CN1222283C - 利用快速起效的选择性5－羟色胺再摄取抑制剂来治疗性功能障碍的方法 - Google Patents

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Abstract

通过在性欲活动前需要时给予需要治疗的患者治疗有效量快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂来治疗、预防或控制性功能障碍的方法。

Description

利用快速起效的选择性5-羟色胺再摄 取抑制剂来治疗性功能障碍的方法
本发明涉及通过在性欲活动前不久需要时给予治疗有效量快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐预防、治疗或控制哺乳动物性功能障碍，特别是男性早泄的方法。
正常的勃起是阴茎协调性血管性事件的结果，它通常通过神经系统触发并且包括阴茎及其供给动脉血管的血管舒张和平滑肌松驰。动脉流入引起海绵体物质的膨大。静脉流出因所述膨大受限制，可能导致阴茎持续高的血压，这通常足以引起阴茎坚硬。勃起也可以通过中枢神经系统由性想法或性幻想引起，并且通常由反射机理局部加强。女性阴蒂勃起机理基本上是类似的，然而，男性射精典型地是随着性欲高潮发生的。
然而，早泄是一种最普通的性抱怨。估计它影响高达30-40％的男性，即大约三千六百万美国男性(Derogatis，L.R.Med.AspectsHum.Sexuality，14：1168-76(1980)；Frank E.等人，Engl.J.Med.，299：111-115(1978)；Schein，M.等人，Fam.Pract.Res.L.，7(3)：122-134(1988))。早泄是指在插入前、插入时或插入后不久用最小的性刺激引起的并且是在人希望它发生前持续或经常发生的射精。在希望发生前发生的射精常常是令人沮丧的并且可能导致其它性功能障碍，包括勃起困难、女性无性高潮、性要求低和性厌恶(Rust J.等人，Br.J.Psychiat.，152：629-631(1988))。行为治疗如Semans的暂停策略，the Masters和Johnson的暂停-压挤技术或the Kaplan的停止-开始方法被认为是治疗早泄的金本位(Seftel，A.D.，Altohob，S.E.，“Premature Ejaculation”，Diagnosis andManagement of Male Sexual Dysfunction，Edited by J.J.Mulcahy，New York，NY，lgaku-Shoin，(1997)Chapter 11，pages 196-203)。尽管这些技术是无害的，通常也是无痛的，并且成功率为60-95％(Seftel Hawton，K.等人，Behav.Res.Ther.，24：377(1986))，但它们要求配偶合作并且改善是短暂的(Bancroft，J.和Coles，L.，Brit.Med.J.，1：1575(1976)和De Amicus，L.A.等人，Arch.Sex.Behav.，14：467(1985))。
早泄几乎没有身体的原因，然而，可能涉及前列腺炎和神经系统疾病。治疗可涉及某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林(Merk Manual of Medical Information at 421-422，Home Edition，Merk Research Laboratories(1997))；也参见美国专利5,597,826(舍曲林)，5,276,042(帕罗西汀)和5,151,448(氟西汀)。尽管射精潜伏期受生理和/或认识机理的影响，但也涉及躯体因素(Althof，S.E.，Psychiatr.Clin.N.Amer.，18(1)：85-94(1995)；Rowland，D.L.等人，J.Sex.Marital.Ther.，19：189(1993))。射精在一定程度上是由感觉输入阴茎刺激的中枢反射介导的，并且以平滑肌和纹状肌收缩结束，这引起遗精和射精。Segraves假设，增加5-羟色胺能的(serotoinergic)激活作用可能与性高潮抑制作用有关(Arch.Gen.Psychiatry.，46：275-284(1989))并且报道，射精可能是由α1-受体激活作用介导的，大概在外周用胆碱能纤维发挥调制作用。射精中所涉及的5-羟色胺能神经系统可能存在于脑或脊髓中。
已报道几种治疗精神病的药物具有抑制射精的副作用。因此研究利用三环类抗抑郁药或某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的口服药物疗法治疗早泄来代替行为治疗(例如，参见Merk Manual of MedicalInformation at 421-422，Home Edition，Merk ResearchLaboratories(1997))。公开标签和对照研究报道，这些化合物有效地增加早泄患者在阴道内射精的潜伏期，同时避免产生副作用。
例如，美国专利5,672,612中公开了用作早泄治疗剂的无定形帕罗西汀盐酸盐-乙醇组合物。该参考中也报道，典型地与抗抑郁药有关的性功能障碍，包括延迟的和完全消除的射精已经成为许多病例报道、研究和文章的主题。例如，Depression，2：233-240(1994/1995)；J.Clin.Psychiatry，54：209-212(1993)；J.Clin.Psychopharmacol.，3：76-79(1983)。尽管其他抗焦虑药如氯氮(LIBRIUM)和地西泮(VALIUM)不适合治疗早泄，但SSRI抗抑郁药似乎是早泄病人特别是心理学治疗失败病例安全的治疗选择。也参见Clin.Neuropharmacology，20(5)：466-471(1997)(用氟西汀治疗早泄)和Clin.Neuropharmacology，20(3)：210-214(用米安色林治疗由SSRIs介导的性功能障碍)。
美国专利5,151,448中公开了长期给予，优选通过口服给予大约5mg-80mg/天，优选大约10mg/天的氟西汀来治疗早泄。给予组合物的时间周期至少大约3个月，优选至少大约6个月。在某些情况下，只要病人保持性欲活动，就长期给予氟西汀。
美国专利5,276,042中公开了长期给予，优选通过口服给予大约3mg-30mg/天，优选大约20mg/天的帕罗西汀来治疗早泄。给予组合物的时间周期至少大约3个月，优选至少大约6个月。在某些情况下，只要病人保持性欲活动，就长期给予帕罗西汀。
美国治疗5,597,826中公开了给予舍曲林和5-羟色胺1(5-HT1)受体激动剂或拮抗剂并利用所述组合物来治疗或预防选自系列病症的疾病，包括性功能障碍如早泄。文献中公开，这些组合物应该每天给药，例如，每天1-4次。
McMahon报道，在对照随机单盲交叉试验中，37名可能患有早泄的男性用50mg口服舍曲林和空白进行治疗。29名患者长期进行公开标签治疗，结果射精潜伏期增加超过活性药治疗前水平。McMahon，J.Urology，159(6)：1935-1938(1998)。McMahon得出结论，口服治疗早泄1-2周后，舍曲林似乎是有效的并且耐受性好，长期治疗几个月后，几名患者保持所述控制作用。
美国专利5,770,606和5,624,677中公开了患者可识别并且可通过舌下给予阿朴吗啡剂型以便保持血浆浓度不超过大约5.5ng/ml(基本上没有不需要的副作用)来治疗的精神性阳萎或勃起机能障碍。
已报道，某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对于许多适应症来说是有效的。例如，美国专利5,135,947中公开了1-苯基-3-奈氧基丙胺和利用该化合物来治疗与哺乳动物5-羟色胺神经传递降低有关的各种病症，包括肥胖、抑郁、酒精中毒、疼痛、记忆丧失、焦虑、吸烟等的方法。
