PL211402B1 - Zastosowanie dapoksetyny do leczenia lub zwalczania przedwczesnej ejakulacji - Google Patents

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211402 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 364924 (51) Int.Cl.

(22) Data zgłoszenia: 22.08.2000 A61K 31/138 (2006.01)

A61P 15/00 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

22.08.2000, PCT/US00/020788 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

15.03.2001, WO01/17521 (54) Zastosowanie dapoksetyny do leczenia lub zwalczania przedwczesnej ejakulacji

(30) Pierwszeństwo: 03.09.1999, US, 60/152435	(73) Uprawniony z patentu: APBI HOLDINGS, LLC., Wilmington, US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.12.2004 BUP 26/04	(72) Twórca(y) wynalazku: KARL BRUCE THOR, Morrisville, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2012 WUP 05/12	(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Barbara Bogdan

PL 211 402 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie dapoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia lub zwalczania przedwczesnej ejakulacji u mężczyzn.

Normalna erekcja występuje jako wynik skoordynowanego zdarzenia naczyniowego w prąciu, które jest zazwyczaj wyzwalane nerwowo i obejmuje rozszerzenie naczyń i zwiotczenie mięśni gładkich w prąciu i jego tętnicach zaopatrujących. Napływ krwi tętniczej powoduje powiększenie objętości ciał jamistych. To powiększenie powoduje zamknięcie odpływu krwi żylnej, co pozwala utrzymać wysokie ciśnienia krwi w prąciu normalnie wystarczające do spowodowania sztywności. Mięśnie krocza także współpracują w tworzeniu i utrzymaniu sztywności prącia. Erekcja może być także wywołana ośrodkowo w układzie nerwowym za pomocą myśli seksualnych lub wyobraźni i jest zazwyczaj wzmacniana miejscowo przez mechanizmy odruchowe. Mechanika erekcji łechtaczki u kobiet jest w znacznej mierze podobna. Jednakż e u mężczyzn, ejakulacja typowo wyst ę puje razem z orgazmem.

Przedwczesna ejakulacja jest jedną spośród najpowszechniejszych dolegliwości seksualnych. Oceniono, że dotyczy aż 30 do 40 procent mężczyzn, tj. w przybliżeniu 36 milionów mężczyzn amerykańskich (Derogatis, L.R., Med. Aspects Hum. Sexuality, 14:1168-76 (1980); Frank E., i in., Engl. J. Med., 299:111 - 115 (1978); Schein, M., i in., Fam. Pract. Res. J., 7(3): 122-134 (1988)). Przedwczesna ejakulacja oznacza uporczywą lub nawracającą ejakulację przy minimalnej stymulacji seksualnej przed, w trakcie lub krótko po penetracji i szybciej, niż tego sobie życzy mężczyzna. Taka ejakulacja, która występuje wcześniej niż jest to pożądane, jest często niesatysfakcjonująca i może prowadzić do innych dysfunkcji seksualnych obejmujących kłopoty z erekcją, anorgazmię u kobiet, oziębłość seksualną i awersję seksualną (Rust J., i in., Br. J. Psychiat., 152:629-631 (1988)). Terapię behawioralną, taką jak manewr zatrzymania Semansa, technika zatrzymania-ucisku Mastersa i Johnsona lub technika stop-start Kapłana, uważa się za złoty standard w leczeniu przedwczesnej ejakulacji (Seftel, A.D., Altohob, S.E., „Premature Ejaculation, Diagnosis and Management of Male Sexual Dysfunction, opublikowany przez J.J. Mulcahy, Nowy York, NY, Igaku-Shoin, (1997) rozdział 11, str. 196-203). Podczas, gdy te techniki są nieszkodliwe, zazwyczaj bezbolesne i są skuteczne w 60 do 95% (Seftel; Hawton, K., i in., Behav. Res. Ther., 24:377 (1986)), wymagają współpracy partnerki, a poprawa jest krótkotrwała (Bancroft, J. i Coles, L, Brit. Med. J., 1:1575 (1976) i De Amicus, L. A., i in., Arch. Sex.

Behav., 14:467 (1985)).

Przedwczesna ejakulacja rzadko ma przyczynę fizyczną, jednakże może być w nią zaangażowane zapalenie gruczołu krokowego lub zaburzenia układu nerwowego. Leczenie może obejmować pewne selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna lub sertralina (Merck Manual of Medical Information, str. 421-422, wydanie własne, Merck Research Laboratories (1997)); patrz także opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5597826 (sertralina), 5276042 (paroksetyna) i 5151448 (fluoksetyna). Chociaż na opóźnienie ejakulacji wpływają mechanizmy psychologiczne i/lub poznawcze, zaangażowane są także czynniki somatyczne (Althof, S.E., Psychiatr. Clin. N. Amer., 18(l):85-94 (1995); Rowland, D.L., i in., J. Sex. Marital. Ther., 19:189 (1993)). W ejakulacji pośredniczy częściowo odruch nerwowy stymulowany przez dopływ bodźców czuciowych do prącia i kończący się skurczami mięśni gładkich i prążkowanych, co powoduje wyrzut i wydalenie nasienia. Segraves wysunął hipotezę, że zwiększona aktywacja serotoninergiczna może być związana z zahamowaniem orgazmu (Arch. Gen. Psychiatry., 46:275-284 (1989)) i stwierdza, że w ejakulacji wydaje się poś redniczyć aktywacja receptora alfa2, przypuszczalnie na poziomie obwodowym, przy modulującym udziale włókien cholinergicznych. Zaangażowanie układu serotoninergicznego w ejakulację mogłoby wystąpić na poziomie mózgu lub rdzenia kręgowego.

Opisano kilka leków psychiatrycznych mających efekty uboczne w postaci hamowania ejakulacji. Zatem, jako alternatywę dla terapii behawioralnej badano doustną farmakoterapię przedwczesnej ejakulacji z zastosowaniem tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych lub niektórych selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (Patrz na przykład Merck Manual of Medical Information str. 421-422, wydanie własne, Merck Research Laboratories (1997)). Otwarte i kontrolowane próby kliniczne wykazały, że te związki skutecznie zwiększają wewnątrzpochwowe opóźnienie ejakulacji, pozwalając jednocześnie na uniknięcie efektów ubocznych u pacjentów z przedwczesną ejakulacją.

Na przykład opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5672612 ujawnia bezpostaciowe kompozycje chlorowodorku paroksetyny i etanolu do zastosowania jako środek terapeutyczny do leczenia przedwczesnej ejakulacji. W tym opisie stwierdzono także, że dysfunkcje seksualne typowo związane z lekami przeciwdepresyjnymi, obejmujące opóźnioną i całkowicie zniesioną ejaPL 211 402 B1 kulację, są przedmiotem licznych przypadków, badań i artykułów. Patrz na przykład Depression, 2:233-240 (1994/1995); J. Clin. Psychiatry, 54:209-212 (1993); J. Clin. Psychopharmacol., 3:76-79 (1983). Leki przeciwdepresyjne SSRI wydają się być bezpieczną opcją leczenia pacjentów z przedwczesną ejakulacją, szczególnie w przypadkach, w których zawiodło leczenie psychologiczne, chociaż inne leki przedwiekowe, takie jak chlordiazepoksyd (LIBRIUM^®) i diazepam (VALIUM^®) nie są odpowiednie do leczenia przedwczesnej ejakulacji. Patrz także Clin. Neuropharmacology, 20(5):466-471 (1997) (leczenie przedwczesnej ejakulacji fluoksetyna) i Clin. Neuropharmacology, 20(3):210-214 (mianseryna w leczeniu dysfunkcji seksualnych wywołanych przez leki SSRI).

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5151448, ujawnia długotrwałe podawanie fluoksetyny, korzystnie doustnie, w ilości w zakresie około 5 mg do około 80 mg dziennie, korzystnie około 20 mg dziennie, jako leczenie przedwczesnej ejakulacji. Kompozycje podaje się przez okres co najmniej około 3 miesięcy, korzystnie przez co najmniej około 6 miesięcy. W pewnych przypadkach, fluoksetynę podaje się w sposób długotrwały dopóki pacjent pozostaje aktywny seksualnie.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5276042 ujawnia długotrwałe podawanie paroksetyny, korzystnie doustnie, w ilości w zakresie około 3 mg do około 30 mg dziennie, korzystnie około 10 mg dziennie, jako leczenie przedwczesnej ejakulacji. Kompozycje podaje się przez okres co najmniej około 3 miesięcy, korzystnie przez co najmniej około 6 miesięcy. W pewnych przypadkach, paroksetynę podaje się w sposób długotrwały dopóki pacjent pozostaje aktywny seksualnie.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5597826 ujawnia podawanie sertraliny i agonisty lub antagonisty receptora serotoninowego 1 (5-HT1) i zastosowanie takich kompozycji do leczenia lub zapobiegania stanowi wybranemu spośród długiej listy zaburzeń obejmujących dysfunkcje seksualne, takie jak przedwczesna ejakulacja. Ujawniono, że te kompozycje podaje się codziennie, na przykład jeden do sześciu razy dziennie.

McMahon przeprowadził badania, w których 37 mężczyznom zdolnym do współżycia, cierpiącym na przedwczesną ejakulację, podano 50 mg doustnej sertraliny i placebo w kontrolowanej, losowej, ślepej, próbie krzyżowej. Otwarte leczenie kliniczne kontynuowano w sposób długotrwały u 29 pacjentów, którzy osiągnęli wzrost opóźnienia ejakulacji ponad poziom sprzed leczenia aktywnym lekiem. McMahon, J. Urology, 159(6): 1935-1938 (1998). McMahon wyciągnął wniosek, że sertralina jest przydatnym i dobrze tolerowanym lekiem doustnym do leczenia przedwczesnej ejakulacji przez 1 do 2 tygodni, przy czym kilku pacjentów zachowało kontrolę ejakulacji po długotrwałym leczeniu przez kilka miesięcy.

Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5770606 i 5624677 ujawniają, że impotencję psychogenną lub zaburzenia erekcji można u pacjentów zidentyfikować i leczyć, bez znacznych niepożądanych efektów ubocznych, przez podawanie podjęzykowo dawek apomorfiny, tak aby utrzymać stężenie w osoczu nie większe niż około 5,5 nanogramów na ml.

Niektóre selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny ujawniono jako przydatne w różnych wskazaniach. Na przykład opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5135947 ujawnia 1-fenylo-3-naftalenylooksypropanoaminy i metody ich stosowania do leczenia rozmaitych zaburzeń, które są związane z obniżoną neurotransmisją serotoniny u ssaków, w tym otyłości, depresji, alkoholizmu, bólu, utraty pamięci, stanów lękowych, palenia itp.

