병을 치료하는 향상된 방법을 제공한다. 이 방법은 유효량의 포스포디에스테라제 억제제 및 유효량의 2차 부작용 감소 시약을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또 다른 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 트라마돌제, 포스포디에스테라제 억제제 및 2차 부작용 감소 시약을 포함한다.

본 발명은 더욱 부가적인 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 포스포디에스테라제 억제제 및 2차 부작용 감소 시약을 포함한다.

본 발명은 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제 및 2차 부작용 감소 시약을 포함하는 키트를 더욱 제공한다. 이 키트는 트라마돌제, 포스포디에스테라제 억제제, 2차 부작용 감소 시약 또는 이들의 둘 이상의 조합을 각각 내장하는 하나 또는 그 이상의 용기를 포함할 수 있다.

또한 본 발명은 트라마돌제를 가지고 사정을 지연하고 조루를 치료하는 향상된 방법을 더욱 제공한다. 이 방법은 트라마돌제의 하나 이상의 부작용들의 발생을 줄이기 위해 유효량의 물질을 투여하는 단계를 포함한다. 이 물질은 성기능과 관련된 부작용의 발생을 줄이기 위한 포스포디에스테라제 억제제 및/또는 트라마돌제의 하나 또는 그 이상의 다른 부작용의 발생(즉, 성기능과 관련이 없는 부작용들)을 줄이기 위한 2차 부작용 감소 시약이다.

도 1은 트라마돌의 입체이성질체를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, "성기능과 관련된 트라마돌의 부작용"은 발기부전(erectile dysfunction), 무오르가슴증(anorgasmia), 음경 감각저하(penile hypoesthesia), 성욕 감소(decreased libido) 및 오르가슴 감각 감소(decreased orgasmic sensation)를 포함한다.

본 명세서에 있어서, "성기능과 관련이 없는 트라마돌의 부작용"은 현기증, 메스꺼움, 변비, 두통, 졸림, 피로, 불면증, 구토, 창백, 소양증, 신경질, 걱정, 과잉행동, 불안, 흥분, 진전(tremor), 경련(spasticity), 다행증(euphoria), 감정적 동요, 주의불안, 우울증, 조증, 진전, 환상, 후각 상실증, 비강출혈(nasal congestion), 무기력증, 발한, 소화불량, 구강 건조, 가려움, 헛 배부름 및 설사 등을 포함한다. 그 외에는, Physicians ’ Desk Reference, entry for Ultram^® 염산 트라마돌(tramadol hydrochloride) 항목을 참조.

본 명세서와 같이, "부작용의 발생을 줄인다는 것"은 부작용을 예방하거나, 부작용의 발생 수를 줄인다는 것을 의미한다.

본 명세서에서, 용어 "발기부전(erectile dysfunction)"은 만족할만한 성교 또는 성행위를 허락하는 음경의 발기를 유지 및/또는 달성할 수 없는 지속적으로 또는 주기적으로 반복되는 불능을 의미한다. 또한, "발기부전"은 음경 발기의 부분 적, 순간적 또는 일시적인 부재를 의미하기도 한다.

발기기능 국제지수(International Index of Erectile Function: IIEF)의 발기기능(EF) 도메인이 개발되었고, 현재 발기부전을 진단하기 위해 광범위하게 사용되는 환자-기준 설문지(patient-based questionnaire)로 인정받았다. 상기 IIEF의 EF 도메인은 고도의 민감도(sensitivity) 및 특이성(specificity)을 갖는 시험 신뢰도 및 타당성을 인정받았다. 특히, 스코어 25미만의 남성은 발기부전을 갖는 것으로 분류되고, 스코어 25이상의 남성은 발기부전(민감도 = 0.97; 특이성 = 0.88)을 갖지 않는 것으로 분류된다. 또한, IIEF 발기 기능 질문에 대한 답변은 다음의 5개의 진단 카테고리로 발기부전을 분류할 수 있다: 발기부전 아님 (스코어 26~30); '하증(mild)' 발기부전 (스코어 22~25); '하증에서 중증(mild-to-moderate)' 발기부전 (스코어 17~21); '중증(moderate)' 발기부전 (스코어 11~16); 및 '상증(severe)' 발기부전 (스코어 6~10). Rosen, et al., Int . J. Impot . Res ., 14(4):226-244 (August 2002) 및 Rosen, et al., Urology , 49:822-830 (1997) (IIEF 설문지 사본 및 EF 질문의 분류 포함) 참조. 남성용 성 건강 목록(Sexual Health Inventory for Men: SHIM)으로 불리는 상기 IIEF의 또 다른 부분이 개발되었고, 현재 발기부전을 진단하기 위해 광범위하게 사용되는 진단 도구로 인증되었다. 스코어 21 이하의 남성은 발기부전을 갖는 것으로 분류되고, 스코어 21을 초과하는 남성은 발기부전(민감도 = 0.98; 특이성 = 0.88)을 갖지 않는 것으로 분류된다. 또한, SHIM 질문에 대한 답변은 다음의 5개의 진단 카테고리로 발기부전을 분류할 수 있다: 발기부전 아님 (스코어 22~25); '하증(mild)' 발기부전 (스코어 17~21); '하증에서 중증(mild-to-moderate)' 발기부전 (스코어 12~16); '중증(moderate)' 발기부전 (스코어 8~11); 및 '상증(severe)' 발기부전 (스코어 5~7). Rosen, et al., Int . J. Impot . Res ., 14(4):226-244 (August 2002) (SHIM 질문을 분류) 및 Rosen, et al., Urology , 49:822-830 (1997) (IIEF 설문지 사본 포함) 참조. 따라서, 발기부전은 상기 EF 스코어 및/또는 상기 SHIM 스코어를 사용하여 진단될 수 있고, 상기 발기부전의 증세는 또한 이들 스코어를 이용하여 평가될 수 있다.

본 명세서에 있어서, "발기부전의 발생을 감소시킨다"는 것은 발기부전을 예방하거나 또는 발기부전의 발생 수가 줄어든다는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서, "상증의 발기부전의 경감"이라는 것은 EF 및/또는 SHIM 스코어에 의해 측정된 상증의 발기부전이 줄어듦을 의미한다(즉, 상기 EF 또는 SHIM 스코어가 증가함).

본 명세서에 있어서, 용어 "조루(premature ejaculation)"는 성적 장애로 남성이 파트너 및/또는 그 자신이 충분히 만족할 만한 정도까지 사정 과정을 조절할 수 없는 것을 의미한다. 조루는 성관계 전 또는 삽입 후 작은 자극에서도 지속적 또는 만성적으로 사정하는 것으로, 본인 또는 파트너 모두에게 고통을 유발한다. Montague, et al. J. Urol ., 172:290-294 (2004); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th ed., American Psychiatric Association, Washington, D.C. (2000)을 참조. 상기 용어는 "선천적", "평생", "초기" 또는 "후천적" 조루를 포함한다.

비록 다양한 특정 판단기준이 조루를 진단하기 위해 제안되었을지라도, 일반적으로 수용되는 어떠한 판단기준 또는 판단기준의 그룹은 아직 없다. 특별히 제안된 판단기준은: (i) 삽입 전 또는 삽입 후 10 내지 20회 내의 스트로크(strokes)에서 사정; (ⅱ) 1~2분 이내의 사정; 및 (ⅲ) 여성이 오르가슴 장애가 없다고 할 때 여성이 오르가슴에 달하는 시간보다 50% 빨리 사정하는 것을 포함한다. 예를 들어, 미국특허 6,037,360 및 5,151,448; Male Infertility and Sexual Dysfunction, page 356 (Springer-Verlag 1997); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association 1994)를 참조. 가장 최근에, 스톱워치(stopwatch)로 2분 이하로 측정된 질내(intravaginal) 사정 지연시간('IELT' 또는 'IVELT')과 고민 또는 대인관계의 불화를 결합하여 임상 연구에서 조루의 진단을 위해 사용되어 왔다. Pryor, et al., Lancet, 368(9539):929-937 (September 9, 2006) 참조. 어떤 보고서는 1분 이하의 IELT를 갖는 남성은 "명백한" 조루 및 1~1.5분의 IELT를 갖는 남성은 "상당한" 조루라고 제안하고, 여기서 조루의 강도(severity)("징후가 없음(non-symptomatic)", "하증(mild)", "중증(moderate)" 및 "상증(severe)"과 같은)은 정신적 문제와 연관하여 정의하였다. Waldinger, et al., J. Sex . Med ., 2(4):498-507 (2005) 참조. 조루를 진단하기 위한 환자 보고서와 같은 다양한 자체 보고된 설문지(questionnaire)들이 개발되어 왔다. Althof, et al ., Urol . Clin . North Am ., 34(4):581-589 (November 2007) 참조. 상기 조루 진단도구(PEDT)는 이러한 설문지의 하나이다. 이것은 최근에 인가되었고, 9 및 10의 스코어는 "명백한" 조루이고, 11 또는 그 이상의 스코어는 진단상의 조루를 나 타낸다. Symonds et al ., Eur . Urol ., 52:565-573 (2007) and Symonds et al ., Int . J. Impot . Res ., 19:521-5 (2007) (설문지 사본 포함) 참조. 이러한 설문지는 조절의 불능(lack of control), 조루의 빈도, 최소의 성적 자극, 고통(distress) 및 대인관계의 어려움을 평가한다. 현재, 발명자들은 조루를 진단하기 위한 최적의 기준이 짧은 IELT에 부가하여 9 이상의 PEDT라고 생각한다. 짧은 IELT의 정확한 정의는 지리적 영역 및/또는 문화차이에 다양하게 의존하여 예상할 수 있고, 경험적으로 결정될 수 있다. 미국에 있어서, 현재 발명자들은 짧은 IELT의 최적의 정의는 스톱워치를 이용하여 측정된 결과로 성적 시도의 50% 이상에서 2분 미만의 IELT인 것으로 고려한다.

