TWI312678B

TWI312678B - Pharmaceutical composition comprising dapoxetine for treating sexual dysfunction

Info

Publication number: TWI312678B
Application number: TW089117155A
Authority: TW
Inventors: Bruce Thor Karl
Original assignee: Apbi Holdings Ll
Priority date: 1999-09-03
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2009-08-01
Also published as: JP3194734B2; ES2393582T3; HU229150B1; BE2012C040I2; UA75580C2; NO20021035D0; US20050261377A1; MY125490A; PL364924A1; MXPA02001811A; SI1225881T1; HK1047545B; AU762934B2; ATE318135T1; IL148159A; NZ517038A; KR100719977B1; CN1387432A; DE122009000036I2; BR0014166A

Description

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五、發明說明（發明係有關一種爲哺’乳動物，特定言之提早射精之男性預防、治療或處理性官能障礙之方法，其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 礎’在即將進行性活動前不久投與醫藥有效量之快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑，或其醫藥上可接受之鹽。、正常的勃起係陰莖中血管協調反應結果所致，其通常由神、’二二動，且包括陰莖之血管擴張與平滑肌放鬆及供應動脈血管血液。動脈血液流入使得海綿體物質擴大。靜脈外流的血被此擴大物質留住，以致陰莖中維持高血壓，通常足以保持堅挺。會陰邵的肌肉亦協助建立及維持陰莖堅硬。性慾望或性幻想亦可在神經系統中心誘發勃起，且通常由反射機轉局部加強。女性之陰蒂勃起機轉實質上類似。然而，男性主要在達高潮時射精。然而，提早射精爲最常見的性問題主訴之一。據估算，有高達3 0至40%的男性，亦即約36〇〇萬美國男性受到影響 (L. R_狄洛加提（Der〇gatis), Med八啊咖Hum &讀吻， 14:1168-76 (1980) ; E.法蘭克（Frank)等人，Engl 】Med，’ 299:1 1 1-1 15 (1978); M.希恩（Schein)等人，Fam. Pract Res L，經濟部智慧財產"員工消費合作社印製 7(3):122-134 (1988))。提早射精意指在最小程度之性刺激下，於插入前、插入時或插入後不久，但在當事人期望之前即持續或重覆射精。這種比期望的時候提早射精通常會令人失望，而且導致其他性官能障礙，包括勃起困難、女性供咼潮、性懲低落、及性反感。（j ·普斯特（Rust)等人Br J· Psychiat·，152:629-631 (1988))。行爲療法，如：西曼斯間歇技巧（Semans pause maneuver)、馬斯特與強生間歇握 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1312678 A7 B7 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冢技術（Masters and Johnson pause-squeeze technique)被視爲治療提早射精之黃金標準（A. D.希福特（Seftel), S. E.艾特赫伯（Altohob) 提早射精 ”（prernature Ejaculation)，男性性官说障礙之珍斷與處理（Diagnosis and Management of Male Sexual Dysfunction), J. J.麥考（Mulcahy)編輯，紐約州紐約市伊加庫-索因出版社（Igaku_Shoin)(1997)，第11章，p. 196-203)。雖然此等技術無害，通常無痛，成功率可達6 〇至 95% (希福特（Se’ftel); K·豪頓（Hawton)等人，Behav. Res.

Ther.，24:377 (1986)) ’但仍需要伴侣的合作，且改進的時間效果不長（J.班克弗特（Bancroft)與L.柯爾斯（c〇les)，Brit.

Med. J.，1:1575 (1976)及L. A.狄阿米克斯（De Amicus)等人， Arch. Sex Behav.，14:467 (1985)) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取提早射精很少由物理性原因造成，但可能涉及攝護腺發炎或神經系統病變。治療法可能涉及某些選擇性血清素再攝入抑制劑，如：弗希丁（flU0xetine)、帕洛希丁（par〇xetine) 或色塔林(sertraline)(默克醫學手册(Merck Manual 〇f Medical Information)，421-422，家庭版，默克研究實驗室（1997)); 亦參見美國專利案Nos. 5,597,826 (色塔林），5,276,042 (帕洛希丁）及5，1 5 1，448 (弗布丁）。雖然射精潛伏期受心理及/ 或充血機轉影響’但亦涉及身體因素（s. E.阿特赫夫 (Althof), Psychiatr. Clin. N. Amer., 18(1):85-94 (1995); D. L. 洛蘭（Rowland)等人，J. Sex. Marital. Ther·，19:189 (1993))。射精係部份透過由感覺輸入陰莖所刺激之神經反射來調節，並於平滑肌與橫紋肌收縮造成精液射出及排出時結 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1312678 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) 束°斯格瑞夫（Segraves)假説爲血清素激導性活化作用提高可能與抑制高潮有關（Arch· Gen Psychiatry·，46:275-284 (1989))且提出報告指出，射精作用似乎受到“ r受體活化作用調節’可能發生在周邊，其中膽鹼激導性纖維扮演著調節角色。涉及射精作用之血清激導性系統可能發生在腦部或脊柱層面。過去有報告指出，數種精神病藥物有抑制射精的副作用。因此’過去曾研究使用三環系抗抑鬱劑或某些選擇性血清性再攝入抑制劑藥物之口服藥物療法來替代行爲療法’以治療提早射精（參見例如：默克醫學手册，421 _ 422，家庭版，默克研究實驗室（1997))β曾有報告提出公開標記及對照實驗研究，並指出此等化合物可有效延長在陰道内之射精潛伏時間，同時避免提早射精患者之副作用。例如：美國專利案5,672,612揭示以非晶型帕洛希丁鹽酸鹽-乙醇組合物用爲提早射精之醫療劑。此參考文獻=指出，性官能障礙典型地與抗抑鬱劑有關，包括延遲及完全無法射精，這點已成爲許多報告、研究及文章之主題，=見例如：Depression，2:233_240 (1994/1995V J γμ· ，.lln· Psychiatry, 54:209-212 (1993); J. Clin. Psychopharmacol., 3：76_79 〇 SSRI抗抑鬱劑似乎爲提早射精患者的— 埋丄、*上硬文全治療法選擇，尤其W理治療失敗時，但其他挽焦慮藥物如：利眠寧（chlordiazepoxide (LIBRIUM®)及苯甲二氮 _ (VALIUM®)並不適合治療提早射精。、卓（diazePam 亦參見》Clin