上述参考主要涉及长期给予治疗剂来治疗早泄，但没有基于需要讨论给药。如上所述，治疗早泄可涉及给予某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀或舍曲林来延迟射精。该种药物通过增加体内5-羟色胺的量起作用并且可以每天给药(Merk Manual ofMedical Information at 421-422，Home Edition，Merk ResearchLaboratories(1997))。
Paick等人最近报道，他们调查研究了长期给予和在性交当天需要时给予舍曲林自我治疗的情况。Paick，J.S.等人，J.Urology，159(S5)：241(June，1998)。该研究用24名男性进行6周，并且作者报道，在早泄治疗中，给予50mg剂量2周，然后需要时，在5p.m.用50mg或100mg舍曲林自我治疗。作者得出结论，在性功能障碍治疗中，所述治疗可能与自我注射治疗一样有吸引力。
McMahon和Touma，J.Urol.，161，1826-1839(1999)对26名早泄患者进行研究，结果显示，在性交前3-4小时prn给予20mg帕罗西汀片导致在帕罗西汀治疗后第2周-第4周，射精潜伏期具有统计学显著性增加，但在第1周没有，表明需要1-2周“初始化剂量”的帕罗西汀。仅在prn帕罗西汀治疗后3周，性交频率显著性增加。
在随后的文章中，McMahon和Touma，International J.Impotence Research，11，241-246(1999)指出，20mg prn帕罗西汀仅使42％患者的射精潜伏期改善并且报道仅在治疗后4周，射精增加具有统计学显著性，再次表明需要“初始化剂量”的帕罗西汀。另外，37％最初显示连续给予氟西汀改善射精潜伏期的患者在接下来转换为prn给药后失去作用。类似地，Salern等人，J.Urol.，163(S4)，197(2000)指出，100％最初显示连续给予氟西汀改善射精潜伏期的患者在接下来转换为prn给药后失去作用。
早泄的适宜治疗不仅包括抑制早射精，而且确保患者控制射精时间的能力增加。治疗早泄有效的选择典型地也要求每天给药以便保持适宜的血浆浓度。每天或长期给予常规的SSRIs和相关化合物进行所述治疗可导致期望高剂量或连续给予所述化合物的不良作用。另外，长期或每天给予常规的SSRIs是令患者烦恼的要求。而且，与所给予常规SSRIs有关的从给药到可以开始性欲活动的潜伏期是患者必须涉及的另一障碍。最后，因为没有从单次或第一次给药中体验到好处，所以给药也是令人烦恼的。因此，理想的是发现一种治疗性功能障碍，特别是提供一种增加控制射精时间能力的化合物和方法。尤其，理想的是获得预防、治疗或控制性功能障碍有效的治疗作用，同时减少或避免与本发明治疗性功能障碍给药方案有关的不良作用。尤其，理想的是当在性欲活动前0-4小时需要时给予药物治疗后，在合理而可行的时间范围内一致地获得最大治疗效应，以便让患者的药物治疗与单次或第一次给药后性交的时间协调一致。
本发明包括用作需要时给药，也称作必要时给药(本文称作“prn给药”)来预防、治疗和控制性功能障碍的方法和化合物。不希望受理论的束缚，相信，这些方法和化合物通过完成至少下列一项内容来提供治疗：增加哺乳动物单胺的作用，增加哺乳动物的5-羟色胺或者抑制或避免5-羟色胺再摄取到哺乳动物的神经末端。prn给药减少和/或避免长期使用治疗剂治疗可能出现的不良作用。因此，本发明预防、治疗或控制性功能障碍的方法包括在患者预期性欲活动前大约0-12小时给予需要治疗的患者治疗有效量的活性剂。优选地，在患者预期性欲活动前大约0-10小时，更优选在患者预期性欲活动前大约0-8小时，最优选在患者预期性欲活动前大约0-4小时给予需要治疗的患者治疗有效量的活性剂。另外，可在患者预期性欲活动前立即给予需要治疗的患者治疗有效量的活性剂。因此，本发明解除了在预期性欲活动前长期或每天给予活性剂的需要。
典型地，所述患者为哺乳动物，如狗、马、大鼠、小鼠或人，而且尤其所述患者为人。在优选的具体实例中，人是指患有性功能障碍如早泄或处于该危险中的男性。
本发明的一个具体实施方案为治疗或控制需要治疗的哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括需要时给予所述哺乳动物治疗有效量快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的实例为达泊西汀或其可药用盐。本文所使用的术语“达泊西汀”是指下式化合物：
也称作(S)-(+)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺或(S)-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基-苯甲胺。本领域普通技术人员可以理解，本发明方法包括给予快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如达泊西汀游离碱或其可药用盐，如HClO盐。
优选地，所述具体实施方案包括利用包含达泊西汀或其可药用盐的一单位剂型来治疗、预防和/或控制所述病症。达泊西汀或其可药用盐与其它治疗剂如常规的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(本文所使用的术语“SSRI”是指选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)联合给予的方法也用于治疗、预防或控制性功能障碍，如早泄。本发明包括利用达泊西汀来治疗、预防和/或控制性功能障碍及其症状。优选地，本发明包括利用包含达泊西汀或其可药用盐的一单位剂型来治疗、预防和/或控制所述病症。然而，应该承认，也可以通过分别给予本发明组合物和其它治疗剂如另一SSRI的联合治疗。相信，本文所描述的方法和组合物提供比先前技术的方法和组合物包括帕罗西汀、氟西汀、文拉法辛、氟伏沙明或舍曲林(不包括达泊西汀或其可药用盐)优越的或改善的治疗。
本发明进一步提供治疗或控制需要治疗的哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括在需要时给予所述哺乳动物治疗有效量快速起效的选择性再摄取抑制剂。
本发明通过给予参与性欲活动的患者治疗有效量快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，提供时间弹性的改善并因此表示给药时间表的改善。
本发明也通过prn给予达泊西汀提供超过prn给予或连续给予非快速起效的SSRI如帕罗西汀、氟西汀和舍曲林的意想不到的好处，其中，prn给予达泊西汀对射精潜伏期的改善可在第一次给药或单次给药后出现。
本发明也显示prn给予SSRI，优选达泊西汀来治疗所有PE患者的能力改善，其中，所述患者包括那些认为自己严重(参见表13a和13b)或中度(参见表14a和14b)的患者和基础射精潜伏期低于1分钟(参见表10a和10b)或低于2分钟(参见表11a和11b)的患者。达泊西汀也增加基础潜伏期大于或等于1分钟(参见表16a和16b)或大于或等于2分钟(参见表15a和15b)的患者的射精潜伏期。后面的数据表明给予快速起效的SSRI能对现在尚未患有早泄，但仍希望延长射精时间的男性有好处。
本发明也提供其它好处，当每天给药时，因药物的半衰期短，给予治疗有效量快速起效的SSRI不会引起药物蓄积。具有短半衰期的快速起效SSRI的实例为达泊西汀。
图1显示每天服用40mg达泊西汀的20名志愿者在第14天给药后的0时快速起效到达血浆峰浓度，然后快速代谢(即半衰期短)。
图2描述的是给予空白、20mg达泊西汀和40mg达泊西汀后射精潜伏期改变(以分钟表示)-时间图。
本发明描述的是对现有的与性功能障碍治疗技术有关的整个治疗的改善。
另一方面，本发明提供利用需要时快速起效的5-羟色胺选择性再摄取抑制剂或其可药用盐来生产治疗或控制性功能障碍的药物。
另一方面，本发明提供利用需要时快速起效的5-羟色胺选择性再摄取抑制剂或其可药用盐来治疗或控制性功能障碍。
本发明进一步提供一种产品，该产品包括包装材料和包含在所述包装材料中的药品，其中所述药品是治疗男人早泄有效的，所述包装材料包含标签，标签中注明所述药品可用于治疗男人早泄，并且其中所述药品包含快速起效的选择性5-羟色胺抑制剂或其可药用盐。
