JP2013508286A - 処置状況における軽度の鎮静、不安緩解および鎮痛のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

経口経粘膜経路を介して投与されるスフェンタニルおよびトリアゾラムの組み合わせを含む、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に使用するための小錠剤およびそれらを使用する方法が提供される。
【選択図】なし

Description

他の出願の相互参照
本出願は、２０１０年１０月１６日に出願された米国仮出願第１２／５８０，９３０号の優先権を主張する。

発明の分野
診断または治療用医学的または歯科的処置の間、あるいは全身麻痺の導入の前に被験体を鎮静し、不安緩解および鎮痛を提供するのに有効な組成物、方法およびシステムが提供される。該組成物、方法およびシステムは、単一、小容量、固体剤形（例えば錠剤）において経口経粘膜経路により送達される、スフェンタニルなどの鎮痛剤薬物、および不安を治療するのに典型的に用いられる薬物、例えばトリアゾラムなどのベンゾジアゼピンクラスの薬物の組み合せに基づく。

現在、診断または治療用医学的または歯科的処置の間に患者を治療するための標準的なレジメンは多くの場合、不十分である。患者は、そのような処置の前および間、頻繁にかなり不安になり、多くの場合、全く薬物を受け入れないか、または治療が局所麻酔薬の投与に制限される。処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛についての治療選択には、投与の容易性、作用発現、効力および安全性に関して、明らかな制約がある。いくつかある原因の中でも投与経路、処方および投与量などが、これらの制約に寄与している。

それぞれの薬物クラスに、利益とリスクがある。一部の薬物は経口投与され、多くは静脈内投与される（ＩＶ）。一部の薬物は発現が遅く、他の薬物は薬物相互作用を呈し、さらに他の薬物は副作用をもつ。高齢の患者および子供は通常、成人患者に比べて低用量を要し、さらに子供は薬物の投与の間に大きな恐怖および不快を感じうる。

再現可能かつ有効な薬物送達技術は、研究が活発な分野である。経口経粘膜薬物送達システムは、従来の剤形と比較して、より快適で都合のよい投与、より迅速な発現、効力の改善、副作用の減少、および患者による受け入れの改善を含む、数多くの利点を提供する。これは、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に特に関係する。

オピオイド類は、強力な鎮静剤であるとともに、中度から強度の急性および慢性の痛みの両方を治療するために用いられる鎮痛剤である。オピオイド類は、不安緩解および鎮痛の両方を提供するため、処置時の鎮静および鎮痛にも使用される。しかし、オピオイド類は、適切に使用されない場合には呼吸抑圧効果をもつことがあり、濫用可能性が高い。オピオイド類は、ＩＶまたは経粘膜で投与されると、作用発現が比較的迅速である。

ベンゾジアゼピン類は強力な抗不安および健忘効果のある薬剤であるが、経口経路により与えられると、発現が遅延し、不安定となるとともに、処置後の回復も遅れうる（Ｖｉｉｔａｎｅｎ等、１９９９）。ベンゾジアゼピン類またはほとんどの鎮静剤の直接的な鎮痛効果はない。その結果、ＩＶカニューレ挿入または他の処置による、痛みの処置が不十分であるために、不安および動揺が生じうる。抗不安薬の使用に伴う一般的な副作用には、口渇、疲労、めまいおよび頭痛が含まれる。記憶喪失、非協調身体運動、混乱状態、および不整脈等のより深刻な副作用も生じうる。

非特許文献１は、２６人の健常な若年被験体（平均年齢３０歳）と２１人の健常な高齢被験体（平均年齢６９歳）が１２５ｍｃｇおよび２５０ｍｃｇのトリアゾラムを受けた研究に基づいて、トリアゾラム等のベンゾジアゼピン類が、健常な高齢者において、同用量を受けた若年者よりも強い鎮静および大きな精神運動機能障害をもたらしたことを示す。この研究のその結果にもとづいて、著者らは、高齢者へのトリアゾラムの投与量を、平均５０％減じるべきであると提言する。

処置時の鎮静は、一般にＩＶ、経口錠剤、経口液体、または経粘膜投与によるベンゾジアゼピン類および／またはオピオイド類の使用を含む、多数の介入シナリオを用いて、多くの臨床状況で試みられている。これらの方法の、作用発現、作用継続時間、使いやすさ、鎮静のレベル、安全性および副作用に関する成功の程度は様々である。

ＩＶアクセスが利用できないときは、経口または鼻腔内ベンゾジアゼピン、例えば、ミダゾラム、または鼻腔内オピオイド、例えば、スフェンタニルが、処置時の鎮静に用いられることが多い（非特許文献２）。不安緩解および鎮痛と共に処置時の鎮静のために単剤を使用することには、不都合がある。ベンゾジアゼピン類またはほとんどの鎮静剤の直接的な鎮痛効果はなく、処置時の鎮静および鎮痛を提供するためのオピオイド類単独での使用は、呼吸の低下症状ならびに処置後の悪心嘔吐をもたらしうる（非特許文献３；非特許文献２）。

Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ Ｄ．Ｊ，等、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９１ Ｊｕｎ．１３；３２４（２４）：１６９１−８ Ｋａｒｌ等、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ；１９９２；７６：２０９−２１５ ＦｒｉｅｓｅｎおよびＬｏｃｋｈａｒｔ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９２；７６：４６−５１

処置状況における軽度の鎮静、不安緩解および鎮痛のための組成物、方法、システムおよびキットへの、継続した、満たされていないニーズがある。本発明は、このニーズに対応する。

本発明は、スフェンタニルとトリアゾラムとの組み合せを含む単一の固体錠剤の投与に基づいた、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための経口経粘膜組成物および方法を提供し、覚醒状態の被験体に経口経粘膜投与を行うと、被験体が鎮静され、被験体の処置前の不安レベルが軽減される。

錠剤は、生体付着性であり、約５ｍｇ〜約２５ｍｇの質量または約５ｍｃｌ〜約２５ｍｃｌの体積を有する。

錠剤は、約０．７ｍｍ〜約１．０ｍｍまたは約０．７５ｍｍ〜約０．９５ｍｍの厚さおよび約２．５ｍｍ〜約４．０ｍｍ、または約３．０ｍｍ〜約３．５ｍｍの直径を有する。

錠剤は、約１００ｍｃｇ〜約５００ｍｃｇのトリアゾラムまたは約１５０ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇのトリアゾラムと組み合わせて約４ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのスフェンタニルまたは約１０ｍｃｇ〜約２０ｍｃｇのスフェンタニルを含む。

錠剤は、実質的に均一な組成物を含み、舌下または口腔経路により投与されうる。

生体付着錠剤の投与による診断または治療用医学的または歯科的処置の間の被験体の処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための方法と共に、このような生体付着錠剤を含む単回用量アプリケータ（ＳＤＡ）も提供される。

該方法は、本明細書に記載されるスフェンタニル／トリアゾラム錠剤を、医学的または歯科的処置の前に被験体に投与することを含み、投与後、スフェンタニル／トリアゾラム錠剤を投与された被験体の累積ＲＡＳＳ鎮静スコアおよび累積ＮＲＳ不安スコアは、プラシーボ錠剤を投与された被験体と比較して有意に低下する。

図１Ａおよび図１Ｂは、例示的な単回用量アプリケータの概略図である。 図２Ａ〜Ｃは、一つのタイプの単回用量アプリケータ、および被験体に剤形を送達する際のその使用の図を提供する。 図３Ａ〜Ｆは、６つの追加的な単回用量アプリケータの図を提供する。 図４Ａ〜Ｃは、追加的な単回用量アプリケータおよび多回投与アプリケータの実施形態の図を提供する。 図５Ａ〜Ｂは、単回用量アプリケータの一実施形態の二段階式の使用の図を提供する。 図６Ａ〜Ｄは、単回用量アプリケータ（ＳＤＡ）の追加的な実施例の概略図である。 図７Ａ〜Ｂは、錠剤がＳＤＡから射出されうる前に除去しなければならないピンロック１６７、ならびにＳＤＡが被験体の口内に挿入されたときに錠剤を唾液進入から保護するシュラウド２９および弁３３を有する、ＳＤＡの代替的実施形態の概略図である。 図８は、４時間の研究時間（ｐ＜０．００１）での、Ｆ０３１５（１５ｍｃｇのスフェンタニルおよび２００ｍｃｇのトリアゾラムと賦形剤を含む錠剤）またはプラシーボ（賦形剤のみを含む錠剤）のいずれかの舌下投与後の、時間に対する合計したＲｉｃｈｍｏｎｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｅｓ（ＳＲＳ）の最小二乗（ＬＳ）平均のグラフ図である。ＲＡＳＳスケールは、文献、例えば、Ｓｅｓｓｌｅｒ等、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ １６６．ｐｐ．１３３８−１３４４，（２００２）に記載されている。 図９は、４時間の研究時間（ｐ＝０．００４）での、Ｆ０３１５（１５ｍｃｇのスフェンタニルおよび２００ｍｃｇのトリアゾラムと賦形剤とを含む錠剤）またはプラシーボ（賦形剤のみを含む錠剤）のいずれかの舌下投与後の、時間に対するＳｕｍｍｅｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＳＡＮＸ；ＮＲＳスケール）の最小二乗（ＬＳ）平均のグラフ図である。 図１０は、４時間の研究時間（ｐ＝０．０９）での、Ｆ０３１５（１５ｍｃｇのスフェンタニルおよび２００ｍｃｇのトリアゾラムと賦形剤とを含む錠剤）またはプラシーボ（賦形剤のみを含む錠剤）のいずれかの舌下投与後の、時間に対するＳｕｍｍｅｄ Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（ＳＰＩ；ＮＲＳスケール）の最小二乗（ＬＳ）平均のグラフ図である。

本発明は、経口経粘膜送達のために単一の剤形で製剤化されるオピオイドおよびベンゾジアゼピンの組み合せに依る、組成物、方法、システムおよびキットを提供する。その剤形は、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛における使用を見出す。

経口経粘膜、例えば舌下における大部分の活性薬物、剤形または錠剤が口腔粘膜を横断して送達される新規製剤が提供される。剤形は、治療効果および予測可能かつ安全な薬物動態学的プロフィールを生じさせ、かつデバイスを用いてまたは用いないで送達される薬物の組み合わせを含む。

これは、処置状況、特に標準的な麻酔を安全かつ効果的に投与することができない病院以外の状況で重要である。これは、ＩＶアクセスの困難（脆弱な静脈、肥満症、小児患者である等のため）により、ＩＶカニューレ挿入前の患者の不安／痛みを緩和するため、またはＩＶカニューレ挿入に代えて、非侵襲的経路が必要とされる場合、入院患者および外来患者の両方の状況でも重要である。

一実施形態においては、本発明は、ベンゾジアゼピン、例えばトリアゾラムまたはミダゾラムと、オピオイド、例えばスフェンタニルまたはフェンタニルからなる組み合わせ製剤を提供する。

以下の開示は、本発明の実施に有用である組成物、方法、システムおよびキットを説明する。本発明は、本明細書に記載の特定の製剤および方法論または医学的条件に限られず、これらは当然に変動しうる。また、本明細書において用いられる用語は特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明の範囲を制限することを意図しないと理解するものである。

本明細書および特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」には、文脈により別の読み方が明らかに要求されない限り、複数への言及も含むことに注意されたい。したがって、例えば「薬物製剤」への言及は、複数のこのような製剤を含み、「薬物送達デバイス」への言及は、薬物製剤ならびにかかる製剤の格納、貯蔵、および送達のためのデバイスを含むシステムを含む。

別段の定めがない限り、本明細書において用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価の任意の方法、デバイス、および材料が本発明の実施または試験において用いられうるが、好ましい方法、デバイス、および材料を以下に記載する。

定義
「活性薬剤」または「活性剤」という用語は、本明細書において「薬物」という用語と互換可能に使用されることができ、本明細書において任意の治療的に活性な薬剤を指すために使用される。

本明細書の使用において、薬物製剤が粘膜等の表面に「付着する」とされるときは、製剤が当該表面と接触しており、外力の適用を伴わずに表面上に保たれることを意味する。付着は、いかなる特定の程度の固着または結合も意味せず、いかなる程度の永続性も意味しない。

本明細書で用いられる「鎮痛」という用語は、痛みを和らげる（鎮痛を達成する）ために用いられる多数の薬物のいずれかを意味する。

本明細書で用いられる「ＡＵＣ」という用語は、血漿中薬物濃度と時間とのプロットにおける「曲線下面積」を意味する。ＡＵＣは通常、ゼロから無限大の時間間隔について与えられるが、患者の血漿薬物濃度を「無限大まで」測定することは明らかにできないため、数学的アプローチを用いて、限られた数の濃度測定値からＡＵＣを評価する。

本明細書で用いられる「ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}」という用語は、ＡＵＣ（ゼロから無限大）を意味し、吸収速度に関係なく、体により吸収される薬物の総量を表す。静脈内投与された同じ投与量のものと比較した経粘膜剤形のＡＵＣは、バイオアベイラビリティの測定の基礎として役立つ。

「ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}」という用語は、本明細書において、ＡＵＣ（ゼロから最終測定）に関して使用される。

「相対的ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}」という用語は、本明細書において、意図した経路による送達後の被検物質のＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}対同じ薬物の静脈内（スフェンタニル）または経口（トリアゾラム）投与後のＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}に関して使用される。

鎮静に関して本明細書で用いられる「ＡＵＣ_{ｔｏｔａｌ}」という用語は、投与後における薬物剤形の投与（時間０）から無限大に外挿されるＲＡＳＳ分析の最終時点までの期間のＲｉｃｈｍｏｎｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＲＡＳＳ）の結果と時間とのプロットにおける「曲線下面積」を意味する。

