JP2010518168A - トラマドールの副作用の低減方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年2月12日に出願された米国仮特許出願第60/889,380を相互参照する。先行出願の開示全体は、添付の出願の開示の一部とみなされ、本明細書に参考として援用される。
本発明は、トラマドールの副作用を低減する方法に関する。性機能に関係する副作用、例えば勃起機能不全は、トラマドールの新たに発見された副作用である。したがって一実施形態において、本発明は、トラマドールを摂取するヒト男性の性機能に関係する1種以上の副作用の発生率を低下させる方法に関する。その方法は、その男性にホスホジエステラーゼ阻害剤を投与することを含む。本発明は、医薬組成物にも関する。一実施形態において、その組成物は、トラマドール材料およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。本発明は更に、キットに関する。一実施形態において、そのキットは、トラマドール材料およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。
本発明は、トラマドール材料およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含むキットも提供する。そのキットは、容器を1個以上含んでいてもよく、容器のそれぞれがトラマドール材料およびホスホジエステラーゼ阻害剤の両方を含んでいてもよい。あるいはそのキットは、トラマドール材料を保持する容器と、ホスホジエステラーゼ阻害剤を保持する異なる容器とを含んでいてもよい。
本発明は、更なる医薬組成物を提供する。その組成物は、薬学的に許容される担体、ホスホジエステラーゼ阻害剤および第2の副作用低減薬を含む。
本明細書において用いられる用語「勃起機能不全」は、満たされた性交または性行為を実施するのに十分な陰茎勃起に達すること、および/またはそれを維持することに対する恒常的又は頻発的な不能を意味する。「勃起機能不全」は、本明細書において、陰茎勃起の部分的、一時的または間欠的欠如を意味するのにも用いられる。
懸濁液は、活性成分に加えて、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガー・アガーおよびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含んでいてもよい。
非経口投与に適した医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散体、懸濁液もしくはエマルション、または使用直前に滅菌注射可能な溶液もしくは分散体に戻すことのできる滅菌粉末もしくは他の1種以上の固体形態と共に活性成分を含み、酸化防止剤、緩衝液、対象とするレシピエントの血液と等張の配合剤にするための溶質、懸濁剤もしくは増粘剤を含んでいてもよい。
塩酸トラマドールは、FDAで認可された中枢作用のある鎮痛薬で、弱オピオイドおよびセロトニン再取込み阻害活性を有する。過去30年間の塩酸トラマドールを用いたプラセボコントロール臨床試験において、広範囲の副作用が軽度または中等度の有害事象として報告されている。
トラマドール副作用のこの試験では、性交の2〜5時間前に単独投与された経口塩酸トラマドール25mgまたは100mgは、一貫して射精を遅延させ、実質的により軽度または中等度の有害事象が、100mg用量で報告された。対象1名は、単独の塩酸トラマドール100mgの各投与の後に、性機能およびに関係する数多くの有害事象に加え鼻閉および便秘を報告し、この試験の参加を継続するために後には塩酸トラマドールを25mgまで減量した。全体として単独摂取された塩酸トラマドール100mgは、以下の性行為に関係する軽度または中等度有害事象(3用量での薬物暴露合計に基づく割合):オルガスム感覚の減退(57%)、勃起機能不全(43%)、陰茎の感覚減退(43%)、性欲減退(43%)、無オルガスム症(29%)、に関与した。単独摂取された塩酸トラマドール100mgは、この試験において、過去に報告された性行為に関係しない軽度または中等度有害事象、例えば便秘(71%)、不眠(71%)、鼻閉(57%)、口腔乾燥(57%)、かゆみ(57%)、めまい(14%)、不穏(29%)、悪心(14%)、および疲労感(14%)(3種の志願者全体での薬物暴露合計に基づく割合)、にも関与した。この試験では、全ての型の副作用の発生率が他の試験に比較して高くなっているが、その原因として、対象者3名全員の年齢、および25mgを超える塩酸トラマドールで多数の副作用を恒常的に体感しており、トラマドールの副作用に特に感受性を有すると思われる1名の対象者を含めたことが最も大きいと考えられる。これは、一部の対象が高用量のトラマドールで多数の反復される副作用を継続して有することを示す早発射精についてトラマドールの上記臨床試験で回収された非公開の有害事象データを反映している。重篤な有害事象は起こらず、性機能に対する負の影響および他の全ての有害事象は、一時的なものであった。