本发明包括预防、治疗或控制需要治疗的哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括需要时给予治疗有效量快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐。例如，给予哺乳动物快速起效的选择性5-羟色胺抑制剂来增加单胺的作用，增加或促进5-羟色胺的作用和/或抑制或避免5-羟色胺再摄取到神经末端。尤其，本发明包括需要时给予需要治疗的人治疗有效量快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐来预防、治疗或控制性功能障碍的化合物和方法。适宜的本发明快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂为达泊西汀。下文更详细地讨论本发明。为讨论方便，本文使用达泊西汀的特定实例来举例说明本发明快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的应用。本发明也包括为短效选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明包括达泊西汀的应用，特别是(a)、(±)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺或其可药用盐；(b)、(S)-(+)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺(达泊西汀)或其可药用盐；和(c)、(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺或其可药用盐，及其任何活性代谢物。尤其，所述活性代谢物包括但不限制于一去甲基达泊西汀和二去甲基达泊西汀。典型地，所给予的化合物仅包括这些变型中的一种，但可包括一种以上变量。
本文所使用的术语“Me”、“Et”、“Pr”、“EtOAc”、“THF”和“DMF”分别是指甲基、乙基、丙基、乙酸乙酯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。
本文所使用的术语“性欲活动”是指患者期望避免性功能障碍如早泄的活动包括性唤醒。性欲活动的实例为交流、手淫、性交等。优选性交。
本文所使用的术语“性唤醒”是指性器官充血。性器官的实例为阴茎和阴蒂。
本文所使用的术语“充血”是指性器官血流增加。
本文所使用的术语“交流”是指涉及至少一个人生殖器的个体之间的物理性刺激如插入。
本文所使用的术语“插入”是指阴茎向孔口的插入或插入期。孔口的实例为阴道。
本文所使用的术语“快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂”是指一贯具有Tmax小于大约4小时药动学参数的药物。在另一具体实施方案中，“快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂”是指一贯具有Tmax小于大约3小时或小于大约2小时药动学参数的药物。达泊西汀为快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的实例。
本文所使用的术语“短效选择性5-羟色胺再摄取抑制剂”是指一贯具有T1/2小于大约20小时药动学参数的药物。在另一具体实施方案中，“短效选择性5-羟色胺再摄取抑制剂”是指一贯具有T1/2小于大约13小时或小于大约7小时药动学参数的药物。
本文所使用的术语“外消旋的”是指化合物的(R)和(S)对映体混合物，其中，(R)和(S)对映体以大约1∶1的比例存在。
本文所使用的术语“基本上不含其(R)立体异构体”是指，例如所述化合物包含相对其(R)立体异构体显著大比例的达泊西汀。在本发明优选的具体实施方案中，所述化合物包含至少大约90％(重量比)的达泊西汀和其大约10％(重量比)或更少量的(R)立体异构体。在本发明更优选的具体实施方案中，本文所使用的术语“基本上不含其(R)立体异构体”是指，所述化合物包含至少大约95％(重量比)的达泊西汀和其大约5％(重量比)或更少量的(R)立体异构体。在本发明最优选的具体实施方案中，本文所使用的术语“基本上不含其(R)立体异构体”是指，所述化合物包含至少大约99％(重量比)的达泊西汀和其大约1％(重量比)或更少量的(R)立体异构体。在特别优选的具体实施方案中，本文所使用的术语“基本上不含其(R)立体异构体”是指，所述化合物包含几乎100％(重量比)的达泊西汀。
本文所使用的术语“基本上不含其(S)立体异构体”是指，例如所述化合物包含相对其(S)立体异构体显著大比例的(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺。在本发明优选的具体实施方案中，所述化合物包含至少大约90％(重量比)的(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺和其大约10％(重量比)或更少量的(S)立体异构体。在本发明更优选的具体实施方案中，本文所使用的术语“基本上不含其(S)立体异构体”是指，所述化合物包含至少大约95％(重量比)的(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺和其大约5％(重量比)或更少量的(S)立体异构体。在本发明最优选的具体实施方案中，本文所使用的术语“基本上不含其(S)立体异构体”是指，所述化合物包含至少大约99％(重量比)的(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺和其大约1％(重量比)或更少量的(S)立体异构体。在特别优选的具体实施方案中，本文所使用的术语“基本上不含其(S)立体异构体”是指，所述化合物包含几乎100％(重量比)的(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺。
达泊西汀及其可药用盐可以通过本领域普通技术人员公知的方法很容易地制备。例如，参见1992年8月4日颁布的美国专利5,135,947，将所述公开引入本文供参考。另外，各种有用的达泊西汀中间体的制备参见1994年3月8日颁布的美国专利5,292,962，将所述公开引入本文供参考。
在本发明一个具体实施方案中，可将快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与能够增加或促进哺乳动物单胺或5-羟色胺作用的化合物一起给予动物，适用于本发明方法和化合物。优选的增加单胺的化合物包括但不限制于阿米替林(ELAVILTM和VANATRIPTM)、阿米替林和利眠宁(LIMBITROLTM)、阿米替林和奋乃静(ETRAFONTM和TRIAVILTM)、阿莫沙平(ASENDINTM)、氯米帕明(ANAFRANILTM)、西酞普兰(CELEXATM)、达泊西汀、地西帕明(NORPRAMINTM和PERTOFRANETM)、多噻平(ADAPINTM、SINEQUANTM、XEPINTM和ZONALONTM)、度洛西汀、氟西汀(PROZACTM)、氟伏沙明(LUVOXTM)、米帕明(JANIMINETM、TOFRANILTM和TOFRANIL-PMTM)、异卡波肼(MARPLANTM)、米氮平(REMERONTM)、去甲替林(PAMELORTM)、帕罗西汀(PAXILTM)、苯乙肼(NARDILTM)、普罗替林(VIVACTILTM)、refazodone(SERZONETM)、司来吉兰(ALZENETM、CARBEX、DEPRENYLTM和ELDEPRYLTM)、舍曲林(ZOLOFTTM)、反苯环丙胺(PARNATETM)、曲唑酮(DESYRELTM)、曲米帕明(SURMONTILTM)和文拉法辛(EFFEXORTM)。
也应该承认，在本文所有具体实施方案中，也期望通过分别给予本发明化合物和其它治疗剂，如一种或多种另外不同的辅助性性功能障碍药物(如育亨宾)联合治疗。