Omówione wyżej odsyłacze literaturowe dotyczą zasadniczo długotrwałego podawania środków terapeutycznych w leczeniu przedwczesnej ejakulacji, ale nie omawiają doraźnych sposobów podawania. Jak omówiono powyżej, leczenie przedwczesnej ejakulacji może obejmować podawanie niektórych selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, takich jak fluoksetyna, paroksetyna lub sertralina, w celu opóźnienia ejakulacji. Ten typ leku działa przez zwiększanie ilości serotoniny w organizmie i moż na go podawać codziennie (Merck Manual of Medical Information str. 421-422, wydanie własne, Merck Research Laboratories (1997)).

Paick i in. opisali ostatnio samodzielne leczenie tabletkami sertraliny metodą długotrwałego podawania, po którym następowało podawanie doraźne w dniu stosunku. Paick, J.S., i in., J. Urology, 159(S5):241 (czerwiec 1998).

To badanie prowadzono na 24 mężczyznach przez sześć tygodni i według autorów podawano 50 mg dawki przez 2 tygodnie, po czym prowadzono leczenie samodzielne 50 mg lub 100 mg sertraliny doraźnie o 5 po południu w leczeniu przedwczesnej ejakulacji. Autorzy wnioskowali, że takie leczenie zaburzeń erekcji mogłoby być równie korzystne jak leczenie iniekcjami dokonywanymi przez samego pacjenta.

McMahon i Touma, J. Urol., 161, 1826-1839 (1999) wykazali u 26 pacjentów cierpiących na przedwczesną ejakulację, że dawkowanie prn 20 mg tabletek paroksetyny 3-4 godziny przed stosun4

PL 211 402 B1 kiem powoduje statystycznie znaczący wzrost opóźnienia ejakulacji w drugim z czterech tygodni leczenia paroksetyna, ale nie w pierwszym tygodniu, co wskazuje na konieczność podawania „dawek wprowadzających paroksetyny przez 1-2 tygodnie. Częstotliwość stosunku zwiększyła się znacząco już po 3 tygodniach leczenia paroksetyna prn.

W póź niejszej pracy, McMahon i Touma, International J. Impotence Research, 11, 241-246 (1999) wykazali, że 20 mg paroksetyny prn poprawiało opóźnienie ejakulacji tylko u 42% ich pacjentów i wzrost opóźnienia ejakulacji opisywano jako statystycznie znaczący tylko po 4 tygodniach leczenia, co ponownie wskazuje na potrzebę „dawek wprowadzających paroksetyny. Ponadto, 37% pacjentów, którzy początkowo wykazywali poprawę w opóźnieniu ejakulacji przy długotrwałym podawaniu paroksetyny, później odnosili mniejszą korzyść po przestawieniu na dawkowanie prn. Podobnie, Salem, i in., J. Urol., 163(S4), 197 (2000) wykazali, że 100% pacjentów, którzy początkowo wykazywali poprawę opóźnienia ejakulacji przy długotrwałym dawkowaniu fluoksetyny, później odnosili mniejszą korzyść po przestawieniu na dawkowanie prn.

Właściwe leczenie przedwczesnej ejakulacji obejmuje nie tylko hamowanie wczesnej ejakulacji, lecz zapewnienie pacjentowi większej kontroli nad synchronizacją ejakulacji. Dostępne opcje leczenia przedwczesnej ejakulacji wymagają zazwyczaj codziennego dawkowania, w celu utrzymania odpowiednich poziomów w osoczu. Codzienne lub długotrwałe stosowanie typowych leków SSRI i związków pokrewnych w takim leczeniu może prowadzić do szkodliwych skutków oczekiwanych przy wysokich lub długotrwałych dawkach takich związków. Ponadto, długotrwałe lub codzienne podawanie typowych leków SSRI jest uciążliwe dla pacjenta. Ponadto, inną przeszkodą dla pacjenta jest okres opóźnienia, od czasu dawkowania do zaangażowania się w aktywność seksualną, związany z typowymi lekami SSRI. Ponadto uciążliwy jest brak poprawy po pojedynczym lub pierwszym podaniu leku.

Zatem pożądane jest znalezienie związku do leczenia dysfunkcji seksualnych, a szczególnie do zapewnienia większej kontroli nad synchronizacją ejakulacji. W szczególności, chodzi o uzyskanie korzystnego efektu terapeutycznego w zapobieganiu, leczeniu lub zwalczaniu dysfunkcji seksualnych, przy zmniejszeniu lub braku szkodliwych skutków związanych z obecnymi protokołami leczenia dysfunkcji seksualnych. W szczególności, pożądane jest konsekwentne uzyskiwanie w sposób doraźny maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej w dogodnym okresie czasu po podaniu leku, od bezpośrednio przed do 4 godzin po podaniu, tak aby umożliwić pacjentowi skoordynowanie terapii lekiem z czasem stosunku po pojedynczej lub pierwszej dawce.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie dapoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia lub zwalczania przedwczesnej ejakulacji u mężczyzn, przy czym lek jest przystosowany do podawania w sposób doraźny i jego podawanie jest skuteczne bez leczenia wprowadzającego.

Korzystnie lek jest podawany od bezpośrednio przed do około 12 godzin, 8 godzin, 4 godzin lub 3 godzin przed aktywnoś cią seksualną , albo bezpoś rednio przed aktywnością seksualną .

Również korzystnie lek jest podawany od około 30 minut do około 3 godzin przed aktywnością seksualną.

Korzystnie lek występuje w doustnej formie dawkowania przystosowanej do uzyskania od 0,01 do 200 mg dapoksetyny na dawkę.

Dapoksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania. Bez wiązania się teorią przyjmuje się, że selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny umożliwiają leczenie poprzez co najmniej jeden spośród następujących efektów: zwiększanie działania monoaminy u ssaka, podwyższanie poziomu serotoniny u ssaka lub hamowanie, lub brak wychwytu zwrotnego serotoniny przez zakończenia nerwowe u ssaka. Dawkowanie prn zmniejsza i/lub pozwala na uniknięcie szkodliwych skutków, które mogą wystąpić przy długotrwałym leczeniu środkiem terapeutycznym.

Wynalazek eliminuje potrzebę długotrwałego lub codziennego podawania środka aktywnego przed przewidywaną aktywnością seksualną.

Ponadto dapoksetyna jest lekiem SSRI o krótkim okresie półtrwania. Dzięki czemu dodatkową korzyścią wynalazku jest możliwość podawania terapeutycznie skutecznej dawki dapoksetyny, bez powodowania nagromadzenia leku przy podawaniu codziennym.

Typowo, pacjentem jest ssak, taki jak pies, koń, szczur, mysz lub człowiek, ale w szczególności pacjentem jest człowiek. W korzystnym rozwiązaniu, człowiek jest mężczyzną cierpiącym na lub zagrożonym dysfunkcją seksualną, taką jak przedwczesna ejakulacja.

Stosowany tu termin „dapoksetyna odnosi się do związku o następującym wzorze:

PL 211 402 B1

który określa się także jako (S)-(+)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-(1-naftalenylooksy)propanoaminę lub jako (S)-(+)-N,N-dimetylo-a-[2-(1-naftalenylooksy)etylobenzenometanoaminę. Dla specjalistów w tej dziedzinie zrozumiałe jest, że dapoksetyna podawana jest w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, takiej jak chlorowodorek.

Do leczenia, zapobiegania lub zwalczania dysfunkcji seksualnych, takich jak przedwczesna ejakulacja przydatne są również sposoby podawania dapoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w połączeniu z dodatkowym środkiem terapeutycznym, takim jak typowe selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (stosowany tu termin „SSRI odnosi się do selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny). A zatem rozważa się także leczenie skojarzone przez oddzielne podawanie kompozycji zawierającej dapoksetynę i dodatkowego środka terapeutycznego, takiego jak inny SSRI. Uważa się, że metody i kompozycje opisane tutaj zapewniają lepsze lub ulepszone leczenie w stosunku do metod i kompozycji ujawnionych w stanie techniki, obejmujących paroksetynę, fluoksetynę, wenlafaksynę, fluwoksaminę lub sertralinę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole bez dapoksetyny.

Wynalazek zapewnia poprawę elastyczności przy wyborze czasu dawkowania w odniesieniu do sytuacji, gdy przyjmuje się terapeutycznie skuteczną ilość selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania w związku z udziałem pacjenta w aktywności seksualnej, a więc, daje ulepszenie harmonogramu dawkowania.

Nieoczekiwaną korzyść wynalazku z dawkowania prn dapoksetyny w stosunku do dawkowania prn albo długotrwałego dawkowania leków SSRI, nie będących lekami o szybkim początku działania, takich jak paroksetyna, fluoksetyna i sertralina, stanowi poprawa opóźnienia ejakulacji przy dawkowaniu prn dapoksetyny już po pierwszej dawce lub dawce pojedynczej.

Wynalazek zapewnia także poprawę zdolności podawanej prn dapoksetyny (lek SSRI) do leczenia pełnego zakresu pacjentów z PE, takich jak ci, którzy uważają się za poważnie chorych (patrz tablice 13a i 13b) lub umiarkowanie chorych (patrz tablice 14a i 14b) i pacjentów, którzy mają wyjściowe opóźnienie ejakulacji poniżej, jednej minuty (patrz tablice 10a i 10b) lub poniżej dwóch minut (patrz tablice 11a i 11b). Dapoksetyna zwiększa także opóźnienie ejakulacji u pacjentów z wyjściowymi opóźnieniami powyżej lub równymi jednej minucie (patrz tablice 16a i 16b) lub powyżej, lub równymi dwu minutom (patrz tablice 15a i 15b). Te ostatnie dane wykazują, że podawanie SSRI o szybkim początku działania byłoby korzystne w przypadku mężczyzny, który nie cierpi na przedwczesną ejakulację per se, lecz mimo to życzy sobie przedłużenia ejakulacji.

Fig. 1 przedstawia szybki początek uzyskiwania stężenia szczytowego w osoczu z następującym po nim gwałtownym metabolizmem (tj. krótki okres półtrwania) u 20 ochotników, którzy przyjmowali dawkę 40 mg dapoksetyny w czasie zero 14 dnia codziennego dawkowania.

Fig. 2 przedstawia zmianę opóźnienia ejakulacji w minutach w funkcji czasu po podaniu placebo, 20 mg dapoksetyny i 40 mg dapoksetyny.

Wynalazek zapewnia poprawę ogólnego leczenia w stosunku do obecnie dostępnych sposobów leczenia dysfunkcji seksualnych.

