-
GEBIET DER
ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verzögerung der
Ejakulation. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein
Verfahren zur Verzögerung
der Ejakulation durch die Verabreichung eines Tramadolstoffs.
-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Bei
der vorzeitigen Ejakulation handelt es sich um eine schwächende sexuelle
Dysfunktion. Diese Dysfunktion kann zu einer Unfähigkeit führen. Beziehungen einzugehen
oder aufrecht zu erhalten, und sie kann betroffenen Personen psychologischen Schaden
zufügen.
Die vorzeitige Ejakulation kann ebenfalls den Fortpflanzungserfolg
mindern.
-
Behandlungsmethoden
für die
vorzeitige Ejakulation beinhalten psychologische Therapien, örtliche
Betäubungen
sowie den Einsatz von technischen Hilfsmitteln. Alle diese Behandlungsmethoden weisen
signifikante Nachteile auf.
-
Nur
ein Teil der Patienten profitiert von psychologischen Therapien,
welche spezialisierte Therapeuten erfordern, die möglicherweise
nicht für
alle Patienten erreichbar sind. Des Weiteren können psychologische Therapien
keine Besserung versprechen, wenn die Ursachen für die vorzeitige Ejakulation
nicht psychologischer Natur sind. Betäubende Wirkstoffe verringern
die Sensitivität
von Geweben und beeinträchtigen
damit auch das sexuelle Lustempfinden. Auch können örtliche Betäubungswirkstoffe auf Geschlechtspartner übertragen
werden, wodurch deren sexuelles Lustempfinden ebenfalls beeinträchtigt wird.
Was die technischen Hilfsmittel angeht, so können diese unangenehm, unpraktisch und
peinlich in der Verwendung sein.
-
Technische
Hilfsmittel sind in höchstem Maße auffällig und
stellen genau jene Beschwerden bloß, die der betroffene Partner
lieber im Verborgenen gelassen hätte.
Außerdem
können
technische Hilfsmittel einen oder beide Partner stören.
-
Verfahren
zur Behandlung von vorzeitiger Ejakulation durch die systemische
Verabreichung von einigen antidepressiven Verbindungen (einschließlich Fluoxetin,
Sertralin, Paroxetin) wurden bereits beschrieben. Siehe US Patente
Nr. 4,507,323, 4,940,731,5,151,448 und 5,276,042 sowie Rosen et
al., J. Clin. Psychopharmacol., 19, 67–85 (1999). Diese Antidepressiva
sind möglicherweise
jedoch nicht bei allen Patienten wirksam und ihre Nebenwirkungen
können
zu einem Abbruch der Behandlung führen oder das Einverständnis des
Patienten nicht mehr finden. Krankheitszustände oder schädliche Wechselwirkungen
mit anderen Wirkstoffen können
gegen die Verwendung dieser Verbindungen sprechen oder geringere
Dosierungen erforderlich machen, welche dann möglicherweise nicht mehr ausreichen,
um das Eintreten der Ejakulation effektiv zu verzögern.
-
Das
US Patent Nr. 6,037,360 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung
von vorzeitiger Ejakulation durch die Verabreichung von bestimmten
Serotoninagonisten und -antagonisten. In diesem Patent wird ein
Serotoninagonist als eine Verbindung definiert, welche die Wirkung
von Serotonin an wenigstens einem seiner Rezeptoren nachahmt, und
ein Serotoninantagonist wird definiert als eine Verbindung, welche
die Wirkung von Serotonin an wenigstens einem seiner Rezeptoren
blockiert. Bevorzugt werden Serotonin-5HT3-Rezeptorantagonisten
(z. B. Ondansetron, Mutterkornalkaloide, Granisetron, Metoclopramid,
Trimethobenzamid, Tropisetron, Dolasetron, Batanoprid und Zacroprid)
und Serotonin-5HT4-Agonisten (z. B. Cisaprid
und D-Lysergsäurediethylamid). Unglücklicherweise
weisen diese Verbindungen Nebenwirkungen auf, die möglicherweise
gegen ihre Verwendung sprechen (z. B. Ergot Alkaloide und D-Lysergsäurediethylamid)
oder sie sind nur von beschränkter
Wirksamkeit (z. B. Metoclopramid und dergleichen; siehe PCT-Anmeldung
WO 95/13072).
-
Folglich
besteht eindeutig ein Bedarf an anderen Verfahren zur Behandlung
von vorzeitiger Ejakulation. Insbesondere besteht ein Bedarf an
einem Verfahren zur Behandlung von vorzeitiger Ejakulation, welches
keine spezialisierte psychologische Therapie erfordert, das praktisch
und ohne Peinlichkeiten verwendet werden kann und das nicht die
Probleme beinhaltet, die mit den bisherigen therapeutischen Verfahren
in Verbindung gebracht werden.
-
Tramadol
ist eine zentral wirkende synthetische analgetische Verbindung.
Seine Wirkungsweise konnte noch nicht umfassend erklärt werden.
Gemäß Tierversuchen
erscheinen wenigstens zwei komplementäre Mechanismen möglich: (1)
die Bindung der Ausgangsverbindung (Tramadol) und des O-demethylierten
M1-Metaboliten an μ-Opioidrezeptoren; und
(2) eine schwache Inhibierung der Wiederaufnahme von Norepinephrin
und Serotonin. Die opioide Aktivität ist sowohl auf die Bindung
der Ausgangsverbindung, mit niedriger Affinität, als auch auf die Bindung
des M1-Metaboliten an μ-Opioidrezeptoren,
mir höherer
Affinität,
zurückzuführen. In
Versuchstieren ist M1 bei der Aufhebung der Schmerzempfindung bis
zu sechsmal wirksamer als Tramadol und 200mal wirksamer bei der μ-Opioidbindung.