以上列举的各种具有商品名的化合物通常可通过商业渠道获得。其余化合物可以很容易地由制药领域普通技术人员制备或获得。例如，本领域一名普通技术人员按照美国专利5,135,947中的技术，能够很容易地合成在本发明化合物和方法中使用的达泊西汀或其可药用盐及其代谢物或光学纯立体异构体或其盐。也参见W.J.Wheeler等人，“A Chiral Synthesis of Dapoxetin Hydrochloride，a SerotoninRe-uptake Inhibitor，and its 14C Isotopomer，”J.LabeledCompounds Radiopharmaceuticals，31(4)：305-315(1992)。
本文所使用的术语“组合物”、“活性剂”和“化合物”各包括：(a)、增加单胺作用的成分；(b)、增加哺乳动物5-羟色胺的成分；(c)、抑制或避免5-羟色胺再摄取进入神经末端的成分；和(d)、5-羟色胺选择性再摄取抑制剂；或其可药用盐。术语“组合物”、“活性剂”和“化合物”也包括上述化合物的任何光学纯异构体或其可药用盐，以及任何活性代谢物或其可药用盐。
本文所使用的术语“其它治疗剂”是指除本发明化合物外可用于预防、治疗或控制需要治疗的患者性功能障碍的化合物。例如，除本发明所讨论的化合物外，育亨宾或一氧化氮可用于勃起机能障碍的治疗。其它适宜的治疗剂包括但不限制于类花生酸如前列地尔和磷酸二酯酶抑制剂如sildenafil citrate(VIAGRA)和IC 351。
本文所使用的术语“可药用盐”是指本文所公开的化合物的盐，它们对活生物体基本上无毒。典型的可药用盐包括那些通过将本发明化合物与可药用无机或有机酸反应制备的盐。所述盐是公知的酸加成盐。可药用盐也包括已配制为Tmax小于大约4小时制剂的化合物。
通常用于形成酸加成盐的酸为无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、枸橼酸、苯甲酸、乙酸等。所述可药用盐的实例为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏鳞酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用酸加成盐是那些由无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，和那些由有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
应该承认，形成本发明任何盐部分的特定抗衡离子通常不是关键性的，只要所述盐总体上是可药用的并且只要所述抗衡离子总体上没有对所述盐起到不需要量的作用。进一步理解为，所述盐可形成水合物或以基本上无水的形式存在。
本发明方法中所使用的药用化合物(如果需要，为无菌的)包括作为活性组分的任何上述化合物或其可药用盐。所述化合物也可以包含可药用载体或赋形剂，可有可无地和其它治疗组分。
本发明方法中所使用的化合物可包括适宜的赋形剂或载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。所述赋形剂的实例包括水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、Hank’s溶液和其它平衡的生理盐水溶液。也可以使用非水载体如不挥发油、芝麻油、油酸乙酯或甘油三酯。其它有用的制剂包括含有增粘剂如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐的悬浮液。赋形剂也可以包含少量添加剂如增加等渗性和化学稳定性的物质。缓冲剂的实例包括磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂和Tris缓冲剂，防腐剂的实例包括硫汞撒、邻甲酚、福尔马林和苯甲醇。标准制剂也可以是可注射液体或可以注射悬浮液或溶液形式溶解在适宜的液体中的固体。因此，在非液体制剂中，赋形剂可包括葡萄糖、人血清蛋白、防腐剂等，在给药前，其中可加入灭菌水或盐水。
剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮液、溶液剂、胶囊剂、囊片、扁囊剂、贴剂、凝胶片(gel caps)、糖浆剂、酏剂、凝胶、粉剂、乳浆剂、糖锭剂、软膏剂、霜剂、糊剂、洗剂、discs、栓剂、鼻或口腔喷雾剂、气雾剂等。
因为给药容易，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在该情况下，使用固体可药用载体。如果需要，片剂可标准水或非水技术包衣。
除上述普通剂型外，本发明化合物也可以通过本领域普通技术人员公知的控释方法或释放装置给药以便于需要时给药，如参见美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556和5,733,566，将各公开引入本文供参考。这些药物组合物可用于提供缓释或控释其中的一种或多种活性组分，例如，通过使用羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球等或其组合来提供所需要的变化比例释放方案。本领域普通技术人员公知的适宜的控释制剂，包括本文所描述的那些控释制剂可以很容易地选择以便于在本发明药用化合物和本发明方法中使用。因此，本发明包含适合口服给药的一单位剂型，如适合控释的片剂、胶囊剂、凝胶片、caplet等。本文所使用的术语“控释制剂”是指适合在需要治疗期间提供延长释放活性组分的制剂。例如，但不以任何方式限制本发明的本发明控释制剂可能在2-8小时的一段时间释放活性组分。
所有控释药品都具有一个共同的目标，就是改善由其非控释对应物获得的药物治疗作用。理想地，在本发明药物治疗中应用最佳设计控释制剂的特征是在需要治疗期间，使用最小量的药物来治愈或控制所述病症。本发明控释制剂的优点包括：1)、在需要治疗期间药物活性延长；2)、活性组分的血浆峰浓度减少；和3)、病人的配合性增加。
大多数控释制剂被设计为最初释放出迅速产生所需要治疗作用量的药物，并逐渐和连续释放其它量的药物以便在足以提供所需要治疗作用的一段时间内保持该水平治疗作用。为了保持体内含有治疗所需要的该恒定水平的药物，所述药物必须以一定速度从所述剂型中释放，释放的药物将代替从身体中代谢和排泄量的药物。所述药物也必须以足以在需要治疗期间促进吸收到血流中的速度释放。
可通过各种还原剂，例如pH、温度、酶、水或其它生理状况或化合物来刺激活性组分的控释。本文所使用的术语“控释组分”是指促进治疗需要的活性组分控释的化合物包括但不限制于聚合物、聚合物基质、凝胶、可渗透膜、脂质体、微球等或其组合物。
另外，可以理解，本发明化合物可以以本领域普通技术人员容易制备的快速崩解或溶解的药物剂量形式给予。例如，所述制剂用于吞咽常规片剂或胶囊剂有困难的病人，并且也用于舌下和口腔给药。
观察实施例部分所引用的最终分析研究，人们预知，将非快速起效的SSRI配制成提供快速起效选择性的制剂预期可提供大大超过现有非快速起效SSRI制剂的好处。因此，本发明其它具体实施方案为在快速释放制剂中释放非快速起效的SSRI，如氟西汀、帕罗西汀或舍曲林。
例如，通常已知冷冻干燥或冻干剂型在口中迅速溶解或崩解。这些剂型由浸透单位剂量活性化合物的水溶性或水分散性载体物质的多孔基质组成。这些剂型通过首先将活性化合物加到包含载体物质和适宜的溶剂，典型地如水的溶液中制备。然后将所得到的组合物剂型冷冻干燥，所述溶剂因此在高真空下升华。
另外，例如，1989年9月12日发行的美国专利4,866,046中描述了在2-60秒内迅速溶解在口腔优选舌下的阿司匹林片。该片剂提供迅速从唾液吸收到血流中的阿司匹林。舌下片通过将淀粉(10％含水量)、乙酰水杨酸、调味剂和甜味剂的混合物压成弹丸，然后将该弹丸磨碎(14-16目筛)并再压制成片制备。氨基酸也可以与阿司匹林一起使用以便发挥其增溶和掩盖味道的作用。
1992年1月21日发行的美国专利5,082,667中讨论了迅速在口腔中溶解的片剂研制剂。该剂型包括水溶性但醇不溶性碳水化合物的多孔粘结网状结构，它包含已用甘油三酯包衣剂包衣的活性化合物的分离颗粒。该分离颗粒可通过将活性组分悬浮在熔化的甘油三酯中制备。将分离颗粒与碳水化合物和暂时性液体粘合剂混合形成潮湿的团块。然后将该团块制成片剂形状并干燥形成片剂研制剂。然而，该片剂研制剂方法仅限于对甘油三酯熔化温度不敏感的活性化合物。