본 명세서에 있어서, "사정 지연"은 치료를 받는 남성이 사정 과정을 조정하여, 치료를 받지 않는 남성이 통상적으로 경험하는 시간보다 길게 사정을 억제하는 것을 의미한다. 이는 남성 파트너가 어느 정도 만족 또는 완전 만족하는 단계까지 남성이 충분히 사정 과정을 조정할 수 있을 것으로 기대된다. "사정 지연"이 완전 사정을 막는 것을 의미하는 것은 아니다.

용어 "트라마돌제(tramadol material)"는 2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥사놀 (2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol)("트라마돌") 및 트라마돌의 약학적으로 허용 가능한 형태 및 트라마돌 유도체를 언급하는 것으로 사용된다. 특히, 이 용어는 N-산화 유도체 ("트라마돌 N-산화물") 및 O-데스메틸(desmethyl) 유도체("O-데스메틸 트라마돌")을 포함한다. 이 용어는 또한 트라마돌의 용매물(solvates), 다형체(polymorphs) 및 약학적 으로 허용 가능한 산 부가 염(acid addition salt) 및 이의 유도체를 포함한다. 이 용어는 각 입체이성질체(각 거울상 이성질체(enantiomers)를 포함) 및 입체이성질체의 혼합물(라세미 화합물(racemate) 포함)을 포함하는 상술한 물질들의 모든 입체이성질체를 더욱 포함한다.

도 1에 트라마돌의 입체이성질체를 나타내었다. 트라마돌의 각 입체이성질체 학명에 관해 문헌상에 약간의 차이가 있다. 본 발명에 있어서, 트라마돌의 "시스"와 "트랜스" 입체 이성질체는 트라마돌 분자 내에서 시클로헥산 링의 디메틸 아미노와 하이드록시 치환체의 상대적인 위치를 기준으로 만들어진다. 도 1에 도시된 바와 같이, R,R과 S,S 거울상 이성질체는 "시스" 이성질체로 하고, 반면에 R,S와 S,R 이성질체는 "트랜스" 이성질체로 한다. 또한 도 1에 도시된 바와 같이, 트라마돌의 R,R 이성질체는 "+" 시스 이성질체로, S,S 이성질체는 "-" 시스 이성질체로 한다. R,S와 S,R 이성질체는 광학 활성이 없는 것으로 현재 이해된다.

트라마돌, 트라마돌 N-산화물 및 O-데스메틸 트라마돌의 제조방법은 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국특허 3,652,589, 3,830,934, 5,223,541, 5,336,691, 5,723,668, 5,728,885 및 5,874,620 등을 참조할 수 있고, 상기 문헌들에 개시된 모든 내용들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 트라마돌은 또한 독일 야센(Aschen)시 소재, Gruenenthal GmbH을 포함하는 몇몇 제조원으로부터 상업적으로 구득할 수 있다.

상기 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 약학적으로 허용 가능한, 실질적으로 비-독성인 유기산 및 무기산을 이용하는 당 업계에 잘 알려진 통상의 방법으 로 제조된다. 상기 산은 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬수소산, 초산, 프로피온산, 말레익산, 말론산, 숙신산, 구연산, 타르타르산, 말릭산, 벤조산, 살리신산, 프탈산, 니코틴산 등을 포함한다. 바람직하게는 염산이다.

현재 바람직하게는 트라마돌 및 이의 산부가 염, 특히 염산염이다. 좀 더 바람직하게는 (±)cis-트라마돌, 이의 산부가 염(특히 염산염), 각 거울상 이성질체(특히, (-) 거울상 이성질체) 및 적어도 60%의 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 비-라세미 트라마돌이다.

상기 트라마돌제를 이용하여 치료하는 질환 및 질병은 통증, 빈번한 배뇨, 요실금, 기침, 기관지염, 감기 및 조루를 포함한다. 상기 질병 또는 질환을 치료하기 위해, 유효량의 트라마돌제가 복용된다. "유효량"이라는 것은 비독성이지만 상기 질병 또는 질환을 치료하는데 충분한 트라마돌의 양을 의미한다. 본 명세서에서 "치료"는 질병 또는 질환의 증상을 (전체적으로 또는 부분적으로) 완화시키는 것을 의미하며, 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 포함한다. 질환 또는 질병을 치료하기 위한 트라마돌제의 효과적인 복용형태, 투여방법 및 시간 및 투여량은 공지이거나 경험적으로 결정될 수 있다. 통증을 치료하기 위한 트라마돌제의 유효량은 잘 알려져 있다. 예를 들어, Physicians' Desk Reference, entry for Ultram^® 트라마돌 염산염 항목을 참조한다. 빈번한 배뇨, 요실금, 기침, 기관지염 또는 일반 감기를 치료하기 위한 트라마돌제의 유효량은 미국특허 6,090,856, 3,652,589 및 3,830,934에 설명되어 있다. 사정 지연 또는 조루의 치료를 위한 유효량의 (±)시 스-트라마돌 HCl은 약 1㎎ 내지 약 250㎎이며, 바람직하게는 약 10㎎ 내지 약 200㎎, 더욱 바람직하게는 약 25㎎ 내지 약 150㎎이며, 성행위 약 30분 내지 약 24시간 전에 경구투여한다. 그러나, 당업자라면, 복용량은 사용된 트라마돌의 특정형태, 투여 루트, 투여 간격, 투여하고 있는 다른 약의 확인, 치료할 질병 또는 질환, 질병 또는 질환의 증세, 환자의 나이, 신체크기 및 조건, 의학분야에서 공지된 인자들에 의해 변화됨을 이해할 것이다. 일반적으로, 바람직한 복용량은 독성 없이 사정을 지연하는데 효과적인 최소의 복용량을 갖는 화합물의 양이 될 것이다. 그러나, 상기 복용량, 투여방법 등은 바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다.

포스포디에스테라제(phosphodiesterase: PDEs)는 제2의 메신저 뉴클레오타이드(second messenger nucleotides) cAMP 및 cGMP의 대사(metabolism)에 의해 수반되는 세포 내 효소의 한 분류(종류)이다. 이 PDEs는 11개의 주요 족, 타입 I-XI로 분류되어 왔다. 이들 족들의 멤버는 cAMP 및 cGMP 경로로의 링크 뿐만 아니라, 그들의 조직, 세포 및 하위세포 분포에 의해 변화된다. 예를 들어, PDE 타입 Ⅲ (PDE3), PDE 타입 Ⅳ (PDE4) 및 PDE 타입 V (PDE5)가 해면체(corpus cavernosum)에서 발견되는데, 그중 PDE5가 가장 많다.