Es wurde gezeigt, dass Tramadol, ebenso wie einige andere opioide
Analgetika, die Wiederaufnahme von Norepinephrin und Serotonin in
vitro inhibiert. Diese Mechanismen tragen möglicherweise unabhängig voneinander zum
gesamten analgetischen Profil von Tramadol bei.
-
Neben
der Analgesie wurde die Verwendung von Tramadol zur Behandlung von
häufigem
Harndrang und Harninkontinenz (siehe US Patent Nr. 6,090,856) sowie
zur Behandlung von Husten, Bronchitis und Schnupfen (siehe U.S.
Patente Nrs. 3,652,589 und 3,830,934) bereits beschrieben. Es existieren
im Stand der Technik keinerlei Offenbarungen oder Hinweise darauf,
dass Tramadol zur Verzögerung
der Ejakulation verwendet werden könnte.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Verzögerung der
Ejakulation bereit. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer
wirksamen Menge eines Tramadolstoffs an einen Mann vor dem Geschlechtsverkehr.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNG
-
1 zeigt
Stereoisomere von Tramadol.
-
DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER GEGENWÄRTIG
BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
DER ERFINDUNG
-
Der
Begriff "vorzeitige
Ejakulation", wie
hierin verwendet, bezeichnet eine sexuelle Dysfunktion, bei welcher
ein Mann nicht dazu in der Lage ist, den ejakulatorischen Prozess
dahingehend zu kontrollieren, dass es ihm möglich ist, eine Partnerin zu
befriedigen.
-
Im
Allgemeinen bezieht sich der Begriff der vorzeitigen Ejakulation
auf andauernde oder immer wiederkehrende Ejakulation bei minimaler
Stimulation vor oder während
des Geschlechtsverkehrs. Der Begriff beinhaltet sowohl die "angeborene" oder "lebenslange" vorzeitige Ejakulation
als auch die "primäre" oder "erworbene" vorzeitige Ejakulation.
Spezifische Definitionen schließen
ein: (i) Ejakulation vor der Penetration oder innerhalb von zehn
bis zwanzig Stößen nach
dem Einführen;
(ii) Ejakulation innerhalb von weniger als ein bis zwei Minuten;
und (iii) Ejakulation innerhalb 50% der Zeit, welche eine Frau benötigt, um
zum Orgasmus zu gelangen, sofern sie nicht unter Orgasmusstörungen leidet.
Siehe z. B. US Patente Nr. 6,037,360 und 5,151,448; Male Infertilty and
Sexual Dysfunction, Seite 356 (Springer-Verlag 1997); Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric
Association 1994). Die vorzeitige Ejakulation, wie immer sie auch
definiert sein mag, kann durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung
behandelt werden.
-
Wie
hierin verwendet, bedeutet eine "Verzögerung der
Ejakulation", dass
ein Mann, welchem ein Tramadolstoff verabreicht wird, dazu in der
Lage ist, den ejakulatorischen Prozess dahingehend kontrollieren
kann, dass er die Ejakulation für
eine Zeitspanne zurückhalten
kann, welche länger
ist, als es dieser Mann normalerweise erfahren hatte, als ihm kein
Tramadolstoff verabreicht worden war. Es wird erwartet, dass im
Falle eines Mannes, welcher unter vorzeitiger Ejakulation leidet,
dieser Mann dazu in der Lage sein wird, den ejakulatorischen Prozess
in einem Ausmaß zu
kontrollieren, welches ausreichend ist, um seine Partnerin besser
oder optimal zu befriedigen. Mit einer "Verzögerung
der Ejakulation" ist
nicht gemeint, dass die Ejakulation komplett verhindert wird.
-
Der
Begriff "Tramadolstoff' wird hierin verwendet,
um 2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol ("Tramadol") sowie alle pharmazeutisch
verträglichen
Formen und Derivate von Tramadol zu bezeichnen. Insbesondere schließt der Begriff
das N- Oxidderivat
("Tramadol-N-Oxid") und das 0-Desmethylderivat
("0-Desmethyl-Tramadol") ein. Der Begriff
beinhaltet ebenfalls die Solvate, Polymorphe und pharmazeutisch
verträglichen
Säureadditionssalze
von Tramadol und seinen Derivaten. Der Begriff beinhaltet des Weiteren
alle Stereoisomere eines jeden beliebigen der zuvor erwähnten, einschließlich einzelner
Stereoisomere (einschließlich einzelner
Enantiomere) und Gemische von Stereoisomeren (einschließlich Racemate).
-
Die
Stereoisomere von Tramadol sind in 1 dargestellt.
In der Literatur scheint es eine gewisse Diskrepanz hinsichtlich
der Nomenklatur der einzelnen Stereoisomere von Tramadol zu geben. Für die Zwecke
der vorliegenden Anmeldung werden die Bezeichnungen von "cis" und "trans-" Stereoisomeren von
Tramadol unter Bezugnahme auf die relativen Positionen der Dimethylamino-
und der Hydroxysubstituenten auf dem Cyclohexanring innerhalb des
Tramadolmoleküls
vorgenommen. Wie in 1 dargestellt, werden die R,R-
und die S,S-Enantiomere
hierin als die "cis"-Isomere bezeichnet,
während die
R,S- und die S,R-Isomere hierin als die "trans"-Isomere bezeichnet werden. Wie ebenfalls
in 1 dargestellt, wird das R,R-Isomer von Tramadol hierin
als das "+"-cis-Isomer und das
S,S-Isomer als das "–"cis-Isomer bezeichnet.