塩酸トラマドール25mgまたは100mgとクエン酸シルデナフィル50mgとの併用は、塩酸トラマドール単独と比較して、各エピソードの性機能を大幅に改善し、新たに報告された性機能に関連する軽度または中等度の有害事象はいずれも報告されなかった(即ち、勃起機能不全、無オルガスム症、陰茎の感覚減退、性欲減退、またはオルガスム感覚の減退の報告なし)。しかしながら、他の過去に報告された軽度または中等度有害事象、例えばめまい、不眠、不穏、悪心、口腔乾燥、疲労感、便秘および鼻閉は、時々報告された。重篤な有害事象は起こらず、有害事象は全て一時的であった。
クエン酸シルデナフィル50mgと、ナルトレキソン:トラマドール比を2.5mg:100mg、5.0mg:100mgおよび10mg:100mgとする塩酸トラマドールおよび塩酸ナルトレキソンとの3種併用では、性機能を大幅に改善し、性行為に関連する有害事象が報告されなかった(即ち、勃起機能不全、無オルガスム症、陰茎の感覚減退、性欲減退、またはオルガスム感覚の減退の報告なし)。ナルトレキソン:トラマドール比を5.0mg:100mgとする、塩酸トラマドール、クエン酸シルデナフィルおよび塩酸ナルトレキソンの3種併用により報告された軽度または中等度有害事象は、口腔乾燥および疲労感のみであった。加えて、ナルトレキソン:トラマドール比を10mg:100mgとする塩酸トラマドール、クエン酸シルデナフィルおよび塩酸ナルトレキソンの3種併用は、性交を妨げなかった一時的な傾眠が1名で軽度に生じたことを除き、性的な有害事象、またはめまい、不眠、不穏、悪心、口腔乾燥、疲労感、便秘、かゆみおよび鼻閉などの以前に報告された軽度もしくは中等度の有害事象は報告されなかった。重篤な有害事象は起こらなかった。この試験の志願者は、塩酸トラマドール、クエン酸シルデナフィルおよび塩酸ナルトレキソンの3種併用が、塩酸トラマドール100mg単独またはクエン酸シルデナフィル50mgと共に投与された塩酸トラマドール100mgに比較して本質的に軽度または中等度の副作用を示さず、より良好な性体験(例えば、「射精の遅延」、「強い勃起」)をもたらすことを報告した。
塩酸トラマドールをホスホジエステラーゼ−5阻害剤、例えばクエン酸シルデナフィルと併用すると、新たに報告された性機能に関係する副作用、例えば勃起機能不全、無オルガスム症、陰茎の感覚減退、性欲減退、またはオルガスム感覚の減退の発生率を著しく低下させた。しかし過去に報告された軽度または中等度の副作用は、志願者により引き続き報告された。ナルトレキソン:トラマドール比10mg:100mgを利用した塩酸トラマドール、クエン酸シルデナフィルおよび塩酸ナルトレキソンの3種併用は、全ての副作用、つまり過去に報告された副作用および性行為を妨げ得る新たに報告された性的副作用の全ての発生率を有意に低下させた。塩酸トラマドール、クエン酸シルデナフィルおよび塩酸ナルトレキソンの3種併用では、100mgもの高用量の塩酸トラマドールが、性交時に副作用により干渉されることなく容易に許容された。
Claims (50)
- トラマドール材料を摂取するヒト男性の性機能に関係する副作用の発生率を低下させる方法であって、その男性に、トラマドール材料に加えて有効量のホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤を投与することを含む方法。
- 前記副作用が、勃起機能不全、無オルガスム症、陰茎の感覚減退、性欲減退およびオルガスム感覚の減退またはこれらの2つ以上の組合せからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記副作用が、勃起機能不全である、請求項1に記載の方法。
- トラマドール材料が効果的治療となるヒト男性の疾患または状態を治療する改善された方法であって、その改善が、その男性に、トラマドール材料に加えて有効量のホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤を投与することを含む方法。
- 前記疾患または状態が、疼痛である、請求項4に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、早発射精である、請求項4に記載の方法。