本明細書で用いられる「抗不安薬」という用語は、不安症状の治療のために処方される薬物を指す。

本明細書で用いられる「生体付着」という用語は、生体表面、例えば粘膜への剤形の付着のプロセスを指す。

本明細書で用いられる「バイオアベイラビリティ」または「Ｆ」という用語は、「％バイオアベイラビリティ」を意味し、静脈内投与したときの同じ薬物と比較される被検物質から吸収される薬物の割合を表す。これは、静脈内投与後の同じ薬物のＡＵＣ_∞に対する意図した経路による送達後の被検物質のＡＵＣ_∞から計算される。これは、式：バイオアベイラビリティ（％）＝ＡＵＣ_∞（被検物質）／ＡＵＣ_∞（静脈内経路／物質）から計算される。

本明細書で使用される「同類物（congener）」という用語は、共通の化学構造の多くの変異体または配置の一つを指す。

「制御薬物送達」は、インビボで所望の薬物動態学的プロフィールを達成するための、制御された様式での、所与の剤形からの薬物の放出または投与を指す。「制御薬物」、「薬理学的に活性な薬剤」、「治療剤」などの態様は本明細書において互換可能に使用され、一般に動物の生理機能を変化させる任意の物質を指す。本発明による製剤を含む剤形は、経口経粘膜送達によって投与することができる任意の薬物の送達に使用でき、所望の薬物放出キネティクスを確立するために、製剤および／または剤形を操作することができる。

「崩壊」という用語は、本明細書において「浸食」と互換可能に使用され、剤形が分解する物理的プロセスを意味し、剤形の物理的に完全な状態のみに関連する。これは、多くの方法で生じうる。

本明細書で用いられる「製剤」または「薬物製剤」または「剤形」という用語は、被験体への送達のための少なくとも一つの治療剤または薬剤を含む組成物を指す。剤形には、所与の「製剤」または「薬物製剤」が含まれ、ロゼンジ、ピル、錠剤、カプセル、膜、ストリップ、液体、パッチ、フィルム、ゲル、スプレーの形態または他の形態で患者に投与されうる。

「薬物」、「薬」、「薬理活性薬剤」、「治療剤」などの用語は、本明細書において互換可能に使用され、一般に動物の生理機能を変更する任意の物質を指す。本発明による製剤を含む剤形は、経口経粘膜経路により投与しうる任意の薬物を送達するために使用できる。本発明の製剤に関して本明細書で用いられる「薬物」は、経口経粘膜経路により効果的に投与できる任意の「薬物」、「活性薬剤」、「活性」、「薬」または「治療上活性の薬剤」を意味する。「薬物」または製剤は、二つ以上の治療剤を含んでもよいと理解され、治療剤の組み合わせの例には、不安治療のために典型的に使用される薬物と組み合わされた、スフェンタニル、フェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル、またはミルフェンタニル等のオピオイド類似体の組み合わせが含まれる。

「薬物剤形」または「剤形」という用語は、本明細書において「錠剤」という用語と互換可能に使用されうる。

「粘膜付着」という表現は、本明細書において、口腔内のもの等、粘液により覆われた膜への付着を指すために用いられる。「粘膜付着」という用語は、本明細書において「生体付着」という用語と互換可能に使用されうる。

「粘膜」という用語は、一般に体内の粘液で覆われた生体膜のいずれかを指す。したがって、経口粘膜吸収、すなわち口腔、舌下、歯肉および、口蓋吸収が特に予定される。

「処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛」という用語は、本明細書において、一つ以上の薬物の投与による、被験体または患者の診断または治療処置の間または全身麻酔の誘導前の弛緩状態、眠気の状態および痛みの減少された状態の一つ以上を生ずることに関して用いられる。

「処置時の鎮静」という用語は、本明細書において、診断または治療処置の間または全身麻酔の誘導前に意識下または無意識下で鎮静の状態を生ずることに関して用いられる。鎮静は、送達される薬物の用量および患者または被験体の年齢および重量によって、意識下でも無意識下でもよい。意識下鎮静は、呼吸、心臓、または反射機能をこれらの生体機能の外的サポートを必要とするレベルにまで変えない。無意識下鎮静は、独立して呼吸し、かつ指令に応答する能力を含む保護神経反射の部分的または完全な喪失を特徴とする、麻酔の制御された状態である。

本明細書で使用する「鎮静」は、多くの試験、一例としてＲｉｃｈｍｏｎｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＲＡＳＳ）を用いて評価する。被験体のＲＡＳＳスコアが所与の時点において０未満である場合、その被験体はその時点で「鎮静されている」とみなされる（Ｓｅｓｓｌｅｒ等、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ １６６．ｐｐ．１３３８−１３４４、（２００２））。

「軽度の鎮静」という用語は、本明細書において、所与の時点において−１または−２である被験体についてのＲＡＳＳスコアに関して用いられる。「軽度の鎮静」という用語は、Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｓ（ＪＣＡＨＯ）に従う「レベル１の最小鎮静」という用語と互換可能に用いられうる。

「不安緩解」という用語は、本明細書において、不安を減少または除去することに関して用いられる。不安は、多くの場合、肺、心臓、および他の身体的感覚に付随して起こる心配、恐れ、および悩みの複雑な感情である。それはストレス要因に対する自己限定的な生理反応でありうる一般的な状態であるか、または感情の衰弱を生じ、持続しうる。

「鎮痛」という用語は、本明細書において、意識される痛みが消失しない痛みの感覚の減少または除去に関して用いられる。

「被験体」という用語には、障害の治療が求められる任意の被験体、一般に成体または子供の哺乳類（例えばヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、有蹄類等）が含まれる。「被験体」および「患者」という用語は、本明細書において互換可能に使用されうる。

「経口経粘膜剤形」という用語は、本明細書に記載される薬物製剤を含む剤形に関して使用される。経口剤形は、薬学的活性物質を口腔粘膜経由で血液循環に送達するために用いられ、典型的には「舌下剤形」または「口腔剤形」、例えば舌下または口腔経路により投与される錠剤であるが、場合によっては、他の経口経粘膜経路が用いられてもよい。剤形は、薬学的活性物質の口腔粘膜を介した送達を提供し、製剤を制御することにより、薬学的活性物質の放出のタイミングを達成できる。剤形は、薬学的に許容可能な賦形剤を含み、剤形を含む薬物製剤は発泡性ではなく、また、薬物の微小粒子よりも実質的に大きい担体粒子の表面に付着した本質的に水を含まない薬物の微小粒子の規則混合物も含まない。製剤は固体溶液ではなく、薬剤および溶解剤は分子混合物が生じないような方法で混合される。

本明細書で用いられる「経口経粘膜薬物送達」という用語は、薬物送達が、嚥下後に胃腸（ＧＩ）吸収されることによってではなく、実質的に経口経粘膜経路により生じる、剤形を指す。製剤および薬物剤形は、口腔粘膜による、典型的には舌下腔内への剤形の配置による、最大限の送達を可能とする薬物溶解速度および剤形浸食速度を提供するように設計される。

「小体積薬物剤形」または「小体積剤形」という用語は、本明細書において、約１〜約８ｍｇ、約２〜約１０ｍｇ、約３〜約１５ｍｇ、約４〜約２０ｍｇ、または約５〜約２５ｍｇの質量を有する小体積剤形に関して使用される。「剤形」は典型的に、生体付着性を有する錠剤であり、水溶液との接触してヒドロゲルを形成しうる。「小体積薬物剤形」または「小体積剤形」は、「ＮａｎｏＴａｂ（商標）」とも称する。

本明細書で使用される「舌下」とは、文字通り「舌の下」を意味し、物質が消化管を通じてではなく舌の下の血管を通じて速やかに吸収されるような方法での口を介した物質の投与方法をさす。血管が発達した舌下粘膜を通じて吸収が生じ、物質の血液循環へのより直接的なアクセスを可能にし、胃腸の影響を受けない直接的な全身投与を提供する。

「治療有効量」という用語は、疼痛緩和等の所望の治療効果を促進するのに有効な治療剤の量または治療剤の送達速度（例えば時間に対する量）を意味する。正確な所望の治療効果（例えば疼痛緩和の程度および緩和する疼痛の起源等）は、治療される条件、被験体の寛容、投与される薬物および／または薬物製剤（例えば治療剤（薬物）の能力、製剤中の薬物の濃度等）、および当業者に理解される他の様々な要素により異なる。

本明細書中で使用される「Ｔ_ｍａｘ」という用語は、最高血漿中濃度の観察時点を意味する。

本明細書中で使用される「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、薬物投与後に観察される最高血漿中濃度を意味する。

本明細書で定義される「消失半減期」または「ｔ１／２［ｈ］」という用語は、ｌｎ（２）／λｚ（時間対対数濃度曲線の直線回帰により評価される一次消失速度定数として定義される）として計算され、また、反復投与研究において最終的投与の後に決定される。

鎮静に関する「Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}」という用語は、本明細書において、観察される「発現時間」に対して使用され、プラシーボコントロールを含まない研究について、ＲＡＳＳスコアが初めて少なくとも１点がベースライン未満となるレベルに到達するのに必要な時間を表す。あるいは「Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}」は、薬物で治療された群についての鎮静スコアが、プラシーボで治療した群についての鎮静スコアと最初に統計的に分かれる最初の時点である（ｐ＜０．０５と定義される）と定義される。

処置状況における鎮静に関して「急激な発現」という用語は、鎮静の発現（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）が、オピオイド／ベンゾジアゼピン組み合せを含む錠剤の投与後、約１０分〜約６０分、約５分〜約４５分、約８分〜約３０分、約５分〜約２０分、約５分〜約１５分、または約１０分〜約１２分以内に生じることを意味する。

不安緩解に関する「Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}」という用語は、１１点数値スケール（ＮＲＳ）（ここで、０＝不安なし、１０＝最悪の起こり得る不安）を用いて観察される「発現時間」に対して本明細書において使用され、「Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}」は、プラシーボコントロールを含まない研究について不安スコアが初めてベースラインから１点減少するのに必要な時間を表す。あるいは「Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}」は、薬物で治療された群についての不安スコアが、プラシーボで治療した群についての不安スコアと最初に統計的に分かれる最初の時点である（ｐ＜０．０５と定義される）と定義される。

処置状況における不安緩解に関して「急激な発現」という用語は、不安の緩和の発現が、オピオイド／ベンゾジアゼピン組み合せを含む錠剤の投与後、約５分〜約４５分、約８分〜約３０分、約５分〜約２０分、約５分〜約１５分、または約１０分〜約１２分以内に生じることを意味する。

例示的な実施形態の記載
気道蘇生の知識が最小限である場合、外来診療の場で実施される簡単な処置の間の患者の痛みおよび不安を軽減するのに使用するために開発される明確に安全な非侵襲性の迅速に作用する薬に関するニーズが存在する。本発明は、外来診療の場での処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための組成物、方法、システムおよびキットに関する。

本発明は、例えば治療処置前または全身麻酔の誘導前の処置状況における鎮静、不安緩解および鎮痛の誘導に有効な製剤を含む、小さな経口経粘膜剤形（錠剤）に依る。剤形は、単一の剤形において経口経粘膜経路により送達される、不安を治療するために典型的に用いられる薬物、例えばトリアゾラム等のベンゾジアゼピンクラスの薬物と、スフェンタニル等のオピオイドクラスの鎮痛薬との組み合わせを含む。

一つの例示的適用において、本発明は、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛をもたらすために経口またはＩＶ薬物の代わりに使用するための診療所、医院の両方において、および病院の状況において有用性を見出す。これは特に、小児患者、肥満患者、静脈が脆弱化した高齢患者、化学療法を受けている癌患者等の集団に対して重要である。

ベンゾジアゼピン類
ベンゾジアゼピン類は、原始的情緒反応に関与するとみられる脳内深部の領域、大脳辺縁系に作用することにより不安を軽減すると考えられる薬物である。ベンゾジアゼピンクラスの薬物の代表例には、トリアゾラム、ミダゾラム、テマゼパム、エスタゾラム、アルプラゾラム、ジアゼパムおよびロラゼパムが含まれるがこれに限定されず、通常は経口服用される。

経口ベンゾジアゼピン類は、動揺、不安の悪化、混乱、記憶障害、協調欠如、言語障害等を含みうるわずかの副作用を伴って、非常に速やかに（１〜２時間以内に）作用する。

一部の患者、特にアルコールまたは薬物依存の問題のある者は、ベンゾジアゼピン類の慢性使用に依存するようになりうるが、例えば処置時の鎮静等のためのベンゾジアゼピン類の非常に短期的な急性の使用が、身体依存および中毒をもたらすことは示されていない。舌下経路を利用したベンゾジアゼピン類の処置前送達は、以下に参照される研究により示されるように、有効な鎮静をもたらしている。

トリアゾラム
トリアゾラムまたは８−クロロ−６−（ｏ−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ−［４，３−アルファ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、３４３の分子量を有し、Ｈａｌｃｉｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖｏｄｏｒｍ（登録商標）、Ｓｏｎｇａｒ（登録商標）の商標名で市販される。トリアゾラムは、不眠症を治療するための鎮静剤としてのみ一般に使用されるベンゾジアゼピン誘導体である。

経口投与されたトリアゾラムは、臨床的に使用されるベンゾジアゼピン類で最も短い１．５〜５．５時間の血漿半減期を有する。トリアゾラムの薬物動態を比較した研究は、対若年成人で高齢者につきＣ_ｍａｘの５０％の増加を示したが、Ｔ_ｍａｘ（０．９時間）の変化は示さなかった。高齢者におけるトリアゾラムのクリアランスは、若年成人より約４０％低かった。トリアゾラムは現在、不眠症の短期治療（一般に７〜１０日）に承認されている。トリアゾラムは、２つの投与量強度の経口錠剤として利用可能である：０．１２５ｍｇおよび０．２５０ｍｇ。０．２ｍｇ舌下トリアゾラム錠剤は、デンマークのＤｕｍｅｘ Ｌｔｄ．からＤｕｍｏｚｏｌａｍ（登録商標）として市販されたが、今はもう市販されていない。経口トリアゾラムは、通常は不眠症患者のための睡眠補助として使用されるが、この薬の処置時の不安への使用の成功を示す研究もある。舌下トリアゾラムの経口投与との薬物動態の比較は、舌下投与経路では２８％高いバイオアベイラビリティと２０％高いピーク血漿中濃度を示す。フルマゼニルの投与によりトリアゾラムの作用が抑制される。トリアゾラムの代謝における初期段階は、チトクロームＰ４５０ ３Ａ（ＣＹＰ ３Ａ）により触媒されるヒドロキシル化である。