Man ist gegenwärtig der
Auffassung, dass R,S- und S,R-Isomere optisch nicht aktiv sind.
-
Gegenwärtig bevorzugt
sind Tramadol und seine Säureadditionssalze,
insbesondere das Hydrochlorid. Noch mehr bevorzugt sind (±)-cis-Tramadol, die
Säureadditionssalze,
insbesondere das Hydrochlorid, sowie die einzelnen Enantiomere.
-
Verfahren
zur Herstellung von Tramadol, Tramadol-N-Oxid und O-Desmethyl-Tramadol
sind wohl bekannt. Siehe z. B. die US Patente Nr. 3,652,589, 3,830,934,
5,223,541, 5,336,691, 5,723,668, 5,728,885 und 5,874,620, deren
Offenbarungen hiermit durch Bezugnahme in vollem Umfang einbezogen
werden. Tramadol kann auch kommerziell von Gruenenthal GmbH, Aschen,
Germany, erhalten werden.
-
Die
pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze
werden durch im Stand der Technik wohl bekannte Verfahren hergestellt
unter der Verwendung von pharmazeutisch verträglichen, im Wesentlichen nicht
toxischen organischen und anorganischen Säuren. Solche Säuren schließen ein:
Salzsäure,
Salpetersäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Nikotinsäure und
dergleichen. Bevorzugt ist die Salzsäure, und Tramadolhydrochlorid
ist die bevorzugteste Verbindung zur Praktizierung der Erfindung.
-
Um
die Ejakulation zu verzögern,
wird eine wirksame Menge eines Tramadolstoffs vor dem Geschlechtsverkehr
an einen Mann verabreicht. Unter einer "wirksamen Menge" wird dabei eine nicht toxische, aber
dennoch für
die Verzögerung
der Ejakulation ausreichende Menge eines Tramadolstoffs verstanden.
Wirksame Darreichungsformen, Arten und Zeitpunkte der Verabreichung
sowie Dosierungsmengen können
empirisch bestimmt werden, und die Durchführung solcher Bestimmungen
gehört
zum Repertoire des Fachmanns. Bevorzugt wird eine einzelne Dosis
kurz vor dem Geschlechtsverkehr oral eingenommen. Es wurde insbesondere
gefunden, dass eine wirksame Dosis von (±) cis-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolhydrochlorid
zur Verzögerung
der Ejakulation zwischen etwa 10 und etwa 50 Milligramm (mg), bevorzugt
zwischen etwa 15 und etwa 35 mg und am meisten bevorzugt bei etwa
25 mg liegt, oral verabreicht zwischen etwa 30 und etwa 60 Minuten
vor dem Geschlechtsverkehr. Für
den Fachmann wird jedoch offensichtlich sein, dass sich die Dosierungsmenge
je nach der speziellen verwendeten Form von Tramadol, dem/n Wege/n
der Verabreichung, dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Beschaffenheit
anderer verabreichter Wirkstoffe, der Tatsache, ob der Mann unter
vorzeitiger Ejakulation leidet und der Intensität der Beschwerden der vorzeitigen
Ejakulation, dem Alter, der körperlichen
Größe und Verfassung
des Patienten und anderen auf dem Gebiet der Medizin bekannten Faktoren
verändern
kann. Im Allgemeinen wird eine geeignete Dosis die Menge der Verbindung sein,
welche der kleinstmöglichen
wirksamen Menge zur Verzögerung
der Ejakulation entspricht, ohne dass eine Toxizität gegeben
ist. Dosierung, Weg der Verabreichung und dergleichen werden jedoch
im Rahmen eines gesunden medizinischen Urteilsvermögens von
einem behandelnden Arzt bestimmt.
-
Der
Tramadolstoff kann auf jedem geeigneten Weg der Administration verabreicht
werden, einschließlich
oral, nasal, rektal, parenteral (d.h. intravenös, subkutan oder intramuskulär), topisch
(d.h. Auftragen auf die Haut oder eine Schleimhaut), transdermal
(d.h. Verabreichung durch Passieren eines Wirkstoffs durch die Haut
in den Blutkreislauf), transmukosal (d.h. Verabreichung durch Passieren
eines Wirkstoffs durch das Schleimhautgewebe in den Blutkreislauf),
intrakavernös
(d.h. Injektion in das Gewebe eines oder beider der Schwellkörper des
Penis) und intraurethral (d.h. Verabreichung in die Harnröhre). Die
orale Verabreichung ist in höchstem
Maße bevorzugt.
-
Wenngleich
der Tramadolstoff auch alleine verabreicht werden kann, so ist es
doch bevorzugt, ihn in Form einer pharmazeutischen Formulierung (Zusammensetzung)
zu verabreichen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden einen
Tramadolstoff als aktiven Bestandteil in Beimischung eines oder
mehrerer pharmazeutisch verträglicher
Träger
und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Verbindungen, Wirkstoffen
oder anderen Stoffen umfassen. Jeder Träger muss in dem Sinne "verträglich" sein, dass er mit
den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Mann
nicht schädlich
ist, welcher die Zusammensetzung einnehmen wird. Pharmazeutisch
verträgliche
Träger
sind im Stand der Technik wohl bekannt. Unabhängig von dem ausgewählten Weg
der Verabreichung werden die aktiven Bestandteile mittels herkömmlicher,
dem Fachmann bekannten, Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Darreichungsformen
formuliert. Siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences.