"포스포디에스테라제 억제제(phosphodiesterase inhibitor)"는 PDE의 활성을 선택적으로 또는 비선택적으로, 억제 또는 감소시킬 수 있는 제제를 의미한다. 본 발명의 용도에 있어서 바람직한 PDE 억제제들은 본원의 참고문헌으로 포함된, 미국특허 5,250,534, 5,859,006, 6,140,329, 6,362,178, 6,403,597, 6,469,012, 6,821,975, 6,943,166 및 6,943,171에 설명되어 있다. PDE 억제제의 제조방법도 미국특허 5,250,534, 5,859,006, 6,140,329, 6,362,178, 6,403,597, 6,469,012, 6,821,975, 6,943,166 및 6,943,171 등에 잘 알려져 있다. 본 발명에서 사용되는 PDE 억제제는 바람직하게 PDE3, PDE4 및/또는 PDE5의 억제제이다. 더욱 바람직하게는 PDE 억제제는 PDE5의 선택적 억제제이다. 더욱 바람직하게는, 상기 억제제는 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil) 및/또는 타달라필(tadalafil) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 형태들(예를 들어, 염, 용매물, 입체이성질체(각각의 이성질체 및 이성질체들의 혼합물) 등)이다. 가장 바람직하게, 상기 억제제는 시트르산 실데나필(sildenafil citrate, 예들 들어, Viagra^® sildenafil citrate; Pfizer), 염산 바르데나필(vardenafil hydrochloride, 예들 들어, Levitra^® vardenafil HCl; Schering-Plough)) 및/또는 타달라필(예들 들어, Cialis^®; Lilly ICOS)이다.

트라마돌제를 복용한 남성에게서 성기능과 관련된 부작용의 발생을 줄이기 위해, 유효량의 포스포디에스테라제 억제제가 트라마돌제와 함께 남성에게 투여된다. 물론 포스포디에스테라제 억제제는 성행위 전에 효과적인 시간에 투여되어야 한다. "효과적인 시간"이라는 것은 부작용의 발생을 줄이기 위해 효과적이도록 포스포디에스테라제 억제제가 투여되어야 하는 동안 성행위 이전의 시간범위를 의미한다. 특히 관심을 끄는 것은 트라마돌제의 투여 부작용으로서의 발기부전이고, 본 발명은 특히 트라마돌제를 복용하는 남성에서 발기부전의 발생 감소 및/또는 증세 의 호전에 특히 관계가 있다. 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제는 어떠한 지시에 따라 동시에 또는 순차적으로 투여될 것이다. 이것들은 같거나 다른 투여 모드에 의해, 별도로 투여되거나 또는 단일 루트의 투여방법에 의해 1회 복용 형태의 조합으로 투여될 것이다. "유효량"이라는 것은 비독성이지만, 트라마돌제를 복용하는 남성에서 성기능과 관련된 부작용의 발생을 줄이기 위한 포스포디에스테라제 억제제의 충분한 양을 의미한다. 비아그라^®시트르산 실데나필(Viagra^® sildenafil citrate)의 유효량은 약 5㎎ 내지 약 500㎎이고, 바람직하게는 약 25㎎ 내지 약 100㎎이고, 성행위 전 약 30분 내지 약 4시간 전에 경구투여된다. 레비트라^® 염산 바르데나필(Levitra^® vardenafil hydrochloride)의 유효량은 약 1㎎ 내지 약 100㎎이고, 바람직하게는 약 5㎎ 내지 약 20㎎이며, 성행위 약 30분 내지 약 2시간 전에 경구복용한다. 씨알리스^® 타달라필(Cialis^® tadalafil)의 유효량은 약 1㎎ 내지 약 100㎎이며, 바람직하게는 약 5㎎ 내지 약 20㎎이고, 성행위 약 30분 내지 약 36시간 전에 경구복용한다. 그러나, 당업자라면, 복용량은 사용된 트라마돌의 특정형태 및 양, 트라마돌의 투여이유, 사용된 특정 포스포디에스테라제 억제제, 투여 방법, 투여 간격, 투여하고 있는 다른 약의 확인, 부작용의 증세, 환자의 나이, 신체크기 및 조건 및 의학분야에서 공지된 인자들에 의해 변화됨을 이해할 것이다. 일반적으로, 바람직한 복용량은 독성 없이 부작용의 발생을 줄이는데 효과적인 최소의 복용량을 갖는 화합물의 양이 될 것이다. 그러나, 상기 복용량, 투여루트 등은 바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 효과적인 복용형태, 투여의 방법 및 시간 및 복용량은 경험적으로 결정될 수 있다.

성기능과 관련없는 트라마돌의 부작용의 발생을 줄이기 위한 바람직한 2차 부작용 감소 시약은 공지이다. 예를 들어, 본원의 참고문헌으로 포함된, 미국특허 6,056,968, 6,221,394, 6,297,286, 6,696,066 및 6,765,010, 미국공개특허 2001/0006967 및 2006/0052389 및 PCT 국제공개공보 WO 00/32558 및 WO 00/67739 등에 기술되어 있다. 또한, 본 발명은 이후로 개발된 추가적인 시약들의 사용을 포함할 수 있다.

본 발명에서와 같이, "2차 부작용 감소 시약"은 성기능과 관련없는 트라마돌제의 하나 또는 그 이상의 부작용의 발생을 줄일 수 있는 어떠한 화합물 또는 다른 물질이다.

미국특허 6,765,010, 미국공개특허 2001/0006967 및 2006/0052389 및 PCT 국제공개공보 WO 00/67739에서 설명한 바와 같이, 아편계 진통제인 2차 부작용 감소 시약의 사용이 특히 바람직하다. 바람직한 아편계 진통제는 날메펜(nalmefene), 날트렉손(naltrexone), 날로손(naloxone), 에토르핀(etorphine) 및 디히드로에토르핀(dihydroetorphine)을 포함한다. 본원에서는 날트렉손이 바람직하다. 특히, 이러한 참고문헌에서는 트라마돌의 부작용들을 줄이는 동안 소량의 오피오이드 길항제(예를 들어, 10ng 내지 1㎎)가 트라마돌의 무통증을 증가시킴을 지적하였다. 또한, 더 많은 양의 오피오이드 길항제를 사용하는 것이 트라마돌의 효과를 줄일 것이라고 지적하였다. 그러나, 매우 놀랍게도, 본 발명자들은 2.5㎎ 내지 10㎎의 날트렉손의 사용량이 사정을 지연하는데 있어서의 트라마돌의 효과를 줄이지 않았음을 발 견하였다(이하의 실시 예 1-2 참조).

미국특허 6,056,968, 6,221,394 및 6,297,286 및 PCT 국제공개공보 WO 00/32558는 트라마돌제의 (-)거울상 이성질체가 구역질, 구토, 변비, 현기증, 시야 흐림, 졸음(drowsiness), 졸림(somnolence), 진정제(sedation), 환각, 호흡 저하 및 다행증(euphoria)을 포함하는 (±)트라마돌과 관련된 부작용들을 줄인다고 기술하였다. 특히, (-)거울상 이성질체는 구토방지제이고, 구역질과 구토를 줄인다. 따라서, 발기부전을 제외하고 트라마돌의 부작용의 발생을 줄이기 위해, (-)트라마돌은 트라마돌제와 부가하여 투여될 수 있다. 또는, 트라마돌제의 바람직하게 적어도 60% 내지 100%까지의 증가된 양의 (-)거울상 이성질체를 포함하는 비-라세미 트라마돌제가 트라마돌제로서 사용될 수 있다.

트라마돌제를 복용하는 사람에게 성기능과 관련없는 트라마돌제의 부작용의 발생을 줄이기 위해, 유효량의 2차 부작용 감소 시약이 트라마돌제에 부가하여 사람에게 투여된다. 이 두 약들은 특정 지시에 따라 동시에 또는 순차적으로 투여될 것이다. 이것들은 같거나 다른 투여 방법에 의해, 별도로 투여되거나 또는 단일 루트의 투여방법에 의해 1회 복용 형태의 조합으로 투여될 것이다. "유효량"이라는 것은 비독성이지만, 트라마돌제를 복용하는 사람에게 성기능과 관련없는 부작용의 발생을 줄이기 위한 2차 부작용 감소 시약의 충분한 양을 의미한다. 당업자라면, 복용량이 사용된 트라마돌의 특정형태 및 양, 트라마돌의 투여이유, 사용된 특정 2차 부작용 감소 시약, 투여 루트, 투여 간격, 투여하고 있는 다른 약의 확인, 부작용의 증세, 환자의 나이, 신체크기 및 조건, 의학분야에서 공지된 인자들에 의해 변화됨을 이해할 것이다. 일반적으로, 바람직한 복용량은 독성 없이 부작용의 발생을 줄이는데 효과적인 최소의 복용량을 갖는 화합물의 양이 될 것이다. 그러나, 상기 복용량, 투여방법 등은 바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 효과적인 복용형태, 투여의 방법 및 시간 및 복용량은 경험적으로 결정될 수 있다.