Neuropharmacology, 20(5): 466-471 (1997Vw * . 八以弗希丁治療提 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I —--------I ---I I I I I ^ ·111111 I 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1312678 A7 B7 4 發明說明（ =射精）及 Clin，Neun)phamae。丨。gy，2〇⑺:2㈣4 (以米斯木（miansenn)治療由SSRIs誘發之性官能障礙）。，國衣㈣5，151，448揭示長期投與弗希丁（以口服較 λ成母^々5笔克至約8 〇毫克（以每天約2 0毫克較佳）， :’:療提早射精。组合物至少投與約3個月，以至少約6個交佳t時候’只要患者仍保有性活力即可長期投與希丁。 a美國專利案N。·' 5,276，G42揭示長期投與帕洛希丁（以口服車又佳），每天約3毫克至約3 〇毫克（以每天約丨〇毫克較佳）’以治療提早射精。组合物至少投與約3個月，以至少約6個月較佳。有時候，只要患者仍料性活力即可長期投與帕洛希丁。吴國專利案No· 5,597,826揭示投與色塔林及血清素丨（5_ HT,)受體之促效劑或拮抗劑之投藥法及以此等組合物治療或預防選自包括性官能障礙（如：提早射精）之病變中之病症。其中揭示每日投與（例如：每日丨至4次）此等組合物。麥克馬f (McMahon)提出報告指出，依控制隨機分佈單盲父又試驗方式，經口投與5 〇毫克色塔林與安慰劑處理 3 7位健壯但有提早射精問題之男性。其中2 9位患者接受持$長期公開標記治療法，經活性藥物前處理後可延長射精潛伏期。麥克馬亨 J Urology，159(6):1935-1938 (1998)。麥克馬亨之結論爲色塔林似乎適用於口服治療提早射精，且在1至2週後有良好耐受性，有數位患者在長期治療數個月後’仍保持該控制效果。本紙張尺度遇用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） —!----!----------·1—訂---------. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1312678 五、發明說明（5 ) 美國專利案Ν〇·5,770,606及5,624,677揭示可判別患者之心理性陽萎或勃起官能障礙，並利用舌下投與阿朴嗎啡劑型維持血漿濃度每毫升不超過約5·5毫微克下進行治療，而且 ·/又有實質上不需要之副作用。已有報告提出某些選擇性血清素再攝入抑制劑適用於多種不同適應症。例如：美國專利案Ν〇 5，135,947揭示丨_苯基-3-莕氧基丙胺及其於治療多種與哺乳動物之血清素神經傳遞作用下降有關之多種不同病變（包括肥胖、抑鬱、酗酒、疼痛、記憶力喪失、焦慮 '抽煙，等等）上之用法。上述文獻主要有關慢性投與醫療劑供治療提早射精，但並未討論到以需要爲基礎之投藥法。如上文所討論，提早射精之治療法可能涉及投與某些選擇性血清素再攝入抑制剑，如·弗希丁、帕洛希丁、或色塔林，以延後射精。這種藥物之功能爲提高體内血清素含量且可以每日投藥（默克醫學手册，421-422，家庭版，默克研究實驗室（1997))。派克（Paick)等人最近在報告中探討色塔林片劑長期投藥後’依需要在性交當天再投藥之自行療法。j. s.派克等人，J. Urology，⑼⑽:如（1998年6月）。這項研究係以 24位男性進行6週，作者指出，依5Q毫克劑量投藥2週後.，依需要在下午5點自行投與5G毫克或⑽毫克色塔林， :治療提早射精。作者之結論爲這種療法可能與治療勃起障礙時知用之自行注射療法一樣吸引人。麥克馬亨與孚馬（T〇Uma)，J. Uro1·，姐，1826-1839 (1999) 在26位有提早射制題之患者中，於性交前3至4小時依 ----r---^----------r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〗〇 X 297公髮）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1312678 五、發明說明（ ρπι法投與20毫克帕洛希丁藥片，結果在除了第一週以外，自帕浴希丁治療第二週至第四週中，在統計上顯著延長了射精潛伏期，表示帕洛希丁需要丨至2週之"前導劑量"。 prn帕洛希丁療法僅3週後，即顯著提高性交頻率。在接續之文獻中，麥克馬亨與妥馬之Intemati〇nal ; Impotence Research，u，241_246 (1999)顯示 2〇毫克抑帕洛希丁 /、使42%患者改善了射精潛伏期，而且在治療4週後，射精潛伏期十有統計上顯著地延長，再次表示帕洛希丁要4導劑量。此外，在長期連續投與帕洛希丁之患者中，最初顯示有改善其射精潛伏期之患者中，當後來換成prn投藥法時，有37%患者喪失其效果❶同樣地，赛門 (,Salem)等人，197(2〇〇〇)顯示，長期連續接受弗希丁投藥，且最初改善其射精潛伏期之患者在換成 Prn投藥法之後，1〇〇%的患者喪失其效果。提早射精之適當治療法不僅抑制早期射精，而且要確保 w者可在射精的時間拿捏上提高控制力。治療提早射精之選擇亦典型地要求可保持合適血漿濃度之每日劑量。傳統上用於這種療法之SSRIs及相關化合物之每日用法或長期用法可能因這種化合物之高劑量或持續劑量造成不良影響/此外’長期或每曰投與常用之以尺^對患者而言亦爲一種麻煩的要求。此外，與常用之SSRI，s有關之由投藥開始至進行性行爲這段潛伏期亦爲患者必須處理的問題。最後’在單一一次或第—次投與藥物後未見到成效，也成爲藥物投與的—項負擔。因此需要尋求一種用於治療性官处 -9- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） -n n n 一-0, I n 1 n n I— n n I · (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1312678 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 、發明說明（7 ) P章礙之=物及方法，特定言之，以提高對射精時之扠制把力。特定言之’需要達到預防、治療或處理性官能障礙同時降低或避免與目前性官能障礙療法之投關之不良反應之有利的醫療效果。特定女 ' 、 . 53 ;，需達到預防、治療或處理性官能障礙，同時降低或避免與它' =礙投藥醫療法有關之不良副作用之有利醫療效果^ j言之，需一致地在投與藥物療法後，自需要這種效果之前即刻至之前4小時之合宜時間範圍内達到最大醫療反應，使患者可以在單一一次或第一次投藥後即可協調藥物療法與性交時間之拿捏。本發明包括以需要爲基礎投藥之方法與化合物，亦已知爲臨機投藥法（pro re nata dosing)(本文稱爲"prn投藥法"），供預防、治療或處理性官能障礙。在不希望受到理論的限制下’咸信此等方法與化合物提供之療法可完成下列至少一項：提高一元胺在哺乳動物體内之效應，提高哺乳動物月畫内之血清素，或抑制或避免血清素再攝入進入哺乳動物神經末端，prn投藥法可降低及/或避免醫療劑長期療法可能出現之副作用。因此預防、治療或處理性官能障礙之方法包括根據本發明，對需要這種醫療法之患者，在患者計劃進和性活動之前即刻至之前約丨2小時，投與醫療有效量之活性劑。較佳者，對需要這種醫療法之患者，在患者計劃進行性活動之前即刻至之前約1 〇小時，更佳者，在患者計劃進行性活動之前即刻至之前約8小時，及最佳在患者計劃進行性活動之前即刻至之前約4小時，投與醫療有效量 -10- 本紙浪適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •— — hill· — — — ! - I I I l· I I I _________· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1312678 Α7 ' ~~~—----- 五、發明說明（8 ) 之活性劑。此外，可對需要這種醫療法之患者，在患者計割進行性活動之前即刻投與醫療有效量之活性劑。因此本發明不需要在計劃進行性活動之前長期或每日投與活性劑。典型地，患者爲哺乳動物，如：狗、馬、大鼠、小白鼠、或人類，但特定言之，患者爲人類。在較佳具體實施例中，該人類爲罹患或有可能罹患性官能障礙之男性，如：提早射精。本發明一項具艟實施例爲一種治療或處理需要治療性官能障礙之哺乳動物之方法，其包括以需要爲基礎，對該哺乳動物投與醫療有效量之快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑。一種快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑之實例爲達普希丁（dapoxetine)或其醫藥上可接受之鹽。本文採用之"達普希丁”一詞指如下式化合物：

其亦稱爲（S)-(+)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-莕基氧）_丙胺或稱爲（S)-(+)-N，N-二甲基萘基氧）乙基苯甲胺。習此技藝者咸了解，本發明方法包括投與快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑，如：達普希丁之游離驗或其醫藥上可接受之鹽，如：11(：1鹽。具體實施例最好包括採用含有達普希丁或其醫藥上可接 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ ----illl·—聲訂—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1312678 A7 五、發明說明（9 ) 文之鹽之單一單位劑型治療、預防及/或處理此等病變。投與達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之方法亦適用於與其他醫療劑組合，如：與常用之選擇性血清素再攝入抑制劑 (本文採用"SSRI” 一詞稱呼選擇性血清素再攝入抑制劑）組合，供治療、預防或處理性官能障礙，如：提早射精。本發明包括使用達普希丁預防、治療及/或處理性官能障礙及其症狀。本發明最好包括使用含有達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之單一單位劑型供治療、預防、治療及/或處理此等病變。然而，應了解，亦包括由本發明组合物與其他醫療劑如：另一種SSRI分開投藥之組合療法。本文説明之方法與組合物咸信可比先前技藝涉及帕洛希丁、弗希丁、吩拉法辛（venlafaxine)、弗赛胺（fluv〇xamine)或色塔林但不含達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之方法提供更優良或改善之療法。 —本發明尚提供-種治療或處理需要治療性官能障礙之哺乳動物之方法，其包括以需要爲基礎，對哺乳動物投盘醫療有效量之快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑。” 本發明提供-種改良處爲依患者參與性活動之時間投與醫f有效量之快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑之彈性投藥時間，因此代表投藥療程之改良。

本發明亦利用達普希丁依Pm投藥法提供比使用非快速開始SSRI,S(如：帕洛希丁、弗希丁、及色塔林）依Prn投藥法或連續投藥法更無法意料之效益，其效益在於使用達普丁依㈣投藥時，在第—次投藥或投藥一次後，即可改I ----L-------------^---丨訂--------- fillip. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 1312678 五、發明說明（1〇 ) 射精潛伏期。本發明亦改良依prn投藥之SSRrs (以達普希丁較佳）來治療所有PE患者上之能力’如：彼等自認爲嚴重（見表i3a與 13b)或中度（見表14a與14b)之患者，及其射射潛伏期底線値少於1分鐘（見表1〇3與1015)或少於2分鐘（見表ua與ub) 之患者。達普希丁亦可使潛伏期底線値超過或等於丨分鐘 (見表163與1615)或超過或等於2分鐘（見表15&與i5b)之患者延長射精潛伏期。後項數據證實快速開始ssri之投藥有利於未罹患提早射精本身，但仍希望可延長射精時間之男性。本發月提供另J頁效益爲當每日投藥時，透過藥物之短的半衰期，可以在不累積藥物下投與醫療有效劑量之快速開始之SSIU。一種具短的半衰期之快速開始⑽工實例爲達普希丁。圖1出不20位自願者在每日投與4〇毫克達普希丁之第天零時’迅速代謝後，由迅速開始至達到Μ濃度時之變化（亦即半衰期短）。圖2説明投與安慰劑、2〇毫克達普希丁與4〇毫克達普希丁後，射精潛伏期（分鐘）隨投藥後時間之變化。本發明代表整個療法比目前可取得之性官能障礙治療技術之改良。根據另一方面，本發明提供—種以需要爲基礎，使用快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑或其醫藥上可接受之鹽’於製造醫藥’供治療或處理性官能障礙上之用途。根據另-方面，本發明提供—種以需要爲基礎，使用快 • — 111· — !— ^ -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13-