多数の状況において、トリアゾラムの舌下投与が術前の鎮静に有効であると記載されている：（１）歯科外来患者における、口腔外科手術６０分前の術前鎮静のための２５０ｍｃｇのトリアゾラムの舌下投与は、経口トリアゾラムおよびプラシーボの両方よりも、手術中１５分目での不安および痛みが大幅に低くなった。ベンゾジアゼピン類は、直接の鎮痛効果を持たないことが示されているため、観察された痛みの減少は間接的効果だった可能性がある。舌下トリアゾラムの経口投与との薬物動態の比較は、舌下投与経路で２８％高いバイオアベイラビリティと高いピーク血漿中濃度を示した。錠剤は、３２５ｍｇアセトアミノフェンのサイズであり、９０秒以内に溶解した。経口および舌下スフェンタニルの両方のＴ_ｍａｘは、約９０分であった。（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ ＣＷ，等、Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ Ｏｒａｌ Ｍｅｄ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｌ Ｅｎｄｏｄ；１９９７；８４（２）：１１９−２４）；（２）トリアゾラムのＰＫが、歯科治療の前に経口トリアゾラム（Ｋｏｏｌ−Ａｉｄに懸濁された０．０２５ｍｇ／ｋｇ）を受けた６〜９歳の９人の健常児で評価された。ピーク血漿中濃度は、８．５＋／−３．０ｎｇ／ｍＬ（平均＋／−ＳＤ）であった。ピーク血漿中濃度到達時間は、７４＋／−２５分であった。鎮静からの回復には、１８０〜２４０分かかった（Ｋａｒｌ Ｈ．Ｗ，等、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；１９９７；１７（３）：１６９−１７２）；（３）局所麻酔下での眼科手術を予定する１００人の６１〜７０歳の患者において、２００ｍｃｇ舌下トリアゾラム錠剤の臨床効果が、ジアゼパムの１０ｍｇ錠剤ものと二重盲検試験で比較された。トリアゾラムの投与の少なくとも４５分後に手術が開始された。著者らは、２００ｍｃｇトリアゾラムの舌下投与の６０〜９０分後に鎮静が開始し、２００ｍｃｇ舌下トリアゾラムが１０ｍｇ経口ジアゼパムよりも深い鎮静をもたらしたと結論づけた。（Ｋｏｎｔｉｎｅｎ Ｖ，等、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，Ｖｏｌ ４０，８２９−８３４，１９９３）；（４）トリアゾラムの相対的および絶対的バイオアベイラビリティが、経口および舌下経路による投与後に評価された。静脈内と比べた吸収割合は、舌下のほうが経口治療より２０％高く（ｐ＝０．０１２８）、０〜２時間の曲線下面積により示されるように、治療間の差は最初の２時間において最大であり（ｐ＜０．０５）、これは１２人における市販経口錠剤（２５０ｍｃｇ Ｈａｌｃｉｏｎ）およびＩＶコンパレータを有する舌下プロトタイプウエファーの投与後に評価されるトリアゾラムの相対的および絶対的バイオアベイラビリティを記述する。静脈内と比べた吸収割合は、舌下のほうが経口治療より２０％高かった（ｐ＝０．０１２８）；０〜２時間の曲線下面積により示されるように、治療間の差は最初の２時間において最大だった（ｐ＜０．０５）。舌下トリアゾラムのＴ_ｍａｘは、約１．１９時間（７１．４分）であった（Ｋｒｏｂｏｔｈ ＰＤ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９９５；１５（４）：２５９−６２）；（５）８人の健常な成人のボランティアが、ランダムな順番で２回舌下および経口経路により市販錠剤中の５００ｍｃｇのトリアゾラムを享受した。舌下投与後のトリアゾラムのバイオアベイラビリティは、同用量の経口投与よりも平均２８％大きいことが示された。舌下投与の平均全曲線下面積は、経口投薬後のものよりも有意に大きかった（２８．９対２２．６ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、ｐ＜０．０２５）。舌下投薬後のピーク血漿中濃度も、経口投与後より高かった（４．７対３．９ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．１）。投与後のトリアゾラムの排出半減期（elimination half-life）（４．１対３．７時間）およびピーク濃度の時間（１．２２対１．２５時間）につき、舌下投与と経口投与の間に有意差は見られなかった。（Ｓｃａｖｏｎｅ ＪＭ，等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９８６；２６：２０８−１０）；（６）９人の健常児（生後６４〜９８ヵ月）が歯科治療前に２５０ｍｃｇまたは３７５ｍｃｇの舌下トリアゾラムを享受した子供における舌下トリアゾラムの薬物動態の研究は、４．０〜８．２ｎｇ／ｍｌの範囲で４．９＋／−２．０ｎｇ／ｍＬ（平均＋／−ＳＤ）のＣ_ｍａｘ、３０〜１２０分の範囲で７５＋／−３２分のＴ_ｍａｘ、および５１〜１４０分の範囲で９１＋／−３２分の排出半減期を示した。平均の舌下錠剤溶解は４分であった。（Ｔｗｅｅｄｙ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，２１（３）：２６８−７２）；（７）歯科文献の検討から、鎮静を生成するための経口および舌下用量の範囲が２５０〜５００ｍｃｇであり、処置の３０〜４５分前に投与されると有効であることが示唆される。１０人の健常な成人ボランティア（１８〜４０）が、舌下トリアゾラム（２５０ｍｃｇ Ｈａｌｃｉｏｎ）の後、６０分後（５００ｍｃｇ）および９０分後（２５０ｍｃｇ）に追加用量を受けた研究においては、Ｃ_ｍａｘは、最終用量の９０分後よりも大きく、したがって決定されなかった。錠剤は、投与の２〜３分後に溶解した。（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｄ，等、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；２００６；２６（１）：４−８）。

ミダゾラム
経口ミダゾラムは、手術または医療処置の前または間に、鎮静剤として使用される。ミダゾラムは非常に迅速に作用し、したがって鎮静、健忘、および不安の緩和をもたらすため、麻酔に有用である。これは、診断または治療処置の前、および麻酔の導入前の子供の意識下鎮静のために一般的に用いられる薬剤となっている。

ミダゾラムまたは８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、３２６の分子量を有する。ミダゾラムは、Ｄｏｒｍｉｃｕｍ、Ｆｌｏｒｍｉｄａｌ、Ｖｅｒｓｅｄ、ＨｙｐｎｏｖｅｌおよびＤｏｒｍｏｎｉｄの商標名で市販され、ベンゾジアゼピン誘導体である。これは、強力な抗不安、健忘、催眠、抗痙攣、骨格筋弛緩および鎮静特性を有する。短い排出半減期をもつ速効性のベンゾジアゼピンと考えられる。ミダゾラムは、約３６％の経口バイオアベイラビリティ（広い範囲を伴う）を有し、経口投与されたミダゾラムは１．５〜５時間の血漿半減期を有する。６０歳より上の成人においては、ミダゾラムの血漿半減期は３倍まで延長されうる。ミダゾラムの薬物動態は、７．５〜１５ｍｇの経口投与量の範囲において線形である。ミダゾラムは、経口投与の後、迅速かつ完全に吸収される。１５ｍｇの用量では、一時間以内に７０〜１２０ｎｇ／ｍｌの最大血漿中濃度に達する。食物により、ピーク血漿中濃度到達時間が長くなる。

最近まで、静脈内投与型の薬物だけが利用可能であり、医師および歯科医師は、一般的に静脈内投与型を経口投与用に用いて、子供にＩＶを開始する追加的なトラウマを回避した。しかし、液体は、香味料を加えても苦かった。１９９８年１１月に、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎは、人工苦み修正剤（Ｖｅｒｓｅｄ Ｓｙｒｕｐ）と１ｍｌあたり２ｍｇのミダゾラムとを含む、透明な赤紫色のサクランボ風味のミダゾラム含有液体を承認した。報告された子供による受け入れ率は、９０％であった。子供への推奨用量は、０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇの単回用量から２０ｍｇの最大用量である。ミダゾラムの最も重篤な副作用は、呼吸の低下または停止であり、これはフルマゼニル（Ｒｏｍａｚｉｃｏｎ）により抑えられる。

前投薬としての舌下ミダゾラム（Ｒｏｃｈｅ，Ｄｏｒｍｉｃｕｍ，７．５ｍｇ）の鎮静効果が、経口経路と比較された。各群に５０人の患者がおり、鎮静の程度が評価され、舌の下の錠剤を２０分間５分毎に点検することにより、舌下群において完全な薬物溶解の時間が研究された。薬物投与後３０分および６０分において、舌下群における鎮静スコアは、経口群より高かった。舌下群の７２％は、１０分以内に薬物が完全に溶解し、舌下群の患者の６４％が、錠剤が味に関して許容可能であるとした（Ｌｉｍ等、Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ；１９９７；４４（７）：７２３−６）。

多数の状況において、ミダゾラムの経粘膜投与が術前鎮静に有効であると記載されている：（１）ミダゾラムが、３つの異なる群にランダムに割付けされた４７人の子供に経粘膜投与された。群Ｎは０．２ｍｇ／ｋｇの経鼻投与、群Ｒは０．５ｍｇ／ｋｇの直腸投与、群Ｓは０．２ｍｇ／ｋｇの舌下投与を受けた。前投薬の３０分後に、舌下群のミダゾラム濃度は、経鼻群よりも統計学的に有意に高かった。（Ｇｅｌｄｎｅｒ Ｇ，等、Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ；１９９７（７）：１０３−１０９）；（２）経鼻ミダゾラムが、急性発作の治療において有効であることが示された（Ｊｅａｎｎｅｔ Ｐ等、Ｅｕｒ Ｊ ｏｆ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，３：７３−７７）；（３）前向き二重盲検プラシーボ対照治験において、日帰り手術の予定される子供に、濃いブドウシロップ剤と混合され、３つ（０．２５、０．５または０．７５ｍｇ／ｋｇ）の中の一つの用量で舌下に配置される注射可能ミダゾラム、またはプラシーボのいずれかを与え、子供は混合物を容易に受け入れた。投与後１５分目に、プラシーボを受けた子供は一人も鎮静が見られず、ミダゾラムを０．２５ｍｇ／ｋｇ受けた子供の２８％（Ｐ＝０．０２）、０．５ｍｇ／ｋｇ受けた子供の５２％（Ｐ＜０．００１）、および０．７５ｍｇ／ｋｇ受けた子供の６４％（Ｐ＜０．００１）に良好な鎮静が見られた。（Ｋｈａｌｉｌ等、Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１９９８；（８）：４６１−４６５）；（４）６０人の子供が、麻酔導入の約３０分前に、経口ミダゾラム０．５ｍｇ／ｋｇまたはプラシーボを受け、著者らは、ベンゾジアゼピンは、特に経口経路により与えられると発現が遅延しまたは不規則となり得、これが処置後回復の遅延をもたらすと結論づけた。（Ｖｉｉｔａｎｅｎ Ｈ，等、Ｃａｎ Ｊ Ａｎｅｓｔｈ．，１９９９，４６（８）：７６６−７７１）；（５）２時間以下の外来手術を受ける年齢１／２〜６歳の６０人の小児患者で、鼻腔内ミダゾラムを前投薬としてスフェンタニルと比較すると、ミダゾラムの投与時にはスフェンタニルと比較して、以前には泣かなかった子供が泣きやすく（７１％対２０％、ｐ＝０．００３１）、３１人のミダゾラム患者のうち、２０人が鼻の刺激を感じた。（Ｚｅｄｉｅ Ｎ，等、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ；１９９６；５９：３４１−８）；そして、（６）ＭｃＣａｎｎおよびＫａｉｎによる総説（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ＆ Ａｎａｌｇｅｓｉａ，９３：９８−１０５，２００１）は、ミダゾラム等の経粘膜ベンゾジアゼピン類は作用発現が迅速であるが、鼻腔内経路は刺激があり、泣き症状を生じ、舌下経路は薬物の嚥下または吐き出しにつながると報告する。

不安
不安は、肺、心臓、および他の身体的感覚を伴うことが多い、心配、恐怖、および憂慮の複合感覚である。

不安は、医学的または歯科的診断または治療処置の前の強い恐怖等、特定の条件または状況を取り巻きうる。被験体の恐怖があまりにもひどいために、状況に直面した時に、あるいは状況に対処しなければならないことを予想して、不安の身体症状があらわれ、不安発作を有することもありうる。

被験体は、恐れている医療または歯科的処置を受けることを回避し、または苦痛をもって状況に耐えることになる。子供は状況に対する自らの恐怖が過剰または不合理であることがわからないことが多いため、これは特に小児科の場合に問題である。

医師および看護師は、痛いまたは恐ろしいと受け取られる処置を、子供および成人に行う必要があることが多い。子供は、針刺しを痛みおよび恐怖の元としてみることが多い。針刺しの痛みを最小限にする努力において、リドカインおよびプリロカインの混合物（ＥＭＬＡ）の使用が、多くの子供病院において標準の処置になっている。残念ながら、ＥＭＬＡは完全に効果が出るまでに少なくとも６０分を要し、報告されるところによれば血管収縮を引き起こし、静脈カニューレ挿入の困難をもたらしうる。

処置時の不安と鎮静の成功は、逆相関している。不安が少ない子供は、３．８倍うまく鎮静される見込みのあることが示されている（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ＫＭ等、Ａｍ Ｊ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ．２００６ Ｊｕｌｙ；２４（４）：３９７−４０１）。