트라마돌제를 복용하는 남성에게서 성기능과 관련된 트라마돌제의 부작용의 발생 및 성기능과 관련없는 트라마돌제의 부작용의 발생을 줄이기 위해, 유효량의 포스포디에스테라제 억제제 및 유효량의 2차 부작용 감소 시약은 트라마돌제에 부가하여 남성에게 투여된다. 이 3가지 약들은 동시에 특정 지시에 따라 동시에 또는 순차적으로 투여될 것이다. 이것들은 같거나 다른 투여 방법에 의해, 별도로 투여되거나, 또는 단일 루트의 투여방법에 의해 1회 복용 형태의 조합으로 투여될 것이다. 당업자라면, 복용량이 사용된 트라마돌의 특정형태 및 양, 트라마돌의 투여이유, 사용된 특정 2차 부작용 감소 시약, 사용된 특정 포스포디에스테라제, 투여 루트, 투여 간격, 투여하고 있는 다른 약의 확인, 부작용의 증세, 환자의 나이, 신체크기 및 조건, 의학분야에서 공지된 인자들에 의해 변화됨을 이해할 것이다. 일반적으로, 바람직한 복용량은 독성 없이 성기능과 관련된 부작용의 발생 및 성기능과 관련없는 부작용의 발생을 줄이는데 효과적인 최소의 복용량을 갖는 화합물의 양이 될 것이다. 그러나, 상기 복용량, 투여방법 등은 바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 효과적인 복용형태, 투여의 방법 및 시간 및 복용량은 경험적으로 결정될 수 있다.

상기 트라마돌제, 포스포디에스테라제 억제제 및 2차 부작용 감소 시약은 경구로, 비강으로, 직장으로, 비경구로(예를 들어, 정맥, 피하 또는 근육), 국소적으로(즉, 피부 또는 점막으로의 전달), 경피흡수로(즉, 혈류로 피부를 통해 약의 통로로 전달), 점막을 통해(즉, 혈류로 점막 조직을 통해 약의 통로로 전달), 음경평활근내로(즉, 남성 음경의 해면체 조직의 하나 또는 둘 모두의 체(corpora)로의 주입) 및 내요도로(즉, 요도로의 전달) 투여하는 것을 포함하는 투여의 모든 바람직한 루트를 통해 투여될 것이다. 가장 바람직한 것은 경구 투여이다.

트라마돌제, 포스포디에스테라제 억제제 및 2차 부작용 감소제가 단독으로 투여된다면, 약학적 제제(조성물)로서 그것들을 (개별적으로 또는 다양한 조합들로) 투여하는 것이 바람직하다. 약학 조성물은 트라마돌제, 포스포디에스테라제 억제제, 2차 부작용 감소 시약, 또는 활성 성분으로서 전술한 둘 또는 그 이상의 성분들을 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 갖는 혼합물 내에서 포함할 것이며, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 다른 화합물들, 약품들 또는 다른 물질들을 갖는 혼합물 내에서 포함할 것이다. 각각의 담체는 조제되는 다른 성분들과 호환가능하며 상기 조성물을 복용할 남성에게 해가 없어야 하는 "허용가능"해야 할 것이다. 약학적으로 허용 가능한 담체들은 종래부터 공지이다. 선택된 투여 루트와 관계없이, 활성 성분들은 당업자에게 공지인 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 복용 형태로 조제된다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 참조.

트라마돌제를 함유하는 약학 조성물과 상기 약학 조성물을 제조하는 방법은 다음 참고문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 미국특허 3,652,589, 3,830,934, 5,223,541, 5,591,452, 5,601,842, 5,728,885, 6,017,963, 6,090,856 및 6,156,342 등을 참조할 수 있고, 상기 문헌들에 개시된 모든 내용들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 아울러, 트라마돌 함유 약학 조성물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세계적으로 제조 및 판매되고 있다. 미국에 있어서, 구강투여용 (±)시스-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥산올 염산염은 ULTRAM 정제로써, 뉴저지 08869, 래리탄, 오소-맥나일 제약회사(Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.)로부터 구입할 수 있다. 각 ULTRAM 정제는 50㎎ (±)시스-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥산올 염산염과 다수의 불활성 성분(옥수수 전분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스, 스테아린산 마그네슘, 미세결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 녹말 글리콜산 나트륨, 디옥사이드 티타늄 및 왁스)을 포함한다. 상업적인 트라마돌은 트라마돌 염산염의 R,R와 S,S 이성질체의 혼합물로 이루어진 상표명 ULTRAM^®으로 판매되고 있다.

포스포디에스테라제 억제제를 함유하는 약학 조성물과 상기 약학 조성물을 제조하는 방법은 다음 참고 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,250,534, 5,859,006, 6,140,329, 6,362,178, 6,403,597, 6,469,012, 6,821,975, 6,943,166 및 6,943,171 등을 참조할 수 있고, 상기 문헌들에 개시된 내용들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 또한, 적절한 포스포디에스테라제 억제제는 예를 들어, Pfizer사의 (비아그라^® 시트르산염 실데나필), Schering-Plough사의 (레비트라^®바르데나필 HCl) 및 Lilly ICOS사의 (씨알리스^® 타달라필)로부터 상업적으로 이용할 수 있다.

구강 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 캡슐, 교갑, 알약, 정제, 파우더, 미립자, 수용성 또는 비수용성 액상의 용액 또는 현탁액, 물속의 오일(oil-in-water) 또는 오일속의 물(water-in-oil)의 유제, 엘릭시르(elixir) 또는 시럽, 정제(겔라틴, 글리세린, 자당, 아카시아와 같은 불활성 염(base)을 이용) 등일 수 있고, 각각은 미리 결정된 양으로 활성 성분을 함유한다. 바람직한 구강 투여 형태는 정제와 캡슐이다.

구강 투여를 위한 본 발명의 고체 복용 형태(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 파우더, 미립자 등)에 있어서, 활성 성분은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들면 구연산 나트륨, 디칼슘 포스페이트 및/또는 다음과 같은 성분의 어느 것과도 잘 혼합되어야 한다: (1) 녹말, 유당, 자당, 포도당, 만나당 및/또는 구연산과 같은 충진제 또는 증량제; (2) 카르복시 메틸셀룰로오스, 알긴산, 겔라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 자당 및/또는 아카시아와 같은 바인더; (3) 글리세롤과 같은 습윤제(humectant); (4) 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 규산 및 탄산나트륨과 같은 소성제(disintegrating agents); (5) 파라핀과 같은 용액 억제제; (6) 4가 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 세틸알코올 및 글리세롤 모노 스테아린산과 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산 나트륨 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에 있어서, 상기 약학 조성물은 또한 완충제(buffering agents)를 포함할 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜과 같은 부형제를 사용하는 연질 또는 경질의 겔라틴 캡슐로 사용될 수 있다.

정제는 하나 또는 그 이상의 부속 성분을 선택적으로 압축 또는 성형시켜 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들면, 겔라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스)와 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 소성제(예를 들면, 녹말 글리콜산 나트륨 또는 교차 결합된 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨), 계면활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 습기 있는 파우더 혼합물을 불활성 액상 희석제와 혼합시켜 적절한 기계에서 몰딩에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 정제 및 다른 고체 복용 형태, 예를 들면, 당의정, 알약, 미립자는 약학적 조제 분야에서 잘 알려진 장(腸)용 코팅과 다른 코팅과 같은 코팅과 쉘(shell)로 제조된다. 또한, 예를 들면, 원하는 방출 프로파일, 다른 고분자 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어(microspheres)를 제공하기 위하여 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스의 비율을 변화시켜 활성 성분을 서서히 또는 조절된 상태로 방출되도록 조성될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통해 여과에 의해 살균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 조영제를 선택적으로 함 유할 수 있고, 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있으며, 또는 바람직하기는 지연 수단으로 선택적으로 위장관의 특정 부위에서 배출될 수 있다. 이들 조성물은 또한 오직 활성 성분만을 방출 또는 우선적으로 어떤 순서(예를 들어, 두 물질이 다른 방출 프로파일을 갖도록)로 조성될 수 있다. 임베딩 조성물의 예로는 중합체와 왁스를 포함할 수 있다. 활성 성분은 마이크로 캡슐 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 구강투여를 위한 액상 복용 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함한다. 상기 활성 성분에 부가하여, 액상 복용 형태는 당 업계에 일반적으로 사용되는 예를 들면, 물 또는 다른 용제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이드, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조산, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 씨눈, 올리브, 피마자, 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄 지방산 에스터와 같은 용해제 및 유화제 및 이들의 혼합물과 같은 불활성 희석제를 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 구강 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼, 현탁액, 감미료, 향료, 색소, 향료, 농축, 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

상기 활성 성분에 부가하여 현탁액은 에톡시화(ethoxylated) 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정 셀룰로이드, 알미늄 메타하이드록사이드, 벤조산, 한천 및 트라가칸트(tragacanth) 및 이들의 혼합물인 현탁제(suspending agents)를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 직장 투여를 위한 조성은 상기 활성 성분과 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리신산을 포함하는 비자극 부형제 또는 담체와 혼합시켜 좌약 형태로 제공될 수 있다. 상기 비자극 부형제 또는 담체는 상온에서는 고체이며, 체온에서는 녹아 액체가 되므로, 직장에서 녹아 활성 성분을 방출한다.