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製速開始選擇性血清素再攝入抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，於治療或處理性官能障礙上之用途。二提種製造物品，其包括包裝材料及含在該 =料中=劑，其中該藥劑可爲男性人類有效治療揭中該包裝材料包括—張説明該藥劑可用於治早射精之標纖’且其中該藥劑包括快速開超選擇性血素再攝入抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。，2月包括預防、治療或處理需要治療性官能障礙之， :動物〈万法，其係以需要爲基礎’投與醫療有效量之快、'開始選擇性血清素再攝入抑制劑，或醫藥上可接受之 -f失速開始選擇性血清素再攝入抑制劑係投與哺乳動物’供例如：提高一元胺之效應，提高或加強血清素之效應，及/或抑制或避免再攝入血清素進入神經末端。特定 κ ’本發明包括以需要爲基礎，對需要這種療法之人類投與醫療有效量之快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑或 =醫藥上可接受之鹽供預肖、治冑或處理性官能障礙之化 "及方法本發明之合適之快速開始選擇性血清素再攝一入：制劑爲達普希丁。下文更詳細説明本發明。爲了詳細冴剛，本文採用達普希丁之明確實例舉例説明本發明快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑之用途。本發明亦包括短争間作用之選擇性血清素再攝入抑制劑之快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑。本發明包括達普希丁，特定言之⑷(±)-N，N-二甲基· 1 _苯基3_(1-萘基氧）_丙胺或其醫藥上可接受之鹽；（b)( _ -----------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

x 297公釐） D12678 五、發明說明（12) N，N-二甲基-i_笨甚飞#针― 一 .、 3-(1_奈基氧）_丙胺（達普希丁）或其醫 =士可接又〈鹽，及⑷⑻_(_)·ν，ν二甲基卜苯基3-(卜茶或其醫藥上可接受之鹽，及其任何活性代謝句之用途#定5之，活性代謝物包括（但不限於）：單去甲基達普希T及二切基達普希丁。典型地，所投與之化合物僅包括其中—種型式’但也可能包含不同量之一種以上型式。本文採用之”Me”、分別指曱基、乙基、甲酿ϋ胺。本文採用之”性活動"係指涉及性興奮之活動，其中該患者希望避免性έ能障礙，如：提早射精。性活動實例包括交合、手淫、性交，等等。以性交較佳。本文採用之”性興奮，，一詞指性器官充血。性器官實例爲陰莖及陰蒂。本文採用之"充血”一詞指流至性器官之血流量增加。本文採用之"性交"一詞指個體之間之物理性刺激，其涉及其中至少一個人之生殖器，如：插入。本文採用之"插入"一詞指陰莖嵌入一個開口或嵌入一段時間。該開口的一個實例爲陰道。本文採用之"快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑"—, 指該藥物之藥物動力學圖形爲Tmax持續低於約4小時。另 —項具體實施例中，”快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑”係指該藥物之藥物動力學圖形爲Taxm持續低於约3 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公i )

Pr"、"EtOAc”、"THF” 及"DMF” 乙酸乙酯、四氫呋喃及二甲基

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五、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製時或持續低於約2小時。，達普希丁爲一種快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑之實例。本文採用之”短時間作用之選擇性血清素再攝入抑制劑,, —詞指該藥物之藥物動力學圖形爲Τ1/ζ低於約2 〇小時。另 —項具體實施例中，"短時間作用之選擇性血清素再攝入抑制劑"指該藥物之藥物動力學圖形爲Τ"2低於約1 3小時或低於約7小時。本文採用之"消旋性，，一詞指化合物之（R)與對映異構物之混合物，其中（R)與（S)對映異構物之含量比約1 : 1。本文採用之"實質上不含其（R)立體異構物” 一詞指例如：化合物中達普希丁之含量比例顯著高於其（R)立體異構物。本發明較佳具體實施例中，化合物含有至少約9 〇重量％達普希丁及約1 〇重量％或以下之其（R)立體異構物。本發明更佳具體實施例中，π實質上不含其（R)立體異構物"—詞指化合物含有至少約9 5重量％達普希丁與約5重量。/。或以下之其（R)立體異構物。最佳具體實施例中，”實質上不本其（R)立體異構物” 一詞指該化合物含有至少約9 9重量❶/〇達普希丁及約1 %或以下之其（R)立體異構物。最特別佳具體實施例中，本文中採用之••實質上不含其（R)立體異構物,，一詞指化合物包含幾近100重量％達普希丁。本文採用之"實質上不含其（S)立體異構物"一詞指例如：化合物中（尺)-(-)-1^，]^-二甲基-1-苯基-3-(1-：|：基氧）丙胺之本量比例顯著高於其（S)立體異構物。本發明較佳具體實施例中，化合物含有至少約9 0重量。/〇 (R)·㈠_n，N-二甲基_1_苯 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · I I--r---訂----— 111· ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1312678

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（Μ) (1萘基氧）丙胺及約i 〇重量％或以下之（幻立體異構 :。本發明更佳具體實施例中，本文採用之"實質上不含 ' (S) 1 異構物"一到指該化合物含有至少約9 5重量％ ()、（）N，N__甲基小苯基_3_(1_萘基氧）丙胺及約5重量〇乂 ^ ^下:其⑻立體異構物。最佳具體本發明中，本文採用、貫貝上不含其（S) 體異構物"一詞指該化合物含有至少，9 =重量％叫㈠抑·二甲基」·苯基_3_(d基氧）丙胺及 ’·勺1 /。或以下之其（s)立體異構物。最特別佳具體實施例中，本文採用之"實質上不含其（s)立體異構物”一詞指該化合物含有幾近1〇〇重量％ (r)_(+n，n_二甲基小苯基_3 (1莕基氧）丙胺。達普希丁及其醫藥上可接受之鹽很容易依習此技藝者習知之方法製備。參見例如：美國專利案N〇 5，135,947 (1992 年8月4日申請），其揭示内容已以提及之方式併入本文中。此外，有關達普希丁之各種適用中間物之製法可參見美國專利案No, 5,292,962 (1994年3月8日申請），其揭示内容已以提及之方式併入本文中。本發明一項具體實施例中，快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑或其醫藥上可接受之鹽配合可提高或加強一元胺或血清素在哺乳動物體内之效應投與動物之组合適用於本發明之方法及化合物《可提高一元胺之較佳化合物包括（但不限於）：阿密替林(&11^办1>^116)(£1^''/11^1'/1及''/入1\[入丁尺1?1^)、阿密替林與利眠寧（chlordiazepoxide)(LIMBITROLTM)、阿密替林與奮乃靜TRIAVILtm)， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----— — — — — — ---— L---It--I ! I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1312678 A7 B7 五、發明說明（15 ) 氯喊氧革（amoxapine)(ASENDINTM)、氣丙咪畊（clomipramine) (ANAFRANILTM)、希塔洛普南（citalopram) (CELEXATM)、達普希丁、去甲基丙咪畊（desipramine) (NORPRAMINTM與 PERTOFRANETM)、多慮平(doxepin) (ADAPIN™、SINEQUAN™、 XEPINTM&ZONALONTM)、杜洛希丁（duloxetine)、弗希丁 (fluoxetine) (PROZACTM)、弗赛明（fluvoxamine) (LUVOXTM)、丙脒畊（imipramine) (JANIMINE™、TOFRANIL™、及 TOFRANIL-PMTM]i、異唑畊（isocarboxazid) (MARPLANtm)、莫它平（mirtazapine) (REMERONtm)、去甲替林（nortriptyline) (PAMELORtm)、帕洛希丁（paroxetine) (PAXILTM)、苯乙肼 (phenelzine) (NARDILTM)、普替林(protriptyline) (VIVACTILtm)、里法唑酮（refazodone) (SERZONETM)、西格林（selegiline) (ALZENETM、CARBEX、DEPRENYLTM&ELDEPRYLTM)、色塔林（ZOLOFT™)、增赛普明（tranylcypromine) (PARNATE™)、卓赛酮（trazadone) (DESYRELTM)、三普胺（trimipramine) (SURMONTILTM)及芬拉法辛（venlafaxine) (EFFEXORTM)。咸了解，本文中所有具體實施例包括由本發明化合物與另一種醫療劑如：一種或多種用於第二種不同性官能障礙之藥物（例如：育亨鹼）分開投藥之組合療法。上列商品名稱之各種化合物通常可自商品取得。其餘化合物容由熟悉醫藥技藝之人士製備或取得。例如：習此技藝者很容易合成達普希丁、或其醫藥上可接受之鹽，及其代謝物或光學上純立體異構物或其鹽，供用於本發明化合物及方法中’如：依美國專利案N〇. 5,135,947中之説明。一 _ -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） LI n n I n n I n I _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1312678 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（16 ) 亦參見W. J.威勒（Whee㈣等人，"一種血;青素再攝入抑制劑：達普希丁鹽酸鹽及其uC同位素異構物之對掌性合成法 (A Chiral Synthesis of Dapoxetine Hydrochloride, a Serotonin