Poniżej wynalazek omówiono bardziej szczegółowo. Zastosowanie specyficznego przykładu dapoksetyny ilustruje zastosowanie selektywnych inhibitorów ponownego wychwytu serotoniny o szybkim początku działania.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie dapoksetyny, w szczególności (a) (±)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-1-naftalenylooksy)propanoaminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; (b) (S)-(+)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-(1-naftalenylooksy)propanoaminy (dapoksetyny) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; i (c) (R)-(-)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-(1-naftalenylooksy)propanoaminy nie będącej środkiem o szybkim początku działania lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak również ich dowolnych aktywnych metabolitów. W szczególności, aktywne metabolity obejmują między innymi

PL 211 402 B1 mono-dezmetylodapoksetynę i didezmetylodapoksetynę. Typowo, podawany związek będzie obejmował tylko jedną spośród tych alternatywnych form, ale może obejmować więcej niż jedną w zmiennych ilościach.

Stosowany tu termin „aktywność seksualna odnosi się do aktywności wymagającej pobudzenia seksualnego, w której pacjent pragnie uniknąć dysfunkcji seksualnej, takiej jak przedwczesna ejakulacja. Przykłady aktywności seksualnej to stosunek, masturbacja, stosunek seksualny itp. Korzystny jest stosunek seksualny.

Stosowany tu termin „pobudzenie seksualne odnosi się do przekrwienia narządu seksualnego. Przykłady narządów seksualnych obejmują prącie i łechtaczkę.

Stosowany tu termin „przekrwienie odnosi się do zwiększenia napływu krwi do narządu seksualnego.

Stosowany tu termin „stosunek odnosi się do fizycznej stymulacji pomiędzy osobnikami, takiej jak penetracja, która angażuje genitalia co najmniej jednej osoby.

Stosowany tu termin „penetracja odnosi się do wprowadzenia lub okresu wprowadzenia prącia do otworu. Przykładem otworu jest pochwa.

Stosowany tu termin „selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania odnosi się do leku o profilu farmakokinetycznym, w którym Tmax wynosi konsekwentnie poniżej około 4 godzin. W alternatywnych rozwiązaniach, „selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania odnosi się do leku o profilu farmakokinetycznym, w którym Tmax wynosi konsekwentnie poniżej około 3 godzin lub konsekwentnie poniżej około 2 godzin. Przykładem selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania jest dapoksetyna.

Stosowany tu termin „selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny o krótkim okresie półtrwania odnosi się do leku o profilu farmakokinetycznym, w którym T1/2 wynosi poniżej około 20 godzin. W alternatywnych rozwiązaniach, „selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny o krótkim okresie półtrwania odnosi się do leku o profilu farmakokinetycznym, w którym T1/2 wynosi poniżej około 13 godzin lub poniżej około 7 godzin.

Dapoksetyna może występować w postaci mieszaniny racemicznej enancjomerów (R) i (S), w której enancjomery (R) i (S) występują w proporcji w przybliż eniu 1:1.

Dapoksetyna może występować w postaci „zasadniczo nie zawierającej stereoizomeru (R) co oznacza, że związek zawiera znacznie większą ilość dapoksetyny w porównaniu do jej stereoizomeru (R). W korzystnym rozwią zaniu wedł ug wynalazku, zwi ązek zawiera co najmniej okoł o 90% wagowo dapoksetyny i około 10% wagowo lub mniej jej stereoizomeru (R). W korzystniejszym rozwiązaniu według wynalazku, termin „zasadniczo nie zawierający stereoizomeru (R) oznacza, że związek zawiera co najmniej około 95% wagowo dapoksetyny i około 5% wagowo lub mniej jej stereoizomeru (R). W korzystniejszym rozwią zaniu, termin „zasadniczo nie zawierający swojego stereoizomeru (R) oznacza, że związek zawiera co najmniej około 99% wagowo dapoksetyny i około 1% lub mniej jej stereoizomeru (R).

W najkorzystniejszym rozwiązaniu, termin „zasadniczo nie zawierający swojego stereoizomeru (R) oznacza, że związek zawiera prawie 100% wagowo dapoksetyny.

Dapoksetyna może występować w postaci „zasadniczo nie zawierającej swojego stereoizomeru (S) co oznacza, na przykład że związek zawiera znacznie większą ilość (R)-(-)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-(1-naftalenylooksy)propanoaminy w porównaniu do jej stereoizomeru (S). W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, związek zawiera co najmniej około 90% wagowo (R)-(-)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-(1-naftalenylooksy)propanoaminy i około 10% wagowo lub mniej jej stereoizomeru (S). W korzystniejszym rozwiązaniu według wynalazku, termin „zasadniczo nie zawierający swojego stereoizomeru (S) oznacza, że związek zawiera co najmniej około 95% wagowo (R)-(-)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-(1-naftalenylooksy)propanoaminy i około 5% wagowo lub mniej jej stereoizomeru (S). W korzystniejszym rozwiązaniu, termin „zasadniczo nie zawierający swojego stereoizomeru (S) oznacza, że związek zawiera co najmniej około 99% wagowo (R)-(-)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-(1-naftalenylooksy) propanoaminy i około 1% lub mniej jej stereoizomeru (S). W najkorzystniejszym rozwiązaniu, termin „zasadniczo nie zawierający swojego stereoizomeru (S) oznacza, że związek zawiera prawie 100% wagowo (R)-(-)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-(1-naftalenylooksy)propanoaminy.

Dapoksetynę i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole można łatwo wytworzyć metodami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie. Patrz na przykład opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5135947, opublikowany 4 sierpnia 1992. Ponadto, otrzymywanie różnych przydatnych

PL 211 402 B1 związków pośrednich dapoksetyny ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5292962, opublikowanym 8 marca 1994.

Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można podawać zwierzęciu w połączeniu ze związkiem zdolnym do zwiększania lub wzmagania działania monoamin lub serotoniny u ssaka i odpowiednim do zastosowania w wynalazku. Korzystne związki zwiększające działanie monoamin obejmują między innymi amitryptylinę (ELAVIL™ i VANATRIP™) , amitryptylinę i chlordiazepoksyd (LIMBITROL™), amitryptylinę i perfenazynę (ETRAFON™ i TRIAVIL™), amoksapinę (ASENDIN™), klomipraminę (ANAFRANIL™), citalopram (CELEXA™), dapoksetynę, dezypraminę (NORPRAMIN™ i PERTOFRANE™), doksepinę (ADAPIN™, SINEQUAN™, XEPIN^TM, i ZONALON^TM), duloksetynę, fluoksetynę (PROZAC™), fluwoksaminę (LUVOX™), imipraminę (JANIMINE™, TOFRANIL™ i TOFRANIL-PM^TM), izokarboksazyd (MARPLAN™), mirtazapinę (REMEROISF), nortryptylinę (PAMELOR™), paroksetynę (PAXIL™), fenelzynę (NARDIL™), protryptylinę (VIVACTIL™), refazodon (SERZONE™), selegilinę (ALZENE™, CARBEX, DEPRENYL™, i ELDEPRYL™), sertralinę (ZOLOFT™), tranylcyprominę (PARNATE™), trazadon (DESYREL™), trimipraminę (SURMONTIL™), i wenlafaksynę (EFFEXOR™).

Dla wszystkich rozwiązań ujawnionych w niniejszym opisie należy przyjąć, że rozważane jest także leczenie skojarzone przez oddzielne podawanie związku według wynalazku i dodatkowych środków terapeutycznych, takich jak jeden lub więcej leków (na przykład johimbina) o wskazaniu do innej, odmiennej dysfunkcji seksualnej.

Różne wymienione powyżej z nazwy handlowej związki są na ogół dostępne w handlu. Pozostałe związki specjaliści w dziedzinie farmacji mogą łatwo wytworzyć lub przygotować. Na przykład specjalista w tej dziedzinie może łatwo zsyntetyzować dapoksetynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak również metabolity lub jej optycznie czyste stereoizomery, lub sole, do zastosowania według wynalazku, według wskazań opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5135947. Patrz także W. J. Wheeler, i in., „A Chiral Synthesis Dapoksetyna Hydrochlorie, a Serotonin Reuptake Inhibitor, and its ¹⁴C Isotopomer, J. Labeled Compounds Radiopharmaceuticals, 31(4):305315 (1992).

Każdy ze stosowanych tu terminów „kompozycja (kompozycje), „aktywny środek (aktywne środki) i „związek (związki) obejmuje: (a) kompozycję (kompozycje) do zwiększania działania monoamin; (b) kompozycję (kompozycje) do zwiększania poziomu serotoniny u ssaka; (c) kompozycję (kompozycje), która hamuje lub zapobiega wychwytowi zwrotnemu serotoniny przez zakończenia nerwowe u ssaka; i (d) selektywny inhibitor (inhibitory) wychwytu zwrotnego serotoniny; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Terminy „kompozycja (kompozycje), „aktywny środek (aktywne środki i „związek (związki) obejmują także dowolny optycznie czysty izomer lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak również dowolny aktywny metabolit lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wskazanego wyżej związku (związków).

Stosowany tu termin „dodatkowy środek terapeutyczny (dodatkowe środki terapeutyczne) odnosi się do związków, które można stosować oprócz związku stosowanego w celu zapobiegania, leczenia lub zwalczania dysfunkcji seksualnych u pacjenta wymagającego leczenia. Na przykład według wynalazku oprócz związku do leczenia zaburzeń erekcji można stosować johimbinę lub tlenek azotowy, jak to omówiono w opisie. Inne odpowiednie dodatkowe środki terapeutyczne obejmują między innymi eikozanoidy, takie jak alprostadyl i inhibitory fosfodiesterazy, takie jak cytrynian sildenafilu (VIAGRA®) i IC351.

Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól, odnosi się do soli, które są w zasadzie nietoksyczne dla żywych organizmów. Typowe farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole wytworzone na drodze reakcji związków stosowanych w wynalazku z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem nieorganicznym lub organicznym. Takie sole są znane jako sole addycyjne z kwasami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują także związki, które skomponowano tak, aby miały Tmax poniżej około 4 godzin.

Kwasami powszechnie stosowanymi do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami są kwasy nieorganiczne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., i kwasy organiczne takie jak p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas p-bromofenylosulfonowy, kwas węglowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas octowy itp. Przykładami takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli są siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, monowodorofosforan, diwo8

PL 211 402 B1 dorofosforan, metafosforan, pirofosforan, bromek, jodek, octan, propionian, dekanonian, kaprylan, akrylan, mrówczan, chlorowodorek, dichlorowodorek, izomaślan, kapronian, heptanonian, propionian, szczawian, malonian, bursztynian, suberan, sebacynian, fumaran, maleinian, butyno-1,4-dionian, heksyno-1,6-dionian, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, α-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan itp. Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami są sole utworzone z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy i kwas bromowodorowy, i sole utworzone z kwasami organicznymi takimi jak kwas maleinowy i kwas metanosulfonowy.

