CN101674728A - 降低曲马多的副作用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供降低曲马多副作用的方法。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种降低正在服用曲马多物质的人类男性中新发现的与性功能相关的副作用的发生率的方法。所述方法包括向正在服用曲马多物质的男性给药磷酸二酯酶抑制剂。本发明还提供药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物包括曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂。本发明进一步提供试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒包括曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂。
Description
相关申请
本申请交叉引用2007年2月12日提交的美国临时专利申请号60/889,380。该在先申请的全部内容被认为是随后申请内容的一部分，且将其在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及用于降低曲马多(tramadol)副作用的方法。与性功能如勃起功能障碍相关的副作用是曲马多新发现的副作用。因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种于正在服用曲马多的人类男性中降低一种或多种与性功能相关的副作用的发生率的方法。该方法包括向所述男性给药磷酸二酯酶抑制剂。本发明还涉及药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物包括曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂。本发明进一步涉及试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒包括曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂。
发明背景
曲马多是一种起中枢作用的合成止痛化合物。其作用方式尚未被完全了解。从动物试验看出，至少两种互补机制可以适用：(1)母体化合物(曲马多)和O-脱甲基M1代谢产物与μ-阿片样物质受体的结合；和(2)对去甲肾上腺素和5-羟色胺重吸收的较弱抑制。阿片样物质的活性归因于对μ-阿片样物质受体的母体化合物的低亲和性结合和M1代谢产物的较高亲和性结合。在动物模型中，M1在产生止痛作用中的功效比曲马多高6倍，在μ-阿片样物质结合中高200倍。由于曲马多具有某些其它阿片样物质止痛作用，已经显示出曲马多在体外抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收。这些机制可以独立地用于解释曲马多的总体止痛概况。
除了止痛作用外，已经描述了曲马多治疗尿频和尿失禁(参见美国专利号6,090,856)、治疗咳嗽、支气管炎和普通感冒(参见美国专利号3,652,589和3,830,934)以及治疗早泄(美国专利号6,974,839)的用途。
已知当用于止痛作用，特别是当用于长时间治疗慢性疼痛时，曲马多具有副作用。已报道的具有发生率5％或更高的副作用为头晕、恶心、便秘、头痛、瞌睡、呕吐、瘙痒、CNS刺激(神经质、焦虑、激动、震颤、痉挛状态、欣快、情绪不稳和幻觉)、衰弱、发汗、消化不良、口干燥和腹泻。参见Physicians’Desk Reference，关于
盐酸曲马多的条目。已经描述了用于降低曲马多的这些副作用的方法。参见美国专利号6,056,968、6,221,394、6,297,286、6,696,066和6,765,010，美国专利申请公开号2001/0006967和2006/0052389，和PCT申请WO 00/32558和WO 00/67739。
发明概述
最近，发现正在服用(±)顺式-曲马多盐酸盐的人类男性经受到与性功能相关的副作用(参见下面的实施例1-2)。这些副作用为勃起功能障碍(8％-14％)、性快感缺失(3％-7％)、阴茎触感减退(4％-5％)、性欲降低(＜1％-2％)和性高潮感觉降低(0-＜1％)。这些男性正在以较低治疗范围服用单剂量(±)顺式-曲马多用于止痛。因为经受到与性功能相关的副作用的男性的数量随(±)顺式-曲马多的剂量而增加，于正在服用较高剂量曲马多或长期服用曲马多的男性中，这些副作用的百分数甚至可能更高。曲马多的这些副作用是以前未知的。
因此，本发明提供一种降低正在服用曲马多物质的人类男性中与性功能相关的副作用的发生率的方法。该方法包括除了向所述男性给药曲马多物质之外，还给药有效量的磷酸二酯酶抑制剂。
本发明还提供一种治疗人类男性中曲马多物质对其为有效治疗的疾病或病症(如疼痛或早泄)的改善方法。所述改善包括除了向所述男性给药曲马多物质之外，还给药有效量的磷酸二酯酶抑制剂。
本发明进一步提供药物组合物。所述组合物包括药学可接受的载体、曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂。
本发明还提供试剂盒，其包括曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂。所述试剂盒可包括一个或多个容器，其中每个容器均包含曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂。替代性地，所述试剂盒可包括容纳曲马多物质的容器和容纳磷酸二酯酶抑制剂的不同的容器。
本发明进一步提供一种降低正在服用曲马多物质的人类男性中多种副作用的发生率的方法。所述方法包括给药有效量的磷酸二酯酶抑制剂(以降低与性功能相关的副作用的发生率)和有效量的其它物质(本文称为“第二种副作用降低剂”)(以降低曲马多物质的一种或多种其它之前已知的副作用(即，与性功能无关的副作用))。
本发明还提供一种治疗人类男性中曲马多物质对其为有效治疗的疾病或病症(如疼痛或早泄)的改善方法。所述改善包括给药有效量的磷酸二酯酶抑制剂和有效量的第二种副作用降低剂。
本发明提供另一种药物组合物。所述组合物包括药学可接受的载体、曲马多物质，磷酸二酯酶抑制剂和第二种副作用降低剂。
本发明提供另一种药物组合物。所述组合物包括药学可接受的载体、磷酸二酯酶抑制剂和第二种副作用降低剂。
本发明进一步提供试剂盒，其包括曲马多物质、磷酸二酯酶抑制剂和第二种副作用降低剂。所述试剂盒可以包括一个或多个容器，其中每个容器容纳曲马多物质、磷酸二酯酶抑制剂、第二种副作用降低剂，或两种或多种前述物质的组合。
本发明进一步提供一种用曲马多物质延迟射精和治疗早泄的改善方法。所述改善包括给药有效量的物质以降低曲马多物质的一种或多种副作用的发生率。所述物质可以是降低与性功能相关的副作用的发生率的磷酸二酯酶抑制剂和/或降低曲马多物质的一种或多种其他副作用(即，与性功能无关的副作用)的第二种副作用降低剂。
附图说明
图1显示了曲马多的立体异构体。
本发明优选实施方案的详细说明
在此使用的曲马多的“与性功能相关的副作用”包括勃起功能障碍(erectile dysfunction)、性快感缺失(anorgasmia)、阴茎触感减退(penilehypoesthesia)、性欲降低(decreased libido)和性高潮感觉降低(decreasedorgasmic sensation)。
在此使用的曲马多的“与性功能无关的副作用”包括头晕、恶心、便秘、头痛、瞌睡、疲劳、失眠、呕吐、脸色苍白(pallor)、瘙痒(pruritis)、神经质、焦虑、活动过度(hyperactivity)、坐立不安(restlessness)、激动、震颤、痉挛状态、欣快(euphoria)、情绪不稳、注意力障碍(disturbance in attention)、情感低落、情感愉悦(euphoric mood)、震颤、幻觉、嗅觉丧失、鼻腔充血(nasalcongestion)、衰弱、发汗、消化不良、口干燥(dry mouth)、发痒(ithcing)、肠胃气胀和腹泻。对于其它的，参见Physicians’Desk Reference，关于曲马多盐酸盐的条目。
在此使用的“降低副作用的发生率”是指预防副作用或减少副作用的发生次数。
在此使用的术语“勃起功能障碍”是指持续的或复发性的不能获得和/或保持足以允许令人满意的性交或性活动的阴茎勃起。在本文中，“勃起功能障碍”也用于指部分的、暂时性的或阵发性的阴茎不能勃起。
