TW202317101A - 治療抑鬱狀態之方法 - Google Patents

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法蘭克 優卡
羅伯特 里辛格
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Abstract

本發明係關於治療或預防患有重度抑鬱症或重度抑鬱發作之人類個體之抑鬱症的方法，該方法包含(a)誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)/血清素去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之該SSRI/SNRI。

Description

治療抑鬱狀態之方法
本發明係關於治療或預防有需要之人類個體之抑鬱症的方法。
重度抑鬱症之特徵為至少2週持續時間之離散發作(儘管大部分發作持續顯著更長)，涉及情感、認知及植物神經功能之明顯變化及發作間緩解。此亦可伴有輕躁狂或躁狂症狀(亦即，與躁症或輕躁症之確診要求相比，症狀較少或持續時間較短)。根據精神病症診斷與統計手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition，DSM-5)，個體必須具有以下症狀中之至少一者：(1)抑鬱情緒或(2)喪失興趣或快樂。調研研究表明40%與60%之間的患有重度抑鬱症(MDD)之患者亦具有焦慮症狀且共有與焦慮相關之使得其難以實際區分的特徵。具體而言，兩個群體均以造成焦慮表現之精神激躁及內心緊張為特徵。患有焦慮症之患者經歷顯著的生理及情感不適，且具有升高之藥物濫用率及內科病率。在其他精神病症，例如重度抑鬱症(MDD)或躁鬱症之情況下，共存的焦慮症與更慢性且難治性的病程相關且此等患者之自殺風險升高。
咸信重度抑鬱症之病因係多因素的，包括生物學、遺傳、環境及心理社會因素。先前認為MDD主要歸因於神經傳遞質，尤其血清素、去甲腎上腺素及多巴胺之異常。已發現具有自殺意念之人具有低含量之血清素代謝物。此已藉由使用不同抗抑鬱劑用於治療抑鬱症得到證實，該等抗抑鬱劑諸如選擇性血清素受體抑制劑、血清素-去甲腎上腺素受體抑制劑、多巴胺-去甲腎上腺素受體抑制劑。用選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)及血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)治療藉由增加腦中之血清素及去甲腎上腺素含量來提供緩解。另外，如SSRI及SNRI之抗抑鬱劑通常在有益治療效果變得明顯、出現可能導致更糟臨床結果(包括較高風險之自殺)的副作用之前採取約4至6週給藥，或在出現有益治療效果之前終止治療。
另外，並非所有患者用足夠劑量之SSRI或SNRI治療足夠時長以達成臨床上有意義之益處。
因此，需要在患者用SSRI或SNRI治療時加速達至反應之時間且減少可能由主要抗抑鬱劑(SSRI或SNRI)引起的焦慮及/或激躁症狀之負荷。
對於彼等儘管進行了充分的治療試驗，但仍未能在抑鬱症狀方面達成臨床上有意義的改善之患者，亦需要加強/增強其對SSRI或SNRI之治療反應。
本發明提供用於投與單獨或與一或多種SSRI/SNRI組合的右美托咪啶(dexmedetomidine)或其醫藥學上可接受之鹽的方法，以在診斷為重度抑鬱症或躁鬱症的情況下在患有重度抑鬱發作之個體中加速治療上有益的結果，或在未能對SSRI或SNRI治療之充分療程顯示充分治療反應的患者中增強(亦即改善)反應。
本發明亦提供治療有需要之個體之重度抑鬱症(MDD)的方法，其包含向該個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法，其中該個體為非激躁的。在實施例中，重度抑鬱症與焦慮痛苦相關。在實施例中，重度抑鬱症與醫學病狀相關或不相關。在實施例中，個體患有額外的共生病症或病症，諸如強迫症、焦慮症、社交恐懼症、PTSD、恐慌症或廣泛性焦慮症。在實施例中，重度抑鬱症為輕度或中度的。在實施例中，重度抑鬱症為嚴重的。
在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症(MDD)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜(包括頰內、舌下、齒齦)投與約10微克至約200微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症(MDD)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約30微克至約200微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療有需要之個體之重度抑鬱發作(MDE)的方法，其包含向該個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，重度抑鬱發作與焦慮痛苦相關。在實施例中，重度抑鬱發作與醫學病狀相關或不相關。在實施例中，個體患有額外的共生病症或病症，諸如強迫症、焦慮症、社交恐懼症、PTSD、恐慌症或廣泛性焦慮症。在實施例中，個體患有躁鬱症。在實施例中，個體患有重度抑鬱症。在實施例中，個體未患躁鬱症。在實施例中，重度抑鬱發作為輕度或中度的。在實施例中，重度抑鬱發作為嚴重的。
在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作(MDE)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜(包括頰內、舌下、齒齦)投與約10微克至約200微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作(MDE)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約30微克至約200微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、薄片、貼劑、膜劑、凝膠或噴霧劑或液滴劑形式經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式經口腔黏膜投與。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係經延長時段或長期(諸如經數週或數月時段)投與。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克至約90微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克至約90微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克至約90微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克至約90微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供在患有重度抑鬱症(MDD)之個體中使用右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為一或多種習知抗抑鬱劑之輔助療法的用途。
在實施例中，本發明提供在患有重度抑鬱發作(MDE)之個體中使用右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為一或多種習知抗抑鬱劑之輔助療法的用途。
在實施例中，本發明提供在焦慮痛苦的個體中使用右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為一或多種習知抗抑鬱劑之輔助療法的用途。
在實施例中，本發明提供在患有重度抑鬱症(MDD)之個體中加速抗抑鬱反應的方法，其包含向該個體投與和一或多種習知抗抑鬱劑(例如SSRI/SNRI)組合的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供在患有重度抑鬱發作(MDE)之個體中加速抗抑鬱反應的方法，其包含向該個體投與和一或多種習知抗抑鬱劑(例如SSRI/SNRI)組合的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供在有需要之患者中在診斷為重度抑鬱症或躁鬱症之情況下治療重度抑鬱發作以增強(亦即改善)對SSRI或SNRI之治療反應的方法，其包含向該患者投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為協同療法以及不間斷且持續的治療劑SSRI或SNRI，無論該患者在起始治療時是否經歷焦慮及/或激躁相關之症狀。
本發明亦提供在有需要之患者中在診斷為重度抑鬱症或躁鬱症之情況下治療重度抑鬱發作以加速對SSRI之治療反應的方法，其包含向該患者投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為協同療法以及SSRI或SNRI，無論在有需要之患者中起始治療時，該患者是否經歷焦慮及/或激躁相關之症狀。
在實施例中，習知抗抑鬱劑選自由以下組成之群(但不限於)：選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)；選擇性血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)；早期三環抗抑鬱劑(TCA)；單胺氧化酶抑制劑(MAO-抑制劑)、單胺氧化酶可逆抑制劑(RIMA)、非典型性抗抑鬱劑；三級胺三環抗抑鬱劑及二級胺三環抗抑鬱劑。在實施例中，習知抗抑鬱劑為SSRI或SNRI。在實施例中，個體未能對當前抗抑鬱劑療法作出反應或對當前抗抑鬱劑療法作出之反應不充分。在實施例中，個體先前未暴露於任何習知抗抑鬱劑療法。
在實施例中，個體亦具有焦慮痛苦。
在實施例中，在個體開始使用習知抗抑鬱療法之後立即投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，以提供抗抑鬱反應之加速且在約1至4週之時段內提供間歇治療，同時習知抗抑鬱劑變得有效且副作用消退。在實施例中，在即使使用習知抗抑鬱療法時可能仍遭受重度抑鬱症之症狀發作(諸如抑鬱情緒發作)的個體中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以「急救」藥品形式投與以視需要緩解及減輕該發作之症狀。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以預定方式與習知抗抑鬱療法一起作為完整抗抑鬱方案之一部分投與。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含投與和經口治療量之SSRI/SNRI組合的經口腔黏膜治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含投與和經口治療量之SSRI/SNRI組合的經口腔黏膜治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
患者通常呈現不同的基線HAM-D評分，且較高評分與更嚴重的抑鬱症相關。低於7之HAM-D評分表示無抑鬱症。輕度抑鬱症在7-17分範圍內，中度抑鬱症在18-24分範圍內且嚴重抑鬱症超過25分。
在實施例中，個體在開始治療(或基線)時具有≥18之HAM-D-17總評分。在實施例中，個體在開始治療時具有≥14之HAM-D-17總評分。
在實施例中，與在治療之前所觀測到的基線評分相比，本文所描述之方法使HAM-D評分降低約5%與約100%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或更多。
在態樣中，HAM-D評分可降低至5、6、7、8或9分；較佳地，HAM-D評分降低至7以下或降低至7。有利地，投與如本文所揭示之右美托咪啶及抗抑鬱劑比單獨使用抗抑鬱劑更快地實現HAM-D評分降低，從而提供實質上改良的療法採用且減少療法停止。降低的HAM-D評分可在起始療法4週內達成，較佳在1至2週內達成。此與單獨服用抗抑鬱劑之患者形成對比，該等患者通常耗費較長時間達成5至9範圍內之HAM-D評分或發現其HAM-D評分降低50%。罹患中度或嚴重抑鬱症之患者在治療之後可能未達成此類低評分，但可實現提供其抑鬱症之顯著緩解的分數降低；舉例而言，可降低約4分至約8分。在實施例中，個體在治療開始(或基線評分)時具有≥20之MADRS評分。在實施例中，個體在開始治療時具有≥10之MADRS評分。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含投與和經口治療量之SSRI/SNRI組合的經口腔黏膜治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含投與和經口治療量之SSRI/SNRI組合的經口腔黏膜治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，與在治療之前所觀測到的基線評分相比，本文所描述之方法在MADRS評分方面提供約5%與約100%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或更多的降低。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，該方法包含：(a)誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之SSRI/SNRI。
在實施例中，誘導期包含至少約1至4週之治療時段。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之由用SSRI或SNRI開始治療所引起之焦慮痛苦的方法，其包含：(a)誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之SSRI/SNRI。
在實施例中，SSRI/SNRI在維持期中係以單一療法形式投與。在實施例中，SSRI/SNRI在維持期中係與另一SSRI/SNRI一起投與。在實施例中，維持期持續直至潛在疾病(例如重度抑鬱症)消退。在實施例中，維持期持續直至不需要進一步治療(如由臨床醫師或醫師所判定)。在實施例中，維持期持續直至個體經歷焦慮痛苦之復發。在實施例中，個體處於躁狂期、抑鬱期或兩者。在實施例中，個體在誘導期之前已經歷用SSRI/SNRI之先前治療(例如持續至少一週)。在實施例中，個體在誘導期之前已經歷用SSRI/SNRI之先前治療(例如持續至少兩週或三週)。
在實施例中，當個體經歷焦慮痛苦之復發時，則其可開始第二誘導期，包含投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為維持期，包含向個體投與治療量之SSRI/SNRI。在實施例中，維持期持續至少4週。在實施例中，維持期持續至少6週。在實施例中，維持期持續至少8週。在實施例中，維持期持續至治療所需之時間。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及SSRI/SNRI係以單獨的單位劑型投與。在實施例中，共投與單位劑型持續約28天、約27天、約26天、約25天、約24天、約23天、約22天、約21天、約20天、約19天、約18天、約17天、約16天、約15天、約14天、約13天、約12天、約11天、約10天、約9天、約8天、約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天或約1天。在實施例中，共投與單位劑型持續約28天。在實施例中，共投與單位劑型持續約21天。在實施例中，共投與單位劑型持續約14天。在實施例中，共投與單位劑型持續約7天。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及SSRI/SNRI係依序或同時投與。
在實施例中，兩種單位劑型分別藉由選自由以下組成之群的相同或不同途徑投與：口腔黏膜(例如舌下或頰內或齒齦)、經口、局部、經皮、鼻內、非經腸(例如靜脈內、肌肉內、皮下)途徑及其類似途徑。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及/或SS/SNRI係以選自包含以下之群的劑型投與：錠劑、口服崩解錠劑(ODT)、發泡錠劑、膠囊、丸粒、丸劑、口含錠或糖衣錠、膜劑、散劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、水溶液、糖漿、乳液、懸浮液、溶液、軟凝膠、分散液及其類似形式。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以選自錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠或滴劑之劑型經口腔黏膜投與。在實施例中，包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型為膜劑。在實施例中，SSRI/SNRI係以錠劑形式經口投與。在實施例中，SSRI/SNRI係以膠囊形式經口投與。在實施例中，SSRI/SNRI係以延遲釋放膠囊形式經口投與。
在實施例中，SSRI/SNRI及右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係以選自錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠或滴劑(較佳膜劑)之劑型經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及SSRI/SNRI係以單一單位劑型(例如膜劑)一起投與。在實施例中，右美托咪啶及SSRI/SNRI一起以單一口服劑型形式存在。此類單位劑型可含有作為均質混合物或位於單位劑型之單獨隔室中的右美托咪啶及SSRI/SNRI。
在實施例中，包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型係一天投與兩次；例如在早晨投與一次且在晚上投與另一次；較佳在每天之同一時間投與。晚間劑量可在個體就寢之1至2小時、視情況1小時內服用。
在實施例中，個體在開始治療(或基線)時具有≥14之漢彌爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAM-A)總評分。
在實施例中，本發明係關於一種以套組形式提供之個別單位劑型，該套組包含在容器中之如本文所描述之組合物，伴有或不伴有向有需要之個體投與的說明書。在實施例中，本發明係關於以套組形式提供的雙單位劑型，該套組包含在一或多個容器中之如本文所描述之組合物，伴有或不伴有向有需要之個體同時、依序或分別投與的說明書。
相關申請案之交互參考
本申請案根據35 U.S.C. 119 (e)主張2021年7月2日的美國臨時專利申請案第63/218,031號、2021年9月22日的美國臨時專利申請案第63/247,122號的優先權，其中之各者的揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在以下段落中，更詳細地定義本發明之不同態樣。除非相反地清楚指示，否則如此定義之各態樣可與任何其他態樣組合。特定言之，任何指示為較佳或有利之特徵可與任何其他指示為較佳或有利之特徵組合。 縮寫：
如本文所用，以下縮寫具有以下含義：
AE：不良事件
ACES：激躁-平靜評估量表
ADS：焦慮痛苦說明符
BOLD：血氧含量依賴性
CGI：臨床整體印象量表
CGI-I：臨床整體印象量表-改善
CGI-S：臨床整體印象量表-嚴重程度
DSM-5：精神病症診斷與統計手冊第五版
DEX：右美托咪啶
CMAI：柯恩-曼斯菲爾德激動情緒行為量表(Cohen-.Mansfield Agitation Inventory)
C-SSRS：哥倫比亞(Columbia)-自殺嚴重程度評分量表
DASS：抑鬱及焦慮壓力量表
ECG：心動電流描記法
HAM-A：漢密爾頓(Hamilton)焦慮評分量表
HDRS或(HAM-D)：漢密爾頓抑鬱評分量表
HPMC：羥丙基甲基纖維素
ICF：知情同意書
I.P.：腹膜內
MAO：單胺氧化酶
MADRS：蒙哥馬利-艾森貝格(Montgomery-Asberg)抑鬱評分量表
MED DRA-監管活動醫學詞典
MDD：重度抑鬱症
MDE：重度抑鬱發作
MINI：迷你國際神經精神會談問卷表
mg：毫克
NPI-C：神經精神病學量表-臨床醫師評分量表
NS：不顯著
PANSS或PEC：活性與負性症候群量表(Positive and Negative Syndrome Scale)
PBS：磷酸鹽緩衝生理鹽水
PK：藥物動力學
QIDS-SR：抑鬱症狀快速自評量表
SL：舌下
SNRI：血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑
SSRI：選擇性血清素再吸收抑制劑
STAI：狀態-特質焦慮量表之狀態量表
TEAE：治療引發之不良效應
UDS：尿液藥物篩選
UTI：泌尿道感染
µg：微克 定義：
應理解，本文所使用之術語僅出於描述實施例之目的且不意欲為限制性的。如在本說明書中所用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數指示物。
如本文所用，當結合數值變數使用時，術語「約」或「大致」一般係指變數之值及在實驗誤差內(例如，在平均值之95%信賴區間內)或在指定數值之±10%內(以較大者為準)的變數之所有值。
術語「調配物」及「組合物」可互換地使用，除非在其他方面明確規定具有不同含義。
貫穿本說明書，提供某些量之數值範圍。應理解，此等範圍包含其中所有子範圍。因此，「50至80」之範圍包括其中所有可能的範圍(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，既定範圍內之所有值可為由此涵蓋之範圍的端點(例如範圍50-80包括具有諸如55-80、50-75等的端點之範圍)。
術語「包含(comprises/comprising)」、「包括(includes/including)」、「具有」意謂「包括(但不限於)」。
如本文所用，術語「患者」或「個體」係指罹患或易患可藉由投與如本文所提供之醫藥組合物來治療之病狀的活生物體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物及其他非哺乳動物。
如本文所用，術語「治療量」或「有效量」可與「治療有效劑量」或「治療有效量」互換且係指足以產生所需效應或引起個體之臨床上顯著病狀之改善的量。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指已知無毒且醫藥文獻中常用之鹽。用於形成此類鹽之典型無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸及其類似者。亦可使用衍生自有機酸，諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥烷酸及羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸之鹽。
關於特定疾病或病症之術語「治療(treat/treating/treatment)」包括減輕、改善、緩解或消除該疾病或病症之症狀及/或病變。治療可以降低水準形式量測，該降低水準為至少10%或更高，較佳20%或更高、更佳40%或高於更高、甚至更佳60%。
術語「預防」意謂預防疾病、病狀或相關症狀之發生，或在例如改善期之後，預防其復發。
如本文所用之術語「輔助療法」意謂右美托咪啶與一或多種習知抗抑鬱劑之添加療法或組合，以便增強習知抗抑鬱劑之功效及/或允許較低劑量之習知抗抑鬱劑，因此減少治療或預防重度抑鬱症或重度抑鬱發作或焦慮痛苦之復發的副作用。
術語「選擇性血清素再吸收抑制劑」或「SSRI」意謂單胺轉運體之抑制劑，其對血清素轉運體之抑制性效果比對多巴胺及去甲腎上腺素轉運體之抑制性效果更強。
術語「選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑」或「SNRI」意謂抑制血清素及去甲腎上腺素再吸收之單胺再吸收抑制劑，此等兩種神經傳遞質(血清素及去甲腎上腺素)被認為在情緒調節中起重要作用。
按照DSM-5，術語「重度抑鬱發作」或「MDE」係指當人經歷抑鬱情緒或喪失日常活動之興趣或快樂至少兩週之時段，且具有大部分指定症狀，諸如睡眠、進食、活力、集中注意力或自我價值感之問題。在此等發作期間，患者之功能或症狀水準之惡化一定會導致患者承受相當大的痛苦。發作可為孤立性或復發性的。為了診斷重度抑鬱發作，醫療照護提供者必須確保： ● 症狀不滿足混合發作之標準。 ● 症狀必須在工作時、在社會環境中或在其他重要領域中造成相當大的痛苦或損害功能，以被認定為發作。 ● 症狀並非歸因於物質(例如，藥物或藥品濫用)或一般醫學病狀(例如，甲狀腺低能症)之直接生理影響。
術語「MDD」或「重度抑鬱症」係指存在兩種主要抑鬱症症狀：抑鬱情緒，及喪失活動之興趣/快樂(失樂症)以及九種更特定症狀中之五種(如下所列)，且必須造成患者承受相當大的痛苦或導致患者功能水準著惡化，必須頻繁地發生持續超過兩週(在削弱功能之程度上)以用於診斷。1)幾乎每天的一天中大部分時間具有抑鬱情緒，如主觀報告(例如，感覺悲傷、空虛、絕望)所指示或其他人之觀察(例如，看起來含淚)所指示。2)幾乎每天的一天中大部分時間，在所有活動或幾乎所有活動中明顯減弱興趣或快樂。3)當不節食時有顯著體重減輕或體重增加(例如一月內體重變化超過5%)，或幾乎每天減小或增大食慾。4)幾乎每天有失眠或嗜睡。5)幾乎每天有心理動作性激躁或遲緩。6)幾乎每天有疲乏或活力喪失。7)幾乎每天有無價值感或過度或不適當的內疚感。8)幾乎每天減弱思考或集中注意力之能力，或猶豫不決。9)反覆思考死亡(不僅係害怕死亡)、不具有特定計劃之反覆自殺意念或自殺嘗試或自殺之特定計劃。重度抑鬱發作為診斷重度抑鬱症及躁鬱症所特有的。診斷標準理應依賴於特徵，亦即，是否存在躁狂或輕症躁狂發作—用以區分兩種診斷。然而，在一些情況下，患者少報了情緒高漲病史；在其他情況下，似乎處於抑鬱發作之患者根本未經歷過躁狂發作。
術語「躁鬱症」係指使得個體經歷情緒、活力、活動水準及進行日常任務之能力之異常變化的病狀。躁郁症包括躁鬱症I型、躁鬱症II型及循環型情緒障礙症。躁鬱症I型藉由持續至少7天之躁狂發作或藉由需要住院之嚴重躁狂症狀定義。患有躁鬱症I型之個體亦可經歷通常持續至少2週之抑鬱發作。亦可能出現具有混合特徵(亦即抑鬱及躁狂症狀)之抑鬱症發作。躁鬱症II型之特徵為抑鬱及輕症躁狂發作模式，但不為躁鬱症I型特有之嚴重躁狂發作。循環型情緒障礙症(亦稱為情感迴環)之特徵為在至少2年之時段內持續存在之週期性輕症躁狂症狀(情緒高漲及欣快症)及抑鬱症狀。
術語「焦慮」係指涉及包括恐懼、顧慮及憂慮之複雜情緒組合的令人不愉快的狀態。其通常伴有生理感覺，諸如心悸、噁心、胸痛、呼吸短促或緊張性頭痛。
術語「焦慮痛苦」或「ADS」意謂患有重度抑鬱症、重度抑鬱發作或躁鬱症之個體中高水準之焦慮或共病/併發性焦慮症。為滿足DSM-5焦慮痛苦說明符之標準，個體必須展現以下症狀中之兩者或更多者：(1)感覺激動或緊張；(2)感覺異常不安；(3)由於憂慮而難以集中；(4)擔心可怕的某事物可能發生；及(5)感覺個體可能丟失對其自身的控制。
如本文所用，術語「激躁」意謂特徵為易怒、情感爆發、思維受損或過度運動及語言活動之症狀的病症，該等症狀可由於諸如前額葉之特定腦區域之功能障礙或由於諸如去甲腎上腺素系統之神經傳遞質系統之功能障礙而發生。在實施例中，激躁可由去甲腎上腺素過度覺醒所引起。在本發明中，激躁個體亦可展現攻擊性。激躁可為急性或慢性的。激躁可為嚴重的。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指有助於向個體投與活性劑及由個體吸收之物質。其亦指可包括於本發明之組合物或調配物中且對患者不引起明顯的不良毒理學作用之賦形劑。
術語「單位劑型」係指適用作針對人類個體及其他哺乳動物(例如犬)之單位劑量的物理離散單元，各單元含有預定量之經計算之活性物質以與適合醫藥賦形劑(例如安瓿)結合產生所需起效、耐受性及/或治療效果。
術語「口腔黏膜」意謂投與至口腔黏膜，具體言之，口腔及/或咽。經口腔黏膜投與包括舌下、頰內或齒齦途徑。
術語「舌下」意謂「在舌頭下」且係指經由舌頭下之血管而非經由消化道投與物質之方法。舌下吸收經由高度血管化舌下黏膜進行，其允許物質直接進入血液循環，藉此提供與胃腸道影響無關之直接全身性投與且避免非所需的首過肝臟代謝(first-pass hepatic metabolism)。
術語「頰內」意謂投與針對牙齦以及內唇或頰部之劑型。
術語「齒齦」意謂投與至人類部分牙齒周圍的口腔中所發現的齒齦(牙齦)之劑型。
術語「膜劑」在本文中包括呈任何形狀，包括呈矩形、正方形或其他所需形狀之包含聚合物的薄膜。膜劑可具有任何所需的厚度及大小，使得其可便利地置放於患者之口腔黏膜。舉例而言，膜劑可為具有約20微米至約200微米之厚度的薄膜，或可為具有約201微米至約1000微米之厚度的厚膜。在實施例中，膜劑可具有大於約30微米之厚度。在實施例中，膜劑為自撐式的。術語「自撐式」意謂在不需要背層之情況下，此處之膜在處理時維持結構完整性。膜中之一些可撓性為預期的且可為合乎需要的。
術語「黏膜黏附」在本文中用於指黏附至黏膜，諸如口腔中之黏膜。
術語「黏膜黏附」係指在活體內黏附於黏膜組織表面之特性。此類黏附將劑型以黏著方式定位至黏膜上，且需要施加力以將黏膜黏附材料與黏膜分離。
如本文所用，「治療性(Therapeutic)」可意謂視情形而定之治療及/或預防。
術語「鼻內投與」意謂藉由經鼻途徑投與。所遞送之藥物可具有局部或全身性效應。
術語「非經腸」係指藉由在一或多層皮膚或黏膜下注射來投與藥物，且可包括例如皮下、靜脈內、腹膜內或肌肉內注射。
在本發明之含義中，術語「共投與」用以指同時或依序投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。
如本文所用，「依序投與」意謂向個體投與之兩種組合物係由足以允許在各組合物發揮其效應時所獲得之所得有益效應的時間間隔分開投與。
術語「依序投與」意謂組合物以超過約60分鐘之時間間隔；例如相隔2小時、相隔3小時、相隔4小時、相隔5小時、相隔6小時、相隔7小時、相隔8小時、相隔9小時、相隔10小時、相隔11小時或相隔12小時來投與。在實施例中，組合物可相隔約1小時至約24小時投與。
如本文所用，「同時投與」意謂同時或在短時段內，例如少於1小時、少於30分鐘、少於15分鐘或少於5分鐘。 活性劑：
右美托咪啶：
右美托咪啶具有IUPAC名稱(+) 4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。作為單鹽酸鹽，其主要用作在重症監護環境中之治療期間用於患者之鎮靜或在手術及其他程序之前及/或期間鎮靜患者的藥物。此類藥物當前以註冊商標名「PRECEDEX ®」出售。