Należy uznać, że wybór dowolnego przeciwjonu tworzącego część dowolnej soli według wynalazku zazwyczaj nie jest krytyczny, tak długo jak sól jako całość jest farmakologicznie dopuszczalna i dopóki przeciwjon nie przyczynia się do niepożądanych własności soli jako całości. Ponadto zrozumiałe jest, że powyższe sole mogą tworzyć hydraty lub występować w zasadniczo bezwodnej formie.

Związki farmaceutyczne stosowane w wynalazku, które są sterylne, gdy jest to odpowiednie, obejmują jako aktywny składnik dowolny spośród wyszczególnionych powyżej związków lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Związki mogą także zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik i ewentualnie inne składniki terapeutyczne.

Związki do zastosowania w wynalazku mogą obejmować odpowiednie rozczynniki lub nośniki takie jak skrobie, cukry, celuloza mikrokrystaliczna, rozcieńczalniki, środki granulujące, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. Przykłady takich rozczynników obejmują wodę, sól fizjologiczną, roztwór Ringera, roztwór dekstrozy, roztwór Hanka i inne wodne fizjologicznie zrównoważone roztwory soli. Można także stosować niewodne rozczynniki, takie jak oleje roślinne, olej sezamowy, oleinian etylu lub triglicerydy. Inne przydatne preparaty obejmują zawiesiny zawierające środki wzmagające lepkość, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, sorbitol lub dekstran. Rozczynniki mogą także zawierać mniejsze ilości dodatków, takich jak substancje, które wzmagają izotoniczność i stabilność chemiczną. Przykłady buforów obejmują bufor fosforanowy, bufor wodorowęglanowy i bufor Tris, podczas gdy przykłady środków konserwujących obejmują timerozal, o-krezol, formalinę i alkohol benzylowy. Standardowe preparaty mogą być albo ciekłymi preparatami do wstrzykiwania, lub preparatami stałymi, które można rozpuszczać w odpowiednim płynie do postaci zawiesiny lub roztworu do iniekcji. Zatem, w preparacie nie ciekłym, rozczynniki mogą obejmować dekstrozę, albuminę osocza ludzkiego, środki konserwujące itp., do których można dodać przed podaniem sterylną wodę lub sól fizjologiczną.

Postacie dawkowania obejmują tabletki, kołaczyki, dyspersje, zawiesiny, roztwory, kapsułki, kapletki, kapsułki z opłatka, opatrunki, kapsułki żelatynowe, syropy, eliksiry, żele, proszki, magmy, pastylki do ssania, maście, kremy, pasty, plastry, płyny, krążki, czopki, spreje donosowe lub doustne, aerozole itp.

Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszymi doustnymi, jednostkowymi postaciami dawkowania, w przypadku których stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Jeśli to pożądane, tabletki można powlekać standardowymi technikami wodnymi lub niewodnymi.

Oprócz powszechnych postaci dawkowania przedstawionych powyżej, związki stosowane w wynalazku można też podawać, w celu ułatwienia podawania doraźnego, jako preparaty o kontrolowanym uwalnianiu lub z zastosowaniem urządzeń do podawania, które są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie, takie jak ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; i 5733566. Te kompozycje farmaceutyczne można stosować w celu zapewnienia opóźnionego lub kontrolowanego uwalniania jednego lub więcej aktywnych składników z zastosowaniem, na przykład hydropropylometylocelulozy, innych matryc polimerycznych, żeli, błon przepuszczalnych, układów osmotycznych, otoczek wielowarstwowych, mikrocząstek, liposomów, mikrokulek lub podobnych, lub ich kombinacji, tak aby uzyskać pożądany profil uwalniania w zmiennych proporcjach. Odpowiednie preparaty o kontrolowanym uwalnianiu znane specjalistom w tej dziedzinie, obejmujące opisane w niniejszym opisie, można łatwo wybrać do zastosowania w wynalazku. Zatem, w wynalazku stosuje się pojedyncze jednostkowe postacie dawkowania odpowiednie do podawania doustnego, takie jak tabletki, kapsułki, kapsułki żelatynowe, kapletki itp., które są przystosowane do kontrolowanego uwalniania. Stosowany tu termin „preparat (preparaty) o kontrolowanym uwalnianiu oznacza preparat przystosowany do zapewnienia przedłużonego uwalniania aktywnego

PL 211 402 B1 składnika (składników) w czasie występowania konieczności leczenia. Na przykład, lecz bez zamiaru ograniczenia wynalazku w jakikolwiek sposób, preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku może uwalniać aktywny składnik (składniki) w ciągu 2 do 8 godzin.

Wspólnym celem wszystkich produktów farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu jest poprawa leczenia farmakologicznego w stosunku do leczenia osiąganego przez ich odpowiedniki o niekontrolowanym uwalnianiu. Idealnie, zastosowanie optymalnie zaprojektowanego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu charakteryzuje się użyciem minimalnej ilości substancji leku do leczenia lub opanowania stanu w czasie występowania konieczności leczenia. Zalety preparatów o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku mogą obejmować: 1) przedłużenie aktywności leku na czas trwania okresu występowania potrzeby leczenia; 2) zmniejszenie szczytowego stężenia aktywnego składnika (składników) w osoczu; i 3) zwiększenie podatności pacjenta.

Większość preparatów o kontrolowanym uwalnianiu jest zaprojektowana tak, aby początkowo uwalniać ilość leku, która natychmiast wywiera pożądany efekt terapeutyczny, a potem stopniowo i stale uwalniać inne ilości leku, aby utrzymać ten poziom efektu terapeutycznego w okresie wystarczającym do zapewnienia leczenia doraźnego. W celu utrzymania tego stałego poziomu leku w organizmie w czasie wymaganym dla leczenia, lek musi być uwalniany z postaci dawkowania w takim tempie, aby zastąpić metabolizowaną i wydalaną z ciała ilość leku. Lek musi być także uwalniany w tempie wystarczającym do ułatwienia absorpcji do krwiobiegu w czasie występowania potrzeby leczenia.

Kontrolowane uwalnianie aktywnego składnika może być stymulowane przez różne induktory, na przykład pH, temperaturę, enzymy, wodę lub inne fizjologiczne warunki lub związki. Składnikiem do kontrolowanego uwalniania może być związek lub związki, obejmujące, lecz nie ograniczające się do nich, polimery, matryce polimeryczne, żele, błony przepuszczalne, liposomy, mikrokulki lub podobne, lub ich kombinację, ułatwiające kontrolowane uwalnianie aktywnego składnika doraźnie w czasie leczenia.

Ponadto zrozumiałe jest, że związki stosowane w wynalazku można podawać jako szybko rozpadające się lub rozpuszczające się farmaceutyczne postacie dawkowania, które są łatwo wytwarzane przez specjalistów w tej dziedzinie. Takie preparaty są przydatne na przykład dla pacjentów, którzy mają trudności w połykaniu typowych tabletek lub kapsułek, a także są przydatne do podjęzykowego i podpoliczkowego podawania leków.

Obserwacje wynikające z końcowych analiz badania cytowanego w części obejmującej przykłady, pozwalają przewidzieć, że SSRI nie będący lekiem o szybkim początku działania, skomponowany tak aby selektywnie zapewnić szybki początek działania będzie znacząco korzystniejszy w porównaniu do aktualnych preparatów SSRI nie będących lekami o szybkim początku działania. Zatem, SSRI nie będący lekiem o szybkim początku działania, taki jak fluoksetyna, paroksetyna lub sertralina można dostarczać w preparacie o szybkim uwalnianiu.

Ogólnie wiadomo, na przykład że liofilizowane postacie dawkowania szybko rozpuszczają się lub rozpadają w jamie ustnej. Te formy składają się z porowatej matrycy z rozpuszczalnego lub dyspergującego w wodzie materiału nośnikowego, który jest nasycony dawką jednostkową aktywnego związku. Te postacie dawkowania wytwarza się przez dodanie najpierw aktywnego związku do roztworu zawierającego materiał nośnikowy i odpowiedni rozpuszczalnik, typowo wodę. Uzyskaną kompozycję następnie poddaje się procedurze liofilizacji, dzięki czemu rozpuszczalnik sublimuje w warunkach silnie zmniejszonego ciśnienia.

Ponadto, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 4866046, opublikowanym 12 września 1989, ujawniono na przykład tabletkę aspiryny, która szybko rozpuszcza się w jamie ustnej, korzystnie podjęzykowo, w ciągu 2-60 sekund. Ta tabletka zapewnia szybką absorpcję aspiryny ze śliny do krwi. Tabletkę podjęzykową wytwarza się przez granulowanie mieszaniny skrobi (wilgotność 10%), kwasu acetylosalicylowego, środka smakowego i środka słodzącego.

Granulki następnie mieli się (wymiar sita 14-16) i ponownie wytłacza w tabletki. Z aspiryną można także stosować aminokwas z uwagi na jego działanie zwiększające rozpuszczalność i zobojętniające smak.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 5082667, opublikowany 21 stycznia 1992, ujawnia tabletkę proszkową, która rozpuszcza się szybko w jamie ustnej. Forma ta obejmuje porowatą, wiążącą matrycę rozpuszczalnego w wodzie, lecz nierozpuszczalnego w etanolu węglowodanu, który zawiera ziarniste cząstki aktywnego związku, pokryte powłoką trójglicerydową. Te ziarniste cząstki wytwarza się przez zawieszanie aktywnego składnika w stopionym trójglicerydzie. Ziarniste cząstki miesza się z węglowodanem i tymczasowym ciekłym spoiwem w celu wytworzenia wilgotnej

PL 211 402 B1 masy. Masę następnie formuje się w tabletkę i osusza w celu uzyskania tabletki proszkowej. Jednakże ta metoda proszkowej tabletki ogranicza się do aktywnych związków, które nie są wrażliwe na temperaturę topnienia trójglicerydu.

Kompozycje farmaceutyczne do zastosowania w wynalazku można wytworzyć dowolną z metod znanych w farmacji, jednakże wszystkie metody obejmują etap asocjacji aktywnego składnika z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej koniecznych składników. Na ogół, kompozycje wytwarza się przez równomierne i dokładne zmieszanie aktywnego składnika z ciekłymi nośnikami lub silnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami lub obydwoma, a następnie, jeśli to konieczne, produktowi nadaje się pożądany kształt.

Tabletkę można wytworzyć, na przykład przez wytłaczanie lub ewentualnie kształtowanie, z jednym lub większą liczbą dodatkowych składników. Tabletki sprasowane moż na wytworzyć przez wytłaczanie w odpowiedniej maszynie, aktywnego składnika w wolno płynącej formie, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanej ze spoiwem, lubrikantem, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowo-czynnym lub środkiem dyspergującym. Ukształtowane tabletki można wykonać przez kształtowanie, w odpowiedniej maszynie, mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.