상기 활성 성분의 국소, 피부, 점막을 통한 투여를 위한 복용 형태는 파우더, 스프레이, 연고, 페이스트, 로션, 겔, 용액, 패치, 점약 및 흡입을 포함한다. 상기 활성 성분은 살균상태에서 약학적으로 허용 가능한 담체와 필요한 완충제(buffers) 또는 추진제와 혼합될 수 있다.

상기 연고, 페이스트, 크림, 겔은 활성 성분 이외에, 동물성/식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트라가칸트(tragacanth), 셀룰로우스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석과 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.

상기 활성 성분에 부가하여 파우더와 스프레이는 락토오스, 활석, 수산화 알루미늄, 칼슘 규산염, 폴리아미드 파우더와 이들 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 부가적으로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 일반적인 추진제와, 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 비-치환된 탄화수소를 함유할 수 있다.

상기 활성 성분은 통상의 피부를 통한 약물 전달 시스템, 즉, 피부 패치(patches)를 통해 전달될 수 있으며, 여기서 상기 활성 성분은 피부에 붙이는 약 물 전달 기구로써 제공되는 라미네이트 구조물에 함유된다. 이러한 구조물에서, 상기 활성 성분은 상측 지지층 아래에 있는 층, 또는 "저장소" 내에 통상적으로 함유된다. 상기 라미네이트 기구는 단일 저장소 또는 다수의 저장소를 함유할 수 있다. 일 실시 예에 있어서, 상기 저장소는 약물 전달시에 시스템을 피부에 부착할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 접촉 접착제의 중합 매트릭스를 포함한다. 피부접착제의 예로 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴산, 폴리우레탄 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 선택적으로, 상기 약물-함유 저장소와 피부 접착제는 저장소 아래 접착제를 갖는 별도로 분리된 층으로 제공되며, 이는 전술한 중합체 매트릭스이거나, 액체 또는 하이드로겔(hydrogel) 저장소 또는 다른 형태일 수 있다.

상기 기구의 상층부로 제공되는 라미네이트의 지지층은 적층 구조의 1차 구조 인자로 작용하여 상기 기구에 유연성을 제공한다. 상기 지지층으로 선택된 재질은 제공된 활성 성분 및 다른 물질에 대해 실질적으로 불침투성이어야 한다. 상기 지지층은 약물 전달시에 피부의 수산화에 따라 밀폐 또는 개방될 수 있다. 상기 지지층은 유연성의 탄성 중합체의 시트나 필름으로 바람직하게 만들어진다. 상기 지지층에 적합한 중합체의 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스터 등이 있다.

보관시나 사용 전에, 상기 적층 구조는 방출 라이너(liner)를 포함한다. 사용 바로 전에, 이 라이너는 기구에서 제거되어 기본층, 즉 약물 저장소 또는 별도 접착층을 노출시켜 이 시스템을 피부에 부착할 수 있다. 상기 방출 라이너는 약물/ 매개체 불침투제로 제조될 수 있다.

피부를 통한 약물전달 기구는 잘 알려진 종래 기술을 통해 제조될 수 있는데, 이는 접착제, 약물 및 매개체의 유체 혼합물을 지지층에 주조시킨 다음, 방출 라이너를 적층시켜 제조될 수 있다. 유사하게, 접착 혼합물을 방출 라이너에 주조될 수 있고, 지지층을 적층시킬 수 있다. 선택적으로, 약물 저장소는 약물 또는 부형제 없이 준비되어, 약물/매개체 혼합물에서 "함침(soaking)" 후 사용할 수 있다.

상기 적층 피부 약물 전달 시스템은 피부 침투 촉진제를 포함할 수 있다. 즉, 몇몇 약물에 대한 피부의 비침투성으로 온전한 피부의 일정 면적 부위로 약물치료도가 낮을 수 있다. 필요하다면, 약물에 대한 피부 침투 촉진제와 상호 작용할 필요가 있다. 적합한 촉진제는 당업자에 잘 알려져 있다.

본 발명의 약학 조성물은 코 에어졸 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 조제분야에서 잘 알려진 기술로 제조될 수 있는데, 벤질 알코올 또는 적합한 보존제, 생체이용률을 높이는 흡수 촉진제, 플루오르카본 또는 니트로겐과 같은 촉진제 및/또는 일반적인 희석제 또는 분산제를 사용하여 무균성 식염수(saline)에서 용액으로 제조될 수 있다.

국소 약물 전달의 바람직한 조성물은 연고와 크림이다. 연고는 바셀린 또는 다른 바셀린 유도체를 기본으로 하는 준 고체이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 잘 알려진 대로, 물내의 오일 또는 오일내 물의 점성액 또는 준 고체 에멀젼이다. 이 크림은 물에 잘 녹으며, 오일 상(phase), 에멀젼, 액상이다. 소위 "내부" 상(phase)으로 알려진 오일 상은 바셀린과, 세틸 또는 스테아릴 알코올로 알려진 지방 알코올로 이루어진다. 액상은 필요한 것은 아니지만, 부피에 있어 오일 상을 능가하고, 습윤제를 포함한다. 크림형태의 에멀젼은 비이온, 음성, 양성, 양이온성 계면활성제로 이루어진다. 당업자에 잘 알려진 바와 같이, 사용되는 연고 또는 크림은 약물 전달시에 효과적이다. 다른 매개체와 함께, 연고는 불활성이며, 염증이 없고, 민감하지 않아야 한다.

구강 투여 조성물은 정제, 당 및 겔 등을 포함한다. 선택적으로, 구강 투여는 당업자에 잘 알려진 점막 전달 시스템을 이용하여 효과적일 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 살균 등장 수용 또는 비수용액, 분산제, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 살균 파우더 또는 사용 전에 살균 주사액 또는 분산제에 주입시킬 수 있는 다른 고체 형태와 혼합하는 활성 성분을 포함한다. 이는 산화방지제, 완충제, 혈액과 등장성을 이루는 수납제 또는 현탁화제 또는 농축제로 하는 용질을 포함할 수 있다.

상기 약학 조성물에 사용되는 수용성/비수용성 담체의 예로, 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등)과 이들의 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일 및 에틸 올레산염과 같은 주사가능한 유기 에스터를 들 수 있다. 적당한 유체성은 레시틴과 같은 코팅물질의 사용, 분산의 경우에 있어서 요구된 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이러한 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼제, 분산제와 같은 보조제를 포함한다. 또한, 상기 조성물에 설탕, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제를 포함하는 것이 바람직하다. 부가적으로, 주사가능한 약학적 형태의 흡수 연장은 모노스테아린산 알루 미늄 및 겔라틴과 같은 흡수 지연제의 개입으로 이루어진다.

몇몇 경우에 있어서, 활성 성분의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 점막주사로부터 활성 성분의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 낮은 용해성을 갖는 결정 또는 비결정질의 액상 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 활성 성분의 흡수 속도는 결정 크기와 형태에 따른 용해 속도에 의존한다. 선택적으로, 비경구 투여 활성 성분의 흡수 지연은 오일 매개체 내에서 약물을 용해 또는 현탁시켜 달성된다.

폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 활성 성분의 마이크로인캘슐 매트릭스를 형성시켜 주사용 저장형태를 만들 수 있다. 중합체에 대한 활성 성분의 비율과 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 활성 성분의 방출 속도는 조절된다. 생분해성 중합체의 예로, 폴리(오르소에스터)와 폴리(무수물)을 들 수 있다. 주사제 조성물은 신체 조직에 거부반응이 없는 리포솜 또는 마이크로 에멀젼에 활성 성분을 포획시켜 만들 수 있다. 주사제는, 예를 들어, 박테리아-보유 필터로 여과시켜 살균할 수 있다.