在本发明方法中使用的药物组合物可通过任何药学方法制备，但所有方法都包括将活性组分与构成一种或多种必要组分的载体缔合的步骤。一般地，所述组合物可通过将活性组分与液体载体或细碎的固体载体或二者均匀并充分混合，然后，如果需要，将产品制成所要求的形状来制备。
例如，片剂可通过与或不与一种或多种助剂一起压缩或模塑制备。压制片可通过自由流动形式的活性组分如粉末或颗粒与或不与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂以在适宜的机器中压缩制备。模制片可通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物浇铸在适宜的机器中制备。
本发明这些组合物可以同时或按先后顺序给予，例如快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐可以以组合物(一单位剂量)形式，或同时但分别与一种或多种其它治疗剂如一种或多种治疗勃起机能障碍或性欲低下的药物一起给予来预防、治疗或控制性功能障碍。本发明化合物也可以通过任何可能的顺序先后给予一种上述讨论的化合物和一种或多种其它适合预防、治疗或控制性功能障碍的治疗剂来提供。在所述各方法中给予的组合物可以同时、按先后顺式或以同时和/或按先后顺序的任何组合形式给予。
本文所使用的术语“需要时”、“需要的基础上”、“prn”和“prn给药”是指按一定的时间间隔给予治疗有效量的本发明快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂同时避免初始化剂量，长期给药和/或过量给药，其中所述时间间隔足以在预防、治疗或控制性功能障碍方面提供改善的治疗效果，即改善的治疗作用。本文所使用的术语“治疗有效量”是指在治疗、预防或控制一种或多种性功能障碍或所述一种或多种性功能障碍症状方面提供治疗效益的快速起效选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐的量。本文所使用的术语“性功能障碍”包括但不限制于早泄、射精延迟(男性)、性高潮受压抑(女性)、性要求低下、性厌恶、性交困难和阴道痉挛。尤其，性功能障碍是指早泄。本文所使用的术语“早泄”是指至少在6个月前，大于50％的性交存在阴道内射精潜伏期小于2分钟。根据DSM IV，该术语也用于指：(1)、在插入前，插入时或插入后不久，在人希望它发生前，用最小的性刺激引起的持续性或经常性射精，必须考虑影响兴奋期持续时间的因素，如年龄、性伴侣或位置的新奇性和近期性欲活动的频率；(2)、所述性功能障碍引起显著的苦恼或人际关系困难；和(3)、所述早泄不仅仅是由于某种物质(例如撤销阿片样物质)的直接作用。
本发明的一个具体实施方案为在性欲活动前，prn给予快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐。优选的方法包括在性欲活动前0-大约12小时prn给予快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。更优选的方法包括在性欲活动前0-大约10小时prn给予快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。更优选的方法包括在性欲活动前0-大约8小时prn给予快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。最优选的方法包括在性欲活动前0-大约4小时prn给予快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
本领域普通技术人员公知本文所讨论的适宜的给药时间间隔，它可依赖于患者所服用的其它治疗剂组合物。作为不以任何方式限制本发明的实施例，适宜的时间间隔大约为需要治疗前1-4小时，但不超过每日一次。
在prn给药中，给予快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐的量为适合控制病症或疾病的量。该量将随着所治疗疾病的严重性和给药途径改变。剂量和剂量频率也将根据各患者的年龄、体重和反应改变。适宜的剂量范围可以很容易地由本领域普通技术人员确定。通常，对于本文所描述的疾病来说，快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐的总剂量大约为0.001mg-350mg，优选大约为0.01mg-200mg，更优选大约为0.01mg-120mg，勃起最优选大约为1mg-80mg，需要时以单剂量或均分剂量给药。优选地，这些剂量适合需要时由患者自己给药。
进一步推荐，年龄超过65岁和那些肾或肝功能受损的患者开始接受低剂量，并且根据个体反应或血浓度情况调整剂量。本领域技术人员已知，在某些情况下，可能需要使用这些范围之外的剂量。此外注意到，临床医师和治疗医师将知道怎样或什么时间结合各患者的反应调整、中断或终止治疗。
本发明prn给药方法的功效可通过各种方法测试。例如，技术人员能够比较有或没有prn给予达泊西汀或其可药用盐(在与达泊西汀药动学一致的时间范围内)的反应。适宜反应的比较包括例如，通过测定与性交有关的骨盆插入次数，通过计数插入前发生射精的次数或者通过给患者提出一个或一系列问题来用记时计测定性欲活动开始到射精的潜伏期。
例如prn给予达泊西汀或其可药用盐方法的功效可如下测定。可通过在2-15个位置的双盲、随机、空白-对照安全性和功效研究进行人受试者的体内测试。为了确保有128名受试者可进行评估，可将大约168名受试者随机分为四组：空白、20mg或40mg达泊西汀。该研究可包括筛选回访、4周或更少的并且在此期间尝试至少性交4次的引导期，和4周或更少的并且在此期间尝试至少4次性交的治疗期。受试者应该是诊断为早泄并且年龄至少在18岁的健康男性。
应该指导受试者在准备性欲活动前1-3小时内服用研究药物(一次剂量为2片空白、或2片10mg或40mg的达泊西汀)。研究药物每日服用不超过1次。受试者可按登记时间以1∶1∶1比例的空白和2个剂量的达泊西汀分组。达泊西汀或其可药用盐的功效可通过比较由性伴侣用计时表记录的和事件日志中记录的射精潜伏期来评定。
例如，prn给予达泊西汀或其可药用盐给患者带来的感觉到的好处可通过通用的满意度问题来确定，所述问题如：
“你愿意完成下列报告书吗？
在前面的回访中我所接受的那瓶新药使得我的早泄问题：
＿＿好得多
＿＿较好
＿＿稍好
＿＿相同
＿＿稍差
＿＿较差
＿＿差得多”
另外，例如，prn给予达泊西汀或其可药用盐给患者带来的感觉到的好处可通过发放心理素质测试表，如早泄调查表(PEQ)来确定。
受试者应该是诊断为DSM IV中所定义的早泄并且年龄至少在18岁的健康男性。符合选择标准的受试者能够在筛选时提供病史并且具有精神性欲检查和身体检查。达泊西汀或其可药用盐的功效可通过比较由性伴侣用计时表记录的和事件日志中记录的射精潜伏期来评定。安全性可通过临床实验室分析、身体特征和整个研究中所收集到的不良经历报告来评定。在最后的回访中，可进行身体检查包括胸部X片和ECG。
如受试者和性伴侣/配偶中所述，各受试者应该满足下列标准，DSMIV中所定义的早泄或至少在6个月前，50％的性交存在阴道内射精潜伏期在2分钟内。早泄的标准应该如下：(1)、在插入前，插入时或插入后不久，在人希望它发生前，用最小的性刺激引起的持续性或经常性射精，临床医师必须考虑到影响兴奋期持续时间的因素，如年龄、性伴侣或位置的新奇性和近期性欲活动的频率；(2)、所述性功能障碍引起显著的苦恼或人际关系困难；和(3)、所述早泄不仅仅是由于某种物质(例如撤消阿片样物质)的直接作用。该研究中的受试者应该是异性爱的男性，年龄至少在18岁，具有至少6个月稳定的一夫一妻制的性关系。