医院または診療所での様々な処置を予定する患者は、心配し、怯えていることが多い。不安が大きいと、処置がより困難で痛いものになりうる。処置のいくつかの代表例には、乳腺コア針生検、経直腸超音波ガイド下前立腺生検、歯科的処置、腹部脂肪吸引術などの審美処置、皮膚科処置、足病処置、骨折固定または脊椎注射等が含まれる。

ベンゾジアゼピン、ベータ遮断薬、種々の抗不安薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）および三環系抗鬱薬を含むがこれに限定されない多数のクラスの薬物が、不安を治療するために用いられる。あるクラスの薬物は、特定の不安障害に対して他のものよりも大きな有効性をもつ。

急性の不安発作には、ベンゾジアゼピン類による短期治療が、標準的な治療である。より慢性的な不安症状は、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩまたはブスピロンの投与により典型的に治療される。他の状況では、三環系抗鬱薬、ベータ−遮断薬、および、稀にモノアミンオキシダーゼ阻害薬が、不安をコントロールするために、単独または他剤と併せて処方される。

スフェンタニルおよび他のオピオイド類
オピオイド類は強力な鎮痛剤であり、中度から強度の急性および慢性の両方の痛みを治療するために利用される。特に子供において、処置時の不安を処置するためにオピオイド類の経粘膜投与が用いられているが、オピオイド単独を用いる鎮静に必要とされる用量は、鎮痛目的に必要とされるよりも高く、呼吸の低下および悪心嘔吐の発生の増加をもたらしうるため、安全性の懸念を引き起こし、術後回復室から出るのも遅れうる。（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５９：３４１，１９９６）。

心臓手術において安定した全身麻酔をもたらすために、分娩および出産の間の硬膜外投与のために、スフェンタニル（Ｎ−［（４−（メトキシメチル−１−（２−（２−チエニル）エチル）−４−ピペリジニル）］−Ｎ−フェニルプロパンアミド）が主要麻酔薬として使用され、鼻腔内および液体経口製剤の両方で実験的に投与されている。ＩＶ送達に用いられる市販の形のスフェンタニルは、ＳＵＦＥＮＴＡ ＦＯＲＴＥ（登録商標）製剤である。この液体製剤は、水に０．０７５ｍｇ／ｍｌのスフェンタニルクエン酸塩（０．０５ｍｇのスフェンタニル塩基と同等）および９．０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムを含む。血漿排出半減期は１４８分であり、投与用量の８０％が２４時間で排泄される。本明細書で用いられるスフェンタニルという用語には、スフェンタニル塩基、スフェンタニルクエン酸塩またはその薬学的に許容可能な塩または誘導体を含む。

スフェンタニルの使用は、臨床的には主に手術室または集中治療室におけるＩＶ投与に限られている。処置時の鎮静のための鼻腔内スフェンタニル液体は、成人および小児患者の両方で研究されており、５〜２０ｍｃｇ以上の用量が鎮静効果を提供している（Ｖｅｒｃａｕｔｅｒｅｎ等、１９８８；Ｋａｒｌ等、１９９２）。薬が誤って嚥下された場合、作用発現の遅延およびバイオアベイラビリティの低下に関する問題がある。例えば、Ｈｅｌｍｅｒｓ等，１９８９は、１６人の患者の痛みにつき、術後鎮痛のための１５ｍｃｇスフェンタニル（鼻腔内対ＩＶ）の効力を、０〜１０の数値的評価スケール（ＮＲＳ）に基づいて比較した、二重盲検試験を記載する。鼻腔内スフェンタニル液体では、Ｔ_ｍａｘは１０分でバイオアベイラビリティは７８％であり、鎮静ピークは４０分目であった。Ｇａｒｄｎｅｒ−Ｎｉｘ Ｊ．，Ｊ Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．２００１ Ａｕｇ；２２（２）：６２７−３０は、成人への液体舌下スフェンタニルの投与を記載しており、投与後に鎮痛効果があり、鎮痛発現が６分以内に生じ、疼痛緩和の継続時間は約３０分であった。Ｖｅｒｃａｕｔｅｒｅｎ Ｍ等、Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ；１９８８；４３：２７０−２７３は、処置時の鎮静のための、成人および小児患者の両方における鼻腔内スフェンタニル液体の効果を記載し、１０および２０ｍｃｇまたはそれ以上の用量が鎮静効果を提供している（５ｍｃｇは不十分だった）。１０分の中央値（５〜３０分の範囲）で鎮静発現が達成され、５／４０人の患者で６０分目になお鎮静がみられた。平均継続時間は、４０．８分（１０〜５５分の範囲）であった。

本発明者らの研究の前には、固体剤形のスフェンタニルは記載されておらず、いかなる形の舌下スフェンタニルについても薬物動態学的データは公開されていない。実施例１（下記）、米国特許出願公開第２００７０２０７２０７号；２００８０１６６４０４号、２００８０２６８０２３号、２００８１４７０４４号および２００９０１３１４７９号；米国特許出願第１１／６５０，１７４号；および国際公開第２００７／０８１９４９号は、スフェンタニルが経口経粘膜経路により投与されたヒト臨床研究の結果を記載する。

フェンタニル（Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド）は、１９５０年代後期にベルギーで最初に合成され、モルヒネの約８０倍の鎮痛効力を有する。フェンタニルおよびその同類物は、元は麻酔薬剤として開発されたμオピオイドアゴニストであり、鎮痛の発現が迅速であるため静脈内投与されることが多い。フェンタニルおよび他のオピオイドアゴニストは、呼吸の低下、嘔気、嘔吐および便秘を含む有害な副作用の可能性をもつ。

アルフェンタニル、レミフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、トレフェンタニルおよびミルフェンタニルも、速やかに代謝される強力なフェンタニル同類物であり、トリアゾラム等の抗不安薬と組み合わせての経粘膜製剤での用途に適しうる。

ロゼンジを用いたフェンタニル（例えばＡｃｔｉｑ（登録商標））の経頬投与後のバイオアベイラビリティは５０％であるが、フェンタニルの７５％が嚥下される（Ａｃｔｉｑ（登録商標）添付文書）という事実に基づき、２００ｍｃｇ投与量のＡｃｔｉｑ（登録商標）のＴ_ｍａｘは、不安定なＧＩ吸収のために、２０〜１２０分の範囲となる。ＡｃｔｉｑのＴ_ｍａｘについてのより最近の刊行物によれば、これらのそもそもの作用発現時間が迅速なほうに偏っていたことが示されている（Ｆｅｎｔｏｒａの添付文書は、最長２４０分に至るＡｃｔｉｑのＴ_ｍａｘの範囲を示す）。Ｆｅｎｔｏｒａ（フェンタニル口腔錠；「ＦＢＴ」）は、６５％のバイオアベイラビリティを呈し、薬物の嚥下は５０％と報告される。請求される剤形とは対照的に、Ａｃｔｉｑ（登録商標）およびＦｅｎｔｏｒａはいずれも、ロゼンジにより投与されるフェンタニルの相当量が患者により嚥下されるという不都合がある。フェンタニルはＧＩ経路から３１％のバイオアベイラビリティを有するため、この嚥下された薬物が、Ｃ_ｍａｘ血漿濃度に相当程度寄与し、これらの製品に観察される不安定なＣ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘをもたらしうる。

中心静脈ライン除去を受ける小児患者において、経口経粘膜フェンタニルロゼンジ−オン−スティック（Ｏｒａｌｅｔ（登録商標））の処置時の鎮静剤および鎮痛剤としての使用が研究された（Ｗｈｅｅｌｅｒ等、２００２）。作用発現は遅くかつ不安定であり（Ｔ_ｍａｘ＝５３±４０分）、このフェンタニルロゼンジが子供の処置時の鎮静に適切でないと結論づけられた。

不安緩解および鎮痛も提供する有効な鎮静剤であり、強い唾液反応または鼻水の流出による薬物の不慮の嚥下が生じない、経口経粘膜製剤への必要性が残る。

処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のためのオピオイドおよび他の鎮痛剤の使用
オピオイド類は、鎮静剤であると同時に強力な鎮痛剤であるが、急性の使用中のそう痒症、呼吸の低下および／または悪心嘔吐、ならびに長期使用により身体的依存、依存行動の可能性および耐性を生じさせることが分かっている。ベンゾジアゼピン類は、強力な抗不安薬であるが、鎮痛特性を有しない。

ＩＶアクセスが利用できない場合には、経口または鼻腔内ミダゾラム等のベンゾジアゼピン、または鼻腔内スフェンタニル等のオピオイドが、処置時の鎮静に使用されることが多い（Ｋａｒｌ等、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，７６：２０９−１５，１９９２）。所望の効果が不安緩解および鎮痛を含む場合、処置時の鎮静のために単剤を使用することには、不都合がある。ベンゾジアゼピン類は、特に経口経路により与えられると、作用発現が遅延し不安定となり、これにより処置後回復が遅れうる（Ｖｉｉｔａｎｅｎ等、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ＆ Ａｎａｌｇｅｓｉａ，８９：７５−９，１９９９；Ｖｉｉｔａｎｅｎ等，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，４６：７６６−７１，１９９９）。

痛みを伴う可能性がある医学的もしくは歯科的診断または治療処置の前の多くの場合、特に外来患者の場合に、不安の軽減（不安緩解）および／または疼痛緩和（鎮痛）の必要性と結び付けられた鎮静が必要である。しかし、現在多くの潜在的な痛みの医学的および歯科的処置は、最小の治療（例えば局所麻酔薬）を用いて、または一部の場合において全く治療を用いずに実施される。

比較的急速な発現を有し、軽度の鎮静ならびに不安および痛みからの軽減を生じ、処置状況において安全かつ簡便に使用できる薬についての明らかな必要性が存在する。

経口経粘膜投与のための単一剤形（例えば錠剤）におけるスフェンタニル等のオピオイドと、トリアゾラム等のベンゾジアゼピンとの組み合わせは、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に非侵襲性のアプローチを提供する。

処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための組成物
本明細書にさらに記載されるように、ベンゾジアゼピン類またはほとんどの鎮静剤の直接的な鎮痛効果はなく、これにより、治療が不十分な痛みのために不安および動揺が増加しうる。さらに、複数の研究が、大用量の経口ミダゾラムが前投薬として使われた場合の術後退院の遅れを示している。他方で、処置時の鎮静を提供するためのオピオイド類単独による治療は、呼吸の低下および術後の悪心嘔吐症状をもたらしうる（ＦｒｉｅｓｅｎおよびＬｏｃｋｈａｒｔ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，７６：４６−５１，１９９２；Ｋａｒｌ等、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，７６：２０９−１５，１９９２）。したがって、作用発現および消失が一貫した高いバイオアベイラビリティを生じる単一の剤形（例えば錠剤）におけるベンゾジアゼピン等の鎮静剤をオピオイド等の鎮痛薬の両方の組み合わせ使用には、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛にとって大きな利点がある。

本明細書に記載の新規な製剤は、剤形の小さなサイズのために比較的検知しにくい単一の経口経粘膜剤形（例えば錠剤）において提供される。スフェンタニル等のフェンタニル同類物とトリアゾラム等のベンゾジアゼピンとの組み合わせの経口経粘膜投与により、効果的に鎮静、不安緩解および鎮痛をもたらすと共に、各薬物の用量を低下させることが可能になる。

請求される薬物剤形の一つの使用例は、医学的または歯科的処置の前および間に、鎮静、不安緩解および鎮痛をもたらすことである。請求される組成物が処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に使用するための個々の単一の薬物剤形である場合には、薬物剤形中のオピオイド薬剤は、スフェンタニルまたはアルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニルまたはミルフェンタニル等のスフェンタニル同類物であり、トリアゾラムまたはミダゾラム等のベンゾジアゼピンと組み合わせて提供される。好ましい実施形態においては、スフェンタニルが活性薬剤である。請求される剤形において、スフェンタニルが、多数の製剤および形態のいずれかで、例えばスフェンタニルクエン酸塩としてまたはスフェンタニル塩基として提供されうる。

一つの好ましい実施形態は、活性薬剤としてスフェンタニル同類物に依存する。さらに別の好ましい実施形態は、スフェンタニルと、鎮痛の治療に典型的に使用される少なくとも一つの追加的な薬剤との組み合わせ、例えばスフェンタニルおよびアルフェンタニルの組み合わせに依存する。様々なオピオイド薬物は、異なる薬物動態学的プロファイルおよびμオピオイド受容体スプライスバリアントとの異なる相互作用を有し、したがって、治療効果を増強するために組み合わせて使用されうる。

処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に用いられる好ましい剤形は、トリアゾラムまたはミダゾラム等のベンゾジアゼピン薬物と組み合わせて、経口経粘膜送達用錠剤あたり約２〜約１００ｍｃｇのスフェンタニルを含む。一つの例示的な実施形態においては、各剤形または錠剤が、約５０ｍｃｇ〜約１０００ｍｃｇのトリアゾラム、約７５ｍｃｇ〜約７５０ｍｃｇのトリアゾラム、約１００ｍｃｇ〜約５００ｍｃｇのトリアゾラムまたは約１２５ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇ、約１５０ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇのトリアゾラム、または約１７５ｍｃｇ〜約２５０ｍｃｇのトリアゾラムと組み合わせて、約２ｍｃｇ〜約１００ｍｃｇのスフェンタニル、約４ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのスフェンタニル、約６ｍｃｇ〜約４０ｍｃｇのスフェンタニル、約８ｍｃｇ〜約３０ｍｃｇのスフェンタニル、または約１０ｍｃｇ〜約２０ｍｃｇのスフェンタニルを含む。

別の例示的な実施形態において、各剤形または錠剤は、約０．２ｍｇ〜約５ｍｇのミダゾラム、約０．４ｍｇ〜約８ｍｇのミダゾラム、約０．８ｍｇ〜約６ｍｇのミダゾラム、約１ｍｇ〜約５ｍｇのミダゾラム、または約１．５ｍｇ〜約３ｍｇのミダゾラムと組み合わせて、約２ｍｃｇ〜約１００ｍｃｇのスフェンタニル、約４ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのスフェンタニル、約６ｍｃｇ〜約４０ｍｃｇのスフェンタニル、約８ｍｃｇ〜約３０ｍｃｇのスフェンタニル、または約１０ｍｃｇ〜約２０ｍｃｇのスフェンタニルを含む。