해면체를 통한 주사는 주사기 또는 다른 기구를 사용하여 이루어질 수 있다. 양쪽 체(corpora)에 동시에 주사하는 피하주사의 예는 미국특허 제4,127,118호에 기술되어 있다. 상기 주사는 음경의 등부위에서 각 등 정맥의 측면에 바늘을 위치시켜 체에 깊이 삽입하는 것이다.

상기 활성 성분은 요도를 통한 약물 전달에 알맞은 약학 조성물로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 물, 실리콘, 왁스, 광물 젤리, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 리포솜, 만니톨 및 락토스와 같은 당 및/또는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜과 이의 유도체를 갖는 다른 물질의 변종과 같은 담체 또는 부형제를 하나 또는 그 이상을 함유한다. 요도 복용 형태에 있어서 요도 침투 증진제를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 요도 침투증진제의 예로는 디메틸설폭시화물, 디메틸포름아마이드(formaminde), N,N-디에틸아세트아마이드(dimethylacetamide), 데실메틸설폭시화물(decylmethylsulfoxide), 폴리에틸렌 모노라우레이트 글리세롤, 모노라우레이트 글리세롤, 레시틴, 1-치환 아자시클로헵탄(azacycloheptan)-2-온 (ones), 특히, 1-n-도데실시클라자시클로헵탄(dodecylcyclazacycloheptan)-2-온(미국 캘리포니아 아빈, 넬슨 연구개발㈜의 상품명 Azone^®으로 입수가능), SEPA^®(미국 메사츄세츠 렉싱턴 마크로켐㈜에서 입수가능), 알코올(예를 들면, 에탄올), 세제(Tergitol^®, Nonoxynol-9^® 및 TWEEN-80^®) 등이 있다. 요도 투여형태에 추가로 현재 요도에 존재할 수 있는 약물 효력저하 효소를 억제하는 하나 또는 그 이상의 효소 억제제를 포함한다. 부가적인 선택 성분은 약물 조성물 제조 및 전달 분야에서 잘 알려진 부형제, 보존제(예를 들면, 산화방지제), 킬레이트제, 용해제(예를 들면, 계면활성제) 등을 포함한다.

PCT 국제공개공보 WO 91/16021에 설명된 바와 같이, 요도를 통한 투약은 여러 요도 투여 형태로 수행된다. 예를 들면, 약물은 유연성 튜브, 용기 짜기, 펌프나 에어졸 스프레이로 주입시킬 수 있다. 또한, 약물은 요도에서 흡수되거나, 녹거나, 미생물에 침식되는 코팅, 환약, 좌약에 함유될 수 있다. 다른 실시 예로는, 음 경 외부에 코팅하는 것도 있다. 요도를 통한 약물 전달 방법은 미국특허 제6,037,360호와 PCT 국제공개공보 WO 91/16021호에 잘 기술되어 있다.

폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 함유된 요도 좌약 조성은 요도 투여 형태로 사용되고, 당업자가 알고 있거나, 관련 문헌이나 약학서적에 나타있는 바와 같이 압축 몰딩, 열몰딩 등의 종래 기술로 제조할 수 있다. 예를 들어, 요도 좌약의 약학 조성물을 제조하는 방법이 서술된 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995)을 참조. 또한, 요도 좌약이 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 요도 담체에서 활성 성분의 용해도를 증가시키는 용해제(예를 들면, 비이온, 음성, 양성, 양쪽성 계면활성제)를 하나 또는 그 이상 포함하는 것이 바람직하다.

약제의 조절된 또는 유지된 방출을 위해 요도 투여 형태에 활성 성분을 첨가하는 것이 바람직하다. 이 경우, 투여 형태로는 생호환성, 생분해성 물질, 일반적으로, 생분해성 중합체를 포함한다. 그러한 중합체의 예로는 폴리에스터, 폴리알킬시아노아크릴레이트(polyalkylcyanoacrylate), 폴리오르소에스터, 폴리무수물, 알부민, 겔라틴 및 녹말을 포함한다. 예를 들어, PCT 국제공개공보 WO 96/40054에서 설명하고 있는 바와 같이, 이 중합체와 다른 중합체는 약물 방출의 조절과 유지를 할 수 있는 생분해성 미세입자를 제공하여 필요한 투여 빈도를 최소화시킨다.

상기 내부 요도(intraurethral) 투여 방법은 이온삼투법(iontophoresis), 전기천공법(electroporation) 또는 음파영동법(phonophoresis)과 같은 "활성" 전달 메카니즘을 포함할 수 있다. 이러한 방법에서 약물 전달을 위한 기구 및 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 이온삼투법에 의한 약물 전달은, 예를 들어, PCT 국제공개공보 WO 96/40054에 기술되어 있다. 간략히 기술하면, 상기 활성 약제는 외부 전극으로부터 요도 프로브(urethral probe)에 부착되거나 포함된 제2전극까지 통과하는 전류 수단에 의해 요도 벽을 통하여 유도된다.

상기 약학 조성물은 앰플, 약병 및 버블팩(blister packs)과 같은 단일 또는 다수의 밀폐 용기로 제공되며, 사용 바로 전에 주사를 위해 살균 액체 담체를 부가하는 것만이 필요한 냉동건조상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사용액과 현탁액은 전술한 살균 파우더, 미립자, 정제로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 키트를 제공한다. 이 키트는 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제를 함유하는 하나 또는 그 이상의 용기를 포함한다. 이 경우에 있어서, 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제는 바람직하게 동일한 약학 조성물 내에 함유된다. 또는, 상기 키트는 트라마돌제를 저장하는 용기 및 포스포디에스테라제 억제제를 저장하는 다른 용기를 포함할 것이다. 바람직한 용기는 튜브, 앰플, 약병, 병, 포일 패킷(foil packets), 트레이의 웰(well) 및 버블팩의 성형 디프레션을 포함한다. 또한, 상기 키트는 트라마돌제를 투여하여 치료할 수 있는 질환 또는 질병을 치료하기 위해서, 그리고 트라마돌제를 복용하는 남성에서 성기능과 관련하여 발생하는 부작용을 감소시키기 위해서, 트라마돌제 및 포스포디에스테라제 억제제의 투여방법을 기재한 설명서(instruction)를 포함할 것이다. 상기 용기(들)은 상자와 같은, 팩키지 내에 저장되는 것이 바람직하다. 상기 설명서는 상기 용기들 중 한 곳에 부착되거나, 또 는 인쇄될 수 있우며, 팩키지 내부에 별도 시트의 종이에 인쇄되거나, 팩키지 상에 인쇄되거나 부착될 수 있다.

본 발명은 트라마돌제, 포스포디에스테라제 억제제 및 2차 부작용 감소 시약을 포함하는 또 하나의 키트를 제공한다. 이 키트는 트라마돌제, 포스포디에스테라제 억제제 및 2차 부작용 감소 시약 또는 이들의 둘 이상의 조합을 함유하는 하나 또는 그 이상의 용기들을 포함한다. 바람직한 용기들은 전술한 바와 같다. 또한, 상기 키트는 트라마돌제를 투여하여 치료할 수 있는 질환 또는 질병을 치료하기 위해서, 그리고 트라마돌제를 복용하는 남성에서 성기능과 관련이 있거나 관련 없이 발생하는 부작용을 감소시키기 위해서, 트라마돌제, 포스포디에스테라제 억제제 및 2차 부작용 감소 시약의 투여를 위한 설명서를 포함할 것이다. 상기 용기(들)은 상자와 같은, 팩키지내에 저장되는 것이 바람직하다. 상기 설명서는 상기 용기들 중 한 곳에 부착되거나, 또는 인쇄될 수 있으며, 팩키지 내부에 별도 시트의 종이 위에 인쇄되거나, 팩키지 상에 인쇄되거나 부착될 수 있다.

본 발명은 포스포디에스테라제 억제제 및 2차 부작용 감소 시약을 포함하는 부가적인 키트를 제공한다. 상기 키트는 포스포디에스테라제 억제제, 2차 부작용 감소 시약 또는 이들의 둘 이상의 조합을 함유하는 하나 또는 그 이상의 용기들을 포함한다. 바람직한 용기들은 전술한 바와 같다. 또한, 상기 키트는 트라마돌제를 투여하여 치료할 수 있는 질환 또는 질병을 치료하기 위해서, 그리고 트라마돌제를 복용하는 남성에서 성기능과 관련이 있거나 관련 없이 발생하는 부작용을 감소시키기 위해서, 포스포디에스테라제 억제제 및 2차 부작용 감소 시약의 투여 설명서를 포함할 것이다. 상기 용기(들)은 상자와 같은, 팩키지 내에 저장되는 것이 바람직하다. 상기 설명서는 상기 용기들 중 한 곳에 부착되거나, 또는 인쇄될 수 있으며, 팩키지 내부에 별도 시트의 종이 위에 인쇄되거나, 팩키지 상에 인쇄되거나 부착될 수 있다.