受试者和性伴侣/配偶应该都同意在回访1和回访2之间(可能不超过4周)尝试至少4次阴道内性交和在回访2和回访3、回访3和回访4、回访4和回访5之间(其中没有一次可能超过4周)尝试至少4次阴道内性交。受试者和性伴侣应该能够理解和依从所述治疗方案并且都已经明白和签署了所通知的同意文件。如果性伴侣/配偶具有分娩可能性(即不是经绝后的或者不是通过外科手术不孕的)并且受试者不是不孕的，受试者和/或性伴侣应该使用适宜的避孕形式(避孕套、口服避孕药)。受试者和/或性伴侣应该同意在整个研究中使用相同的避孕形式。满足下列任一标准的受试者应该从该研究中排除，任何临床上显著的异常、病史或存在心或血管疾病，高血压，肝、肾、肺、神经病学或内分泌学疾病，在筛选时显著异常的ECG，在前6个月内有滥用酒精/药物病史；平均每天饮酒超过2次，存在严重的精神病学疾病(例如精神分裂症、抑郁)，并发的勃起机能障碍，尿道炎，慢性前列腺炎，骨盆手术或外伤/脊髓损伤，阳性肝炎B表面抗原(HB sAg)，HCV，或人免疫缺陷病毒(HIV)测试结果，已知具有对达泊西汀或其它SSRI过敏性，在前30天内已接触过任何调查药物，不愿意或不能与调查者充分配合，服用抗高血压药、胍乙啶或利血平，或者具有可能干扰早泄的任何医疗迹象如受试者在下表1所列出的所述洗净期服用了任一所述药物。
                    表1药物
药物/治疗剂     洗净期
非处方咳嗽/感冒制剂     7天
抗癫痫药(例如苯妥英)     30天
解痉药(例如丙环定)     30天
巴比妥类药物(例如苯巴比妥)     30天
西咪替丁     30天
其它调查药物     30天
处方或非处方食用药物或治疗剂     30天
镇静抗组胺药     30天
华法令类化合物(例如香豆定)     30天
锂     30天
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRI](例如ZOLOFT，PAXIL，PROZAC)     30天
Tncyclicm抗抑郁药(例如，Coxefen，去甲阿米替林，阿米替林)     30天
单胺氧化酶抑制剂[MAOIs](苯乙肼，Pamate等)     30天
抗高血压药：α-阻断剂；可乐定；α-甲基多巴，或β-阻断剂     30天
受试者可按登记时间以1∶1∶1比例的空白和2个剂量的达泊西汀分组。对于研究药物的分配，调查者和受试者应该是双盲的。
身体特征评估包括血压、心率、呼吸和体温并且这些生活征可在筛选和回访2、3、4和5时测定。可测量躺着的和坐着的受试者血压和心率。作为上述各组生活征测量的一部分，可测量口腔体温(华氏度)。标准分析中的实验室分析可在筛选和回访2、3、4和5时进行。可在回访1时发给患者事件日志和计时表以便记录当尝试性交时服用研究药物的时间和射精潜伏期，即所规定的从插入到射精的时间。患者和性伴侣可在事件日志中记录各自最初的事件。应该在回访1、2、3、4和5时在调查地点发放调查表。
在回访2时，可给予受试者6个剂量的研究药物(即12粒胶囊)。受试者应该在准备性欲活动前1-3小时自己给予研究药物。每日服用研究药物不超过一次。患者可在其事件日志中捕获服用量。在回访3时，可将受试者事件日志中服用量的资料与所剩药物的量比较。
在指定洗净期内，受试者不能服用任何会影响测试表格中所列出的药物。受试者不应该服用新药(即在研究开始前30天内或在研究期间的某些点服用药物)或者在该研究过程中停止服用任何药物。使用所有药物(非处方药、处方药和草药)都可以记录在病例报告的合并用药页上。
可比较空白治疗与各达泊西汀治疗组的绝对值。
可要求受试者在最长4周的引导期内尝试至少4次性交。在尝试4次性交后，受试者应该复诊以便进行回访2。应该收回事件日志，记录受试者/性伴侣通用的满意度并发放生活质量调查表。受试者应该随机分为18个空白或达泊西汀(20或40mg)给药方案组。在最长4周内尝试4-6次性交后，受试者应该复诊以便进行回访3。应该收回事件日志，记录受试者/性伴侣通用的满意度并发放生活质量调查表。然后，应该分发下一个剂量的空白或达泊西汀。在最长4周内尝试4-6次性交后，受试者应该复诊以便进行回访4。重复该模式直至所述受试者接受了空白和两个剂量的达泊西汀。
测定“射精潜伏期”和“射精前插入次数”的记录应该是治疗期事件日志中记录的4-6次事件的平均值。在插入前射精的受试者“射精潜伏期”和“射精前插入次数”的记录应该是0。各治疗期“测定受试者和性伴侣满意度评分(通用的印象)”和“受试者和性伴侣射精(或性行为)生活质量调查表”应该以各治疗期后立即复诊时所收回的评分为基础。
可制备包含空白、10mg或20mg达泊西汀的胶囊剂或片剂。受试者应该在准备性欲活动前1-3小时服用两胶囊或两片。本发明其它适宜的口服制剂列于表2、3、4、5、6和7中。
                       表2口服制剂
组分    5mg胶囊   10mg胶囊   20mg胶囊
达泊西汀      5.0     10.0      20.0
微晶纤维素      90.0     90.0      90.0
预凝胶化的淀粉      100.3     97.8      82.8
交联羧甲基纤维素      7.0     7.0      7.0
硬脂酸镁      0.2     0.2      0.2
可将活性组分(例如达泊西汀或其可药用盐)过筛并与所列出的赋形剂混合。可用适宜的机械装置和本领域公知的方法将该混合物填充到适宜大小的两件一套的硬明胶胶囊中。参见Remington’sPharmaceutical Sciences，第16或第18版，各全文引入本文供参考。其它剂量可通过改变填充重量和需要时改变胶囊大小来制备。
                   表3压缩片剂单位剂型
组分    2.5mg片剂    5.0mg片剂   20mg片剂
达泊西汀      2.5      5.0     20.0
微晶纤维素      90.0      90.0     90.0
预凝胶化的淀粉      100.3      97.8     82.8
交联羧甲基纤维素      7.0      7.0     7.0
硬脂酸镁      0.2      0.2     0.2
可将活性组分(例如达泊西汀或其可药用盐)通过适宜的筛过筛并与赋形剂混合至形成均匀的混合物。可将干燥的混合物过筛并与硬脂酸镁混合。然后，可将所得到的粉末混合物压制成需要形状和大小的片剂。其它强度的片剂可通过改变活性组分与赋形剂的比例或改变片剂的重量来制备。
                 表4片剂
      处方                  每片量(mg)
                      A       B        C活性组分：达泊西汀    5.0     10.0    25.0乳糖BP                62.0    107.0   137.0淀粉BP                20.0    20.0    25.0微晶纤维素            10.0    10.0    10.0氢化植物油            1.5     1.5     1.5聚乙烯吡咯烷酮        1.5     1.5     1.5压缩重量              100.0   150.0   200.0
可将活性组分(例如达泊西汀或其可药用盐)通过适宜的筛过筛并与乳糖混合至形成均匀的混合物。加入适宜体积的水并将粉末制粒。干燥后，将颗粒过筛并与剩余的赋形剂混合。然后，可将所得到的颗粒压制成需要形状的片剂。其它强度的片剂可通过改变活性组分与赋形剂的比例或压缩重量来制备。
                       表5片剂
        处方                 每片量(mg)
     A     B     C
活性组分：达泊西汀      5.0     10.0     25.0
乳糖BP      48.5     93.5     83.5
淀粉BP      30.0     30.0     60.0
预凝胶化的玉米淀粉BP      15.0     15.0     15.0
硬脂酸镁BP      1.5     1.5     1.5
压缩重量      100.0     150.0     540.0