-
Erfindungsgemäße zur oralen
Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form von Kapseln, Cachets,
Pillen, Tabletten, Pulvern, Granulaten oder als Lösung oder
Suspension in einer wässrigen
oder nicht-wässrigen
Flüssigkeit
oder als Öl-in-Wasser-
oder Wasser-in-Öl-Emulsionen oder als
Elixier oder Sirup oder als Pastillen (unter Verwendung einer inerten
Basis, so wie Gelatine und Glycerin oder Sukrose und Gummi arabicum)
und dergleichen vorliegen, von denen jede eine vorbestimmte Menge
des aktiven Bestandteils enthält.
Für die
orale Verabreichung bevorzugte Formen sind Tabletten und Kapseln.
-
In
erfindungsgemäßen festen
Darreichungsformen zur oralen Verabreichung (Kapseln, Tabletten,
Pillen, Dragees, Pulver, Granulate und dergleichen) wird der aktive
Bestandteil mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen
Trägern,
so wie Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat, und/oder jedem beliebigen
Element aus der folgenden Aufzählung
vermischt: (1) Füll-
oder Streckmittel, so wie Stärken,
Laktose, Sukrose, Glukose, Mannitol und/oder Kieselsäure; (2)
Bindemittel, so wie z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine,
Polyvinylpyrrolidon, Sukrose und/oder Gummi arabicum; (3) Feuchthaltemittel,
so wie Glycerin; (4) Trennmittel, so wie Agar-Agar, Kalziumkarbonat,
Kartoffel- oder Tapiokastärke,
Alginsäure,
bestimmte Silikate und Natriumkarbonat; (5) lösungsretardierende Mittel,
so wie Paraffin; (6) Absorptionsbeschleuniger, so wie quartäre Ammoniumverbindungen;
(7) Benetzungsmittel, so wie z. B. Cetylalkohol und Glycerinmonostearat;
(8) Absorptionsmittel, so wie Kaolin oder Bentonitton; (9) Schmiermittel,
so wie Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole,
Natriumlaurylsulfat und Gemische davon; und (10) Farbstoffe. Im
Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen
ebenfalls Pufferagenzien umfassen. Feste Zusammensetzungen von ähnlicher
Art können,
unter Verwendung von solchen Arzneimittelträgern wie Laktose oder Milchzucker,
als Füllstoffe
in weichen und harten Gelatinekapseln verwendet werden, ebenso wie
Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht und dergleichen.
-
Eine
Tablette kann durch Kompression oder Formen, gegebenenfalls mit
einem oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können unter
Verwendung von Bindemitteln (z. B. Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose),
Schmiermitteln, inerten Streckmitteln, Konservierungsmitteln, Trennmitteln
(z. B. Natriumstärkeglykolat
oder kreuzvernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), oberflächenaktiven
oder dispergierenden Mitteln hergestellt werden. Geformte Tabletten
können
durch Formen eines mit einem inerten flüssigen Streckmittel befeuchteten
Gemischs der pulverisierten Verbindung in einer geeigneten Maschine
hergestellt werden.
-
Die
Tabletten und andere feste Darreichungsformen der pharmazeutischen
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, so wie Dragees, Kapseln,
Pillen und Granulat, können
gegebenenfalls eingekerbt oder mit Beschichtungen und Hüllen, so wie
sich erst im Dünndarm
auflösende
Beschichtungen und andere auf dem Gebiet der Arzneimittelformulierung
wohl bekannte Beschichtungen, hergestellt werden. Sie können ebenfalls
so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte
Freisetzung des enthaltenen aktiven Bestandteils gewährleisten,
z. B. unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose in veränderlichen
Anteilen, um das gewünschte
Freisetzungsprofil bereit zu stellen, und anderen polymeren Matrices,
Liposomen und/oder Mikrokügelchen.
Sie können
z. B. mittels Filtration durch einen Bakterienfilter sterilisiert
werden. Diese Zusammensetzungen können gegebenenfalls auch Trübstoffe
enthalten, und sie können
so zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Bestandteil ausschließlich, oder vorzugsweise,
in einem bestimmten Abschnitt des Magen-Darm-Trakts in verzögerter Art
und Weise freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen,
welche verwendet werden können,
schließen
polymere Substanzen und Wachse ein. Der aktive Bestandteil kann
auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
-
Flüssige Darreichungsformen
zur oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen ein:
pharmazeutisch verträgliche
Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil
können
die flüssigen
Darreichungsformen im Stand der Technik gemeienhin verwendete inerte Streckmittel
enthalten, so wie z. B. Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungshilfsmittel
und Emulgatoren, so wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat,
Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Öle (insbesondere
Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Castor- und Sesamöle), Glycerin,
Tetrahydrofurylalkohol, Polyethylenglykole sowie Fettsäureester von
Sorbitan und Gemische davon.
-
Neben
inerten Streckmitteln können
die oralen Zusammensetzungen ebenfalls Hilfsstoffe wie Benetzungsmittel,
Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Aromastoffe, Farbstoffe,
Duftstoffe, Verdickungsmittel und Konservierungsstoffe einschließen.