Re-_ke Inhibitor，and its 14c Is〇t〇p〇mer "】Labeled

Compounds Radiopharmaceuticals，31(4):3〇5_315 (1992)。本文中知用"组合物”、"活性劑"及"化合物"一詞各包括：⑷可提高-元胺效應之組合物；⑻可提高哺乳動物體内血清素之組合物；（c)可抑制或避免哺乳動物神經末端再攝入血清素之組合物；及（d)血清素選擇性再攝入抑制劑，或其醫藥上可接受之鹽。，，組合物，，、，，活性劑"及"化合物”一詞亦包括任何純光學異構物，或其醫藥上可接受之鹽，及上述化合物之任何活性代謝物，或其醫藥上可接受之鹽。本文採用之"其他醫療劑"指除了本發明化合物外另外用於預防、治療或處理需要治療性官能障礙患者之化合物。例如：除了本發明討論之化合物，另使用育亨鹼或氧化氮用於治療勃起官能障礙。其他合適之另外使用之醫療劑包括（但不限於）.類廿燒（eicosan〇ids)，如：二經基氧前列腺埽酸（alprostadil)及磷酸二醋酶抑制劑，如：西丹菲 (sildenafil)擰檬酸鹽（VIAGRA®)及1C 351。本文採用之"醫藥上可接受之鹽，，一詞指本文所揭示之化合物對活生物體實質上無毒。典型之醫藥上可接受之鹽包括彼等由本發明化合物與醫藥上可接受之礦物酸或有機酸反應製備之鹽。此等鹽類已知爲酸加成鹽。醫藥上可接受 -19- 本紐尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 -----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1312678 ___B7____ _ 五、發明說明（17) 之鹽亦包括經過調配使Tmax小於約4小時之化合物。常用於形成酸加成鹽之酸類爲無機酸如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸，等等，及有機酸如：對甲苯磺酸、甲績酸、草酸、對溴苯橫酸、碳酸、玻珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸，等等。此等醫藥上可接受之鹽類實例爲硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽 '磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物、尜化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔_ 1,4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、曱基笨甲酸鹽、羥基苯曱酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α -羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1_磺酸鹽、莕-2_績酸鹽、扁桃酸鹽，等等。較佳之醫藥上可接受之酸加成鹽爲彼等與礦物酸（如：鹽酸及氫溴酸）形成之鹽及彼等與有機酸（如：馬來酸及曱磺酸）形成之鹽。參了解，形成本發明任何鹽類中一部份之特定抗衡離子之性質通常並不重要，只要鹽整體爲醫藥上可接受且只要抗衡離子不會破壞鹽整體之性質即可。亦咸了解，上述鹽可形成水合物，或呈實質上無水型。本發明方法使用之醫藥化合物若適當時爲無菌，其包括 •20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） ---1---1----------r---訂--------- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !312678

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物亦可勺仝盤戈其醫鹽作爲活性成份。亦了包含醫藥上可接受之載體或賦含其他醫療性成份。視而要包妒：於：發明万法之化合物可包括合適賦形劑或載體如：二々、糖、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑 :、崩解劑，等等。此等賦形劑實例包括：水、二液:右旋糖溶液、漢克氏溶液、及二類、芝麻：。亦可使用非水性载劑，如：固定油包含乙醋:或三酸甘油酿。其他適用調配物糖）之縣^、".(如竣甲基纖維素納、山梨糖醇或葡聚 ^乎夜。賦形劑亦可包含少量添加物如：加強等張定性之物質°緩衝劑實例包括顿鹽緩衝劑、云二衝劑及THs緩衝劑，而防腐劑實例包括乙基采水楊酸鈉、鄰甲酚、福馬林及爷醇。標準調配物可爲王子視或可溶於合適液體之固體，形成注射用懸浮液或溶視：因此’非液體調配物中，賦形劑可包含右旋糖、人類 :π白蛋白、防腐齊j，等等，投藥前可添加無菌水或生理食鹽水。里包括片劑、糖衣錠、句散液、懸浮液、溶液、膠 '膜农旋、爲囊劑、貼布、凝膠囊、糖衆、祕劑、凝膠 '散劑、乳劑、口含錠、軟膏、乳霜、糊劑、硬膏劑、洗'、圓盤、塞劑、鼻或口噴液、氣溶膠，等等。由於片劑與膠囊容易投藥’因此代表最方便之口服單位劑型，此時使用固體醫藥載體。要時，可利用標準水 ——I—-----„—訂--------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1312678 A7 B7 -一五、發明說明（19 ) 性或非水性技術包覆片劑。除了上述常用劑型外，本發明化合物亦可利用習此技藝身知控制釋放裝置或傳送裝置，以促進依需要投藥，如述於美國專利案 Nos. : 3,845,770 ; 3,916,899 ; ; 3,598,123 ； 4,008,719 ; 5,674,533 ； 5,059,595 ； 5,591,767 ； 5，120,548 ; 5,073,543 ; 5,639,476 ; 5,354,556及5,733,566，其揭TF内容已分別以提及之方式併入本文中。此等醫藥組合物可用於緩慢或括制釋放其中一種或多種活性成份，其係利用例如：氫丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、通透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、微脂粒、微小球，等等’或其組合，以便依各種不同比例提供所需釋放圖形。很容易選擇習此技藝者已知之合適之控制釋放調配物 (包括本文中説明者）用於本發明醫藥化合物及方法。因此，本發明涵括適合口服投藥之單一單位劑型，包括片劑 '膠囊、凝膠囊、膜衣錠，等等，其適合控制釋放。本文採用之"控制釋放調配物"意指適合在需要醫療期間長期釋放活性成份之調配物。例如（但不限制本發明），根據本發明控制釋放調配物可在2至8小時内釋出活性成份。所有控制釋放之醫藥產品之共同目標均爲比其無控制性之相對產品具有改善之藥物療效。理想上，根據本發明醫學治療法使用最適當設計之控制釋放製劑之特徵在於使用最少量藥物即可在需要醫療期間治癒或控制病情。根據本發明te制釋放凋配物之優點可包括：丨）在需要醫療期間延長藥物活性；2)降低血漿中活性成份高峯濃度；及3)提高 |___ -22- 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [—卜-----Μψα l·—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1312678 A7 -—______B7 __ 五、發明說明（2〇 ) 患者適應性。大多數控制釋放調配物之設計爲初期藥物釋放量可快速產生所需醫療效果，然後逐漸且持續釋出其餘量藥物，以便保持此醫療效果程.度長達所需要之醫療期。爲了在需要醫療期間保持體内此恆定藥物濃度，劑型釋放藥物之速率必須可置換被代謝掉及自體内排泄掉之藥物。藥物釋放之速率亦必須足以在需要醫療期間促進吸收至血流中。活性成份控制梓放可受各種不同誘發劑刺激，例如： Ρ Η、溫度、酵素、水或其他生理條件或化合物。本文採用之"控制釋放成份"意指一種或多種化合物，包括（但不限於）：聚合物、聚合物母質、凝膠、通透膜、微脂粒、微小球、等等，或其組合，可在醫療期間依需要促進活性成份之控制釋放。此外，咸了解，本發明化合物可呈迅速崩解或溶解之醫藥劑型，其很容易由習此技藝者之一製備。此等調配物適 .用於例如：對一般片劑或膠囊有呑嚥困難之人類患者，五亦適用於經舌下及頰内投與藥物。由貫例一節中摘錄之試驗之最終分析結果可預見，若將非快速開始之SSRH@配成快速開始，將可比目前非快速開始之SSRI調配物供實質上更大效益。因此，本發明另一項具體實施例爲以快速釋放調物傳送非快速開始之ssri，如：弗希丁、帕洛希丁或色塔林。例如：冷康乾燥或;東乾之劑型通常已知可於口中快速溶解或崩解。此等形式係由水溶性或水勻散性載體材料之多 -23 本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l·—訂---------^一^— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1312678