勃起功能的国际指数(International Index of Erectile Function，IIEF)的勃起功能(EF)域(domain)已被开发出来，并且被批准作为基于患者的调查问卷，其现在被广泛地用于诊断勃起功能障碍。IIEF的EF域以高度灵敏性和特异性地证实了试验的可靠性和正确性。特别地，得分为25或更低的男性归类为患有ED，得分高于25的男性归类为未患有ED(灵敏性＝0.97；特异性＝0.88)。进一步，根据对IIEF勃起功能问题的反应可以将勃起功能障碍分类为五个诊断类别：没有勃起功能障碍(得分26-30)；“轻度”勃起功能障碍(得分22-25)；“轻度-至-中度”勃起功能障碍(得分17-21)；“中度”勃起功能障碍(得分11-16)；和“重度”勃起功能障碍(得分6-10)。参见Rosen等人，Int.J.Impot.Res.，14(4)：226-244(2002年8月)和Rosen等人，Urology，49：822-830(1997)(包括IIEF调查问卷文本和EF问题的鉴定)。称为男性性健康目录(Sexual Health Inventory for Men，SHIM)的另一种小类的IIEF也被开发出来，并且被批准作为诊断工具，其现在被广泛地用于诊断勃起功能障碍。得分为21或更低的男性归类为患有ED，得分高于21的男性归类为未患有ED(灵敏性＝0.98；特异性＝0.88)。进一步，根据对SHIM问题的反应可以将勃起功能障碍分类为五个诊断类别：没有勃起功能障碍(得分22-25)；“轻度”勃起功能障碍(得分17-21)；“轻度-至-中度”勃起功能障碍(得分12-16)；“中度”勃起功能障碍(得分8-11)；和“重度”勃起功能障碍(得分5-7)。参见Rosen等人，Int.J.Impot.Res.，14(4)：226-244(2002年8月)(鉴定SHIM问题)和Rosen等人，Urology，49：822-830(1997)(包括IIEF调查问卷文本)。因此，可以使用EF得分和/或SHIM得分诊断勃起功能障碍，也可以使用这些得分评价勃起功能障碍的严重性。
在此使用的“降低勃起功能障碍的发生率”是指预防勃起功能障碍或减少勃起功能障碍的发生次数。在此使用的“降低勃起功能障碍的严重性”是指降低了按照由EF和/或SHIM得分测量的勃起功能障碍的严重性(即，EF或SHIM得分增加)。
在此使用的术语“早泄”是指一种性功能障碍，其中男性不能控制足以使配偶和/或他自己满足程度的射精过程。早泄指的是性交期间在插入前或插入后不久，使用最小刺激就可持续或再发性射精和/或比期望较早地出现射精，引起配偶的一方或双方痛苦。参见Montague等人J.Urol.，172：290-294(2004)；Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association，Washington，D.C.(2000)。该术语包括“先天性”、“终生性”、“原发性”和“获得性”早泄。
尽管已经提出了多种具体标准用于诊断早泄，然而没有一个标准或一组标准被普遍接受。具体提出的标准包括：(i)插入前射精或在插入后抽插十至二十次内射精；(ii)少于1-2分钟内射精；和(iii)如果女性不存在性高潮功能障碍的情况，那么早于女性能够达到性高潮的时间的50％射精。参见，例如美国专利号6,037,360和5,151,448；Male Infertilify and Sexual Dysfunction，第356页(Springer-Verlag 1997)；Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(American Psychiatric Association 1994)。最近，通过秒表测量的阴道内射精潜伏时程(intravaginal ejaculatory latency time，‘IELT’或‘IVELT’)少于2分钟与痛苦或交媾困难(interpersonal difficulty)的证据的组合在临床研究中被用于诊断早泄。参见，Pryor等人，Lancet，368(9539)：929-937(2006年9月9日)。一个报告建议将具有IELT少于1分钟的男性具有“明确性”早泄，具有IELT为1至1.5分钟之间的男性具有“可能性”早泄，而早泄的严重程度(如“无症状”、“轻度”、“中度”和“重度”)应当根据有关心理学问题来定义。Waldinger等人，J.Sex.Med.，2(4)：498-507(2005)。已经开发了用于诊断早泄的多个自填式(self-reported)结果调查问卷，也称为患者-报道式结果(patient-reported outcomes)。参见Althof等人，Urol.Clin.North Am.，34(4)：581-589(2007年11月)。所述早泄诊断工具(PEDT)是一种此类调查问卷。最近，证实和表明得分9和10为“可能性”早泄，得分等于或大于11诊断为早泄。参见Symonds等人，Eur.Urol.，52：565-573(2007)和Symonds等人，Int.J.Impot.Res.，19：521-5(2007)(包括调查问卷文本)。该调查问卷评价了控制不足、早泄频率、最小性刺激、痛苦和交媾困难。目前，本发明人认为用于诊断早泄的最好的标准是短IELT(short IELT)加PEDT的得分为9或更高。短IELT的准确定义预期是可变的，取决于地理区域和/或文化差异，其可根据经验确定。对于美国而言，目前本发明人认为短IELT的最好定义是使用秒表测量时，大于50％的性交尝试的IELT少于2分钟。
在此使用的“延缓射精”是指正在接受治疗的男性能够控制射精过程，以便在一定时间内防止射精，而该时间长于未接受治疗的男性一般经历的时间。预期男性能够将射精过程控制到足以使其配偶比较满意或非常满意的程度。“延缓射精”并不是指完全防止射精。
在此使用的术语“曲马多物质”是指2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(“曲马多”)和曲马多的所有药学可接受的形式和衍生物。特别地，该术语包括N-氧化物衍生物(“曲马多N-氧化物”)和O-去甲基衍生物(“O-去甲曲马多”)。该术语还包括曲马多及其衍生物的溶剂合物、多晶型物和药学可接受的酸加成盐。该术语进一步包括前述物质中任一一种的所有立体异构体，包括单个立体异构体(包括单个对映异构体)和立体异构体的混合物(包括外消旋体)。
曲马多的立体异构体示于图1中。关于曲马多的单个立体异构体的命名体系在文献中似乎存在一些差异。对于本申请的目的而言，曲马多“顺式”和“反式”立体异构体的命名是参照曲马多分子内环己烷环上的二甲基氨基和羟基取代基的相对位置进行的。如图1所示，R，R和S，S对映异构体在本文中称为“顺式”异构体，而R，S和S，R异构体在本文中称为“反式”异构体。又如图1所示，曲马多的R，R异构体在本文中称为“+”顺式异构体，而S，S异构体称为“-”顺式异构体。目前理解R，S和S，R异构体不是光学活性的。
制备曲马多、曲马多N-氧化物和O-去甲曲马多的方法是众所周知的。参见，例如美国专利号3,652,589、3,830,934、5,223,541、5,336,691、5,723,668、5,728,885和5,874,620，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。曲马多也可以是从一些来源，包括Gruenenthal GmbH，Aschen，Germany市售可获得的。
药学可接受的酸加成盐通过本领域众所周知的常规方法，使用药学可接受的基本上无毒的有机和无机酸制备。此类酸包括盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、烟酸等。优选的是盐酸。
目前优选的是曲马多和其酸加成盐，特别是盐酸盐。更优选的是(±)顺式曲马多、其酸加成盐(特别是盐酸盐)、单个对映异构体(特别是(-)对映异构体)，包括至少60％的(-)对映异构体的非外消旋曲马多。
用曲马多物质治疗的疾病和病症显示出包括疼痛、尿频(frequenturination)、尿失禁、咳嗽、支气管炎、普通感冒和早泄。为了治疗此类疾病或病症，给药有效量的曲马多物质。“有效量”是指无毒的、但足以治疗所述疾病或病症的曲马多物质的用量。在此使用的“治疗”是指减少(完全地或部分地)所述疾病或病症的症状，包括治愈所述疾病或病症，或者指预防所述疾病或病症。治疗疾病或病症的曲马多物质的有效剂型、给药方式和时间，和数量是已知的，或者可以根据经验确定。用于治疗疼痛的曲马多物质的有效量是众所周知的。参见，例如Physicians’DeskReference，关于曲马多盐酸盐的条目。治疗尿频、尿失禁、咳嗽、支气管炎或普通感冒的曲马多物质的有效量已经公开。参见，例如美国专利号6,090,856、3,652,589和3,830,934。延缓射精或治疗早泄的(±)顺式曲马多盐酸盐的有效量为约1mg至约250mg，优选约10mg至约200mg，更优选约25mg至约150mg，性活动前约30分钟至约24小时口服给药。然而，本领域技术人员会理解所述剂量可以随所用曲马多的具体形式、给药途径、给药时间、正在给药的任何其它药物的特性、正在治疗的疾病或病症、疾病或病症的严重性、患者的年龄、大小和状况等医学领域中已知的因素的不同而改变。一般说来，适宜的剂量是有效延缓射精而没有毒性的最低剂量的化合物的用量。然而，该剂量、给药途径等可以由主治医师在合理的医学判断范围内确定。
磷酸二酯酶(PDEs)是一类参与第二信使核苷酸cAMP和cGMP代谢的胞内酶。目前，PDEs被分为十一个主要的家族，I-XI型。所述家族的成员在其组织、细胞和亚细胞分布以及它们与cAMP和cGMP途径的连接方面不同。例如，在海绵体中发现了III型PDE(PDE3)、IV型PDE(PDE4)和V型PDE(PDE5)，PDE5的量最大。