例えば、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための成人への投与のための剤形または錠剤は、経口経粘膜送達のために約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍｃｇのスフェンタニルを含みうる。

本発明の一つの例示的な実施形態において、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に使用するための剤形または錠剤は、約５０ｍｃｇ〜約１０００ｍｃｇのトリアゾラム、約７５ｍｃｇ〜約７５０ｍｃｇのトリアゾラム、約１００ｍｃｇ〜約５００ｍｃｇのトリアゾラムまたは約１２５ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇまたは約１５０〜約３００ｍｃｇのトリアゾラムと組み合わせて、約１０ｍｃｇ〜約１０００ｍｃｇのフェンタニル、約１５ｍｃｇ〜約８００ｍｃｇのフェンタニル、約２０ｍｃｇ〜約６００ｍｃｇのフェンタニル、約４０ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇのフェンタニル、または約３０ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇのフェンタニルを含む。

本発明の別の例示的な実施形態において、各剤形または錠剤は、約０．２ｍｇ〜約５ｍｇのミダゾラム、約０．４ｍｇ〜約８ｍｇのミダゾラム、約０．８ｍｇ〜約６ｍｇのミダゾラム、約１ｍｇ〜約５ｍｇのミダゾラム、または約１．５ｍｇ〜約３ｍｇのミダゾラムと組み合わせて、１０ｍｃｇ〜約１０００ｍｃｇのフェンタニル、約１５ｍｃｇ〜約８００ｍｃｇのフェンタニル、約２０ｍｃｇ〜約６００ｍｃｇのフェンタニル、約４０ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇのフェンタニル、または約３０ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇのフェンタニルを含む。

例えば、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための１８〜６０歳の成人への投与のための用量は、経口経粘膜送達のために約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｃｇのフェンタニルを含みうる。

処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に使用するための子供（小児科患者）への投与のため、または６０歳を超える成人への投与のための例示的な剤形または錠剤は、約１〜約５０ｍｃｇのスフェンタニル／剤形、または約２ｍｃｇ〜約４０ｍｃｇのスフェンタニル、約３ｍｃｇ〜約３０ｍｃｇのスフェンタニル、約４ｍｃｇ〜約２０ｍｃｇのスフェンタニル、または約５ｍｃｇ〜約１０ｍｃｇのスフェンタニルを含む。例えば、子供または６０歳を超える成人への投与のための本発明の製剤は、経口経粘膜送達のために約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５または５０ｍｃｇのスフェンタニルを含みうる。

処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に使用するための子供（小児科患者）への投与のため、または６０歳を超える成人への投与のための例示的な剤形または錠剤は、約５〜約５００ｍｃｇのフェンタニル／剤形、約８ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇのフェンタニル、約１０ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇのフェンタニル、約２０ｍｃｇ〜約２００ｍｃｇのフェンタニル、または約１５ｍｃｇ〜約１５０ｍｃｇのフェンタニルを含む。

別の例示的な実施形態において、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に使用するための子供（小児科患者）への投与のため、または６０歳を超える成人への投与のための剤形または錠剤は、ベンゾジアゼピン薬物と組み合わせて、約１〜約５０ｍｃｇのスフェンタニルを含む。一つの例示的な実施形態において、子供（小児科患者）への投与のため、または６０歳を超える成人への投与のための各剤形は、約５０ｍｃｇ〜約５００ｍｃｇのトリアゾラム、約６０ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇのトリアゾラム、約７０ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇのトリアゾラムまたは約８０ｍｃｇ〜約２００ｍｃｇまたは約９０〜約１５０ｍｃｇのトリアゾラム、例えば約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｃｇのトリアゾラムと組み合わせて、約１〜約５０ｍｃｇのスフェンタニル／剤形、または約２ｍｃｇ〜約４０ｍｃｇのスフェンタニル、約３ｍｃｇ〜約３０ｍｃｇのスフェンタニル、約４ｍｃｇ〜約２０ｍｃｇのスフェンタニル、または約５ｍｃｇ〜約１０ｍｃｇのスフェンタニルを含む。

さらに別の例示的な実施形態において、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に使用するための子供（小児科患者）への投与のため、または６０歳を超える成人への投与のための剤形または錠剤は、約０．２ｍｇ〜約５ｍｇのミダゾラム、約０．３ｍｇ〜約７ｍｇのミダゾラム、約０．４ｍｇ〜約８ｍｇのミダゾラム、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇのミダゾラム、または約０．７５ｍｇ〜約０．９ｍｇのミダゾラム、例えば約０．２、０．４、０．６、０．８、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５または５ｍｇのミダゾラムと組み合わせて、約１〜約５０ｍｃｇのスフェンタニル／剤形、または約２ｍｃｇ〜約４０ｍｃｇのスフェンタニル、約３ｍｃｇ〜約３０ｍｃｇのスフェンタニル、約４ｍｃｇ〜約２０ｍｃｇのスフェンタニル、または約５ｍｃｇ〜約１０ｍｃｇのスフェンタニルを含む。

別の例示的な実施形態において、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に使用するための子供（小児科患者）への投与のため、または６０歳を超える成人への投与のための剤形または錠剤は、ベンゾジアゼピン薬物と組み合わせて、５〜約５００ｍｃｇのフェンタニルを含む。一つの例示的な実施形態において、各剤形は、約５０ｍｃｇ〜約５００ｍｃｇのトリアゾラム、約６０ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇのトリアゾラム、約７０ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇのトリアゾラムまたは約８０ｍｃｇ〜約２００ｍｃｇまたは約９０〜約１５０ｍｃｇのトリアゾラム、例えば５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｃｇのトリアゾラムと組み合わせて、約５〜約５００ｍｃｇのフェンタニル／剤形、約８ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇのフェンタニル、約１０ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇのフェンタニル、約２０ｍｃｇ〜約２００ｍｃｇのフェンタニル、または約１５ｍｃｇ〜約１５０ｍｃｇのフェンタニルを含む。

本発明の別の例示的な実施形態において、子供（小児科患者）への投与のため、または６０歳を超える成人への投与のための各剤形は、約０．２ｍｇ〜約５ｍｇのミダゾラム、約０．３ｍｇ〜約７ｍｇのミダゾラム、約０．４ｍｇ〜約８ｍｇのミダゾラム、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇのミダゾラム、または約０．７５ｍｇ〜約０．９０ｍｇのミダゾラム、例えば０．２、０．４、０．６、０．８、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５または５ｍｇのミダゾラムと組み合わせて、約５〜約５００ｍｃｇのフェンタニル／剤形、約８ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇのフェンタニル、約１０ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇのフェンタニル、約２０ｍｃｇ〜約２００ｍｃｇのフェンタニル、または約１５ｍｃｇ〜約１５０ｍｃｇのフェンタニルを含む。

当業者であれば理解するように、用量は、子供および６０歳を超える成人では範囲の下端であり、１８〜６０歳の成人では範囲の上端であり、特にオピオイド耐性の成人に長期投与される場合には、体重による。

スフェンタニルの同類物も本発明の組成物および方法に有用であり、その例には、フェンタニル、レミフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、トレフェンタニル、およびミルフェンタニルが含まれる。

アルフェンタニルは、速やかに代謝される強力なフェンタニル同類物であり、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛をもたらすのに使用するための製剤において使用されうる。一つの例示的な実施形態においては、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛をもたらすのに使用するための剤形は、約１０ｍｃｇ〜約１０ｍｇのアルフェンタニル、約５０ｍｃｇ〜約５ｍｇのアルフェンタニル、約１００ｍｃｇ〜約２ｍｇのアルフェンタニル、または約２５０ｍｃｇ〜約１ｍｇのアルフェンタニルを含む。

ロフェンタニル、カーフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニルおよびミルフェンタニルも、速やかに代謝される強力なフェンタニル同類物であり、処置時の鎮静および鎮痛のための剤形における、トリアゾラム等の抗不安薬と組み合わせた使用に適しうる。

より具体的には、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛をもたらすのに使用するための剤形は、約０．２５ｍｃｇ〜９９．９ｍｇのロフェンタニル、約０．２５ｍｃｇ〜９９．９ｍｇのカーフェンタニル、約０．２５ｍｃｇ〜９９．９ｍｇのレミフェンタニル、約０．２５ｍｃｇ〜９９．９ｍｇのトレフェンタニル、約０．２５ｍｃｇ〜９９．９ｍｇのミルフェンタニルを含みうる。

当業者であれば理解するように、用量は、子供および６０歳を超える成人では範囲の下端であり、１８〜６０歳の成人では範囲の上端であり、特にオピオイド耐性の成人に長期投与される場合には、体重による。

処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための、１８〜６０歳の成人への投与のためのこのような例示的な剤形は、約５０〜約１０００ｍｃｇのトリアゾラム、例えば約５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｃｇのトリアゾラムと組み合わせて、レミフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、トレフェンタニル、またはミルフェンタニルを含む。本発明の別の例示的な実施形態において、１８〜６０歳の成人への投与のための各剤形は、約０．２〜約５ｍｇのミダゾラム、例えば０．２、０．４、０．６、０．８、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５または５ｍｇのミダゾラムと組み合わせて、レミフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、トレフェンタニル、またはミルフェンタニルを含む。

本発明の別の態様において、子供（小児患者）への投与のため、または６０歳を超える成人への投与のための剤形は、約２０〜約１０００ｍｃｇのトリアゾラム、例えば約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｃｇのトリアゾラムと組み合わせて、レミフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、トレフェンタニル、またはミルフェンタニルを含む。

本発明の別の例示的な実施形態において、子供（小児科患者）への投与のため、または６０歳を超える成人への投与のための剤形は、約０．２〜約５ｍｇのミダゾラム、例えば０．２、０．４、０．６、０．８、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５または５ｍｇのミダゾラムと組み合わせて、レミフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、トレフェンタニル、またはミルフェンタニルを含む。

薬物剤形
本明細書に記載の小体積の経口経粘膜薬物剤形は、口腔への投与後に嚥下されることが予定される従来の大きな経口剤形と比較して、少ない唾液反応をもたらす。本明細書に記載の小体積の経口経粘膜薬物剤形は、胃腸内経路により送達される相当量の薬物を生じない。ＮａｎｏＴａｂｓは、接着および薬物溶出のための増加した表面積を与えるために平らな面を有するディスク形状で設計されている。それらの小サイズおよび生体付着賦形剤の包含のために、ＮａｎｏＴａｂｓは、投与後瞬時に舌下粘膜に快適に接着し、最小の唾液反応を引き起こしうる。それらは投与後約６分〜約１２分以内に浸食することを意図する。

請求される剤形は、スフェンタニル等のオピオイドと、トリアゾラム等のベンゾジアゼピンとの混合物を含み、薬学的活性物質の口腔粘膜を介した高い吸収速度と、胃腸管による吸収の減少とを提供し、これによって、より一貫した再現可能な薬物動態学的プロファイルおよび対応する薬力学的プロファイルを提供する。

剤形は典型的に「舌下剤形」であるが、場合によっては、頬側経路等の別の経口経粘膜経路が用いられうる。経口経粘膜薬物送達のための好ましい部位は、舌下エリアであるが、ある実施形態では、剤形が頬内側に配置され、あるいは口または歯茎の上に付着することが有益でありうる。

典型的に、剤形は、薬物送達期間中、剤形からほとんどまたは全ての薬物が口腔粘膜に送達されるまで、口腔粘膜に付着する（すなわち生体付着性である）ように構成される。

請求される剤形（本明細書において錠剤またはＮａｎｏＴａｂｓ（商標）とも称される）は、１００ｍｇ未満の質量または１００ｍｃｌ未満の体積を有する。より具体的には、剤形は、約１〜約８ｍｇ、約２〜約１０ｍｇ、約３〜約１５ｍｇ、約４〜約２０ｍｇ、約５〜約２５ｍｇ、１００ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２９ｍｇ未満、２８ｍｇ未満、２７ｍｇ未満、２６ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、２４ｍｇ未満、２３ｍｇ未満、２２ｍｇ未満、２１ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１９ｍｇ未満、１８ｍｇ未満、１７ｍｇ未満、１６ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１４ｍｇ未満、１３ｍｇ未満、１２ｍｇ未満、１１ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満または５ｍｇ未満の質量または約１〜約８ｍｃｌ、約２〜約１０ｍｃｌ、約３〜約１５ｍｃｌ；約４〜約２０ｍｃｌ、約５〜約２５ｍｃｌ、１００ｍｃｌ未満、９０ｍｃｌ未満、８０ｍｃｌ未満、７０ｍｃｌ未満、６０ｍｃｌ未満、５０ｍｃｌ未満、４０ｍｃｌ未満、３０ｍｃｌ未満、２９ｍｃｌ未満、２８ｍｃｌ未満、２７ｍｃｌ未満、２６ｍｃｌ未満、２５ｍｃｌ未満、２４ｍｃｌ未満、２３ｍｃｌ未満、２２ｍｃｌ未満、２１ｍｃｌ未満、２０ｍｃｌ未満、１９ｍｃｌ未満、１８ｍｃｌ未満、１７ｍｃｌ未満、１６ｍｃｌ未満、１５ｍｃｌ未満、１４ｍｃｌ未満、１３ｍｃｌ未満、１２ｍｃｌ未満、１１ｍｃｌ未満、１０ｍｃｌ未満、９ｍｃｌ未満、８ｍｃｌ未満、７ｍｃｌ未満、６ｍｃｌ未満または５ｍｃｌ未満の体積を有する。剤形は典型的に生体付着特性を有し、水溶液との接触時にヒドロゲルを形成しうる。