本文中可使用之右美托咪啶之醫藥學上可接受之鹽大體上包括已由或可由US FDA或其他適合之國外或國內機構批准用於向人類投與之任何適合之鹽。適合之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、氫硫酸及氫碘酸)之鹽。其他實例包括源自無毒有機酸，包括乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸及甲磺酸之鹽，或此等酸鹽之組合。例示性鹽包括鹽酸右美托咪啶、氫溴酸右美托咪啶、硫酸右美托咪啶、磺酸右美托咪啶、磷酸右美托咪啶、硝酸右美托咪啶、甲酸右美托咪啶、檸檬酸右美托咪啶、酒石酸右美托咪啶、蘋果酸右美托咪啶、苯甲酸右美托咪啶、水楊酸右美托咪啶、抗壞血酸右美托咪啶或類似者。在實施例中，可包括右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之氘化形式。
選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)：
選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)為增強血清素含量且通常在重度抑鬱症、焦慮症及其他心理病狀之治療中用作抗抑鬱劑之一類藥物。此等藥物有效，具有良好耐受性且具有有利的安全概況，其對其他單胺轉運體具有不同程度選擇性，對去甲腎上腺素及多巴胺轉運體具有極小結合親和力。例示性選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)包括(但不限於)舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、達泊西汀(dapoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、非莫西汀(femoxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、阿拉丙酯(alaproclate)及維拉佐酮(vilazodone)或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。在實施例中，本發明之SSRI對去甲腎上腺素含量無影響。
在實施例中，SSRI為舍曲林。舍曲林具有IUPAC名稱(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺。舍曲林可如美國專利4,536,518且特定言之彼專利之實例2中所描述來製備。在實施例中，舍曲林以醫藥學上可接受之鹽形式存在。舉例而言，在實施例中，舍曲林以各種礦物質及有機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸及葡糖酸及其類似者)之酸加成鹽形式存在。在實施例中，舍曲林之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
在實施例中，SSRI為西酞普蘭。西酞普蘭為(RS)-1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(對氟苯基)-5-鄰苯二甲腈；其首先描述於美國專利第4,136,193號中。此專利公開案描述藉由一種方法製備西酞普蘭，且概述用於製備西酞普蘭之其他方法。歐洲專利公開案EP 1 169 314 B2中揭示了西酞普蘭展示出治療失智症及腦血管病症之效應。在實施例中，西酞普蘭以氫溴酸西酞普蘭形式存在。
在實施例中，SSRI為艾司西酞普蘭。艾司西酞普蘭為西酞普蘭之S鏡像異構物且為選擇性、中樞作用性血清素再吸收抑制劑。其製備方法揭示於美國專利第4,943,590號中。其在神經病症之模型中顯示強力效應，諸如抗焦慮效應，且在恐慌發作及強迫症之治療中顯示顯著效應。鑒於立體選擇性，預期艾司西酞普蘭在治療抑鬱症方面之效力為外消旋體的兩倍，且發現在動物模型中產生比西酞普蘭外消旋體更快的反應(Willner P., Psychopharmachology 1997, 134, 319-329)。可用於製備艾司西酞普蘭之鹽的醫藥學上可接受之酸包括(但不限於)：無機酸，諸如(例如)鹽酸、氫溴酸；及有機酸，諸如(例如)乙酸、硝酸、硫酸、酒石酸、草酸、甲磺酸及其類似物。在實施例中，艾司西酞普蘭之醫藥學上可接受之鹽為草酸鹽。
在實施例中，SSRI為氟西汀。氟西汀，N-甲基-3-(對三氟甲基苯氧基)-3-苯丙胺，以鹽酸鹽形式且作為其兩種鏡像異構物之外消旋混合物市售。美國專利第4,314,081號為化合物之早期參考。Robertson等人., J. Med. Chem, 31, 1412 (1988)教示氟西汀之R及S鏡像異構物之分離，且顯示其作為血清素吸收抑制劑之活性彼此類似。在本發明中，術語「氟西汀」用以意謂任何酸加成鹽或游離鹼，且包括外消旋混合物或R及S鏡像異構物中之任一者。
在實施例中，SSRI為氟伏沙明。氟伏沙明，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-胺乙基)肟，由美國專利第4,085,225號教示。關於藥物之科研論文已由Claassen等人, Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977)；及De Wilde等人, J. Affective Disord. 4, 249 (1982)；及Benfield等人, Drugs 32, 313 (1986)公開。
在實施例中，SSRI為帕羅西汀。帕羅西汀，反式-(−)-3-[(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，見於美國專利第3,912,743號及第4,007,196號。藥物活性之報告在Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351 (1978)；Hassan等人, Brit J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985)；Laursen等人, Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985)；及Battegay等人, Neuropsychobiology 13, 31 (1985)中。
「選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑」或「SNRI」：
血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)為一類抗抑鬱劑藥物，其治療重度抑鬱症(MDD)、焦慮症、強迫症(OCD)、社交恐懼症、注意力缺陷過動症(ADHD)、慢性神經痛、肌肉纖維疼痛症候群(FMS)及絕經症狀。SNRI為單胺再吸收抑制劑；特定言之，其抑制血清素及去甲腎上腺素之再吸收，血清素及去甲腎上腺素二者均為用於情緒調節之神經傳遞質。如同大部分抗抑鬱劑，SNRI藉由最終實現腦化學物質之變化及已知調節情緒之腦神經細胞迴路中之通訊來起作用，以幫助緩解抑鬱症。例示性選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SSRI)包括(但不限於)去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、文拉法辛(venlafaxine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、米那普侖(milnacipran)、度洛西汀(duloxetine)、阿托莫西汀(atomoxetine)、西布曲明(sibutramine)、瑞波西汀(reboxetine)、曲馬多(tramadol)或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。
在實施例中，SNRI為去甲文拉法辛或文拉法辛。文拉法辛為文獻中已知的，且美國專利第4,761,501號教示其合成方法及其作為血清素及去甲腎上腺素吸收抑制劑之活性。文拉法辛在彼專利中鑑別為化合物A。
在實施例中，SNRI為米那普侖。米那普侖(N, N-二乙基-2-胺甲基-1-苯基環丙烷甲醯胺)由美國專利第4,478,836號教示，其製備米那普侖作為其實例4。該專利以抗抑鬱劑描述其化合物。Moret等人, Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985)將其藥理學活性描述為血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑。
在實施例中，SNRI為度洛西汀或其鹽。在實施例中，SNRI為鹽酸度洛西汀。度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常以鹽酸鹽形式及以(+)鏡像異構物形式投與。其首先由美國專利第4,956,388號教示，該專利展示其高效能。
本發明之活性劑可以游離鹼或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、酯或鏡像異構物形式使用。 劑量：
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在約0.5微克至約300微克之範圍內。適合劑量之實例包括：約0.5微克至約280微克、約1微克至約270微克、約1微克至約260微克、約1微克至約250微克、約1微克至約240微克、約1微克至約230微克、約1微克至約220微克、約1微克至約210微克、約1微克至約200微克、約1微克至約190微克、約1微克至約180微克、約1微克至約170微克、約1微克至約160微克、約1微克至約150微克、約1微克至約140微克、約1微克至約130微克、約1微克至約120微克、約1微克至約110微克、約1微克至約100微克、約3微克至約90微克、約3微克至約80微克、約3微克至70微克、約3微克至約60微克、約3微克至50微克、約3微克至約40微克、約3微克至約35微克、約5微克至約35微克、約10微克至約50微克、約10微克至約40微克、約10微克至約35微克或約15微克至35微克。該劑量可一天投與一或多次，包括每天兩次、三次、四次、五次或六次。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之每單位劑量為約10微克、約15微克、約20微克、約25微克、約30微克、約35微克、約40微克、約45微克、約50微克、約55微克、約60微克、約65微克、約70微克、約75微克、約80微克、約85微克、約90微克、約95微克、約100微克、約110微克、約120微克、約130微克、約140微克、約150微克、約160微克、約170微克、約180微克、約190微克、約200微克、約210微克、約220微克、約230微克、約240微克、約250微克、約260微克、約270微克、約280微克、約290微克或約300微克。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約120微克之量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約180微克之量投與。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量可一天分兩次投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在日間期間以約30微克至約90微克之劑量(例如30微克、45微克、60微克或90微克)及在夜間期間以約90微克至約180微克之劑量(例如120微克或180微克)投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在日間期間以約30微克至約90微克之劑量及在夜間期間以約30微克至約90微克之劑量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在日間期間以約90微克至約180微克之劑量及在夜間期間30微克至約90微克之劑量一天兩次投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在日間期間為約30微克且在夜間期間為約90微克。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在日間期間為約40微克且在夜間期間為約80微克。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在日間期間為約60微克且在夜間期間為約120微克。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在日間期間為約80微克且在夜間期間為約180微克。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約180微克之量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約30微克之量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約40微克之量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約60微克之量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約90微克之量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以60微克/單位劑量至120微克之總劑量一天兩次投與。舉例而言，在早晨服用60微克單位劑量且在晚上或夜間服用另外60微克單位劑量。
用於本發明之SSRI/SNRI或其他習知抗抑鬱劑之劑量取決於該SSRI/SNRI或其他抗抑鬱劑之性質，因為其分子量及活性兩者不同。在實施例中，SSRI/SNRI係以比通常所需劑量更低的劑量投與。在實施例中，SSRI/SNRI係以正常劑量投與。在實施例中，所投與之SSRI/SNRI之劑量在約1 mg至約500 mg之間的範圍內。適合劑量之實例包括：約1 mg至約300 mg、約5 mg至約250 mg、約5 mg至約200 mg、約1 mg至約190 mg、約1 mg至約180 mg、約1 mg至約170 mg、約1 mg至約160 mg、約1 mg至約150 mg、約1 mg至約140 mg、約1 mg至約130 mg、約1 mg至約120 mg、約1 mg至約110 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約90 mg、約1 mg至約80 mg、約1 mg至約70 mg、約1 mg至約60 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約40 mg、約1 mg至約30 mg、約1 mg至約20 mg、約1 mg至約10 mg/天。在實施例中，每單位劑量為SSRI/SNRI之約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg或約200 mg。
在實施例中，所投與之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約1 mg至約500 mg範圍內，但變化可視所治療之個體之病狀及所選擇之特定投與途徑而產生。適合劑量之舍曲林之實例包括：約10 mg至約500 mg、約20 mg至約500 mg、約20 mg至約450 mg、約25 mg至約400 mg、約30 mg至約350 mg、約35 mg至約300 mg、約40 mg至約250 mg、約45 mg至約200 mg、約50 mg至約180 mg、約55 mg至約150 mg、約60 mg至約100 mg。在實施例中，舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量為約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約120 mg、約125mg、約130 mg、約135 mg 、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約205 mg、約210 mg、約215 mg、約220 mg、約225 mg、約230 mg、約235 mg、約240 mg、約245 mg、約250 mg、約255 mg、約260 mg、約270 mg、約275 mg、約280 mg、約285 mg、約290 mg、約295 mg、約300 mg、約305 mg、約310 mg、約315 mg、約320 mg、約325 mg、約330 mg、約335 mg、約340 mg、約345 mg、約350 mg、約355 mg、約360 mg、約370 mg、約375 mg、約380 mg、約385 mg、約390 mg、約395 mg、約405 mg、約410 mg、約415 mg、約420 mg、約425 mg、約430 mg、約435 mg、約440 mg、約445 mg、約450 mg、約455 mg、約460 mg、約465 mg、約470 mg、約475 mg、約480 mg、約485 mg、約490 mg、約495 mg或約500 mg。
在實施例中，所投與之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在每天約1 mg至約100 mg範圍內。適合劑量之實例包括：約5 mg至約100 mg、約5 mg至約95 mg、約10 mg至約90 mg、約15 mg至約85 mg、約20 mg至約80 mg、約25 mg至約75 mg、約30 mg至約70 mg、約35 mg至約65 mg、約40 mg至約60 mg。在實施例中，艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量為約2 mg、約5 mg、約7.5 mg、約9.5 mg、約10 mg、約12 mg、約15 mg、約18 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg或約100 mg。在實施例中，所投與之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在每天約10 mg至約20 mg範圍內。
在實施例中，所投與之西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約1 mg至約100 mg範圍內。適合劑量之實例包括：約5 mg至約100 mg、約5 mg至約95 mg、約10 mg至約90 mg、約15 mg至約85 mg、約20 mg至約80 mg、約25 mg至約75 mg、約30 mg至約70 mg、約35 mg至約65 mg、約40 mg至約60 mg。在實施例中，西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量為約2 mg、約5 mg、約7.5mg、約9.5 mg、約10 mg、約12 mg、約15 mg、約18 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg或約100 mg。在實施例中，所投與之西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約20 mg至約40 mg範圍內。
在實施例中，所投與之氟西汀或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約1至約80 mg範圍內。適合的日劑量之實例包括：約5 mg至約80 mg、約5 mg至約75 mg、約10 mg至約65 mg、約10 mg至約60 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約40 mg、約20 mg至約60 mg、約25 mg至約65 mg、約30 mg至約60 mg、約35 mg至約65 mg、約40 mg至約60 mg。在實施例中，所投與之氟西汀或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約10 mg至約80 mg範圍內。
在實施例中，所投與之去甲氟西汀或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天一次約0.01至約20 mg/kg範圍內；較佳為每天一次約0.05-10 mg/kg，最佳為每天一次約0.1-5 mg/kg。在實施例中，所投與之帕羅西汀或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天一次約10 mg至約80 mg範圍內(例如，每天10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg)；較佳地，每天一次約20至約30 mg。在實施例中，所投與之氟伏沙明或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天兩次約25 mg至約150 mg(例如25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg)範圍內。
在實施例中，所投與之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在約10 mg至約200 mg範圍內。適合劑量之實例包括：約10 mg至約180 mg、約10 mg至約170 mg、約10 mg至約160 mg、約15 mg至約200 mg、約15 mg至約180 mg、約15 mg至約160mg、約15 mg至約150 mg、約20 mg至約120 mg、約20 mg至約110 mg、約30 mg至約110 mg、約30 mg至約100 mg、約30 mg至約90 mg、約40 mg至約80 mg、約40 mg至約70 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg或約100 mg。在實施例中，所投與之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在每天約60 mg至約120 mg範圍內。
在實施例中，作為阿托西汀或其醫藥學上可接受之鹽投與的SNRI在約5 mg/天至約200 mg/天範圍內；約10 mg至約190 mg、約20 mg至約180 mg、約30 mg至約170 mg、約40 mg至約160 mg、約50 mg至約150 mg，較佳在約60 mg至約150 mg/天範圍內；更佳約60 mg至約130 mg/天；且再更佳約60 mg至約120 mg/天。
在實施例中，所投與之文拉法辛或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在每天約30 mg至約300 mg範圍內(例如37.5 mg、75 mg、150 mg)。在實施例中，所投與之文拉法辛或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在每天約75 mg至約225 mg範圍內。劑量可一天投與兩次或三次。在實施例中，所投與之去甲文拉法辛或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約25 mg至約100 mg範圍內。
在實施例中，所投與之左旋米那普侖或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約20 mg至約200 mg範圍內(例如20 mg、40 mg、80 mg、120 mg)。在實施例中，所投與之左旋米那普侖或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約20 mg至約120 mg範圍內。在實施例中，所投與之阿米曲替林(amitriptyline)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約50 mg至約150 mg範圍內。在實施例中，所投與之阿米曲替林或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約150 mg至約300 mg範圍內。在實施例中，所投與之多慮平(doxepin)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約10 mg至約300 mg範圍內(例如每天10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg)。
在實施例中，所投與之曲米帕明(trimipramine)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約25 mg至約150 mg範圍內(例如每天25 mg、50 mg、100 mg)。在實施例中，所投與之曲米帕明、其醫藥學上可接受之鹽之劑量在每天約100 mg至約200 mg範圍內。在實施例中，所投與之伊米帕明(imipramine)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約10 mg至約300 mg範圍內(例如每天10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg)。在實施例中，所投與之地昔帕明(desipramine)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約100 mg至約300 mg範圍內。在實施例中，所投與之地昔帕明或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每單位約10 mg至約300 mg範圍內(例如10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg)。
在實施例中，所投與之普羅替林(protriptyline)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在一天三次或四次約5 mg至約10 mg的範圍內，每天至多約60 mg之最大值。在實施例中，所投與之去甲替林(nortriptyline)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天50 mg至約150 mg範圍內。在實施例中，所投與之去甲替林或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在每單位10 mg至約150 mg範圍內(例如約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg)。
在實施例中，所投與之阿莫沙平(amoxapine)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約200 mg至約400 mg範圍內。
在實施例中，所投與之反苯環丙胺或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在一天三次約10 mg至約20 mg範圍內。在實施例中，所投與之反苯環丙胺或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約10 mg至約60 mg範圍內。在實施例中，所投與之苯乙肼或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約30 mg至約90 mg範圍內。在實施例中，所投與之苯乙肼或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每單位約15 mg至約90 mg範圍內(例如，每單位15 mg、30 mg、45 mg、60 mg、75 mg、90 mg)。在實施例中，所投與之異卡波肼或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約10 mg至約60 mg範圍內。在實施例中，所投與之異卡波肼或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每單位約10 mg至約60 mg範圍內(例如每單位10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg)。
在實施例中，所投與之曲唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天約50 mg至約600 mg範圍內。在實施例中，所投與之曲唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每單位約50 mg至約600 mg範圍內(例如，每單位50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg)。在實施例中，所投與之奈法唑酮(nefazodone)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每天兩次約150 mg至約300 mg範圍內。在實施例中，所投與之奈法唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每單位兩次約150 mg至約300 mg範圍內(例如每單位50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg)。
在實施例中，所投與之安非他酮(bupropion)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在一天兩次或三次約100 mg至約450 mg範圍內。在實施例中，所投與之安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在每單位約50 mg至約300 mg範圍內(例如，每單位約50 mg、約75 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg)。
每天可向個體投與各單位多次，包括每天一次、兩次、三次、四次、五次或六次。在實施例中，各單位可以適當的給藥時間間隔(例如在劑量之間約1小時)投與，或可同時投與。
右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)及SSRI或其醫藥學上可接受之鹽、酯或鏡像異構物(例如艾司西酞普蘭或舍曲林及其類似物)、SNRI及待向特定患者投與之其他習知抗抑鬱劑的劑量可視多種因素而定，諸如病狀之類型及程度、特定患者之總體健康狀況、右美托咪啶及SSRI/SNRI/待投與之其他抗抑鬱劑之特定形式及用於治療患者之特定調配物。 方法及投與：