“磷酸二酯酶抑制剂”是一种能够选择性地或非选择性地抑制或降低PDE活性的试剂。用于本发明的适宜的PDE抑制剂包括在美国专利号5,250,534、5,859,006、6,140,329、6,362,178、6,403,597、6,469,012、6,821,975、6,943,166和6,943,171中公开的那些抑制剂，将其全部公开的内容引入本文作为参考。制备PDE抑制剂的方法是已知的。参见美国专利号5,250,534、5,859,006、6,140,329、6,362,178、6,403,597、6,469,012、6,821,975、6,943,166和6,943,171。用于本发明的PDE抑制剂优选地为PDE3、PDE4和/或PDE5的抑制剂。更优选地，所述PDE抑制剂为PDE5的选择性抑制剂。更优选地，所述抑制剂为西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和/或泰地那非(tadalafil)，和它们药学可接受的形式(例如盐、溶剂合物、立体异构体(单个异构体和异构体的混合物)等)。最优选地，所述抑制剂为西地那非柠檬酸盐(例如，
西地那非柠檬酸盐；Pfizer)，伐地那非盐酸盐(例如，伐地那非HCl；Schering-Plough)和/或泰地那非(例如，
Lilly ICOS)。
为了于正在服用曲马多物质的人类男性中降低与性功能相关的副作用的发生率，除了向所述男性给药曲马多物质之外，还给药有效量的磷酸二酯酶抑制剂。当然，必须在性活动之前有效时间内给药磷酸二酯酶抑制剂。“有效时间”是指在性活动之前的时间范围，在该时间期间必须给药磷酸二酯酶抑制剂以便其有效地降低副作用的发生率。特别涉及的是作为给药曲马多物质副作用的勃起功能障碍，且本发明特别地涉及于正在服用曲马多物质的男性中降低勃起功能障碍的发生率和/或严重性。曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂可以同时给药或者以任何顺序依次给药。它们可以按照相同的或不同的给药方式分别给药，或者它们可以按照单一给药途径在单一剂型中组合给药。“有效量”是指无毒、但足以于正在服用曲马多物质的人类男性中降低与性功能相关的副作用的发生率的磷酸二酯酶抑制剂的用量。
西地那非柠檬酸盐的有效量为约5mg至约500mg，优选约25mg至约100mg，在性活动之前约30分钟至约4小时口服给药。
伐地那非盐酸盐的有效量为约1mg至约100mg，优选约5mg至约20mg，在性活动之前约30分钟至约2小时口服给药。
泰地那非的有效量为约1mg至约100mg，优选约5mg至约20mg，在性活动之前30分钟至约36小时口服给药。然而，本领域技术人员会理解剂量会随下列因素而改变：所施用曲马多的具体形式和用量、给药曲马多的原因、施用的具体磷酸二酯酶抑制剂、给药途径、给药时间、正在给药的任何其它药物的性质、副作用的严重性、患者的年龄、大小和状况和医学领域已知的类似因素。一般而言，适宜的剂量是会有效地降低副作用的发生率而没有毒性的最低剂量的化合物的用量。然而，该剂量、给药途径等将由主治医师在合理的医学判断范围内确定。有效剂型、给药方式和时间，和剂量可以凭经验确定。
用于降低曲马多与性功能无关的副作用的发生率的适宜第二种副作用降低剂是已知的。参见，例如美国专利号6,056,968、6,221,394、6,297,286、6,696,066和6,765,010、美国专利申请公开号2001/0006967和2006/0052389，和PCT申请WO 00/32558和WO 00/67739，将每篇的全部内容都引入本文作为参考。本发明还包括使用此后开发的其它此类试剂。
在此使用的“第二种副作用降低剂”为能够降低曲马多物质的一种或多种与性功能无关的副作用的任一化合物或其它物质。
特别优选的是使用其为阿片样物质拮抗剂的第二种副作用降低剂，所述阿片样物质拮抗剂为如在美国专利号6,765,010、美国专利申请公开号2001/0006967和2006/0052389，和PCT申请WO 00/67739中描述的那些。适宜的阿片样物质拮抗剂包括纳美芬、纳曲酮、纳洛酮、埃托啡和二氢埃托啡。本文所用优选的为纳屈酮。特别地，这些参考文献教导了少量的阿片样物质拮抗剂(例如10ng至1mg)增加曲马多的止痛作用，同时降低曲马多的副作用。这些参考文献还教导了使用较大量的阿片样物质拮抗剂将降低曲马多的功效。然而，相当令人惊奇地是，本发明人发现使用2.5mg至10mg用量的纳屈酮不会降低曲马多延缓射精的功效(参见，实施例1-2)。
美国专利号6,056,968、6,221,394和6,297,286和PCT申请WO 00/32558教导了曲马多物质的(-)对映异构体降低了与(±)曲马多相关的副作用，包括恶心、呕吐、便秘、头晕、视力模糊、昏睡、瞌睡、镇静(sedation)、幻觉、呼吸抑制和欣快。特别地，所述(-)对映异构体为止吐药，其减少恶心和呕吐。因此，为了降低曲马多的非勃起功能障碍的副作用的发生率，除了给药曲马多物质之外，还可以给药(-)曲马多。替代性地，非外消旋的曲马多物质，包括增加量的(优选至少60％和至多100％)的曲马多物质的(-)对映异构体，可用作所述曲马多物质。
为了于与正在服用曲马多物质的人类中降低与性功能无关的副作用的发生率，除了给药人类曲马多物质之外，还给药有效量的第二种副作用降低剂。所述两种药物可以同时或者以任何顺序依次给药。它们可以按照相同的或不同的给药方式分别给药，或者它们可以按照单一给药途径在单一剂型中组合给药。“有效量”是指无毒、但足以于正在服用曲马多物质的人类中降低与性功能无关的副作用的发生率的第二种副作用降低剂的用量。本领域技术人员会理解剂量可以随下列因素而改变：所施用曲马多的具体形式和用量、给药曲马多的原因、施用的具体第二种副作用降低剂、给药途径、给药时间、正在给药的任何其它药物的性质、副作用的严重性、患者的年龄、大小和状况和医学领域已知的类似因素。一般而言，适宜的剂量是会有效地降低副作用的发生率而没有毒性的最低剂量的化合物的用量。然而，该剂量、给药途径等将由主治医师在合理的医学判断范围内确定。有效剂型、给药方式和时间，和剂量可以凭经验确定。
为了于正在服用曲马多物质的人类男性中降低曲马多物质的与性功能相关的副作用的发生率和曲马多物质的与性功能无关的副作用的发生率，除了向所述男性给药曲马多物质之外，还给药有效量的磷酸二酯酶抑制剂和有效量的第二种副作用降低剂。这三种药物可以同时或以任何顺序依次给药。它们可以按照相同的或不同的给药方式分别给药，或者它们可以按照单一给药途径在单一剂型中组合给药。本领域技术人员会理解剂量可以随下列因素而改变：所施用曲马多的具体形式和用量、给药曲马多的原因、施用的具体第二种副作用降低剂、施用的具体磷酸二酯酶抑制剂、给药途径、给药时间、正在给药的任何其它药物的性质、副作用的严重性、患者的年龄、大小和状况和医学领域已知的类似因素。一般而言，适宜的剂量是会有效地降低与性功能相关的副作用的发生率和与性功能无关的副作用的发生率而没有毒性的最低剂量的化合物的用量。然而，该剂量、给药途径等将由主治医师在合理的医学判断范围内确定。有效剂型、给药方式和时间，和剂量可以凭经验确定。
曲马多物质、磷酸二酯酶抑制剂和第二种副作用降低剂可以通过任一适宜的给药途径给药，包括口服、鼻部、直肠、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌内)、局部(即递送至皮肤或粘膜)、透皮(即使药物穿过皮肤递送至血流)、经粘膜(即使药物穿过粘膜组织递送至血流)、海绵窦内(即注射入阴茎的海绵体之一或两体)和尿道内(即递送至尿道)给药。高度优选口服给药。
尽管能够单独给药曲马多物质、磷酸二酯酶抑制剂和第二种副作用降低剂，但是优选地将其以药物制剂(组合物)给药(分别或以不同的组合)。该药物组合物包括作为活性成分的曲马多物质、磷酸二酯酶抑制剂、第二种副作用降低剂，或两种或多种前述物质，与一种或多种药学可接受的载体，以及任选地与一种或多种其它化合物、药物，或其它物质的混合物。每种载体必须是与该制剂中其它成分相容并且对将服用该组合物的男性而言是无害的意义上“可接受的”。药学可接受的载体是本领域众所周知的。不用考虑所选择的给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将活性成分配制成药学可接受的剂型。参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences。
包含曲马多物质的药物组合物和制备该药物组合物的方法已经公开。参见，例如美国专利号3,652,589、3,830,934、5,223,541、5,591,452、5,601,842、5,728,885、6,017,963、6,090,856和6,156,342，将其全部内容引入本文作为参考。而且，包含曲马多和其药学可接受的盐的药物组合物已在世界范围内制备并销售。在美国，用于口服给药的(±)顺式-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐可从Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，New Jersey 08869以ULTRAM片剂获得。每个ULTRAM片剂包含50mg的(±)顺式-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐和大量的非活性成分(玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚山梨酯80、淀粉羟乙酸钠、二氧化钛和蜡)。应当理解以商品名
销售的曲马多的市售制剂包括曲马多盐酸盐的R，R和S，S异构体的混合物。