請求される小体積の薬物送達剤形、錠剤またはＮａｎｏＴａｂｓ（商標）は、約０．２５〜約５．０ｍｍ；約０．５〜約２．５ｍｍ、約０．６〜約２．０ｍｍ、約０．７〜約１．０ｍｍ、約０．７５〜約０．９５ｍｍ、例えば約０．８５ｍｍの厚さ；および約１．０〜約１０．０ｍｍ、約２．０〜約５．０ｍｍ、約２．５〜約４．０ｍｍ、約３．０〜約３．５ｍｍ、例えば約３．０ｍｍの直径を有する。

スフェンタニル等のオピオイドとトリアゾラム等のベンゾジアゼピンとの組み合わせの経口経粘膜送達用の錠剤は典型的に、約２分〜約４０分、約３分〜約３０分、約４分〜約２５分、約５分〜約２０分、約５分〜約１５分、約３０秒〜約１５分、約１分〜約１５分、または約６分〜約１２分の浸食時間を有する。

一般に、被験体の口腔粘膜に投与される剤形のスフェンタニルの総量の少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％が、経口経粘膜経路により吸収される。

剤形は単回用量アプリケータ（ＳＤＡ）などの薬物送達ディスペンサーに収容でき、主なパッケージはホイルポーチでありうる。スフェンタニルなどの薬物の酸化的分解は、少なくとも１つの酸素除去物質、例えばＳｔａｂｉｌｏｘ（登録商標）小袋を含む、ホイルポーチなどの酸素不浸透性の主なパッケージ中に薬物剤形を提供することによって低減または除去される。

経口経粘膜薬物送達は、単純で、非侵襲性であり、介護者または患者により最小限の不快感で達成されうる。経口経粘膜送達のための剤形は、固体でも非固体でもよい。一つの好ましい実施形態では、剤形は、唾液との接触後にヒドロゲルに変わる固体である。別の好ましい実施態様では、剤形は、唾液との接触後にヒドロゲルを形成せずに侵食する固体である。

一般に、スフェンタニル等のオピオイドとトリアゾラム等のベンゾジアゼピンの組み合わせの経口経粘膜、例えば舌下送達は、ロゼンジまたは錠剤等の固体剤形を用いて達成されるが、液体、スプレー、ゲル、ゴム、粉末、およびフィルム等も使用できる。

請求される薬物剤形は、口腔粘膜により被験体に相当量の薬物の組み合わせを送達するように設計および構成される。

請求される剤形の調製のための製剤およびこれを作る方法が、米国特許出願第２００７０２０７２０７号および２００８０１６６４０４号に記載される。例示的な製剤は、生体付着性であり、スフェンタニルおよびトリアゾラムを含む。一般に、製剤は、（ａ）薬学的活性量の薬物の非規則混合物であり、該非規則混合物は担体粒子の表面に付着される薬物の微小粒子の規則混合物を含まず、該担体粒子は薬物の微小粒子より実質的に大きく；（ｂ）被験体の口腔粘膜への付着を提供する生体付着性材料を含み；および（ｃ）固体溶液または分子混合物ではない。

製剤を含む剤形の溶解は、例えばｐＨ約４〜８の範囲でｐＨから独立している。

経口投与形態に用いるための多数の適切な無毒性の薬学的に許容可能な担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５に見られうる。

剤形は、活性成分、患者の口の粘膜組織への付着を提供する１つ以上の生体付着剤、単一の錠剤中で賦形剤を結合するための結合剤、１つ以上のヒドロゲル形成賦形剤、１つ以上のバルク剤、１つ以上の滑剤、ならびに解離時間および／または薬物安定性に影響を与える他の賦形剤および要因を含む実質的に均一な組成物である。薬物製剤および剤形錠剤は、発泡性でもなく、また、それらは担体粒子の表面に付着する薬物の微小粒子の規則混合物も含まず、該担体粒子は薬物の微粒子より実質的に大きい。

製剤は、直接圧縮、湿式造粒法等、当業者によりルーチン的に用いられる手順を用いて、被験体への経口経粘膜投与のための剤形に転換されると理解するであろう。剤形の調製プロセスは、高用量の含量の均一性を達成するために、製剤ごとに最適化される。

関連のアプローチにおいては、フェンタニル同類物等のオピオイドとベンゾジアゼピンとの組み合わせが、診断または治療処置の間または全身麻酔の導入前に、被験体を鎮静し、鎮痛を与えるために、吸入または昇華により投与されうる。

単回用量アプリケータ
本発明は、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための、被験体へのスフェンタニル等のオピオイドとトリアゾラム等のベンゾジアゼピンの組み合わせを含む錠剤の経口経粘膜送達のための投薬デバイス（dispensing device）、およびそれを使用する方法をさらに提供する。

処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための、剤形の経口経粘膜送達のための投薬デバイスまたは単回用量アプリケータ（ＳＤＡ）の適用は、いかなる特定のタイプのデバイスまたは患者集団にも限られない。そのようなものとして、ＳＤＡは、小児、成人、およびヒト以外の哺乳類の被験体への薬物送達に有用である。

一実施形態においては、固体錠剤、液体カプセル、ゲルカプセル、液体、ゲル、粉末、フィルム、ストリップ、リボン、スプレー、ミスト、パッチまたは他の適切な薬物剤形を含む様々な薬物剤形を投与するために、ＳＤＡが用いられる。典型的な実施形態において、薬物剤形は小体積固体錠剤、例えばＮａｎｏＴａｂである。

ＳＤＡは、一対の鉗子、シリンジ、棒またはロッド、ストロー、パッド、カプセル、カップ、スプーン、ストリップ、チューブ、アプリケータ、ドロッパー、パッチ、付着性パッド、付着性フィルム、噴霧器、アトマイザー、または被験体の口腔粘膜、例えば舌下スペースの口腔粘膜への単一の薬物剤形の適用に適した任意の他の形として提供されうる。当業者なら理解するように、錠剤等の薬物剤形を投薬プロセスにおいて薬物剤形の完全性を保つ様式で口腔粘膜上の所望の位置、例えば舌下スペース内に配置するために有効である限り、ＳＤＡの設計は異なってもよい。使用後には、唾液または他の汚染物質で薬物投薬デバイスを汚染するリスクを除去するために、ＳＤＡは処分される。

ＳＤＡは、中に剤形を含み、薬物剤形がこれに付着または固定されて、剤形が中に溶解され、また、水分、湿度、および光に対するシールを提供することができる。ＳＤＡは、経口経粘膜薬物送達のために妥当な位置に剤形を配置するために、患者、医療提供者、または他の利用者により手動で操作することができる。

単回用量アプリケータが、錠剤または他の剤形を、手、口の中、舌下スペース、口腔スペースまたは特定の薬物送達ニーズに適した他の位置に送達するために用いられる。

一つの好ましい実施形態において、口腔粘膜、例えば舌下スペースに剤形を送達するために、単回用量アプリケータまたは薬物投薬デバイスが用いられる。

ＳＤＡの中の剤形は、投薬前には乾燥したままであり、その時点で単一の剤形が、デバイスから口内、例えば舌下スペースに投薬され、患者の唾液が錠剤を湿らせ、錠剤の崩壊／浸食ならびに薬物溶出を可能にする。使用後に、ＳＤＡは処分される。

本発明の一態様において、スフェンタニル／トリアゾラム含有錠剤が舌下腔内に、好ましくは舌の下の舌小帯のいずれかの側に、接触後に付着するように配置される。

一般に、舌下投与に関して、スフェンタニル／トリアゾラム含有錠剤は、鉗子を使用して、あるいはシリンジタイプのＳＤＡ、スティックもしくはロッド、ストロー、ドロッパー、または小錠剤もしくはＮａｎｏＴａｂの適用に適した任意の他のデバイスを使用して、小帯に隣接する舌の下に配置することにより投与される。

処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛の場合、投薬デバイスは典型的にＳＤＡである。一般に、ＳＤＡは個々の単位としてパッケージ化される。しかし、複数のＳＤＡが、バッキングにより取り付けられ、あるいは多回投与アプリケータ（ＭＤＡ）または多回投与ディスペンサー（ＭＤＤ）とも称される、多回投与ディスペンサーまたは多回投与格納ユニットに収容される、一連の個々のＳＤＡとして提供されうる。

剤形は、本明細書において「ブリスターパック」と称される、剤形が中に配置される窪み（「ブリスター」）を有する、成形プラスチックまたは積層からなるパッケージにおいて提供されうる。カバー、典型的には積層物または箔が、成形部分をシールするために用いられる。ブリスターパックは、予備形成または成形部分を有しても有しなくてもよく、任意のタイプのＳＤＡをパッケージするために用いられうる。

図１Ａ〜Ｂ、２Ａ〜Ｃ、図３Ａ〜Ｆ、図５Ａ〜Ｂ、図６Ａ〜Ｄ、および図７Ａ〜Ｂは、薬物剤形の経口経粘膜投与に用いられる例示的なＳＤＡの概略図である。

図１Ａおよび図１Ｂは、ＳＤＡ１２３の一実施形態である薬物剤形を送達するための投薬デバイスを示す。図１Ａに示される投薬デバイスは、薬物剤形６７を投薬する準備ができたＳＤＡ１２３を示す。この実施形態の一態様において、利用者がＳＤＡ１２３をつまんでアプリケータを開き、図１Ｂに示されるように薬物剤形６７が投薬される。

図２Ａ〜Ｃは、ストッパーシール１２７、ハンドル１３１（例えば人間工学的ハンドル）、および単一の剤形６７を有する、チューブ１２９のように形成されたアプリケータからなるＳＤＡ１２３の実施形態を示す。図２Ａは、使用前に密封された状態のＳＤＡ１２３を示す。図２Ｂは、そのストッパーシール１２７が除去されて開口部１３３が形成され、使用の準備ができたＳＤＡ１２３を示す。図２Ｃは、口腔粘膜上、例えば舌下スペース内に剤形６７を投薬するために、傾けられたＳＤＡ１２３を示す。

図３Ａ〜Ｆは、ＳＤＡ１２３のいくつかの代替的実施形態を示す。これらの全ての図では、アプリケータシール１２７が破られ、舌下への剤形の配置のために、薬物剤形６７を被験体の口内の口腔粘膜の隣、例えば舌の下に落とすためにアプリケータが傾けられる。図３Ａは、チューブ１２９の軸方向下に設置されたハンドル１３１を伴うチューブ状のアプリケータ１２９を示す。図３Ｂは、熱形成またはブリスターパッケージ１５１として形成されたアプリケータを示し、剤形６７を配置する前にアプリケータパッケージ１４１を開くために、箔シール１３５が剥がされている。図３Ｃは、剤形６７の配置の前にシールを破るために破られたチューブ１２９であるアプリケータを示す。図３Ｄは、シール１３５を後ろに剥がした後にブリスターパック１５１を持ち、薬物剤形６７を口腔粘膜上に配置するために傾けられるようにハンドル１３１を伴う、ブリスターパックチューブ１５１タイプの剤形パッケージ１４１を示す。図３Ｅおよび図３Ｆは、小児科使用のために設計されるＳＤＡ１２３に使用するために、それぞれ花または動物のような形のハンドル１３１を伴うブリスターパック１５１タイプのパッケージを示す。他のＳＤＡの形には、漫画のキャラクター、動物、スーパーヒーローまたは小児科用途に適切な他の形を含みうる。

図４Ａは、剤形を伴うアプリケータ端が舌の下に配置されたときに、付着剤が溶解し、剤形６７が舌下スペース等の口腔粘膜上に配置され、アプリケータが除去されうるように、剤形６７が、例えば速やかに溶解する摂取可能な付着性物質により一端に付着された、平たい硬いアプリケータ１２３を示す。図４Ｂは、薬物が含浸され、マトリックスから材料および投与量を形成する、水透過物質で作られたアプリケータ１２３を示す。このアプリケータ１２３の含浸された端が、口内の口腔粘膜上の下に配置されると、唾液中の水分が薬物を溶解し、これを経粘膜で送達する。図４Ｃは、溶解フィルム剤形１４５と、複数の溶解フィルム剤形１４３を中に伴う剤形パッケージとを示す。溶解フィルム剤形１４３が、パッケージ１４１から取り出され、口腔粘膜上、例えば舌下スペースに配置されて溶解し、薬物を経粘膜で送達する。

図５Ａ〜Ｂは、ＳＤＡ１２３の一実施形態の二段階の使用の図を提供する。図５Ａは、二つのアプリケータタブ１４７、二つの穿孔１４９、および剤形６７を含むブリスターパック１５１を伴う、使用前の状態のアプリケータ１２３を示す。剤形６７を投与するために、二つのアプリケータタブ１４７が穿孔１４９で下方へ曲げられ、ハンドル１３１（図５Ｂ）を形成し、シール１３５が後ろに剥がされてブリスターパック１５１が露出され、剤形６７を口腔粘膜上、例えば舌下スペース内に落とすことができる。

図６Ａ〜Ｄは、ラッチ１９が解除されると薬物剤形６７がもはやＳＤＡにより保たれず、利用者により口腔粘膜上に配置されうるように薬物剤形６７がＳＤＡ１２３の２つのサイド１５３の間に保たれた、ピンセットまたは逆はさみタイプのＳＤＡ（６Ａ）と；利用者が１５５、スライダまたはプランジャ１５９を押すと、薬物剤形６７がチャネルの端から押し出される、円形チャネルを伴うシリンジタイプのＳＤＡ（６Ｂ）と；利用者が１５５、スライダ１５９を押すと薬物剤形６７がチャネルの端から押し出される、長方形のチャネルを伴うプッシャタイプのＳＤＡ（６Ｃ）と；または、薬物剤形６７がポケット１６１内に保たれ、利用者が１５７スライダ１５９を引くと薬物剤形６７がアクセス可能になる、スライダタイプのＳＤＡ（６Ｄ）とを含む、ＳＤＡの追加的な実施例の概略図である。