在實施例中，提供治療有需要之個體之重度抑鬱症(MDD)的方法，其包含向個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法，其中該個體為非激躁的。在實施例中，重度抑鬱症與焦慮痛苦相關。
在實施例中，重度抑鬱症與醫學病狀相關或不相關。在實施例中，個體患有額外的共生病症或病症，諸如強迫症、焦慮症、社交恐懼症、PTSD、恐慌症或廣泛性焦慮症。在實施例中，個體未患躁鬱症。在實施例中，重度抑鬱症為輕度或中度的。在實施例中，重度抑鬱症為嚴重的。
在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症(MDD)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜(包括頰內、舌下、齒齦)投與約10微克至約300微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症(MDD)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約20微克至約200微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症(MDD)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症(MDD)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約30微克至約120微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，提供治療有需要之個體之重度抑鬱發作(MDE)的方法，其包含向個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法，其中該個體為非激躁的。在實施例中，重度抑鬱發作與焦慮痛苦相關。
在實施例中，重度抑鬱發作與醫學病狀相關或不相關。在實施例中，個體患有額外的共生病症或病症，諸如強迫症、焦慮症、社交恐懼症、PTSD、恐慌症或廣泛性焦慮症。
在實施例中，個體患有躁鬱症。在實施例中，個體未患躁鬱症。當個體患有躁郁症時，本文所揭示之方法之益處尤其有價值。針對躁鬱個體禁用抗抑鬱劑，歸因於其在該患者群體中傾向誘發躁狂症或輕躁狂症。此現象被稱作「轉換(switch)」，且與不良結果相關。
有利地，在誘導期用右美托咪啶進行共治療可減小或消除抗抑鬱劑之躁狂症及輕躁狂症觸發效應。藉由避免潛在抑鬱症之轉換使治療更有效，至少部分係因為個體傾向於更好地堅持治療方案。因此，在實施例中，本發明提供藉由向個體投與右美托咪啶來在患有躁鬱症(例如躁鬱症I型或躁鬱症II型)之個體中減少轉換的方法。右美托咪啶可在起始抗抑鬱劑療法之後投與，但較佳為共投與右美托咪啶及抗抑鬱劑。視情況，右美托咪啶可在誘導期之後停止。
在實施例中，個體經診斷患有具有焦慮痛苦說明符之躁鬱症(DSM-5)。在實施例中，個體處於躁狂期。在實施例中，個體處於抑鬱期。在實施例中，個體處於躁狂期及抑鬱期兩者中。在實施例中，重度抑鬱發作為輕度或中度的。在實施例中，重度抑鬱發作為嚴重的。
在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作(MDE)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜(包括頰內、舌下、齒齦)投與約10微克至約300微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作(MDE)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約20微克至約200微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作(MDE)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約30微克至約150微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作(MDE)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約30微克至約120微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係經由包括經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、皮內、肌肉內)、局部(包括經皮)、吸入(例如經由氣霧劑)、經直腸(例如經由栓劑)、口腔黏膜(例如頰內、舌下、齒齦)、鼻內、陰道、鞘內或眼內之途徑投與。
在實施例中，右美托咪啶或其鹽係經口投與。
在實施例中，右美托咪啶或其鹽係經由口腔黏膜途徑(包括舌下、頰內或齒齦)投與。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑形式經口腔黏膜投與。在實施例中，錠劑為凍乾的。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以薄片形式經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以貼劑形式經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以凝膠或噴霧劑或液滴劑形式經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係藉由個體自投與。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係經延長時段或長期(諸如經數週或數月時段)投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經投與至少7天、至少15天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天或更長時間之時段。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約60微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約40微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約80微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約120微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約80微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約180微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約60微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約40微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約80微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約120微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約80微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約180微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約60微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約40微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約80微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約120微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約80微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約180微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約60微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約40微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約80微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約120微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約80微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約180微克，其中該個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供用於在人類個體中抑制血清素及去甲腎上腺素再吸收及減少去甲腎上腺素信號傳導之方法，其包含投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，右美托咪啶及SSRI/SNRI係以約1天至約28天之組合投與。在實施例中，該方法包含(i)誘導期，該誘導期包含投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之SSRI/SNRI。
在實施例中，右美托咪啶與SSRI/SNRI之組合產生協同效應，使得可向患者投與較低劑量之SSRI/SNRI，由此使在較高劑量之SSRI/SNRI下相關之副作用的風險減至最小。
某些個體完全對抗抑鬱劑無反應或在初始治療之後反應不足。因此，在態樣中，右美托咪啶誘導可用於先前已單獨用抗抑鬱劑治療且發現無反應或反應不足之患者。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之重度抑鬱症之方法，該方法包含：(a)誘導期，該誘導期包含向個體投與和治療量之抗抑鬱劑組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽至少1至28天(例如7天)，隨後為(b)維持期，該維持期包含向個體投與治療量之抗抑鬱劑。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之重度抑鬱發作之方法，該方法包含：(a)誘導期，該誘導期包含向個體投與和治療量之抗抑鬱劑組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽至少1至28天(例如7天)，隨後為(b)維持期，該維持期包含向個體投與治療量之抗抑鬱劑。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之重度抑鬱症之方法，該方法包含：(a)誘導期，該誘導期包含向個體經口腔黏膜投與和治療量之抗抑鬱劑組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽至少14天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向個體經口投與治療量之抗抑鬱劑。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之重度抑鬱發作之方法，該方法包含：(a)誘導期，該誘導期包含向個體經口腔黏膜投與和治療量之抗抑鬱劑組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽至少14天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向個體經口投與治療量之抗抑鬱劑。
在實施例中，誘導期包含至少約1週之治療時段。在實施例中，誘導期包含約2週之治療時段。在實施例中，誘導期包含約3週之治療時段。在實施例中，誘導期包含約4週或更長時間之治療時段。
雖然誘導期可在1週、2週、3週或4週時停止，但某些患者可受益於右美托咪啶之持續投與。因此，誘導期可為1個月、2個月、3個月、4個月或6個月。
在實施例中，抗抑鬱劑包括選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、三環抗抑鬱劑或單胺氧化酶抑制劑。在實施例中，抗抑鬱劑為SSRI。在實施例中，抗抑鬱劑為SNRI。在實施例中，個體對當前抗抑鬱劑療法作出之反應不充分或未能對當前抗抑鬱劑療法作出反應。在實施例中，個體為非激躁的。在實施例中，個體為激躁的。在實施例中，個體亦具有焦慮痛苦。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經每天投與兩次。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之總日劑量分為第一劑量及第二劑量。在實施例中，右美托咪啶之第一劑量在早晨投與，且第二劑量在晚上投與。在實施例中，第一劑量低於右美托咪啶之第二劑量。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量為約30微克且右美托咪啶之第二劑量為約60微克。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量為約30微克且右美托咪啶之第二劑量為約90微克。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量為約40微克且右美托咪啶之第二劑量為約80微克。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量為約60微克且右美托咪啶之第二劑量為約120微克。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量為約80微克且右美托咪啶之第二劑量為約180微克。
在實施例中，本發明提供一種在患有重度抑鬱症之個體中加速抗抑鬱劑反應的方法，其包含向該個體投與包含約30微克至約200微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約5 mg至約250 mg SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在實施例中，個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種在患有重度抑鬱症之個體中加速抗抑鬱劑反應的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及約25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸舍曲林)的醫藥組合物。在實施例中，個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種在患有重度抑鬱症之個體中加速抗抑鬱劑反應的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及約5 mg至約50 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽(草酸艾司西酞普蘭)的醫藥組合物。在實施例中，個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種在患有重度抑鬱症之個體中加速抗抑鬱劑反應的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及約20 mg至約160 mg之度洛西汀、其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在實施例中，個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症的方法，其包含：(a)誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之SSRI/SNRI。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約10 mg至80 mg之西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約10 mg至80 mg之西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約5 mg至約60 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約5 mg至約60 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約20 mg至約160 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約20 mg至約120 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本發明提供一種在患有重度抑鬱發作之個體中加速抗抑鬱劑反應的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約200微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約5 mg至約250 mg之SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在實施例中，個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種在患有重度抑鬱發作之個體中加速抗抑鬱劑反應的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及約25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸舍曲林)的醫藥組合物。在實施例中，個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種在患有重度抑鬱發作之個體中加速抗抑鬱劑反應的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及約5 mg至約50 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽(草酸艾司西酞普蘭)的醫藥組合物。在實施例中，個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種在患有重度抑鬱發作之個體中加速抗抑鬱劑反應的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及約20 mg至約160 mg之度洛西汀、其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在實施例中，個體為非激躁的。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作的方法，其包含：(a)誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之SSRI/SNRI。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約10 mg至80 mg之西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約10 mg至80 mg之西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約5 mg至約60 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約5 mg至約60 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約20 mg至約160 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約20 mg至約120 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本文所描述之方法減少重度抑鬱症(MDD)之至少一種病徵或症狀。在實施例中，本文所描述之方法在投與之後24小時、1週、1個月、2個月、3個月或12個月內提供重度抑鬱症之減輕。
在實施例中，本文所描述之方法減少重度抑鬱發作(MDE)之至少一種病徵或症狀。在實施例中，本文所描述之方法在投與之後24小時、1週、1個月、2個月、3個月或12個月內提供重度抑鬱發作之減輕。
在實施例中，該病徵或症狀為抑鬱情緒、減少活動之興趣、體重減輕或體重增加、食慾減少或增加、失眠或嗜睡、心理動作性激躁或遲緩、疲勞或喪失活力、無價值感或過度或不適當的內疚感、減弱集中注意力之能力或猶豫不決、或自殺意念或行為。
在實施例中，個體之改善係根據日記評估、臨床醫師或照護者之評估、臨床評分量表或藉由功能性MRI來量測。在實施例中，功能性MRI量測個體中之杏仁核血氧含量依賴性(BOLD)反應。
在實施例中，個體之改善係使用臨床抑鬱症評分量表來量測，其中臨床抑鬱症評分量表為抑鬱症狀快速自評量表(Quick Inventory of Depressive Symptomatology，QIDS)-16量表、QIDS-16每日量表、漢彌爾頓抑鬱症評分量表(Hamilton Depression Rating scale，HDRS或HAM-D)、貝克抑鬱症自評量表(Beck Depression Inventory scale)、蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱症評分量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)、臨床整體印象量表、Zung氏自評抑鬱症量表、Raskin氏抑鬱症評分量表及/或Young氏躁狂評分量表。
在實施例中，個體之重度抑鬱症之病徵或症狀係使用貝克抑鬱症自評量表(BDI)來量測。在實施例中，個體之重度抑鬱發作之病徵或症狀係使用貝克抑鬱症自評量表(BDI)來量測。BDI為量測抑鬱症之特徵性態度及症狀之21項、自報告評分量表。項目以0-3連續統(continuum)評分，其中0 =無異常且3 =嚴重異常。17-20分指示臨界性臨床抑鬱症，21-30分指示中度抑鬱症，31-40分指示嚴重抑鬱症，且超過40分指示極端抑鬱症。在實施例中，與治療之前相比，在用本文之方法治療之後，個體之BDI評分降低約5%與約100%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%或更多。
在實施例中，個體之重度抑鬱症之病徵或症狀係使用Zung氏自評抑鬱症量表來量測。在實施例中，個體之重度抑鬱發作之病徵或症狀係使用Zung氏自評抑鬱症量表來量測。Zung氏自評抑鬱症量表為量測與抑鬱症相關之心理及軀體症狀的20項、自報告調查表。調查表耗費約10分鐘來完成，且就肯定及否定陳述而言對項目進行框選。各項目以1至4範圍內之Likert量表評分。總評分係藉由對個別項目評分求和而推導出，且在20至80範圍內。大部分人之抑鬱症評分在50與69之間，而評分為70及以上指示嚴重抑鬱症。在實施例中，與治療之前相比，在用本文之方法治療之後，個體之Zung氏自評抑鬱症評分降低約5%與約100%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%或更多。
在實施例中，個體之重度抑鬱症之病徵或症狀係使用Raskin氏抑鬱症評分量表來量測。在實施例中，個體之重度抑鬱發作之病徵或症狀係使用Raskin氏抑鬱症評分量表來量測。Raskin氏抑鬱症評分量表量測抑鬱症之基線水準及隨時間推移之抑鬱症嚴重程度的變化。各項目以1至5之標度範圍評分，其中1 =根本沒有且5 =非常多。總評分係藉由對個別項目評分求和而推導出，且9或更高之評分表示中度抑鬱症。在實施例中，與治療之前相比，在用本文之方法治療之後，個體之Raskin氏抑鬱症評分量表評分降低約5%及約100%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%或更多。
在實施例中，個體之重度抑鬱症之病徵或症狀係使用抑鬱症狀自評量表(IDS)來量測。在實施例中，個體之重度抑鬱發作之病徵或症狀係使用抑鬱症狀自評量表(IDS)來量測。IDS為量測抑鬱病徵及症狀之30項自評量表。各項目以0至3之標度評分，其中0 =不存在病變，且3 =嚴重病變。總評分係藉由對個別項目評分求和而推導出；26-38之間的評分指示輕度抑鬱症，39-48之間的評分指示中度抑鬱症，且49或更高之評分指示嚴重抑鬱症。在實施例中，與治療之前相比，在用本文描述之方法治療之後，個體之IDS評分降低約5%及約100%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%或更多。
在實施例中，個體之重度抑鬱症之病徵或症狀係使用抑鬱症狀快速自評量表(QIDS)來量測。在實施例中，個體之重度抑鬱發作之病徵或症狀係使用抑鬱症狀快速自評量表(QIDS)來量測。QIDS為量測抑鬱病徵及症狀之16項自評量表。各項目以0至3之標度評分，其中0 =不存在病變，且3 =嚴重病變。總評分係藉由對個別項目評分求和而推導出；1-15之間的評分指示中度抑鬱症，16-20之間的評分指示嚴重抑鬱症，且21或更高之評分指示極嚴重抑鬱症。在實施例中，與治療之前相比，在用本文之方法治療之後，個體之QIDS評分降低約5%及約100%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%或更多。
在實施例中，右美托咪啶在投與至抑鬱個體時減少緊張(如作為PEC項目所量測)，減少焦慮且促進恢復睡眠。值得注意地，恢復睡眠之促進與誘導睡眠或鎮靜不相同。相反地，本文之方法提供由潛在抑鬱症引起之睡眠抑制的緩解。
在實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向個體投與呈口腔黏膜劑型形式之提供焦慮痛苦之快速緩解的右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽，且接著繼續用SSRI/SNRI或醫藥學上可接受之鹽治療持續有效時段。
在實施例中，初始投與右美托咪啶以及SSRI/SNRI持續至少約1至28天之誘導期治療患者之焦慮痛苦，其促進SSRI/SNRI之長期投與，以改善臨床結果。在實施例中，與用單獨SSRI/SNRI治療相比，右美托咪啶與SSRI/SNRI之組合引起重度抑鬱症之一或多種症狀的改善以及焦慮及激躁症狀之快速穩定。在實施例中，與用單獨SSRI/SNRI治療相比，右美托咪啶與SSRI/SNRI之組合引起重度抑鬱發作之一或多種症狀的改善。右美托咪啶之投與在躁狂期及抑鬱期期間有效治療激躁及焦慮。有利地，右美托咪啶與SSRI/SNRI之組合有助於降低SSRI/SNRI之劑量且因此降低在較高劑量之SSRI/SNRI下相關之副作用的風險。
在實施例中，本發明提供用於治療重度抑鬱症(MDD)之焦慮痛苦(稱為焦慮痛苦說明符或ADS)之組合物及方法。在實施例中，本發明提供用於治療重度抑鬱發作(MDE)之焦慮痛苦(稱為焦慮痛苦說明符或ADS)的組合物及方法。在實施例中，本發明提供用於治療躁鬱症之焦慮痛苦的組合物及方法。在實施例中，個體為非激躁的。在實施例中，個體之焦慮痛苦按照DSM-5標準量測。
精神病症診斷與統計手冊第五版(DSM-5)為由美國精神病協會(American Psychiatric Association，APA)公開之分類及診斷工具，亦即精神病症診斷與統計手冊2013年更新版。其為在美國由臨床醫師及精神病醫師廣泛使用以診斷精神疾病且涵蓋成人及兒童之所有類別之心理健康病症的手冊。焦慮痛苦說明符(ADS)係由5個構築部分(construct)組成：1.感覺激動或緊張2.感覺異常不安3.由於憂慮而難以集中4.擔心可怕的某事物可能發生5.感覺個體可能丟失對其自身的控制。嚴重程度由症狀之數目及類型指示：a)輕度：2種症狀；b)中度：3種症狀；c)中度-重度：4或5種症狀；d)重度：4或5種症狀伴動作性激躁。其幫助檢查單一重度抑鬱發作之焦慮及抑鬱症狀是否同現。具有焦慮特徵之重度抑鬱症(MDD)患者通常具有：較早發作年齡；更持久病程；更嚴重重度抑鬱發作(MDE)；增加的自殺意念及行為風險；較差生活品質，較大功能障礙；較高個人及社會經濟成本；及更高治療失敗率。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，該方法包含：(a)誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之SSRI/SNRI。
在實施例中，誘導期包含至少約1至4週之治療時段。
在實施例中，SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽、酯或鏡像異構物以初始劑量投與，該初始劑量視為誘導期前2週之一半推薦劑量，且劑量視耐受性而定在另外的數週內增加至全劑量。在實施例中，SSRI/SNRI治療之抗抑鬱劑效應藉由與根據本發明之右美托咪啶共投與而加速。
在實施例中，個體患有重度抑鬱症(MDD)。在實施例中，個體患有躁鬱症I型。在實施例中，個體患有躁鬱症II型。在實施例中，個體不患有躁鬱症。在實施例中，個體先前暴露於SSRI/SNRI。在實施例中，個體未先前暴露於SSRI/SNRI。在實施例中，在投與右美托咪啶及SSRI/SNRI之後，不向個體投與其他治療。在實施例中，個體患有額外共生病症或病症。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之由用SSRI或SNRI開始治療所引起之焦慮痛苦的方法，其包含：(a)誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之SSRI/SNRI。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之由用SSRI或SNRI開始治療所引起之焦慮痛苦的方法，其包含：(a)誘導期，該誘導期包含向該個體經口腔黏膜投與和經口投與治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體經口投與治療量之SSRI/SNRI。