包含磷酸二酯酶抑制剂的药物组合物和制备该药物组合物的方法也已被公开。参见，例如美国专利号5,250,534、5,859,006、6,140,329、6,362,178、6,403,597、6,469,012、6,821,975、6,943,166和6,943,171，将其全部内容引入本文作为参考。适宜的磷酸二酯酶抑制剂也是商业可获得的，例如来自Pfizer(
西地那非柠檬酸盐)、Schering-Plough(
伐地那非HCl)和Lilly ICOS(
泰地那非)。
适于口服给药的本发明的制剂可以是胶囊、囊片(cachets)、丸剂、片剂、粉剂、颗粒剂或在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳剂、或酏剂或糖浆剂、或锭剂(pastilles)(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)等，它们各自包含预定量的活性成分。优选的口服给药形式是片剂和胶囊。
在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣片(dragees)、粉剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体混合，所述载体如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任一种下述载体：(1)填充剂或增容剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐，和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂(solution retardingagents)，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸附剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂。就胶囊、片剂和丸剂而言，所述药物组合物还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物可用作使用如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂的软填充的明胶胶囊和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过任选地与一种或多种助剂压制或模压而制备。压制片可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂而制备。模压片可在适宜的设备中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物模压而制备。
本发明的药物组合物的片剂及其它固体剂型，如糖衣片、胶囊、丸剂和颗粒剂可以任选地刻痕或使用包衣或壳，如肠溶衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣制备。还可以将它们配制以提供活性成分的缓慢或控制释放，其中使用了例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放分布)、其它聚合基质、脂质体和/或微球。它们可以例如通过截留细菌过滤器(bacteria-retaining filter)过滤来杀菌。这些组合物也可任选地包含遮光剂，且可以是它们仅仅或优先地在胃肠道的某些部位释放活性成分的组合物，任选地以延缓方式。这些组合物也可以是仅仅或优先地以某一顺序释放活性成分的组合物(例如，一种在另一种之前、一种立即释放和另一种随时间释放，两种都随时间释放但释放分布不同等)。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分还可以是微囊化形式。
用于口服给药本发明的化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，所述液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油(germ)、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，所述口服组合物还可以包括助剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂、增稠剂和防腐剂。
除了活性成分之外，混悬剂可以包含助悬剂，如例如乙氧基异硬脂醇(ethoxylated isostearyl alcohols)、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨胀土、琼脂和西黄蓍胶，及其混合物。
用于直肠给药的本发明的药物组合物的制剂可以以栓剂存在，其可以通过将活性成分与一种或多种适宜的无刺激性赋形剂或载体混合制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此其在直肠融化并释放活性成分。
用于局部、透皮或经粘膜给药活性成分的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂、滴剂和吸入剂。将所述活性成分可在无菌条件下与药学可接受的载体，以及任一种缓冲液，或可能需要的推进剂混合。
所述软膏剂、糊剂、乳膏和凝胶剂除了包含活性成分之外，还可以包含赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
粉剂和喷雾剂除了包含活性成分之外，还可以包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外包含常规推进剂如氯氟烃类和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
活性成分还可以使用常规透皮药物递送系统(即透皮贴剂)通过皮肤递送，其中活性成分典型地包含在充当固定在皮肤上的药物递送装置的层状结构内。在此类结构中，所述活性成分典型地包含在上部背层下面的层或“储库”内。所述层压装置可以包含单一储库，或者其可以包含多个储库。在一个实施方案中，所述储库包括在药物递送期间起固定系统至皮肤作用的药学可接受的接触粘合性物质的聚合物基质。适宜的皮肤接触粘合性物质的实例包括，但不限于，聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。替代性地，包含药物的储库和皮肤接触粘合剂作为独立的和分离的层存在，在这种情况下，储库下面的粘合剂可以是如上所述的聚合物基质，或者其可以是液体或水凝胶储库，或者可以采用其它形式。
在充当装置的上表面的这些层中的背层起到层状结构的主要结构元件的作用，并提供给所述装置许多弹性。应当对选择用于背层材料的材料进行选择以便其基本上不能透过活性成分和存在的任何其它物质。背层可以是封闭的或未封闭的，取决于皮肤是否需要在药物递送期间水化。背层优选地由柔性弹性材料片或薄膜制备。适于背层的聚合物的实例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等。
在贮存期间和应用前，层状结构包括释放垫(liner)。在应用前立即将该层从装置上除去以暴露其基底面，药物储库或单独的接触粘合剂层，以便该系统可以固定到皮肤上。所述释放垫应当由药物/载体防渗材料制成。
可以使用本领域已知的常规技术制造透皮药物递送装置，例如通过将粘合剂、药物和载体的液体混合物浇铸在背层上，接着层压该释放垫。类似地，可以将粘合剂混合物浇铸在所述释放垫上，接着层压背层。替代性地，可以在不存在药物或赋形剂的情况下制备药物储库，然后通过“浸渍”在药物/载体混合物中载药。
所述层压透皮药物递送系统还可以包含皮肤渗透促进剂。即因为皮肤固有的对某些药物的渗透性可能太低而不能使治疗水平的药物通过合理大小的未破损皮肤区域，所以必须与此类药物共同给药皮肤渗透促进剂。适宜的促进剂是本领域众所周知的。
本发明的药物组合物也可以通过鼻腔气雾剂或吸入给药。此类组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，且可以将其制备成在生理盐水中的溶液，使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、推进剂如碳氟化合物或氮气和/或其它常规增溶剂或分散剂。
用于局部药物递送的优选的制剂为软膏剂和乳膏。软膏剂是典型地基于凡士林或其它石油衍生物的半固体制剂。包含选择的活性剂的乳膏为如本领域已知的水包油型或油包水型的粘性液体或半固体乳剂。乳膏基质是耐水洗的(water-washable)，且包含油相、乳化剂和水相。所述油相有时也称为“内”相，通常包含凡士林和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇；所述水相(尽管不是必须的)通常在体积上超过油相，且通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。正如本领域技术人员可以理解的，所用的具体软膏或乳膏剂基质应当是提供最佳药物递送的基质。作为使用的其它载体或赋形剂，软膏基质应当是惰性的、稳定的、无刺激性的和非致敏的。
用于口腔给药的制剂包括片剂、锭剂、凝胶剂等。替代性地，可以使用如本领域技术人员已知的经粘膜递送系统进行口腔给药。