-
Suspensionen
können,
zusätzlich
zu dem aktiven Bestandteil, Suspensionsmittel wie z. B. ethoxylierte
Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol- und -sorbitanester,
mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar
und Tragacanth sowie Gemische davon enthalten.
-
Formulierungen
der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung können in Form eines Suppositoriums
dargereicht werden, welches hergestellt werden kann, indem man eine
oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen
mit einem oder mehreren geeigneten nicht reizenden Arzneimittelträgern vermischt,
z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Suppositorienwachs oder
Salicylat, welcher bei Raumtemperatur fest ist, jedoch bei Körpertemperatur
flüssig
wird und daher im Rektum schmelzen und den aktiven Bestandteil freisetzen
wird.
-
Darreichungsformen
zur topischen, transdermalen oder transmukosalen Verabreichung des
aktiven Bestandteils beinhalten Pulver, Sprays, Salben, Pasten,
Cremes, Lotionen, Gels, Lösungen,
Pflaster, Tropfen und Inhalationsmittel. Der aktive Bestandteil kann
unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger
und mit beliebigen Puffern oder Treibmitteln, welche erforderlich
sein könnten,
vermischt werden.
-
Die
Salben, Pasten, Cremes und Gels können zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil
Arzneimittelträger
so wie tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragacanth,
Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum
oder Zinkoxid oder Gemische davon enthalten.
-
Pulver
und Sprays können
zusätzlich
zu dem aktiven Bestandteil Arzneimittelträger so wie Laktose, Talkum,
Kieselsäure,
Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische
dieser Substanzen enthalten. Sprays können zusätzlich gebräuchliche Treibmittel so wie
Fluorchlorkohlenwasserstoffe und volatile unsubstituierte Kohlenwasserstoffe
so wie Butan und Propan enthalten.
-
Der
aktive Bestandteil kann auch unter Verwendung von gebräuchlichen
transdermalen Systemen zur Wirkstoffverabreichung, d.h. transdermalen Pflastern,
in welchen der Wirkstoff typischerweise innerhalb einer geschichteten
Struktur, welche als auf der Haut zu befestigendes System zur Wirkstoffverabreichung
dient, durch die Haut verabreicht werden. In einer solchen Struktur
ist der aktive Bestandteil typischerweise in einer Schicht, oder
einem "Reservoir", unterhalb einer
oberen schützenden
Schicht enthalten. Die geschichtete Vorrichtung kann ein einzelnes
Reservoir oder multiple Reservoirs enthalten. In einer Ausführungsform
umfasst das Reservoir eine polymere Matrix aus einem pharmazeutisch
verträglichen
kontaktadhäsiven
Material, welches dazu dient, das System während der Zuführung des
Wirkstoffs an der Haut befestigt zu halten. Beispiele für geeignete
an der Haut haftende Materialien schließen ein, sind jedoch nicht
beschränkt
auf, Polyethylene, Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane
und dergleichen. Alternativ dazu liegen das den Wirkstoff enthaltende
Reservoir und das an der Haut haftende Material als separate und
unterschiedliche Schichten vor, wobei das haftende Material unter
dem Reservoir gelegen ist, welches in diesem Fall entweder als eine
wie zuvor beschriebene polymere Matrix oder als ein flüssiges oder
ein Hydrogelreservoir oder auch in einer anderen Form vorliegen
kann.
-
Die
Schutzschicht in diesen geschichteten Materialien, welche als die
Oberfläche
der Vorrichtung dient, funktioniert als das primäre strukturelle Element der
geschichteten Struktur und ist für
einen Großteil
der Flexibilität
der Vorrichtung verantwortlich. Das für die Schutzschicht ausgewählte Material sollte
so ausgewählt
werden, dass es im Wesentlichen von dem aktiven Bestandteil und
von anderen vorliegenden Stoffen nicht durchdrungen werden kann.
Die Schutzschicht kann entweder okklusiv oder nicht okklusiv sein,
je nachdem ob es erwünscht
ist, dass die Haut während
der Zuführung
des Wirkstoffs hydriert wird. Die Schutzschicht wird vorzugsweise aus
einer dünnen
Lage oder einem Film aus einem vorzugsweise flexiblen elastomeren
Material hergestellt. Beispiele für Polymere, welche als Schutzschicht
geeignet sind, schließen
Polyethylen, Polypropylen, Polyester und dergleichen ein.
-
Während der
Lagerung und vor dem Gebrauch beinhaltet die geschichtete Struktur
eine abziehbare Schutzfolie. Unmittelbar vor dem Gebrauch wird diese
Schutzfolie von der Vorrichtung abgezogen, um deren basale Oberfläche, entweder
das Wirkstoffreservoir oder eine separate kontaktadhäsive Schicht,
freizulegen, so dass das System an der Haut zum Haften gebracht
werden kann. Die Schutzfolie sollte aus einem Material bestehen,
welches von dem Wirkstoff und dem Vehikel nicht durchdrungen werden
kann.
-
Die
transdermale Zuführung
des Wirkstoffs kann unter Verwendung gebräuchlicher im Stand der Technik
bekannter Methoden bewerkstelligt werden, z. B. durch Gießen einer
fluiden Beimischung von haftendem Material, Wirkstoff und Vehikel
auf die Schutzschicht, gefolgt von Überziehen der Schutzfolie.
In ähnlicher
Weise kann das haftende Gemisch auf die Schutzfolie gegossen werden,
gefolgt von Überziehen
der Schutzschicht. Alternativ dazu kann das Wirkstoffreservoir in
der Abwesenheit des Wirkstoffs oder Trägers hergestellt und dann mittels "Soaking" in einem Gemisch
aus Wirkstoff und Träger beladen
werden.