図７Ａは、被験体への経口経粘膜剤形の送達のための、ＳＤＡの実施形態の概略図である。ＳＤＡは、子供誤飲防止パッケージにおいて提供される。ＳＤＡは、ロックアウト機能として働き、錠剤がＳＤＡから射出されうる前に除去されねばならないピンロック１６７、ならびに被験体の口内の口腔粘膜上、例えば舌下スペース内の小帯に隣接する錠剤を射出するために使用者により押されるプッシャボタン１６３を有する。ＳＤＡは分解でき、底部クラムシェル１６９および上部クラムシェル１７１を有する。ＳＤＡは、シュラウド２９および弁３３も有し、これはＳＤＡが被験体の口内に挿入されたときに唾液進入から錠剤を保護するのに役に立つ。図７Ｂは、図７Ａに示されるＳＤＡの概略図の分解図であり、底部クラムシェル１６９および上部クラムシェル１７１が分離され、プッシャ１６５および剤形６７、ならびに剤形６７、弁３３、およびシュラウド２９の相対的位置が示される。

有用性
経口経粘膜薬物送達は、軽度の鎮静、不安緩解および鎮痛を達成するために単一の薬物剤形を投与するための、単純な非侵襲的手段を提供する。経ＧＩ管のバイオアベイラビリティが乏しいものなどの一定の薬物や、麻酔前など、患者が経口薬を摂取できない状況では、経口経粘膜送達が、薬物が嚥下される従来の経口投与の方法にまさる大きな利点を提供する。

本明細書に記載の経口経粘膜剤形は、処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための、オピオイド（スフェンタニル等）とベンゾジアゼピン（例えばトリアゾラム等）との組み合わせの送達に有用である。本明細書に記載の小体積経口経粘膜剤形（錠剤）は、ＩＶ投薬経路が利用される時に典型的に観察される高ピーク血漿中濃度を回避する減弱した（blunted）Ｃｍａｘ、相対的に高いＡＵＣ、変動性の低いＴ_ｍａｘ、変動性の低いＣ_ｍａｘおよび変動性の低いＡＵＣを提供する。本明細書に記載の薬物の組み合わせの鎮静効果は、相加的または共働的薬力学的効果の結果であり得、および／または、組み合わせ製剤のオピオイドおよびベンゾジアゼピン成分の異なる発現および消失時間に起因しうる。

トリアゾラムおよびミダゾラム等のベンゾジアゼピン類が処置時の鎮静のために使用されているが、研究により、２５０ｍｃｇを上回る経口投与量のベンゾジアゼピン類が投与されると、一過性健忘症がよく起こることが示されている。トリアゾラムは、短時間作用性のベンゾジアゼピンであるが、眠気、精神運動および認知機能障害等の「二日酔い」効果を伴って、翌日になっても障害が残り、いずれも使用者の安全運転能力等を損ないうる（Ｖｅｒｍｅｅｒｅｎ Ａ．，２００４，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ．１８（５）：２９７−３２８）。トリアゾラム等のベンゾジアゼピン類が、健常な高齢者においては、同じ用量を受けた若年者よりも強い鎮静およびより大きな精神運動機能の障害を引き起こすことも示されている（Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ等、１９９１）。したがって、例えばトリアゾラムの処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛をもたらす特性を増強しうるスフェンタニル等の別の薬剤を加えることにより、この薬剤の用量を最小限にすることが重要である。

実施例２における本明細書に記載の結果は、スフェンタニルおよびトリアゾラムの組み合わせを含む単一の錠剤の経口経粘膜送達が、初期のヒト臨床試験において、注意深く（alert)、かつ目覚め状態にある被験体を鎮静するのに有効だったことを示す。ＲＡＳＳ鎮静スコアの全ＡＵＣにより測定される鎮静の量は、スフェンタニルとトリアゾラムの組み合わせで、同用量のスフェンタニル単独よりも大きかった。それ故、スフェンタニルとトリアゾラムの組み合わせは、スフェンタニル単独よりも強い鎮静をもたらしたが、鎮痛の継続時間は延長されず、両方の処置において約４時間だった。

実施例３における本明細書に記載の結果は、第２ａ相臨床試験におけるスフェンタニルおよびトリアゾラムの組み合わせを含む単一の錠剤の経口経粘膜投与が、腹部脂肪吸引処置の間、軽度の鎮静、不安緩解および鎮痛を提供するのに有効だったことを示す。主要評価項目は、処置の間、軽度の鎮静を提供する際のプラシーボと比較したスフェンタニル／トリアゾラム組み合わせの有効性であり、実証された目的のＲｉｃｈｍｏｎｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ−Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＲＡＳＳ；高い動揺について＋４から覚醒なしについて−５）を用いて評価した。

重要な副次的評価項目は、プラシーボと比較して不安を減少させるスフェンタニル／トリアゾラム組み合わせの有効性および鎮痛の評価を含んだ。

請求されるオピオイド／ベンゾジアゼピン組成物は、小さく、比較的平らな経口経粘膜錠剤の快適な性質により、この療法の様式が小さな子供に受け入れられ易くなり、薬物が確実に経粘膜で送達されるため、小児科使用において特に有用である。具体例には、特にＩＶアクセスが利用不可能または不都合であるとき、子供がＮＰＯ（経口摂取禁止）である場合、または薬効の迅速な発現が必要な場合の、医学的もしくは歯科的診断または治療処置あるいは緊急時に関係する鎮静、不安緩解および鎮痛が含まれるがこれに限定されない。

請求されるオピオイド（例えばスフェンタニル）／ベンゾジアゼピン（例えばトリアゾラム）を含む錠剤はさらに獣医用途でも有用である。具体例には、任意の急性状態の処置、ＩＶ投与が容易に利用可能でなくまたは不都合である医学的または歯科的処置、例えば処置時の鎮静、不安／ストレス／疼痛緩和等が含まれるがこれに限定されない。

本明細書に論議される刊行物は、本出願の出願日よりも前の開示について提供されるにすぎない。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明のためにそのような開示に先行する権利がないことを承認するものと解釈されてはならない。

以下の実施例は、本発明を示すために提供され、上記または以下の特許請求の範囲に記載される本発明のいかなる態様を制限することも意図しない。

実施例１．舌下スフェンタニルの第１相臨床研究
侵食が遅い形態（約１５〜２５分の浸食時間）と侵食が速い形態（約６〜１２分の浸食時間）とを含む二つの異なる舌下スフェンタニル製剤を第１相臨床試験において予め評価した。患者を、μ−オピオイド受容体アンタゴニストのナルトレキソン（５０ｍｇ経口一日二回）でブロックした。米国特許出願第２００８０２６８０２３号に詳述される研究において、時間に対するスフェンタニル血漿中濃度を分析し、表にした。最大血漿中スフェンタニル濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘ到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ）、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘおよびｔ_１／２を含むＦおよび消失半減期ｔ_１／２を、各用量群について評価した。関連する結果を下表１Ａおよび１Ｂにまとめる。

実施例１Ａ：全ての被験体に、１０分間の５ｍｃｇスフェンタニルのＩＶ注入をした。１日のウォッシュアウト期間の後、各被験体に、２．５ｍｃｇのスフェンタニルを含む剤形（侵食が遅い製剤を含む）の一回の舌下投与を享受させた。二日後の研究日に、用量を増やし、各被験体に５および１０ｍｃｇのスフェンタニルを含む剤形（侵食が遅い製剤を含む）を与えた。

実施例１Ｂ：全ての被験体に、１０分間隔で投与される５ｍｃｇのスフェンタニルを含む剤形（侵食が遅い製剤を含む）の舌下投与を４回繰り返して与えた。

表１Ａは、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｆおよびｔ_１／２を含む薬物動態学的パラメータのまとめを提供する。複数回の舌下投与後のＣ_ｍａｘは、４６．３６ｐｇ／ｍＬであった。一回の舌下投与と比較して、スフェンタニルの複数回の舌下投与により平均ＡＵＣ_ｉｎｆは増加し、概ね用量と比例していた。

表１Ａ．スフェンタニル薬物動態学的パラメータのまとめ

^＊５ｍｃｇ ＩＶ ＡＵＣを用いて計算した％Ｆ

実施例１Ｃ：被験体に、５ｍｃｇスフェンタニルの１０分間のＩＶ注入、１０ｍｃｇのスフェンタニル（侵食が速い製剤）を含む剤形の一回の舌下投与、および２０分の間隔で投与される１０ｍｃｇのスフェンタニル（侵食が速い製剤）を含む剤形の４回繰り返しの舌下投与を行った。

実施例１Ｄ：被験体に、５０ｍｃｇスフェンタニルの２０分間のＩＶ注入、および８０ｍｃｇのスフェンタニル（侵食が速い製剤）を含む剤形の一回の舌下投与を行った。

表１Ｂは、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｆおよびｔ_１／２を含む、薬物動態学的パラメータのまとめを提供する。

表１Ｂ．スフェンタニルの薬物動態学的パラメータのまとめ

^＊５ｍｃｇ ＩＶ ＡＵＣを用いて計算した％Ｆ

実施例２．処置時の鎮静および鎮痛のための舌下スフェンタニルおよびトリアゾラムの第１相臨床研究
３つの異なる強度の錠剤を用いて舌下経路により投与したスフェンタニルおよび／またはトリアゾラムの薬物動態および薬力学を、第１相臨床試験で評価した。実験デザインは、ランダム化した２コーホート、５アームクロスオーバー、オープンラベル１日目および２日目、二重盲検３〜５日目、単回用量、絶食のデザインである。研究は、以下のように２コーホートに分割した２４人の正常な、健常の禁煙者男女の被験体を含んだ：コーホート１：年齢範囲１８〜６０歳の１２人の男女の被験体、およびコーホート２：年齢範囲６１〜８０歳の１２人の男女の被験体。

研究は、各被験体につき単一の７日間の研究期間に依存し、各コーホートが：１日目：経口でＨａｌｃｉｏｎ（登録商標）（トリアゾラム）１２５ｍｃｇ錠剤；２日目：５ｍｃｇスフェンタニルＩＶ（ゆっくり注入）を享受した。コーホート１は、３〜５日目にランダム化した盲検のデザインにおいて、１０ｍｃｇのスフェンタニルおよび２００ｍｃｇのトリアゾラム、１５ｍｃｇのスフェンタニルおよび２００ｍｃｇのトリアゾラム、または１０ｍｃｇのスフェンタニル単独を含む舌下錠剤も享受した。コーホート２は、３〜５日目にランダム化盲検デザインにおいて、１０ｍｃｇのスフェンタニルおよび２００ｍｃｇのトリアゾラム、１０ｍｃｇのスフェンタニルおよび１００ｍｃｇのトリアゾラム、または１０ｍｃｇのスフェンタニル単独を含む舌下錠剤も享受した。各スフェンタニルおよびトリアゾラムの剤形／錠剤についての製剤のフラクション（％）組成を表２に示す。

表２：スフェンタニル／トリアゾラムの錠剤あたりのフラクション組成

各強度のスフェンタニルおよびトリアゾラムの錠剤についての錠剤あたりの質量（ｍｇ）組成を表３に示す。

表３：各強度のスフェンタニル／トリアゾラム錠剤の錠剤あたりの質量（ｍｇ）組成

１０ｍｃｇ強度のスフェンタニル錠剤のフラクション（％）および質量（ｍｇ）組成を表４に示す。

表４：１０ｍｃｇのスフェンタニル錠剤のフラクションおよび質量組成

以下のスケジュールにより例示されるように、一連の血液サンプルを研究の間にとった：１〜５日目：投与前、および投与の約５、１０、１５、２０、４０、６０、９０、１２０、１６０、２４０、３２０、４８０、および６４０分後に一つのサンプルをとった。

以下を含む薬物動態学的（ＰＫ）パラメータを、スフェンタニルおよびトリアゾラムにつき計算した：ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ｔ_１／２および相対的ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}。

スフェンタニルおよびトリアゾラムの分析を、以下の方法に従って行った。スフェンタニル、トリアゾラムおよび内部標準のフェンタニルおよびトリアゾラム−Ｄ４を、有機溶媒への固相抽出により０．２ｍｌのヒト血漿から抽出し、２００ｍｃｌの再構築溶液において再構築した。アリコートを高速液体クロマトグラフィーシステムに導入し、ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍタンデム型質量分析計を用いて検出し、ピーク比法を用いて定量した。スフェンタニルおよびトリアゾラムの分析は、Ｂｉｏｖａｉｌ Ｃｏｎｔｒａｃｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈで行った。

薬力学的（ＰＤ）パラメータを、鎮静スコア［ＲＡＳＳについて＋４から−５を用いて評価した。ＲＡＳＳスコアを決定し、各患者につき各投薬後のいくつかの時点で記録した。ＲＡＳＳを、鎮静の実質的に客観的な評価として用い、−５（覚醒なし）から＋４（闘争的）のスケールを含み、患者を評価し、鎮静スコアを割り当てる手順を含む。

嘔気／嘔吐または呼吸鎮静に関連した有害事象は、この研究の間には、いずれの被験体にも、研究薬のいずれの用量でも生じなかった。

６１歳未満の被験体におけるＲＡＳＳ鎮静（時間）の発現の分析結果を表５に示す。

表５：ＲＡＳＳ鎮静の発現（時間）の分析：６１歳未満の被験体

６１歳未満の被験体におけるＲＡＳＳ鎮静の全ＡＵＣの分析結果を表６に示す。

表６：ＲＡＳＳ鎮静のＡＵＣ_{ｔｏｔａｌ}の分析：６１歳未満の被験体

６１歳未満であった被験体における、ＲＡＳＳ鎮静の全継続時間の分析結果を表７に示す。

表７：ＲＡＳＳ鎮静の全継続時間のＡＵＣの分析：６１歳未満の被験体

少なくとも６１歳の被験体におけるＲＡＳＳ鎮静の発現（時間）の分析結果を表８に示す。

表８：ＲＡＳＳ鎮静の発現（時間）の分析：少なくとも６１歳の被験体

少なくとも６１歳の被験体におけるＲＡＳＳ鎮静の全ＡＵＣの分析結果を表９に示す。

表９：ＲＡＳＳ鎮静評価のＡＵＣ_{ｔｏｔａｌ}の分析：少なくとも６１歳の被験体

少なくとも６１歳の被験体におけるＲＡＳＳ鎮静の全継続時間の分析の結果を表１０に示す。

表１０：ＲＡＳＳ鎮静の全継続時間のＡＵＣの分析：少なくとも６１歳の被験体

６１歳未満の被験体における、スフェンタニルの薬物動態学的分析の結果を表１１に示す。

表１１：スフェンタニル薬物動態学的パラメータのまとめ：６１歳未満の被験体

データは、平均＋／−ＳＤとして報告する。
用量を５ｍｃｇ ＩＶスフェンタニルコンパレータに対して正規化することにより相対的ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}の値を得た。