可将活性组分(例如达泊西汀或其可药用盐)通过适宜的筛过筛并与乳糖、淀粉和预凝胶化的玉米淀粉混合至形成均匀的混合物。加入适宜体积的水并将粉末制粒。干燥后，将颗粒过筛并与剩余的赋形剂混合。然后，可将所得到的颗粒压制成需要形状的片剂。其它强度的片剂可通过改变活性组分与赋形剂的比例或压缩重量来制备。
                       表6片剂
            处方                   每片量(mg)
                                A      B        C活性组分：(R)-(-)-N，N-二甲基   5.0    10.0     25.0-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺乳糖BP                          48.5   43.5     78.5淀粉BP                          30.0   30.0     30.0预凝胶化的玉米淀粉BP            15.0   15.0     15.0硬脂酸镁BP                      1.5    1.5      1.5压缩重量                        100.0  100.0    100.0
可将活性组分，(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺通过适宜的筛过筛并与乳糖、淀粉和预凝胶化的玉米淀粉混合至形成均匀的混合物。加入适宜体积的水并将粉末制粒。干燥后，将颗粒过筛并与剩余的赋形剂混合。然后，可将所得到的颗粒压制成需要形状的片剂。其它强度的片剂可通过改变活性组分与赋形剂的比例或压缩重量来制备。
表7空白、10mg达泊西汀、20mg达泊西汀和30mg达泊西汀胶囊的组合物
         组分     空白      10mg胶囊      20mg胶囊       30mg胶囊
达泊西汀HCl(mg)     NA      11.351       22.702       34.053
预凝胶化淀粉，NF(淀粉1500)(mg)     223.31      211.959       200.608       189.257
聚二甲硅氧烷，NF(mg)(Dow Corning 360Medical Fluid，350cs)     1.69      1.69       1.69       1.69
每胶囊总填充重量(mg)     225      225       225       225
★达泊西汀HCl的量相对于相应效力(10mg，20mg和30mg)的游离碱达泊西汀。
表7提供空白与10mg、20mg和30mg达泊西汀胶囊的其它制剂。将达泊西汀HCl与表7所列出的赋形剂在本领域普通技术人员公知的条件下并通过使用本领域普通技术人员公知的技术混合。然后，通过使用本领域公知的机械装置和方法将该混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。
在以回访2开始和回访4结束的各回访中，调查者可给予受试者12粒研究药物胶囊。12粒胶囊应该足以供给受试者尝试4次性交(8粒胶囊)加上2次计划但中途失败的尝试(4粒“额外”的胶囊)。在随后的各回访中，受试者应该退回前一个治疗期未使用的研究药物并可以给予下一个12粒(包含与前一个研究期不同的剂量)研究药物胶囊。应该允许受试者最大每日一个剂量(2粒胶囊)。受试者应该在事件日志记录药物给予情况。调查者应该保持该研究期间所有试验药物的分配和调查者记录并且应该比较在这些回访中退回的研究药物与受试者事件日志中所记录的药物给予情况。在研究结束时，任何未使用的使用药物应该退还给主办者。
第一个治疗期后，患者可交叉给予不同剂量的研究药物(空白，20mg或40mg达泊西汀)。第二个治疗期后，患者可交叉给予最终研究药物(空白，20mg或40mg达泊西汀)。
按照本发明方法，可以使用任何给药途径提供哺乳动物有效剂量的达泊西汀。例如，可以使用口服、直肠、非肠道、表皮、透皮、皮下、肌肉内、鼻内、舌下、颊、硬膜内、眼内、呼吸道内或鼻吸入等给药形式。口服给药通常是优选的，因为给药特别是自我治疗时哺乳动物自己给药容易。
本文所使用的术语“研究药物”或“研究药品”是指空白剂量、20mg剂量或40mg剂量的达泊西汀。
表8a和8b中讨论了在早泄(下文称作“PE”)治疗中，两个prn剂量的达泊西汀(20mg和40mg)随机、双盲、三种方式交叉评价的中期分析结果。在各不超过4周的3个治疗期内，各患者以随机的顺序接受3个研究剂量中每个剂量4-6给药。在第一个治疗期结束后，进行数据的中期分析。
该研究包含155名年龄在19-60岁并患有DSM IV中所定义的PE的男性。所有患者都具有至少6个月稳定的一夫一妻制的性关系并且报告具有在其一半以上性交经历中阴道内射精潜伏期(下文称作“EL”)小于2分钟的病史。显著的心血管疾病或精神病学疾病、不受控制的高血压、勃起机能障碍和物质滥用是排除的标准。
在引导期(最长4周)期间，要求患者记录最少4次射精潜伏期。潜伏期是以时间跨度定义的，并且由患者的性伴侣通过计时表记录从插入阴道到射精的时间测定。在引导期结束时，患者随机地用20mg或40mg达泊西汀或空白治疗。研究药物在准备性交前1-3小时服用。服用研究药物的时间和性交时间记录在事件日志中。指导患者在4周的治疗期内尝试至少4次性交并且发给足以供给完成6次性交尝试的药物。每次尝试(成功的插入的EL)的结果由患者和其性伴侣记录在事件日志中。在完成4-6次性交尝试后，患者返回研究诊所以便继续回访。在回访4、5和6时，要求患者回答通用的满意度调查表并完成PEQ。
155名随机患者中，145名患者完成了治疗期。54名患者随机为空白组，而56名和45名患者分别接受20mg和40mg达泊西汀。尽管患者随机地顺序分配到6个小组，但随机分配到各小组的患者数是不均衡的，这是由于40mg小组的随机分配总是处于各小组最后。有治疗意向的群体由143名患者组成，其中各患者具有用于分析的基线数据和追查数据。EL分析在具有基线潜伏期数据和至少一个给药后事件潜伏期数据的138名患者中进行。40mg组中数据可用于EL分析的患者百分数低于其它2个组。该差异归因于40mg组的患者数较少，因此每个患者所代表的整体百分数较大，而不是所给予剂量的函数。
交叉给予所有三个剂量组的患者在服用研究药物后尝试平均4.4次性交。空白组平均射精潜伏期基线(在4周引导期内所有记录的EL的平均值)比任一达泊西汀组长18秒。可进行EL评价的患者是具有基线潜伏期值和追查潜伏期值的患者。注意到，在空白、20mg达泊西汀和40mg达泊西汀组中分别有22.5％、16.0％和13.5％EL评价患者的平均基线EL超过2分钟，某些患者记录的平均值高达7分钟。
表8a和8b分别提供以分钟表示的基线射精潜伏期和追查射精潜伏期概要。
表8a基线-在性交引导期尝试4-6次
 空白     达泊西汀20mg   达泊西汀40mg    达泊西汀20&40mg
  N  51名患者     50名患者   37名患者    87名患者
  平均值±S.D.(分钟)  1.6±1.09     1.3±0.91   1.3±1.24    1.3±1.06
  范围(分钟)  0.2-5.6     0.1-4.2   0.0-7.0    0-7.0
表8b追查-在性交治疗期尝试4-6次
  空白     达泊西汀20mg     达泊西汀40mg     达泊西汀20&40mg
    N   51名患者     50名患者     37名患者     87名患者
    平均值±S.D.(分钟)   2.0±1.48     2.3±2.26     2.3±2.19     2.3±2.22
    LS平均值(分钟)   1.74     2.41     2.52     NA
    范围(分钟)   0.2-7.6     0.1-11.4     0.0-9.8     0.0-11.4