适于肠胃外给药的药物组合物包括活性成分与一种或多种药学可接受的无菌等渗水性溶液或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、或在使用之前可以重构成无菌可注射的溶液或分散液的无菌粉末或其它固体形式，其可以包含抗氧剂、缓冲剂、使所述制剂与指定接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可以用于所述药物组合物的适宜的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，和其适宜的混合物、植物油如橄榄油，及可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，适宜的流动性可以通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持期望的粒径和通过使用表面活性剂而保持。
这些组合物还可以包含助剂如润湿剂、乳化剂和分散剂。其还可需要在所述组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。另外，可以通过包含延缓吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。
在某些情况下，为了延长活性成分的作用，需要减慢来自皮下或肌内注射的活性成分的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来完成。活性成分的吸收率则取决于其溶出速率，而溶出速率又取决于晶体大小和结晶形式。替代性地，通过将药物溶解或悬浮在油性载体中实现肠胃外给药活性成分的延缓吸收。
可注射的贮库(depot)形式通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成活性成分的微胶囊基质制备。根据活性成分与聚合物的比例，和所用具体聚合物的性质，可以控制活性成分的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的贮库制剂还可通过使活性成分包裹入与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。例如，所述可注射的物质可以通过截留细菌过滤器的过滤灭菌。
海绵体内注射可以通过使用注射器或任一其它适宜的装置进行。可用于同时注入海绵体的本文有用的皮下注射器的实例描述在美国专利号4,127,118中。通过将针置于各背侧静脉一侧并将其插入至海绵体来进行对阴茎背面的注射。
活性成分可以以适于经尿道药物递送的药物制剂给药。所述制剂包含一种或多种选择的载体或赋形剂，如水、硅氧烷、蜡、凡士林、聚乙二醇、丙二醇、脂质体、糖如甘露醇和乳糖，和/或多种其它物质，聚乙二醇及其衍生物特别优选。需要在尿道剂型中加入经尿道渗透促进剂(transurethralpermeation enhancer)。适宜的经尿道渗透促进剂的实例包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、癸甲基亚砜、聚乙二醇单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚-2-酮类，特别是1-正-十二烷基环氮杂环庚-2-酮(可以以商标
从Nelson Research&Development Co.，Irvine，Calif获得)、
(可从Macrochem Co.，Lexington，Mass.获得)、醇类(例如，乙醇)、洗涤剂(如
知
)等。经尿道的制剂可以另外包括一种或多种有效地抑制可能在尿道中存在的降解药物的酶的酶抑制剂。药物制剂和递送领域的技术人员会知道其它任选的组分包括赋形剂、防腐剂(例如抗氧剂)、螯合剂、增溶剂(例如表面活性剂)等。
经尿道药物给药(如在PCT申请WO 91/16021所述的)可以按照许多不同的方式利用多种尿道剂型来进行。例如，可以将药物从柔性管、塑料挤瓶、泵或喷雾剂引入尿道。药物也可以包含在于尿道吸收、熔化或生物侵蚀的包衣、丸剂或栓剂中。在某些实施方案中，药物包含在阴茎插入外表面的包衣内。用于经尿道给药的药物递送装置描述在美国专利号6,037,360和PCT申请WO 91/16021中。
包含聚乙二醇或聚乙二醇衍生物的尿道栓制剂可用作尿道剂型，且可以使用常规技术例如压模、加热成型等方便地配制，正如本领域技术人员所理解的以及在相关文献和药物教科书中所描述的那样。参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，PA：Mack PublishingCo.，1995)，其中公开了制备尿道栓剂形式的药物组合物的典型方法。还优选的是尿道栓剂包含一种或多种有效地增加活性成分在聚乙二醇或其它经尿道载体中的溶解性的增溶剂(例如，非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂)。
可能需要以提供控制释放或持续释放所述活性剂的尿道剂型递送活性成分。在这种情况下，所述剂型典型地包括生物相容的、可生物降解的物质，典型地是可生物降解的聚合物。此类聚合物的实例包括聚酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚原酸酯、聚酐、白蛋白、明胶和淀粉。如例如在PCT申请WO96/40054中阐述的，这些和其它聚合物用于提供能够控制释放和持续释放药物、从而最小化所需给药频率的可生物降解的微粒。
尿道内给药的方法可以涉及“活性”递送机制，如离子电渗疗法、电穿孔或超声透入疗法。以此类方式递送药物的装置和方法是本领域众所周知的。离子电渗疗法辅助药物递送例如描述在PCT申请WO 96/40054中。简而言之，利用从外部电极至尿道探子内或固定在其上的第二电极的电流驱动所述活性剂穿过尿道壁。
所述药物制剂可存在于单剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中，并且可以保存在冷冻干燥的条件下，仅需要在使用前立即加入无菌液体载体，例如注射用水。即配注射溶液和混悬剂可以由如上所述类型的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
本发明还提供试剂盒，其包括曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂。所述试剂盒可以包括一个或多个容器，每个包含曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂。在此情况下，曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂优选地包含在相同的药物组合物中。替代性地，所述试剂盒可以包括容纳曲马多物质的容器和容纳磷酸二酯酶抑制剂的不同容器。适宜的容器包括管、安瓿、小瓶、瓶子、箔包(foilpackets)、多孔盘和模压的泡罩包装。所述试剂盒还可包括用于给药曲马多物质和磷酸二酯酶抑制剂来治疗指定用曲马多物质治疗的疾病或病症和于正在服用曲马多物质的男性中降低与性功能相关的副作用的发生率的说明。所述容器优选地包含在包装如盒子中。所述说明可以附着或打印在容器之一上，可以打印在包装内单独的纸片上，或可以附着或打印在包装上。
本发明提供另一种试剂盒，其包括曲马多物质，磷酸二酯酶抑制剂和第二种副作用降低剂。所述试剂盒可以包括一个或多个容器，每个包含曲马多物质、磷酸二酯酶抑制剂、第二种副作用降低剂，或前述两种或多种的组合。适宜的容器如上所述。所述试剂盒还可包括用于给药曲马多物质，磷酸二酯酶抑制剂和第二种副作用降低剂来治疗指定用曲马多物质治疗的疾病或病症和于正在服用曲马多物质的男性中降低与性功能相关的副作用和与性功能无关的副作用的发生率的说明。所述容器优选地包含在包装如盒子中。所述说明可以附着或打印在容器之一上，可以打印在包装内单独的纸片上，或可以附着或打印在包装上。
本发明提供其它的试剂盒，其包括磷酸二酯酶抑制剂和第二种副作用降低剂。所述试剂盒可以包括一个或多个容器，每个包含磷酸二酯酶抑制剂、第二种副作用降低剂，或前述两种的组合。适宜的容器如上所述。所述试剂盒还可包括用于给药磷酸二酯酶抑制剂和第二种副作用降低剂来治疗指定用曲马多物质治疗的疾病或病症和于正在服用曲马多物质的男性中降低与性功能相关的副作用和与性功能无关的副作用的发生率的说明。所述容器优选地包含在包装如盒子中。所述说明可以附着或打印在容器之一上，可以打印在包装内单独的纸片上，或可以附着或打印在包装上。
应当注意“一个”或“一种”实体指一个或多个(一种或多种)那些实体。例如，“一个容器”指一个或多个容器。
实施例
实施例1-2
曲马多盐酸盐是一种FDA批准的中枢作用止痛药，其具有弱的阿片样物质和5-羟色胺摄取抑制活性。在过去30年，已经报道了在安慰剂对照临床研究中使用曲马多盐酸盐大量的副作用如轻度或中度不良事件。