６１歳未満であった被験体における、トリアゾラムの薬物動態学的分析の結果を表１２に示す。

表１２：トリアゾラム薬物動態学的パラメータのまとめ：６１歳未満であった被験体

データは、平均＋／−ＳＤとして報告する。
用量を１２５ｍｃｇの経口トリアゾラムコンパレータに対して正規化することにより相対的ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}の値を得た。

少なくとも６１歳の被験体における、スフェンタニルの薬物動態学的分析の結果を表１３に示す。

表１３：スフェンタニル薬物動態学的パラメータのまとめ：少なくとも６１歳の被験体

データは、平均＋／−ＳＤとして報告する。
用量を５ｍｃｇのＩＶスフェンタニルコンパレータに対して正規化することにより相対的ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}の値を得た。

少なくとも６１歳の被験体における、トリアゾラムの薬物動態学的分析の結果を表１４に示す。

表１４：トリアゾラム薬物動態学的パラメータのまとめ：少なくとも６１歳の被験体

データは、平均＋／−ＳＤとして報告する。
用量を１２５ｍｃｇの経口トリアゾラムコンパレータに対して正規化することにより相対的ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}の値を得た。

実施例３．舌下スフェンタニルおよびトリアゾラムの第２ａ相臨床試験
プラシーボをコントロールとしたランダム化二重盲検の第２ａ相試験を実施して、局所麻酔下で選択的な低体積の腹部脂肪吸引処置を受けている患者において、スフェンタニル／トリアゾラムＮａｎｏＴａｂｓ（商標）の舌下投与の臨床効果、安全性および認容性を評価した。

この研究の目的は、不安緩解および鎮痛と共に、処置の間、医療施設認定合同委員会（ＪＣＡＨＯ）レベル１の最小の鎮静を提供する際のスフェンタニルおよびトリアゾラムの組み合わせを含む単一の錠剤の安全性および有効性を評価することであった。

この研究は、高度の医学的管理下で単一の監視される臨床研究中心部位にて選択的な腹部脂肪吸引処置を受けた１８〜６０歳の患者で実施した。全ての包含および排除基準を満たした患者を、１５ｍｃｇスフェンタニルおよび２００ｍｃｇトリアゾラムまたはプラシーボを含む単一の錠剤（ＮａｎｏＴａｂ（商標））を用いる舌下治療にランダムに割り当てた。

１５ｍｃｇスフェンタニルおよび２００ｍｃｇトリアゾラムまたはプラシーボを含む単一の錠剤を、資格要件を満たした医療スタッフにより、鉗子を用いて小帯の根元における舌の下に直接置いた。ＮａｎｏＴａｂ（商標）を舌の下で溶解させ、砕かず、かまず、または飲み込まないように患者に指示した。投与後の浸食の予想時間は５〜１０分であった。

１５ｍｃｇスフェンタニルおよび２００ｍｃｇトリアゾラムまたはプラシーボを含む錠剤は、約６ｍｃｌの体積を有し、全ての投薬強度のために均一なサイズであり、直径約３ｍｍおよび厚さ０．７ｍｍの寸法を有した。

この研究の主要有効性評価項目（primary efficacy endpoint）は、１０点Ｒｉｃｈｍｏｎｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ−Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＲＡＳＳ）により評価した、鎮静であった。副次的評価項目は以下を含んだ：処置時の不安の患者報告、疼痛強度の患者報告、研究薬物の有効性および認容性の患者および医師の全体的評価、ならびに８の改変Ａｌｄｒｅｔｅスコアに対する時間（退院についての準備の尺度；表１５）。

４１人の患者をランダム化し、４０人の患者をこの研究に登録した（スフェンタニル／トリアゾラム薬物組み合わせで治療した２１人およびプラシーボで治療した１９人）。

表１５．改変Ａｌｄｒｅｔｅスコアリングシステムの構成要素

１５ｍｃｇスフェンタニルおよび２００ｍｃｇトリアゾラムまたはプラシーボを含む単一の錠剤を投与し、１５分後に初期のＲＡＳＳスコアを評価し、その後、不安ＮＲＳ評価を行った。ＲＡＳＳ、不安および疼痛強度スコアを、処置の開始後１時間の間で１０分ごと、次の４５分にわたって１５分ごと、次いで４時間の研究時間の残りの１．５時間の間で３０分ごとに収集した。４時間の研究時間の終わりに、患者および医師は研究薬の有効性および認容性の全体的評価を与えた。

包括解析（ＩＴＴ）集団は研究薬を享受したランダム化した患者を含んだ。主要および副次的有効性評価項目の解析は、治療を受け、４時間の研究時間を完了した全ての患者からのデータを含んだ。

研究全体にわたって安全性モニタリングを実施した。安全性の評価は、心拍数、血圧および酸素飽和度の尺度を含んだ。研究が完了するまで、インフォームドコンセントの時間から有害事象は報告されなかった。

主要有効性変数は、４時間の研究時間にわたる平均ＳＲＳ−４または合計（累積）ＲＡＳＳスコアであった。−５（覚醒なし）から＋４（闘争的）の範囲の１０点スケールを用いてＲＡＳＳスコアを測定した。４時間の研究にわたる累積ＲＡＳＳスコア（Ｌａｓｔ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｃａｒｒｉｅｄ Ｆｏｒｗａｒｄすなわち「ＬＯＣＦ」法に基づく）は、プラシーボで治療したものと比べて１５ｍｃｇスフェンタニルおよび２００ｍｃｇトリアゾラムを含む単一の錠剤（ＮａｎｏＴａｂ（商標））で治療した群について顕著に低かった（ｐ＜０．００１）。処置を開始すると、プラシーボ群は平均するとプラスの累積（合計）ＲＡＳＳ値になり、これは患者不安および不穏状態を示し、一方、スフェンタニル／トリアゾラム組み合わせで治療した患者は、処置全体の間、平均すると軽度の鎮静範囲（０〜−２）のマイナスの累積（ＲＡＳＳ）値になった。図８を参照のこと。スフェンタニル／トリアゾラム組み合わせで治療した群についての鎮静スコアは、３０分においてプラシーボで治療した群についての鎮静スコアと最初に統計的に分かれた（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}；ｐ＝０．０４６）。

治療時の不安の評価において、患者が報告した１１点数値スケール（ＮＲＳ）を使用した（ここで、０＝不安なし、１０＝最悪の起こり得る不安）。４時間の研究時間にわたる合計（累積）不安スコアは、プラシーボで治療した群と比べて、１５ｍｃｇスフェンタニル／２００ｍｃｇトリアゾラム錠剤で治療した群について有意に低く（ｐ＝０．００４；図９）、プラシーボからの分離は投与後１５分の速さで見られ（ｐ＝０．０３４）、これは急速な時間の発現を示す。

疼痛強度の評価において、患者が報告した、１１点数値化スケール（ＮＲＳ）を使用した（ここで、０＝疼痛なし、１０＝最悪の起こり得る疼痛）。４時間の研究時間にわたる合計（累積）疼痛スコアは、１５ｍｃｇスフェンタニル／２００ｍｃｇトリアゾラム錠剤で治療した群について、プラシーボで治療したものと比べて低かった（活性およびプラシーボ群、それぞれ、１３対２３の中央値）、（ｐ＝０．０９、ノンパラメトリック分析に基づく；図１０）。

研究薬物の有効性および認容性の患者および医師の全体的評価も盲検様式で評価した。５点スケール（１＝不十分、２＝普通、３＝良、４＝非常に良、５＝優）をこの評価に使用した。有効性および認容性の患者および医師の全体的評価は両方とも、プラシーボで治療した群に対して１５ｍｃｇスフェンタニル／２００ｍｃｇトリアゾラムで治療した群において統計的に有意に高かった。非常に良または優の医師の全体的有効性および認容性評価が、プラシーボ群についての５％と比べて、スフェンタニル／トリアゾラム組み合わせで治療した６２％の患者に対して報告された（ｐ＝＜０．００１）。非常に良または優の患者の全体的有効性および認容性評価が、プラシーボ群についての３７％と比べて、スフェンタニル／トリアゾラム組み合わせで治療した７１％の患者に対して報告された（ｐ＝０．０２８）。

診療所から退院する準備に対する時間を、全ての改変Ａｌｄｒｅｔｅスコア≧８処置後に基づいて評価した。改変Ａｌｄｒｅｔｅスコア（退院する準備を評価する１０点スケール）も、薬物投与の研究後２時間で開始して３０分ごとに評価した。（表１５に示すように）改変Ａｌｄｒｅｔｅスコアカードは５つの項目からなる。各項目は０、１または２のスコアを有し、全ての改変Ａｌｄｒｅｔｅスコアは０〜１０の範囲である。全ての患者は、最初の評価で開始して全ての時点で診療所から家まで退院する準備をし、それは投与後２時間および処置の開始後１．２５時間であった（改変Ａｌｄｒｅｔｅスコア≧８に基づく）。

主要および副次的有効性尺度の解析のためにＡＮＯＶＡモデルを使用した。各治療の最小二乗平均およびその９５％信頼区間（ＣＩ）を算出し、プラシーボ治療を受けた患者と比較してスフェンタニル／トリアゾラム組み合わせで治療した患者についての結果の間の相違の９５％ＣＩを使用して、それぞれの群について得た結果が統計的に有意か否かを決定した。

以上は、明確および理解のために図と実施例により詳述されているが、当業者であれば理解するように、一定の変更および修正が行われうる。本発明の様々な態様が、一連の実験により達成されており、その幾つかは後述の非限定的な実施例として記載される。したがって、これらの記載および実施例は、添付の例示的な実施形態の記載により詳述される本発明の範囲を制限するものと解釈されてはならない。

Claims (22)

1. 医学的または歯科的処置の前に、注意深くかつ目覚め状態にある被験体へ経口経粘膜投与を行うための剤形であって、
   約５ｍｇ〜約２５ｍｇの質量または約５ｍｃｌ〜約２５ｍｃｌの体積を有する単一の生体付着錠剤であって、スフェンタニルとトリアゾラムとの組み合わせを含む錠剤を含み、前記投与後の特定の時間において、累積ＲＡＳＳ鎮静スコアが、プラシーボ錠剤を投与された被験体と比較して、スフェンタニル／トリアゾラム錠剤を投与された被験体において有意に低い、剤形。
2. 前記錠剤が、約２ｍｇ〜約１０ｍｇの質量または約２ｍｃｌ〜約１０ｍｃｌの体積を有する、請求項１に記載の生体付着錠剤。
3. 前記錠剤が、約０．７ｍｍ〜約１．０ｍｍまたは約０．７５ｍｍ〜約０．９５ｍｍの厚さを有する、請求項１または２に記載の生体付着錠剤。
4. 前記錠剤が、約２．５ｍｍ〜約４．０ｍｍ、または約３．０ｍｍ〜約３．５ｍｍの直径を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体付着錠剤。
5. 前記錠剤が、約４ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇのスフェンタニルを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体付着錠剤。
6. 前記錠剤が、約１０ｍｃｇ〜約２０ｍｃｇのスフェンタニルを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体付着錠剤。
7. 前記錠剤が、約１００ｍｃｇ〜約５００ｍｃｇのトリアゾラムを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の生体付着錠剤。
8. 前記錠剤が、約１５０ｍｃｇ〜約３００ｍｃｇのトリアゾラムを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の生体付着錠剤。
9. 前記経口経粘膜投与が、舌下投与である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の生体付着錠剤。
10. 前記錠剤が、約０．０３〜０．１８Ｎ／ｃｍ^２のブタ粘膜基質に対する付着力を示す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の生体付着錠剤。
11. 前記錠剤が、担体粒子の表面に付着する薬物の微小粒子の規則混合物を含まず、前記担体粒子は前記薬物の微小粒子より実質的に大きい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生体付着錠剤。
12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の生体付着錠剤を含む、単回用量アプリケータ（ＳＤＡ）。
13. 診断または治療用医学的または歯科的処置の間の被験体の処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の生体付着錠剤。
14. 被験体の舌下スペースに請求項１〜１１のいずれか一項に記載の錠剤を配置するための手持ち式投薬デバイス。
15. 診断または治療用医学的または歯科的処置の間の被験体の処置時の鎮静、不安緩解および鎮痛のための薬剤を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の錠剤の使用。
16. 前記投与後の特定の時間において、累積ＲＡＳＳ鎮静スコアが、プラシーボ錠剤を投与された被験体と比較して、スフェンタニル／トリアゾラム錠剤を投与された被験体において有意に低い、請求項１５に記載の使用。
17. 鎮静の発現が、前記投与後３０分で明示される、請求項１５に記載の使用。
18. 前記投与後の特定の時間において、累積ＮＲＳ不安スコアが、プラシーボ錠剤を投与された被験体と比較して、スフェンタニル／トリアゾラム錠剤を投与された被験体において有意に低い、請求項１５に記載の使用。
19. 不安緩解の発現が、前記投与後１５分で明示される、請求項１５に記載の使用。
20. 全ての患者が、前記投与後２時間以内に始まって、８以上の改変Ａｌｄｒｅｔｅスコアを有する、請求項１５に記載の使用。
21. 鎮静期間が、前記投与後４時間以下である、請求項１５に記載の使用。
22. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の生体付着錠剤を含む単回用量アプリケータ（ＳＤＡ）の使用であって、前記ＳＤＡは、脱酸素剤を含む一次パッケージにパッケージ化されている、使用。

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