이하 실시 예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

실시 예

실시 예 1~2

트라마돌 HCl은 약 오피오이드 및 세로토닌 업테이크 억제 활성(weak opioid and serotonin uptake inhibition activity)을 갖는 FDA-승인된 중추 작용 진통마취제이다. 과거 30년에 동안 트라마돌 HCl을 가지고 조절된 위약효과(placebo)의 임상연구에서 광범위한 부작용들이 하증 또는 중증의 부작용으로 보고되어 왔다.

최근에, 트라마돌 HCl이 조루인 남성에서 사정을 상당히 지연시킬 수 있음이 보고 되었다. 미국특허 제6,974,839호, Safarinejad et al., J. Clin . Psychopharmacol., 26(1):27-31 (February 2006) 및 Salem et al., J. Sex . Med ., 5(1):188-193 (January 2008) 참조. DMI BioSciences, Inc.(Aurora, Colorado)를 대신하여 상증의 조루를 갖는 60명 이상의 남성 지원자들에 대해 성교 전 2 내지 5시간 전에 경구용 트라마돌 HCl을 3회 자가 복용하는 것으로써 조절된 위약효과의 복용량 범위 임상 연구가 실시되었다. 상기 임상실험의 비공식 결과는 각 3회 복용 에서 사정의 상당한 지연이 통계적으로 확인되었다. 그러나, 이 연구에서 긍정의 응답을 한 환자들이 동시에 앞서 보고되지 않았던 하증 또는 중증의 다음과 같은 부작용들(3회 복용에서 총 약물에 대한 노출을 기준으로 한 퍼센트)을 보고하였다: 발기 부전(8%~14%), 불감증(3%~7%) 및 음경 감각저하(4%~5%). 통상적으로 기대에 덜 미친, 약물에 관한 하증 또는 중증의 부작용들은 성욕 감소(<1%~2%) 및 오르가슴 감각 감소(0~<1%)이었다. 이러한 성행위와 관련된 하증 또는 중증의 부작용들은 일반적으로 복용량에 의존한 40세 이상의 남성에게서 빈번하게 발생하였다.

이들 새롭게 보고된 트라마돌 HCl의 하증 또는 중증의 부작용들을 줄이기 위해 트라마돌 HCl과 다른 약물들의 조합이 있는지 없는지를 조사하기 위해, 남성 지원자들은 성교 전에 트라마돌 HCl 만을 복용한 후의 부작용과, 성교 전에 트라마돌 HCl과 경구용 포스포디에스테라제-5 억제제(시트르산 실데나필, 비아그라^®)의 조합 및 공지의 오피오이드 억제제(날트렉손 HCl)의 낮은 경구 복용량을 갖는 트라마돌 HCl과 시트르산 실데나필의 조합을 복용하는 동안 경험되는 부작용들을 비교하였다.

특히, 3명의 건강하고, 이성애자 남성들(평균 나이 57)에게 성교 전 2 내지 5시간 전에 경구용 트라마돌 HCl 100㎎을 자가 복용하도록 지원하였고, 부작용을 기록하였다. 또한, 이들 3명의 지원자들은 성교 전 2 내지 5시간 전에 경구용 트라마돌 HCl 25 내지 100㎎, 경구용 시트르산 실데나필 50㎎ 또는 경구용 시트르산 실데나필 50㎎+경구용 날트렉손 HCl 2.5 내지 10㎎을 자가 복용하였고, 부작용을 기 록하였다. 이들 지원자들은 이전 3달 동안 어떠한 오피오이드 약물들에 노출되지 않았었고, 지원자들은 이 연구 동안 어떠한 오피오이드 약물 또는 복용된 어떠한 약물들과 함께 알콜도 복용하지 않았다.

트라마돌 단독. 트라마돌의 부작용 연구를 위해, 성교 2 내지 5시간 전에 단독으로 투여된 경구용 트라마돌 HCl 25㎎ 또는 100㎎은 일정하게 사정을 지연시켰으나, 실질적으로 100㎎ 복용량일 때, 하증 또는 중증의 부작용들이 보고되었다. 한 피실험자는 본 연구에서 계속 참가하면서 트라마돌 HCl을 100㎎ 단독으로, 그리고 계속하여 트라마돌 HCl을 25㎎까지 감소시키면서 복용한 후에 비강 출혈 및 변비 뿐만 아니라 성기능과 관련하여 다양한 부작용들을 보고하였다. 전체적으로, 트라마돌 HCl 100㎎을 단독으로 투여한 경우, 성행위와 관련된 다음의 하증 또는 중증의 부작용과 관련이 있었다(모든 3명의 지원자에 있어서 총 약물에 대한 노출을 기준으로 한 퍼센트): 오르가슴 감각 감소(57%), 발기부전(43%), 음경 감각저하(43%), 성욕 감소(43%), 불감증(29%). 또한, 본 연구에서 단독으로 트라마돌 HCl 100㎎을 복용한 경우, 이미 보고된 성행위와 관련없는 하증 또는 중증의 부작용들과 연관되었다. 예를 들어, 변비(71%), 불면증(71%), 비강출혈(57%), 구강 건조(57%), 가려움(57%), 현기증(14%), 불안감(29%), 메스꺼움(14%) 및 피로(14%) (모든 세 명의 피실험자들에 있어서 총 약물에 대한 노출을 기준으로 한 퍼센트). 25㎎이상의 트라마돌 HCl을 복용했을 때 다양한 부작용들을 일관적으로 경험한 트라마돌의 부작용에 특히 민감했던 한 피실험자의 포함 및 모든 세 명의 피실험자들의 연령으로 인해 가장 유사한 다른 연구과제들과 비교하여 모든 형태의 부작용들 의 발생이 본 연구과제에서 높게 나타났다. 이것은 조루용 트라마돌의 전술한 임상 연구에서 수집된 비공식적 부작용 데이터를 반영하며, 이것은 임시적인 피실험자가 더욱 높은 트라마돌 복용량으로 수많은 부작용을 가질 것이며 부작용들이 반복될 것을 보여주는 것이다. 심각한 부작용들은 발생되지 않았으며, 성기능 상에서도 그리고 다른 부작용들에서도 부작용은 일시적이었다.

트라마돌 + 시트르산 실데나필. 트라마돌 HCl 25㎎ 또는 100㎎ 및 시트르산 실데나필 50㎎의 조합은 트라마돌 HCl 단독의 경우와 비교하여 각 에피소드마다 성기능이 크게 향상되었고, 성기능과 관련된 하증 또는 중증의 부작용들이 새롭게 보고되지 않았다(즉, 발기부전, 불감증, 음경 감각저하, 성욕 감소 또는 오르가슴 감각 감소의 보고가 없었음); 그러나 다른 앞서 보고된 하증 또는 중증의 현기증, 불면증, 불안감, 메스꺼움, 구강 건조, 피로, 변비 및 비강 출혈이 일시적으로 보고되었다. 그리고, 발생된 심각한 부작용은 없었고, 모든 부작용들은 일시적이었다.

트라마돌 + 시트르산 실데나필 + 날트렉손 . 시트르산 실데나필 50㎎과, 2.5㎎ : 100㎎, 5.0:100㎎, 및 10㎎ : 100㎎의 날트렉손 : 트라마돌 비를 갖는 트라마돌 HCl 및 날트렉손 HCl의 세 가지 조합은 성기능을 크게 향상시켰으며, 성행위와 관련된 어떠한 부작용도 보고되지 않았다(즉, 발기부전, 불감증, 음경 감각저하, 성욕 감소 또는 오르가슴 감각 감소). 5.0㎎:100㎎의 날트렉손:트라마돌 비를 갖는 트라마돌 HCl, 시트르산 실데나필 및 날트렉손 HCl의 세 가지 조합에 있어서 단지 하증 또는 중증의 부작용으로서는 구강 건조 및 피로였다. 또한, 10㎎:100㎎의 날트렉손:트라마돌 비를 갖는 트라마돌 HCl, 시트르산 실데나필 및 날트렉손 HCl의 세 가지 조합은 어떠한 성적 부작용 또는 현기증, 불면증, 불안감, 메스꺼움, 구강 건조, 피로, 변비, 가려움 또는 비강 출혈과 같은 종래 보고된 하증 또는 중증의 부작용들이 하나의 예외도 없이 전혀 보고되지 않았고, 약간의 졸음은 성교를 방해하지 않았다. 심각한 부작용은 발생되지 않았다. 트라마돌 HCl 100㎎ 단독 또는 트라마돌 HCl 100㎎과 시트르산 실데나필 50㎎을 함께 복용했던 경우와 비교하여, 본 연구에서 피실험자들은 트라마돌 HCl, 시트르산 실데나필 및 날트렉손 HCl의 세 가지 조합이 특히 하증 또는 중증의 부작용을 나타내지 않으면서, 가장 좋은 성경험(예를 들어, "사정 지연", "강한 발기")을 제공한다고 보고하였다.