-
Die
geschichteten Systeme zur transdermalen Wirkstoffzführung können zusätzlich eine
die Permeation durch die Haut fördernde
Substanz enthalten. Das heißt,
da die hauteigene Permeabilität
gegenüber
manchen Wirkstoffen möglicherweise
zu gering ist, um das Passieren therapeutisch wirksamer Mengen des
Wirkstoffs durch einen geeignet großen Bereich unversehrter Haut
zu gestatten, ist es erforderlich, solchen Wirkstoffen eine die
Permeation durch die Haut fördernde
Substanz beizumischen. Geeignete fördernde Substanzen sind im
Stand der Technik bekannt.
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls
nasal mittels Aerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche
Zusammensetzungen werden gemäß auf dem
Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannter Methoden
hergestellt und können
als Lösungen
in Kochsalzlösung,
unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen,
Absorptionspromotoren zur Förderung der "Bioavailability", Treibmitteln so
wie Fluorkohlenstoffe oder Stickstoff und/oder anderen gebräuchlichen
solubilisierenden oder dispergierenden Substanzen hergestellt werden.
-
Bevorzugte
Formulierungen zur topischen Wirkstoffzuführung sind Salben und Cremes.
Salben sind halbfeste Präparationen,
welche typischerweise auf Petrolatum oder anderen Petroleumderivaten
basieren. Den ausgewählten
aktiven Bestandteil enthaltende Cremes sind, wie im Stand der Technik
bekannt ist, viskos-flüssige
oder halbfeste Emulsionen, entweder Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl. Cremebasen
sind mit Wasser abwaschbar und enthalten eine ölige Phase, einen Emulgator
und eine wässrige Phase.
Die ölige
Phase, auch manchmal als die "innere" Phase bezeichnet,
setzt sich im Allgemeinen aus Petrolatum und einem Fettalkohol so
wie Cetyl- oder Stearylalkohol zusammen; die wässrige Phase liegt normalerweise,
wenn auch nicht zwingend, in einem größeren Volumen als dem der öligen Phase
vor und enthält
im allgemeinen ein Feuchthaltemittel. Bei dem Emulgator in einer
Cremeformulierung handelt es sich im Allgemeinen um eine nicht ionische,
anionische, kationische oder amphotere oberflächenaktive Substanz. Die spezielle
zu verwendende Salben- oder Cremebasis ist, wie der Fachmann erkennen wird,
derart beschaffen, dass sie eine optimale Wirkstoffzuführung bereitstellt.
Ebenso wie bei anderen Trägern
oder Vehikeln sollte eine Salbenbasis inert, stabil, nicht reizend
und nicht sensibilisierend sein.
-
Formulierungen
zur bukkalen Verabreichung schließen Tabletten, Pastillen, Gels
und dergleichen ein. Alternativ dazu kann die bukkale Verabreichung ebenfalls
unter Verwendung eines Systems zur transmukosalen Zuführung erfolgen,
wie es dem Fachmann bekannt ist.
-
Zur
parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen
umfassen den aktiven Bestandteil in Kombination mit einer oder mehreren
pharmazeutisch verträglichen,
sterilen, isotonischen, wässrigen
oder nicht wässrigen
Lösung/en,
Dispersionen, Suspensionen oder Emulsion/en oder sterilen Pulvern
oder anderen festen Formen, aus welchen kurz vor Gebrauch wieder
sterile, injizierbare Lösungen
oder Dispersionen hergestellt werden können, welche enthalten können: Antioxidanzien,
Puffer, gelöste
Stoffe, welche die Formulierung mit dem Blut des ausgewählten Empfängers isotonisch
machen, oder Suspensions- oder Verdickungsmittel.
-
Beispiele
für geeignete
wässrige
und nicht wässrige
Träger,
welche in den pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden
können, schließen ein:
Wasser, Ethanol, Polyole (so wie Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol
und dergleichen) und geeignete Gemische davon, pflanzliche Öle, so wie
Olivenöl,
sowie injizierbare organische Ester, so wie Ethyloleat. Eine ausreichende
Fluidität kann
z. B. mittels der Verwendung beschichtender Materialien, so wie
Lecithin, mittels der Beibehaltung der erforderlichen Partikelgröße im Fall
von Dispersionen sowie mittels der Verwendung von oberflächenaktiven
Substanzen aufrecht erhalten werden.
-
Diese
Zusammensetzungen können
ebenfalls Hilfsstoffe, so wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und
Dispersionsmittel enthalten. Es kann ebenfalls wünschenswert sein, isotonische
Agenzien, so wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen, einzuschließen. Zusätzlich kann
eine verlängerte
Absorption von injizierbaren pharmazeutischen Formen herbeigeführt werden,
indem man Agenzien einschließt, welche
die Absorption verzögern,
so wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
-
In
manchen Fällen
ist es wünschenswert,
die Absorption des aktiven Bestandteils aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion
zu verlangsamen, um so die Wirkung des aktiven Bestandteils zu verlängern. Dies
kann durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinen
oder amorphen Stoffen mit schlechter Wasserlöslichkeit erreicht werden. Die
Absorptionsrate des aktiven Bestandteils hängt dann von seiner Löslichkeitsrate
ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann.