Podawanie tych kompozycji zgodnie z wynalazkiem może być równoczesne lub sekwencyjne, na przykład selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można podawać jako kombinację (pojedyncza dawka jednostkowa) lub jednocześnie, ale oddzielnie, z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków terapeutycznych, takich jak jeden lub więcej leków do leczenia zaburzeń erekcji lub niskiego libido, w celu zapobiegania, leczenia lub zwalczania dysfunkcji seksualnych. Związki stosowane w wynalazku można także dostarczać przez sekwencyjne podawanie jednego ze związków omówionych powyżej i jednego lub większej liczby dodatkowych środków terapeutycznych odpowiednich do zapobiegania, leczenia lub zwalczania dysfunkcji seksualnych, w dowolnym możliwym porządku. Kompozycje można podawać każdą z tych metod równocześnie, kolejno lub w dowolnej kombinacji podawania równoczesnego i/lub kolejnego.

Stosowane tu terminy „dawkowanie pro re nata, „doraźnie, „w sposób doraźny, „prn i „dawkowanie prn oznaczają podawanie terapeutycznie skutecznej ilości selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania według wynalazku w odstępie czasowym wystarczającym do uzyskania lepszego profilu terapeutycznego, tj. lepszej terapii, w zapobieganiu, leczeniu lub zwalczaniu dysfunkcji seksualnych, unikając jednocześnie dawek wprowadzających, długotrwałego podawania i/lub przedawkowania. Stosowany tu termin „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, która zapewnia terapeutyczną korzyść w leczeniu, zapobieganiu lub zwalczaniu jednej lub więcej dysfunkcji seksualnych lub objawów jednej lub więcej dysfunkcji seksualnych. Stosowany tu termin „dysfunkcje seksualne obejmuje, bez ograniczania się do nich, przedwczesną ejakulację, opóźnioną ejakulację (mężczyzn), zahamowany orgazm (kobiet), oziębłość seksualną, awersję seksualną, dyspareunię i pochwicę. W szczególności, dysfunkcje seksualne oznaczają przedwczesną ejakulację. Stosowany tu termin „przedwczesna ejakulacja oznacza wewnątrzpochwowe opóźnienie ejakulacji poniżej 2 minut, które wystąpiło w powyżej 50% stosunków w ciągu co najmniej ostatnich 6 miesięcy. Tego terminu używa się także zgodnie z DSM IV w kryteriach: (1) uporczywa lub nawracająca ejakulacja z minimalną seksualną stymulacją przed, w trakcie lub krótko po penetracji i szybciej, niż życzy sobie tego mężczyzna, z uwzględnieniem czynników, które wpływają na czas trwania fazy podniecenia, takich jak wiek, nowość partnera seksualnego lub sytuacji i duża częstotliwość aktywności seksualnej; (2) zaburzenie powoduje wyraźny dyskomfort lub trudność interpersonalną; i (3) przedwczesna ejakulacja nie jest spowodowana wyłącznie bezpośrednimi działaniami jakiejś substancji (na przykład odstawienie opioidów).

Dla specjalistów w tej dziedzinie oczywiste jest, że odpowiedni odstęp czasu dla celów dawkowania, jak to tu omówiono, może zależeć od innych kompozycji terapeutycznych przyjmowanych przez pacjenta. Tytułem przykładu, i bez zamiaru ograniczania, odpowiedni odstęp czasu może wynosić około 1 do 4 godzin przed wystąpieniem potrzeby leczenia, ale nie więcej niż raz dziennie.

Wielkość dawki selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dawkowaniu prn to ilość odpowiednia do zwalczania zaburzenia lub stanu. Ilość będzie się zmieniać wraz z zaawansowaniem leczonego stanu i sposobem podawania. Dawka i częstotliwość dawki także będzie się zmieniać w zależności od wiePL 211 402 B1 ku, masy ciała i odpowiedzi pojedynczego pacjenta. Odpowiedni zakres dawki może być łatwo określony przez specjalistów w tej dziedzinie. Na ogół, łączna dawka dla selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny o szybkim początku działania lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, dla stanów opisanych tutaj, mieści się w zakresie od około 0,001 mg do około 350 mg, korzystnie od około 0,01 mg do około 200 mg, korzystniej od około 0,01 mg do około 120 mg i najkorzystniej około 1 mg do około 80 mg, podawana w pojedynczej lub podzielonych dawkach w zależności od potrzeby. Te dawki są korzystnie przystosowane do podawania doraźnego przez samego pacjenta.

Następnie zaleca się, aby pacjenci w wieku ponad 65 lat i pacjenci z upośledzoną funkcją nerek lub wątroby, początkowo otrzymywali niskie dawki oraz aby następnie odmierzać im dawki na podstawie poszczególnych odpowiedzi lub poziomu (poziomów) we krwi. W pewnych przypadkach konieczne może być zastosowanie dawek spoza tych zakresów, co będzie oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie. Następnie, zwraca się uwagę, że decyzja o tym jak i kiedy dostosować, przerwać lub zakończyć leczenie w połączeniu z odpowiedzią pojedynczego pacjenta, podejmowana jest przez klinicystę lub lekarza prowadzącego.

Efektywność metody dawkowania doraźnego można zbadać na różne sposoby. Na przykład specjalista mógłby porównać odpowiedzi z i bez podawania dawki prn dapoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli (w zakresie ram czasowych kompatybilnych z farmakokinetyką dapoksetyny). Odpowiednie odpowiedzi do porównania obejmują, na przykład określanie opóźnienia od zapoczątkowania aktywności seksualnej aż do czasu ejakulacji chronometrem, przez określanie liczby pchnięć biodrami związanych ze stosunkiem, przez zliczenie ile razy występuje ejakulacja przed penetracją lub poprzez zastosowanie zapytania lub serii pytań stawianych pacjentom.

Efektywność metody dawkowania prn dapoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli można określić na przykład następująco. Badanie in vivo łudzi można prowadzić metodą podwójnie ślepego, losowego, kontrolowanego przez placebo badania bezpieczeństwa i efektywności w 2 do 15 miejsc. W celu zapewnienia 128 nadających się do oceny pacjentów, w przybliżeniu 168 pacjentów można losowo przydzielić do jednego spośród czterech sposobów leczenia: placebo, 20 mg lub 40 mg dapoksetyny. Badanie może obejmować wizytę klasyfikującą, okres wprowadzający trwający 4 tygodnie lub krócej, w którym próba stosunku była podejmowana co najmniej 4 razy, i okres leczenia trwający 4 tygodnie lub mniej, w którym próba stosunku była podejmowana co najmniej 4 razy. Pacjenci powinni być zdrowymi mężczyznami w wieku co najmniej 18 lat ze diagnozowaną przedwczesną ejakulacją.

Pacjenci powinni być poinstruowani, aby przyjmowali badany lek (jedna dawka to 2 tabletki placebo, 10 mg lub 20 mg dapoksetyny) w ciągu 1-3 godzin przed przewidywaną aktywnością seksualną. Badanego leku nie przyjmuje się więcej niż 1 raz dziennie. Pacjentów można rozdzielić w momencie rekrutacji w stosunku 1:1:1 dla placebo i 2 dawek dapoksetyny. Efektywność dapoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli można ocenić przez porównanie opóźnień ejakulacji rejestrowanych przy pomocy stopera przez partnerkę i rejestrowanych w rejestrze zdarzeń.

Ponadto, dostrzeganą z punktu widzenia pacjenta korzyść metody dawkowania prn dapoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli można określić na przykład poprzez wykorzystanie psychometrycznych narzędzi do badania jakości życia, takiego jak kwestionariusz dotyczący przedwczesnej ejakulacji (PEQ).

Pacjenci powinni być zdrowymi mężczyznami w wieku co najmniej 18 lat ze zdiagnozowaną przedwczesną ejakulacją zdefiniowaną według DSM IV. Pacjenci, którzy odpowiadają kryteriom wyboru mogą przedstawić historię choroby i przejść badania psychoseksualne i fizykalne przy klasyfikacji. Efektywność dapoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli można ocenić przez porównanie opóźnień ejakulacji rejestrowanych przy pomocy stopera przez partnerkę i zapisywanych w rejestrze zdarzeń. Bezpieczeństwo można oszacować metodą klinicznych analiz laboratoryjnych, objawów czynności życiowych i doniesień o szkodliwych wydarzeniach zebranych w czasie trwania badania. Badanie fizykalne, obejmujące rentgen klatki piersiowej i EKG, można przeprowadzić w czasie wizyty końcowej.

Każdy pacjent powinien odpowiadać następującym kryteriom, przedwczesna ejakulacja jak zdefiniowano w DSM IV lub opóźnienie wewnątrzpochwowe ejakulacji poniżej 2 minut, które wystąpiło w ponad 50% stosunków w ciągu co najmniej ostatnich 6 miesięcy, jak wskazali zarówno pacjent jak i partnerka/małżonka. Kryteria przedwczesnej ejakulacji powinny być następują ce: (1) uporczywa lub nawracająca ejakulacja z minimalną stymulacją seksualną przed, w trakcie lub krótko po penetracji i szybciej, niż życzy sobie tego mężczyzna. Klinicysta musi brać pod uwagę czynniki, które wpływają