在實施例中，焦慮痛苦在投與約1週內顯著減少。在實施例中，焦慮痛苦在投與約2週內顯著減少。在實施例中，SSRI/SNRI在維持期中係以單一療法形式投與。
在實施例中，SSRI/SNRI在維持期中係與另一SSRI/SNRI一起投與。在實施例中，SSRI/SNRI在維持期中係與另一治療劑組合投與。在實施例中，在投與約2週後，在無效或難耐之情況下，SSRI/SNRI在維持期中可切換為不同SSRI/SNRI以實現改良結果。在實施例中，維持期持續直至潛在疾病(例如重度抑鬱症)消退。在實施例中，維持期持續直至潛在疾病(例如重度抑鬱發作)消退。在實施例中，維持期持續直至不需要進一步治療(如由臨床醫師或醫師所判定)。在實施例中，維持期持續直至個體經歷焦慮痛苦之復發。在實施例中，個體處於躁狂期、抑鬱期或兩者。在實施例中，個體在誘導期之前已經歷用SSRI/SNRI之先前治療(例如持續至少一週)。舉例而言，患者在誘導期之前已經歷先前治療1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。在實施例中，個體在誘導期之前已經歷用SSRI/SNRI之先前治療超過14天。在實施例中，個體在誘導期之前已經歷用SSRI/SNRI之先前治療(例如持續至少兩週或三週)。在實施例中，個體在誘導期之前已經歷用SSRI/SNRI之先前治療超過14天。在實施例中，個體未經歷用SSRI/SNRI之任何先前治療(亦即未經治療)。在實施例中，個體不同時採用任何其他抗抑鬱劑治療療法。在實施例中，個體為18歲或更大之成人。
在實施例中，SSRI係選自由以下組成之群：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、達泊西汀、帕羅西汀、非莫西汀、沃替西汀、阿拉丙酯及維拉佐酮或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。在實施例中，SSRI為舍曲林。在實施例中，SSRI為艾司西酞普蘭。
在實施例中，SNRI係選自由以下組成之群：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普侖、米那普侖、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲馬多或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。在實施例中，SNRI為去甲文拉法辛或文拉法辛。在實施例中，SNRI為度洛西汀或其鹽。在實施例中，SNRI為鹽酸度洛西汀。在實施例中，SNRI為阿托西汀。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及SSRI/SNRI係以單獨的單位劑型投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及SSRI/SNRI係依序或同時投與。
在實施例中，右美托咪啶及SSRI/SNRI係經由兩個單獨的劑型間隔一時間段依序投與。術語特定時間段意謂在投與另一藥劑24小時內之任何時間，例如彼此間隔12小時、11小時、10小時、9小時、8小時、7小時、6小時、5小時、4小時、3小時、2小時或1小時。
在實施例中，共投與單位劑型持續約28天、約27天、約26天、約25天、約24天、約23天、約22天、約21天、約20天、約19天、約18天、約17天、約16天、約15天、約14天、約13天、約12天、約11天、約10天、約9天、約8天、約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天或約1天。在實施例中，共投與單位劑型持續約28天。在實施例中，共投與單位劑型持續約21天。在實施例中，共投與單位劑型持續約14天。在實施例中，共投與單位劑型持續約7天。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5微克至約300微克之劑量範圍投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5微克至約240微克之劑量範圍投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約120微克之劑量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以約180微克之劑量投與。
在實施例中，SSRI以約5 mg至約250 mg之劑量範圍經口投與。在實施例中，SNRI以約10 mg至約500 mg之劑量範圍經口投與。在實施例中，SSRI/SNRI係每天一次、每天兩次、一天三次或更多次，較佳每天一次、兩次或三次投與，持續至少1週、2週、3週、4週、5週、6週或更長時間之時段，直至重度抑鬱症消退。
在實施例中，兩種單位劑型分別藉由選自由以下組成之群的相同或不同途徑投與：口腔黏膜(例如舌下或頰內或齒齦)、經口、局部、經皮、鼻內、非經腸(例如靜脈內、肌肉內、皮下)途徑及其類似途徑。
在實施例中，本發明提供治療或預防個體之焦慮痛苦的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約5 mg至約250 mg之SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在實施例中，本發明提供治療個體之焦慮痛苦的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約10 mg至約500 mg之SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在實施例中，本發明提供治療或預防個體之焦慮痛苦的方法，其包含向個體投與包含約30微克至180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及約25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸舍曲林)的醫藥組合物。
在實施例中，本發明提供治療或預防個體之焦慮痛苦的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及約5 mg至約50 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽(例如草酸艾司西酞普蘭)的醫藥組合物。
在實施例中，本發明提供治療或預防個體之焦慮痛苦的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及約10 mg至約500 mg之SNRI的醫藥組合物。
在實施例中，本發明提供治療或預防個體之焦慮痛苦的方法，其包含向個體投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及約20 mg至約160 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在實施例中，焦慮痛苦在約3天內顯著減少。在實施例中，焦慮痛苦在約1週內顯著減少。在實施例中，焦慮痛苦在約2週內顯著減少。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型為舌下或頰內或齒齦膜劑。在實施例中，舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽之口服劑型為錠劑。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約10 mg至約80 mg之西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約10 mg至約80 mg之西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約10 mg至約40 mg之西酞普蘭(例如，10 mg、20 mg、30 mg及40 mg)或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約5 mg至約40 mg之西酞普蘭(例如，5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg)或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型為舌下或頰內或齒齦膜劑。在實施例中，西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽之口服劑型為錠劑。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約5 mg至約60 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約5 mg至約60 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約10 mg至約20 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約10 mg至約20 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型為舌下或頰內或齒齦膜劑。在實施例中，艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽之口服劑型為錠劑。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約20 mg至約160 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約20 mg至約150 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
在實施例中，本發明提供一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約20 mg至約160 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約20 mg至約120 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型為舌下或頰內或齒齦膜劑。在實施例中，度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽之口服劑型為錠劑。在實施例中，度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽之口服劑型為膠囊。在實施例中，度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽之口服劑型為延遲釋放膠囊。
在實施例中，本文所描述之方法在投與之後1週內提供焦慮痛苦之改善或減輕。在實施例中，本文所描述之方法在投與之後1個月、2個月、3個月或12個月內提供焦慮痛苦之改善或減輕。在實施例中，焦慮痛苦與重度抑鬱症相關。在實施例中，焦慮痛苦與重度抑鬱發作相關。
在實施例中，本發明之方法使得罹患焦慮痛苦之人類個體的HAM-A評分降低。HAM-A量表量測焦慮症狀之嚴重程度且廣泛用於臨床及研究環境。量表係由14個項目(如下文描述)組成，各自由一系列症狀定義，且量測精神焦慮(精神激躁及心理痛苦)及軀體焦慮(與焦慮相關之身體不適)。在實施例中，個體在開始治療期間具有≥14之HAM-A總評分。在實施例中，如藉由HAM-A量表所量測，個體經歷1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56分之降低。在實施例中，在小於一天內經歷降低。在實施例中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天內經歷降低。在實施例中，在28天之後經歷降低。 1.焦慮情緒：憂慮、最壞的預期、恐懼的預期、易怒。 2.緊張：緊張、疲勞、吃驚反應感，易感動流淚、顫抖、不安感、不能放鬆。 3.恐懼：黑暗、陌生人、孤獨、動物、交通、人群。 4.失眠：難以入睡、睡眠中斷、睡眠不足及醒來時疲勞、多夢、噩夢、夜驚。 5.智力：注意力不集中、記憶力差。 6.抑鬱情緒：喪失興趣、缺乏業餘愛好樂趣、抑鬱、早醒、日間情緒改變。 7.軀體(肌肉)：痛苦及疼痛、抽搐、僵硬、肌陣攣抽動、磨牙、聲音不穩定、肌肉張力增加。 8.軀體(感覺)：耳鳴、視力模糊、熱潮紅及冷潮紅、虛弱感、刺痛感。 9.心血管症狀：心動過速、心悸、胸部疼痛、血管搏動、昏厥感、心跳差拍。 10.呼吸系統症狀：胸部產生壓迫感或緊縮感、窒息感，歎息、呼吸困難。 11.胃腸症狀：難以吞咽、腸脹氣腹痛(wind abdominal pain)、燒灼感、腹部飽脹、噁心、嘔吐、腹鳴、腸道鬆弛、體重減輕、便秘。 12.泌尿生殖症狀：尿頻、尿急、閉經、月經過多、性冷淡、早洩、性慾喪失、陽痿。 13.自主神經症狀：口乾、臉紅、蒼白、易出汗、目眩、緊張性頭痛、毛髮豎起。 14.訪談行為：煩躁、坐立不安或踱步、手顫、皺眉、面部緊張、歎息或呼吸急促、面部蒼白、吞咽等。
各項目以5分量表評分，範圍為0=不存在至4=重度。0分指示感覺不存在於患者中。1分指示患者之輕度發病感。2分指示患者之中度發病感。3分指示患者之嚴重發病感。4分指示患者之極嚴重發病感。
在實施例中，本發明之方法使得罹患焦慮痛苦之人類個體的HAM-D評分降低。HAM-D (或HDRS)用作用於評估抑鬱症症狀之儀器(Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960 23:56-62)。儀器係在患者之結構化或非結構化訪談之後由臨床醫師投與以確定其症狀。藉由對來自各問題之個別評分求和來計算總評分。低於7之評分通常表示抑鬱症之不存在或緩解。7-17之間的評分表示輕度抑鬱症。18-24之間的評分表示中度抑鬱症。25及更高之評分表示嚴重抑鬱症。大多數抑鬱症研究考慮到若評分降低超過50%，則患者已經歷『對治療之反應』。『緩解』通常應理解為低於7之評分。在實施例中，如藉由HAM-D量表所量測，個體經歷1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25分之降低。在實施例中，個體之HAM-D評分經歷超過50%之降低。在實施例中，在小於一天內經歷降低。在實施例中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天內經歷降低。在實施例中，在28天之後經歷降低。在實施例中，如藉由HAM-D-17抑鬱症分量表所量測，觀測到重度抑鬱症之症狀的改善。在實施例中，如藉由HAM-D-17抑鬱症總評分及焦慮分量表所量測，觀測到焦慮及坐立不安之改善。在實施例中，用HAM-D-17睡眠分量表評定睡眠改善。在實施例中，個體在開始治療期間具有≥18之HAM-D-17總評分。
在實施例中，本發明之方法使得罹患焦慮痛苦之人類個體的蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱症評分量表(MADRS)評分降低。MADRS為十個項目之診斷調查表，精神病學使用其量測患有情緒障礙之患者之重度抑鬱發作嚴重程度。較高MADRS評分指示更嚴重抑鬱症，且各項目產生0至6之評分。總評分範圍介於0至60。調查表包括關於以下症狀之問題：1.明顯的悲傷2.報告的悲傷3.內心緊張4.睡眠減少5.食慾下降6.注意力集中困難7.疲倦8.感覺無能9.悲觀的想法10.自殺的想法。在實施例中，如藉由MADRS量表所量測，個體經歷1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60分之降低。在實施例中，在小於一天內經歷降低。在實施例中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天內經歷降低。在實施例中，在28天之後經歷降低。在實施例中，個體在治療開始(或基線評分)時具有≥20之MADRS評分。
在實施例中，本發明之方法使得罹患焦慮痛苦之人類個體的激躁-平靜評估量表(ACES)降低。ACES為評分整體激躁及鎮靜之單項量度，其中1指示顯著激躁；2-中度激躁；3-輕度激躁；4-正常狀態；5-輕度平靜；6-中度平靜；7-顯著平靜；8-深度睡眠；及9-不可喚醒。在實施例中，本發明提供將與抑鬱症相關之激躁降低至3分(輕度激躁)或4分(正常行為)之方法，如藉由激躁-平靜評估量表(ACES)所量測。在實施例中，在小於一天內經歷降低。在實施例中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天內經歷降低。在實施例中，在28天之後經歷降低。
在實施例中，本發明之方法使臨床整體印象(CGI)評分量表降低。CGI量表為在患有精神障礙之患者的治療研究中之症狀嚴重程度、治療反應及治療功效的常用量度。
在實施例中，本發明之方法使得罹患焦慮痛苦之人類個體的CGI-嚴重程度量表(CGI-S)降低。CGI-S為供臨床醫師使用之7分量表，以相對於臨床醫師對於具有相同診斷之患者之既往經驗，在評估時對患者之疾病之嚴重程度進行評分。在實施例中，本發明之方法使得罹患焦慮痛苦之人類個體的CGI-改善量表(CGI-I)降低。CGI-I量測反應於治療之激躁的變化。CGI-I評分介於1至7範圍內：0=未評估(缺失)，1=很大程度上改善，2=極大改善，3=最低限度地改善，4=無變化，5=最低限度地惡化，6=非常惡化，7=極其惡化。在實施例中，個體在開始治療期間具有≥4之臨床整體印象-嚴重程度(CGI-S)評分。在實施例中，如藉由CGI-S或CGI-I量表所量測，個體經歷1、2、3、4、5、6或7分之降低。在實施例中，在小於一天內經歷降低。在實施例中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天內經歷降低。在實施例中，在28天之後經歷降低。在實施例中，CGI-I評分改良至約1 (很大程度上改善)或約2 (極大改善)。 醫藥組合物：
在實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含： (i)        約0.5微克至約300微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      約5 mg至約250 mg之SSRI；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑。
在實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含： (i)        約0.5微克至約300微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      約10 mg至約500 mg之SNRI；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑。
在實施例中，SSRI係選自由以下組成之群(但不限於)：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、帕羅西汀、非莫西汀及艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。
在實施例中，SNRI係選自由以下組成之群：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普侖、米那普侖、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲馬多或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
在實施例中，組合物經調配為選自包含以下之群的劑型：錠劑、口服崩解錠劑(ODT)、發泡錠劑、膠囊、丸粒、丸劑、口含錠或糖衣錠、膜劑、散劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、水溶液、糖漿、乳液、懸浮液、溶液、軟凝膠、分散液及其類似形式。在實施例中，組合物經調配為口腔黏膜組合物。本發明之口腔黏膜組合物可包括可根據此項技術中標準之方法進行調配的錠劑、膠囊、貼劑或膜劑、扁囊劑、薄片、散劑、微型錠劑、丸粒、糊劑、凝膠、軟膏、乳膏、滴劑、液體(溶液、懸浮液或乳液)、噴霧劑、微球體或奈米球。在實施例中，口腔黏膜組合物為膜劑(例如薄膜)。在實施例中，膜劑用於舌下用途。在實施例中，膜劑用於頰內用途。在實施例中，膜劑用於齒齦用途。 膜劑 / 貼劑：
在實施例中，口腔黏膜劑型呈貼劑或膜劑(例如薄膜)之形式。貼劑或膜劑可具有黏著品質以預防貼劑或膜劑移動或吞咽。包含右美托咪啶之適合膜劑組合物揭示於美國專利第10,792,246號、第9,441,142號、第9,662,297號、第9,585,961號、第9,937,123號、第9,814,674號、第9,248,146號、第9,545,376號及第9,662,301號；美國專利申請公開案第2020/0000708號、第2020/0172768號及第2021/0077388號；及WIPO專利申請公開案第2021/016112A2號中，該等專利中之各者之公開內容以全文引用之方式併入本文中。
在實施例中，右美托咪啶及SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽一起調配為單一膜劑產物。在實施例中，膜劑劑型包含SSRI/SNRI及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其(i)安置於聚合物基質內或(ii)沈積於聚合物基質之表面上，例如「安慰劑」膜劑之表面上。此外，SSRI/SNRI及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可作為膜劑劑型之部分併入掩味形式中。在實施例中，藥物顆粒可用掩味劑，例如聚合物、油或蠟塗覆或粒化。本發明之膜劑劑型可包含至少一種水溶性聚合物，其產生足夠膜強度(亦即自撐式)及快速崩解特徵之膜。
SSRI/SNRI及右美托咪啶可以一或多個液滴形式存在於聚合物基質之表面上。聚合物組分可例如由水溶性聚合物羥丙基纖維素組成，但亦涵蓋不同水溶性聚合物。一或多種水溶性聚合物之實例係選自由以下組成之群：羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物，包括具有不同分子量之相同聚合物之混合物。聚氧化乙烯(PEO)在本文中亦可作為水溶性聚合物存在於醫藥膜劑組合物中作為醫藥學上可接受之載劑的一實例，或更特定言之作為黏膜黏附劑。
在實施例中，聚合物組分係由單一水溶性聚合物組成。在一些實施例中，聚合物組分係由兩種或更多種水溶性聚合物，包括兩種或更多種具有不同分子量之相同水溶性聚合物組成。
在實施例中，水溶性聚合物包含羥丙基纖維素。在實施例中，聚合物組分可由一、二或三種具有不同分子量之羥丙基纖維素組成。不同羥丙基纖維素之分子量可適宜地在(i)小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)、(ii)約90,000道爾頓至約200,000道爾頓及(iii)約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之範圍內。
在實施例中，本發明提供醫藥膜劑組合物，其包含：(i)右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)聚合物組分，其由分子量小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)之第一水溶性聚合物及分子量大於約60,000道爾頓之一或多種第二水溶性聚合物組成；及視情況存在之(iii)一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在實施例中，整個膜劑組合物中之該第一水溶性聚合物與該第二水溶性聚合物(當存在於膜劑中時，包括PEO)之重量比為約2:1至約1:50，例如約1:1至約1:40，包括約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:11、約1:12、約1:13、約1:14、約1:15、約1:16、約1:17、約1:18、約1:19、約1:20、約1:21、約1:22、約1:23、約1:24、約1:25、約1:26、約1:27、約1:28、約1:29、約1:30、約1:31、約1:32、約1:33、約1:34、約1:35、約1:36、約1:37、約1:38、約1:39或約1:40。
在實施例中，完整膜劑組合物中該第一水溶性聚合物與該第二水溶性聚合物(當存在膜劑中時包括PEO)的重量比為約1:10至約1:30、約1:15至約1:25或約1:15至約1:20。在一些實施例中，約1:15至約1:20之比率提供有益之功能效應。
可與第一水溶性聚合物/第二水溶性聚合物一起包括於膜劑中或替代此類聚合物之其他水溶性聚合物之實例包括聚維酮(聚乙烯吡咯啶酮)、共聚維酮(N-乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、聚葡萄糖、普魯蘭、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚葡萄胺糖、三仙膠、黃蓍膠、瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、澱粉、角叉菜膠、明膠及其混合物。基於以乾重計之膜劑的重量，水溶性聚合物組分，包括水溶性聚合物載劑(當存在時)，可適宜地佔膜劑組合物之約40%至約99.8%、約50%至約99.7%、約60%至約99.6%。
在實施例中，聚氧化乙烯可以總膜劑重量之約50%至約60% w/w存在於膜劑中。
在實施例中，本發明提供包含以下(例如基本上由以下組成)之膜劑組合物： (i)治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)由一或多種水溶性聚合物組成之聚合物組分；及 (iii)一或多種醫藥學上可接受之載劑。
沈積溶液/懸浮液之黏度可介於約6 cps至約3700 cps之範圍內，如使用布氏黏度計與小樣品配接器在25℃下量測。作為實例，其可介於約5 cps至約500 cps，約6 cps至約200 cps，約6 cps至約100 cps或約6 cps至約50 cps之範圍內。在本發明之一個態樣中，右美托咪啶組合物在25℃及約7 (1/s)之剪切率下之黏度為約6 cps至約20 cps。沈積組合物可為任何形式，包括溶液、乳液、懸浮液或分散液。如本文所揭示之口腔黏膜薄膜劑型具有若干功能優點以促進藥物作用快速起效。在實施例中，當在舌下施加時，本發明之薄膜劑型之崩解時間(DT)為約15秒至約180秒。在此時間框中之崩解時間提供藥物效應之理想起效。
在實施例中，薄膜劑型具有黏膜黏附特性，其提供將膜定位至舌下(或頰內或齒齦)位置且減少或防止溶解之前有效移除之實際益處。 醫藥學上可接受之載劑 ：
膜劑組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑，其包括(但不限於)液體載劑、調味劑、甜味劑、清新劑、抗氧化劑、pH調節劑、滲透增強劑、黏膜黏著劑、塑化劑、膨化劑、界面活性劑/非離子增溶劑、穩定劑、消泡劑、著色劑或類似者。在某些實施例中，膜劑組合物實質上不含酸性緩衝劑或其他酸性試劑。
根據一個態樣，呈膜劑劑型之醫藥學上可接受之載劑包括液體載劑。液體載劑包含一或多種用於製備聚合物基質(含有藥物或安慰劑)之溶劑及膜劑組合物中之沈積組合物。
在實施例中，溶劑可為水。在實施例中，溶劑可為極性有機溶劑，包括(但不限於)乙醇、異丙醇、丙酮、丁醇、苄醇及其混合物。在實施例中，溶劑可為非極性有機溶劑，諸如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。某些溶劑為醇，尤其乙醇、水及其混合物。
在實施例中，劑型為口腔黏膜薄片。在實施例中，薄片為凍乾的。在實施例中，薄片在與口腔黏膜接觸後在少於約1分鐘內崩解。在實施例中，薄片在與口腔黏膜接觸後在不少於約1分鐘內崩解。在實施例中，薄片包含賦形劑，諸如羥丙基纖維素、乳糖、甘露糖醇、甘胺酸及其類似者。
適合包括於其他口腔黏膜調配物中的載劑包括但不限於糖、澱粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、褐藻酸、磷酸鹽緩衝溶液、乳化劑、等張生理鹽水、無熱原質水及其組合。易於溶解於唾液中之載劑可為較佳的。
口腔黏膜調配物亦可包括其他醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，諸如黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、包衣、崩解劑、障壁層組分、助滑劑、著色劑、溶解度增強劑、膠凝劑、填充劑、蛋白質、輔因子、乳化劑、溶解劑、懸浮劑及其混合物。根據本發明可使用之特定賦形劑為此項技術中已知的，例如如由Rowe等人編輯之Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第五版, 2005, Mcgraw Hill中所述。 噴霧劑、液滴劑或凝膠 ：
在實施例中，右美托咪啶及SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽經調配為適合於舌下或頰內或齒齦投與之噴霧劑組合物或滴劑組合物且包含一或多種醫藥學上可接受之液體(約1重量%至約99.995重量%)。此類液體可為用於右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑、共溶劑或非溶劑。醫藥學上可接受之液體之實例包括水、乙醇、二甲亞碸、丙二醇、聚乙二醇、碳酸伸丙酯、甘油、N-甲基吡咯啶酮、醫藥學上可接受之油(例如大豆、葵花、花生等)或其類似者。除此等成分以外，噴霧劑或滴劑調配物可包括一或多種賦形劑，諸如黏度調節材料(例如聚合物、糖、糖醇、膠、黏土、二氧化矽及其類似者，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP))；防腐劑(例如，乙醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸甲酯)；調味劑(例如薄荷油)、甜味劑(例如糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麥芽糖、果糖等)、人工甜味劑(例如糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸、蔗糖素)或糖醇(例如甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇糖漿)；緩衝劑及pH調節劑(例如，氫氧化鈉、檸檬酸鹽及檸檬酸)；著色劑；芳香劑、螯合劑(例如，EDTA)；UV吸收劑及消泡劑(例如，低分子量醇、二甲聚矽氧烷)。除適用於舌下或頰內噴霧劑或滴劑之前述成分中之一或多者以外，凝膠調配物可包括一或多種賦形劑，諸如黏度調節材料(例如水溶性或水可膨脹聚合物，諸如卡波莫(carbopol)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素)。