最近，已经报道曲马多盐酸盐可以显著地延缓患有早泄的男性的射精。参见美国专利号6,974,839，Safarinejad等人，J.Clin.Psychopharmacol.，26(1)：27-31(2006年2月)和Salem等人，J.Sex.Med.，5(1)：188-193(2008年1月)。DMI BioSciences，Inc.，Aurora，Colorado进行了安慰剂对照、剂量范围临床研究，超过60名患有严重早泄的男性志愿者参与该研究，所述志愿者在性交前2至5小时自我给药三种不同剂量的口服曲马多盐酸盐。该临床试验的未发表的结果证实所述三种剂量的每种都统计学显著地延缓射精。然而，在该研究中的患者报道的结果反应也报道了下列之前未曾报道的轻度或中度不良事件(百分数为基于三种剂量的总药物暴露数(drug exposures))：勃起功能障碍(8％-14％)、性快感缺失(3％-7％)，和阴茎触感减退(4％-5％)。更少见的预想不到的药物相关轻度或中度不良事件是性欲降低(＜1％-2％)和性高潮感觉降低(0-＜1％)。这些与性活动相关的轻度或中度不良事件通常是剂量依赖性的，更经常出现在40岁和更大年龄的男性中。
为了研究曲马多盐酸盐与其它药物的组合是否可以减少曲马多盐酸盐的这些新报道的轻度或中度副作用，男性志愿者比较了性交前服用单独的曲马多盐酸盐之后的不良事件与性交前同时服用曲马多盐酸盐与口服磷酸二酯酶-5抑制剂(西地那非柠檬酸盐，
)的组合，以及曲马多盐酸盐和西地那非柠檬酸盐与低口服剂量的已知阿片样物质抑制剂(纳屈酮盐酸盐)的组合的不良事件。
具体地，三名健康的、异性恋的男性受试者(平均年龄57岁)签署了知情同意书和志愿在性交前2至5小时自我给药口服曲马多盐酸盐100mg，并记录任何不良事件。在其它次，这些志愿者在性交前2至5小时自我给药口服曲马多盐酸盐25至100mg与口服西地那非柠檬酸盐50mg或口服西地那非柠檬酸盐50mg加口服纳屈酮盐酸盐2.5至10mg，并记录任何副作用。在该研究中，在之前3个月，这些志愿者没有暴露于任何阿片样物质药物，并且志愿者没有服用与给药的任何药物一起的任何阿片样物质药物或醇。
单独的曲马多：在曲马多副作用的研究中，在性交前2至5小时单独给药口服曲马多盐酸盐25mg或100mg持续地延缓射精，且100mg的剂量基本上显示出了明显的轻度或中度的不良事件。一名受试者报道了在每次给药单独的曲马多盐酸盐100mg和接着减少曲马多盐酸盐至25mg(为了继续参与该研究)之后的许多与性功能相关的不良事件以及鼻腔充血和便秘。总之，单独服用曲马多盐酸盐100mg与下述与性活动相关的轻度或中度不良事件有关(百分数是基于全部三名志愿者的总药物暴露数)：性高潮感觉降低(57％)、勃起功能障碍(43％)、阴茎触感减退(43％)、性欲降低(43％)、性快感缺失(29％)。在该研究中，单独服用曲马多盐酸盐100mg会出现之前报道的与性活动无关的轻度或中度不良事件，如便秘(71％)、失眠(71％)、鼻腔充血(57％)、口干燥(57％)、发痒(57％)、头晕(14％)、坐立不安(29％)、恶心(14％)和疲劳(14％)(百分数是基于三名志愿者的总药物暴露数)。与其它研究相比，在该研究中所有类型的副作用的发生率都高，很可能是因为全部三名受试者的年龄，和所包括的其中一名受试者服用超过25mg的曲马多盐酸盐持续地感受到许多副作用，其似乎对曲马多的副作用特别敏感。这反映了在用于早泄的曲马多的如上所述临床研究中收集的未发表的不良事件数据，其表明在较高曲马多剂量下，偶然地受试者会持续地患有很多反复的副作用。没有出现严重的不良事件，对性功能的负作用和所有其它不良事件都是暂时性的。
曲马多+西地那非柠檬酸盐：与单独的曲马多盐酸盐相比，曲马多盐酸盐25mg或100mg与西地那非柠檬酸盐50mg的组合在每次事件中极大地改善了性功能，且没有引起任何新报道的与性功能相关的轻度或中度不良事件(即，没有勃起功能障碍、性快感缺失、阴茎触感减退、性欲降低或性高潮感觉降低的报道)；然而，偶尔报道其它以前报道的轻度或中度不良事件，如头晕、失眠、坐立不安、恶心、口干燥、疲劳、便秘和鼻腔充血。没有出现严重的不良事件，且所有的不良事件都是暂时性的。
曲马多+西地那非柠檬酸盐+纳屈酮：西地那非柠檬酸盐50mg、曲马多盐酸盐和纳屈酮盐酸盐(纳屈酮∶曲马多的比例为2.5mg∶100mg、5.0mg∶100mg和10mg∶100mg)的三重组合极大地改善了性功能，且没有导致任何与性活动有关的不良事件(即，没有勃起功能障碍、性快感缺失、阴茎触感减退、性欲降低或性高潮感觉降低的报道)。用曲马多盐酸盐、西地那非柠檬酸盐和纳屈酮盐酸盐(5.0mg∶100mg的纳屈酮∶曲马多比例)的三重组合报道的唯一轻度或中度不良事件是口干燥和疲劳。另外，曲马多盐酸盐、西地那非柠檬酸盐和纳屈酮盐酸盐(纳屈酮∶曲马多比例为10mg∶100mg)的三重组合没有导致任何性功能的或以前报道的轻度或中度不良事件，如头晕、失眠、坐立不安、恶心、口干燥、疲劳、便秘、发痒或鼻腔充血，除了不影响性交的短暂的睡意轻度发作。没有出现严重的不良事件。在该研究中的志愿者报道了与单独的曲马多盐酸盐100mg或给药曲马多盐酸盐100mg与西地那非柠檬酸盐50mg相比，曲马多盐酸盐、西地那非柠檬酸盐和纳屈酮盐酸盐的三重组合提供了更好的性感受(例如，“延缓射精”、“强勃起(strong erection)”，并且基本上没有轻度或中度副作用。
结论。曲马多盐酸盐与磷酸二酯酶-5抑制剂如西地那非柠檬酸盐的组合显著地降低了新报道的与性功能相关的副作用如勃起功能障碍、性快感缺失、阴茎触感减退、性欲降低或性高潮感觉降低的发生率。然而，志愿者继续报道了以前报道的轻度或中度副作用。曲马多盐酸盐、西地那非柠檬酸盐和纳屈酮盐酸盐(使用纳屈酮∶曲马多的比例为10mg∶100mg)的三重组合显著地降低了所有副作用的发生率，所述副作用为以前报道的副作用和新报道的性副作用，所有这些都可能以不同的方式干扰性活动。曲马多盐酸盐、西地那非柠檬酸盐和纳屈酮盐酸盐的三重组合使高达100mg的曲马多盐酸盐剂量在性交期间容易地耐受，且没有干扰性副作用。
Claims (50)
1.一种降低正在服用曲马多物质的人类男性中与性功能相关的副作用的发生率的方法，其包括除了向所述男性给药曲马多物质之外，还给药有效量的磷酸二酯酶抑制剂(PDE)。
2.权利要求1的方法，其中所述副作用为勃起功能障碍、性快感缺失、阴茎触感减退、性欲降低、性高潮感觉降低，或前述两种或多种的组合。
3.权利要求1的方法，其中所述副作用为勃起功能障碍。
4.一种治疗人类男性中曲马多物质对其为有效治疗的疾病或病症的改善方法，所述改善包括除了向所述男性给药曲马多物质之外，还给药有效量的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。
5.权利要求4的方法，其中所述疾病或病症是疼痛。
6.权利要求4的方法，其中所述疾病或病症为早泄。
7.一种降低正在服用曲马多物质的人类男性中与性功能相关的副作用和与性功能无关的副作用的发生率的方法，所述方法包括除了向所述男性给药曲马多物质之外，还给药有效量的磷酸二酯酶抑制剂(PDE)和有效量的第二种副作用降低剂。
8.权利要求7的方法，其中所述第二种副作用降低剂是阿片样物质拮抗剂。
9.权利要求7的方法，其中所述第二种副作用降低剂是纳屈酮。
10.一种治疗人类男性中曲马多物质对其为有效治疗的疾病或病症的改善方法，所述改善包括除了向所述男性给药曲马多物质之外，还给药有效量的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和有效量的第二种副作用降低剂。
11.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是疼痛。
12.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是早泄。
13.权利要求10的方法，其中所述第二种副作用降低剂是阿片样物质拮抗剂。
14.权利要求10的方法，其中所述第二种副作用降低剂是纳屈酮。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述曲马多物质是曲马多或其药学可接受的形式，且所述PDE抑制剂是PDE5抑制剂。
16.权利要求15的方法，其中所述曲马多物质是(±)顺式-曲马多或其药学可接受的盐，且所述PDE5抑制剂是西地那非或其药学可接受的形式、伐地那非或其药学可接受的形式、泰地那非或其药学可接受的形式，或两种或多种前述PDE5抑制剂的组合。
17.权利要求16的方法，其中所述曲马多物质是(±)顺式-曲马多盐酸盐，且所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐、伐地那非盐酸盐、泰地那非，或两种或多种前述PDE5抑制剂的组合。
18.权利要求17的方法，其中所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐。
19.药物组合物，其包括药学可接受的载体、曲马多物质和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。
20.权利要求19的药物组合物，其进一步包括第二种副作用降低剂。
21.权利要求20的组合物，其中所述第二种副作用降低剂是阿片样物质拮抗剂。
22.权利要求20的组合物，其中所述第二种副作用降低剂是纳屈酮。
23.权利要求19-22中任一项的组合物，其中所述曲马多物质是曲马多或其药学可接受的形式，且所述PDE抑制剂是PDE5抑制剂。
24.权利要求23的组合物，其中所述曲马多物质是(±)顺式-曲马多或其药学可接受的盐，且所述PDE5抑制剂是西地那非或其药学可接受的形式、伐地那非或其药学可接受的形式、泰地那非或其药学可接受的形式，或两种或多种前述PDE5抑制剂的组合。
25.权利要求24的组合物，其中所述曲马多物质是(±)顺式-曲马多盐酸盐，且所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐、伐地那非盐酸盐、泰地那非，或两种或多种前述PDE5抑制剂的组合。