결론. 트라마돌 HCl과 시트르산 실데나필과 같은 포스포디에스테라제-5 억제제의 조합은 발기부전, 불감증, 음경 감각저하, 성욕 감소 또는 오르가슴 감각 감소와 같은 성기능과 관련된 새롭게 보고되고 있는 부작용들의 발생을 현저히 저감하였다. 그러나, 앞서 보고된 하증 또는 중증의 부작용들이 피실험자들에게 계속 보고되어 왔다. 10㎎:100㎎의 날트렉손:트라마돌 비를 갖는 트라마돌 HCl, 시트르산 실데나필 및 날트렉손 HCl의 세 가지 조합은 모든 부작용, 앞서 보고된 부작용 및 새롭게 보고된 성적 부작용 모두의 발생을 상당히 감소시켰고, 다른 점에서 이 모든 것은 성행위에 방해되지 않았다. 트라마돌 HCl, 시트르산 실데나필 및 날트렉손 HCl의 세 가지 조합은 부작용의 방해 없이 성교 동안 쉽게 견딜 수 있도록 트라마돌 HCl의 복용량을 100㎎까지 높게 할 수 있었다.

Claims

유효량의 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 유효량의 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제를 포함하는 발기부전, 무오르가슴증, 음경 감각저하, 성욕 감소, 오르가슴 감각 감소 및 이들 중 둘 또는 그 이상의 조합으로부터 선택되는 남성의 성기능에 관련된 부작용 발생의 감소제.
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청구항 1에 있어서,

상기 부작용은 발기부전인 것을 특징으로 하는 감소제.
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유효량의 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유효량의 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제, 및 유효량의 날트렉손을 포함하는 발기부전, 무오르가슴증, 음경 감각저하, 성욕 감소, 오르가슴 감각 감소, 및 이들 중 둘 또는 그 이상의 조합으로부터 선택되는 남성의 성기능에 관련된 부작용, 및 현기증, 메스꺼움, 변비, 두통, 졸림, 피로, 불면증, 구토, 창백, 소양증, 신경질, 걱정, 과잉행동, 불안, 흥분, 진전, 경련, 다행증, 감정적 동요, 주의불안, 우울증, 조증, 환상, 후각 상실증, 비강출혈, 무기력증, 발한, 소화불량, 구강건조, 가려움, 헛배부름 및 이들 중 둘 또는 그 이상의 조합으로부터 선택되는 성기능에 관련되지 않은 부작용 발생 감소제.
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청구항 7에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 날트렉손은 2.5 mg : 100 mg 내지 10 mg: 100 mg의 날트렉손:트라마돌 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 감소제.
청구항 1 및 7 중 어느 한 항에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 (±)시스-트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 감소제.
청구항 15에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산 트라마돌인 것을 특징으로 하는 감소제.
청구항 1 및 7 중 어느 한 항에 있어서,

상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필, 염산 바데나필(vardenafil hydrochloride), 타달라필 또는 이들 억제제의 2 또는 그 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 감소제.
청구항 17에 있어서,

상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필인 것을 특징으로 하는 감소제.
약학적으로 허용 가능한 담체, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제를 포함하는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 복용하는 남성에게 발기부전, 무오르가슴증, 음경 감각저하, 성욕 감소, 오르가슴 감각 감소 및 이들 중 둘 또는 그 이상의 조합으로부터 선택되는 부작용의 발생을 감소시키는 약학 조성물.
청구항 19에 있어서,

상기 조성물은 날트렉손을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
삭제
청구항 20에 있어서,

상기 조성물 내에 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 날트렉손이 2.5 mg : 100 mg 내지 10 mg: 100 mg의 날트렉손:트라마돌 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 19항에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 (±)시스-트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 19에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 트라마돌인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 19에 있어서,

상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필, 염산 바데나필, 타달라필, 또는 이들 억제제의 2 또는 그 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 19에 있어서,

상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
약학적으로 허용 가능한 담체, 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제 및 날트렉손을 포함하는, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 복용하는 남성에게 발기부전, 무오르가슴증, 음경 감각저하, 성욕 감소, 오르가슴 감각 감소 및 이들 중 둘 또는 그 이상의 조합으로부터 선택되는 부작용의 발생을 감소시키는 약학 조성물.
청구항 27에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 날트렉손은 2.5 mg : 100 mg 내지 10 mg: 100 mg의 날트렉손:트라마돌 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 27에 있어서,

상기 날트렉손은 염산 날트렉손이고, 상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 염산 날트렉손은 2.5 mg : 100 mg 내지 10 mg: 100 mg의 염산 날트렉손:트라마돌 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 27에 있어서,

상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필, 염산 바데나필, 타달라필, 또는 이들 억제제의 2 또는 그 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 27에 있어서,

상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
(a) 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제가 내장된 용기; 또는

(b) 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 내장된 제1의 용기 및 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제가 내장된 제2의 용기를 포함하는 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 복용하는 남성에게 발기부전, 무오르가슴증, 음경 감각저하, 성욕 감소, 오르가슴 감각 감소 및 이들 중 둘 또는 그 이상의 조합으로부터 선택되는 부작용의 발생을 감소시키는 키트.
트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제, 날트렉손 또는 이들의 조합이 내장된 하나 이상의 용기를 포함하는 발기부전, 무오르가슴증, 음경 감각저하, 성욕 감소, 오르가슴 감각 감소 및 이들 중 둘 또는 그 이상의 조합으로부터 선택되는 남성의 성기능에 관련된 부작용, 및 현기증, 메스꺼움, 변비, 두통, 졸림, 피로, 불면증, 구토, 창백, 소양증, 신경질, 걱정, 과잉행동, 불안, 흥분, 진전, 경련, 다행증, 감정적 동요, 주의불안, 우울증, 조증, 환상, 후각 상실증, 비강출혈, 무기력증, 발한, 소화불량, 구강건조, 가려움, 헛배부름 및 이들 중 둘 또는 그 이상의 조합으로부터 선택되는 성기능에 관련되지 않은 부작용 발생을 감소시키는 키트.
삭제
청구항 33에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 날트렉손은 2.5 mg : 100 mg 내지 10 mg : 100 mg의 날트렉손:트라마돌 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 32, 33 및 35 중 어느 한 항에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산 트라마돌인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 32, 33 및 35 중 어느 한 항에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (±)시스-트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 32, 33 및 35 중 어느 한 항에 있어서,

상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필, 염산 바르데나필, 타달라필 또는 이들 억제제의 2 또는 그 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 38에 있어서,

상기 PDE5 억제제는 시트르산 실데나필인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 1에 있어서,

하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체,

유효량의 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및

유효량의 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제

로 구성되는 것을 특징으로 하는 감소제.
청구항 7에 있어서,

하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체,

유효량의 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

유효량의 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제, 및

유효량의 날트렉손

으로 구성되는 것을 특징으로 하는 감소제.
청구항 19에 있어서,

하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체,

트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및

실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제

로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 27에 있어서,

하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체,

실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제 및

날트렉손

으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 32에 있어서,

(a) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제가 내장된 용기; 또는

(b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 내장된 제1의 용기 그리고 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제가 내장된 제2의 용기

로 구성되는 것을 특징으로 하는 키트.
삭제
청구항 33에 있어서,

하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 타달라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 2 이상의 조합으로부터 선택되는 PDE5 억제제, 날트렉손 또는 이들의 조합이 내장된 하나 이상의 용기로 구성되는 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 1 및 7 중 어느 한 항에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통증 또는 조루의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 감소제.
청구항 19 및 27 중 어느 한 항에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통증 또는 조루의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
청구항 32 및 33 중 어느 한 항에 있어서,

상기 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통증 또는 조루의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 키트.
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