五、發明說明（21 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製孔性母f浸泡過單位劑t之活性化合物所組成。此等劑型之製法爲首先添加活性化合物至含有載體材料與合適溶劑 (典型指水）之溶液中。所得組合物再經過冷;東乾燥，使溶劑在高度眞空下昇華。此外，i989年9月i 2日申請之美國專利案N〇 4,866,〇46説明一種阿斯匹s片劑，例如，可於口腔中，以舌下較佳，在2至60秒内迅速溶解。此片劑可使唾液快速吸收阿斯匹 i至血流中。舌卞片劑之製法爲將含澱粉（丨〇%水份）、乙醯水楊酸、香料及甜味劑之混合物壓縮成小塊。小塊再經過研磨（14-16篩目）並再壓縮成片劑。爲了溶解及中和口味效果’亦可在阿斯匹靈中使用胺基酸。 1992年1月2 1日申請之美國專利案N〇 5,〇82,667討論一種可在頻内迅速溶解之口嚼鍵。此劑型包括一種可溶於水但不溶於乙醇之碳水化合物之多孔性接合網狀結構，其中包含已包覆三酸甘油酯包衣之活性化合物不連續顆粒。不連續顆粒之製法爲使活性成份懸浮在熔化之三酸甘油醋中。此不連續顆粒與碳水化合物及一種暫時使用之液體結合劑混合，形成濕塊。此塊狀物形成片狀，乾燥形成口嚼鍵。然而此口嚼錠方法只限於對三酸甘油酯之熔化溫度不敏感之活性化合物。本發明方法使用之醫藥组合物可依任何製藥方法製備，但所有方法均包括使活性成份與構成一種或多種必要成份之載體結合在一起。通常，組合物之製法爲由活性成份與液體載體或細碎固體載體或二者均勻且密切混合，然後若 -24- 本紙張尺度远用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） ----1-------------r---^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1312678 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（22 必要時，使產物成型，呈所需產品。夕例如.片劑（製法爲壓縮或模轉，可視需要使用一種 =種附屬成份。壓縮片劑之製法爲由自由流動形式之活性 ^分，如：粉末或顆粒，可視需要混合結合劑、湖滑劑、 =稀釋劑、界面活性劑或勾散劑，於合適機器中壓縮。杈鑄之片劑可由經惰性液體稀釋劑潤濕粉末化合物之混人物’於合適機器中模鑄製成。 13 从本發明方法中，’此等組合物之投藥法可爲同時或依序投，，例如：快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑，或其醫樂上可接受之鹽可與一種或多種其他醫療劑(如：一種戈多種用於勃起官能障礙或性慾低落之藥物呈組合（單—單位:丨量)投藥，或同時但分開投藥，供預防、治療或處理性g能障礙。本發明化物之投藥法亦可由上文討論之一種化合物與適合預防、治療或處理性官能障礙之一種或多種其他醫療劑，依任何可能順序連續投藥。此等方法分別投與之组合物可爲同時、連續或同時與/或連續投藥之任何組合。 '"依需要"，"以需要爲基礎"，"prn"與"prn投藥法"在本又中指投與醫療有效量之根據本發明快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑’其投藥時間間隔足以在預防、治療或處理性官能障礙上提供改良之醫療圖形，亦即改良之療法，同時避免前導劑量、長期投藥及/或過量投藥。本文採用之”醫㈣效量”指快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑或其醫藥上可接受之鹽在治療、預防或處理一種或多種性官 -25- 表紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚 •I — I ~ . I I ---- ^ ·11111111 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1312678 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23) 能障礙或一種或多種性官能障礙之症狀上提供醫療效益時之用量。本文採用之"性官能障礙"一詞包括（但不限於）：提早射精、延遲射精（男性）、高潮受抑制（女性）、低性愁、性反感、性交困.難、及陰道痙攣。特定言之，性官能障礙指提早射精。本文採用之”提早射精”一詞指至少在過去6個月内，性交次數中有50〇/〇以上出現陰道内射精潛伏期少於2分鐘之現象，根據DSM IV，此名詞亦表示（1)在當事者插入前、插X時或插入後不久，但在他希望射精之前，即在最小性刺激下持續或重覆射精，其必須考慮影響興奮期之因素，如：年齡、性伴侣之新鮮度或姿勢，及最近之性活動頻率；（2)造成顯著沮喪或人際關係困難之煩惱；（3)不單獨由物質之直接影響造成提早射精（例如：戒除類鴉片劑）。本發明一项具體實施例爲在性活動之前，pm投與快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑，或其醫藥上可接受之鹽。一種較佳方法包括在性活動之前即刻至之前約12小=， pm投與快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑。更佳方法包括在性活動之前即刻至之前約丨〇小時pm投藥。更佳方法包括在性活動之前即刻至之前約8小時prn投藥。最佳方法包括在性活動之前即刻至之前約4小時p r n投藥。習此技藝者咸了解，爲了上述討論之目的之合逋投間間隔可依患者所服用其他醫療組合物而異。例如（但不受此限），合適時間間隔可在需要醫療之前約丨至彳小暗，、但不超過每天一次。 $ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-26- 1312678 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___________B7__— 五、發明說明（24) prn投藥法中’快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之劑量爲適合處理病變或病症之用量。該用量將隨待治療病症之嚴重性及投藥途徑而異。劑量及投藥頻率亦根據個別患者之年齡、體重、及反應而定。合適之劑量範圍很容易由習此技藝者決定。通常，對本文所説明病症而言，快速開始選擇性血清素再攝入抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之總劑量在約〇〇〇i毫克至約35〇毫克之範圍内’以約0.0i毫克至約200毫克較佳，約0.01毫克至約 120毫克更佳，且以約i毫至約8 〇毫克最佳。此等劑量最好由患者依需要以單一劑量或分開之小劑量投藥。此等劑量最好配合患者依需要自行投藥。進一步建議6 5歲以上患者，及腎或肝功能受損之患者，開始時先接受低劑量，然後根據個別反應或血中濃度滴定效價。有時候使用之劑量必須在此範圍之外，此係習此技藝者咸了解◊此外，臨床醫生或治療醫師均了解如何及何時配合個別患者之反應來調整、干預或終止療法。本發明prn投藥法之效力可依多種不同方法試驗。例如：習此技藝者可比較採用及不採用prn投與達普希丁或其醫藥上可接受之鹽劑量之反應（在可與達普希丁之藥物動力學相容之時間範圍内）。可比較之合適反應包括例如：利用計時器測定自性活動開始至射精時間之潛伏期，測定與性交有關之插入骨盆次數，計算插入前即已射精之發生^ 數，或利用問題或一系列問題詢問患者。 * ^ 可依例如：下列方法測定達普希丁或其醫藥上可接典之鹽之prn投藥法效力。人類受試者之活體内試驗法可== -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ---I l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1312678 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（25) 5盲,:隨機、安慰劑對照安全性與效力試驗，於2至"個 ★點進行。爲了確保有128位可分析之受試者，因此由168 :受試者隨機分成…個處理：安慰劑、2〇毫克或〜毫克達普希丁。該試可包括筛檢門診，4週或更短之引導期’其中要試圖性交至少4次，及4週或更短之治療期，其中要試圖性交至少4次。該個體應爲至少18歲之健經診斷患有提早射精者。指示受試者在預計有性活動之前⑴小時内服用試驗藥物（一份劑量爲2片安慰劑、i 〇毫克或2 〇毫克達普希丁）。每天服用之試驗藥物不可超過卜欠。受試者在註册時即依女慰劑及2種達普希丁劑量按i :丨：丨之比例分配。由伴侣持馬錶記錄射精潛伏期並記錄在記錄本上進行比較，即可分析達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之效力。達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之prn投藥法對患者之感受效益可透過例如：整體滿意度問答來決定，如广心 "您將如何回答下列問題？我在上一次門診時收到的一瓶新藥使我的提早射精問題： —大幅改善 —有改善 —稍有改善一不變 —稍有惡化 —有惡化 —大幅惡化·· -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----„----訂—11---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1312678