PL 211 402 B1 na czas trwania fazy podniecenia, takie jak wiek, nowość partnera seksualnego lub sytuacji, i duża częstotliwość aktywności seksualnej; (2) zaburzenie powoduje wyraźny dyskomfort lub trudność interpersonalną; i (3) przedwczesna ejakulacja nie jest spowodowana wyłącznie bezpośrednimi działaniami jakiejś substancji (na przykład odstawieniem opioidów). Pacjenci biorący udział w badaniu powinni być heteroseksualnymi mężczyznami, w wieku co najmniej 18 lat, pozostającymi w trwałym, monogamicznym związku seksualnym przez co najmniej 6 miesięcy. Zarówno pacjent jak i partnerka/małżonka powinni zgodzić się podjąć próbę co najmniej 4 stosunków wewnątrzpochwowych pomiędzy 1 a 2 wizytą (ten okres nie może być dłuższy niż 4 tygodnie) i 4 stosunków wewnątrzpochwowych pomiędzy 2 a 3 wizytą, 3 a 4 wizytą i 4 a 5 wizytą (żaden spośród tych okresów nie może być dłuższy niż 4 tygodnie). Pacjent i partnerka powinni być zdolni do zrozumienia i zastosowania się do protokołu i oboje powinni wykazać zrozumienie i podpisać dokument świadomej zgody. Jeśli partnerka/małżonka jest zdolna do zajścia w ciążę (tj. nie jest w okresie pomenopauzalnym lub nie jest chirurgicznie ubezpłodniona) i pacjent nie jest ubezpłodniony, pacjent i/lub partnerka powinni zastosować dopuszczalną formę antykoncepcji (prezerwatywa, doustne leki antykoncepcyjne). Pacjent i partnerka powinni zgodzić się na stosowanie takiej samej formy antykoncepcji w czasie trwania badania. Pacjenci spełniający dowolne z następujących kryteriów powinni być wykluczeni z badania, dowolne klinicznie istotne nieprawidłowości, choroba sercowa lub naczyniowa obecna lub w wywiadzie, nadciśnienie, choroby wątroby, nerek, płuc, neurologiczne lub endokrynologiczne, znaczne nieprawidłowości w EKG przy klasyfikacji, nadużywanie alkoholu/leków w wywiadzie w okresie ostatnich 6 miesięcy; średnie spożycie więcej niż 2 drinków dziennie, obecność ważniejszych zaburzeń psychiatrycznych (na przykład schizofrenii, depresji), równoczesne zaburzenia erekcji, zapalenie cewki moczowej, długotrwałe zapalenie gruczołu krokowego, zabieg operacyjny na miednicy lub uraz/uszkodzenie rdzenia kręgowego, pozytywny wynik badania antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HB sAg), HCV lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), ma nadwrażliwość na dapoksetynę lub inne SSRI, otrzymał dowolne leki będące w trakcie badań w ciągu poprzednich 30 dni, jest całkowicie niechętny lub niezdolny do współpracy z badaczem, przyjmuje leki przeciwnadciśnieniowe, guanetydynę lub rezerpinę lub ma udowodniony dowolny stan chorobowy, który mógłby kolidować z przedwczesną ejakulacja, jak na przykł ad pacjenci przyjmują cy dowolne leki wyszczególnione poniżej w tablicy 1 w czasie ustalonego okresu eliminacji.

Ta b l i c a 1 Leki

Lek/Leczenie	Okres eliminacji
Sprzedawane bez recepty preparaty na kaszel/przeziębienie	7 dni
leki przeciwpadaczkowe (na przykład fenytoina)	30 dni
leki przeciwskurczowe (na przykład procyklidyna)	30 dni
Barbiturany (na przykład fenobarbital)	30 dni
Cymetydyna	30 dni
Inne leki będące w trakcie badania	30 dni
Sprzedawane na receptę lub bez recepty dietetyki lub leki	30 dni
Uspokajające leki antyhistaminowe	30 dni
Związki podobne do warfaryny (na przykład Couitiadin)	30 dni
Lit	30 dni
Selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny [SSRI] (na przykład ZOLOFT, PAXIL, PROZAC]	30 dni
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (na przykład Coxefen, Nortriptylina, Amitryptylina)	30 dni
Inhibitory monoaminooksydazy [MAOI] (Nardil, Pamate, itp.)	30 dni
Środki przeciwnadciśnieniowe: α-blokery; klonidyna; α-metyloDOPA lub β-blokery	30 dni

Pacjentów można podzielić w czasie rekrutacji w stosunku 1:1:1 dla placebo i dla 2 dawek dapoksetyny. Zarówno badacz jak i pacjent nie powinni znać przyporządkowania badanych leków.

PL 211 402 B1

Oceny objawów czynności życiowych obejmują ciśnienie krwi, akcję serca, oddychanie i temperaturę ciała i można je określić w czasie klasyfikacji i wizyt 2, 3, 4 i 5. Pomiary ciśnienia krwi i akcji serca można pobrać od pacjenta leżącego i siedzącego. Jako część każdego zestawu pomiarów objawów czynności życiowych wyszczególnionego powyżej można zmierzyć w ustach temperaturę ciała (stopnie Fahrenheita). Analizę laboratoryjną standardowych testów można wykonać w czasie klasyfikacji i wizyt 2, 3, 4 i 5. Pacjentom można dać rejestry zdarzeń i stopery przy wizycie 1, aby zapisywali czas przyjęcia badanego leku, czas podjęcia próby stosunku i opóźnienie ejakulacji, określone jako czas od penetracji do ejakulacji. Pacjent i partnerka mogą zaznaczać każde zdarzenie w rejestrze zdarzeń. Kwestionariusze powinno się wydawać przy wizytach 1, 2, 3, 4 i 5 w miejscu badania.

Pacjentom można przekazać 6 dawek badanego leku (tj. 12 kapsułek) w czasie wizyty 2. Pacjenci powinni sami stosować badany lek w ciągu 1-3 godzin przed przewidywaną aktywnością seksualną. Badany lek nie powinien być przyjmowany więcej niż jeden raz dziennie. Dawkowanie może zostać zapisane przez pacjenta w jego rejestrze zdarzeń. Informację o dawkowaniu w rejestrze zdarzeń pacjenta można porównać z ilością leku pozostałą podczas wizyty 3.

Pacjenci nie mogą przyjmować dowolnych spośród leków wyszczególnionych w Tablicy w paragrafie Kryteria Wyłączenia w ciągu określonego okresu eliminacji. Pacjenci nie powinni przyjmować nowych leków (tj. leków, których przyjmowanie rozpoczęli w ciągu 30 dni przed początkiem badania lub w pewnym momencie podczas badania) lub zaprzestać przyjmowania dowolnych leków podczas przebiegu tego badania. Zastosowanie wszystkich leków (sprzedawanych bez recepty, na receptę i ziołowych) można zapisać na stronie dotyczącej leków, towarzyszą cej formularzowi opisu przypadku.

Porównań można dokonywać pomiędzy bezwzględnymi wartościami uzyskanymi w grupach leczonych placebo a wartościami uzyskanymi w każdej spośród grup leczonych dapoksetyną.

Można wymagać od pacjentów, aby próbowali stosunku co najmniej 4 razy przez maksymalny okres 4 tygodni podczas okresu wprowadzającego. Po 4 próbach stosunku pacjenci powinni udać się na wizytę 2. Należy zebrać rejestry zdarzeń, zanotować ogólną satysfakcję pacjenta/partnerki i przedstawić kwestionariusz jakości życia. Pacjentowi powinno się przydzielić jeden spośród 18 sposobów dawkowania placebo lub dapoksetyny (20 lub 40 mg prn). Po 4-6 próbach stosunku przez maksymalny okres 4 tygodni pacjent powinien udać się na wizytę 3. Należy zebrać rejestry zdarzeń, zanotować ogólną satysfakcję pacjenta/partnerki i przedstawić kwestionariusz jakości życia. Następnie należy rozdać następną dawkę placebo lub dapoksetyny. Po 4-6 próbach stosunku przez maksymalny okres 4 tygodni pacjent powinien uda ć się na wizytę 4. Ten schemat moż na powtarzać aż pacjent otrzyma placebo i obie dawki dapoksetyny.

Pomiary „opóźnienia ejakulacji i „liczby ruchów biodrami przed ejakulacją powinny być rejestrowane jako średnia spośród 4-6 zdarzeń rejestrowanych w rejestrach zdarzeń przez ten okres leczenia. Dla pacjentów, u których ejakulacja następowała przed penetracją należy rejestrować zero zarówno dla „opóźnienia ejakulacji jak i „liczby ruchów biodrami przed ejakulacją. „Pomiary wyników satysfakcji pacjenta i partnerki (ogólne wrażenie) i „kwestionariusz jakości ejakulacji (lub życia seksualnego) pacjenta i partnerki dla każdego okresu leczenia powinny się opierać na punktacji zebranej w czasie wizyty nastę pują cej bezpoś rednio po każ dym okresie leczenia.

Można przygotować kapsułki lub tabletki, które zawierają placebo, 10 mg lub 20 mg dapoksetyny. Pacjent powinien przyjmować dwie kapsułki lub dwie tabletki 1-3 godziny przed przewidywaną aktywnością seksualną. Inne odpowiednie dla wynalazku preparaty doustne wymieniono w tablicach 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

T a b l i c a 2 Preparat doustny

Składnik	kapsułka 5 mg	kapsułka 10 mg	kapsułka 20 mg
Dapoksetyna	5,0	10,0	20,0
Celuloza mikrokrystaliczna	90,0	90,0	90,0
Wstępnie żelowana skrobia	100,3	97,8	82,8
Kroskarmeloza	7,0	7,0	7,0
Stearynian magnezu	0,2	0,2	0,2

Aktywny składnik (na przykład dapoksetynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól) można przesiać i mieszać z wyszczególnionymi rozczynnikami. Mieszaninę można umieścić w dwuczęściowych twardych kapsułkach żelatynowych odpowiedniego rozmiaru z zastosowaniem odpowiedniego

PL 211 402 B1 urządzenia i metod dobrze znanych w tej dziedzinie. Patrz Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 16-te lub 18-te. Inne dawki można wytworzyć zmieniając wagę wypełnienia i, jeśli to konieczne, odpowiednio zmieniając wymiar kapsułki.

T a b l i c a 3

Jednostkowe postacie dawkowania w postaci sprasowanej tabletki

Składnik	tabletka 2,5 mg	tabletka 5,0 mg	tabletka 20 mg
Dapoksetyna	2,5	5,0	20,0
Celuloza mikrokrystaliczna	90,0	90,0	90,0
Wstępnie żelowana skrobia	100,3	97,8	82,8
Kroskarmeloza	7,0	7,0	7,0
Stearynian magnezu	0,2	0,2	0,2

Aktywny składnik (na przykład dapoksetynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól) można przesiać przez odpowiednie sito i mieszać z rozczynnikami aż do uzyskania jednorodnej mieszanki. Suchą mieszankę można przesiać i mieszać ze stearynianem magnezu. Uzyskaną mieszankę w postaci proszku można następnie wytłaczać w tabletki o pożądanym kształcie i wymiarze. Tabletki o innej mocy można wytworzyć zmieniając stosunek aktywnego składnika do rozczynnika (rozczynników) lub modyfikując masę z tablicy.

T a b l i c a 4 Tabletki

Skład	Ilość na Tabletkę w mg
	A	B	C
Aktywny składnik: Dapoksetyna	5,0	10,0	25,0
Laktoza BP	62,0	107,0	137,0
Skrobia BP	20,0	20,0	25,0
Celuloza mikrokrystaliczna	10,0	10,0	10,0
Uwodorniony olej roślinny	1,5	1,5	1,5
Poliwinylopirolidynon	1,5	1,5	1,5
Masa wytłoku	100,0	150,0	200,0

Aktywny składnik (na przykład dapoksetynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól) można przesiać poprzez odpowiednie sito i mieszać z laktozą aż do uzyskania jednorodnej mieszanki. Po dodaniu odpowiedniej objętości wody proszki granuluje się. Po osuszeniu, granulki następnie przesiewa się i miesza z pozostałymi rozczynnikami. Uzyskane granulki następnie prasuje się na tabletki o pożądanym kształcie. Tabletki o innej mocy można wytworzyć zmieniając stosunek aktywnego składnika do rozczynnika (rozczynników) lub masę wytłoku.