用於口腔黏膜投與之本發明之噴霧劑劑型可包括一或多種醫藥學上可接受之液體(例如以組合物之約30重量%至約99.99重量%的量存在)。此類液體可為用於右美托咪啶及SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽的溶劑、共溶劑或非溶劑。醫藥學上可接受之液體之實例包括水、乙醇、二甲亞碸、丙二醇、聚乙二醇、碳酸伸丙酯、醫藥學上可接受之油(例如，大豆、葵花、花生、胡椒薄荷等)及其類似者。選擇醫藥學上可接受之液體以使有效藥劑成份溶解以產生其穩定均勻懸浮液或溶液，或以形成懸浮液或溶液之任何組合。
噴霧劑、滴劑及凝膠可藉由根據標準良好製造規範混合適當量之前述成分而製得。此類賦形劑可包括於調配物中以改良患者或個體接受性或味覺、改良生物可用性、增加存放期、降低製造及包裝成本、符合政府監管機構之要求及出於其他目的。各成分之相對量不應干擾所得調配物之所需藥理學及藥物動力學特性。
在實施例中，口腔黏膜劑型呈糊劑、凝膠或軟膏之形式。可調節糊劑、凝膠或軟膏之黏度以允許滯留在舌頭下或牙齦或頰部或上唇附近。 錠劑 / 微型錠劑：
在實施例中，本發明提供適合於口腔黏膜投與(例如舌下或頰內或齒齦投與)之錠劑調配物，其包含治療量之右美托咪啶、SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑(約1重量%至約99.995重量%)，或基本上由其組成。此類載劑可為掩味劑、稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助滑劑、調味劑或液體溶劑。
醫藥學上可接受之液體之實例包括水、乙醇、二甲亞碸、丙二醇、聚乙二醇、碳酸伸丙酯、甘油、N-甲基吡咯啶酮、醫藥學上可接受之油(例如大豆、葵花、花生等)或其類似者。掩味劑包括例如安伯來特(amberlite)、Opadry® AMB TAN、聚甲基丙烯酸酯(尤其是Eudragit® L100)、羥基乙酸澱粉鈉(Primojel)、卡波莫聚合物、PEG-5M、乙酸鈉、乙基纖維素、β-環糊精。調味劑可為例如薄荷粉、薄荷醇、香草精、阿斯巴甜糖、乙醯磺胺酸鉀、糖精。崩解劑包括例如乙醇酸澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、海藻酸、二氧化碳、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、瓜爾膠、甲基纖維素、波拉克林鉀、泊洛沙姆、海藻酸鈉。稀釋劑可例如為微晶纖維素、葡萄糖結合劑、右旋糖、果糖、甘露糖醇、蔗糖素、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉、蔗糖、木糖醇、麥芽糖、麥芽糊精、麥芽糖醇。黏合劑可例如為海藻酸、卡波姆、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚葡萄糖、聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉。
至少一種潤滑劑可適宜地併入至調配物中以防止粉末在壓縮程序期間黏附至錠劑沖模。潤滑劑可例如為滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二十二烷酸甘油酯、氫化蓖麻油、硬脂酸、月桂基硫酸鈉。助滑劑用於藉由減少粒子間摩擦及內聚性來促進粉末流。此等助滑劑係與潤滑劑組合使用，因為其不具有減小模具壁摩擦力之能力。助滑劑可例如為膠態二氧化矽、矽酸鈣、磷酸三鈣。
在實施例中，口腔黏膜劑型呈錠劑或盤片或填充散劑之形式。
在實施例中，劑型為硬的或經壓縮之粉末狀舌下或頰內錠劑，其具有用於感官上令人愉快的口感之低粗粒組分。錠劑(或其含有活性劑之粒子，其可經壓縮以形成錠劑)可包含保護性外包衣，例如習知用於形成微粒及微膠囊之任何聚合物。
在實施例中，劑型為含有發泡劑之舌下(或頰內或齒齦)錠劑。包含發泡劑之舌下組合物揭示於美國專利第6,200,604號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在實施例中，藉由凍乾(或冷凍乾燥)製備口腔黏膜錠劑劑型。包含活性劑之懸浮液可用適當賦形劑製備，且活性劑(SSRI/SNRI/右美托咪啶)懸浮液可分配至泡殼包裝中且經冷凍乾燥。可用於SSRI/SNRI及/或右美托咪啶口服崩解錠劑(ODT)之例示性冷凍乾燥製劑平台為ZYDIS® (Catalent, Somerset, NJ, USA)調配物。
在實施例中，劑型為口腔黏膜微型錠劑。在實施例中，微型錠劑在與口腔黏膜接觸後在少於約1分鐘內崩解。在實施例中，微型錠劑在與口腔黏膜接觸後在不少於約1分鐘內崩解。在實施例中，微型錠劑包含基於共處理之甘露糖醇之賦形劑。在實施例中，微型錠劑含有可直接壓縮賦形劑。 液體 ：
在實施例中，口黏膜劑型呈液體形式(例如呈溶液、懸浮液或乳液形式)，且可例如以噴霧劑形式或以滴劑形式呈現。在本發明之實施例中，SSRI/SNRI及/或右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以液體形式，例如以有氣味(flavored)或無氣味生理鹽水溶液形式經口腔黏膜投與。液體劑型可適宜地以滴劑或噴霧劑形式在舌頭下或牙齦或頰部或上唇附近投與。溶液包括活性成分以及稀釋劑，諸如水、生理鹽水(normal saline)、氯化鈉溶液或任何其他適合的溶劑(諸如丙二醇、甘油、乙醇等)。溶液之稀釋劑可尤其為生理鹽水溶液或水。
本發明之非固體劑型可適宜地藉由在舌頭下或在牙齦或面頰或上唇附近噴塗、滴注、塗刷或噴射組合物來投與。 鼻內調配物：
本發明之組合物可以任何適合之形式向鼻腔投與。舉例而言，組合物可以噴霧乳液、懸浮液或溶液形式，以滴劑形式或以粉末形式向鼻腔投與。
在實施例中，本發明之鼻內組合物包含除了活性成分以外，含有諸如適合之分散劑及/或濕潤劑，例如丙二醇或聚乙二醇、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、增溶劑、媒劑等物質的水性懸浮液、溶液或乳液。
醫藥組合物亦可調配為脂質體、微膠囊或中心體，伴以一或多種適合之醫藥學上可接受之載劑。
可使用任何適合於鼻內投與之裝置。在實施例中，裝置係定劑量裝置。定劑量裝置可遞送特定劑量之組合物。定劑量裝置可為單位劑量、雙劑量或多劑量裝置。可使用定劑量裝置投與之治療量可為單位劑量裝置。定劑量可為可經鼻內遞送醫藥組合物之裝置。 非經腸調配物：
用於非經腸投與之液體醫藥組合物可調配用於藉由注射或連續輸注投與。藉由注射或輸注投與之途徑可包括但不限於靜脈內、腹膜內、肌肉內、鞘內及皮下。在實施例中，非經腸調配物可包括預填充注射器、小瓶、用於復原輸注之散劑、在遞送前稀釋(準備稀釋)之輸注用濃縮物或溶液(準備使用)。
可注射醫藥組合物可為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑可由脂肪乳液或懸浮液製備。
醫藥組合物可經滅菌及/或含有諸如保藏劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑之佐劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。另外，其亦可含有其他治療上有價值的物質。
對於肌肉內、腹膜內、皮下及靜脈內使用，通常採用活性成分之無菌溶液，且應適當調節且緩衝溶液之pH。對於靜脈內使用，應控制溶質之總濃度以使製劑等張。
本發明之非經腸調配物可經滅菌。滅菌技術之非限制性實例包括經由細菌截留過濾器過濾、最終滅菌、併入滅菌劑、照射及加熱。 口服調配物：
本發明包括可用於遞送右美托咪啶及/或SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽、酯或鏡像異構物之口服調配物。例示性口服調配物包括錠劑、口服崩解錠劑、口腔溶解錠劑、薄片、溶液、懸浮液、乳液及膠囊。
在實施例中，本發明係關於一種例如呈錠劑形式之口服固體醫藥組合物，其包含治療量之SSRI/SNRI或右美托咪啶或兩者及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。可使用通常用於錠劑調配物中之製錠助劑，且參考關於該主題之廣泛文獻，尤其參見以引用的方式併入本文中之Fiedler, 「Lexikon der Hilfsstoffe」, 第4版, ECV Aulendorf, 1996。此等包括但不限於崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助滑劑、穩定劑、填充劑或稀釋劑、界面活性劑及其類似物。
適用於本發明之組合物的崩解劑包括(但不限於)交聯PVP、交聯聚維酮、瓜爾膠、褐藻酸、海藻酸鈉、交聯CMC及Ac-Di-Sol ®。在實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。
適合於本發明組合物之黏合劑包括但不限於澱粉，例如馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、纖維素，諸如微晶纖維素(例如以註冊商標Avicel ®、Filtrak ®、Heweten ®或Pharmacel ®已知之產品)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素，例如羥丙基含量為5至16重量%且分子量為80,000至1, 150 000，更特定言之140 000至850 000之羥丙基纖維素。
適用於本發明組合物之助滑劑包括(但不限於)膠態二氧化矽，例如Aerosil ®、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石及磷酸三鈣。
適用於本發明組合物之填充劑或稀釋劑包括但不限於糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、微晶纖維素(尤其具有約0.45 g/cm3之密度，例如Avicel®)或粉末狀纖維素及滑石。在實施例中，填充劑為Avicel®。
適用於本發明組合物之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、分子量為4,000至8,000之聚乙二醇(PEG)及滑石。
此等添加劑中之一或多者可由熟習此項技術者關於固體口服劑型之特定所需特性，根據常規實驗且在無任何不當負擔的情況下選擇及使用。採用之各類型之添加劑，例如助滑劑、黏合劑、崩解劑、填充劑或稀釋劑及潤滑劑的量可在此項技術中習知之範圍內變化。舉例而言，助滑劑之量可在0.1至10重量%，尤其0.1至5重量%，例如0.1至0.5重量%範圍內變化；黏合劑之量可在約10至65.3重量%，例如10至45%，例如20至30重量%範圍內變化；崩解劑之量可在5至60重量%，例如13至50%，例如15至40%，例如20至30%，例如25%範圍內變化；填充劑或稀釋劑之量可在15至65重量%，例如20至50%，例如25至40%，例如30%範圍內變化，而潤滑劑之量可在0.1至5.0重量%範圍內變化。
錠劑可藉由此項技術中熟知之方法包覆。本發明之組合物亦可引入微球體中，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)製成之微球體中。
用於經口投與之液體製劑可呈例如溶液、糖漿、乳液或懸浮液形式，或其可以乾燥產物形式(例如粉末)呈現以便在使用前用水或其他適合之媒劑復原。可適當調配用於經口投與之製劑以得到活性化合物之控制或推遲釋放。控制或推遲釋放可適用於組合物內的API中之一或多者且亦可適用於組合物內的API中之一或多者之部分。
API亦可以脂質體遞送系統形式投與。如所熟知，脂質體可由多種脂質及磷脂，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。 經皮調配物：
本發明包括可用於遞送右美托咪啶及/或SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽的經皮調配物。調配物可經由皮膚遞送以全身性吸收至血流中。
適合之經皮形式之實例包括(但不限於)乳膏、軟膏、糊劑、凝膠及洗劑。乳膏及軟膏可為水包油或油包水類型之黏稠液體或半固體乳液。包含分散於含有活性成分的石油或親水性石油中的可吸收粉末的糊劑亦可為適合的。醫藥組合物亦可調配為具有一或多種適合之醫藥學上可接受之載劑的脂質體、微膠囊或中心體。 醫療套組：
在實施例中，本發明提供以套組形式提供之個別單位劑型，該套組包含如本文所描述之容器中的組合物，伴有或不伴有用於向有需要之個體投與之說明書。在實施例中，本發明提供以套組形式提供之雙單位劑型，該套組包含如本文所描述之一或多個容器中之組合物，伴有或不伴有用於向有需要之個體同時、依序或分開投與之說明書。在實施例中，套組包含藥品說明書，該藥品說明書包含關於使用本文所描述之組合物用於治療個體之焦慮痛苦的說明書。
在實施例中，套組包含藥品說明書，其包含關於使用本文所描述之組合物治療個體之重度抑鬱症之說明書。在實施例中，套組包含藥品說明書，其包含關於使用本文所描述之組合物治療個體之重度抑鬱發作之說明書。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及SSRI/SNRI各自以適用於與另一者結合投與之形式提供。在實施例中，右美托咪啶及SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽係作為相同或單一劑型之一部分提供。
在實施例中，右美托咪啶及SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽係以兩種單獨劑型形式提供，以在與另一劑型一起投與之前、之後及/或同時投與一種劑型。當依序投與時，依序投與可在時間上接近或在時間上遠離。
此可包括其中兩種劑型在時間上足夠接近地投與(視情況重複)以使患者之有益作用在相關病狀之治療過程中比在相同治療過程中之單獨投與(視情況重複)兩種組合物中之任一者時更大的情形。
當右美托咪啶及SSRI/SNRI或其醫藥學上可接受之鹽以單獨劑型提供時，各劑型可單獨地封裝以在組合療法中與另一者結合使用。替代地，可將兩種劑型封裝且作為「組合封裝」之單獨組分一起呈遞以在組合療法中彼此結合使用。
在實施例中，套組包含容器，其包括但不限於瓶、小瓶(例如雙室小瓶)、注射器(諸如單室或雙室注射器)及試管。容器可由各種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。在實施例中，套組可包含標籤(例如在容器上或與容器關聯)或藥品說明書。標籤或藥品說明書可指示其中所含之化合物可適用或意欲用於治療重度抑鬱症。標籤或藥品說明書可指示其中所含之化合物可適用或意欲用於治療重度抑鬱發作。標籤或藥品說明書可指示其中所含之化合物可適用於或意欲用於治療或預防焦慮痛苦。
套組可進一步包含自商業及使用者觀點出發而所需的其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。 本發明之特定實施例
實施例1.一種治療有需要之個體之重度抑鬱症(MDD)的方法，其包含向該個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。
實施例2.一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱症(MDD)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約10微克至約200微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。
實施例3.一種治療有需要之個體之重度抑鬱發作(MDE)的方法，其包含向該個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。
實施例4.一種治療有需要之非激躁個體之重度抑鬱發作(MDE)的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約10微克至約200微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為單一療法。
實施例5.如實施例1或2之方法，其中該重度抑鬱症與焦慮痛苦相關。
實施例6.如實施例3或4之方法，其中該重度抑鬱發作與焦慮痛苦相關。
實施例7.如實施例1至6中任一者之方法，其中該個體在投與右美托咪啶時為非激躁的。
實施例8.如實施例1或2之方法，其中該個體未患躁鬱症。
實施例9.如實施例3或4之方法，其中該個體患有躁鬱症。
實施例10.如實施例1至4中任一者之方法，其中該個體患有額外的共生病症或病症，諸如強迫症、焦慮症、社交恐懼症、PTSD、恐慌症或廣泛性焦慮症。
實施例11.如實施例2或4之方法，其中右美托咪啶以約30微克至約180微克之量投與。
實施例12.如實施例2或4之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以約10微克、約20微克、約30微克、約40微克、約60微克、約80微克、約90微克、約100微克、約120微克、約180微克或約200微克之量投與。
實施例13.如實施例2、4、11或12中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以一或多個分次劑量每日兩次投與。
實施例14.如實施例2、4、11或12中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之總日劑量分為第一劑量及第二劑量。
實施例15.如實施例14之方法，其中該第一劑量在早晨或日間投與，且該第二劑量在晚上或夜間投與。
實施例16.如實施例14或15之方法，其中該第一劑量低於右美托咪啶之該第二劑量。
實施例17.如實施例14至16中任一者之方法，其中右美托咪啶之第一劑量為約30微克且第二劑量為約90微克。
實施例18.如實施例14至16中任一者之方法，其中右美托咪啶之第一劑量為約40微克且第二劑量為約80微克。
實施例19.如實施例1至18中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係經由包括經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、皮內、肌肉內)、局部(包括經皮投與)、吸入(例如經由氣霧劑)、經直腸(例如經由栓劑)、口腔黏膜(頰內、舌下、齒齦)、鼻內、陰道、鞘內或眼內之途徑投與。
實施例20.如實施例19之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係經口腔黏膜(包括舌下、頰內或齒齦)投與。
實施例21.如實施例20之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑形式經口腔黏膜投與。
實施例22.如實施例21之方法，其中該錠劑為凍乾的。
實施例23.如實施例20之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以薄片形式經口腔黏膜投與。
實施例24.如實施例20之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以貼劑、凝膠、液滴劑或噴霧劑形式經口腔黏膜投與。
實施例25.如實施例20之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式經口腔黏膜投與。
實施例26.如前述實施例中任一者之方法，其中右美托咪啶經自投與。
實施例27.如前述實施例中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經投與延長時間段。
實施例28.如實施例27之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經投與至少7天、至少15天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天或更長時間之時段。
實施例29.一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克至約90微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體為非激躁的。
實施例30. 一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克至約90微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體為非激躁的。
實施例31.一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克至約90微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體為非激躁的。
實施例32. 一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含在日間期間經口腔黏膜投與約30微克至約90微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及在夜間期間經口腔黏膜投與約90微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體為非激躁的。
實施例33.一種右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為針對患有重度抑鬱症(MDD)之個體之一或多種習知抗抑鬱劑之輔助療法的用途。
實施例34.一種右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為針對患有重度抑鬱發作(MDE)之個體之一或多種習知抗抑鬱劑之輔助療法的用途。
實施例35.一種右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為針對具有焦慮痛苦之個體之一或多種習知抗抑鬱劑之輔助療法的用途。
實施例36.一種加速患有重度抑鬱症(MDD)之個體之抗抑鬱劑反應的方法，其包含向該個體投與和一或多種習知抗抑鬱劑組合的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例37.一種加速患有重度抑鬱發作(MDE)之個體之抗抑鬱劑反應的方法，其包含向該個體投與和一或多種習知抗抑鬱劑組合的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例38.如實施例36或37之方法，其中該個體對習知抗抑鬱劑療法之治療失敗。
實施例39.如實施例36或37之方法，其中該個體對習知抗抑鬱劑療法之反應不充分。
實施例40.如實施例36或37之方法，其中該個體未預先暴露於任何習知抗抑鬱劑療法。
實施例41.如實施例36或37之方法，其中該個體具有焦慮痛苦。
實施例42.如實施例33至41之用途或方法，其中在該個體開始使用習知抗抑鬱療法約1至4週之時段立即投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例43.如實施例33至41之用途或方法，其中該習知抗抑鬱劑係選自由以下組成之群(但不限於)：選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)；選擇性血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)；早期三環抗抑鬱劑(TCA)；單胺氧化酶抑制劑(MAO-抑制劑)、單胺氧化酶可逆抑制劑(RIMA)、非典型性抗抑鬱劑；三級胺三環抗抑鬱劑及二級胺三環抗抑鬱劑。
實施例44.一種治療有需要之個體之重度抑鬱症的方法，該方法包含：(a)誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之抗抑鬱劑組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽至少7天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之該抗抑鬱劑。
實施例45.一種治療有需要之個體之重度抑鬱發作的方法，該方法包含：(a)誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之抗抑鬱劑組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽至少7天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之該抗抑鬱劑。
實施例46.一種治療有需要之個體之重度抑鬱症的方法，該方法包含：(a)誘導期，該誘導期包含向個體經口腔黏膜投與和經口投與治療量之抗抑鬱劑組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽至少14天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向個體經口投與治療量之抗抑鬱劑。
實施例47.一種治療有需要之個體之重度抑鬱發作之方法，該方法包含：(a)誘導期，該誘導期包含向個體經口腔黏膜投與和經口投與治療量之抗抑鬱劑組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽至少14天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向個體經口投與治療量之抗抑鬱劑。
實施例48.如實施例44至47之方法，其中抗抑鬱劑包括選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、三環抗抑鬱劑或單胺氧化酶抑制劑。
實施例49.如實施例44至48中任一者之方法，其中該個體對當前抗抑鬱劑療法之反應不充分或未能對當前抗抑鬱劑療法作出反應。
實施例50.如實施例44至49中任一者之方法，其中該個體為非激躁的。
實施例51.如實施例44至49中任一者之方法，其中該個體為激躁的。
實施例52.如實施例44至51中任一者之方法，其中該個體亦具有焦慮痛苦。
實施例53.如實施例44至52中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽每天投與兩次。
實施例54.如實施例44至53中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之總日劑量以第一劑量及第二劑量遞送。
實施例55.如實施例54之方法，其中右美托咪啶之第一劑量在早晨/日間投與，且該第二劑量在晚上/夜間投與。
實施例56.如實施例54或55之方法，其中該第一劑量低於右美托咪啶之該第二劑量。
實施例57.如實施例54至56中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量為約30微克且右美托咪啶之第二劑量為約60微克。
實施例58.如實施例54至56中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量為約30微克且第二劑量為約90微克。
實施例59.如實施例54至56中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量為約40微克且第二劑量為約80微克。
實施例60.如實施例54至56中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量為約60微克且第二劑量為約120微克。
實施例61.如實施例54至56中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量為約60微克且第二劑量為約180微克。
實施例62.如實施例44至47中任一者之方法，其中該誘導期包含至少約1或2週之治療時段。
實施例63.如實施例44至47中任一者之方法，其中該誘導期包含至少約3週之治療時段。
實施例64.如實施例44至47中任一者之方法，其中該誘導期包含至少約4週之治療時段。
實施例65.如實施例44、46、48至64中任一項之方法，減輕重度抑鬱症之至少一種病徵或症狀。
實施例66.如實施例45及47至64中任一者之方法，減輕重度抑鬱發作之至少一種病徵或症狀。
實施例67.如實施例65之方法，其中該方法在投與之後24小時、1週、1個月、2個月、3個月或12個月內提供重度抑鬱症之減輕。
實施例68.如實施例66之方法，其中該方法在投與之後24小時、1週、1個月、2個月、3個月或12個月內提供重度抑鬱發作之減輕。
實施例69.如實施例65或66之方法，其中該病徵或症狀為抑鬱情緒、減少活動之興趣、體重減輕或體重增加、食慾減少或增加、失眠或嗜睡、心理動作性激躁或遲緩、疲勞或喪失活力、無價值感或過度或不適當的內疚感、減弱集中注意力之能力或猶豫不決、或自殺意念或行為。
實施例70.如實施例44至69中任一者之方法，其中個體之改善係根據日記評估、臨床醫師或照護者之評估、臨床評分量表或藉由功能性MRI來量測。
實施例71.如實施例44至69中任一者之方法，其中個體之改善係使用臨床抑鬱症評分量表來量測，其中臨床抑鬱症評分量表為抑鬱症狀快速自評量表(QIDS)-16量表、QIDS-16每日量表、漢彌爾頓抑鬱症評分量表(HDRS或HAM-D)、貝克抑鬱症自評量表、蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱症評分量表(MADRS)、臨床整體印象量表、Zung氏自評抑鬱症量表、Raskin氏抑鬱症評分量表及/或Young氏躁狂評分量表。
實施例72.一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含經口腔黏膜投與和經口有效量之SSRI/SNRI組合的有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例73.一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之HAM-D量表評分的方法，其包含經口腔黏膜投與和經口有效量之SSRI/SNRI組合的有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例74.如實施例72或73之方法，其中該個體在開始治療(或基線)時具有≥18之HAM-D-17總評分。
實施例75.如實施例72或73之方法，其中個體在開始治療(或基線)時具有≥14之漢彌爾頓焦慮量表(HAM-A)總評分。
實施例76.如實施例72或73之方法，與在治療之前所觀測到的基線評分相比，提供HAM-D評分降低約5%與約100%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或更多。