Alternativ dazu wird die verzögerte Absorption
eines parenteral verabreichten aktiven Bestandteils durch die Auflösung oder
Suspension des Wirkstoffs in einem öligen Vehikel erreicht.
-
Injizierbare
Depotformen werden hergestellt, indem man mikroverkapselte Matrices
des aktiven Bestandteils in biologisch abbaubaren Polymeren, so wie
Polyactid-Polyglykolid, formt. In Abhängigkeit von dem Verhältnis des
aktiven Bestandteils zu dem Polymer und der Natur des spezifischen
eingesetzten Polymers kann die Freisetzungsrate des aktiven Bestandteils
gesteuert werden. Beispiele für
andere biologisch abbaubare Polymere schließen Poly (Orthoester) und Poly
(Anhydride) ein. Als Depot injizierbare Formulierungen werden ebenfalls
hergestellt, indem man den aktiven Bestandteil in Liposomen oder
Mikroemulsionen, welche mit dem Körpergewebe kompatibel sind,
einschließt.
Die injizierbaren Stoffe können
z. B. mittels Filtration durch einen Bakterienfilter sterilisiert
werden.
-
Die
intrakavernöse
Injektion kann unter Verwendung einer Spritze oder einer anderen
geeigneten Vorrichtung durchgeführt
werden. Ein Beispiel für eine
hierin zweckmäßige hypodermale
Spritze, welche zur gleichzeitigen Injektion in beide Schwellkörper verwendet
werden kann, ist in dem US Patent Nr. 4,127,118 beschrieben. Die
Injektion wird auf dem Dorsum penis (Penisrücken) durch Platzierung der Nadel
an der Seite einer jeden dorsalen Vene und tiefe Einführung in
die Schwellkörper
durchgeführt.
-
Der
aktive Bestandteil kann in einer zur transurethralen Wirkstoffzuführung geeigneten
pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden. Die Formulierung
enthält
einen oder mehrere geeignete Arzneimittelträger, so wie Wasser, Silikon,
Wachse, Petroleumgelee, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Liposome,
Zucker so wie Mannitol und Laktose und/oder eine Vielzahl anderer
Stoffe, wobei Polyethylenglykol und Derivate davon besonders bevorzugt
sind. Es kann wünschenswert
sein, eine die transurethrale Permeation fördernde Substanz in die urethrale
Darreichungsform zu integrieren. Beispiele für geeignete die transurethrale
Permeation fördernde
Substanzen schließen
ein: Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Decylmethylsulfoxid,
Polyethylenglykolmonolaurat, Glycerinmonolaurat, Lecithin, die 1-substituierten
Azacycloheptan-2-one, insbesondere 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on
(erhältlich
unter dem eingetragenen Markennamen Azone® von
Nelson Research & Development
Co., Irvine, Calif., USA), SEPA® (erhältlich von
Macrochem Co., Lexington, Mass., USA), Alkohole (z. B. Ethanol),
Detergenzien (so wie Tergitol®, Nonoxynol-9® und
TWEEN-80®)
und dergleichen. Transurethrale Formulierungen können zusätzlich einen oder mehrere Enzyminhibitoren
beinhalten, welche dahingehend wirken, dass sie wirkstoffabbauende
Enzyme inhibieren, welche im Harnleiter anwesend sein können. Zusätzliche
optionale Komponenten schließen
ein: Arzneimittelträger,
Konservierungsstoffe (z. B. Antioxidanzien), Chelatbildner, Lösungshilfsmittel
(z. B. oberflächenaktive
Substanzen) und dergleichen, wie der Fachmann auf dem Gebiet der
Herstellung und Zuführung
von Wirkstoffformulierungen erkennen wird.
-
Die
transurethrale Wirkstoffverabreichung kann, wie in der PCT-Anmeldung
WO 91/16021 erläutert
wird, auf eine Reihe von Arten unter Verwendung einer Vielzahl von
urethralen Darreichungsformen durchgeführt werden. Der Wirkstoff kann
z. B. aus einer flexiblen Tube, einer zusammendrückbaren Flasche, einer Pumpe
oder einer Aerosolsprayvorrichtung in den Harnleiter eingebracht
werden. Der Wirkstoff kann ebenfalls in Beschichtungen, Pellets oder
Suppositorien enthalten sein, welche im Harnleiter absorbiert, geschmolzen
oder biologisch abgebaut werden. In bestimmten Ausführungsformen
ist der Wirkstoff in eine Beschichtung auf der äußeren Oberfläche eines
penilen Einsatzes integriert. Wirkstoffzuführungsvorrichtungen zur transurethralen Verabreichung
eines Wirkstoffs sind beschrieben in dem US Patent Nr. 6,037,360
und der PCT-Anmeldung WO 91/16021.
-
Polyethylenglykol
oder ein Polyethylenglykolderivat enthaltende Formulierungen urethraler Suppositorien
können
als die urethrale Darreichungsform verwendet werden und können unter Verwendung
von gebräuchlichen
Techniken, z. B. Pressformung, Hitzeformung oder dergleichen, einfach
formuliert werden, wie der Fachmann erkennen wird und wie in der
einschlägigen
Literatur und in pharmazeutischen Fachtexten beschrieben ist. Siehe z.
B. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage.
(Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995), worin typische Verfahren
zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form von
urethralen Suppositorien offenbart sind. Es ist ebenfalls bevorzugt,
dass urethrale Suppositorien ein oder mehrere Lösungshilfsmittel enthalten
(z. B. eine nicht ionische, anionische, kationische oder amphotere
oberflächenaktive
Substanz), welche dahingehend wirken, dass sie die Löslichkeit
des aktiven Bestandteils in Polyethylenglykol oder in anderen transurethralen
Vehikeln erhöhen.