- トラマドール材料を摂取するヒト男性の性機能に関係する副作用および性機能に関係しない副作用の発生率を低下させる方法であって、その男性に、トラマドール材料に加えて有効量のホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤および有効量の第2の副作用低減薬を投与することを含む方法。
- 前記第2の副作用低減薬が、オピオイドアンタゴニストである、請求項7に記載の方法。
- 前記第2の副作用低減薬が、ナルトレキソンである、請求項7に記載の方法。
- トラマドール材料が効果的治療となるヒト男性の疾患または状態を治療する改善された方法であって、その改善が、その男性に、トラマドール材料に加えて有効量のホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤および有効量の第2の副作用低減薬を投与することを含む方法。
- 前記疾患または状態が、疼痛である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、早発射精である、請求項10に記載の方法。
- 前記第2の副作用低減薬が、オピオイドアンタゴニストである、請求項10に記載の方法。
- 前記第2の副作用低減薬が、ナルトレキソンである、請求項10に記載の方法。
- 前記トラマドール材料が、トラマドールまたはその薬学的に許容される形態であり、前記PDE阻害剤が、PDE5阻害剤である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記トラマドール材料が、(±)シス−トラマドールまたはその薬学的に許容される塩であり、前記PDE5阻害剤が、シルデナフィルもしくはその薬学的に許容される形態、バルデナフィルもしくはその薬学的に許容される形態、タダラフィルもしくはその薬学的に許容される形態、またはこれらのPDE5阻害剤の2つ以上の組合せからなる、請求項15に記載の方法。
- 前記トラマドール材料が、塩酸(±)シス−トラマドールであり、前記PDE5阻害剤が、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、タダラフィルまたはこれらのPDE5阻害剤の2つ以上の組合せからなる、請求項16に記載の方法。
- 前記PDE5阻害剤が、クエン酸シルデナフィルである、請求項17に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体、トラマドール材料およびホスホジステラーゼ(PDE)阻害剤を含む医薬組成物。
- 第2の副作用低減薬を更に含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記第2の副作用低減薬が、オピオイドアンタゴニストである、請求項20に記載の組成物。
- 前記第2の副作用低減薬が、ナルトレキソンである、請求項20に記載の組成物。
- 前記トラマドール材料が、トラマドールまたはその薬学的に許容される形態であり、前記PDE阻害剤が、PDE5阻害剤である、請求項19〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記トラマドール材料が、(±)シス−トラマドールまたはその薬学的に許容される塩であり、前記PDE5阻害剤が、シルデナフィルもしくはその薬学的に許容される形態、バルデナフィルもしくはその薬学的に許容される形態、タダラフィルもしくはその薬学的に許容される形態、またはこれらのPDE5阻害剤の2つ以上の組合せからなる、請求項23に記載の組成物。
- 前記トラマドール材料が、塩酸(±)シス−トラマドールであり、前記PDE5阻害剤が、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、タダラフィルまたはこれらのPDE5阻害剤の2つ以上の組合せからなる、請求項24に記載の組成物。
- 前記PDE5阻害剤が、クエン酸シルデナフィルである、請求項25に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体、ホスホジステラーゼ(PDE)阻害剤および第2の副作用低減薬を含む医薬組成物。
- 前記第2の副作用低減薬が、オピオイドアンタゴニストであり、前記PDE阻害剤が、PDE5阻害剤である、請求項27に記載の組成物。
- 前記第2の副作用低減薬が、ナルトレキソンであり、前記PDE5阻害剤が、シルデナフィルもしくはその薬学的に許容される形態、バルデナフィルもしくはその薬学的に許容される形態、タダラフィルもしくはその薬学的に許容される形態、またはこれらのPDE5阻害剤の2つ以上の組合せからなる、請求項28に記載の組成物。