實施例77.一種降低罹患重度抑鬱症之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含經口腔黏膜投與和經口有效量之SSRI/SNRI組合的有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例78.一種降低罹患重度抑鬱發作之人類個體之MADRS量表評分的方法，其包含經口腔黏膜投與和經口有效量之SSRI/SNRI組合的有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例79.如實施例77或78之方法，與如在治療之前所觀測到的約≥20之基線評分相比，提供MADRS評分降低約5%與約100%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或更多。
實施例80.如實施例72至79中任一者之方法，其提供由潛在病症引起之睡眠抑制的緩解。
實施例81.一種治療方法，其包含向個體投與呈口腔黏膜劑型形式之提供焦慮痛苦之快速緩解的右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽，且接著繼續用SSRI/SNRI或醫藥學上可接受之鹽治療持續有效時段。
實施例82.一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含： (i)    誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為 (ii)   維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之SSRI/SNRI。
實施例83.如實施例82之方法，其中該個體患有重度抑鬱症。
實施例84.如實施例82之方法，其中該個體患有躁鬱症。
實施例85.如實施例82之方法，其中該個體為非激躁的。
實施例86.如實施例82之方法，其中該個體為激躁的。
實施例87.如實施例82之方法，其中該誘導期包含至少約1至4週之治療時段。
實施例88.如實施例82之方法，其中該個體先前暴露於SSRI/SNRI。
實施例89.如實施例82之方法，其中該個體未先前暴露於SSRI/SNRI。
實施例90.如實施例82之方法，其中在投與右美托咪啶及SSRI/SNRI之後，不向個體投與其他治療。
實施例91.如實施例82之方法，其中該個體患有額外共生病症或病症。
實施例92.一種治療或預防人類個體之由用SSRI/SNRI開始治療所引起之焦慮痛苦的方法，該方法包含：
(a)誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為
(b)維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之SSRI/SNRI。
實施例93.一種治療或預防人類個體之由用SSRI或SNRI開始治療所引起之焦慮痛苦的方法，其包含：(a)誘導期，該誘導期包含向該個體經口腔黏膜投與和經口投與治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為(b)維持期，該維持期包含向該個體經口投與治療量之SSRI/SNRI。
實施例94.如實施例92或93之方法，其中該焦慮痛苦在投與約1週內顯著減輕。
實施例95.如實施例92或93之方法，其中該焦慮痛苦在投與約2週內顯著減輕。
實施例96.如實施例92或93之方法，其中SSRI/SNRI在維持期中係以單一療法形式投與。
實施例97.如實施例92或93之方法，其中SSRI/SNRI在維持期中與額外SSRI/SNRI一起投與。
實施例98.如實施例92或93之方法，其中維持期持續直至潛在疾病(例如重度抑鬱症)消退。
實施例99.如實施例92或93之方法，其中維持期持續直至個體經歷焦慮痛苦之復發。
實施例100.如實施例92或93之方法，其中個體呈躁狂期、抑鬱期或兩者。
實施例101.如實施例92或93之方法，其中個體在誘導期之前已經歷用SSRI/SNRI之先前治療(例如持續至少一週)。
實施例102.如實施例92或93之方法，其中SSRI係選自由以下組成之群：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、達泊西汀、帕羅西汀、非莫西汀、沃替西汀、阿拉丙酯及維拉佐酮或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。
實施例103.如實施例102之方法，其中SSRI為舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例104.如實施例102之方法，其中SSRI為艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例105.如實施例102之方法，其中SSRI為西酞普蘭。
實施例106.如實施例92或93之方法，其中該SNRI係選自由以下組成之群：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普侖、米那普侖、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲馬多或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。
實施例107.如實施例106之方法，其中該SNRI為去甲文拉法辛或文拉法辛或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例108.如實施例107之方法，其中SNRI為度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸度洛西汀)。
實施例109.如實施例107之方法，其中該SNRI為阿托莫西汀或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例110.一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約25 mg至約200 mg之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
實施例111.一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約20 mg至約40 mg之西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約20 mg至約40 mg之西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
實施例112.一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約10 mg至約20 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約10 mg至約20 mg之艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
實施例113.如實施例111或112之方法，其中西酞普蘭或艾司西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型為錠劑。
實施例114.一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含(i)誘導期，該誘導期包含共投與包含約30微克至約180微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口腔黏膜劑型及包含約20 mg至約160 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型約1天至約28天，隨後為(ii)維持期，該維持期包含向該個體投與包含約20 mg至約120 mg之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑型。
實施例115.如實施例114之方法，其中度洛西汀之口服劑型為錠劑或膠囊(例如延遲釋放膠囊)。
實施例116.如實施例110至115之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之口腔黏膜劑型為舌下或頰內或齒齦膜劑。
實施例117.如實施例33至116中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及該SSRI/SNRI係以單獨的單位劑型投與。
實施例118.如實施例117之方法，其中兩種單位劑型分別藉由選自由以下組成之群的相同或不同途徑向該個體投與：口腔黏膜(例如舌下或頰內或齒齦)、經口、局部、經皮、鼻內、非經腸(例如靜脈內、肌肉內、皮下)途徑及其類似途徑。
實施例119.如實施例118之方法，其中兩種單位劑型均經由口腔黏膜途徑投與。
實施例120.如實施例117之方法，其中該SSRI/SNRI係以選自包含以下之群的劑型投與：錠劑、口服崩解錠劑(ODT)、發泡錠劑、膠囊、丸粒、丸劑、口含錠或糖衣錠、膜劑、散劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、水溶液、糖漿、乳液、懸浮液、溶液、軟凝膠、分散液及其類似形式。
實施例121.如實施例120之方法，其中該SSRI/SNRI係經口投與。
實施例122.如實施例120或121之方法，其中SSRI/SNRI係以口服錠劑形式投與。
實施例123.如實施例117之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以選自錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠或滴劑、較佳膜劑之劑型經口腔黏膜投與。
實施例124.如實施例117至123中任一者之方法，其中該等劑型經共投與約28天。
實施例125.如實施例117至123中任一者之方法，其中該等劑型經共投與約21天。
實施例127.如實施例117至123中任一者之方法，其中該等劑型經共投與約14天。
實施例128.如實施例117至123中任一者之方法，該等劑型經共投與約7天。
實施例129.如實施例33至116之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及SSRI/SNRI係以單一單位劑型一起投與。
實施例130.如實施例129之方法，其中該單位劑型係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠或滴劑之形式經由該口腔黏膜途徑向該個體投與。
實施例131.如實施例130之方法，其中該劑型為膜劑且該膜劑為薄膜。
實施例132.如實施例129至131中任一者之方法，其中該劑型經投與約28天。
實施例133.如實施例129至131中任一者之方法，其中該劑型經投與約21天。
實施例134.如實施例129至131中任一者之方法，其中該劑型經投與約14天。
實施例135.如實施例129至131中任一者之方法，其中該劑型經投與約7天。
實施例136.如實施例33至135中任一者之方法，其中該劑型經一天一次或一天多次投與。
實施例137.如實施例1至136中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5微克至約300微克(例如10微克至240微克)範圍內之劑量投與。
實施例138.如實施例137之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以含有約180微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的單次劑量投與。
實施例139.如實施例137之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以含有約120微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的單次劑量投與。
實施例140.如實施例1至139中任一者之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
實施例141.如實施例1至136中任一者之方法，其中該SSRI係以約5 mg至約250 mg範圍內之劑量投與。
實施例142.如實施例1至136中任一者之方法，其中該SNRI係以約10 mg至約500 mg範圍內之劑量投與。
實施例143.如實施例44至114中任一者之方法，其中該維持期持續直至潛在疾病(例如，重度抑鬱症)消退或直至該個體經歷焦慮痛苦之復發。
實施例144.如實施例44至143中任一者之方法，其中該個體處於躁狂期、抑鬱期或兩者。
實施例145.如實施例44至144中任一者之方法，其中該個體在該誘導期之前已經歷用SSRI/SNRI之先前治療至少一週。
實施例146.如實施例44至145中任一者之方法，其中該個體未罹患躁鬱症。
實施例147.一種用於治療有需要之人類個體之重度抑鬱症之醫藥組合物，其包含： (i)        治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)      治療量之抗抑鬱劑，及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑， 其中該組合物係在治療週期之誘導期期間投與約1天至約28天。
實施例148.一種用於治療有需要之人類個體之重度抑鬱發作之醫藥組合物，其包含： (i)        治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      治療量之抗抑鬱劑；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑， 其中該組合物係在治療週期之誘導期期間投與約1天至約28天。
實施例149.一種用於治療或預防有需要之人類個體之焦慮痛苦的醫藥組合物，其包含： (i)        治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      治療量之SSRI/SNRI；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑， 其中該組合物係在治療週期之誘導期期間投與約1天至約28天。
實施例150.一種用於治療或預防有需要之人類個體之由用SSRI/SNRI開始治療所引起之焦慮痛苦的醫藥組合物，其包含： (i)        治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      治療量之SSRI/SNRI；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑， 其中該組合物係在治療週期之誘導期期間投與約1天至約28天。
實施例151.如實施例149或150之醫藥組合物，其中投與該組合物之後為維持期，其包含投與治療量之SSRI/SNRI直至潛在疾病(例如重度抑鬱症)消退或直至該個體經歷焦慮痛苦之復發。
實施例152.如實施例149至150中任一者之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
實施例153.如實施例149或150中任一者之醫藥組合物，其中該SSRI係選自由以下組成之群：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、達泊西汀、帕羅西汀、非莫西汀、沃替西汀、阿拉丙酯及維拉佐酮或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物，較佳為舍曲林或艾司西酞普蘭。
實施例154如實施例149或150之醫藥組合物，其中該SNRI係選自由以下組成之群：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普侖、米那普侖、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲馬多或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。
實施例155.如實施例147至148之醫藥組合物，其中該抗抑鬱劑係選自由以下組成之群：選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)；選擇性血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)；早期三環抗抑鬱劑(TCA)；單胺氧化酶抑制劑(MAO-抑制劑)、單胺氧化酶可逆抑制劑(RIMA)、非典型性抗抑鬱劑；三級胺三環抗抑鬱劑及二級胺三環抗抑鬱劑。
實施例156.如實施例147至155之醫藥組合物，其中該個體為激躁的。
實施例157.如實施例147至155之醫藥組合物，其中該個體為非激躁的。
實施例158.如實施例149至157之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及該SSRI/SNRI以單獨的單位劑型形式存在。
實施例159.如實施例158之醫藥組合物，其中兩種單位劑型藉由選自由以下之相同或不同途徑向該個體投與：口腔黏膜(舌下或頰內或齒齦)、經口、局部、經皮、鼻內或非經腸(靜脈內、肌肉內、皮下)途徑。
實施例160.如實施例159之醫藥組合物，其中該等單位劑型係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠或滴劑之形式經口腔黏膜向該個體投與。
實施例161.如實施例160之醫藥組合物，其中該劑型為膜劑且該膜劑為薄膜。
實施例162.如實施例149或150之醫藥組合物，其中SSRI/SNRI係以選自包含以下之群的劑型投與：錠劑、口服崩解錠劑(ODT)、發泡錠劑、膠囊、丸粒、丸劑、口含錠、糖衣錠、膜劑、散劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、水溶液、糖漿、乳液、懸浮液、溶液、軟凝膠、分散液及其類似形式。
實施例163.如實施例162之醫藥組合物，其中該SSRI/SNRI係以錠劑形式經口投與。
實施例164.如實施例162之醫藥組合物，其中該SSRI/SNRI係以膠囊形式經口投與。
實施例165.如實施例158之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以選自由以下組成之群的劑型經口腔黏膜投與：膜劑、薄片、貼劑、口含錠、凝膠、噴霧劑、錠劑及液滴劑。
實施例166.如實施例165之醫藥組合物，其中右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係以膜劑之形式經口腔黏膜投與。
實施例167.如實施例160至166中任一者之醫藥組合物，其中向該個體共投與該等劑型約28天。
實施例168.如實施例160至166中任一者之醫藥組合物，其中向該個體共投與該等劑型約21天。
實施例169.如實施例160至166中任一者之醫藥組合物，其中向該個體共投與該等劑型約14天。
實施例170.如實施例160至166中任一者之醫藥組合物，其中向該個體共投與該等劑型約7天。
實施例171.如實施例149至157之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及該SSRI/SNRI一起以單一單位劑型形式存在。
實施例172.如實施例171之醫藥組合物，其中該單位劑型係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠或滴劑之形式經由該口腔黏膜途徑向該個體投與。
實施例173.如實施例172之醫藥組合物，其中該單位劑型為膜劑且該膜劑為薄膜。
實施例174.如實施例170至173中任一者之醫藥組合物，其中向該個體投與該劑型約28天。
實施例175.如實施例170至173中任一者之醫藥組合物，其中向該個體投與該劑型約21天。
實施例176如實施例170至173中任一者之醫藥組合物，其中向該個體投與該劑型約14天。
實施例177.如實施例170至173中任一者之醫藥組合物，其中向該個體投與該劑型約7天。
實施例178.如實施例149或150之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之治療量在約0.5微克至約240微克範圍內。
實施例179.如實施例149或150之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之治療量為約120微克。
實施例180.如實施例149或150之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之治療量為約180微克。
實施例181.如實施例149或150之醫藥組合物，其中該SSRI之治療量在約5 mg至約250 mg範圍內。
實施例182.如實施例149或150之醫藥組合物，其中該SNRI之治療量在約10 mg至約500 mg之範圍內。
實施例183.如實施例147至182中任一者之醫藥組合物，其中該(等)劑型經一天一次或一天多次投與。
實施例184.如前述實施例中任一者之方法或醫藥組合物，其中與在開始治療期間所觀測到之評分相比，個體之HAM-A評分改善或降低。
實施例185.如前述實施例中任一者之方法或醫藥組合物，其中與在開始治療期間所觀測到之評分相比，個體之HAM-D評分改善或降低。
實施例186.如前述實施例中任一者之方法或醫藥組合物，其中個體之MADRS評分改善。
實施例187.如前述實施例中任一者之方法或醫藥組合物，其中個體之ACES評分改善或降低。
實施例188.如實施例184至187中任一者之方法或醫藥組合物，其中與在治療之前所觀測到之基線評分相比，評分之降低為約5%與約100% (例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或更多)。
實施例189.如前述實施例中任一者之方法或醫藥組合物，其中個體之CGI-I評分改善。
實施例190.如前述實施例中任一者之方法或醫藥組合物，其中焦慮痛苦在1週內(包括在1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天內)顯著減輕。
實施例191.如前述實施例中任一者之方法或醫藥組合物，其中抑鬱症或焦慮痛苦在1個月、2個月、3個月、6個月或12個月內顯著減輕。
實施例192.一種以套組形式提供之個別單位劑型，該套組包含在容器中之如本文所描述之組合物，伴有或不伴有向有需要之個體投與的說明書。
實施例193.一種以套組形式提供之雙單位劑型，該套組包含在一或多個容器中之如本文所描述之組合物，伴有或不伴有向有需要之個體同時、依序或分別投與的說明書。
實施例194.如實施例192或193之套組，其包含藥品說明書，該藥品說明書包含關於使用本文所描述之組合物用於治療個體之重度抑鬱症的說明書。
實施例195.如實施例192或193之套組，其包含藥品說明書，該藥品說明書包含關於使用本文所描述之組合物用於治療個體之重度抑鬱發作的說明書。
實施例196.如實施例192或193之套組，其包含藥品說明書，該藥品說明書包含關於使用本文所描述之組合物用於治療或預防個體之焦慮痛苦的說明書。 實例
實例 1. 使用高架十字迷宮測試評估鹽酸右美托咪啶、鹽酸氟西汀及其組合在大鼠中急性腹膜內 ( i . p .) 投與之後的效應。
測試、比較、參考及對照物質
測試物質 I
名稱及媒劑：鹽酸右美托咪啶，於生理磷酸鹽緩衝鹽水中。
測試物質 II
名稱及媒劑 ： 鹽酸氟西汀 ( Carbosynth 參考號 BF163653 ) ， 分散於生理鹽水中之 0 . 2 % HPMC 中。
參考物質
名稱及媒劑：氯巴占(Carbosynth參考號C-2991)，分散於生理鹽水中之0.2% HPMC中。
對照物質 ： 用於測試物質之媒劑
名稱：磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。
劑型製備
使用研缽及研杵將氯巴占及鹽酸氟西汀分散於生理鹽水中之0.2% HPMC中。
在磁性攪拌下使右美托咪啶溶解於PBS中。在實驗各天新制劑量W/V(儲備液)且接著製備V/V(連續稀釋液)。
測試系統
所用物種：雄性Wistar (Han)大鼠，實驗開始時為180 - 280 g (每次實驗之最大範圍= 500 g)。
數量：52隻雄性(包括2隻備用)。必要時，訂購額外備用動物。
關於物種之選擇的原因 ：所用動物之特徵(年齡、品系及物種)與科學文獻中所描述之特徵相當。
另外，Porsolt保存了歷史資料，用於追蹤此等標準測試及動物之陽性及陰性對照組隨時間推移之生物反應。
育種者：Janvier Labs, 53940 Le Genest-Saint-Isle, France。
接收及 適應 時段：在實驗之前至少7天將動物遞送至實驗室，在此期間使動物適應實驗室條件。
標識：在尾部標上不能拭除的標記。
居住及環境條件：將大鼠分組圈養在macrolon籠子(每籠不超過5隻動物)中之木墊料上(SAFE, 89290 Augy, France)。使環境豐富(諸如通道、啃咬材料及築巢材料)。使動物房在7:00與19:00之間的人工照明(12小時)下維持22 ± 2℃之受控環境溫度及30%-70%之間的相對濕度。
將與任何臨床徵象及死亡率相關之資訊與研究材料一起存檔。
食物及水：所有動物均自由獲取食物(Code A04 - SAFE, 89290 Augy, France)及水。
污染物分析：藉由供應商分析各批次之飲食及木材墊料之組成及污染物含量。藉由外部實驗室定期進行水的細菌及化學分析。此等分析包括偵測可能的污染物(農藥、重金屬及硝酸鹽副產物)。
預期在飲食、飲用水或木材墊料中未發現可能干擾或破壞研究結果之污染物。
實驗設計
處理
投與途徑及持續時間
測試、參考、比較或媒劑調配物係以單一腹膜內劑量(i.p.)形式投與。
處理時程
個別地評估1-1劑量之右美托咪啶、氟西汀及氯巴占。如表1中所描述，將相同劑量之右美托咪啶與相同劑量之氟西汀組合進行評估。 表 1. 處理時程
組別 大鼠數目 i.p. 處理 劑量水準 濃度 ( mg / mL ) 投與體積 ( mL / kg )
1 10隻雄性 對照物質 0 0 5
2 10隻雄性 右美托咪啶 10 μg/kg 0.002 5
3 10隻雄性 氟西汀 32 mg/kg 6.4 5
4 10隻雄性 氟西汀+右美托咪啶 32 mg/kg + 10 μg/kg 6.4 + 0.002 5
5 10隻雄性 氯巴占 16 mg/kg 3.2 5
實驗程序
大鼠之高架十字迷宮測試
偵測抗焦慮活性之方法遵循由Handley及Mithani描述之方法(Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 327, 1-5, 1984)。
在標準人工照明(約200 Lux)下，在迷宮之閉合(遮蔽且安全)臂與開放(明亮照射且產生焦慮)臂之間存在對比。在此等情況下，對照大鼠避開開放臂，而抗焦慮劑增加開放臂中之探索性活動。
在實驗前一天，基於大鼠之體重將其隨機分組。
迷宮係由4個相等長度及寬度(50×10 cm)之臂組成，該等臂以加號(+)之形式佈置。兩個相對臂由40 cm高壁(閉合臂)封閉。2個其他臂不具有壁(開放臂)。迷宮升高到地面上方大致65 cm。將大鼠置於十字迷宮中心且使其探索5分鐘。
測試經錄像且使用視訊追蹤系統(EthoVision, Noldus)自動量測進入開放臂及閉合臂之數目及在開放臂中所耗費之時間。計算出開放臂進入(開放臂進入/總臂進入×100)之百分比。亦報告行進之總距離。
每組研究10隻大鼠。測試在2天內封閉進行，其中每天使用各組中的一半動物。
在測試之前30分鐘i.p.投與10 μg/kg之劑量，評估右美托咪啶，且與媒劑對照組比較。
在測試之前30分鐘投與之氟西汀(32 mg/kg i.p.)用作比較物質。
在測試之前30分鐘投與之氯巴占(16 mg/kg i.p.)用作參考物質。
所有動物在測試之前30分鐘接受2次連續投與。當藥物未到期時，動物接受媒劑之投與，如下表2中所描述： 表 2. 在測試之前 30 min 給與之處理
組號 i.p. 處理 - 測試之前 30 min i.p. 處理 - 測試之前 30 min
1 PBS 生理鹽水中之0.2% HPMC
2 右美托咪啶10 μg/kg 生理鹽水中之0.2% HPMC
3 PBS 氟西汀32 mg/kg
4 右美托咪啶10 μg/kg 氟西汀32 mg/kg
5 PBS 氯巴占16 mg/kg
藉由使用單因子變異數分析繼之藉由鄧尼特氏事後測試(post-hoc Dunnett's test)比較處理組與媒劑對照組，來分析測試物質之資料(針對所量測之各參數)。
藉由使用未配對司徒頓T檢驗(Student's T- test)比較各處理組與媒劑對照組，分別分析比較參考物質(氯巴平)之資料。
結果及論述 ：此研究之結果提供於如下表3至表6中。 表 3a.
組號 處理 進入開放臂之數目
1 媒劑(i.p.) 2.10 ± 0.80
2 右美托咪啶(10 μg/kg i.p.) 3.10 ± 0.50
3 氟西汀(32 mg/kg i.p.) 0.40 ± 0.20
4 右美托咪啶(10 μg/kg i.p.) +氟西汀(32 mg/kg i.p.) 1.00 ± 0.30
5 氯巴占(16 mg/kg i.p.) 7.80 ± 0.80
表 3b.
組號 處理 進入開放臂之百分比
1 媒劑(i.p.) 18.50 ± 5.00
2 右美托咪啶(10 μg/kg i.p.) 35.20 ± 6.20
3 氟西汀(32 mg/kg i.p.) 3.30 ± 3.30
4 右美托咪啶(10 μg/kg i.p.) +氟西汀(32 mg/kg i.p.) 13.80 ± 5.90
5 氯巴占(16 mg/kg i.p.) 54.90 ± 6.70
表 4.
組號 處理 開放臂中所耗費之時間
1 媒劑(i.p.) 17.10 ± 6.30
2 右美托咪啶(10 μg/kg i.p.) 24.10 ± 4.40
3 氟西汀(32 mg/kg i.p.) 6.50 ± 4.70
4 右美托咪啶(10 μg/kg i.p.) +氟西汀(32 mg/kg i.p.) 13.10 ± 5.00
5 氯巴占(16 mg/kg i.p.) 111.80 ± 28.50
表 5.
組號 處理 進入四個臂之總數目
1 媒劑(i.p.) 10.00 ± 1.60
2 右美托咪啶(10 μg/kg i.p.) 9.70 ± 1.60
3 氟西汀(32 mg/kg i.p.) 4.30 ± 0.60
4 右美托咪啶(10 μg/kg i.p.) +氟西汀(32 mg/kg i.p.) 5.50 ± 1.30
5 氯巴占(16 mg/kg i.p.) 15.80 ± 2.20
表 6.