26.权利要求25的组合物，其中所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐。
27.药物组合物，其包括药学可接受的载体、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和第二种副作用降低剂。
28.权利要求27的组合物，其中所述第二种副作用降低剂是阿片样物质拮抗剂，且所述PDE抑制剂是PDE5抑制剂。
29.权利要求28的组合物，其中所述第二种副作用降低剂是纳屈酮，且所述PDE5抑制剂是西地那非或其药学可接受的形式、伐地那非或其药学可接受的形式、泰地那非或其药学可接受的形式，或两种或多种前述PDE5抑制剂的组合。
30.权利要求24的组合物，其中所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐、伐地那非盐酸盐、泰地那非，或两种或多种前述PDE5抑制剂的组合。
31.权利要求30的组合物，其中所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐。
32.试剂盒，其包括：
(a)容纳曲马多物质和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的容器；或
(b)容纳曲马多物质的第一容器和容纳磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的第二容器。
33.试剂盒，其包括一个或多个容器，每个容器容纳曲马多物质、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、第二种副作用降低剂，或前述两种或多种的组合。
34.权利要求33的试剂盒，其中所述第二种副作用降低剂是阿片样物质拮抗剂。
35.权利要求33的试剂盒，其中所述第二种副作用降低剂是纳屈酮。
36.权利要求32-35中任一项的试剂盒，其中所述曲马多物质是曲马多或其药学可接受的形式，且所述PDE抑制剂是PDE5抑制剂。
37.权利要求36的试剂盒，其中所述曲马多物质是(±)顺式-曲马多或其药学可接受的盐，且所述PDE5抑制剂是西地那非或其药学可接受的形式、伐地那非或其药学可接受的形式、泰地那非或其药学可接受的形式，或两种或多种前述PDE5抑制剂的组合。
38.权利要求37的试剂盒，其中所述曲马多物质是(±)顺式-曲马多盐酸盐，且所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐、伐地那非盐酸盐、泰地那非，或两种或多种前述PDE5抑制剂的组合。
39.权利要求38的试剂盒，其中所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐。
40.一种延缓人类男性射精的改善方法，其包括向所述男性给药有效量的曲马多物质，所述改善还包括除了向所述男性给药曲马多物质之外，还包括给药有效量的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、有效量的第二种副作用降低剂，或给药有效量的PDE抑制剂和第二种副作用降低剂。
41.权利要求40的方法，其中所述男性患有早泄。
42.权利要求40或41的方法，其中所述曲马多物质是曲马多或其药学可接受的形式。
43.权利要求42的方法，其中所述曲马多物质是(±)顺式-曲马多或其药学可接受的盐。
44.权利要求43的方法，其中所述曲马多物质是(±)顺式-曲马多盐酸盐。
45.权利要求40-44中任一项的方法，其中给药所述第二种副作用降低剂，并且该第二种副作用降低剂是阿片样物质拮抗剂。
46.权利要求45的方法，其中所述第二种副作用降低剂是纳屈酮。
47.权利要求40-46中任一项的方法，其中给药PDE抑制剂，并且该PDE抑制剂是PDE5抑制剂。
48.权利要求47的方法，其中所述PDE5抑制剂是西地那非或其药学可接受的形式、伐地那非或其药学可接受的形式、泰地那非或其药学可接受的形式，或两种或多种前述PDE5抑制剂的组合。
49.权利要求48的方法，其中所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐、伐地那非盐酸盐、泰地那非，或两种或多种前述PDE5抑制剂的组合。
50.权利要求49的方法，其中所述PDE5抑制剂是西地那非柠檬酸盐。
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|---|---|---|---|---|
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| US5151448A (en) | 1991-07-12 | 1992-09-29 | Crenshaw Roger T | Method for treating premature ejaculation |
| DK0566709T5 (da) * | 1991-09-06 | 2009-05-18 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Præparat indeholdende et tramadolmateriale og acetaminophen og anvendelse deraf |
| US5223541A (en) | 1991-09-13 | 1993-06-29 | Mcneilab, Inc. | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
| US6096756A (en) * | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
| USRE36547E (en) * | 1992-09-21 | 2000-02-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists |
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| US20010006967A1 (en) | 1992-09-21 | 2001-07-05 | Stanley M. Crain | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists |
| IL109460A (en) * | 1993-05-10 | 1998-03-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
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| US5861431A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| US6017963A (en) * | 1995-11-14 | 2000-01-25 | Euro-Celtique, S.A. | Formulation for intranasal administration |
| DE19601744C2 (de) | 1996-01-19 | 1998-04-16 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol |
| DE19601745C1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-10-09 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol |
| IL119121A (en) | 1996-08-22 | 2000-11-21 | Chemagis Ltd | Process for the purification of (RR-SS)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| HUP0000759A3 (en) | 1997-03-11 | 2000-11-28 | Darwin Discovery Ltd Cambridge | Dosage forms comprising separate portions of r- and s-enantiomers |
| EP1005861B1 (en) * | 1997-04-11 | 2005-06-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Remedies for frequent urination and urinary incontinence |
| US6403597B1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US6037360A (en) | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Incorporated | Administration of 5-HT3 receptor antagonists to treat premature ejaculation |