    与空白相比的p-值   NA     0.0340     0.0228     0.0103
★NA代表“不适用的”。
★★LS代表“最小平方”，并且是调整基线和样品差异的平均值。
如上表8b所述，20mg和40mg达泊西汀治疗组在服用达泊西汀后所有性交事件的平均射精潜伏期增加1分钟，而空白组EL仅增加24秒。当调整各治疗组之间样品与基线差异的数据时，空白的LS平均值为1.74分钟，20mg达泊西汀治疗组为2.41，40mg达泊西汀治疗组为2.52。20mg(22％)和40mg(2 4％)达泊西汀组中EL增加至少1分钟的患者百分数高于空白组(14％)。
除了本文所显示和描述的那些外，本领域技术人员将从前面的描述中理解本发明各种修饰。所述修饰也包含在本发明附加权利要求范围内。上述公开包括所有被认为是本领域技术人员实施本发明必需的资料。所引用的专利和出版出版物可提供其它有用的信息并因此将所引用的这些材料全文引入本文供参考。
下表公开了在早泄治疗中，两个prn剂量的达泊西汀(20mg和40mg)随机、双盲、三种方式交叉评价的最终分析结果。在所有3个治疗期结束后进行数据的最后分析。
表9所有患者的射精潜伏期(分钟)
    空白(LS平均值)     达泊西汀20mg(LS平均值)    达泊西汀40mg(LS平均值)
射精潜伏期(分钟)       2.26         2.78       3.19
射精潜伏期与空白相比的p-值         0.0470       0.0004
潜伏期改变(分钟)       0.92         1.43       1.86
潜伏期改变与空白相比的p-值         0.0524       0.0004
表10a基线小于1分钟的患者的射精潜伏期
    空白(LS平均值)   达泊西汀20mg(LS平均值)   达泊西汀40mg(LS平均值)
射精潜伏期(分钟)      1.1      1.2      1.7
射精潜伏期与空白相比的p-值      0.009
潜伏期改变(分钟)      0.5      0.6      1.3
潜伏期改变与空白相比的p-值      0.008
表10b基线小于1分钟患者的通用满意度
   空白   达泊西汀20mg   达泊西汀40mg     p-值
 较好/好的多     4％     13％     24％     ＜0.001
 ≥稍好     16％     38％     46％     ＜0.001
表11a基线小于2分钟的患者的射精潜伏期
    空白(LS平均值)   达泊西汀20mg(LS平均值)    达泊西汀40mg(LS平均值)
射精潜伏期(分钟)     1.7      2.4      2.5
射精潜伏期与空白相比的p-值      0.003
潜伏期改变(分钟)     0.8      1.4      1.5
潜伏期改变与空白相比的p-值      0.003
表11b基线小于2分钟患者的通用满意度
   空白   达泊西汀20mg   达泊西汀40mg     p-值
较好/好的多     7％     23％     29％     ＜0.001
≥稍好     28％     50％     50％     ＜0.001
表12表明，在第一次给予患者达泊西汀后，达泊西汀可以有效地并令人意想不到地治疗早泄。因此，用达泊西汀治疗早泄可使用有效的PRN剂量而不需引导期。
表12给予单次剂量后记录的射精潜伏期
     空白(LS平均值)      达泊西汀20mg(LS平均值)      达泊西汀40mg(LS平均值)
射精潜伏期(分钟)      1.54±0.24       2.37±0.24       1.98±0.27
射精潜伏期与空白相比的p-值       0.015       0.219
★达泊西汀剂量组合与空白相比的p-值＝0.038
表13a“严重”患者的射精潜伏期
  基线     空白(LS平均值)   达泊西汀20mg(LS平均值)     达泊西汀40mg(LS平均值)
射精潜伏期(分钟)   1.23     2.10       2.60     3.09
空白与40mg相比的p-值     ＜0.0028
潜伏期改变(分钟)     0.92       1.42     1.93
空白与40mg相比的p-值     ＜0.0026
表13b“严重”患者的通用满意度
   空白    达泊西汀20mg    达泊西汀40mg     p-值
较好/好的多    7.3％     17.2％     25.5％     ＜0.0001
≥稍好    31.0％     48.5％     54.1％     ＜0.0001
表14a“中度”患者的射精潜伏期
      基线     空白(LS平均值)   达泊西汀20mg(LS平均值)     达泊西汀40mg(LS平均值)
射精潜伏期(分钟)       1.68       2.10       2.64       2.93
空白与40mg相比的p-值       ＜0.0405
潜伏期改变(分钟)       0.45       0.94       1.27
空白与40mg相比的p-值       ＜0.0516
表14b“中度”患者的通用满意度
    空白    达泊西汀20mg    达泊西汀40mg     p-值
较好/好的多     13.4％     34.4％     50％     ＜0.0076
≥稍好     30.1％     51.6％     66.7％     ＜0.0076
表15a基线≥2分钟患者的射精潜伏期
    基线     空白(LS平均值)    达泊西汀40mg(LS平均值)
射精潜伏期(分钟)     3.19     5.24     6.59
空白与40mg相比的p-值     0.18
潜伏期改变(分钟)     2.12     3.43
空白与40mg相比的p-值     0.19
表15b基线≥2分钟患者的通用满意度
     空白    达泊西汀40mg     p-值
较好/好的多     13％     39.1％     0.09
≥稍好     43.4％     65.2％     0.09
表16a基线≥1分钟患者的射精潜伏期
    基线     空白(LS平均值)   达泊西汀40mg(LS平均值)
射精潜伏期(分钟)     1.90     3.16     4.24
空白与40mg相比的p-值     0.01
潜伏期改变(分钟)     1.32     2.40
空白与40mg相比的p-值     0.01
表16b基线≥1分钟患者的通用满意度
      空白    达泊西汀40mg     p-值
较好/好的多       11.7％     36.4％     ＜0.001
≥稍好       40.6％     65.0％     ＜0.001

Claims (11)

1、达泊西汀或其可药用盐在生产用于治疗或控制哺乳动物性功能障碍的药物中的应用。
2、权利要求1的应用，其中所述哺乳动物为男人。
3、权利要求1或2的应用，其中所述性功能障碍选自早泄、射精延迟、性要求低下、性厌恶或性高潮受压抑。
4、权利要求3的应用，其中所述性功能障碍为早泄。
5、权利要求1-4的任一应用，其中所述药物是适合每次给药提供大约0.001mg-350mg达泊西汀的剂型。
6、权利要求1-4的任一应用，其中所述药物是适合每次给药提供大约0.01mg-200mg达泊西汀的剂型。
7、权利要求1-4的任一应用，其中所述药物是适合每次给药提供大约0.1mg-120mg达泊西汀的剂型。
8、权利要求1-7的任一应用，其中所述药物是口服给药的剂型。
9、权利要求8的应用，其中所述药物是口服固体剂型。
10、权利要求7的应用，其中所述药物是快速释放的制剂。
11、权利要求1-10的任一应用，其中所述药物进一步包含治疗有效量的其它治疗或控制另一种不同性功能障碍的治疗剂。
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