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（26 ) 逆官可丁或其醫樂上可接受之鹽之prn投藥法對患者之感受效益可透過例如··心理測驗型之生命儀器如：提早射精問卷（PEQ)來決定。受試者應爲至少丨8歲的健康男性，經診斷患有DSM八所定義之提早射精者。符合選拔標準之受試者要提供病歷且在篩檢時接受精神性慾及身體檢查。由伴侣持馬錶記錄射精潛伏期並於記錄本上記錄進行比較，分析達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之效力。由臨床實驗室分析結果、生命現象、及試驗全程收集到之不良經驗來分析安全性。在最後一次門診中可包括身體檢查、包括胸部χ_光及ECG。每位受試者應符合下列標準：由受試者與伴侣/配偶同時，馬在至少過去6個月内性交時，出現如dsmiv*定義之提早射精或在陰道内射精潛伏期超過2分鐘以上過观。提早射精之標準如下：⑴在當事者插人之前、插入後不久但在他希望射精之前，即在最小的性刺，下持、‘_«或重覆射精。醫師可考量幾個影響興奮期持續長且《因素，如：年齡、性伴侣之新鮮度或姿勢，及最造成顯著沮喪或人際關係困難之煩惱；(3) 不早獨由物質〈直接影響造成提早射精（例如：戒 ::)—。試往驗中之”者應爲異性戀之至少18歲男性：且配：均ΑηϊΓίΓΓ關係至少6個月者。受試者與伴侣/ 配偶均應同意在第丨次至第2次門診至少試圖4次陰道性交，且第2與第3^其入間不超過4週）第4次門診之間，及第4與第5次門；=之㈤’第3與時間m道性交…受試者與伴】二(均不超過4週之旰L可以了解並配合該過 ----I------I --I — L---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -29- 1312678 、發明說明（27) ::有ΐί::(並:名？-文件中告知之内•。若伴侣/配不育時，a 11卩非停經後或非手術不育）且受試者並非 /時又武者與/或伴侣應採用可接受之避孕 ί同=;;。=者與崎同意在試驗罐用與試驗準:r者均不得參史者 '古&厭、〜耆異韦者、有心臟或血管疾病或病 ., /1 一肝病、腎病、肺病、神經或内分泌疾病、 H .顯#異常ECG、過去6個月#有⑽酒/藥瘾病史天平均飫酒2次以上者，有重大精神病者（例如··精 ^分裂症'抑费症）、同時有勃起障礙者、尿道炎、慢性可列腺炎、骨盆手術或脊柱創傷/損傷、μ肝炎表面抗原 (ΗΒ sAg)、HCV、或人類免疫缺乏症病毒（HIV)試驗結果陽性者、已知對達普希丁或其他SSRI過敏者、過去3〇天内曾接又任何研咒用藥物者、沒有意願或無法與研究員完全合作者、正在服用抗高血壓藥物 '胍乙啶或利血平（reserpine) 者、或經證明患者可能干擾提早射精之任何病症，如：在下表1所列排空期内曾服用其中任何藥物者。表1.藥物訂 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製藥物/治療法排空期咳嗷/著涼成藥 7天癲癎藥（例如：二苯基乙内酿月尿納（phenytoin)) 30天治痙攣藥（例如：普環咬(pr0CyClidine)) 30天巴比妥鹽（例如：吩巴比妥（phenobarbital)) 30天希米特定(Cimetidine) 30天其他研究用藥物 30天 -30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1312678 _B7 五、發明說明（28 ) 減肥藥物或治療法處方或成藥 30天鎮靜性抗組織胺 30天類似丙酮苄羥基香豆素（Warfarin)化合物 (例如：香豆定（Coumadine)) 30天鋰 30天選擇性血清素再攝入抑制劑 (SSRIs)(例如：ZOLOFT、PAXIL、PROZAC) 30天 Tncyclicm抗抑#藥（例如：克希芬(Coxefen)、去甲基替林(Nortriptylene))、阿密替林(Amitriptyline)) 30天一元胺氧化酶抑制劑[MAOIs](苯乙肼(Nardil)、帕米特(Pamate)，等等） 30天抗高血壓藥：阻斷劑；氣壓定（clonidine) ; 曱基 DOPA，或/?-阻斷劑 30天受試者在註册時即依安慰劑及2種達普希丁劑量，按1 : 1 : 1之比例分組。研究員與受試者兩方均應對試驗藥物之分配完全不知悉。生命現象評估法包括血壓、心跳速率、呼吸、及體溫，且可在篩檢時及第2、3、4與5次門診時測定。可由臥姿與坐姿之受試者測得血壓及心跳速率。口内體溫（以華氏表示）可作爲前述各組生命現象測定値之一部份。標準分析法之實驗室分析可在篩檢時及第2、3、4與5次門診時進行。患者在第1次門診時取得記錄本及馬錶，記錄試圖性交時服用試驗藥物之時間，及射精潛伏期，其定義爲從插入到射精的時間。患者與伴侣開始時先將每一次情形記在記錄本中。於第1、2、3、4及5次門診時，在研究地點 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n n n n —l· n 一口* I n n n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1312678

五、發明說明（29 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製填寫問卷。 _ 受試者在第2次門診時接受6份劑量之試驗 t囊受試者應在計劃性活動之1至3小時内自行服用試驗樂物。每天服用之試驗藥物不應超過—次以上。受試者應在他的記錄本上記綠劑量。由受試者記綠本上之劑ς 資料與第3次門診時剩餘之藥物量比較。受試者不可在|，排除標準”一節中所示表中所列任何藥物之排空期内服用其中任何藥物。受試者不應在此試驗期間服用任何新藥物（亦即試驗開始前3〇天内開始服用之藥物或在試驗期間同時服用之藥物）或停止服用任何藥物。所有使用之藥物（成藥、處方、及草藥）均可記綠在報告形式之併用藥物頁中。在安慰劑處理組對各達普希丁處理組之絕對値之間進比較。要求受試者在前導期内至多4週期間試圖性交至少4次。經過試圖性交4次後，受試者應回來第2次門診。應收集記錄本，記錄受試者/伴侣整體滿意度，及填寫生活品質問卷。受試者應依安慰劑或達普希丁（20或4〇毫克prn)之夏8 種劑量療程隨機分组。在最長4週期間試圖性交4至6次後’受试者應回來第3次門診。應收集記錄本，記錄受試者/伴侶整體滿意度，及填寫生活品質問卷。應再分配下一份劑量之安慰劑或達普希丁。在最長4週期間試圖性交4 至6次後，受試者應回第4次門診。這種模式可以重覆，直到患者已接受過安慰劑及二種達普希丁劑量爲主。 -32- II—-----^— I ^-------1 f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 ) 1312678 A7 ' --------------- 五、發明說明（3〇 ) ，療期間應在記錄本上記綠4至6次性交時，”射精潛伏 ^，及"射精前插入次數”之平均値：插入前即已射精之受 ^，在射精潛伏期"及”射精前插入次數”兩欄上之記綠應 =爲，零。每段治療期之"受試者與伴侣滿意度分數（整體印 —^及丈試者與伴侣射精（或性）生活品質問卷，，均應依據每次治療期之後緊接著的門診中所收集之分數。膠囊或片劑之製備應包含安慰劑、1〇毫克或2〇毫克達普，丁。文試者應在計劃性活動之前丨至3小時服用二粒膠囊或2片片劑。其他適合本發明之口服調配物列於表2、3、 4、5、6 及 7 中。表2 · 口服調配物成份 5毫克膠囊 10毫克膠囊 20毫克膠囊達普希丁 5.0 10.0 20.0 微晶纖維素 90.0 90.0 90.0 預糊化澱粉 100.3 97.8 82.8 交鏈羧甲基纖維素 7.0 7.0 7.0 硬脂酸鎂 ^--- 0.2 0.2 0.2 上述成份（例如：達普希丁，或其醫藥上可接受之鹽以過篩，與上列賦形劑摻和。混合物採用合適機器及相關技藝者已知之方法填入適當大小之二段式硬明膠囊中，參見雷氏醫藥學（Remington's Pharmaceutical Sciences)，第 1 6 或1 8版，其分別以提及之方式完全併入本文中。改變填充重量及若必要時’改變其合適之膠囊大小，亦可製得其他 -33 泰纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -------1 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1312678 五、發明說明（31 ) 劑量。 4 3 · i縮片劑單位劑型 A7 B7 成份 7^ 達普希丁 ^ 5 · 〇毫克片劑 - 2 0玄克片齋| 微晶纖維素 —5.0 — 20.0 預糊化澱粉 ^、一 90.0 90.0^^ 交鏈羧甲基纖維素 — 97.8 82.8^^ 硬脂酸鎂、 _ 7.0 II 7.0 活性成份（例如. 0.2 0.2 經過合適篩網過篩，曰“丁’或其醫藥上可接受之鹽）可止。乾換和物可以過/、武开y劑接和至形成均勻摻和物爲和物可壓縮成所需形=血並與硬脂酸鎂摻和。所得粉末摻形劑之比例或修改片~大小 < 片劑。改變活性成份對賦表4.片劑蜊重量，即可製備其他濃度之片劑。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製活性成份：達普希乳糖B P 澱粉BP 微晶纖維素氫化植物油聚乙.埽If比洛燒酮壓縮重量活性成份（例如：達普希丁，或其醫藥上可接受 200.0 ====== 之鹽）可 -----··---訂--------- f讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱） 1312678 A7 —----§1五、發明說明（32 ) 經過合適篩網過篩，與乳糖捧和，直到形成均勾摻止。添加適當體積的水，將粉末製成顆粒。乾燥後 : 過篩，與其餘賦㈣'m合，所得顆粒再壓縮成所需形狀= 片劑，改變活性成份對賦形劑之比例或壓縮重量，可其他濃度之片劑。 f 表5 .片劑酉己方每片含量（毫克） "1 A B *--- c 活性成份：達普希丁 5.0 10.0 — 25.0 乳糖B P 48.5 93.5 83.5 澱粉B P 30.0 30.0 60.0 預糊化玉米澱粉B P 15.0 15.0 15.0 --—- 1 c 硬脂酸鎂B P 1.5 1.5 壓縮重量 100.0 150.0 1 . J 540.0 1 1 _」經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣活性成份（例如：達普希丁，或其醫藥上可接受之鹽）可通過合適筛網過濾，與乳糖、澱粉及預糊化玉米澱粉摻和’直到形成均句摻和物爲止。添加合適體積的水，將粉，製成顆粒。乾燥後，顆粒過篩，與其餘賦形劑摻和。所知耜粒壓縮成所需形狀之片劑。改變活性成份對賦形劑之比例或改變壓縮重量，可製得其他濃度之片劑。 I I I limply—Il·—訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -35-