| GB2346877B (en) | 1997-11-12 | 2001-12-05 | Bayer Ag | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
| KR100417490B1 (ko) * | 1997-12-22 | 2004-02-05 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 방법 |
| DK1685839T3 (da) * | 1997-12-22 | 2013-06-24 | Euro Celtique Sa | Farmaceutisk oral doseringsform omfattende en kombination af en opioidagonist og opioidantagonist |
| US6375957B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| US6339826B2 (en) * | 1998-05-05 | 2002-01-15 | International Business Machines Corp. | Client-server system for maintaining a user desktop consistent with server application user access permissions |
| GT199900061A (es) * | 1998-05-15 | 2000-10-14 | Pfizer | Formulaciones farmaceuticas. |
| US6156342A (en) | 1998-05-26 | 2000-12-05 | Andex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
| US6403605B1 (en) * | 1998-05-29 | 2002-06-11 | Queen's University At Kingston | Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation |
| US6339106B1 (en) * | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6476078B2 (en) * | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| AU1400100A (en) | 1998-12-02 | 2000-06-19 | Darwin Discovery Limited | Therapeutic product and its use |
| US6087362A (en) * | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
| US6943166B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-09-13 | Lilly Icos Llc. | Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction |
| US6765010B2 (en) | 1999-05-06 | 2004-07-20 | Pain Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects |
| US20030055070A1 (en) * | 1999-07-01 | 2003-03-20 | Wilma Harrison | Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors for the treatment of selective serotonin reuptake inhibitor (SSR) induced sexual dysfunction |
| US6821975B1 (en) * | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
| US6451806B2 (en) * | 1999-09-29 | 2002-09-17 | Adolor Corporation | Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof |
| US6297286B1 (en) * | 1999-11-09 | 2001-10-02 | Darwin Discovery, Ltd. | Therapeutic use and formulation |
| US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| US20020091129A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-07-11 | Mitradev Boolell | Treatment of premature ejaculation |
| PT1397126E (pt) * | 2001-03-16 | 2006-10-31 | Dmi Biosciences Inc | Utilizacao de tramadol para retardar a ejaculacao |
| CA2446738C (en) * | 2001-05-11 | 2012-05-29 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
| RU2004106619A (ru) * | 2001-08-06 | 2005-07-10 | Эро-Селтик С.А. (Lu) | Композиции опиоидного агониста, содержащие высвобождаемый и изолированный антагонист |
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| AU2003217669A1 (en) * | 2002-02-25 | 2003-09-09 | Smithkline Beecham Corporation | A method of recuding anti-neoplastic agent induced side effects |
| US20040202717A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| US20050054688A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-03-10 | Pfizer Inc | Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease |
| US20060149480A1 (en) * | 2004-02-26 | 2006-07-06 | Lundeen James E | Method of making combination medicament and medicament made thereby |
| JP4475098B2 (ja) * | 2004-11-02 | 2010-06-09 | ソニー株式会社 | 記憶素子及びその駆動方法 |
| AU2006219643A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Pfizer Limited | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain |
| JP5528705B2 (ja) * | 2005-12-13 | 2014-06-25 | トリニティ ラボラトリーズ インコーポレイテッド | ヒトにおける早漏を治療するための方法 |
| US20070185145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
| CN101674728A (zh) * | 2007-02-12 | 2010-03-17 | Dmi生物科学公司 | 降低曲马多的副作用 |
| ES2384481T3 (es) * | 2007-02-12 | 2012-07-05 | Dmi Biosciences, Inc. | Tratamiento de la eyaculación precoz y la disfunción eréctil co-morbidas |
| US20100120780A1 (en) * | 2007-04-19 | 2010-05-13 | Chandra Ulagaraj Singh | Treatments for premature ejaculation in humans |
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