-
Es
kann wünschenswert
sein, den wirksamen Bestandteil in einer urethralen Darreichungsform
zuzuführen,
welche eine kontrollierte oder andauernde Freisetzung des Wirkstoffs
gewährleistet. In
einem solchen Fall umfasst die Darreichungsform typischerweise eine
biologisch kompatible, biologisch abbaubare Substanz, typischerweise
ein biologisch abbaubares Polymer. Beispiele für solche Polymere schließen Polyester,
Polyalkylcyanoacrylat, Polyorthoester, Polyanhydrid, Albumin, Gelatine
und Stärke
ein. Wie z. B. in der PCT-Anmeldung WO 96/40054 erläutert ist,
können
diese und andere Polymere verwendet werden, um biologisch abbaubare Mikropartikeln,
welche die kontrollierte und andauernde Freisetzung des Wirkstoffs
gewährleisten,
bereitzustellen und damit wiederum die erforderliche Dosierungshäufigkeit
zu minimieren.
-
An
dem Verfahren der intraurethralen Verabreichung kann ein "aktiver" Zuführungsmechanismus beteiligt
sein, so wie die Iontophorese, die Elektroporation oder die Phonophorese.
Vorrichtungen und Verfahren zur derartigen Zuführung von Wirkstoffen sind
im Stand der Technik wohl bekannt. Die iontophoretisch gestützte Wirkstoffzuführung ist
z. B. in der PCT-Anmeldung WO 96/40054 beschrieben. Kurz zusammengefasst:
es wird der aktive Bestandteil mittels eines elektrischen Stroms,
welcher von einer externen Elektrode zu einer zweiten Elektrode geführt wird,
welche in einer urethralen Sonde enthalten oder an dieser befestigt
ist, durch die Harnleiterwand getrieben.
-
Die
pharmazeutischen Formulierungen des Tramadolstoffs können in
Behältern
mit versiegelten Einzel- oder Mehrfachdosen dargereicht werden,
z. B. Ampullen und Glasfläschchen,
und können
in lyophilisiertem Zustand gelagert werden, wobei lediglich die
Zugabe des sterilen flüssigen
Trägers,
z. B. Wasser zur Injektion, unmittelbar vor dem Gebrauch erforderlich
ist. Gebrauchsfertige Injektionslösungen und Suspensionen können aus
sterilen Pulvern, Granulat und Tabletten des zuvor beschriebenen
Typs hergestellt werden.
-
Pharmazeutische
Zusammensetzungen, welche einen Tramadolstoff enthalten, sowie Verfahren
zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden
bereits beschrieben. Siehe z. B. die US Patente Nr. 3,652,589, 3,830,934, 5,223,541,
5,591,452, 5,601,842, 5,728,885, 6,017,963, 6,090,856 und 6,156,342.
Darüber
hinaus werden pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Tramadol
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon
enthalten, weltweit hergestellt und vertrieben. In den USA ist (±) cis-2[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolhydrochlorid zur
oralen Verabreichung zu beziehen von Ortho-McNeil Pharmaceutical,
Inc., Raritan, New Jersey 08869, USA, in Form von ULTRAM®-Tabletten. Jede
ULTRAM®-Tablette
enthält
50 mg (±)
cis-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolhydrochlorid
und eine Reihe von inaktiven Bestandteilen (Maisstärke, Hydroxypropylmethylcellulose,
Laktose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol,
Polysorbat 80, Natriumstärkeglykolat,
Titandioxid und Wachs). Es ist allgemein bekannt, dass das kommerzielle
Präparat
aus Tramadol, welches unter dem Markennamen ULTRAM® vertrieben
wird, aus einer Mischung der R,R- und S,S-Isomere von Tramadolhydrochlorid
besteht.
-
BEISPIELE
-
BEISPIEL 1: Tramadolhydrochlorid
verzögert
die Ejakulation
-
Ein
Tramadolstoff in einer Dosierung von 10 mg und höher, in etwa 30 bis 60 Minuten
vor dem Geschlechtsverkehr vom Mann eingenommen, verzögert die
Ejakulation deutlich. Es wurde z. B. beobachtet, dass eine Dosis
von 25 mg Tramadolhydrochlorid (eine Hälfte einer 50 mg ULTRAM© Tablette,
Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, New Jersey, USA), 30
bis 60 Minuten vor dem Geschlechtsverkehr oral eingenommen, die
Ejakulation eines normalen Mannes um mindestens 10 bis 15 Minuten verzögerte. Bei
Dosierungen von 50 bis 100 mg wurde eine ähnliche Wirkung beobachtet.
Diese wurde jedoch mit Schläfrigkeit,
Schwindelgefühl,
einem trockenen Mund und einem leicht euphorischen Zustand (opioide
Wirkung) in Verbindung gebracht und, bei 100 mg, kam es in manchen
Fällen
nicht zur Ejakulation/zum Orgasmus. Aus diesen Beobachtungen wurde
geschlossen, dass eine Dosis von 10 bis 15 mg eines Tramadolstoffs,
vorzugsweise 15 bis 35 mg, am meisten bevorzugt 25 mg, die Ejakulation
signifikant verzögern
kann und somit dazu verwendet werden kann, die vorzeitige Ejakulation
zu behandeln (zu verhindern oder zu reduzieren).