組號 處理 四個臂中行進之總距離
1 媒劑(i.p.) 1203.30 ± 160.40
2 右美托咪啶(10 μg/kg i.p.) 1080.70 ± 135.90
3 氟西汀(32 mg/kg i.p.) 419.00 ± 66.40
4 右美托咪啶(10 μg/kg i.p.) +氟西汀(32 mg/kg i.p.) 544.30 ± 104.90
5 氯巴占(16 mg/kg i.p.) 1487.10 ± 223.90
論述-在投與右美托咪啶：10 μg/kg，i.p.(第2組)後，存在以下增加：進入開放臂次數( 圖 1a及表3a)；進入高架十字迷宮開放臂之%( 圖 1b及表3b)或在其中所耗費之時間( 圖 2，表4)，但結果與媒劑對照組相比並不顯著(第1組)。
與媒劑對照組(第1組)相比，經氟西汀32 mg/kg i.p.處理之組(第3組)減少進入高架十字迷宮開放臂之次數( 圖 1a及表3a)、進入%( 圖 1b及表3b)及所耗費時間( 圖 2；表4)，但結果並不顯著。另外，其與媒劑對照組(第1組)相比顯著減少進入迷宮四個臂之總次數及其中行進之總距離(-57%，p ＜ 0.05； 圖 3，及-65%，p ＜ 0.01； 圖 4)。
當與右美托咪啶10 µg/kg一起共投與氟西汀(32 mg/kg)(第4組)時，與單獨的氟西汀32 mg/kg(第3組)相比，協同效應增加進入高架十字迷宮開放臂之次數( 圖 1a)、進入% ( 圖 1B)及所耗費時間( 圖 2，表4) (分別為+150%、+431%及+102% NS)。與單獨的氟西汀相比，對進入總次數不存在顯著效應(+28%，NS， 圖 3，表5)。然而，與媒劑對照相比，行進之總距離顯著減少(-55%，p ＜ 0.05； 圖 4，表6)，但與單獨的氟西汀相比，並不顯著(+29%，NS； 圖 4，表6)。
此等結果表明，在高架十字迷宮測試中，對於在大鼠中i.p.投與10 μg/kg右美托咪啶，不存在抗焦慮樣活性。另一方面，i.p.投與32 mg/kg之氟西汀傾向於展示產生焦慮樣效應。10 µg/kg之右美托咪啶傾向於逆轉氟西汀(32 mg/kg i.p.)之產生焦慮樣效應。
實例 2. 使用高架十字迷宮測試評估鹽酸右美托咪啶、順丁烯二酸氟伏沙明及其組合在經育亨賓刺激之大鼠中急性腹膜內 ( i . p .) 投與之後的效應。
實驗組：
使用108隻雄性Wistar大鼠。將其隨機分佈至8個不同實驗組(每組12隻動物)，如表7中所給出： 表 7 ： 各組之詳情
組號 描述 n 途徑 劑量體積 試驗之前的時間 ( min )
1 媒劑(生理鹽水)/媒劑(生理鹽水) 12 i.p./i.p. 1ml/kg-1ml/kg 30/60
2 育亨賓(2.5 mg/kg；i.pa)/媒劑 12 i.p./i.p. 1ml/kg-1ml/kg 30/60
3 育亨賓(2.5 mg/kg；i.p) /二氮平1mg/kg 12 i.p./i.p. 1ml/kg-1ml/kg 30/30
4 育亨賓(2.5 mg/kg；i.p)/右美托咪啶10 μg/kg 12 i.p./i.p. 1ml/kg-1ml/kg 30/60
5 育亨賓(2.5 mg/kg；i.p)/氟伏沙明3 mg/kg 12 i.p./i.p. 1ml/kg-1ml/kg 30/60
6 育亨賓(2.5 mg/kg；i.p)/氟伏沙明10 mg/kg 12 i.p./i.p. 1ml/kg-1ml/kg 30/60
7 育亨賓(2.5 mg/kg；i.p)/氟伏沙明3 mg/kg/右美托咪啶10 μg/kg 12 i.p./i.p./i.p. 1ml/kg-1ml/kg-1ml/kg 30/60/60
8 育亨賓(2.5 mg/kg；i.p)/氟伏沙明10 mg/kg/右美托咪啶10 μg/kg 12 i.p./i.p./i.p. 1ml/kg-1ml/kg-1ml/kg 30/60/60
用測試化合物處理：
-如表中所概述
-媒劑為鹽水
高架十字迷宮：
在化合物投與之後，將大鼠置放於與閉合臂對置之平台上。在5 min時段(可達到目標)期間記錄進入各臂次數及其中所耗費之時間。當動物將其四個腳掌置放至臂中時，其被視為進入臂中。
系列及資料：
在此模型中每天處理之大鼠的數目為約20隻。因此，將實驗分成若干系列。
統計分析：
對結果資料進行變異數分析(ANOVA)。Fisher之PLSD用於
成對比較且p值≤0.05視為顯著的。
結果及論述：此研究之結果呈現於下表8及表9中。
與經媒劑(生理鹽水)處理之組(第1組)相比，投與育亨賓(2.5 mg/kg; i.p.)之媒劑組(第2組)展示進入開放臂之次數(表8， 圖 5，-63%，p ＜ 0.0001)及其中耗費之時間(表9， 圖 6，-81%，p ＜ 0.0001)的顯著減少。此表明如EPM範例中評估之經育亨賓誘導之焦慮樣行為的發生。
用i.p.投與之二氮平1 mg/kg處理之組(第3組)逆轉經育亨賓誘導之焦慮，如與投與育亨賓之媒劑組(第2組)相比，由開放臂進入次數(表8， 圖 5，+262%，p ＜ 0.0001)以及開放臂中所耗費之時間(表9， 圖 6，+620%, p ＜ 0.0001)的顯著增加所示。
經右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)處理之組(第4組)，儘管展示處開放臂進入次數(+48%，NS)及高架十字迷宮開放臂中所耗費之時間(+146%，NS)的增加，但與投與育亨賓之媒劑組(第2組)相比，未發現結果顯著。
此外，當與投與育亨賓之媒劑組(第2組)相比時，在分別用i.p.投與之氟伏沙明3 mg/kg及氟伏沙明10 mg/kg處理之第5組及第6組中在進入開放臂次數( 圖 5)方面未觀測到顯著改善。此外，與投與育亨賓之媒劑組(+105%，NS)相比，經氟伏沙明(3 mg/kg；i.p)處理之組(第5組)未顯著增加開放臂中所耗費之時間( 圖 6)。然而，與第2組中之投與育亨賓之媒劑組相比(+232%，p ＜ 0.01)，經氟伏沙明(10 mg/kg; i.p.)處理之組(第6組)顯著增加開放臂中所耗費之時間( 圖 6)。
與投與育亨賓之媒劑組(第2組)相比，共投與右美托咪啶(10 µg/kg；i.p.)與氟伏沙明(3 mg/kg；i.p.)及氟伏沙明(10 mg/kg；i.p.)(如第7組及第8組)分別顯著增加進入開放臂之次數( 圖 5，分別為+152%，p ＜ 0.0001，及+133%，p ＜ 0.0001)及其中所耗費之時間( 圖 6，分別為+406%，p ＜ 0.0001，及+382%，p ＜ 0.0001)。另外，當與經亦即右美托咪啶10 µg/kg (第4組)及氟伏沙明3 mg/kg(第5組)個別處理相比時，用右美托咪啶(10 µg/kg)與氟伏沙明(3 mg/kg)之組合處理的第7組顯著增加進入次數( 圖 5，+71%，p ＜ 0.01；及+66%，p ＜ 0.01)。
與經右美托咪啶10 µg/kg(第4組)及氟伏沙明3 mg/kg(第5組)個別處理相比，第7組(Dex 10 µg/kg +氟伏沙明3 mg/kg)亦顯著增加迷宮開放臂中所耗費之時間( 圖 6 ，+105%，p ＜ 0.001；及+146%，p ＜ 0.0001)。當與經右美托咪啶10 µg/kg(第4組)個別處理相比時，共投與右美托咪啶10 µg/kg與氟伏沙明10 mg/kg(第8組)顯著增加進入次數( 圖 5，+58%，p ＜ 0.05)，然而當與單獨氟伏沙明(10 mg/kg)(第6組)相比時，結果不顯著(+32%，相對於其NS)。在開放臂中所耗費之時間方面觀測到與組合組8(右美托咪啶(10 µg/kg)與氟伏沙明(10 mg/kg)( 圖 6，+96%，p ＜ 0.01 )的類似趨勢，與單獨個別的右美托咪啶(10 µg/kg)(第4組)相比，展示顯著結果，但相對於第6組之單獨的氟伏沙明10 mg/kg，並不顯著(+45%，NS)。
以上結果表明，儘管在投與育亨賓之大鼠中存在單獨的右美托咪啶(10 μg/kg i.p.)及單獨的氟伏沙明(3 mg/kg i.p)之抗焦慮樣效應，但觀測到之效應在統計學上不顯著(參見第4組及第5組，相對於第2組)。另一方面，在開放臂中所耗費之時間方面，i.p.投與10 mg/kg之氟伏沙明展示顯著抗焦慮樣效應。右美托咪啶10 µg/kg與氟伏沙明3 mg/kg之組合(第7組)在高架十字迷宮測試中，不僅相對於投與育亨賓之組且亦相對於其個別藥物處理組，在投與育亨賓之大鼠中展示顯著抗焦慮樣效應。
考慮到個別地右美托咪啶(10 µg/kg)及氟伏沙明(3 mg/kg)(在第4組及第5組中)在進入開放臂之次數及其中所耗費之時間方面的抗焦慮樣效應並不顯著，藉由此組合展示之極高水準統計顯著性(表10)表明此兩種藥物以此劑量組合之協同效應(第7組)。組合之抗焦慮樣效應(第7組)比右美托咪啶(10 µg/kg；第4組)及氟伏沙明(3 mg/kg，第5組)之個別效應的相加總和高得多(對於進入次數為+152%，且對於開放臂中所耗費之時間為+406%，表10)。 表 8:
組號 處理組 進入開放臂之次數 ( 平均值 ± SEM )
1 生理鹽水(i.p.) +媒劑(i.p.) 4.67 ± 0.26
2 YOH (2.5 mg/kg；i.p.)+媒劑( i.p.) 1.75 ± 0.25
3 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) +二氮平(1 mg/kg，i.p.) 6.33 ± 0.28
4 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + DEX (10 μg/kg；i.p.) 2.58 ± 0.26
5 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + FLUVO (3 mg/kg；i.p.) 2.67 ± 0.22
6 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + FLUVO (10 mg/kg；i.p.) 3.08 ± 0.42
7 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + DEX (10 μg/kg；i.p.) + FLUVO (3 mg/kg；i.p.) 4.42 ± 0.42
8 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + DEX (10 μg/kg；i.p.) + FLUVO (10 mg/kg；i.p.) 4.08 ± 0.34
表 9.
組號 處理組 開放臂中所耗費之時間 ( 平均值 ± SEM )
1 生理鹽水(i.p.) +媒劑(i.p.) 54.68 ± 2.78
2 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) +媒劑(i.p.) 10.42 ± 1.28
3 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) +二氮平(1 mg/kg，i.p.) 74.98 ± 4.31
4 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + DEX (10 μg/kg；i.p.) 25.66 ± 3.84
5 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + FLUVO (3 mg/kg；i.p.) 21.39 ± 2.67
6 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + FLUVO (10 mg/kg；i.p.) 34.60 ± 5.24
7 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + DEX (10 μg/kg；i.p.) + FLUVO (3 mg/kg；i.p.) 52.72 ± 5.79
8 YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + DEX (10 μg/kg；i.p.) + FLUVO (10 mg/kg；i.p.) 50.19 ± 4.88
表10展示與投與育亨賓之組相比，在具有經育亨賓誘導之焦慮的大鼠中，右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)、氟伏沙明(3及10 mg/kg；i.p.)及右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)與氟伏沙明(3及10 mg/kg；i.p.)之組合的處理對進入高架十字迷宮開放臂之次數及其中所耗費之時間之效應的百分比變化。 表 10.
組號 處理組 在開放臂中
與投與育亨賓之組相比的變化百分比
進入次數 所耗費時間
1 YOH (2.5 mg/kg) + DEX (10 μg/kg) + 48% + 146%
2 YOH (2.5 mg/kg) + FLUVO (3 mg/kg) + 52% + 105%
3 YOH (2.5 mg/kg) + FLUVO (10 mg/kg) + 76% + 232%
4 YOH (2.5 mg/kg) + DEX (10 μg/kg) + FLUVO (3 mg/kg) + 152% + 406%
5 YOH (2.5 mg/kg) + DEX (10 μg/kg) + FLUVO (10 mg/kg) + 133% + 382%
結論-已發現右美托咪啶(10 μg/kg)及氟伏沙明(3 mg/kg)之組合抗焦慮樣效應相對於高架十字迷宮中所量測之兩種參數多於其個別效應之相加總和。
實例 3 ： 健康志願者中鹽酸右美托咪啶舌下膜劑與抗抑鬱劑之伴隨治療之最大耐受劑量發現研究的 1 期研究。
主要目標
主要目標為首先確定右美托咪啶舌下膜劑相對於單獨安慰劑在健康志願者中之最大耐受劑量(MTD)，且接著確定右美托咪啶舌下膜劑之此MTD在與有效劑量之血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI；度洛西汀)一起給出時是否充分耐受，該SNRI併入選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(NRI)之急性藥理學作用。
次要目標
關鍵次要目標為評估所研究之各劑量之安全性及耐受性。所關注之特定安全事項為：鎮靜，在靜止時及在立位壓力下獲得之靜止血液動力學生命體徵值或血液動力學生命體徵值之可能臨床上顯著變化的任何出現。
其他次要目標
表徵健康志願者中右美托咪啶舌下膜劑及其代謝物在單次及多次劑量之後的藥物動力學(PK)。
主要終點● 確定右美托咪啶舌下膜劑之安全概況，經藉由以下所量測：生命體徵，在針對過度鎮靜、血壓及心率之血液動力學變化(在靜止時及在立位壓力下)之研究治療(在第1天、第4天及第7天)之每早晨劑量後使用的激躁-平靜評估量表(ACES)，及針對鎮靜、血液動力學變化及其他事件之不良事件(AE)的報告。 ● 描述經口膜劑在AE報告方面之總體耐受性及局部部位(口腔/舌下)耐受性。
次要終點
藥物動力學：藉由標準非隔室方法分析血漿濃度-時間資料以估計藥物動力學(PK)參數，該等參數包括最大血漿濃度(Cmax)、觀測到Cmax之時間(Tmax)、曲線下面積(AUC；部分及無窮大)、半衰期、表觀清除率及表觀分佈體積。
研究設計
總體研究設計及計劃
此為評估健康志願者中之右美托咪啶舌下膜劑之MTD的隨機雙盲安慰劑對照MAD研究，且隨後在MTD與SNRI抗抑鬱劑同時在總共6個群組投與時進行評估。
計劃在美國的1個研究點募集總共102名個體(亦即，健康志願者)。此等個體參與六個群組中之一者；前五個群組係由各群組18名個體組成，且最後的群組係由12名個體組成。
此住院患者研究以2:1隨機分組個體以接受右美托咪啶舌下膜劑或匹配安慰劑持續7天。所接受之右美托咪啶舌下膜劑之劑量視指定個體如下分配之群組而定： ● 群組1：每天早晨(qAM)投與30 µg或安慰劑(12個活性劑；6個安慰劑)。 ● 群組2：qAM投與60 µg或安慰劑(12個活性劑；6個安慰劑)。 ● 群組3：qAM投與80 µg (12個活性劑；6個安慰劑)。 ● 群組4：qAM投與30 µg且每個晚上(qPM)投與60 µg，或安慰劑(12個活性劑；6個安慰劑)。 ● 群組5：qAM投與40 µg且qPM投與80 µg，或安慰劑(12個活性劑；6個安慰劑)。
群組 6 ： 除了已鑑別出無度洛西汀或安慰劑之右美托咪啶舌下膜劑之 MTD 之外 ， 30 毫克 ( mg ) 度洛西汀 ， 每日兩次 ( BID )( 8 個活性劑 ； 4 個安慰劑 ) 。右美托咪啶舌下膜劑之此劑量可為30μg qAM；60 μg qAM、80 μg qAM、30μg qAM及60 μg qPM，或40 μg qAM及80 μg qPM。MTD之測定在所有可能的右美托咪啶舌下膜劑或安慰劑群組已經治療之後確定且已對安全性資料進行了審查。此群組中之個體經治療7天，其中如同以上3個初始群組進行類似評估。
在各群組完成之後，由發起人及研究者進行安全資料之審查以確定在以下群組開始之前是否存在任何安全信號。若在審查期間注意到任何此類信號，則停止劑量遞增，先前群組中所投與之劑量視為MTD，且研究即刻移動至群組6。若在群組1之審查期間注意到任何此類信號，則終止研究。
在確認合格後，個體在其接受治療之第一天之前的下午進入住院患者單元。在對住院患者單元進行研究治療之最後一次劑量之後，再觀測且評估個體3天，其中此觀察期之主要目的為評估可能的退減/反彈效應。對於早期中斷研究之個體，鼓勵其留在住院設施中進行3天的研究後藥物觀測及評估。
在確認合格後，將個體以2:1隨機分組以接受右美托咪啶舌下膜劑或匹配安慰劑，以群組1 (30 µg)開始，且當所有參與者完成用先前群組中之右美托咪啶舌下膜劑治療7天且已充分審查彼等7天之所有安全性資料(包括研究治療之最後一次劑量之後的3天評估資料)時，在安全性審查之後，移至後續給藥群組。每個群組之治療持續時間為7天。在此研究期間，個體住入住院患者臨床研究環境/設施(在其接受研究治療之第一劑量之前一天的下午加入)。在個體接受研究治療之最後一次劑量(及對於群組6中之彼等個體，為度洛西汀)之後第三天，在最終安全性評估之後個體獲准離開設施。
在如上文所描述研究治療給藥時，指示個體如何在舌下服用研究產品，且其應將研究產品保持於舌下腔中直至溶解。個體自投與右美托咪啶舌下膜劑。若個體不能自投與，則記錄事件，且結束個體之參與。
亦針對圍繞置放膜劑之區域的局部刺激評估參與者。在給藥之前及之後根據各可能群組之事件時程定期進行安全性評估(參見表11及表12)。盡一切努力根據方案完成所有評估。
安全性及耐受性係在整個治療期期間在如表11中事件之時程中所描述之各個時間點量測。
在各群組中進行右美托咪啶舌下膜劑及其代謝物之血漿濃度之密集取樣。在給藥前及第1天、第2天及第7天給藥後0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00及24.00小時抽取血液樣品。對於接受每天兩次投與之彼等群組，在晨間劑量後按與以上時程一致的時程收集用於分析之血液樣品。此外，針對每日一次及每日兩次給藥，在第3-6天給藥前抽取血液樣品。獲得此等血液樣品以用於分析右美托咪啶舌下膜劑及其代謝物之血漿濃度。
個體群體
研究群體之選擇
計劃在美國的1個研究點募集最多102名個體(亦即健康志願者)。未完成全部7天治療和3天隨訪觀察的個體被替換。
納入標準
若個體符合所有以下標準，則該個體符合納入研究之條件： 1. 個體為健康志願者，年齡為18歲或更大。 2. 個體願意提供知情同意書。 3. 身體質量指數(BMI)在18.5-29.9之間。 4. 如藉由詳細病史、體檢、一組三份的10秒12導聯心電圖(ECG)、血液化學概況、血液學、尿分析及主研究者或指定人員之觀點所確定，在研究參與之前具有良好一般健康狀況之個體。 5. 若個體為女性，則其一定不能懷孕或哺乳。若該個體具有生育能力，則其必須同意使用臨床上可接受之避孕方法或在研究期間及研究完成後1個月為禁慾的。
排除標準
若個體符合以下標準中之任一者，則該個體自研究排除： 1.      在研究期間使用苯并二氮呯或其他鎮靜催眠藥物。 2.      在開始研究1週(長效抗精神病藥為6週)內使用任何抗精神病藥或在研究期間使用抗精神病藥。 3.      臨床上認為需要治療之患有酒精或物質使用障礙症之個體。 4.      用α-1去甲腎上腺素阻斷劑(特拉唑嗪、多沙唑嗪、他蘇洛辛及阿夫唑嗪及普拉唑嗪)或其他禁止的藥劑治療。 5.      必須排除基於哥倫比亞-自殺嚴重程度評分量表(C-SSRS)具有異常評分之個體(C-SSRS≥4)。 6.      在篩選或基線(第0天)時具有陽性妊娠測試或正在哺乳之女性個體。 7.      具有水腦、癲癇發作或有嚴重頭部外傷、中風、短暫局部缺血發作、蛛網膜下出血、腦瘤、腦病、腦膜炎、帕金森氏症或病灶性神經學發現病史之個體。 8.      有暈厥或其他暈厥性發作史，目前有證據證明低血容量，在篩查及基線時有起立性低血壓(站立3分鐘內收縮血壓(SBP)下降至少20 mmHg或舒張血壓(DBP)下降至少10 mmHg)，篩選及基線心率＜60次跳動/分鐘，或篩選及基線時收縮血壓(SBP) ＜100 mmHg或舒張血壓(DBP) ＜55 mmHg。 9.      由調查員或合格指定人員視為臨床上有價值之實驗室或ECG異常之個體[進階心臟阻滯(二級或以上房室傳導阻滯無需起搏器)，心房腔失調症候群之診斷]，對個體參與研究將具有臨床影響。 10.   有遺傳性長QT症候群之個人病史或已知家族病史的個體(若已知家族病史，但個體經遺傳學確認沒有家族性遺傳性改變，則個體可進入研究)。女性個體之3次篩選QTcF值的平均值＞470毫秒(msec)且對於男性個體，則＞450 msec。 11.   患有嚴重或不穩定醫學疾患之個體。此等疾患包括當前之肝(中度-重度肝損傷)、腎、腸胃、呼吸道、心臟血管(包括缺血性心臟病、充血性心臟衰竭)、內分泌或血液疾病。 12.   在第一劑研究藥物之前30天內已接受研究性藥物的個體。 13.   由於任何原因而被研究者視為不適合接受DEX(右美托咪啶舌下膜劑)之候選者的個體；例如對DEX有過敏反應史之個體。 14.   在開始研究2週內使用可能干擾尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)及細胞色素P450 2A6 (CYP2A6) 之活性的任何藥品直至研究完成。 15.   在篩選或基線(第0天)時具有陽性藥物篩選之個體。
在證實合格後，個體將以2:1隨機分組以接受鹽酸右美托咪啶舌下膜劑(以每群組指定之劑量)或匹配安慰劑。若已指定，則自研究退出之個體保留其隨機分組編號。 治療劑投與
在如上文所描述研究治療給藥時，指示個體如何在舌下服用研究產品，且其應將研究產品保持於舌下腔中直至溶解。個體自投與鹽酸右美托咪啶之舌下膜劑。若個體不能自投與，則記錄事件，且結束個體之參與。個體應在給藥後15分鐘內受食物或水攝入限制。
亦在研究之治療期及隨訪期期間，針對圍繞每天置放膜劑之區域的局部刺激評估參與者。
群組6中之個體亦由現場工作人員指示如何服用其度洛西汀劑量。 研究評估 藥物動力學
按事件時程收集血液樣品(4毫升(mL)) (表11及表12)。
對於每名個體，在研究期間收集至多80份血液樣品(至多320 mL血液)用於PK分析。取得群組1至群組3中之個體的40份樣品。取得群組4及群組5中之個體的80份樣品。取得群組6中之個體的40或80份樣品；總數視個體在彼群組中僅每天中午前給藥還是每天兩次給藥右美托咪啶舌下膜劑而定。 統計方法
一般考慮因素
描述待進行之分析之細節的統計分析計劃(SAP)在資料庫鎖定之前完成。
統計分析
資料將針對連續變數，使用描述性統計(個體之數量、平均值、中值、標準差、最小值及最大值)依據治療進行概述，且針對類別變數，使用頻率及百分比依據治療進行概述。基線定義為在開始研究藥品之前可獲得之最後觀測結果。
安全性分析
所有安全性分析均使用安全性群體進行。接受至少一次劑量之研究藥物的所有個體均將包括於用於安全性分析之群體中。
不良事件由類型、嚴重程度、嚴重性及與治療之關係來表徵。不良事件使用最新版本之MedDRA，由首選術語及系統器官分類來編碼。AE之發生率將依據整體治療、嚴重程度及與研究藥物之關係來概述。亦呈現嚴重不良事件及導致中止研究藥物之AE。呈現由於AE、嚴重AE及/或死亡經歷退出之個體的清單。
藉由使用描述性統計及臨床顯著異常之資料清單依據治療來概述實驗室參數。使用描述性統計藉由自基線值之變化概述生命體徵、脈搏血氧飽和度及ECG資料。
安全性評估係基於治療引發不良事件(TEAE)之發生率、引起中斷之AE的發生率、生命體徵量測、脈搏血氧飽和度、體檢、體重、實驗室測試結果、ECG發現結果、ACES、C-SSRS結果、經口投與部位發現結果以及伴隨藥物治療。 表 11 ： 群組 1 - 3 之事件時程
活動 篩選 ( 第 -21 天至第 -2 天 ) 第一治療之前一晚 治療天數 治療後 16
時間點 治療前 第 0 天 第 1 天：給藥前 第 1 天 第 2 天 第 3 天 第 4 天 第 5 天 第 6 天 第 7 天 第 8 天 第 9 天 第 10 天
知情同意書 X                                    
審查納入/排除標準 X X X                              
病史 X                                    
人口統計資料 X                                    
體重 X X                         X    X
身高 X                                    
體檢 X X                         X    X
安全實驗室 2 X    X                      X    X
尿液藥物篩檢 X X                                 
血清妊娠測試 3 X                                    
尿妊娠試驗 3    X                                 
靜息生命體徵 4 X X X X 8 X 8 X 8 X 8 X 8 X 8 X 8 X X X
起立性生命體徵 5 X X X X 9 X 9 X 9 X 9 X 9 X 9 X 9 X X X
ECG X X X X 10       X 10 X 10,17 X 10, 17 X 10 X X X
C-SSRS X X X                      X X X
ACES X    X X 11       X 13       X 13 X X X
MMSE       X                   X 14 X X X
伴隨藥物治療 X X X X X X X X X X X X X
不良事件 X X X X X X X X X X X X X
給藥前PK樣品       X    X X X X X X         
隨機分組       X                              
研究藥物投與 6          X X X X X X X         
局部刺激檢查 7          X X X X X X X X X X
頻繁PK取樣 12          X X             X         
空腹葡萄糖 15             X X X X X X    X   
給藥前靜息生命體徵 4             X X X X X X         
給藥前起立性生命體徵 5, 16             X X X X X X         
度洛西汀投與( 僅群組 6) 18          X X X X X X X         
群組 1 - 3 之事件時程的註釋 ： 1若群組6僅涉及右美托咪啶舌下膜劑之AM給藥，則應追蹤群組6之此時程。 2空腹時進行。 3對於有生育能力之女性 4靜息生命體徵：在仰臥位置靜息5分鐘之後的溫度、脈搏血氧飽和度、心跳速率及血壓 5起立性生命體徵：緊接在收集靜息生命體徵之後；在站立後1分鐘及3分鐘時收集。 6研究藥物投與：每天在8:30 AM - 10:00 AM之間。 7局部刺激檢查：在第1天-第7天給藥後2小時進行，且在第8天-第10天每天進行一次。 8靜息生命體徵：給藥後2、4及6小時採取。 9起立性生命體徵：緊接在給藥後2、4及6小時收集靜息生命體徵之後。 10ECG：給藥後2小時獲得。 11ACES：在第1天給藥後4、6及8小時投與。 12在第1天、第2天及第7天，在給藥後0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00及24.00小時抽取血液樣品(時序將抽取延長至次日)。 13ACES：在第4天及第7天在早餐之前及給藥後4、6及8小時使用 14待在第7天給藥後使用之MMSE 15空腹葡萄糖：在第2天-第7天在給藥之前獲得 16給藥前起立性生命體徵：緊接在收集給藥前靜息生命體徵之後。 17ECG：若在前一天ECG注意到QT延長，則僅在第5天及第6天獲得 18度洛西汀投與：僅針對群組6中之個體。每天投與兩次。應在早餐時服用晨間劑量。當個體採取躺臥位置在夜間(理想地在8:00 PM與子夜之間)睡眠時，應服用晚間劑量。 表 12. 群組 4 - 5 之事件時程 1
活動 篩選 ( 第 -28 天至第 -2 天 ) 第一治療之前一晚 治療天數 治療後 16