1312678 五、發明說明（33) 表6 .片劑 . 一1 配方每片含量（毫支） A B C 活性成份： 5.0 10.0 25.0 (RH-)-N，N-二甲基-1-苯基莕基氧）丙胺乳糖B P · 48.5 43.5 78.5 澱粉B P 30.0 30.0 30.0 預糊化玉米澱粉B P 15.0 15.0 15.0 硬脂酸鎂B P 1.5 1.5 1.5 壓·縮重量 1 ' ----- 100.0 100.0 100.0 --------丨—丨丨--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · .#· 活性成份（RH-)-N，N-二甲基小苯基_3_(1_茶基氧）丙胺可通過合適篩網過篩’與乳糖、澱粉及預糊化玉米澱粉摻和，直到形成均勻摻和物爲止。添加合適體積的水，將粉末製成顆粒。乾燥後，顆粒過篩，與其餘賦形劑摻和。所得顆粒壓縮成所需形狀之片劑。改變活性成份對賦形劑之比例或改變壓縮重量，可製得其他濃度之片劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____ -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1312678 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（34 ) 表7.安慰劑、10毫克達普希丁、2〇毫克達普希丁、及30 毫克達普希丁膠囊之組合物成份安慰劑 10毫克膠囊 20毫克膠囊 30毫克膠囊達普希丁 HC1(毫克） NA 11.351 22.702 34.053 預糊化澱粉 NF (澱粉15〇〇)(毫克） 223.31 211.959 200.608 189.257 二甲矽酮，NF(毫克）道康寧(Dow Coming) 360 醫藥用液體，350 cs) 1.69 1.69 1.69 1.69 每粒膠囊之總塡充重量 (毫克） 225 225 225 225 *達普希丁 HC1之用量與相應之達普希丁游離鹼（1〇毫克、 20毫克及30毫克）之效力相同。表7提供安慰劑及1〇毫克、2〇毫克及3〇毫克達普希丁膠囊之另一種調配物。取達普希丁 HC1於習此技藝者熟知之條件及技術下，與表7所列賦形劑摻和。採用相關技藝習知之合適機器及方法，將混合物填入合適大小之硬明膠囊中。研究員自第2次門診開始至第4次門診結束時，每次給受試者1 2粒試驗藥物膠囊，丨2粒膠囊應足以供應1 4次試圖性交（8粒）加上2次計劃中但卻沒成行之情形（4粒”備用”）。以後每次門診中，受試者應送回上次治療期未用完的試驗藥物’然後再給下一份1 2粒試驗藥物膠囊（包含之劑量不同於前一次試驗期）。受試者每天最多只能服用一劑（2粒 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） I —— — [ — i I - I I I l· I I I I I - I—-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13126抑89117155號專利申請案中文說明書替換頁(94年3月）、發明説明（_ w ：) ' ~ i 夂，.· :… L: 膠幻。受試者應在他的記錄本上記錄服藥情形。試間’研究貝應記錄所有試驗物品分配及庫存清單，且这幾次門診相之試驗藥㈣與受試者記錄本中之服藥記錄比較》任何未用完的試驗藥物應在試驗結經第-個治療期後，患者改接受不同劑量之試 =(安慰劑、20毫克或40毫克達普希丁）。第二個治療斯後患者再改接受最後一種試驗藥物（安慰劑、2〇毫克或4〇毫^ 達普希丁）。任何合適投藥途徑均可用於為哺乳動物提供有效劑量之根據本發明方法之達普希丁。例如：經口、直腸、非經腸式、經表皮、穿皮式、經皮下、肌内、鼻内、舌下、頰内、硬腦膜内、眼内、呼吸道内、或鼻吸入式，及類似投藥形式均可採用《口服途徑由於方便，因此通常較佳，特別當該哺乳動物可自行投藥時。本文採用之"試驗藥物，，或"試驗醫藥"指安慰劑劑量、2〇毫克劑量達普希丁或40毫克劑量達普希丁。提早射精（下文稱為"PE”）之治療中、二種prn達普希丁劑量（2 0毫克與4〇毫克）之隨機、雙盲、三向交叉分析法之期中分析結果揭示於表.8a與8b中。各患者在各不超過4週之 3個治療期中，依隨機方式指定接受各4至6次之3種試驗劑量之一種。第一個治療期完成後即進行數據之期中分析。 .試驗包括155位1 9至60歲患有DSM IV所定義PE之男性。所有患者均有至少6個月穩定性關係之單一伴侣，且在其性交經驗中，一半以上的次數出現陰道内射精潛伏期（下文稱為"E L ”）少於2分鐘之現象。其除外標準為有顯著 654B7-940307.doc -38- 1312678 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、潑'明說明（36) 心臟病或精神病、未控制之高血壓、勃起障礙及藥物上瘾之病史。在前導期中（至多4週），要求患者至少記錄4次之射精潛伏期°潛伏期之定義爲患者的伴侣測量自陰道插入至射精時所花費的時間。前導期結束時，患者隨機分成2 〇毫克或 4 0毫克達普希丁或安慰劑之處理。在計劃性交之前1至3 小時服用試驗藥物。在記錄本上記錄服用藥物時間及性交時間。指示患者4.週的治療期内，至少試圖性交4次，並充份供應藥物使他完成6次試圖進行的性交。由患者與其伴侣開始在i己錄本上記錄每次試圖性交的結果（成功插入及 E L)。冗成4至ό次試圖性交後，患者回到臨床實驗室，進行追踩門診。第4、5及6次門診時，要求患者回答整體滿意度問卷，並完成PEQ。在155位随機分佈之患者中，有145位完成治療期。54位患者隨機分配到安慰劑組，而有5 6位及4 5位分別接受2 〇笔克或4 0毫克達普希丁。雖然患者隨機分配成6個區間之 _處理順序，但由於4 0毫克組以後仍然随機分佈在這些區間中’因此患者數目不平衡的現象也隨機分佈在各組中。有意圖治療的族群包括143位患者，每位均有底線及追踪數據供分析用。由已有潛伏期底線數據及至少服藥一次後之潛伏期數據之138位患者進行El分析。40毫克組中，可提供充份數據供分析E L的患者百分比低於其他兩組。此差異可能歸因於40毫克组之樣本數較少，因此各患者在整體中佔有較大百分比，而非所投與藥物影響所致。所有三組患者在服用藥物後平均試圖性交之次數爲4.4 -39- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)' ------------—r—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1312678 、發明說明（37) 次。安慰劑组之射精潛伏，期底線値（4週前導期内所有記錄之E L之平均値）爲丨8秒，比任一個達普希丁組都長。可分析E L之患者爲同時有潛伏期底線値及追踪値之患者。應注意，安慰劑組、20毫克達普希丁组及4〇毫克達普希丁組中，分別有22.5%、16.0%及13.5%可分析EL·之患者之平均E L底線超過2分鐘，有些記錄之平均値高達7分鐘。表8a與8b分別出示射精潛伏期底線値及追踪値，以分鐘表示。表8 a .底線値-前導期中試圖性交4至6次士慰劑達普希丁 20毫克達普希丁 40毫克達普希丁 20與40毫克 N 5 1位患者 50位患者 37位患者 8 7位患者罕均値±SD(分鐘） 1.6±1.09 Γ 1.3+0.91 1.3±1.24 1.3 + 1.06 範圍（分鐘） 0.2-5.6 0.1-4.2 0.0-7.0 0-7.0 表8 b .追踪値-治療期中試圖性交4至6次餐·1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^安慰劑達普希丁 20毫克達普希F 40毫克達普希丁 20與40毫克 Ν 51位患者 50位患者 37位患者 8 7位患者平均値±SD(分鐘） 2.0±1.48 2.3±2.26 2.3±2.19 2.3+2.22 LS平均値（分鐘） 1.74 2.41 2.52 ----- NA 範圍（分鐘） 0.2-7.6 0.1-11.4 0.0-9^ 0.0-11.4 相對於安慰劑組之P値 NA 0.0340 0.0228 0.0103 * N A代表"不適用” **LS代表"最小平方”，且代表調整底線値與樣本大小差異之平均値。 & ^ 如上表8 b综合説明’服用達普希丁後’所有性交之平均 1T--------- -40- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（21〇χ 297公爱） A7

五 1312678 發明說明（38 ) t精潛伏期在20毫克及40毫克達普希丁二個處理组均延分鐘，而安慰劑組之EL僅延長24秒。當依各處理组樣本大小及底線値差異調整數據時，安慰劑組之Ls平均値爲1.74分鐘，20毫克達普希丁處理組爲241分鐘，而4〇毫克達普希丁處理組則爲2.52分鐘。E L至少延長i分鐘之龟者百分比在2 0毫克（22%)及4 〇毫克（24%)達普希丁組中g 於安慰劑組（14%)。習知技藝者由占述説明即可了解，除了本文所示及説明 1，本發明可進行各種不同修正。此等修正亦仍在本發明範圍内。上述揭示内容包括所有習此技藝者爲了操作本發明而必要之所有資料。文中摘錄之專利案或文獻可提供進步適用之資料，因此此等摘錄之内容均以提及之方式併入本文中。下表揭示彳疋早射精治療法中二種ρΓη達普希丁劑量（2〇毫克與4 0笔克）之隨機雙盲三向交叉分析法之最後分析結果。數據之最後分析均在完成3種治療期後進行。表9 .所有患者之射精潛伏期，以分鐘表示安慰劑 (LS平均値） 20毫克達普希丁 (LS平均値） 40毫克達普希丁 (LS平均値）卞精潛伏期（分鐘） 2.26 2.78 3.19 相對於安慰劑組之射輪潛伏期p -値 0.0470 0.0004 潛伏期變化（分鐘） 0.92 1.43 1.86 相對於安慰劑組之潛伏期變化ρ -値 0.0524 0.0004 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I ml· — — — ^----III I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1312678 A7 -—_____B7__ 五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 Oa.底線値小於1分鐘之患者之射精潛伏期安慰劑 (LS平均値） 2〇毫克達普希丁 (LS平均値） 40毫克達普希丁 (LS平均値）射精潛伏期（分鐘） 1.1 1.2 1.7 相對於安慰劑组之射精潛伏期p-値 0.009 潛伏期變化（分鐘） 0.5 0.6 1.3 相對於安慰劑組之潛伏期變化P-値 _ 0.008 HOb.H値小於1分鐘之患者之整體滿意度