- 前記PDE5阻害剤が、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、タダラフィルまたはこれらのPDE5阻害剤の2つ以上の組合せからなる、請求項24に記載の組成物。
- 前記PDE5阻害剤が、クエン酸シルデナフィルである、請求項30に記載の組成物。
- (a)トラマドール材料およびホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤を保持する容器、または
(b)トラマドール材料を保持する第1の容器およびホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤を保持する第2の容器、
を含むキット。 - 容器を1個以上含むキットであって、容器のそれぞれがトラマドール材料、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、第2の副作用低減薬またはこれらの2つ以上の組合せを保持するキット。
- 前記第2の副作用低減薬が、オピオイドアンタゴニストである、請求項33に記載のキット。
- 前記第2の副作用低減薬が、ナルトレキソンである、請求項33に記載のキット。
- 前記トラマドール材料が、トラマドールまたはその薬学的に許容される形態であり、前記PDE阻害剤が、PDE5阻害剤である、請求項32〜35のいずれか1項に記載のキット。
- 前記トラマドール材料が、(±)シス−トラマドールまたはその薬学的に許容される塩であり、前記PDE5阻害剤が、シルデナフィルもしくはその薬学的に許容される形態、バルデナフィルもしくはその薬学的に許容される形態、タダラフィルもしくはその薬学的に許容される形態、またはこれらのPDE5阻害剤の2つ以上の組合せからなる、請求項36に記載のキット。
- 前記トラマドール材料が、塩酸(±)シス−トラマドールであり、前記PDE5阻害剤が、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、タダラフィルまたはこれらのPDE5阻害剤の2つ以上の組合せからなる、請求項37に記載のキット。
- 前記PDE5阻害剤が、クエン酸シルデナフィルである、請求項38に記載のキット。
- ヒト男性に有効量のトラマドール材料を投与することを含むヒト男性の射精を遅延させる改善された方法であって、その改善が、その男性に、トラマドール材料に加えて有効量のホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤を投与すること、有効量の第2の副作用低減薬を投与すること、またはホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤と第2の副作用低減薬の両方の有効量を投与することを含む方法。
- 前記男性が、早発射精を有する、請求項40に記載の方法。
- 前記トラマドール材料が、トラマドールまたはその薬学的に許容される形態である、請求項40または41に記載の方法。
- 前記トラマドール材料が、(±)シス−トラマドールまたはその薬学的に許容される形態である、請求項42に記載の方法。
- 前記トラマドール材料が、塩酸(±)シス−トラマドールである、請求項43に記載の方法。
- 第2の副作用低減薬が投与され、かつ前記第2の副作用低減薬が、オピオイドアンタゴニストである、請求項40〜44のいずれか1
項に記載の方法。 - 前記第2の副作用低減薬が、ナルトレキソンである、請求項45に記載の方法。
- PDE阻害剤が投与され、かつ前記PDE阻害剤が、PDE5阻害剤である、請求項40〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PDE5阻害剤が、シルデナフィルもしくはその薬学的に許容される形態、バルデナフィルもしくはその薬学的に許容される形態、タダラフィルもしくはその薬学的に許容される形態、またはこれらのPDE5阻害剤の2つ以上の組合せからなる、請求項47に記載の方法。
- 前記PDE5阻害剤が、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、タダラフィルまたはこれらのPDE5阻害剤の2つ以上の組合せからなる、請求項48に記載の方法。
- 前記PDE5阻害剤が、クエン酸シルデナフィルである、請求項49に記載の方法。
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