時間點 治療前 第 0 天 第 1 天：給藥前 第 1 天 第 2 天 第 3 天 第 4 天 第 5 天 第 6 天 第 7 天 第 8 天 第 9 天 第 10 天
知情同意書 X                                    
審查納入/排除標準 X X X                              
病史 X                                    
人口統計資料 X                                    
體重 X X                         X    X
身高 X                                    
體檢 X X                         X    X
安全實驗室 2 X    X                      X    X
尿液藥物篩檢 X X                                 
血清妊娠測試 3 X                                    
尿妊娠試驗 3    X                                 
靜息生命體徵 4 X X X X 8 X 8 X 8 X 8 X 8 X 8 X 8 X X X
起立性生命體徵 5 X X X X 9 X 9 X 9 X 9 X 9 X 9 X 9 X X X
群組 4 - 5 之事件時程的註釋 ： 1若群組6涉及右美托咪啶舌下膜劑之BID給藥，則應追蹤群組6之此時程。 2空腹時進行。 3對於有生育能力之女性 4靜息生命體徵：在仰臥位置靜息5分鐘之後的溫度、脈搏血氧飽和度、心跳速率及血壓 5起立性生命體徵：緊接在收集靜息生命體徵之後；在站立後1分鐘及3分鐘時收集。 6研究藥物投與：在8:30 AM - 10:00 AM之間服用AM劑量。在8:30 PM - 10:00 PM服用PM劑量。 7局部刺激檢查：在第1天-第7天AM給藥後2小時進行，且在第8天-第10天每天進行一次。 8靜息生命體徵：給藥(AM及PM劑量)後2、4及6小時採取。 9起立性生命體徵：緊接在AM給藥後2小時、4小時及6小時收集靜息生命體徵之後 10ECG：給藥(AM及PM劑量)後2小時獲得。 11ACES：在第1天AM給藥後4、6及8小時使用。 12在第1天、第2天及第7天，將在給藥(AM及PM劑量)後0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00及24.00小時抽取血液樣品(時序將抽取延長至次日)。 13ACES：在第4天及第7天在早餐之前及AM給藥後4、6及8小時使用 14待在第7天PM給藥後使用之MMSE 15空腹葡萄糖：在第2天-第7天在給藥之前獲得 16給藥前起立性生命體徵：緊接在收集給藥前靜息生命體徵之後。 17ECG：若在前一天ECG注意到QT延長，則僅在第5天及第6天獲得 18度洛西汀投與：僅針對群組6中之個體。每天投與兩次。應在早餐時服用晨間劑量。當個體採取躺臥位置在夜間(理想地在8:00 PM與子夜之間)睡眠時，應服用晚間劑量。
實例4：一項評估右美托咪啶舌下膜劑對重度抑鬱發作之效應的2期研究。
主要目標：為了確定鹽酸右美托咪啶舌下膜劑之單次劑量與安慰劑相比在一週治療結束時是否有效地減少MDE相關症狀，如使用漢密爾頓抑鬱評分量表-17項目(HAM-D-17)所評定。
關鍵次要目標：為了確定鹽酸右美托咪啶舌下膜劑之單次劑量與安慰劑相比在4週治療結束時是否有效地減少與伴焦慮痛苦之MDD相關之症狀，如使用漢密頓抑鬱量表漢密爾頓抑鬱評分量表-17項目(HAM-D-17)所評定。
其他探索性目標：為了進一步確定鹽酸右美托咪啶舌下膜劑在診斷患有MDD之患者中之功效、安全性、耐受性及PK，包括： ●   為確定在藥物投與之後的總體臨床改善，如藉由臨床整體印象-改善量表(CGI-I)所量測。 ●   為確定鹽酸右美托咪啶舌下膜劑對睡眠障礙之影響，如藉由HAM-D-17睡眠分量表所量測。 ●   為確定鹽酸右美托咪啶舌下膜劑對抑鬱核心症狀之影響，如藉由HAM-D-17抑鬱分量表所量測。 ●   為確定鹽酸右美托咪啶舌下膜劑之安全概況，如藉由不良事件報告及生命體徵所量測。 ●   為描述口服膜劑在治療引發不良事件報告方面之總體耐受性及局部部位(口腔/舌下)耐受性。
研究設計：此將為評估鹽酸右美托咪啶舌下膜劑給藥在患有MDE (如由DSM-5標準所定義)之成年(18-75歲)男性及女性中之功效、安全性及耐受性的隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的2期研究。
此將為門診研究，其中個體1:1隨機分組以接受除四種SSRI(亦即，舍曲林、氟西汀、西酞普蘭、艾司西酞普蘭)中之一者之外的鹽酸右美托咪啶舌下膜劑(120 µg劑量之DEX)或匹配安慰劑膜劑。隨機分組將按年齡分層；年齡＜65歲且年齡≥65歲。
符合條件之個體(經診斷患有伴焦慮痛苦的MDD之個體)將在門診診所或精神健康、精神或醫療緊急服務(包括醫療/精神觀測單位)中鑑別出。個體將基於門診經受篩選程序。
在確認合格後，將個體隨機分組成接受120 µg右美托咪啶舌下膜劑或匹配安慰劑。結合滴定以下SSRI中之一者：舍曲林；氟西汀；西酞普蘭；艾司西酞普蘭，每夜用右美托咪啶舌下膜劑120 µg劑量或匹配安慰劑給藥個體4週。
治療組將包含適合數目之接受120 µg右美托咪啶舌下膜劑+SSRI或安慰劑+SSRI之個體。SSRI給藥將以一半建議劑量開始持續第1週及第2週，且將增加至建議劑量持續第3週及第4週。
此研究將包括兩期：住院/臨床期，其主要用以確認開始給藥右美托咪啶舌下膜劑及SSRI至多一週時的安全性；及門診期，其基於門診評定舌下右美托咪啶之安全性、功效及耐受性。
在持續性或反覆性焦慮及坐立不安之情況下，研究者可選擇以一半的強度重複給藥。僅當患者為血液動力學穩定的、並非低血壓(必須大於90/60收縮/舒張)且並非心搏徐緩(必須大於60 bpm)時，將對其重複給藥。若患者為直立的(收縮降低＞20 mm Hg，或舒張降低10 mm Hg)或若其經歷根據PI之評估時阻止重複給藥之AE，亦不將對患者重複給藥。在第一劑量後的12小時期間，每一個體之最大重複劑量數目為1個。投與劑量不會早於前一劑量之後2小時。
亦將針對圍繞置放膜劑之區域的局部刺激評估參與者。將在給藥之前及之後定期地進行功效及安全性評估。將盡一切努力使患者根據方案進行所有評估。
在整個治療期間，將在各個時間點量測功效、安全性、耐受性及藥物動力學(PK)。
個體數目(計劃)：約80名個體。此試驗將在美國至多3個地點進行。
個體：
符合條件的個體將包括經診斷患有伴焦慮痛苦的MDE且在進行任何研究相關程序之前簽署知情同意書(ICF)之個體。在確認合格後，個體將以1:1隨機分組形式隨機分至舌下右美托咪啶120 µg膜劑或匹配安慰劑。
測試產物、劑量及投與模式：鹽酸右美托咪啶將以DEX之薄膜調配物形式提供用於舌下(SL)投與。給藥將舌下遞送60 µg或120 µg DEX。產品將為小固體劑量膜劑調配物，面積為大約193.6 mm 2且厚度為0.7 mm，經設計以在1-3分鐘內完全溶解於舌下空間中。
參考療法、劑量及投與模式：膜劑將如上文所描述經舌下或頰內服用。
治療持續時間：4週
前述實例及某些實施例之描述應視為說明而非限制如由申請專利範圍所定義之本發明。如將容易瞭解的，可在不脫離如由申請專利範圍中所闡述之本發明的情況下利用上文所闡述之特徵之眾多變體及組合。所有該等變體皆意欲包括在本發明之範疇內。所引用之所有參照案均以全文引用之方式併入本文中。
圖 1a：描繪根據實例1，右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)、氟西汀(Fluoxetine)(32 mg/kg；i.p.)及右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)與氟西汀(32 mg/kg；i.p.)之組合的治療在大鼠中對高架十字迷宮之開放臂中所耗費時間的影響(資料表示平均值±SEM、單因子變異數分析繼之為Tukey氏多重比較檢定，相對於媒劑之 **** p＜ 0.0001，N=10隻大鼠。CLZ：氯巴占(clobazam)；DEX：右美托咪啶；FLX：氟西汀；i.p.：腹膜內)。
圖 1b：描繪根據實例1，右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)、氟西汀(32 mg/kg；i.p.)及右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)與氟西汀(32 mg/kg；i.p.)之組合的治療在大鼠中對進入高架十字迷宮開放臂之百分比的影響(資料表示平均值±SEM、單因子變異數分析繼之為Tukey氏多重比較檢定，相對於媒劑之 *** p＜ 0.001，N=10隻大鼠。CLZ：氯巴占；DEX：右美托咪啶；FLX：氟西汀；i.p.：腹膜內)。
圖 2：描繪根據實例1，右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)、氟西汀(32 mg/kg；i.p.)及右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)與氟西汀(32 mg/kg；i.p.)之組合的治療在大鼠中對高架十字迷宮之開放臂中所耗費時間的影響(資料表示平均值±SEM、單因子變異數分析繼之為Tukey氏多重比較檢定，相對於媒劑之 **** p＜ 0.0001，N=10隻大鼠。CLZ：氯巴占；DEX：右美托咪啶；FLX：氟西汀；i.p.：腹膜內)。
圖 3：描繪根據實例1，右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)、氟西汀(32 mg/kg；i.p.)及右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)與氟西汀(32 mg/kg；i.p.)之組合的治療在大鼠中對進入高架十字迷宮之四個臂的總次數的影響(資料表示平均值±SEM、單因子變異數分析繼之為Tukey氏多重比較檢定，相對於媒劑之* p＜ 0.05，N=10隻大鼠。CLZ：氯巴占；DEX：右美托咪啶；FLX：氟西汀；i.p.：腹膜內)。
圖 4：描繪根據實例1，右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)、氟西汀(32 mg/kg；i.p.)及右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)與氟西汀(32 mg/kg；i.p.)之組合的治療在大鼠中對高架十字迷宮之四個臂中所行進之總距離的影響(資料表示平均值±SEM、單因子變異數分析繼之為Tukey氏多重比較檢定，相對於媒劑之* p＜ 0.05；相對於媒劑之** p＜ 0.01，N=10隻大鼠。CLZ：氯巴占；DEX：右美托咪啶；FLX：氟西汀；i.p.：腹膜內)。
圖 5：描繪根據實例2，右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)、氟伏沙明(Fluvoxamine)(3與10 mg/kg；i.p.)及右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)與氟伏沙明(3與10 mg/kg；i.p.)之組合的治療在患有育亨賓(Yohimbine)誘發之焦慮的大鼠中對進入高架十字迷宮之開放臂的次數的影響(資料表示平均值±SEM、單因子變異數分析繼之為Tukey氏多重比較檢定，相對於YOH (2.5 mg/kg，i.p.)之 $$$$p ＜ 0.0001，相對於YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + DEX (10 μg/kg；i.p.)之* p＜0.05，相對於YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + DEX (10 μg/kg；i.p.)之** p ＜ 0.01，相對於YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + FLUVO (3 mg/kg；i.p.)之^^ p ＜ 0.01，N=12隻大鼠。DEX：右美托咪啶；FLUVO：氟伏沙明；i.p.：腹膜內；YOH：育亨賓)。
圖 6：描繪根據實例2，右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)、氟伏沙明(3與10 mg/kg；i.p.)及右美托咪啶(10 μg/kg；i.p.)與氟伏沙明(3與10 mg/kg；i.p.)之組合的治療在患有育亨賓誘發之焦慮的大鼠中對高架十字迷宮之開放臂中所耗費時間的影響(資料表示平均值±SEM、單因子變異數分析繼之為Tukey氏多重比較檢定，相對於YOH (2.5 mg/kg，i.p.)之 $$$$p ＜ 0.0001，相對於YOH (2.5 mg/kg，i.p.)之 $$p ＜ 0.01，相對於YOH ( 2.5 mg/kg；i.p.)+ DEX (10 μg/kg；i.p.)之** p＜0.01，相對於YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + DEX (10 μg/kg；i.p.)之*** p ＜ 0.001，相對於YOH (2.5 mg/kg；i.p.) + FLUVO (3 mg/kg；i.p.)之^^^^ p ＜ 0.0001，N=12隻大鼠。DEX：右美托咪啶；FLUVO：氟伏沙明；i.p.：腹膜內；YOH：育亨賓)。

Claims (78)

  1. 一種治療有需要之人類個體之重度抑鬱症或重度抑鬱發作之方法，其包含： (i)    向該個體投與至少一個日劑量之右美托咪啶(dexmedetomidine)或其醫藥學上可接受之鹽持續至少14天之時段，及 (ii)   向該個體投與抗抑鬱劑。
  2. 如請求項1之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係向該個體每天投與兩次。
  3. 如請求項2之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量係在早晨(或日間)投與且第二劑量係在晚上(或夜間)投與。
  4. 如請求項2或3之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之該第一劑量低於右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之該第二劑量。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中每日總右美托咪啶劑量為約30微克至約200微克。
  6. 如請求項5之方法，其中右美托咪啶之該第一劑量為約30微克且右美托咪啶之該第二劑量為約60微克。
  7. 如請求項5之方法，其中右美托咪啶之該第一劑量為約40微克且右美托咪啶之該第二劑量為約80微克。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係經由選自以下之途徑投與：經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、皮內、肌肉內)、局部(包括經皮)、鼻內、吸入(例如經由氣霧劑)或口腔黏膜(例如頰內、舌下、齒齦)。
  9. 如請求項8之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、薄片、貼劑、液體噴霧劑、凝膠、膜劑或噴霧劑之形式經口腔黏膜投與。
  10. 如請求項8或9之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑之形式經口腔黏膜投與。
  11. 如請求項1之方法，其中該個體在投與時為非激躁的。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體亦具有焦慮痛苦。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗抑鬱劑經口投與持續至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月或更長時間的延長時段直至潛在疾病消退。
  14. 如請求項1之方法，其中該抗抑鬱劑為SSRI或SNRI。
  15. 一種治療或預防人類個體之焦慮痛苦的方法，其包含 (i)    誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為 (ii)   維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之該SSRI/SNRI。
  16. 一種治療或預防人類個體之由用SSRI/SNRI開始治療所引起之焦慮痛苦的方法，其包含 (i)    誘導期，該誘導期包含向該個體投與和治療量之SSRI/SNRI組合的治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約1天至約28天，隨後為 (ii)   維持期，該維持期包含向該個體投與治療量之該SSRI/SNRI。
  17. 如請求項14至16之方法，其中該SSRI係選自由以下組成之群：舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、達泊西汀(dapoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、非莫西汀(femoxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、阿拉丙酯(alaproclate)及維拉佐酮(vilazodone)或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物，較佳為舍曲林或艾司西酞普蘭。
  18. 如請求項14至17中任一項之方法，其中該SSRI為舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項14至17中任一項之方法，其中該SSRI為艾司西酞普蘭或西酞普蘭或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項14至16之方法，其中該SNRI係選自由以下組成之群：去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、文拉法辛(venlafaxine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、米那普侖(milnacipran)、度洛西汀(duloxetine)、阿托莫西汀(atomoxetine)、西布曲明(sibutramine)、瑞波西汀(reboxetine)、曲馬多(tramadol)或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物。
  21. 如請求項20之方法，其中該SNRI為度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及該SSRI/SNRI係以單獨的單位劑型投與。
  23. 如請求項22之方法，其中向該個體投與之兩種單位劑型係藉由選自由以下組成之群的相同或不同途徑分開投與：口腔黏膜(例如舌下或頰內)、經口、局部、經皮、鼻內、非經腸(例如靜脈內、肌肉內、皮下)途徑及其類似途徑。
  24. 如請求項23之方法，其中兩種單位劑型均經由該口腔黏膜途徑投與。
  25. 如請求項12至16之方法，其中該SSRI/SNRI係以選自包含以下之群的劑型投與：錠劑、口服崩解錠劑(ODT)、發泡錠劑、膠囊、丸粒、丸劑、口含錠或糖衣錠、散劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、水溶液、糖漿、乳液、懸浮液、溶液、軟凝膠、分散液及其類似形式。
  26. 如請求項25之方法，其中該SSRI/SNRI係以錠劑或膠囊形式經口投與。
  27. 如請求項24之方法，其中包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)之口腔黏膜劑型呈錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠或滴劑，較佳膜劑之形式。
  28. 如請求項22至27中任一項之方法，其中該等劑型經共投與約28天。
  29. 如請求項22至27中任一項之方法，其中該等劑型經共投與約21天。
  30. 如請求項22至27中任一項之方法，其中該等劑型經共投與約14天。
  31. 如請求項22至27中任一項之方法，該等劑型經共投與約7天。
  32. 如請求項1至21中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及該SSRI/SNRI係以單一單位劑型一起投與。
  33. 如請求項32之方法，其中該單位劑型係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠或滴劑之形式經由該口腔黏膜途徑向該個體投與。
  34. 如請求項33之方法，其中該劑型為膜劑且該膜劑為薄膜。
  35. 如請求項32至34中任一項之方法，其中該劑型經投與約28天。
  36. 如請求項32至34中任一項之方法，其中該劑型經投與約21天。
  37. 如請求項32至34中任一項之方法，其中該劑型經投與約14天。
  38. 如請求項32至34中任一項之方法，其中該劑型經投與約7天。
  39. 如請求項32至38中任一項之方法，其中該劑型經一天一次或一天多次投與。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5微克至約240微克範圍內之劑量投與。
  41. 如請求項40之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以含有約180微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的單次劑量投與。
  42. 如請求項40之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以含有約120微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的單次劑量投與。
  43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該SSRI係以約5 mg至約250 mg範圍內之劑量投與。
  45. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該SNRI係以約10 mg至約500 mg範圍內之劑量投與。
  46. 如請求項15及16之方法，其中該維持期持續直至潛在疾病(例如，重度抑鬱症)消退或直至該個體經歷焦慮痛苦之復發。
  47. 如請求項15及16之方法，其中該個體處於躁狂期、抑鬱期或兩者。
  48. 如請求項15之方法，其中該個體在該誘導期之前已經歷用SSRI之先前治療至少一週。
  49. 一種用於治療或預防有需要之人類個體之焦慮痛苦的醫藥組合物，其包含： (i)    治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   治療量之SSRI/SNRI；及 (iii)  一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑， 其中該組合物係在治療週期之誘導期期間投與約1天至約28天。
  50. 一種用於治療或預防有需要之人類個體之由用SSRI/SNRI開始治療所引起之焦慮痛苦的醫藥組合物，其包含： (i)    治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   治療量之SSRI/SNRI；及 (iii)  一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑， 其中該組合物係在治療週期之誘導期期間投與約1天至約28天。
  51. 如請求項49或50之醫藥組合物，其中投與該組合物之後為維持期，其包含投與治療量之SSRI/SNRI直至潛在疾病(例如重度抑鬱症)消退或直至該個體經歷焦慮痛苦之復發。
  52. 如請求項49或50之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
  53. 如請求項49至52中任一項之醫藥組合物，其中該SSRI係選自由以下組成之群：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、達泊西汀、帕羅西汀、非莫西汀、沃替西汀、阿拉丙酯及維拉佐酮或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物，較佳為舍曲林或艾司西酞普蘭。
  54. 如請求項49至52中任一項之醫藥組合物，其中SNRI係選自由以下組成之群：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普侖、米那普侖、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲馬多或其醫藥學上可接受之鹽或酯或鏡像異構物，較佳為度洛西汀。
  55. 如請求項49或50之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及該SSRI/SNRI以單獨的單位劑型形式存在。
  56. 如請求項55之醫藥組合物，其中兩種單位劑型係藉由選自以下之相同或不同途徑向該個體投與：口腔黏膜(舌下或頰內)、經口、局部、經皮、鼻內或非經腸(靜脈內、肌肉內、皮下)途徑。
  57. 如請求項56之醫藥組合物，其中該等單位劑型係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠或滴劑之形式經口腔黏膜向該個體投與。
  58. 如請求項57之醫藥組合物，其中該劑型為膜劑且該膜劑為薄膜。
  59. 如請求項55之醫藥組合物，其中該SSRI/SNRI係以選自包含以下之群的劑型投與：錠劑、口服崩解錠劑(ODT)、發泡錠劑、膠囊、丸粒、丸劑、口含錠、糖衣錠、散劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、水溶液、糖漿、乳液、懸浮液、溶液、軟凝膠、分散液及其類似形式。
  60. 如請求項59之醫藥組合物，其中該SSRI/SNRI係以錠劑形式經口投與。
  61. 如請求項55之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以選自由以下組成之群的劑型經口腔黏膜投與：膜劑、薄片、貼劑、口含錠、凝膠、噴霧劑、錠劑及液滴劑。
  62. 如請求項61之醫藥組合物，其中右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係以膜劑之形式經口腔黏膜投與。
  63. 如請求項55至62中任一項之醫藥組合物，其中向該個體共投與該等劑型約28天。
  64. 如請求項55至62中任一項之醫藥組合物，其中向該個體共投與該等劑型約21天。
  65. 如請求項55至62中任一項之醫藥組合物，其中向該個體共投與該等劑型約14天。
  66. 如請求項55至62中任一項之醫藥組合物，其中向該個體共投與該等劑型約7天。
  67. 如請求項49及50之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及該SSRI/SNRI一起以單一單位劑型形式存在。
  68. 如請求項67之醫藥組合物，其中該單位劑型係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠或滴劑之形式經由口腔黏膜途徑向該個體投與。
  69. 如請求項68之醫藥組合物，其中該單位劑型為膜劑且該膜劑為薄膜。
  70. 如請求項67至69中任一項之醫藥組合物，其中向該個體投與該劑型約28天。
  71. 如請求項67至69中任一項之醫藥組合物，其中向該個體投與該劑型約21天。
  72. 如請求項67至69中任一項之醫藥組合物，其中向該個體投與該劑型約14天。
  73. 如請求項67至69中任一項之醫藥組合物，其中向該個體投與該劑型約7天。
  74. 如請求項49及50之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之該治療量在約0.5微克至約240微克之範圍內，較佳為約180微克、約120微克。
  75. 如請求項49及50之醫藥組合物，其中該SSRI之該治療量在約5 mg至約250 mg之範圍內。
  76. 如請求項49及50之醫藥組合物，其中該SNRI之該治療量在約10 mg至約500 mg之範圍內。
  77. 如請求項49至76中任一項之醫藥組合物，其中該(等)劑型經一天一次或一天多次投與。
  78. 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
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