T a b l i c a 5 Tabletki

Skład	Ilość na tabletkę w mg
	A	B	C
Aktywny składnik: Dapoksetyna	5,0	10,0	25,0
Laktoza BP	48,5	93,5	83,5
Skrobia BP	30,0	30,0	60,0
Wstępnie żelowana skrobia kukurydziana BP	15,0	15,0	15,0
Stearynian magnezu BP	1,5	1,5	1,5
Masa wytłoku	100,0	150,0	540,0

PL 211 402 B1

Aktywny składnik (na przykład dapoksetynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól) można przesiać przez odpowiednie sito i mieszać z laktozą, skrobią i wstępnie żelowaną skrobią kukurydzianą aż do uzyskania jednorodnej mieszanki. Po dodaniu odpowiedniej objętości wody, proszki granuluje się. Po osuszeniu, granulki następnie przesiewa się i miesza z pozostałymi rozczynnikami. Uzyskane granulki następnie prasuje się na tabletki o pożądanym kształcie. Tabletki o innej mocy można wytworzyć zmieniając stosunek aktywnego składnika do rozczynnika (rozczynników) lub masę wytłoku.

T a b l i c a 6 Tabletki

Wzór	Ilość na tabletkę w mg
	A	B	C
Aktywny składnik: (R)-(-)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-(1-naftalenylooksy)propanoamina	5,0	10,0	25,0
Laktoza BP	48,5	43,5	78,5
Skrobia BP	30,0	30,0	30,0
Wstępnie żelowana skrobia kukurydziana BP	15,0	15,0	15,0
Stearynian magnezu BP	1,5	1,5	1,5
Masa wytłoku	100,0	100,0	100,0

Aktywny składnik, (R)-(-)-N,N-dimetylo-1-fenylo-3-(1-naftalenylooksy)propanoaminę, można przesiać przez odpowiednie sito i mieszać z laktozą, skrobią i wstępnie żelowaną skrobią kukurydzianą aż do uzyskania jednorodnej mieszanki. Po dodaniu odpowiedniej objętości wody, proszki granuluje się. Po osuszeniu, granulki przesiewa się i miesza z pozostałymi rozczynnikami. Uzyskane granulki następnie prasuje się na tabletki o pożądanym kształcie. Tabletki o innej mocy można wytworzyć zmieniając stosunek aktywnego składnika do rozczynnika (rozczynników) lub masę wytłoku.

T a b l i c a 7

Kompozycja kapsułek placebo, 10 mg Dapoksetyny, 20 mg Dapoksetyny i 30 mg Dapoksetyny

Składnik	Placebo	Kapsułka 10 mg	Kapsułka 20 mg	Kapsułka 30 mg
Dapoksetyna HCl (mg)	NA	11,351	22,702	34,053
Skrobia, wstępnie żelowana, NF (Skrobia 1500) (mg)	223,31	211,959	200,608	189,257
Dimetikon, NF (mg) (Dow Corning 360 Medical Fluid, 350 centystokesów)	1,69	1,69	1,69	1,69
Masa łącznego wypełnienia na kapsułkę (mg)	225	225	225	225

*Ilość dapoksetyny HCl jest równoważna odpowiednim mocom (10 mg, 20 mg i 30 mg) wolnej zasady dapoksetyny.

W tablicy 7 przedstawiono dodatkowy preparat dla placebo i kapsuł ek 10 mg, 20 mg i 30 mg dapoksetyny. Dapoksetynę HCl miesza się z rozczynnikami wyszczególnionymi w tablicy 7 w warunkach i z zastosowaniem technik dobrze znanych specjalistom w dziedzinie. Mieszaninę następnie wprowadza się do twardych żelatynowych kapsułek o odpowiednim rozmiarze z zastosowaniem odpowiedniego urządzenia i metod dobrze znanych w dziedzinie.

Badacz może przekazać pacjentowi 12 kapsułek badanego leku w czasie każdej wizyty, rozpoczynając od wizyty 2 i kończąc na wizycie 4. Dwanaście kapsułek powinno wystarczyć na 4 próby stosunku (8 kapsułek) plus 2 planowane, lecz nieudane, próby (4 kapsułki „dodatkowe). Przy każdej następnej wizycie pacjenci powinni zwracać niezużyty badany lek z poprzedniego okresu leczenia i można im wówczas wydać następne 12 kapsułek (zawierających dawkę róż ną niż w poprzednich okresach badania) badanego leku. Można pozwolić pacjentowi na maksymalnie jedną dawkę (dwie kapsułki) dziennie. Podawanie leku powinno być rejestrowane przez pacjenta w jego rejestrze zdarzeń. Badacz powinien odnotowywać wydawanie leku i zapas wszystkich artykułów testowych podczas badania i powinien porównać ilość badanego leku zwracanego w czasie tych wizyt z zapisem podawania leku w rejestrze zdarzeń pacjenta. Jakiekolwiek niezużyte artykuły testowe powinny zostać zwrócone sponsorowi pod koniec badania.

PL 211 402 B1

Po pierwszym okresie leczenia, pacjenta można przestawić na inną dawkę badanego środka leczniczego (placebo, 20 mg lub 40 mg dapoksetyny). Po drugim okresie leczenia, pacjenta można przestawić na końcowy badany środek leczniczy (placebo, 20 mg lub 40 mg dapoksetyny).

W celu zapewnienia ssakowi skutecznego dawkowania dapoksetyny zgodnie z wynalazkiem można stosować dowolny odpowiedni sposób podawania. Na przykład można stosować formę doustną, doodbytniczą, pozajelitową, skórną, przezskórną, podskórną, domięśniową, donosową, podjęzykową, podpoliczkową, wewnątrztwardówkową, śródoczną, do dróg oddechowych lub inhalację donosową i podobne formy podawania. Podawanie doustne jest na ogół korzystne z uwagi na jego łatwość, szczególnie tam gdzie pacjent sam podaje sobie dawkę.

Stosowane tu terminy „badany lek lub „badany środek leczniczy odnosi się do dawki placebo, dawki 20 mg dapoksetyny lub dawki 40 mg dapoksetyny.

Wyniki czasowej analizy losowego, podwójnie ślepego, potrójnie krzyżowego badania dla dwóch dawek prn dapoksetyny (20 mg i 40 mg) w leczeniu przedwczesnej ejakulacji (omawianej poniżej jako „PE) przestawiono w tablicach 8a i 8b. Każdemu pacjentowi przypisano otrzymywanie 4 do 6 podań każ dej spośród 3 badanych dawek, w przypadkowym porzą dku, przez 3 okresy o dł ugoś ci nie więcej niż 4 tygodni każdy. Czasową analizę danych przeprowadzono po zakończeniu pierwszego okresu leczenia.

Badanie objęło 155 mężczyzn, w wieku 19 do 60 lat, wykazujących PE zdefiniowane w DSM IV. Wszyscy pacjenci byli zaangażowani w trwały monogamiczny związek seksualny trwający co najmniej 6 miesięcy i przedstawili w wywiadzie opóźnienie ejakulacji wewnątrzpochwowej (omawiane poniżej jako „EL) poniżej 2 minut w więcej niż połowie spośród odbywanych przez nich stosunków. Kryterium wyłączenia była historia znacznej choroby sercowo-naczyniowej lub zaburzenia psychiatrycznego, niekontrolowane nadciśnienie, zaburzenia erekcji i nadużywanie substancji.

Podczas okresu wprowadzającego (maksymalnie 4 tygodnie), pacjentów proszono o zapisywanie opóźnienia ejakulacji minimum 4 razy. Opóźnienie określa się jako przedział czasu, według pomiaru przez partnerkę pacjenta przy pomocy stopera, od wprowadzenia do pochwy do ejakulacji. Na zakończenie okresu wprowadzającego, pacjentów losowo przydzielono do leczenia 20 mg lub 40 mg dapoksetyny lub placebo. Badany lek miał być przyjmowany 1 do 3 godzin przed planowanym stosunkiem. Czas przyjmowania badanego leku i czas stosunku rejestrowano w rejestrze zdarzeń. Pacjentów poinstruowano, aby podejmowali próbę stosunku co najmniej 4 razy w ciągu 4-tygodniowego okresu leczenia i wydano im wystarczający zapas leku na całkowitą liczbę 6 prób stosunku. Rezultat każdej próby (powodzenie penetracji i EL) rejestrowano w rejestrze zdarzeń podpisywanym przez pacjenta i jego partnerkę. Pacjenci wracali do kliniki prowadzącej badanie na dalsze wizyty po 4 do 6 próbach stosunku. W czasie wizyt 4, 5 i 6 pacjentów proszono o odpowiedź na pytania dotycz ą ce ogólnej satysfakcji i o wypełnienie PEQ.

Spośród 155 pacjentów losowo przydzielonych, 145 ukończyło leczenie. 54 pacjentów losowo przydzielono do grupy placebo, podczas gdy 56 i 45 otrzymywało odpowiednio 20 mg lub 40 mg dapoksetyny. Chociaż pacjentów losowo przypisano do sekwencji leczenia w blokach 6-osobowych, dysproporcja pod względem liczby pacjentów losowo przypisanych do każdej grupy wynikała z przypadkowego rozkładu przyporządkowania 40 mg do późniejszych przydziałów w obrębie bloków. Populacja przeznaczona do leczenia składała się z 143 pacjentów, z których każdy miał wyjściowe i dalsze dane do analizy. Analizę EL prowadzono na 138 pacjentach, którzy mieli dane dotyczące opóźnienia sprzed terapii i z co najmniej jednego zdarzenia po otrzymaniu leku. Odsetek pacjentów z danymi wystarczającymi do włączenia do analizy EL był niższy w grupie 40 mg niż w którejkolwiek z pozostałych 2 grup. Tę różnicę można przypisać mniejszej liczebności grupy 40 mg, tak że każdy pacjent reprezentuje raczej większy odsetek całości niż jest to funkcją podawanej dawki.

Pacjenci we wszystkich trzech grupach podejmowali próbę stosunku po przyjęciu badanego leku średnio 4,4 razy. Średnie wyjściowe opóźnienie ejakulacji (średnia wszystkich rejestrowanych EL podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego) było 18 sekund dłuższe w grupie placebo niż w którejkolwiek grupie dapoksetyny. Pacjentem dają cym się ocenić pod wzglę dem EL był pacjent, który podał zarówno wyjściową jak i dalszą wartość opóźnienia. Godny uwagi jest fakt, że 22,5%, 16,0% i 13,5% pacjentów dających się ocenić pod względem EL odpowiednio w grupach placebo, 20 mg dapoksetyny i 40 mg dapoksetyny miało średnie wyjściowe EL powyżej 2 minut, z pewnymi średnimi wartościami zapisywanymi wynoszącymi aż 7 minut.

Tablice 8a i 8b dostarczają podsumowań opóźnienia ejakulacji w minutach odpowiednio dla prób wyjściowych i dalszych.

PL 211 402 B1

T a b l i c a 8a

Wyjściowe - 4-6 prób stosunku podczas okresu wprowadzającego

	Placebo	Dapoksetyna 20 mg	Dapoksetyna 40 mg	Dapoksetyna 20 & 40 mg
N	51 pacjentów	50 pacjentów	37 pacjentów	87 pacjentów
Średnia + S.D. (minuty)	1,611,09	1,3±0,91	1,3±1,24	1, 3±1,06
Zakres (minuty)	0,2-5,6	0,1-4,2	0,0-7,0	0-7,0

T a b l i c a 8b

Następne - 4-6 prób stosunku podczas leczenia

	Placebo	Dapoksetyna 20 mg	Dapoksetyna 40 mg	Dapoksetyna 20 & 40 mg
N	51 pacjentów	50 pacjentów	37 pacjentów	87 pacjentów
Średnia + S.D. (minuty)	2,0±1,48	2,3±2,26	2,3±2,19	2,3±2,22
Średnia LS (minuty)	1,74	2,41	2,52	NA
Zakres (minuty)	0,2-7,6	0,1-11,4	0,0-9,8	0,0-11,4
Wartość P v. Placebo	NA	0,0340	0,0228	0,0103

* NA oznacza „nieodpowiedni.

** LS oznacza „najmniejsze kwadraty i jest średnią wartością z dostosowaniem do różnic w wartościach wyjściowych i rozmiarze próbki.

Jak podsumowano w powyższej Tablicy 8b, średnie opóźnienie ejakulacji dla wszystkich stosunków, które następowały po przyjęciu dapoksetyny zwiększały się o jedną minutę zarówno dla grupy leczonej 20 mg jak i 40 mg dapoksetyny, podczas gdy EL zwiększało się tylko o 24 sekundy w grupie placebo. Gdy dane dostosuje się do rozmiaru próbki i wyjściowych różnic pomiędzy sposobami leczenia, średnie LS wynoszą 1,74 minut dla placebo, 2,41 dla leczenia 20 mg dapoksetyny i 2,52 dla leczenia 40 mg dapoksetyny. Odsetek pacjentów osiągających wydłużenie EL o co najmniej jedną minutę był większy w grupach 20 mg (22%) i 40 mg (24%) dapoksetyny niż w grupie placebo (14%).

Wyniki końcowej analizy losowego, podwójnie ślepego, potrójnie krzyżowego badania dwóch dawek prn dapoksetyny (20 mg i 40 mg) w leczeniu przedwczesnej ejakulacji przedstawiono w poniższych tablicach. Końcowe analizy danych prowadzono po zakończeniu wszystkich 3 okresów leczenia.

T a b l i c a 9

Opóźnienie ejakulacji w minutach dla wszystkich pacjentów

	Placebo (średnia LS)	20 mg Dapoksetyny (średnia LS)	40 mg Dapoksetyny (średnia LS)
Opóźnienie ejakulacji (minuty)	2,26	2,78	3,19
wartość P v. placebo dla opóźnienia ejakulacji		0,0470	0,0004
Zmiana opóźnienia (minuty)	0,92	1,43	1,86
Wartość P v. placebo dla zmiany opóźnienia		0,0524	0,0004

PL 211 402 B1

T a b l i c a 10a

Opóźnienie ejakulacji dla pacjentów z wartością wyjściową poniżej jednej minuty

	Placebo (średnia LS)	2 0 mg dapoksetyny (średnia LS)	40 mg dapoksetyny (średnia LS)
Opóźnienie ejakulacji (minuty)	1,1	1,2	1,7
Wartość P v. placebo dla opóźnienia ejakulacji			0,009
Zmiana opóźnienia (minuty)	0,5	0,6	1,3
Wartość P v. Placebo dla zmiany opóźnienia			0,008

T a b l i c a 10b

Ogólna satysfakcja dla pacjentów z wartością wyjściową poniżej jednej minuty

	Placebo	20 mg dapoksetyny	4 0 mg dapoksetyny	Wartość P
Lepiej/Dużo lepiej	4%	13%	24%	<0,001
> niewiele lepiej	16%	38%	46%	<0,001

T a b l i c a 11a

Opóźnienie ejakulacji dla pacjentów z wartością wyjściową poniżej dwóch minut

	Placebo (średnia LS)	20 mg dapoksetyny (średnia LS)	40 mg dapoksetyny (średnia LS)
Opóźnienie ejakulacji (minuty)	1,7	2,4	2,5
Wartość P v. Placebo dla opóźnienia ejakulacji			0,003
Zmiana opóźnienia (minuty)	0,8	1,4	1,5
Wartość P v. Placebo dla zmiany opóźnienia			0,003

T a b l i c a 11b

Ogólna satysfakcja dla pacjentów z wartością wyjściową poniżej dwóch minut

	Placebo	20 mg dapoksetyny	40 mg dapoksetyny	Wartość P
Lepiej/Dużo lepiej	7%	23%	29%	<0,001
> niewiele lepiej	28%	50%	50%	<0,001

Tablica 12 ujawnia, że dapoksetyna może skutecznie i nieoczekiwanie leczyć przedwczesną ejakulację pierwszą dawką podawaną pacjentowi. Zatem nie jest wymagany żaden okres wprowadzający w celu leczenia przedwczesnej ejakulacji dapoksetyną pod warunkiem skutecznego dawkowania prn.

T a b l i c a 12

Opóźnienie ejakulacji rejestrowane po podawaniu pojedynczej dawki

	Placebo (średnia LS)	20 mg dapoksetyny (średnia LS)	40 mg dapoksetyny (średnia LS)
Opóźnienie ejakulacji (minuty)	1,54+0,24	2,37+0,24	1,98±0,27
Wartość P v. placebo dla opóźnienia ejakulacji		0,015	0,219

*Wartość p dla dawek dapoksetyny połączonych w funkcji placebo = 0,038.

PL 211 402 B1

T a b l i c a 13a

Opóźnienie ejakulacji „poważnie chorych pacjentów

	Wartość wyjściowa	Placebo (średnia LS)	20 mg dapoksetyny (średnia LS)	40 mg dapoksetyny (średnia LS)
Opóźnienie ejakulacji (minuty)	1,23	2,10	2,60	3,09
Wartość P, placebo vs 40 mg			< 0,0028
Zmiana opóźnienia (minuty)		0,92	1,42	1,93
wartość p, placebo vs 40 mg				< 0,0026

T a b l i c a 13b

Ogólna satysfakcja „poważnie chorych pacjentów

	Placebo	2 0 mg dapoksetyny	40 mg dapoksetyny	Wartość P
Lepiej/Dużo lepiej	7,3%	17,2%	25,5%	<0,0001
> Niewiele lepiej	31,0%	48,5%	54,1%	<0,0001

T a b l i c a 14a

Opóźnienie ejakulacji „umiarkowanie chorych pacjentów

	Wartość wyjściowa	Placebo (średnia LS)	20 mg dapoksetyny (średnia LS)	40 mg dapoksetyny (średnia LS)
Opóźnienie ejakulacji (minuty)	1,68	2,10	2,64	2,93
Wartość P, placebo vs 40 mg				<0,0405
Zmiana opóźnienia (minuty)		0,45	0,94	1,27
Wartość P, Placebo vs 40 mg				<0,0516

T a b l i c a 14b

Ogólna satysfakcja „umiarkowanie chorych” pacjentów

	Placebo	20 mg dapoksetyny	40 mg dapoksetyny	Wartość P
Lepiej/Dużo lepiej	13,4%	34,4%	50%	<0,0076
> Niewiele lepiej	30,1%	51,6%	66,7%	<0,0076

T a b l i c a 15a

Opóźnienie ejakulacji pacjentów z wartością wyjściową > 2 minut

	Wartość wyjściowa	Placebo (średnia LS)	40 mg dapoksetyny (średnia LS)
Opóźnienie ejakulacji (minuty)	3,19	5,24	6,59
Wartość P, placebo vs 40 mg			0,18
Zmiana opóźnienia (minuty)		2,12	3,43
Wartość P, placebo vs 40 mg			0,19

PL 211 402 B1

T a b l i c a 15b

Ogólna satysfakcja pacjentów z wartością wyjściową > 2 minut

	Placebo	40 mg dapoksetyny	Wartość P
Lepiej/Dużo lepiej	13%	39,1%	0,09
> Niewiele lepiej	43,4%	65,2%	0,09

T a b l i c a 16a

Opóźnienie ejakulacji pacjentów z wartością wyjściową > 1 minuty

	Wartość wyjściowa	Placebo (średnia LS)	40 mg dapoksetyny (średnia LS)
Opóźnienie ejakulacji (minuty)	1,90	3,16	4,24
Wartość P, placebo vs 40 mg			0,01
Zmiana opóźnienia(minuty)		1,32	2,40
Wartość P, placebo vs 40 mg			0,01

T a b l i c a 16b

Ogólna satysfakcja pacjentów z wartością wyjściową > 1 minuty

	Placebo	40 mg dapoksetyny	Wartość P
Lepiej/Dużo lepiej	11,7%	36,4%	<0,001
> Niewiele lepiej	40,6%	65,0%	<0,001

Zastrzeżenia patentowe

Claims (8)

1. Zastosowanie dapoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia lub zwalczania przedwczesnej ejakulacji u mężczyzn, przy czym lek jest przystosowany do podawania w sposób doraźny i jego podawanie jest skuteczne bez leczenia wprowadzającego.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek jest podawany od bezpośrednio przed do około 12 godzin przed aktywnością seksualną.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek jest podawany od bezpośrednio przed do około 8 godzin przed aktywnoś cią seksualną .

4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek jest podawany od bezpośrednio przed do około 4 godzin przed aktywnoś cią seksualną .

5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek jest podawany od bezpośrednio przed do około 3 godzin przed aktywnoś cią seksualną .

6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek jest podawany bezpośrednio przed aktywnością seksualną.

7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek jest podawany od około 30 minut do około 3 godzin przed aktywnością seksualną.

8. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 4-7, w którym lek występuje w doustnej formie dawkowania przystosowanej do uzyskania od 0,01 do 200 mg dapoksetyny na dawkę.