2稍有改善

表llaj線值小於2分鐘之患者之射精潛伏期安慰劑 (LS平均値） 5毫克達Ϋ希丁 (LS平均値） 40毫克達普希丁 (LS平均値）射精潛伏期（分鐘、 1.7 2.4 2.5 相對於安慰劑組之射積潛伏期？_値 0.003 潛伏期之變化ί分藉）相對於安慰劑組之潛伏期變化 0.8 1.4 —--- 1.5 0.003 42- 張紙本

---------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II---------ΛΜΨ 1312678 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------------------- 五、發明說明（4〇 ) 表1 lb.底線値小於2分鐘之患者之整體滿意度安慰劑組 20毫克達普希丁 40毫克達普希丁 P-値有改善/大幅改善 7% 23% 29% <0.001 2稍有改善 28% 50% 50% <0.001 表1 2顯示達普希丁在對患者投與第一劑後，即可有效且意外地治療提早射精。因此，以有效之prn投藥法投與達普希丁治療提早射精時，不需要前導期。表12.投與單一劑量後記錄之射精潛伏期射精潛伏安慰劑 (LS平均値） 20毫克達普希丁 (LS平均値） 40毫克達普希丁 (LS平均値、

-43 本紙張尺度剌中國國家gBi)A4規格⑽,7公爱） ^ - W ---— — — — — — —-- I I I L----訂· — -------I------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1312678 A7 B7 五、發明說明（41 ) 表13b. ”嚴重"患者之整體滿意度安慰劑組 20毫克達普希丁 40毫克達普希丁 p-値有改善/大幅改善 7.3% 17.2% 25.5% <0.0001 2稍有改善 31.0% 48.5% 54.1% <0.0001 表14a."中度”患者之射精潛伏期 _底線値安慰劑組 (LS平均値） 20毫克達普希丁 (LS平均値） 40毫克達普希丁 (LS平均値）射精潛伏期(分鐘） 1.68 2.10 2.64 2.93 安慰劑組對40毫克組之p-値 <0.0405 潛伏期之變化(分鐘） 0.45 0.94 1.27 安慰劑組對40毫克組之p-値 <0.0516 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表14b. ”中度”患者之整體滿意度安慰劑組 20毫克達普希丁 40毫克達普希丁 P-値有改善/大幅改善 13.4% 34.4% 50% <0.0076 之稍有改善 30.1% 51.6% 66.7% <0.0076 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） W 一。、I n n n I n n n I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1312678 A7 五、發明說明（42 ) 表15a.底線値22分鐘之患者之射精潛伏期底線値安慰劑组 (LS平均値） 40毫克達普希丁 (LS平均値）射精潛伏期(分鐘） 3.19 5.24 6.59 安慰劑組對40毫克组之p-値 0.18 潛伏期之變化(分鐘） 2.12 3.43 安慰劑組對40毫克組之P-値 . — _ 0.19

4 16a_底線値μ分鐘之患者之射精潛伏期蜃· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I張I摊

表16b· f線値之1分鐘患者之整體湍竞詹有改善^ 稍有~ 安慰劑組 1.7% 40.6% (度適财 tl--------- 40毫克達普希丁 36.4% 65.0% P-値 <0.001 <0.001 -45- X 297公釐）

Claims

A8 B8

D 咖5料辦龍 … _文申請專利範圍替換本(97年3月）索申請專利範圍 1·厂種達普希丁（dapoxetine)或其醫藥鹽之途其係用以製備以需要為基礎且無需前導劑量用於治療或處理需要治療性官能障礙之哺乳動物之醫藥。、α 2·:據申請專利範圍第】項之用途，其中哺乳動物人類。 3.根據申請專利範圍第2項之用途，其中性官能障礙選自以 :所組成之群：提早射精、延遲射精、性您低、性反感、或抑制兩潮。屯根據申請專利範圍第3項之用途，其中性官能障礙為提早射精。 5. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中達|希丁係在性活動之前即刻至之前約丨2小時投與。 6. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中達普希丁係在性活動之前即刻至之前約8小時投與。 7. 根據中請專利範圍第4項之用途，其中達普希丁係在性活動之前即刻至之前約4小時投與。 8. 根據中請專利範圍第4項之用途，其中達普希丁係在性活動之前即刻至之前約3小時投與。 9. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中達普希丁係在性活動之前即刻投與。 10. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中達普希丁或其醫藥上可接叉之鹽之醫療有效量為約〇〇1毫克至約2〇〇毫克。 11·根據申請專利範圍第4項之用途，其中達普希丁或其醫 65487.970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公爱) A8 B8 C8 1312678 申請專利範園藥上可接受之鹽之醫療有效量為約0.1毫克至約12〇毫克。 12. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽係經口投藥。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之用途，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽係呈口服固體劑型投藥。 14_ 一種在以需要為基礎且無需前導劑量之條件下治療或處理男性人颠之提早射精之醫藥組合物，其包括約1毫克至約80毫克達普希丁或其醫藥上可接受之鹽.，其係在性活動之前即刻至之前約8小時，經口投與該男性人類。根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽係在性活動之前即刻至之前鈞4 小時投與。 16.根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽係在性活動之前即刻至之前約3 小聘投與。 17·根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽係在性活動之前即刻投與。 18. —種在以需要為基礎且無需前導劑量之條件下治療或處理需要治療性官能障礙之哺乳動物之醫藥組合物，其包括醫療有效量之達普希丁或其醫藥上可接受之鹽。 19. 根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其中哺乳動物為男性人類。 20. 根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組合物，其中性官能障 65487-970303.doc -> I_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公榮) 1312678 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍礙選自以下所組成之群：提早射精、延遲射精、性慾低、性反感或抑制高潮。 21.根據申請專利範圍第2 〇項之醫藥組合物，其中性官能障礙為提早射精。 22·根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組合物，其中達普希丁係在性活動之前即刻至之前約丨2小時投與。 23. 根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組合物，其中達普希丁係在性活動之前即刻至之前約8小時投與。 24. 根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組合物，其中達普希丁係在性活動之前即刻至之前約4小時授與。 25. 根據申請專利範圍第21項之醫藥組合物，其中達普希丁係在性活動之前即刻至之前約3小時投與。 26. 根據申晴專利範圍第2 1項之醫藥組合物，其中達普希丁係在性活動之前即刻投與。 27. 根據申請專利範圍第〗8項之醫藥組合物，其另包括醫療有效量之另一種醫療劑，供治療或處理第二種不同的性官能障礙。 28·根據申請專利範圍第i 8項之醫藥組合物，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之醫療有效量為約〇〇1毫克至約 200毫克。 29.根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物’其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之醫療有效量為約〇1毫^至約 120毫克。 30_根據申請專利範圍第29項之醫藥纟且合物，其中達普希丁 65487-970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1312678 - B8 C8 ^_；___Ρβ 六、申請專利範圍或其醫藥上可接受之鹽係經口投藥。 31.根據申請專利範圍第3 0項之醫藥組合物，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽係呈口服固體劑型投藥。 32_根據申請專利範圍第31項之醫裱組合物，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽係呈片劑或膠囊投藥。 33·根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽係呈快速釋放調配物傳送。 34. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於治療男性人類之提早射精，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之醫療有效量為約0.01毫克至約2〇〇毫克，其係在性活動之前即刻至之前約4小時，在無需前導劑量之情況下，投與該男性人類。 35. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於治療男性人類之提早射精，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之醫療有效量為約0.01毫克至約2〇〇毫克，其係在性活動之前即刻至之前約3小時，在無需前導劑量之情況下，投與該男性人類。 36. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於治療男性人類之提早射精，其中達普希τ或其醫藥上可接受之鹽之醫療有效量為約0.01毫克至約2〇〇毫克，其係在性活動之前約30分鐘至之前約3小時，在無需前導劑量之情況下，投與該男性人類。 37. 根據申請專利範圍第18項之醫藥級合物，其係用於治療男性人類之提早射精，其中達普希丁或其醫藥上可接受之鹽之醫療有效量為約0_01毫克至約2〇〇毫克，其係在 65487-970303.doc Λ -4 - 本紙張尺度適用中画國豕標準(CNS) Α4規格(21〇X 297公董) 1312678 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍性活動之前即刻，在無需前導劑量之情況下，投輿該男性人類。 65487-970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱)