DE69824730T2

DE69824730T2 - Zusammensetzungen, kits und verfahren zur hemmung von zerebralen neurovasculären störungen und muskulärem kopfschmerzen

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Publication number: DE69824730T2
Application number: DE69824730T
Authority: DE
Inventors: H. Bruce LEVIN
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-07-21
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2018-07-18
Also published as: JP4521117B2; ID24903A; JP2001513483A; KR20010022041A; AR013240A1; CA2297097C; IL134087A0; TR200000149T2; BR9810773A; EP0999839A1; HUP0003953A1; IS5349A; AU8574398A; NO20000293D0; PL338176A1; ATE269702T1; CA2297097A1; CN1267219A; DE69824730D1; SK187899A3

Description

ANWENDUNGSBEREICH FÜR DIESE ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf die Anwendung eines Lokalanästhetikums für die Behandlung von muskulären Kopfschmerzen und zerebralen neurovaskulärer Erkrankungen inklusive, aber nicht limitiert für neurovaskuläre Kopfschmerzen, Migräne, Cluster Kopfschmerzen (Horton-Syndrom), Tinnitus, zerebrovaskuläre Spasmen, ischämische Erkrankungen und Epilepsie.
HINTERGRUND ZU DIESER ERFINDUNG
Kopfschmerzen sind ein häufiges Symptom in zahlreichen Erkrankungen und Störungen, wie zum Beispiel Migräne, Muskelverspannung, systemische oder intercraniale Infektionen, intracranialer Tumor, Kopfverletzungen, starker Bluthochdruck, zerebrale Hypoxie, bestimmte Erkrankungen der Augen, Nase, Rachen, Zähne und Ohren, und Kopfschmerzen unbekannter Ursache.
Die Ursachen von unregelmässig auftretende Kopfschmerzen können oft bestimmt werden als hervorgerufen durch bestimmte Ereignisse erlebt vom Patienten, wie zum Beispiel Müdigkeit, Fieber, Alkohol Aufnahme, Muskelkontraktionen und ähnliches. Die Ursache für anhaltende oder immer wiederkehrende Kopfschmerzen sind oft schwierig zu bestimmen. Anhaltende oder wiederkehrende Kopfschmerzen inkludieren unter anderen muskuläre Kopfschmerzen wie Spannungs- oder Muskelkontraktionskopfschmerzen, und neurovaskuläre Kopfschmerzen wie Migräne und Cluster Kopfschmerzen.
Zerebrale neurovaskuläre Erkrankungen) im Menschen (ZNvE) sind charakterisiert durch eine oder mehrere Störungen in der normalen Funktion zumindest einer Komponente des zerebralen vaskulären Systems oder des Nervensystems. ZNvE inkludieren zum Beispiel Migräne, Cluster Kopfschmerzen, Kopfschmerzen neurovaskulärer Ätiologie, Tinnitus und zerebrovaskuläre Spasmen. Humane Patienten leidend an ZNvE erfahren eine einzelne Episode dieser Störung, wiederkehrende Episoden, anhaltende Episoden oder Kombinationen dieser Verlaufmuster. Eine einzelne Episode wird als eine akute ZNvE bezeichnet.
Viele ZNvE, wie zum Beispiel zerebrale vaskuläre Unfälle, reversible ischämische neurologische Defekte und transiente ischämische Anfälle (TIA) sind assoziiert mit funktioneller zerebraler Ischämie. Diese sind of nicht-hämorrhagisch und zeigen thrombischen, embolischen und vasospastischen Ursprung. Intracraniale Vasospasmen betreffen gewöhnlich Patienten welche ein akutes zerebrales ischämisches Ereignis erfahren haben, wie zum Beispiel einen Schlaganfall, und stellen oft ein Problem dar im Anschluss an eine thrombolytische Therapie. Zahlreiche Symptome treten während und nach einem akuten zerebralen ischämischen Ereignisses auf. Tatsächlich beinhalten neurovaskuläre Kopfschmerzen eine vasomotorische Komponente, die verantwortlich sein könnte für bestimmte oder viele der Symptome die von Patienten erfahren werden, welche an anhaltenden oder wiederkehrenden neurovasklulären Kopfschmerzen leiden, wie zum Beispiel Migräne und Cluster Kopfschmerzen.
Es wird theoretisiert, dass Kopfschmerzen neurovaskulärer Ätiologie, wie zum Beispiel Migränen, aus der Abgabe von Neurotransmittern durch den Trigeminus Nerven, welcher die zerebralen Blutgefässe anregt, resultieren (Moskowitz et al., 1979, Lancet 2: 883–885). Im Fall einer Störung ist das trigeminale Ganglion in der Lage antidromische, exzitatorische und andere Neurotransmitter freizusetzen, welche sterile Entzündungen hervorrufen (Demarin et al., 1994, Funct. Neurol. 9: 234–245; Moskowitz, 1984, Ann Neurol. 16: 157–168; Moskowitz, 1993, Neurol. 43 (Suppl. 3): S16–S20). Diese Theorie wird gestützt durch Untersuchungen über die Stimulation des Trigeminus, zerebralen Blutfluss und Neuropeptide im Tiermodell und im Menschen (Goadsby et al, 1993, Ann. Neurol. 33: 48–56; Goadsby et al., 1991, Headache 31: 365–370; Goadsby et al., 1990, Ann. Neurol. 28: 183–187; Edvinsson et al., 1994, Cephalalgia 14: 88–96). Es wurde postuliert, dass Veränderungen im zerebralen Blutfluss hervorgerufen durch Stimulation des Trigeminus, mediiert werden durch das Sphenopalatine Ganglion (im weiteren Text, das "SPG") Goadsby et al., 1987, Am J. Physiol. 22: R270–R274; Lambert et al., 1984, J. Neurosurg. 61: 307–315; Walters et al., 1986, Stroke 17: 488–494; Suzuki et al., 1989, Neurosience 30: 595–604).
Eine andere Theorie schlägt vor, dass Stickoxide ein kausatives Molekül für Kopfschmerzen neurovaskulären Ursprungs darstellen. Da das SPG und verwandte postsynaptische und neurovaskuläre Strukturen zahlreiche Zellen beinhalten welche Stickoxid-Synthetase expremieren, mediiert nach diesem Modell das SPG Veränderungen im zerebralen Blutfluss, hervorgerufen durch Stimulation des Trigeminus.
Unabhängig davon ob ein Neurotransmitter, Stickoxid, beide oder keiner der beiden genannten Stoffe kausative Ursache für Kopfschmerzen neurovaskulärer Ätiologie darstellen, ist es klar, dass das SPG und andere dorsonasale Nervenstrukturen eine Schlüsselrolle spielen als Ziel für die Behandlung von Kopfschmerzen neurovaskulären Ursprungs. Solche Behandlungen betreffen unter anderem die Behandlung der Schmerzen die mit diesen Kopfschmerzen assoziiert sind. Methoden zur Behandlung neurovaskulärer Kopfschmerzen welche in früheren Abhandlungen beschrieben wurden haben jedoch keine anhaltene und effektvolle Erleichterung von akuten neurovaskulären Kopfschmerz-Episonden bewirkt.
Migräne
Migräne ist eine Störung charakterisiert durch nachhaltige Kopfschmerzen, die sehr stark sein können, mit visuellen und gastrointerstinalen Störungen assoziiert und von periodischer Natur sein können. In bestimmten Fällen gehen visuelle Veränderungen (von manchen Ärzten als "Aura" beschrieben) oder andere Symptome dem Beginn eines Migräneanfalles voraus. Solche Prodromalerscheinungen können durch intracraniale Vasokonstriktion hervorgerufen werden. Die genaue Ursache von Migräne ist unbekannt. Untersuchungsergebnisse schlagen vor, dass eine genetisch übermittelte funktionelle Störung der intra- und extracranialen Zirkulation beteiligt sein könnte. Regionale Veränderung im zerebralen Blutfluss, zurückgeführt auf intrakraniale arterielle Vasodilation, ist bekannt dafür, dass sie gemeinsam mit Migräne-assoziierten Kopfschmerzen auftreten. Manche Forscher führen Kopfschmerzen assoziiert mit Migräne zurück auf die Freisetzung von Substanzen als Reaktion auf oder assoziiert mit der Dilation von Arterien der Kopfhaut währen eines akuten Migräne Anfalles (zum Beispiel Berkow et al., ed., 1992, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Merck Research Laboratories, Rahway, NJ, pp. 1425–1426).
Prodromale Symptome einer akuten Migräne Episode inkludieren unter anderem Depression, Verstörung, Ruhelosigkeit, Anorexia, Flimmerskotom, visuelle Veränderungen wie zum Beispiel die Wahrnehmung von Sternen oder Zig-Zag Linien, Paresthesias und Hemiparese. Diese prodromalen Symptome können kurz bevor der Migräneanfall manifest wird verschwinden oder sie dauern an bis oder nach Beginn der Migräne Episode.
Die mit Migräne assoziierten Kopfschmerzen können unilateral oder generalisiert auftreten. Oft wird Migräne von Übelkeit, Erbrechen und Lichtempfindlichkeit begleitet. Die Symptome folgen gewöhnlich einem bestimmten Ablaufmuster in einem individuellen Patienten, ausgenommen von unilateralen Kopfschmerzen die nicht immer an der selben Seite empfunden werden. Patienten betroffen von Migräne können Migräneanfälle in einer Häufigkeit von täglich bis zu ledigliche einmal in einigen Monaten erfahren. Eine unbehandelte akute Migräne Episode kann eine lange Zeit andauern, von einigen Stunden bis zu Tagen.
Zirka 17% erwachsener Frauen und zirka 6% erwachsener Männer sind von Migräne jedes Jahr betroffen (Stewart et al., 1994, Neurol. (Suppl; 4): S17–S23; Lipton et al., 1993, Neurology 43 (Suppl. 3): S6–S10; Osterhaus et al., 1992, PharmacoEconomics 2: 67–76). Migräne kann in jedem Lebensalter auftreten, gewöhnlich aber beginnt sie zwischen dem 10. und 30. Lebensjahr. Oft beginnen die Migräne Episoden nach Erreichen des 50. Lebensjahres partiell oder komplett aufzuhören. Häufig kann im Stammbaum eines Migränepatientens eine Geschichte von Migräneanfällen in der Familie festgestellt werden.
Verschiedenste nichtspezifische medizinische und operative Eingriffe sind empfohlen um die Häufigkeit von immer wiederkehrenden Migräneanfällen zu verringern. Solche Eingriffe inkludieren Operationen, Counseling, Teilnahme des Patienten in Biofeedback Verfahren, und die Verabreichung von Methysergide, Propanolol, ein Kalziumkanalblocker wie Verapamil, eine Ergotamin-Bereitung wie Dihydroergotamin, oder ein Serotonin-Rezeptor Agonist wie Sumatriptan. Einige dieser Behandlungen zur Reduzierung der Häufigkeit von immer wiederkehrenden Migräneschüben können bestimmten Patienten von Nutzen sein, sie sind aber nicht hilfreich zur Linderung der mit akuten Migräne Episoden verbundenen Schmerzen.
Für die Migränebekämpfung empfohlene Behandlungen inkludieren die Verabreichung von Aspirin, Codein, eines Serotonin Agonist wie Sumatriptan, Ergot, Ergotamin, Koffein, ein Narkotikum, Butorphanol Tartrat, Meperidin, oder eine Kombination dieser Wirkstoffe. In zahlreichen Patienten wird jedoch durch die Gabe jeglicher Kombination dieser Wirkstoffe keine befriedigende oder anhaltende Erleichterung von den Schmerzen oder anderen Symptomen assoziiert mit akuter Migräne erreicht. Ausserdem wurde von zahlreichen unerwünschten Nebeneffekten assoziiert mit der Verabreichung dieser Wirkstoffe berichtet, inklusive Schwindelgefühl, Übelkeit, Schlafsucht, Müdigkeit, Schmerzen im Brustbereich, Herz Infarkt, Bluthochdruck, Bluthochdruck Krise, Brust-, Gesichts und Hals-Hyperemia, Verdauungsstörungen, Sedation, Drogenabhängigkeit, und ähnliches. Zusätzlich sind einige dieser Stoffe kontraindikativ für zahlreiche Patienten wie schwangere und stillende Frauen, Patienten welche mit Monoamin-Oxidase Inhibitoren behandelt werden, Patienten mit einer Geschichte von ischämischen Herzerkrankungen, Ulcus, Gastritis, Nieren- und Leberekrankungen und andere Erkrankungen.
Gegenwärtige populäre Behandlungen beinhalten die Verabreichung von pharmakologisch aktiven Agens welche mit dem Serotonin-Rezeptor der zerebralen arteriellen Blutgefässe interagiert (Goadsby, 1995, In: Migraine: Pharmacology and Genetics, Sandler et al., Eds., pp. 67–81; Cambridge et al., 1995, Brit. J. Pharmacol. 114: 961–968; Ferrari et al., 1995, Euro. J Neurol. 2: 5–21). Serotonin-Rezeptor Agonisten inkludieren Sumatriptan (Imitrex^TM, Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle, NC), Zolmitriptan (Zomig^TM, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE) und Rizatriptan (Maxalt^TM, Merck & Co., West Point, PA). Es wird angenommen, dass Serotonin Rezeptor Agonisten Erleichterung bei akuten Migräne Episoden verschaffen indem sie die Regulation des cranialen Blutflusses wieder herstellen und damit die akute Migräne Episode zum Stillstand bringen (Hamel et al., 1993, Mol. Pharmacol. 44: 242–246). Die intravenöse, orale und intrarektale Verabreichung von Serotonin Rezeptor Agonisten ist jedoch ineffizient. Die Aufnahme über diese Wege verursacht eine systemische Agonist Verteilung welche die Verfügbarkeit des Agonisten für das Lebergewebe und andere Gewebe, wo die Agonisten metabolisiert werden, erhöht. Ausserdem gelangt einer dieser Agonisten durch die systemische Verteilung an Stellen wo er unerwünschte Nebeneffekte hervorruft (Saper, 1997, Headache 37 (Suppl. 1): S1–S14). Deshalb wäre die Verabreichung eines Agens welches keiner systemischen Verteilung Bedarf von Vorteil.
Die intranasale Verabreichung von Lidocain zur Linderung von Schmerzen assoziiert mit Migräne ist in einer unkontrollierten Studie von Kudrow et al. (1995, Headache 35: 79–82) untersucht worden. In dieser Studie haben viele Patienten keine Erleichterung erfahren und standen unter Migräne-prophylaktischer Medikamentierung. In einer kontrollierten Studie haben Maizels und Mitarbeiter die Wirksamkeit von intranasal verabreichtem Lidocain, ein kürzer wirksames Lokal Anästhetikum, evaluiert (Maizels et al., 1996, J Amer. Med. Assoc. 276: 319–321). Hohe Konzentrationen intranasal verabreichten Lidocain haben die Kopfschmerzen innerhalb von 15 Minuten in 55% der so behandelten Patienten verringert. Die starken Schmerzen und assoziierte Symptome haben bei vielen dieser Patienten nach der Behandlung jedoch weiter angehalten. Eine signifikante Anzahl an Patienten benötigte weitere Behandlung mit anderen Typen von Migräne Medikamenten um akzeptable Erleichterung zu erfahren. Ausserdem wurde häufig ein Rückfall von akuten Migräne Episoden kurz nach der Behandlung erfahren, gewöhnlich innerhalb der ersten Stunde.
Cluster Kopfschmerzen
Ein Cluster Kopfschmerz bezeichnet einen Kopfschmerz der charakterisiert ist durch periodisch auftretende Episoden von unilateralen heftigen Schmerzen, gewöhnlich immer an derselben Kopfseite eines Patienten. Diese Kopfschmerzen sind typischerweise oculofrontal oder oculotemporal, mit gelegentlicher Ausstrahlung zum Oberkiefer, und werden als bohrend, nicht-klopfend beschrieben. Assoziiert mit den Kopfschmerzen sind eine oder mehrere autonome Begleiterscheinungen inklusive conjunctivale Einspritzung, verstopfte Nase, Lacrimation, Rhinorragie, erhöhte Körpertemperatur, Vasodilation an der Seite wo der Schmerz empfunden wird, und Ödeme unterhalb der Augen. Ein Cluster Kopfschmerz dauert gewöhnlich nur kurz an, zwischen 15 und 90 Minuten, und tendiert dazu in Serien aufzutreten, typischerweise einige Male am Tag für die Dauer von 6 bis 12 Wochen. Monate oder Jahre können zwischen einer Kopfschmerz Serie verstreichen. Cluster Kopfschmerzen sind auch als Histamin Kopfschmerzen bekannt, da mit Cluster Kopfschmerzen identisch erscheinende Kopfschmerzen durch die subkutane Injektion von Histamin-Diphosphat verursacht werden können. Kopfschmerzen mit sensorischer Ähnlichkeit zu Cluster Kopfschmerzen können durch die Verabreichung von Nitroglycerin in humanen Patienten induziert werden, zum Beispiel durch die sublinguale Gabe von 0.4 mg Nitroglycerin.
Verschiedene Methoden zur Behandlung von Cluster Kopfschmerzen sind untersucht worden inklusive die Verabreichung von Methysergid, eines Vasokonstriktors, eines Kortikosteroids, Oxygen, Indomethacin und die intranasale Verabreichung von Kokain, welches ein toxisches, kürzerzeitig wirksames Lokal Anästhetikum ist mit weitreichenden zentralen Effekten, und ein Vasokonstriktor ist, oder Lidocain, ebenso ein kürzerzeitig wirksames Lokalanästhetikum (Barre, 1982, Headache, 22: 69–73; Kittrelle et al., 1985, Arch. Neurol. 42: 496–498). Diese Untersuchungen weisen darauf hin, dass kürzerzeitig wirksame Lokalanästhetika effektiv wären in der Unterbrechung einer einzelnen individuellen Kopfschmerz Episode, welche nur eine von mehreren Kopfschmerz Episoden einer Cluster Kopfschmerzattacke darstellt (manchmal auch als Cluster Periode bezeichnet). Grosse Mengen der Droge und wiederholte Dosierung waren zur Erreichung dieser Resultate notwendig. Jedoch wurde in diesen Untersuchungen nicht die Möglichkeit einbezogen, dass diese kürzerzeitig wirksamen Lokalanästhetika Erleichterung bringen könnten für mehr als einen oder vielleicht sogar für alle der typischerweise kurzandauernden Kopfschmerzen assoziiert mit einer Cluster Kopfschmerz Periode. In der Klinik hat sich die intranasale Administration von Lidocain als enttäuschend herausgestellt und findet nicht weite Anwendung beziehungsweise ist nicht inkludiert in anerkannten Behandlungsprotokollen gegen Cluster Kopfschmerzen.
Tinnitus
Mehr als 37 Millionen Amerikaner sind von Tinnitus betroffen. Tinnitus ist charakterisiert durch ein Läuten, Brummen, Brüllen oder Klick-geräusch, welches vom Patienten oder einer den Patienten beobachtenden Person, oder von beiden wahrgenommen wird. Der Ursprung dieser Geräusche scheint im Ohr des Patienten zu liegen. Objektiver Tinnitus ist charakterisiert durch Geräusche herrührend aus dem Ohr des Patienten, welche wahrgenommen werden können von einer Person die den Patienten untersucht, während Geräusche assoziiert mit subjektivem Tinnitus nur vom Patienten wahrgenommen werden. Gegenwärtig ist keine wirklich wirksame Behandlungsoption vorhanden, was in Zusammenhang gebracht wird mit Fällen von Selbstmord in Tinnitus Patienten. Behandlungsmethoden die untersucht wurden sind unter anderem die operative Dekompression des achten Nervens, die Verwendung von speziellen Hörgeräten welche die Tinnitus-Geräusche verschleiern sollen und die Infusion von Drogen direkt in den Hirnbereiche die an auditorisch sensorischer Bearbeitung beteiligt sind. Keine dieser Methoden hat sich als in der Routine effektiv herausgestellt.
Intra- und extracraniale Vasospasmen
Intra- und extracraniale Vasospasmen, im weiteren Text als "zerebrovaskuläre Spasmen" bezeichnet, entstehen durch die Kontraktion von glattem Muskelgewebe eines zerebralen Blutgefässes. Zerebrovaskuläre Spasmen beeinträchtigen die zerebrale Blutversorgung und sind assoziiert mit zahlreichen Symptomen inklusive Muskelparalyse, visuelle und sprachliche Veränderungen und zahlreiche ischämische Symptome des Schlaganfalles. Der vaskuläre Muskeltonus wird durch neurale, humorale und lokale Faktoren moduliert.
Störungen manifestiert während oder nach und assoziiert mit einem akuten ischämischen Ereignisses
Ursachen für akute ischämische Ereignisse inkludieren okklusive Prozesse (zum Beispiel Thrombosen oder Embolien) sowie vasospastische und andere physiologische Prozesse und Störungen wodurch das betroffene Gewebe unzureichend mit sauerstoffreichem Blut versorgt wird. Anzeichen während oder nach einem solchen Ereignisses inkludieren Schädigungen des Gewebes oder Tod, Vasospasmen, Vasodilation, vasomotorische Instabilität, Muskelschwäche, Dysphasie, Dysphonie, kognitive Schädigung, autonomes Ungleichgewicht und ähnliches. Diese Störungen können vermindert werden durch erhöhte Zufuhr an sauerstoffreichem Blut zum ischämischen Gewebe. Eine erhöhte Blutzufuhr zu ischämischen zerebralen Gewebe kann zum Beispiel erreicht werden durch induzierte Erweiterung eines okkludierten zerebralen Blutgefässes. Ein weiteres Beispiel um solch einen erhöhten Blutzufluss zu erreichen besteht in der Erweiterung von zerebralen Blutgefässen proximal zum verschlossenen Blutgefäss durch die Erhöhung des Blutflusses oder durch die Erhöhung des Druckgradienten quer durch die Okklusion. Dadurch könnte die Grösse des Einzugsgebietes der Ischämie und die Menge an geschädigtem zerebralen Gewebe verringert und die zu rettende Menge an Gehirngewebe erhöht werden. Weiters, unter Anwendung venöser Drainage durch Venodilitation wird der venöse Rückstau vermindert und der Vorwärtsfluss von sauerstoffreichem Blut erhöht.
Frühere Methoden der Kunst zur Behandlung dieser Störungen zeigen ernsthafte Limitierungen. Thrombolytische Therapie ist zum Beispiel bekannt für die Wirksamkeit in der Herabsetzung der Schwere von zerebralen Schaden welche durch bestimmte okklusive Schlaganfälle verursacht werde, im Falle dass die Therapie früh genug nach Entstehung der Okklusion angewendet wurde. Jedoch folgen häufig auf diese Behandlung zerebrovaskuläre Spasmen und verschlechtern damit den Erfolg der Behandlung und beeinflussen ungünstig das Ergebnis für den Patienten. Eine Methode zur Reduktion der Schwere von einem akuten zerebralen ischämischen Ereignisses durch frühe Erhöhung des Blutflusses zum ischämischen Einzugsgebietes und Verringerung von Vasospasmen wird benötigt.
Die Anatomie der Nasenhöhle
Die Strukturen assoziiert mit der Nasenhöhle werden zum Beispiel beschrieben in Williams et al. (Eds., 1980, Gray's Anatomy, 36. Edition, W. B. Saunders Co., Philadelphia, 1062–1065), besonders in Abbildung 3.78, 3.79, 3.80, 7.239 und 7.240 und im dazugehörigen Text. In dem vorliegenden Text ist eine Skizze abgebildet, welche die ungefähre Lokalisation des SPG in Relation zur Nasenhöhle darstellt.
Das SPG ist in einigen Arbeiten als "Pterygopalatine Ganglion" bezeichnet. Die Lage, der Ursprung, die Verzweigung und Verteilung des SPG können in Abbildung 7.177, 7.178, 7.179 und 7.181 und im Begleittext in Williams et al. (siehe oben) studiert werden.
Wie in den zitierten Abbildungen und Text beschrieben ist das SPG lokalisiert unter einer Epithelium Region in der posterioren Region der Nasenhöhle, inferior und die spheno-ethmoidale Vertiefung inkludierendend, und ist deshalt nicht leicht durch das Nasenloch zugänglich.
Ropivacain ist ein kürzlich eingeführtes Aminoamid Lokalanästhetikum welches kommerziell als S(levo)-Entantiomer erhältlich ist (Lee et al., 1989, Anesth. Analg. 69: 736–738). Ropivacain erlaubt eine differentielle Nervenblockierung und zeigt intermediäre Verteilung und Beseitigung und ein günstiges systemisches toxisches Profil im Vergleich zu ähnlichen, relativ lang wirkende potente Lokalanasthätika. Zusätzlich zeigt Ropivacain an sich vasoaktive Eigenschaften (deJong, 1995, Reg. Anest. 20: 474–481; Santos et al., 1990, Anesth. Analg. 70: 262–266). Ropivacain-HCl ist kommerziell als 0,25% oder 0,75% oder als 1% (w/v) Lösung erhältlich (Naropin^TM, Astra USA, Inc. Westborough, MA) und wurde zum Beispiel im internationalen Patent, Antragsnummer WO 85/00599 beschrieben.
Es ist bekannt, dass Lokalanasthätika die Entstehung und die Fortpflanzung von Nervenimpulsen blockieren, wahrscheinlich durch Erhöhung der Reizschwelle für die elektrische Anregung in den Nerven, durch die Verlangsamung der Fortpflanzung von Nervenimpulsen und durch die Reduzierung der Anstiegsrate des Aktionspotentials der Nerven. Generell ist der Verlauf der Anästhesie anhängig vom Durchmesser, dem Grad der Myelination und der Übertragungsfrequenz und geschwindigkeit der betroffenen Nervenfasern. Gewöhnlich verlauft der Verlust an Nervenfunktion wie folgt: (1) sympathische und parasympathische Funktion, Temperatur- und Schmerzempfindung und (2) Berührungsempfindung und, wo zutreffend, (3) Proprioception und (4) Skelettmuskeltonus.
Die Rate der systemischen Absorption eines Lokalanästhetikums in einem Patienten ist abhängig von der Totaldosis, der Konzentration, der Art des Lokalanästhetikums welches dem Patienten verabreicht wurde, der Weg der Verabreichung, die Vaskularität an der Verabreichungsstelle und das Vorhandensein oder Fehlen von Vasokonstruktoren wie zum Beispiel Epinephrin in der anästhetischen Mischung. Eine verdünnte Konzentration von Epinephrin (zum Beispiel 1 : 200000 oder 5 Mikrogramm pro ml) reduziert gewöhnlich die Absorptionsrate und den Höchstwert der Konzentration des Lokalanästhetikums im Plasma, und verlängert damit manchmal das Andauern des anästhetischen Effektes.
Das Anhalten des anästhetischen Effektes eines Lokalanästhetikums an der Stelle der Administration ist abhängig von der Totaldosis, der Konzentration, der Identität des verabreichten Lokalanästhetikums, der Rate der systemischen Absorption, und oft vom Vorhandensein oder Fehlen von Vasokonstriktoren oder anderer Agens in der anästhetischen Mischung.
Die systemische Gabe von Lokalanästhetika ist keine praktikable Verabreichungsmethode um eine andauernde Erleichterung von Kopfschmerzen im menschlichen Patienten zu erreichen, da damit auch nachteilige Reaktion, gelegentlich auch akute Notfälle, assoziiert sind.
Eine effektive Methode für die Behandlung von akuten ZNvE wie zum Beispiel anhaltende und immer wiederkehrende Kopfschmerzen neurovaskulären Ursprunges inklusive Migränen und Cluster Kopfschmerzen, wird dringend benötigt. Besonders wichtig sind Verbindungen und Methoden welche effektiv eine akute neurovaskuläre Kopfschmerz Episode inhibieren können.
Muskuläre Kopfschmerzen
In der erwachsenen Population sind muskuläre Kopfschmerzen weitverbreitet. Es wird geschätzt, dass zwischen 3% und 5% der Patientent die an muskulären Kopfschmerzen leiden, betroffen sind von chronischen muskulären Kopfschmerzen, was bedeutet dass die muskulären Kopfschmerzen an mehr als 15 Tagen pro Monat über eine Periode von mindestens 6 Monaten auftreten. Die Abhängigkeit von Analgetika ein ein bekanntes Problem in der Behandlung von Patienten betroffen von muskulären Kopfschmerzen.
Muskuläre Kopfschmerzen können akut sein, wie es der Fall ist für typische Episoden von Spannungskopfschmerzen welche in Verbindung stehen mit Muskelkontraktionen im Kopf und Hals. Anhaltende Kontraktionene der Skelettmuskulatur des Kopfes, Halses, Gesichts und Schultern welche assoziiert sind mit gleichzeitig auftretenden chemischen Veränderungen innerhalb der Skelettmuskulatur, kann zur Entstehung von Schmerzen führen. Der Schmerz kann lokalisiert sein oder "verwiesen" sein, was bedeutet, dass der Schmerz an einer anderen Körperstelle empfunden wird als die Lokalisation der Muskelkontraktion. Muskelkopfschmerzen könne chronisch und mit Depression oder mit einigen bis mehreren anderen psychologischen Problemen assoziiert sein. Muskelkontraktionskopfschmerzen können auch mit anatomischen Faktoren assoziiert sein wie zervikale Arthritis, temporomandibulare Gelenksstörung, irritierenden Verletzungen, Druck und mechanischer Stress, überanstrengte Augen und emotionaler Stress oder -Störung.
Muskuläre Kofpschmerzen, inklusive Muskelkontraktionskopfschmerzen und Spannungskopfschmerzen, werde als die häufigste Kategorie von wiederkehrenden Kopfschmerzen angesehen. Im Gegesatz zu Migränen sind sie gewöhnlich bilateral, oft mit occipital nuchal, temporaler oder frontaler Dominanz oder mit diffusen Ausläufern über die Spitze des Craniums. Der Schmerz kann auch am Hinterkopf oder Nacken lokalisiert sein. Im Gegensatz zu Migräneschmerzen werden die Schmerzen assoziiert mit muskluären Kopfschmerz gewöhnlich als von drückend-quetschender und vise-like Natur beschrieben. Übelkeit, Licht- und Geräuschempflindlichkeit sind üblicherweise nicht mit muskulären Kopfschmerz Episoden assoziiert. Der Beginn einer muskluären Kopfschmerz-Episode verläuft mehr graduell im Vergleich zu Migränen und Cluster Kofpschmerzen und ist nicht generell assoziiert mit "Auras" oder prodromalen Symptomen. Die Entstehung einer muskulären Kopfschmerzperiode scheint nicht mit der physischen Aktivität des Patienten assoziiert zu sein. Einmal etabliert kann eine muskuläre Kopfschmerz Episode über Wochen oder Monate anhalten, eventuell mit minimalen Fluktuation in Intensität. Muskulärer Kopfschmerz ist dafür bekannt den ganzen Tag präsent zu sein, Tag für Tag.
Während an Migräne leidende Patienten im Schlaf gestört sind und erwachen können, schlafen an chronischem muskulären Kopfschmerz leidende Patienten gewohenlich ungestört und nehmen die Entstehung oder Intensivierung der Kopfschmerzen kurz nach dem Aufwachen wahr. Ungefähr ein Drittel der an muskulären Kopfschmerzen leidenden Patienten zeigen Symptome von Depression. Migräne Kopfschmerzen können kompliziert werden durch Spannungskopfschmerzen, welche andauern und Angstzustände vor massiven krankhaften Veranderungen hervorrufen und damit eine Vielzahl an unnötigen diagnostischen Untersuchungen am Patienten nachziehen.
Muskuläre Kopfschmerzen sind als eine distikte Klasse an Kopfschmerzen anerkannt, unterscheidbar von Kopfschmerzen wie Migräne oder Cluster Kopfschmerzen.
Muskuläre Kopfschmerzen sind zum Teil in Verbindung zu sehen mit anhaltenden Kontraktionen der Skelettmuskulatur der Kopfhaut, des Gesichts, des Halses und der Schultern. Anhaltende Muskelkontraktionen stehen in kausalem Zusamenhang mit lokaler Pathologie, zentralen Einflüssen und Multisystem-Modulation, und involvieren die Aktivierung der Γ-efferenten neuronalen Muskelspindel. Verwandte neurosynaptische Leitung durch das ventrale Horn vergrössert beides, efferente neuronale Entladung und Muskelkontraktion. Es folgt ein Zyklus aus Schmerzen, Muskel Spasmen, lokale chemische Veränderungen, neurale Erregbarkeit, Kompressionen oder Spasmen der Blutgefässe der Skelettmuskulatur und Angstzustände. Alle Typen von anhaltenden Kopfschmerzen führen zu nachhaltigen cranialen Muskelkontraktionen, jedoch die Schmerzen die aus dieser Art von anhaltenden Kontraktionen entstehen werden typifiziert als Schmerzsensation, eher als die drückend-quetschenden Schmerzen assoziiert mit muskulären Kopfschmerzen. Manchmal zeigen Oberflächen-Elektromyographische Aufzeichnungen der craniozervikalen Muskulatur keinen Hinweis auf persistente Kontraktionen. Deshalb wird weithin angenommen, dass muskuläre Kopfschmerzen nicht alleine durch anhaltende craniale Muskelkontraktionen hervorgerufen werden.
Im Allgemeinen ist der Schmerz assoziiert mit einer muskulären Kopfschmerz Episode mild bis moderat in Stärke, obwohl in vielen Patienten die Schmerzen auch stark sein können. Entspannung, Massage und gebräuchliche analgetische Medikamente wie Aspirin oder Acetaminophen ist oft effektiv um milde muskuläre Kopfschmerzen zu lindern. Codein oder andere narkotische Aufbereitungen, Tranquilizer und Antidepressiva werden manchmal Patienten mit stäkeren muskulären Kopfschmerzen verabreicht. Unangenehmerweise entwickeln viele dieser Patienten eine physische Abhängigkeit von diesen Agens und müssen im Auge behalten werden auf Grund des signifikanten Auftretens von Abhängigkeit.
Nichts desto weniger, in Patienten betroffen von muskulären Kopfschmerzen sind die Muskulatur des Kopfes, Halses, Kiefer und des oberen Rückens angespannt und empfindlich, und oft sind einige oder mehrere druckempfindliche Stellen oder Muskel Knoten vorhanden. Cervical spinale Arthritis und temporomandibulare Gelenksstörungen können zur Entwicklung eines muskulären Kopfschmerzens beitragen.
Empfohlene Behandlungen zur Bekämpfung muskulärer Kopfschmerzen inkludieren Beruhigung und psychologische Unterstützung, Massage des Kopfes und des Nackens, Auflegung von heissen und kalten Packungen, transcutane elektrische neuronale Stimmulierung, Physikalische Unterstützung (zum Beispiel Verwendung von orthopädischen Pölstern und ähnliches), die Verabreichung von Aspirin und Acetaminophen, non-steroidale entzündungshemmende Drogen, trizyklische Antidepressiva, narkotische Analgetika, orale Muskelentspanner, mit oder ohne Tranquilizer, Muskelentspanner und andere analgetische Verbindungen. Diese Behandlungsmethoden sind gewöhnlich effektiv für die Linderung von milden bis moderaten akuten muskulären Kopfschmerzen.
Einige unter starken oder chronischen muskulären Kopfschmerzen leidenden Patienten erfahren Erleichterung von ihren akuten Symptomen durch diese bekannten Behandlungsmethoden. Jedoch viele Patienten verspüren keine Verbesserung. Ausserden werden zahlreiche Patienten, die Initial gut auf eine oder mehrere dieser Therapien ansprechen, über die Zeit hinweg weniger empfänglich für diese Therapien, möglicherweise weil sie eine Toleranz zu der Medikamentierung entwickeln oder die Krankheit voranschreitet. Zusätzlich können die Symptome durch psychologische Faktoren beeinflusst werden und konstant bleiben oder sich verschlechtern. Die unerwünschten Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung der bekannten Medikamenten auftreten sind stark und können mit der Zeit auch an Stärke zunehmen.
Es verbleibt ein signifikantes, noch nicht befriedigtest Bedürfnis für effektive Verbindungen und Methoden zur Behandlung muskulärer Kopfschmerzen und Verspannungskopfschmerzen. Die hier vorgestellte Erfindung lieftert die Zusammensetzung und Methoden um dieses Bedürfnis zu befriedigen.
Systemische Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Agens
Zahlreiche pharmazeutisch aktive Agens dienen ihrem Zweck wenn sie systemisch an menschliche Patienten verabreicht werden. Systemische Administration von solch einem Agens kann manchmal durch orale Verabreichung einer Mischung, welche das Agens beinhaltet, erreicht werden. Jedoch viele pharmazeutisch aktive Agens werden degradiert durch oder reagieren mit Säuren, Proteinen oder anderen Verbindunge lokalisiert im menschlichen gastrointestinal Trakt, in der menschlichen Leber oder im Blutgefässystem, mit dem Resultat dass das Agens seine pharmazeutische Wirksamkeit verliert. Aus diesem Grund ist die orale Gabe um eine systemische Verteilung des Agens zu erreichen für viele pharmazeutisch aktive Agens nicht praktikabel. Ausserdem kann die gastointestinale Absorption von einem oral verabreichten Medikament beeinträchtigt werden in einem unter Schmerzen leidenden Patienten, wie zum Beispiel ein Patient mit Migräne oder jeglichem schweren Kopfschmerz.
Pharmazeutisch aktive Agens beabsichtigt für systemische Verteilung im Menschen können intravenös verabreicht werden mit wohlbekannten Methoden. Diese Methoden sind jedoch unangenehm für den Patienten und können nur unter Leitung eines medizinischen Professionisten und unter häufiger oder ständiger Beobachtung durchgeführt werden.
Bekannt sich auch Methoden zur topikalen Verabreichung von Verbindungen an menschliches Gewebe um die systemische Verteilung eines pharmazeutisch aktiven Agens zu erreiche einschliesslich transdermale oder transmukosale Pasten, Cremen, Flüssigkeiten, Feststoffe und Semifeststoffe imprägniert mit der Verbindung, und ähnliches. Die systemische Verteilung eines pharmazeutisch aktiven Agens durch topikale Verabreichungsmethoden sind limitiert durch die Fähigkeit des Agens durch das Gewebe, wo die Verbindung aufgetragen wurde, zu diffundieren um Blutgefässe zu erreichen, wo das Agens absorbiert und für die systemische Verteilung aufgenommen wird.
Es verbleibt ein signifikante, noch nicht befriedigtes Bedürnis für Verbindungen und Methoden, die für eine verbesserte systemische Verteilung von einem pharmazeutisch aktiven Agens im Menschen verwendet werden könne und welche die Limitierungen für bekannte systemische Verbindungen und Methoden überwinden können.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
1 stellt einen sagittalen Schnitt durch einen Teil des menschlichen Kopfes dar, beginnend rechts vom nasalen Septum. Um die ungefähre Lage des Sphenopalatinen Ganglions zu zeigen wurde ein Teil des posterioren Bereichs der Nasenhöhle freigelegt. Indexzahlen in dieser Abbildung inkludieren 12 Concha inferior, 14 Unterlippe, 16 Concha media, 18 Maxillarnerv, 20 Concha superior, 22 Sphenopalatines Ganglion, 24 Zunge, 26 Trigeminus Nerv, 28 Uvula, 30 Oberlippe.
2 ist eine graphische Balkendarstellung welche die Prozentsätze an Patienten darstellt die eine zumindest 50% Reduzierung in der Schmerzintensität erfahren haben als Folge von dorsonasaler Administration von Ropivacain unter Verwendung der intranasalen Spraymethode wie im Text beschrieben ("Nasal Spray"), die intranasale Tropfmethode wie im Text beschrieben ("Nasal Drip") und die intranasale Wattestäbchenmethode wie im Text beschrieben ("Sat'd Swab).
3 ist eine Graphik welche die Prozentsätze von Patienten darstellt die eine zumindest 50% Reduktion in der Schmerzintensität als Folge von der Verabreichung verschiedener pharmazeutisch aktiver Agentien erfahren haben. Die Reaktion von Patienten die mit einem Plazebo behandelt wurden wird mit gefüllten Kreisen angezeigt (Daten von Maizels et al., 1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319–321 und The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, 1991, New Engl. J. Med. 325: 316–321); die Reaktion von mit Sumatriptan behandelten Patienten (wie beschrieben in The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, 1991, New Engl. J. Med. 325: 316–321) ist mit gefüllten Quadraten angezeigt; die Reaktion von mit Lidocain behandelten Patienten (wie beschrieben in Maizels et al., 1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319–321) ist mit gefüllten Dreiecken dargestellt; die Reaktion der mit Ropivacain via Nasenspray (wie unter Beispiel 1 beschrieben) behandelten Patienten ist mit gefüllten invertierten Dreiecken dargestellt; die Reaktion von mit Ropivacain via Wattestäbchen (wie unter Beispiel 1 beschrieben) behandelten Patienten ist mit gefüllten Diamanten dargestellt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der vorgestellten Erfindung ist die Anwendung eines lokalen Anästetikums, welches für eine Zeitdauer von zumindest einer Stunde effektiv ist, für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von zerebralen neurovaskulären Störungen oder eines muskulären Kopfschmerz, indem das Medikament dorsonasal verabreicht und die Symptome der zerebralen Neurovaskularen Störung oder muskulären Kopfschmerzes für zumindest eine Stunde lindert.
Die zerebrale neurovaskuläre Erkrankung (ZNvE) kann selektiert werden aus einer Gruppe beinhaltend Tinnitus, zerebrovaskuläre Spasmen, epiliptischer Anfall, eine Störung manifest während oder nach und assoziiert mit einem akuten ischämischen Ereignisses und neurovaskuläre Kopfschmerzen. Bevorzugterweise ist die ZNvE eine Migräne, zum Beispiel eine akute Migräne Episode.
In manchen Anwendungsformen dieser Erfindung kann die pharmazeutische Komposition des lokalenanästhetikumsa weitere pharmazeutisch aktive Agens beinhalten wie eines ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Vasokonstriktor, Epinephrin, Norepinephrine, Phenylephrin, Methysergide, Propanolol, ein Kalzium Kanalblocker, Verapamil, Ergot, eine Ergoamin-Präparation, Dihydroergotamin, ein Serotonin Agonist, Sumatriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan, Naratriptan, Eine Chroman Verbindung, Aspirin, Acetaminophen, eine non-steroidale entzündungshemmende Droge, Kaffein, ein Narkoticum, Butorphanol Tartrat, Meperidine, ein Inhibitor der Mastzellen Degranulierung, Cromolyn Sodium, Eukalyptol, Tetrodotoxin, Desoxytetrodotoxin, Saxitoxin, eine organische Säure, ein Sulfat Salz, ein Säure Salz, eine Glucocorticoid-Verbindung, ein Steroid Ester, Magnesium oder Lithium Ionen, ein zentral-wirksamens Analgetikum, ein Beta-Blocker, ein Agens welches die zerebralen Werte von γ-aminobutyrischen Säure erhöht, Butalbital, eine Droge welche die zerebralen Werte von γ-aminobutyrischen Säure erhöht, ein Benzodiazepin, Balproat, Gabapentin, Divalproex Sodium, ein trizyklischen Antidepressivum, ein narkotisches Analgetikum, ein oraler Muskelentspanner, ein Tranquilizer und ein Muskelentspanner.
In einem weiteren Gesichtspunkt bietet die vorgestellte Erfindung die Anwendung eines Lokalanästhetikums für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von muskulären Kopfschmerzen an, wobei das Medikament dorsonasal verabreicht wird und Erleichterung von den Symptomen muskulären Kopfschmerzen für zumindest eine Stunde liefert.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Ein Aspekt der vorgestellten Erfindung basiert auf der Entdeckung das die dorsonasale Verabreichung einer lokalen anästhetischen pharmazeutischen Verbindung an unter zerebralen neurovaskularen Erkrankungen (ZNvE) leidenden Patienten ein Symptom der ZNvE oder die ZNvE inhibiert. Diese Erfindung bezieht sich auf die Entdeckung das die Anästhesie einer dorsonasalen Nervenstruktur (DnNS) im humanen Patienten leidend an ZNvE die ZNvE oder Symptome davon unterdrückt wenn der anästhetische Effekt über eine Periode von zumindest einer Stunde andauert, bevorzugterweise für eine Periode von zumindest zwei Stunden.
Lokale Anästhetika sind dafür bekannt, dass sie das Schmerzempfinden an der Körperstelle wo sie aufgetragen wurden aufheben. Jedoch bleibt diese Schmerzaufhebung nur für eine gewisse Zeitperiode bestehen welche charakteristisch ist für das jeweilige lokale Anästhetikum und die Körperstelle. Lokale Anästhetika können grob in Klassen aufgeteilt werden basierend auf der Dauer der Schmerzaufhebung für einen Patienten nach topikaler Verabreichung.
Es ist bekannt, dass die intranasale Verabreichung eines relativ kürzer-wirkenden lokalen Anästhetikums wie Lidocain oder Kokain Kopfschmerzen lindert für eine Periode ungefähr gleicher Länge wie ein Analgetikum, was ein Charakteristikum darstellt für solche kürzer-wirkende lokalen Anästhetika. Lidocain und Kokain sind beide kürzer als eine Stunde aktiv wenn intranasal verabreicht.
Eine überraschende, bislang unbekannte Entdeckung ist dass die dorsonasale Verabreichung einer lokalanästhetischen Präparation, welche entweder ein Symptom von ZNvE für zumindest eine Stunde lindert oder Unempfindlichkeit gegen Schmerzen für die Dauer von zumindest einer Stunde gewährt, effektiv ist in der Linderung von Kopfschmerzen über die Periode der erwarteten Unempfindlichkeit hinausgehend. Von noch grösserer Bedeutung ist, dass ZNvE inhibiert wird in einer Art und Weise das die Symptome von ZNvE, inklusive Kopfschmerzen nicht im Anschluss an die Anästhesie-Periode wiederkehren und Rückfallfreiheit für viele Stunden, Tage oder sogar Wochen geboten wird. Rückfälle stellen ja bei den bisherigen "state of the art" Behandlungen die Hauptunzulänglichkeit dar.
Definitionen
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "zerebrale neurovaskuläre Störung" bezeichnet eine Störung welche charakterisiert ist durch Funktionsstörung von zumindest einer Komponente des zerebralen vaskulären oder zerebralen Nervensystems im Menschen. charakterisierte ZNvE inkludieren Migräne, Cluster Kopfschmerzen, andere Kopfschmerzen neurovaskulären Ursprunges, Tinnitus und zerebrovaskuläre Spasmen. Akute ZNvE bezeichnet eine individuelle Episode von einer ZNvE. Damit inkludiert eine akute ZNvE, ist aber nicht limitiert auf, eine akute neurovaskuläre Kopfschmerzperiode, eine einzelne Tinnitus Episode, eine einzelne Episode von zerebrovaskulären Spasmen und ein Set an Symptomen oder eine Störung die sich während oder nach eines akuten ischämischen Ereignisses manifestieren, wie eine einzelne zerebrovaskuläre Occlusion oder ein Schlaganfall.
Wie inhier verwendet, eine ZNvE oder eine akute ZNvE oder ein muskulierer Kopfschmerz ist "inhibiert" wenn zumindest ein Symptom einer Episode von ZNvE oder einer muskulären Kopfschmerzes gelindert, aufhört oder verhindert wird. Wie inhier verwendet, ein ZNvE oder muskulärer Kopfschmerz ist auch "inhibiert" wenn die Frequenz des Auftretens, die Heftigkeit oder beides in einer akuten ZNvE oder muskulären Kopfschmerz reduziert ist.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "muskulärer Kopfschmerz" bezieht sich auf Schmerzen im Kopf, Hals, Gesicht, Periocular, Kopfhaut und oberen Rücken die assoziiert sind mit Kontraktionen der Muskeln im Kopf, Nacken, Kiefer oder oberen Rücken des Patientens. Die Kopfschmerzen können innerhalb oder um den Muskel herum empfunden werden, oder sie können bezogen werden auf Bereiche des Kopfes oder oberen Rückens distinkt von der Stelle der betroffenen Muskeln. Der Teminus "muskuläre Kopfschmerzen" inkludiert beide, akute und chronische Episonden von Kopfschmerzen. Um Beispiele dafür zu geben, muskuläre Kopfschmerzen inkludieren Muskelkontraktionskopfschmerzen und Verspannungskopfschmerzen.
Wie inhier verwendet, eine ZNvE oder ein muskulärer Kopfschmerz ist "beendet" wenn zumindest ein Symptom der ZNvE oder des muskulären Kopfschmerzes aufgehört und der Patient das Symptom für zumindest einige Stunden oder bevorzugterweise für zumindest einen Tag nicht mehr verspürt.
Wie inhier verwendet ist eine "wiederkehrende" ZNvE eine ZNvE die öfter als ein Mal in einer Periode von sechs Monaten im Patienten auftritt.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "akute ischemische Episode" bezieht sich auf ein einzelnes Ereignis das ein menschlicher Patient erfährt, wobei ein Gewebe des Patienten unzureichend mit Sauerstoff versorgt ist. Akute ischemische Episoden beinhalten zum Beispiel, Ischemia verbunden mit einem Schlaganfall, Ischemia verbunden mit "Vasospasm" und Ischemia verbunden mit einer akuten neuro-muskulären Episode.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "Neuro-vaskulärer Kopfschmerz" bezeichnet einen Kopfschmerz neuro-vaskulären Ursprungs verbunden mit einer Krankheit, Störung oder Ungleichgewicht des nervösen oder vaskulären Systems in einem Menschen, Kopfschmerzen neuro-vaskulären Ursprungs inkludieren, aber sind nicht beschränkt auf, Migräne und Cluster Kopfschmerzen.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "akute neuro-vaskuläre Episode" bedeutet ein einzelner neurovaskulärer, muskulärer Kopfschmerz mit einer Dauer von mehr als ungefähr einer Stunde oder der sich mehr als einmal wiederholt innerhalb eines Tages in einem menschlichen Patienten. Beispiele für acute neuro-vaskuläre Kopfschmerz Episoden inkludieren, aber sind nicht beschränkt auf, ein einzelner andauernder Kopfschmerz, eine acute Migräne Episode, jede der individuellen Kopfschmerz Episoden verbunden mit einem wiederkehrenden neurovaskulären Kopfschmerz, und jede der individuellen Kopfschmerz Episoden verbunden mit einem Cluster Kopfschmerz.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "akute muskuläre Kopfschmerz Episode" bedeutet einen einzelnen muskulären Kopfschmerz. Beispiele von akuten neuro-vaskulären Kopfschmerz Episoden inklidieren, aber sind nicht beschränkt auf, einen einzelnen Muskelkontraktions-Kopfschmerz und einen einzelnen Anspannungs-Kopfschmerz.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "chronischer muskulärer Kopfschmerz bedeutet einen muskulären Kopfschmerz den ein menschlicher Patient mehr als fünfzehn Tage pro Monat bbüber einen Zeitraum von zumindest ungefähr sechs Monaten erfährt.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "andauernder neuro-vaskulärer Kopfschmerz" bedeutet ein Kopfschmerz neuro-vaskulären Ursprungs der über einen Zeitraum länger als ungefähr einer Stunde andauert.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "wiederkehrender neuro-vaskulärer Kopfschmerz" bedeutet ein Kopfschmerz neuro-vaskulären Ursprungs der von einem menschlichen Patienten mehr als einmal in einem Zeitraum von einem Tag erfahren wird.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "Rückfall" eines ZNvE bedeutet das erfahren von einem oder mehrerer Symptome de ZNvE durch einen Patienten folgend auf eine Periode in welcher der Patient eines oder mehrere Symptome nicht erfahren hat, die Symptom-freie Periode vorangegangen durch eine frühere Periode während der Patient ein oder mehrere Sumptome des ZNvE erfahren hat. Es versteht sich, dass es nicht immer möglich ist zu erkennen ob der Patient welcher das eine oder mehrere Symptome über einen Zeitraum nicht erfahren hat mit derselben Episode oder mit einer getrennten Episode des gleichen ZNvE belastet ist.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "Migräne" bezeichnet eine menschliche Störung charakterisiert durch zumindest eine andauernde neurovaskuläre Kopfschmerz Episode.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "eine akute Migräne Episode" bedeutet einen individuellen Kopfschmerz erfahren durch einen menschlichen Patienten der mit Migräne belastet ist.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "Cluster Kopfschmerz " bedeutet eine menschliche Störung charakterisiert durch wiederholende neurovaskuläre Kopfschmerzen von kurzer Dauer.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "individuelle Kopfschmerz Episode verbunden mit Cluster Kopfschmerzen" bedeutet ein einzelner neurovaskulärer Kopfschmerz erfahren durch einen menschlichen Patienten belastet mit Cluster Kopfschmerzen.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "prodromales Kopfschmerzsymptom" bedeutet ein Symptom das von einem Patienten erfahren wird und welches verbunden ist mit dem Beginn oder den bevorstehenden Beginn einer akuten neurovaskulären Episode anzeigt.
Wie inhier verwendet, die "Nerv(en)-struktur bezeichnet einen Nerv, eine Vielzahl von Nerven, lokalisiert in naher anatomischer Nähe zueinander oder einem Ganglion.
Wie inhier verwendet, eine Nerv(en)-struktur ist "verbunden mit « einem ZNvE wenn, während die Nervenstruktur anästhesiert ist in einem menschlichen Patienten der belastet ist mit der Störung, und der Patient Erleichterung von zumindest einem Symptom der ZNvE erfährt.
Wie inhier verwendet, eine "dorsonasale Nervenstruktur" (DnNS) bedeutet, dass sphenopalatine Ganglion (SPG) oder eine Nerv(en)-Struktur lokalisiert in naher anatomischen Nähe zum SPG.
Wie inhier verwendet, die erste Nerv(en)-Struktur ist lokalisiert in "naher anatomischen Nähe" zu einer zweiten Nervenstruktur wenn die zweite Nervenstruktur anästhesiert ist folgend der anästhesierung der ersten Nervenstruktur, bewirkt durch Administration eines lokalen Anästhetikum auf ein Gewebe welches die erste Nervenstruktur beinhält oder überlagert. Es wird angenommen, dass dorsonasale Administration eines lokalen Anästhetikums zumindest ein, und vielleicht alle, aus dem SPG, dem Cavernouse Sinus Ganglion, dem Carotis Sinus Ganglion, vielzählige Abzweigungen des Maxillar Nerven, des Ethmoidalen Ganglion, und den Vidion Nerv anästhesiert. Daher, als Beispiel angeführt, alle, das SPG, das Cavernouse Sinus Ganglion, das Carotis Sinus Ganglion, vielzählige Abzweigungen des Maxillar Nerven, das Ethmoidalen Ganglion, und der Vidion Nerv sind in naher anatomischen Nähe zum SPG lokalisiert, und daher ist jedes) eine DnNS.
Wie inhier verwendet, eine Nerv(en)-Struktur "ist anästhesiert" wenn die Kapazität eines Ganglions einen Nervenimpuls zu generieren oder zu leiten signifikant beeinträchtigt ist, relative zu der Kapazität der Nervenstruktur Nervenimpulse zu generieren oder zu leiten in der Abwesenheit der Intervention, wie durch Administration eines lokalen Anästhetikums. Anästhesie des SPG bewirkt durch Administration eines Lokalanästhetikums, zum Beispiel, unterbricht die Funktion normal verbunden mit dem SPG und mit anderen DnNSs. Es versteht sich dass Anästhesie einer Nervenstruktur nicht nur durch die Anwendung eines lokalen Anästhetikums erreicht wird, aber auch bei jeder anästhetischen Methode wie inhier ausgeführt.
Wie inhier verwendet, die Kapazität einer DnNS Nervenimpulse zu generieren oder zu leiten ist "signifikant beeinträchtigt' wenn die Kapazität ausreichend reduziert ist um die Schmerzen zu erleichtern welche mit Kopfschmerzen neurovaskulären Ursprunges assoziiert sind in einem Patienten betroffen von solchen Kopfschmerzen.
Wie inhier beschrieben, die Bezeichnung "kürzer wirkendes lokales Anästhetikum" beschreibt ein lokales Anästhetikum welches, wenn intranasal verabreicht im menschlichen Patienter der eine ZNvE oder muskulären Kopfschmerz erfährt, verlässlich und konsisten Erleichterung bringt von zumindest einem Symptom von ZNvE oder muskulären Kopfschmerz für eine Periode von zumindest einer Stunde. Bespiele für kürzer wirkende lokale Anästhetika sind Lidocain und Kokain.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "lang wirkendes lokales Anästhetikum" " beschreibt ein lokales Anästhetikum welches, wenn dorsonasal verabreicht im menschlichen Patienter der eine ZNvE oder muskulären Kopfschmerz erfährt, verlässlich und konsisten Erleichterung bringt von zumindest einem Symptom von ZNvE oder muskulären Kopfschmerz für eine Periode von zumindest einer Stunde. Nicht-limitierende Bespiele für lang wirkende lokale Anästhetika sind Bupivacain und Ropivacain.
Wie inhier beschrieben, die Bezeichnung "persistentes lokales Anästhetikum" bezieht sich auf ein lokales Anästhetikum welches, wenn dorsonasal verabreicht wird im humanen Patienten der eine ZNvE oder muskulären Kopfschmerz erfährt, Erleichterung von zumindest einem Symptom der ZNvE oder muskulären Kopfschmerzes bietet für eine Periode von zumindest zwei Stunden.
Wie inhier beschrieben, die Bezeichnung "Vasokonstriktor" und "vasokonstriktisches Agens" werden austauschbar verwendet und bezeichnen ein Agens welches die Verkleinerung des luminalen Wertes eines Blutgefässes induziert. Das Agens mag eine chemische Verbindung oder ein Stimulus auf angelegt auf ein motorisches Neuron sein die Gefässverengung verursachen. Von hier, Administration eines Vasokonstriktors mag die Administration einer chemischen Verbindung, Apllikation eines solchen Stimulus, oder beides beinhalten. Vasokonstriktoren schliessen ein, aber sind nicht beschränkt auf, Epinephrine, Norepinephrine, und Phenylepinephrine.
Wie inhier beschrieben, die Bezeichnungen "Vasodilator" und "vasodilatorisches Agens" werden austauschbar verwendet und bedeuten ein Agens welches eine Vergrösserung des luminalen Wertes eines Blutgefässes induziert.
Wie inhier beschrieben, die Bezeichnung "intranasale Administration" einer Verbindung und grammatikalische Formen davon, bedeuten die Zuführung einer Verbindung zu jeglichem Teil des nasalen Epithels.
Wie inhier beschrieben, die Bezeichnung "dorsonasale Administration" einer Verbindung und grammatikalische Formen davon, bedeuten die Zuführung einer Verbindung an ein Gewebe, Flüssigkeit, oder Oberfläche eine Menschen, wobei ein Bestandteil der Verbindung an ein DnNS oder ein das DnNS überlagernde Gewebe beliefert wird. Dorsonasale Administration mag erreicht werden durch, zum Beispiel, durch örtliche Administration der Verbindung auf eine Region des nasalen Epithels das SPG überlagernd, oder an die Oberfläche des nasalen Epithels nahe der Region des nasalen Epithels welche das SPG überlagert. Solche Administration mag erreicht werden, zum Beispiel, durch Injektion der Verbindung direct in das SPG, oder durch Injektion oder einer anderen Art der Verabreichung der Verbindung an eine Flüssigkeit oder ein Gewebe nahe dem SPG, wobei ein Bestandteil der Verbindung fähig ist eine wobei ein Bestandteil der Verbindung fähig ist durch ein gewebe oder eine Flüssigkeit zu diffundieren, welche dem Ort der Injektion oder Administration und dem SPG zwischengestellt ist.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "die Region des nasalen Epithels welche das SPG überlagert" bedeutet die Fläche des nasalen Epithels hat ein geometrisches Verhältnis mit dem SPG, wobei eine imaginäre Linie ungefähr senkrecht zur Oberfläche des Epithels und fortgesetzt von der Oberfläche des Epithels in die Richtung der basalen Membran des Epithels durch das DnNS reicht.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "die Oberfläche des nasalen Epithels nahe der Region des nasalen Epithels welche das SPG überlagert" bedeutet einen Teil der Oberfläche des nasalen Epithels welcher kontinuierlich ist und ausreichend geometrisch Nahe der Region des nasalen Epithels welche das SPG überlagert, so das eine Verbindung verabreicht irgendwo auf dieser Oberfläche, fähig ist zum SPG zu diffundieren. Es versteht sich das die Grenzen auf dieser Oberfläche abhängig sind von der Diffundierbarkeit einer Verbindung in dem Epithel und in jedem Gewebe oder Flüssigkeit befindlich zwischen dem Epithel und dem SPG. Daher ist die Fläche dieser Oberfläche grösser für eine Verbindung mit hoher Diffundierbarkeit als die entsprechende Fläche für eine Verbindung mit geringerer Diffundierbarkeit. Es versteht sich weiter, da die Verbindung eine Halbwertszeit in vivo hat, dass die Grenzen von "der Oberfläche des nasalen Epitheliums nahe der Region des Epitheliums dem SPG überlagert" abhängig sind von der Halbwertszeit der Verbindung. Daher, die Fläche dieser Oberfläche wird grösser sein für eine Verbindung mit längerer Halbwertszeit als die entsprechende Fläche einer Verbindung mit kürzerer Halbwertszeit.
Im Falle einer Verbindung mit Diffundierbarkeit und einer Halbwertszeit vergleichbar mit der von Ropivacain, "die Oberfläche des nasalen Epitheliums nahe der Region des Epitheliums dem SPG überlagert" inkludiert, aber ist nicht beschränkt auf, die Oberfläche der Region des nasalen Epithels welches das SPG überlagert und die Oberfläche des nasalen Epithels kontinuierlich mit dieser und lokalisiert innerhalb von ungefähr drei Zentimeter von dieser Region. Vorzugsweise wird solche Verbindung an die Oberfläche des nasalen Epithels innerhalb ungefähr zwei Zentimetern dieser Region verabreicht, oder noch besser an die Oberfläche des nasalen Epithels innerhalb von ungefähr einem Zentimeter dieser Region. Bevorzugterweise wird die Verbindung an die Oberfläche des nasalen Epithels dem SPG überlagert, verabreicht. Es versteht sich, dass im Falle eines Lokalanästhetikums wie Rupivacain die Oberfläche inkludiert die epitheliale Oberfläche die die dorsale Oberfläche der Nasenhöhle bedeckt, sich weiter kaudal erstreckt von der äussesten Ausdehnung des sphenoetmoidalen Vertiefung bis ungefähr zur inferioren Grenze des Nasopharynx und der lateralen Ausdehnung zwischen der Region der Oberfläche welche die senkrechte Platte des rechten Palatinen Knochen bedeckt und der Region der Oberfläche welche die senkrechte Platte des Ethmoiden Knochen bedeckt und zwischen der Region der Oberfläche welche die senkrechte Platte des linken Palatinen Knochen bedeckt und die Region der Oberfläche welche die senkrechte Platte des Ethmoiden Knochen bedeckt.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "nicht-intravenöse Administration" einer Verbindung bedeutet die Administration einer Verbindung auf jeglicher Art anders als Injektion oder Infusion der Verbindung direkt in den Blutstrom eines menschlichen Patienten.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "lang-anhaltende lokale anästhetische pharmazeutische Verbindung" bedeutet eine chemische Verbindung bestehend aus pharmazeutische akzeptablen Trägermaterial und zumindest einem lokalen anästhetischen Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe von lang-anhaltenden lokalen Anästhetika, einem persistenten lokalen Anästhetikum und einer anhaltend freisetzenden Formulierung eines lokales Anästhetikums, wobei Administration der Verbindung an einen Patienten der ZNvE oder muskulären Kopfschmerz erfährt, die ZNvE oder den muskulären Kopfschmerz inhibiert.
Wie inhier verwendet, die Bezeichnung "pharmazeutisch akzeptabler Trägermaterial" bedeutet eine chemische Verbindung mit welcher ein lokales Anästhetikum verbunden sein kann und welche, folgend der Kombination, dazu verwendet werden kann um das lokale Anästhetikum an einen menschlichen Patienten zu verabreichen ohne den Patienten signifikant nachteilig zu beeinflussen.
Wie inhier beschrieben, "eine anhaltende Freisetzungs-Formulierung eines lokalen Anästhetikums" ist eine pharmazeutische Komposition eines lokalen Anästhetikums wobei nach Administration der Komposition zu einem Gewebe eines menschlichen Patienten das lokale Anästhetikum an das Gewebe in einer kontiniuerlichen oder semi-kontinuierlichen Basis über eine Periode von Stunden, Tagen oder Wochen abgegeben wird. Mothoden zur Herstellung und Anwendung von anhaltenden Freisetzungsformulierungen von lokalen Anästhetika liegt im Bereich der einfacheren Fachkenntnisse in der Kunst der Pharmakologie dar. Ausserdem könnte die Inkludierung eines Vasokonstriktor in der Komposition das Anhalten des anästhetischen Effektes verlängern.
Wie inhier beschrieben, eine Komposition ist "formuliert für intranasale Administration" wenn die Komposition zugänglich ist für intranasale Verabreichung im Menschen und keine signifikante Schädigung des die Nasehhöhle des Menschen auskleidenden Gewebes hervorruft.
Wie inhier beschrieben, die Bezeichnung "pharmazeutisch aktives Agens" bezeichnet eine Komposition welche, wenn einem menschlichen Patienten verabreicht, einen biochemischen oder physiologischen Effekt im Patienten hervorruft.
Wie inhier beschrieben, "belehrendes Material" inkludiert Publikationen, Soundeffekte, Video oder andere Aufnahmen, ein Diagram oder jegliches anderes Ausdrucksmedium welches zur Kommunikation der Nützlichkeit der Komposition dieser Erfindung zur Inhibierung einer ZNvE oder muskulären Kopfschmerzen dient. Das Belehrungsmaterial zur Ausstattung dieser Erfindung kann, zum Beispiel, separiert werden, inkludiert werden oder fixiert werden am Behältnis welches die Komposition dieser Erfindung beinhaltet oder kann gleichzeitig mit einem Behältnis welches die Komposition beinhaltet versendet werden. Das Belehrungsmaterial kann zum Beispiel eine passende Dosierung für die Komposition dieser Erfindung beschreiben oder Anweisung geben für die Anwendung des Applikators welcher in der Ausstattung zur intranasalen oder dorsonasalen Administration des lokalen Anästhetikums inkludiert ist.
Wie inhier beschrieben, eine "eutektische Mischung" ist eine Mischung welche aus zumindest einem lokalen Anästhetikum und zumindest einem eutektischen Ingredienz besteht.
Wie inhier beschrieben, eine "eutektische Ingredienz" ist eine chemische Komponente welche, wenn gemischt mit einem lokalen Anästhetikum eine Mischung mit einem niedrigeren Schmelzpunkt ergibt als der Schmelzpunkt des lokalen Anästhetikums alleine.
Beschreibung der Erfindung
Inhibierung einer zerebralen neurovaskulären Störung
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass die dorsonasale Administration einer lokalanästhetischen pharmazeutischen Komposition an einem menschlichen Patienten, welcher eine zerebrale neurovaskuläre Erkrankung (ZNvE) erlebt, die ZNvE inhibiert. Die lokalanästhetische pharmazeutische Komposition beinhaltet ein lokalanästhetische Ingredienz ausgewählt aus einer Gruppe aus einem lang-wirkenden lokalen Anästhetikum, einem persistenten lokalen Anästhetikum und einer anhaltenden Freisetzungsformulierung eines lokalen Anästhetikums. Das Andauern der Erleichterung von einem Symptom einer ZNvE hervorgerufen durch die dorsonalsale Administration der lokalanästhetischen pharmazeutischen Komposition in der medizinschen Anwendung beträgt zumindest eine Stunde und hält im Idealfall für ungefähr zwei Stunden an. Jedoch das Andauern kann zumindest fünfundsiebzig, neunzig, einhundertundfünf oder jegliche andere Minutenzahl ausmachen, sodas das effektive Andauern der erfahrenen Erleichterung grösser ist als jene erfahren durch intranasale Verabreichung von Lidocain oder Kokain.
Dorsonasale Administration von zumindest einem lang-wirkenden oder persistenten lokalen Anesthetikums, wie Bupivacaine oder Ropivacaine, an einen menschlichen Patienten der ZNvE erfährt ist ausreichend die ZNvE oder ein Symptom der ZNvE zu inhibieren. Weiters, dorsonasale Administration einer Zusammensetzung bestehend aus einer anhaltenden Freisetzungsformulierung und einem kürzer-wirkenden lokalen Anesthetikum inhibiert die ZNvE oder eines ihrer Symptome. Als Beispiel angeführt, die ZNvE mag ein neurovaskulärer Kopfschmerz sein, Tinnitus der nicht von einem neurovaskulären Kopfschmerz begleitet ist, ein zerebrovaskulärer Spasmus welcher nicht von neurovaskulärem Kopfschmerz beleitet ist, oder eine akute ZNvE.
Symptome einer akuten neurovaskulären Kopfschmerz Episode welche durch intranasale oder dorsonasale Administration einer lang-wirkenden pharmazeutischen Zusammensetzung inhibiert werden können inkludieren, sind aber nicht beschränkt auf Kopfschmerz, Tinnitus, visuelle Änderungen, Phonophobie, Photophobie, Nausea, Anfall, Zerebrovaskuläre Spasmen, Symptome eines akuten ischämischen Ereignisses, wie Muskelschwäche, Dysphasie, Dysphonie, Beeinträchtigung der Wahrnehmung, autonomes Ungleichgewicht, und dergleichen.
Vorangehende Methoden der Kunst der Behandlung einer akuten ZNvE erleichtern Kopfschmerz, das primäre Symptom vieler ZNvE, meist transient und/oder nicht vollständig. Im Gegensatz dazu stellen die Zusammensetzungen, Ausstattungen und Methoden der vorliegenden Erfindung andauernde und effektive Erleichterung der Symptome einer ZNvE bereit. Ohne zu wünschen durch irgendeine einzelne Theorie gebunden zu sein wird angenommen, dass dorsonasale Administration einer lokalen anesthetischen pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten der eine ZNvE erfährt, Erleichterung verschafft durch Inhibieren des physiologischen Prozesses welcher der ZNvE unterliegt, wobei beide, die ZNvE und Symptome der akuten ZNvE, inhibiert sind.
Vorbeugung einer akuten zerebralen neurovaskulären Störung
Die Verwendung inhier beschrieben zur Inhibierung einer akuten ZNvE inkludiert Vorbeugen einer ZNvE. Bestimmte ZNvE, speziell Migränen, sind verbunden mit prodromalen Symptomen, welche von einem Patienten vor dem Beginn der Störung erfahren werden. Durch Behandlung des Patienten wie inhier beschrieben zur Inhibierung einer ZNvE zu einem Zeitpunkt wenn die ZNvE erwartet wird oder zu einem Zeitpunkt wenn das prodromale Symptom der ZNvE durch den Patienten erfahren wird, mag die ZNvE verhindert werden.
Verringern der Frequenz und/oder der Heftigkeit von wiederkehrenden ZNvE
Zahlreiche zerebrale ZNvE inkludierend, aber sind nicht beschränkend auf Migränen und TIAs, sind charakterisiert durch periodische oder irreguläre Wiederkehr. Mit der Zeit scheint sich die Heftigkeit von ZNvE zu steigern und viele ZNvE-belastete Patienten scheinen ZNvE Episoden häufiger zu erfahren. Es wurde beobachtet, dass sich die Frequenz der Wiederkehr und Heftigkeit von ZNvE Episoden mit der Zeit verringert, durch Gebrauch der Zusammensetzungen und Methodenbeschrieben in der vorliegenden Bekanntgabe, auch nachdem die Behandlung in Patienten nicht mehr fortgesetzt wurde. Diese Phänomene wurden bislang mit keiner anderen ZNvE Behandlungsmethoden beobachtet, einschliesslich jegliche Migräne Behandlungsmethoden. Die medizinischen Anwendungen der Erfindung sind nützlich um die Frequenz der Wiederkehr, die Heftigkeit, oder beides, einer ZNvE Epsiode erfahren durch einen Patienten betastet mit wiederkehrender ZNvE, wie Migränen und TIAs, zu vermindern.
Die Erfindung inkludiert daher eine medizinische Anwendung zur Verminderung der Frequenz oder Heftigkeit mit welcher ZNvE Episoden von einem Patienten erfahren werden, welcher mit einer wiederkehrenden ZNvE belastet ist. Der Gebrauch beinhaltet dorsonasale Administration einer lokalen anesthetischen pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten der eine ZNvE Episode erfährt. Die Zusammensetzung beihaltet ein lokales Anesthetikum welches vorzugsweise ein lang-wirkendes lokales Anesthetikum, ein persistierendes Anesthetikum, oder eine anhaltende Freisetzungsformulierung eines kürzer-wirkenden oder lang-wirkenden oder eines persistenten lokalen Anästhetikums ist, und vorzugsweise einem Patienten früh im Verlauf der ZNvE Episode verabreicht wird. Vorzugsweise wird das lokake Anesthetikum dem Patienten innerhalb von zwei Stunden folgend auf den Beginn der Episode verabreicht, noch besser innerhalb einer Stunde, und sogar noch besser innerhalb von dreissig Minuten auf den Beginn. Frühe Administration liefert raschere Erleichterung, aber Administration des lokalen Anesthetikums entsprechend dieser Erfindung mag zu jeder Zeit mit guten Resultaten erfolgen.
Andere akute neurovaskuläre Störungen
Dorsonasale Administration eines lokalen Anesthetikums kann auch verwendet werden um jede ZNvE zu behandeln, zusätzlich zu Migränen oder anderen neurovaskulären Kopfschmerzen. Andere Beispiele für akute ZNvE als akute neurovaskuläre Kopfschmerz Episoden inkludieren aber sind nicht beschränkt auf, Tinnitus, Anfälle oder Anfall-ähnliche Aktivitäten, zerebrovaskuläre Spasmen, und Störungen die sich manifestieren nach oder assoziiert sind mit einem akuten ischämischen Ereignis wie einem Schlaganfall, reversible ischemische neurologische Störung, oder transiente ischemische Attacke. Die lokalen anästhetischen Verbindungen, Formulierungen, Dosierungen, und Methoden der Administration welche verwendbar zur Inhibierung dieser ZNvE sind, sind substantiell die gleichen wie jene beschrieben inhier bezüglich der Inhibierung eines neurovaskulären Kopfschmerzes. Wo die akute ZNvE mit zerebraler Ischämie verbunden ist, mag durch diese Methode die Menge an Gehirngewebe die ischämischen Schaden erfährt reduziert sein.
Tinnitus und diese anderen ZNvE mögen auch inhibiert werden durch anästhesieren eines DnNS durch wechselnde anästhetische Methoden die inkludieren, aber nicht beschränkt sind auf, transkutane elektrische neurale Stimulierung, elektromagnetische Techniken, Anwendung von Radiofrequenz Strahlung, und chirurgischen Eingriff um den DnNS zu trennen oder zu unterbrechen.
Dauer des anästhetischen Effekts
Es wurde entdeckt, dass dorsonasale Administration einer lang-wirkenden lokalen anesthetischen pharmazeutischen Zusammensetzung notwendig ist um eine ZNvE in einem menschliche Patienten zu inhibieren. Das heisst, intranasale Administration einer relative kürzer-wirkenden anästhetischen Zusammensetzung, wie eine Lidocaine-beinhaltende Zusammensetzung welche keine anhaltenden Freisetzungsformulierung ist, liefert nur vorübergehende Erleichterung (z. B.: weniger als ungefähr eine Stunde) von ZNvE Symptomen, ohne den ZNvE zu inhibieren.
Es ist vorzuziehen, dass die lang-wirkende lokale anästhetische pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung, wenn dorsonasal verabreicht an einen Patienten der eine ZNvE erfährt, zumindest ein Symptom der ZNvE für eine Periode von zumindet ungefähr einer Stunde inhibiert. Daher, wie inhier beschrieben, Zusammensetzungen beinhaltend Bupivacaine oder Ropivacaine sind wirksam eine ZNvE zu inhibieren wenn intranasal an eine Patienten verabreicht, während Zusammensetzungen beinhaltend Lidocaine in nicht-anhaltenden Freisetzungsformulierung nicht wirksam sind in der Inhibierung eines ZNvE. Daher beinhält die lang-wirksame lokale anästhetische pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise einen lokalen anästhetischen Bestandteil welcher zumindest ein Symptom der ZNvE erleichtert für eine Periode grösser als die Periode der Erleichterung welche die intranasale Administration von Lidocaine liefert, und mehr vorzugsweise für zumindest ungefähr gleich lange wie Ropivacaine das Symptom erleichtert.
Es wird angenommen, dass Anästhesie eines DnNS für eine Periode von zumindest ungefähr einer Stunde, oder vorzugsweise zumindest ungefähr zwei Stunden, in der Inhibierung von beiden, den Symptomen und den physiologischen Prozessen einer ZNvE resultiert, inkludierend steriler Entzündung und vaskulärer Labilität, assoziiert mit neurovaskulären Kopfschmerz Episoden wie Migränen und Cluster Kopfschmerz. Daher, zum Beispiel, eine Migräne und ihre assoziierten Symptome mögen durch dorsonasales Administrieren eines langwirkenden lokalen Anästhetikums, eines persistierenden lokalen Anästhetikums oder einer anhaltenden Freisetzungsformulierung eines lokalen Anästhetikums an einen Patienten, der Migräne und ihre Symptome erfährt, inhibiert werden. Vorzugsweise, ist der Zeitraum ein solcher der effektiv ist diese Prozesse zu beenden, wobei beide, die Prozesse und die Symptome assoziiert mit der ZNvE, beendet werden.
Zumindest ein Forscher (Barre, 1982, Headache 22: 69–73) hat die Anwendung von Kokain, einem toxischen, süchtig machenden, kürzer wirksamen lokalen Anästhetikum mit gut bekannten potenten Eigenschaften im Zentralnervensystem erforscht, um Schmerz zu erleichtern der assoziiert ist mit individuellen Kopfschmerz Episoden assoziiert mit einem Cluster Kopfschmerz.
Die süchtigmachenden, toxischen und anregenden Qualitäten von Kokain im Zentralnervensystem interprätieren dieses als ungeeignete Behandlung in praktisch allen gegenwärtigen klinischen Schauplätzen. Davon ausgehend ist es vorzuziehen, dass das lokale Anästhetikum verwendet in der Methode dieser Erfindung, ein anderes lokales Anästhetikum als Kokain ist. Daher ist der Verwendung von Kokain die Verwendung eines langwirkenden lokalen Anästhetikums, eines persistierenden lokalen Anästhetikums oder einer anhaltenden Freisetzungsformulierung eines kürzer wirkenden lokalen Anästhetikums vorzuziehen in den Methoden der Erfindung.
Frühere Forschung in der Kunst haben die Effektivität von Lidocaine untersucht, einem kürzer wirksamen lokalen Anästhetikums, welches Erleichterung von Kopfschmerzen neurovaskulären Ursprunges liefert (Kitterelle et al., 1985, Arch. Neurol. 42: 496–498; Kudrow et al., 1995, Headache, 35: 79–82; Maizels et al., 1996, J. Amer. Med. Assoz. 276: 319–321). Diese Forschungen beinhalten intranasale Administration von 4% (w/v) Lidocaine, wobei die Dosierung manchmal wiederholt wurde. Obwohl viele Patienten in diesen Studien eine kurzzeitige Abnahme im Kopfschmerz erfuhren, benötigte eine signifikante Zahl dieser Patienten unterstützende Medikamentierung mit anderen bekannten kopfschmerztherapeutischen Agentien und die Rückfallsrate war hoch.
Diese Forscher zogen die Tatsache nicht in Betracht, dass ihre Forschungen erschwert waren durch die Inkapazität von Lidocaine konsistente, langwirkende Erleichterung von der ZNvE für eine Periode von zumindest ungefähr einer Stunde zu liefern. Daher, obwohl intranasale Administration von hohen Konzentrationen Lidocaine kurzzeitige Schmerzminderung lieferte, wurden die akuten neurovaskulären Kopfschmerzen erfahren durch die Patienten schlimmer und kamen innerhalb ungefähr einer Stunde zurück wenn der anästhetische Effekt von Lidocaine abklang. Jeder Effekt, den ein langwirkendes lokales Anästhetikum gehabt haben könnte, durch Inhibierung akuter neurovaskulärer Kopfschmerzepisoden in den Patienten involviert in diesen Untersuchungen, wurde nicht bemerkt. Die Tatsache, dass keine weitere Entwicklung von Lidocaine oder Derivaten davon als primäre pharmazeutische aktive Agentien für Erleichterung von persistierenden oder wiederkehrenden neurovaskulären Kopfschmerzen verfolgt wurde, trotz des kritischen Bedarfs für solche Agentien, ist weiterer Hinweis, dass die Wichtigkeit der Inhibierungsdauer von zumindest einem Symptom der ZNvE, wie eine Periode in der Grössenordnung von zumindest ungefähr einer Stunde, und vorzugsweise zumindest ungefähr zwei Stunden, nicht erkannt wurde als anwendbar um die physiologische Pathologie der sterilen Entzündung abzubrechen und vasomotorische Instabilität, welche, wenn nicht abgebrochen, eine andere Kopfschmerzepisode verursacht bei Abklang des anästhetischen Effekts des kürzer wirkenden lokalen Anästhetikums.
Die Ergebnisse von Studien durch Kudrow et al. (1995, Headache 35: 79–82), Maizels et al. (1996, J. Amer. Med. Assoz. 276: 319–321), und Barre (1982, Headache 22: 69–73), kann durch das hier präsentierte Modell für ZNvE erklärt werden, wobei eine DnNS wie das SPG in der Pathogenese von Kopfschmerzen neurovaskulärer Äthiologie involviert ist. Keine jener vorläufigen Studien der Kunst zogen in Betracht, dass die stark beschränkte Effektivität der intranasalen Administration von entweder Lidocaine oder Kokain für die Linderung von Schmerz assoziiert mit einem Kopfschmerz neurovaskulärer Äthiologie in der Tatsache begründet war, dass Lidocaine und Kokain bloss kürzer wirkende lokale Anästhetika sind wenn auf diese Weise verwendet. In der Tat, wiederholte Dosierung von Kokain und Lidocaine waren notwendig um individuelle und folgende Kurzdauer-Kopfschmerz Episoden, assoziiert mit Cluster Kopfschmerz, zu behandeln.
Inhibierung einer ZNvE wie einem neurovaskulärem Kopfschmerz benötigt dorsonasale Administration einer langwirkenden anästhetischen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche Erleichterung von einem Symptom der ZNvE für eine Periode länger als jene bewirkt durch die Behandlungen in den Forschungen von Kudrow et al., Maizels et al., und Barre, liefert, nämlich für eine Periode von zumindest ungefähr einer Stunde und vorzugsweise von zumindest ungefähr zwei Stunden.
Kürzerzeitig wirkende lokale Anästhetika sind nicht konsistent und verlässlich effektiv für die Inhibierung einer ZNvE wenn über eine kurze Zeitperiode wie einigen Minuten in einer einzelnen Dosis oder in multiplen Dosen verabreicht. Nichtsdestotrotz, unter Verwendung der Erkenntnisse in dieser vorliegenden Erfindung, ist es möglich kürzerzeitig wirkende lokale Anästhetika in einer mehr effektiven Art anzuwenden um eine ZNvE zu inhibieren ohne unerwünschte Nebenwirkungen, assoziiert mit wiederholten Dosierung dieser Agentien in hohen Konzentrationen, hervorzurufen. Um eine ZNvE zu inhibieren ist es notwendig, dass ein kürzerzeitig wirkendes lokales Anästhetikum dorsonasal administriert wird als eine anhaltenden Freisetzungsformulierung, oder dass eine zusätzliche Verbindung, welche die Dauer der Anästhesie durch das kürzerzeitig wirkende Anästhetikum verlängert, wie Epinephrin oder ein anderer Vasokonstriktor, dem Patienten koadministriert wird. Vorzugsweise wird die zusätzliche Verbindung dem Patienten administriert in einer Zusammensetzung bestehend aus dem lokalen Anästhetikum und der zusätzlichen Verbindung. Verbindungen, Formulierungen und Dosierungen des Vasokonstriktors beschrieben in dieser Methode sind in der Kunst bekannt. Zum Bespiel, vasokonstriktive Zusammensetzungen mögen in der Kunst anerkannten effektiven Dosierungen verwendet werden, so zum Beispiel ungefähr 0.001 Milligramm pro Milliliter bis ungefähr 0,01 Milligramm pro Milliliter Ephinephrin. Gleichfalls mögen andere zusätzliche Verbindungen, beschrieben in diesem Absatz, in Kunst anerkannten effektiven Dosen verwendet werden.
Vorgeschlagene Theorie zur Erklärung der Wirksamkeit der Zusammensetzung und Methoden der Erfindung zur Inhibierung eines neurovaskulären Kopfschmerz
Es sollte anerkannt werden, dass die Überlegenheit der medizinischen Anwendung der Erfindung relativ zur früheren Kunst nicht von der Genauigkeit der angebotenen Theorie zur Erklärung der überlegenen Resultate abhängt.
Während es nicht gewünscht ist durch eine spezielle Wirkungstheorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass dorsonasale Administration der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung neurovaskulären Kopfschmerz inhibiert durch Anästhesieren einer dorsonasalen Nervenstruktur (DnNS) in dem Patienten für eine Periode effektiv um den physiologischen Prozess zu inhibieren welcher in den neurovaskulären Kopfschmerz resultiert, solch eine Periode in der Grössenordnung von zumindest ungefähr einer Stunde, und vorzugsweise zumindest ungefähr zwei Stunden.
Weiters ohne zu wünschen durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass das folgende Modell die physiologischen Prozesse welche einem akuten neurovaskulären Kopfschmerz unterliegen, erklärt. Ein akutes neurovaskuläres Kopfschmerzgenerationszentrum (ANvHGC) ist lokalisiert im Pons des menschlichen Gehirns, nahe dem Locus coeruleus. Das ANvHGC initiiert ein stimulierendes Signal welches die Retikularformation, den Trigeminus Nerven, und sympathetische, parasympathetische, und andere Ausflüsse vom Mittelhirn und Pons beeinflusst. Trigeminus Nervenfasern innervieren zerebrale Blutgefässe und modulieren vasomotorische Funktion und intra- und extracraniale Blutgefässtonus, und kommunizieren mit multiplen neuralen Strukturen. Stimulation des Trigeminusnerven durch das ANvHGC resultiert in Änderung in efferenter und afferenter neuraler Aktivität und Änderungen im regionalen intercranialen Blutfluss. Viele Faktoren, einschliesslich Stimulation des Trigeminus Nerven durch das ANvHGC ermöglichen neurogenische Entzündungen und assoziierte Vasomotor und andere Änderungen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf monozytische und lymphozytische Infiltrate, perivaskulares Ödem, und Freisetzung von neurohumoralen und anderen chemischen Faktoren. Dies resultiert in intra- und extracranialer neuraler und vaskulärer Überanregbarkeit. Diese Überanregbarkeit verringert die Schwelle für neuronales und humorales Signal und andere Auslöser welche weiteren Vasospasmus oder weitere neurale Überanregbarkeit und geänderte efferente und afferente Aktivität induzieren. Ausgedehnter Vasospasmus führt zu Gewebeischämie, welche weitere Freisetzung von neurohumoralen Faktoren induziert, erhöht perivaskuläres Ödem und verschlimmert neurogenische Entzündungen. Diese lokalen neurovaskulären Änderungen induzieren grössere neuronale und vaskuläre Überanregbarkeit. Alle diese Faktoren tragen zum pathophysiologischen Zyklus des neurovaskulären Kopfschmerz bei.
Veränderter zerebraler Blutfluss, neurogene Entzündung, und assoziierte Vasomotor und andere Änderungen werden vom Patienten als Kopfschmerz, Tinnitus, Symptome zerebrovaskulären Spasmus wie visuelle Änderungen, Blindheit, oder Desorientierung, oder eine Kombination von diesen, erfahren und tragen zu dem prodromalen und anderen Symptomen eines akuten neurovaskulären Kopfschmerz bei.
Sogar in der Abwesenheit von Kopfschmerz, kann intracraniale und extracraniale Blutgefässüberanregbarkeit und neuronale Überanregbarkeit zu Wiederkehr oder Rückfall eines akuten neurovaskularen Kopfschmerz, wie Migräne, führen oder zur Verlängerung der Physiologie des neurovaskulären Kopfschmerzzyklus. Daher mag ein alternierender neurovaskulärer Kopfschmerzzyklus eine Periode inkludieren während welcher Symptome des neurovaskulären Kopfschmerz nicht vom Patienten wahrgenommen werden, aber während welcher Periode intracraniale und extracraniale Blutgefässe und Nerven überanregbar verbleiben, wie im Falle einer Serie von individuellen Kopfschmerzepisoden assoziiert mit einem Cluster Kopfschmerz oder einer wiederkehrenden Migräne.
Weiters, ohne zu wünschen durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass intranasale Administration eines kürzer wirkenden lokalen Anästhetikums wie Lidocaine oder Kokain bloss Schmerzlosigkeit durch Inhibierung der Transmission eines Nervenimpulses für einen relative kurzen Zeitraum, weniger als ungefähr eine Stunde, bietet. Administration eines kürzer wirkenden lokalen Anästhetikums unterbricht nicht die physiologischen Prozesse, welche den Schmerz assoziiert mit einer akuten ZNvE wie eine akute neurovaskuläre Kopfschmerzepisode, verursachen. Die Dauer des anästhetischen Effektes eines kürzer wirkenden lokalen Anästhetikums wie Lidocaine ist zu kurz um intracranialen und extracranialen Blutgefässen und Nerven zu erlauben sich vom überanregbaren Zustand zu erholen. Die Dauer des anästhetischen Effektes eines kürzer wirkenden lokalen Anästhetikums ist auch zu kurz um die Beseitigung von vaskulären und perivaskulären humoralen und zellulären Faktoren des zerebrovaskulären Gewebes zu erlauben. Das Ergebnis der kurzen Dauer des anästhetischen Effekts eines kürzer wirkenden lokalen Anästhetikums ist dass die neurogene Entzündung fortfährt, der neurovaskuläre Kopfschmerzzyklus andauert, und, wenn der anästhetische Effekt des kürzer wirkenden lokalen Anästhetikums abklingt, der neurovaskuläre Kopfschmerz wiederkehrt.
Im Gegensatz, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, Anästhesie der DNnS wie das SPG für eine effektive Periode die intracranialen und extracranialen Nerven und intracranialen und extracranialen Blutgefässen erlaubt sich vom überanregbaren Zustand zu erholen, arrestiert die neurogene Entzündung, und erlaubt Beseitigung von vaskulären und perivaskulären humoralen und zellulären Faktor vom zerebrovaskulären Gewebe, inhibiert die physiologischen Prozesse welche das Auftreten oder die Persistenz eines akuten neurovaskulären Kopfschmerz verursachen. Die effektive Periode einer solchen Anästhesie muss ausreichend sein um diese physiologischen Prozesse in einer nützlichen Weise zu beeinflussen wie eine Periode in der Grössenordnung von zumindest ungefähr einer Stunde, und vorzugsweise zumindest ungefähr zwei Stunden. Es versteht sich, dass die effektive Periode zwischen Individuen variieren mag.
Es wird angenommen, dass beeinträchtigtes zerebrales vaskuläres Flussvolumen und neurogene Entzündung verbunden sind mit neuronalen und humoralen Faktoren einschliesslich erhöhter lokaler Konzentrationen von Stickoxid, vasoaktiven intestinalen Peptid (VIP), Substanz P, und anderen Faktoren anwesend in ischämischen oder entzundenen Gewebe. Es wird angenommen, dass der Mechanismus folgend der Anästhesie einer DNnS, wie dem SPG, für eine effective Zeitperiode, durch welchen neurogene Entzündung arrestiert ist und Erholung von Nerven und Blutgefässen von deren überanregbaren Zustand erlaubt, neuronale Stabilisierung und Beseitigung aus intra- und extracranialen neuronalen und vaskulären Geweben von Stickoxid, VIP, Substanz P, einem oder mehreren Neurotransmittern, einem oder mehreren Peptiden, zellularen Infiltraten, oder einer Kombination dieser Faktoren involviert. Gleichzeitig normalisiert sich Blutgefässpermeabilität und perivaskuläre Ödeme nehmen ab. Anästhesie der DNnS für die effektive Periode limitiert weiters Freisetzung von humoralen Agentien in zerebrovaskulären Gewebe und verringert Vasokonstriktion und, durch Inhibierung von neural mediierter Erhöhung des glatten Muskeltonus im Blutgefäss mag die Vasodilation bewirken, und dadurch die Zerstreuung von lokalen humoralen und zellulären Faktoren assoziiert mit Kopfschmerz und anderen Symptomen, erlauben. Das Resultat ist nach Abnahme des anästhetische Effekt des lokalen Anästhetikums dass die cranialen Nerven und vaskulären Strukturen nicht mehr länger überanregbar sind, dass neurogene Entzündung arrestiert oder revertiert ist, dass lokale humorale und zelluläre Faktoren zerstreut wurden und daher der neurovaskulare Kopfschmerzzyklus nicht fortgesetzt ist oder wiederkehrt. Dieses Modell repräsentiert eine mögliche Erklärung für die Überlegenheit der vorliegenden Erfindung zur Inhibierung eines akuten neurovaskulären Kopfschmerz, relative zu den Zusammensetzungen und Methoden der früheren Kunst, welche ineffektiv waren oder von beschränkter Effektivität solche Störungen zu inhibieren.
Die Fähigkeit Nervenfasern zu blockieren welche die Prozesse involviert im Kopfschmerzzyklus vermitteln, variiert mit dem speziellen verwendeten lokalen Anästhetikum. Kürzer wirkende lokale Anästhetika zeigen nicht denselben Grad einer differenziellen Blockade (zum Beispiel sensorische Blockade verglichen mit autonomer Blockade) wie ihn langwirkende und persistierende lokale Anästhetika zeigen. Ohne zu wünschen durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die anti-neurovaskuläre Kopfschmerz Effizienz gezeigt von langwirkende und persistierende Lokalanästhetika, relativ zu der nicht-Wirksamkeit von kürzer wirkenden lokalen Anästhetika, zur Gänze oder teilweise dem Grad der differentiellen Blockadefähigkeit zugeschrieben werden kann, welche diese Typen von lokalen Anästhetika aufweisen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung kann zumindest zum Teil durch die Hypothese erklärt werden, dass dorsonasale Administration einer lang wirkenden lokalen anästhetischen pharmazeutischen Verbindung eine akute ZNvE, wie eine akute neurovaskuläre Kopfschmerz Episode, inhibiert. Es wird hypothetisiert, dass diese Behandlung in Anästhesie einer DnNS, wie das SPG, resultiert für eine Periode von zumindest ungefähr einer Stunde, bevorzugterweise für eine Periode von ungefähr zwei Stunden.
Anästhesie einer DnNS, wie das SPG, kann in einer Anzahl von Wegen erreicht werden. Zum Bespiel, zumindest ein lang wirkendes oder persistierendes lokales Anästhetikum kann einem Patienten dorsonasal verabreicht werde um eine Anästhesie der DnNS zu erreichen. Ein weiteres Bespiel, eine anhaltende Freisetzungsformulierung eines kürzer wirkenden, lang wirkenden oder persistenten lokalen Anästhetikums kann dorsonasal einem Patienten verabreicht werden um Anästhesie des DnNS zu erreichen. Jede in der Kunst bekannten Methode zur Nervenanästhesierung kann verwendet werden um das DnNS zu anästhesieren. Als weitere Beispiel, Akkupunktur Techniken, das Anlegen von elektrischem Potential an ein DnNS oder die Anwendung von elektromagnetischer Strahlung wie Licht und Radiofrequenz Strahlung an ein DnNS kann verwendet werden um das DnNS zu anästhesieren. Die bevorzugte Methode zur Inhibierung einer ZNvE ist die dorsonasale Verabreichung einer lang wirkenden lokalen anästhetischen pharmazeutischen Verbindung.
Inhibierung einer Migräne durch dorsonasale Administration von zumindest einem lokalen Anasthetikum ist ein effektives Mittel um die Entwicklung von Migräne Kaskaden mit konsequenten sterilen Entzündungen und die Verstärkung von langwierigen Multisystem Symptomen, zum Stillstand zu bringen, besonders wenn solch Anästhesie für eine Periode von zumindest ungefähr einer Stunde und bevorzugterweise für zumindest ungefähr zwei Stunden, anhält. Jede der hier beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen kann verwendet werden für die dorsonasale Administration des lokalen Anästhetikums unter Verwendung der Dosierung und Formulierung wie hierin beschrieben. Wie es von jedem in der Kunst bewanderten verstanden wird, hängt die optimale Dosierung und Verbindung für einen individuellen Patienten vom Alter, Grösse, Kondition, Gesundheitszustand und Präferenz vom Patienten ab, sowie auch von der Identität des lokalen Anästhetikums. Die Auswahl der optimalen Dosierung und Verbindung ist, im Lichte der vorliegenden Enthüllung, in der Befähigung eines "gewöhnlichen" Kunsthandwerkers zu finden.
Inhibierung eines ZNvE, eines Symptoms der ZNvE, oder beides, tritt sehr rasch nach der dorsonasalen Administration eines langwirkenden lokalen Anästhetikum wie Ropivacain ein. Halbmaximale Inhibierung tritt innerhalb ungefähr drei Minute ein, die Rückfall-Rate ist vernachlässigbar. Photophobie und Nauseaist zur selben Zeit inhibiert wie die Schmerzen nach dorsonasaler Administration von Ropivacain. Dieser gemeinsam auftretende Effekt könnte herrühren von den weitreichenden Effekten von dorsonasal Administration der Verbindung der Erfindung auf multiple subpiale und zerebrovaskuläre Systeme. Im Gegensatz, die Migräne-therapeutische Effekte eines Serotonin Rezeptor Agonisten hängen ab von der Fähigkeit des vaskulären Flusses eine wirkungsvolle Konzentration des Agonisten an der Stelle der beeintrachtigten zerebralen Blutgefässe zu erreichen. Die Serotonin Rezeptor Agonisten zeigen intersubjektive Varianz in Effektivität, herrührend aus der biphasischen Natur der Beziehung zwischen der Konzentration des Agonisten und des physiologischen Effekts auf vaskuläre Strukturen. Serotonin Rezeptor Agonisten zeigen auch variable Effizienz auf Grund variabler Effekte eines individuellen Serotonin Rezeptor Agonists auf Blutgefässe innerhalb der zerebrovaskulären und subpialen Hauptsysteme.
Wiederkehrende ZNvE führen zu kumulativen Schädigungen und neurologischer Defekte im Patienten leidend unter diesen DNvDs. Zum Beispiel, bestimmte Patienten welche unter wiederkehrenden Migränen leiden tragen permanenten neurologischen Schaden davon. Ohne zu wünschen an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein wird postuliert, dass anatomische und physiologische Pathologien sekundär sein könnten zu kumulativen Effekten von wiederholten Schmerzstimulationen, Schmerzimpulsen, Ischämie, sterile Entzündung, verwandte Prozesse, und einige Kombinationen von diesen. Effektives Management der neurovaskulären ischämischen Komponente einer wiederkehrenden ZNvE könnte den kumulativen neurologischen Schaden, welcher den ZNvE Episoden zugeschrieben wird, verringern. Zum Beispiel, die Beendigung der ischämischen Komponente einer Migräne prompt nach Beginn der akuten Migräne Episode könnte die Schäden und Defizite, gezeigt in bestimmten ophtalmischen, basilaren oder anderen Migräne-Patienten, reduzieren. Beeinträchtigte Nervenstrukturen haben eine niedrigere Reizschwelle für neuronale Erregungsleitung zur Einleitung nachfolgender ZNvE Episoden. Deshalb, Verringerung des kumulativen neurologischen Schadens, welche den wiederkehrenden ZNvE Episoden zuschreibbar sind, verringert die Frequenz mit welcher ZNvE Episoden vom Patienten erfahren werden.
Weiters, ohne zu wünschen an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, die Schmerzen und andere neuronale Signale übermittelt durch zerebrale Nervenstrukturen während einer ZNvE Episode kann dieselben oder andere Nervenstrukturen prädisponieren eine nachfolgende ZNvE Episode einzuleiten durch Prozesse analog zu "neuronalem Lernen" oder zentrale Empfindsamkeit und Verstärkung. Neuronales Lernen ist eine Theorie die von anderen beschrieben wurde um die augenscheinliche selbst-fördernde Natur der Schmerz Generierung und – Sensation zu erklären. Die Theorie vom neuronalen Lernen postuliert, dass die Transmission eines Schmerzimpulses durch einen bestimmten neuralen Pfad diesen bestimmten neuronalen Pfad prädisponiert für zukünftige Transmission von Schmerzimpulsen als Reaktion auf Auslöser oder impuls-generierte Stimulation von niedrigerer Grössenordnung als normalerweise für Schmerzempfindung notwendig. Schädliche Stimuli können auch bleibende zentrale Empfindsamkeit verursachen wobei geänderte sensorische Prozesse im zentralnervösen System, sogar in weiter Zukunft, folgenden Schmerz verstärken. Als Beispiel, wurde in chirurgischen Patienten gezeigt dass präoperative zentrale neurologische Blockade (zum Beispiel durch Verwendung epiduraler Schmerzlinderung) die Empfindung von postoperativem Schmerz im Patienten reduziert, sogar bis zu mehr als neun Wochen nach Operation, relativ zu Patienten die identische neurologische Blockade postoperativ erhalten (Gottschalk et al., 1998, J. Amer. Med. Assoc. 279: 1076–1082; Woolf et al., 1993, Anäst. Analg. 77: 62–379; Shis et al.; 1994, Anästhesiology 80: 49–56). Es wird angenommen, dass fehlende Blockade der Übertragung von Schmerzimpulsen durch chirurgisch betroffene sensorische Neuronen im postoperativ blockierten Patienten die Schwelle der Empfindung notwendig um Schmerzimpulsübertragungen von diesen Neuronen auszulösen, erniedrigt ist, oder zentrale Verstärkung von Schmerz erleichtert.
Im Gegensatz dazu wird angenommen, dass Blockade von Übertragungen von Schmerzimpulsen von den gleichen chirurgisch betroffenen sensorischen Neuronen in preoperative blockierten Patienten diesen Effekt auf die Erniedrigung des Schwellwerts verhindert.
Ohne weiter zu wünschen durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen das dorsonasale Administration eines lang-wirkenden oder persistenten lokalen Anesthetikums in einem frühen Stadium der ZNvE Episode die Nerven-Impuls-Übertragung von, durch, oder beide, relevanten zerebralen oder andere neurologische Strukturen blockiert, so dass diese neurologischen Strukturen daher den Schwellwert erniedrigenden Effekt, der dem neuronalen Lernen zugerechnet wird, nicht erfahren. Die Menge der Stimulation die eine folgende Episode einer ZNvE induziert, ist dadurch nicht erniedrigt. Zusätzlich dazu gibt es keine zentrale Verstärkung des erfahrenen Schmerzes. Weil die Schwellwert-Stimulation notwendig zum Anlass einer ZNvE Episode nicht erniedrigt ist, und weiters keine zentrale Verstärkung von Schmerz vorhanden ist, sind Patienten die mit den Zusammensetzungen, Ausstattungen, und Methoden der Erfindungen behandelt werden weniger prädisponiert auf folgende ZNvE Episoden, und die Frequenz und Heftigkeit jeglicher folgender ZNvE Episoden ist reduziert.
Dorsonasale Administration einer lang-wirkenden lokalen anästhetischen pharmazeutischen Zusammensetzung kann auch angewandt werden um die Heftigkeit eines akuten zerebralen ischemischen Ereignis zu reduzieren, und dadurch die daraus folgenden neurologischen Defizite zu verringern. Ohne zu wünschen durch eine spezielle Theorie der Wirkungsweise gebunden zu sein wird angenommen, dass der folgende vorgeschlagene Mechanismus die Wirksamkeit der Methode erklärt. Gewebeschaden verursacht durch ein akutes ischämisches Ereignis wird durch einen Mangel an Sauerstoff in solchem Gewebe mediiert. Der Gewebeschaden kann durch zumindest zwei Wege gelindert werden. Schaden kann gelindert werden durch Kompensieren der Ursache der Gewebe-Hypoxia oder durch induzieren unterstützender Sauerstofflieferung an das Gewebe. Es wird angenommen, dass intranasale Administration eines lokalen Anästhetikums die neurale Komponente, welche zu dem Vasospasmus assoziiert mit dem akuten zerebralen ischämischen Ereignis beiträgt, unterbricht. Entlastung dieser neuralen Komponente des Ereignisses kann Ischämia assoziiert mit diesem Ereignis reduzieren oder eliminieren. Weiters wird angenommen, dass vasodilatorische Effekte von dorsonasal angewendeten Lokalanästhetika die Erweiterung von Blutgefässen welche das ischämische Gewebe versorgen verursachen, was den Grad des Gefässverschlusses vermindert und dadurch die Blutversorgung an das ischämische Gewebe erhöht. Diese vasodilatorischen Effekte können auch den Blutfluss durch Blutgefassokklusion erhöhen, zum Beispiel durch Erweiterung des proximalen Blutgefässes, und dadurch den Druckgradienten über die Okklusion erhöhen resultierend in Ischämia mit geringerem Einzugsgebiet.
Inhibierung von muskulären Kopfschmerzen
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass dorsonasale Administrion eines lokalen Anästhetikums an einen menschlichen Patienten, der muskulären Kopfschmerz erfährt, ausreichend ist um den muskulären Kopfschmerz und ein Symptom assoziiert mit diesem zu inhibieren. Vorzugsweise ist das Lokalanaesthetikum ein lang wirkendes oder persistierendes lokales Anästhetikum, aber kürzer wirkende lokale Anasthetika werden ebenso durch Gebrauch dieser Methode als wirksam zur Inhibierung muskulären Kopfschmerzes anerkannt.
Vorangehende Methoden der Kunst muskulären Kopfschmerz zu behandeln haben sich auf die Anwendung von Acetylsalizylsäure und ihre Derivate konzentriert, auch auf nicht-steroidale anti-inflammatorische Drogen, Sedativa, Narkotika, und andere Drogen um Kopfschmerz, das primäre Symptom von muskulären Kopfschmerzen, zu vermindern.
Was unbekannt war und eine überraschende Entdeckung darstellt ist, dass dorsonasale Verabreichung eines lokalen Anästhetikums, bevorzugterweise eines welches eine Wirkungsdauer der Anästhesie von zumindest ungefähr einigen Minuten zeigt, effektiv ist beides, Kopfschmerz während der Periode der Anästhesie zu erleichtern und wichtiger, den muskulären Kopfschmerz zu inhibieren.
Obwohl alle Typen von Kopfschmerz, sogar Kopfschmerz assoziiert mit diversen Klassen Kopfschmerzen, ähnliche Aspekte der Präsentation, Charakter, oder Pathophysiologie haben können, werden muskuläre Kopfschmerzen als getrennte Klasse von Kopfschmerz anerkannt mit distinkten Charakteristika (Headache Classification Committee of the International Headache Society, 1988, Cephalalgia 8 (Suppl 7): 19–28).
Es wurde früher nicht erkannt, dass lokale Anästhetika, wenn dorsonasal verabreicht, dazu fähig sind muskulären Kopfschmerzleiden zu erleichtern oder Muskelspasmen assoziiert mit muskulären Kopfschmerzen.
Die vorliegende Erfindung inkludiert auch die medizinische Anwendung zur Inhibierung einer muskulären Kopfschmerz Episode in einem menschlichen Patienten, einschliessend dorsonasaler Administrierung einer Zusammensetzung beinhaltend ein lokales Anästhetikum und ein analgetisches oder anderes pharmazeutisch aktives Agens. Vorzugsweise ist das lokale Anästhetikum nicht Kokain, und Administrierung der Zusammensetzung resultiert in der Erleichterung von einem Symptom des muskulären Kopfschmerzes und resultiert weiter in verbesserter Lieferung des analgetischen oder anderen Agens an das zerebral-neurovaskuläre Gewebe des Patienten, z. B. Aspirin, Acetaminophen, eine nicht steroidale anti-inflammatorische Droge, ein trizyklisches Antidepressiva, ein Anxiolytikum, ein Serotonin Agonist wie Triptan oder eine Chroman-Verbindung, ein Narkotikum, oder eine Droge welche zerebrale Werte von γ-aminobutytischer Säure erhöht. Verbindungen, Formulierungen und Dosierung von analgetischen und anderen pharmazeutisch aktiven Agentien beschrieben in dieser Methode sind der Kunst bekannt. Zum Teil verschuldet durch die vasodilatorische Aktivität von Lokalanästhetika können nach dieser Methode diese Verbindungen in Dosierungen von ungefähr der Hälfte der Kunst bekannten Dosen bis zur vollen der Kunst bekannten Dosis verwendet werden.
Die Anwendung zur Behandlung muskulärer Kopfschmerz Episoden, wie hier beschrieben, kann auch dazu verwendet werden eine solche zu verhindern. Das Auftreten bestimmte muskuläre Kopfschmerzen, folgend auf spezielle Patientaktivitäten, kann verlässlich vor dem Beginn der Episode vorhergesagt werden. Durch Behandlung eines Patienten mit der hierin beschriebenen Methode zur Behandlung von einer muskulären Kopfschmerzepisode zu einer Zeit wenn die Episode erwartet ist, zu einer Zeit wenn der Patient unter emotionalen Stress steht, oder zu einer Zeit wenn der Patient anderen Kopfschmerz auslösenden Bedingungen ausgesetzt ist, mag die muskuläre Episode verhindert werden.
Es wird angenommen, dass die präsentierte Erfindung schnellere und kompletere Erleichterung von muskularen Kopfschmerz Symptomen liefert als bekannte Zusammensetzungen und Methoden. Weiters ist dorsonasale Administration von lokalen Anästhetika nicht assoziiert mit den Nebenwirkungen, die bekannt sind mit früheren Kopfschmerz Behandlungen der Kunst assoziiert zu sein, und induzieren nicht Toleranz wie frührere Kopfschmerz Behandlungen der Kunst. Daher, neben der Nützlichkeit als Behandlung von Kopfschmerz selbst, ist die präsentierte Erfindung eine nützliche Alternative oder adjunktive therapeutische Modalität im Bezug auf frühere muskuläre Kopfschmerz Behandlungen der Kunst.
Vorgeschlagene Theorie die Wirksamkeit der Zusammensetzungen und Methoden der Erfindung zur Inhibierung eines muskulären Kopfschmerz zu erklären
Es sollte anerkannt werden, dass die Überlegenheit der präsentierten Erfindungen relativ zu den Zusammensetzungen und Methoden der früheren Kunst nicht von der Genauigkeit der angebotenen Theorie zur Erklärung der überlegenen Resultate abhängen. Unabhängig vom Mechanismus durch welchen muskuläre Kopfschmerzen generiert werden inhibiert dorsonasale Administration eines lokalen Anästhetikums, vorzugsweise ein lang wirkendes oder persistierendes lokales Anästhetikum, den muskulären Kopfschmerz.
Ohne zu wünschen durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein wird angenommen, dass das folgende Modell die physiologischen Prozesse, welche den muskulären Kopfschmerz unterliegen, erklärt. Es wird angenommen, dass nicht gewünschte, fortdauernde muskuläre Kontraktion in Verbindung steht zu lokaler Pathologie, zentralen Einflüssen und multisynaptischen Modulation, und γ-efferente neuronale Muskelspindel Aktivierung involviert. Bezügliche monosynaptische Leitung durch das ventrale Horn verstärkt beide, efferente neuronale Entladung und Muskelkontraktion. Ein muskulärer Kopfschmerz-Zyklus des Leidens, des Muskelspasmus, lokale chemische Änderungen, neuronale Anregbarkeit oder Überanregbarkeit, Skelettmuskelblutgefäss-Kompression oder Spasmus, und Angstzustände folgen nach.
Anästhesie einer DnNS wie das SPG, hervorgerufen durch dorsonasale Verabreichung eines topikalen Anästhetikum ist ein effektives Mittel um chronische muskuläre Kopfschmerzen zu inhibieren, besonders wenn solche Anästhesie anhält für eine Periode von zumindest ungefähr einer Stunde, und bevorzugterweise für zumindest ungefähr zwei Stunden. Anästhesie vom DnNS und nachfolgende Erleichterung assoziierter Symptome treten sehr rasch nach der dorsonasalen Administration eines lang wirkenden oder persistenten lokalen Anästetikums wie Ropivacain, auf. Halbmaximale Hemmung tritt innerhalb ungefähr drei Minuten auf. Dieser Effekt mag von den weitreichenden Effekten der DnNS Anästhesie auf vielzählige subpiale und zerebrovaskuläre Systeme, herrühren. Zum Beispiel ist der Trigeminus Nerv in Kommunikation mit oberen zervikalen Nerven, speziell dem Zervikalen Nerv Nummer 2. Unterbrechung von efferenten und affarenten Gliedern von zervikalen Nerv 2 würde skeletale Muskelspasmen des Gesichts und der Kopfhaut inhibieren und dadurch einen Hauptbestandteil des muskulären Kopfschmerzzyklus brechen.
Anästhesie einer DnNS wie dem SPG für einen Zeitraum von zumindest ungefähr ein paar Minuten, vorzugsweise zumindest ungefähr einer Stunde, und mehr vorzüglich für zumindest ungefähr zwei Stunden, mag in jeglicher, aus einer Anzahl an Arten erreicht werden. Zum Beispiel, ein kürzer wirkendes lokales Anästhetikum mag dorsonasal einem Patienten verabreicht werden um Anästhesie der DnNS für einen Zeitraum von weniger als ungefähr einer Stunde zu bewirken, mit dem Verstehen dass solch eine Behandlung nur effektiv sein mag die muskuläre Kopfschmerz Episode zu linderen, möglicherweise ohne die Episode zu inhibieren. Auch als Beispiel verwendet, ein lang-wirkendes oder persistentes lokales Anästhetikum kann dorsonasal an einen Patienten verabreicht werden um die Anesthesie der DnNS zu bewirken. Weiters als Beispiel angeführt, mag eine anhaltende Freisetzungsformulierung eines kürzer-wirkenden, lang-wirkenden, oder persistenten lokalen Anesthetikums dorsonasal einem Patienten verabreicht werden um Anästhesie der DnNS zu bewirken. Jede der Kunst bekannten Methode Nerven zu anästhesieren mag angewandt werden um die DnNS zu anästhesieren. Weiters als Beispiel angeführt, Akkupunktur Techniken, Anwendung von elektrischen Potential die DnNS oder Anwendung von elektromagnetischer Strahlung wie Licht oder Radiofrequenz Strahlung an die DnNS mag angewandt werden um die DnNs zu anästhesieren.
Lokale Anesthetika
Die chemische Identität der lokalen Anästhetika oder Anästhetika verwendet in den Zusammensetzungen und Methoden der Erfindung ist nicht kritisch. Wie inhier beschrieben mögen lang-wirkende oder persistente lokale Anästhetika in pharmazeutisch akzeptablen Trägem verabreicht werden, und kürzer wirkende lokale Anästhetika mögen in anhaltenden Freisetzungsformulierungen oder in Verbindung mit einer zusätzlichen Verbindung welche deren anästhetischen Effekt erweitert, administriert werden.
Verbindungen mit lokalanästhetischer Aktivität die angewendet werden mögen um die Erfindung zu praktizieren inkludieren, sind aber nicht limitiert auf, Ambucain, Amolanone, Amylocain, Benoxinat, Betoxycain, Biphenamin, Bupivacain, levo-Bupivacain, Butacain, Butamben, Butanilicicain, Butethamin, Butoxycain, Carticain, Cocäthylen, Cyclomethycain, Dibucain, Dimethisoquin, Dimethocain, Diperodon, Dyclonin, Ecgonidin, Ecgonin, Ethyl-Aminobenzoat, Ethyl-Chlorid, levo-Etidocain, Etidocain, dextro-Etidocain, Beta-Eucain, Euprocin, Fenalcomin, Fomocain, Hexylcain, Hydroxyprocain, Hydroxytetracain, Isobutyl-p-Aminobenzoat, Leucinocain-Mesylat, Levoxadrol, Meperidin, levo-Mepivacain, Mepivacain, Meprylcain, Metabutoxycain, Methylchlorid, Myrtecain, Näpain, Octacain, Orthocain, Oxethazain, Parethoxycain, Phenacain, Phenol, ein Pipecoloxylidid, Piperocain, Piridocain, Polidocanol, Pramoxin, Prilocain, Procain, Propanocain, Proparacain, Propipocain, Propoxycain, Pseudococain, Pyrrocain, Chinin Harnstoff, Risocain, Ropivacain, levo-Ropivacain, Salicyl-Alkohol, Sameridin, Tetracain, Tolycain, Trimecain, Veratridin, Zolamin, sowie eine 2-Alkyl-2-Alkylamino-2',6'-Acetoxylidid-Verbindung wie jene beschrieben im U.S. Patent Nummer 3.862.321; Glycerol-1,2-bis-Aminoalkyl-Ether-Verbindung, wie jene beschrieben in U.S. Patent Nummer 4.117.160; Benzisoxazol Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S. Patent Nummer 4.217.349; O-Aminoalkylsalicylat Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.298.603; Heterozyklische Phenoxyamin Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.379.161; 2- und 3-aryl substituierte Imidazo(1,2-A)Pyridin Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.871.745, in U.S. Patent Nummer 4.833.149, und in U.S. Patent Nummer 4.727.145; Polyorganophosphazen Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.495.174 und in U.S. Patent Nummer 4.363.387; tertiäre-Alkylamino-kurzkettige Acryl-Xylidid Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 3.925.469; Amidinoharnstoff Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.147.804; 3-(5'-Adenylate) des Linomycin-Typ oder Clindamycin Typ Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.397.845; N-substituierte Derivate von 1-(4'-Alkylsulfonylphenyl)-2-Amino-1,3-Propanediol Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.632.940; tertiäre Aminoalkoxyphenyl-Ether Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.073.917; Adenosin Verbindungen, wie Adenosin und Adenosin Mono-, Di-, und Triphosphate; Lauryl-Polyglykol-Ether Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 5.676.955 und Gemische von solchen Ether-Verbindungen; 2-(ω-Alkylaminoalkyl)-3-(4-substituierte-Benzyliden) Phtalimidin Verbindungen oder 2-(ω-Dialkylaminoalkyl)-3-(4-substituierte-Benzyliden) Phtalmidin Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.551.453; N,N,N-Triethyl-N-Alkyl Ammonium Salz, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.352.820; L-N-n-Propylpipecolinsäure-2,6-Xylidid Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 4.695.576; N-substituierte 4-Piperidincarboxamid Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 5.756.520; N-substituierte 4-Phenyl-4-Piperidincarboxamid Verbindungen, wie jene beschrieben in U.S Patent Nummer 5.360.805; Polymere welche wiederholende Abschnitte eines oder mehrerer Lokalanästhetika-Teile umfasst, wie Polymere beschrieben in U.S Patent Nummer 3.914.283; Verbindungen der Formel (I):
Image of structure (I)
Und seine Derivate, wie jene beschrieben in International Patent Application Publication Nummer WO 97/38675; Verbindungen der Formel (II):
Image of structure (II)
Worin R1-4, m und P definiert sind in International Patent Application Publication Nummer WO 95/21821; Ester Formen von jeder dieser Verbindungen, Salze von jeder dieser Verbindungen, Verbindungen auf anderem Weise chemisch verwandt zu einer dieser Verbindungen welche in der vorliegenden Erfindung wirksam sein würden, und anhaltende Freisetzungspräparationen von jedem dieser Agentien, wie inhier beschrieben. Auch eingeschlossen sind Derivate des Vorangegangenen, wobei das Derivat jede chemische verwandte Verbindung wirksam für die vorliegende Erfindung ist.
Zusätzliche Verbindungen, welche als kurz-wirkende lokale Anästhetika wirken, inkludieren Kokain, 2-Chloroprocain, Lidocain und Lidocain-Salicylat-Monohydrat.
Synonyme einschliesslich chemischer Namen, chemischer Formeln, und Handelsbezeichnungen für viele der Lokalanästhetika inhier beschrieben mögen in Physician's Desk Reference (Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, 51^st ed., 1997) oder in PDR Generics^TM (Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, 2^nd ed., 1996) gefunden werden.
Das Lokalanästhetikum ist vorzugsweise auszusuchen aus der Gruppe bestehend aus Bupivacain, Levo-bupivacain, Ropivacain, levo-Ropivacain, Tetracain, Etidocain, levo-Etidocain, dextro-Etidocain, und levo-Mepivacain.
Lokalanästhetika inkludieren, aber sind nicht beschränkt auf Bupivacain und Ropivacain, welche verwandt sind mit Aminoacyl-Lokalanästhetika, die intrinsische vasoaktive Effekte auf zerebralen Blutgefässtonus zeigen und Schmerzsensitivität lokal reduzieren. Wenn dorsonasal administriert wird angenommen, dass diese Verbindungen Anästhesie des SPG und anderer DnNS bewirken, was in erhöhtem volumetrischen Fluss von Blut in zerebralen Blutgefässen resultiert und Entzündung initiiert durch funktionelle Ischämie reduziert. Es versteht sich, dass das S(levo)-Enantiomer von Ropivacain und das S(levo)-Enantiomer von Bupivacain niedrigere physiologische Toxizität zeigen und bessere sensorische Blockierungseigenschaften als die entsprechenden R(dextro)-Enantiomere. Das S(levo)-Enantiomer von Ropivacain ist bevorzugt für die Anwendung in den Zusammensetzungen und Methoden der Erfindung, sowie die S(levo)-Enantiomere von Bupivacain, Etidocain, und Mepivacain.
Ropivacain zeigt niedrigere kardiovaskuläre und Zentralnervensystem Toxizität als Bupivacain. Verglichen mit Bupivacain blockiert Ropivacain Nervenfasern wie A(delta) und C sensorische Fasern, mit grösserer Präferenz als andere Neuronen wie motorische Neuronen (Rosenberg et al., 1986, Br. J. Anästh. 55: 163–167). Daher ist Ropivacain in den Zusammensetzungen, Ausstattungen und Methoden der Erfindung über Bupivacain vorzuziehen.
Für Lokalanästhetika welche ein chirales Zentrum haben, mag das lokale Anästhetikum ein einzelnes optisches Isomer des Lokalanästhetikums, eine razemische Mischung der optischen Isomere oder eine andere Mischung von optischen Isomeren sein. Als Beispiel angeführt, ein 90 : 10, ein 80 : 20, ein 70 : 30 oder ein 50 : 50 Verhältnis, in Gewicht oder Molekül Zahl, von einem optischen Isomer zum anderen kann angewandt werden.
Es wird vom Erfinder verstanden, dass die Potenz der Anästhesie bewirkt durch lokale Administration eines Aryl-2-Piperidincarboxamid Derivates wie Bupivacain, Ropivacain, oder Lidocain erhöht werden kann durch Erhöhung der Fettlöslichkeit der Derivate. Dies mag erreicht werden, zum Beispiel, durch Erhöhung des lipophilen Charakters von Substituenten des Piperidyl Stickstoff Atoms. Der Partitionskoeffizient von Ropivacain (in einem N-Heptan/Puffer biphasischen System) ist ungefähr 2,9 Mal grosser als der Partitionskoeffizient von Lidocain (Rosenberg et al., 1986, Br. J. Anäst. 58: 310–314). Der Partitionskoeffizient von Bupivacain ist ungefähr 10 Mal grosser als der Partitionskoeffizient von Lidocain (Id.). Wie inhier beschrieben, sind Ropivacain und Bupivacain langwirkende Lokalanästhetika während Lidocain kein langwirkendes Lokalanästhetikum ist. Daher, ein Weg wie ein in der Kunst Bewanderter feststellen mag ob ein spezielles Lokalanästhetikum ein langwirkendes Lokalanästhetikum ist, ist zu bestimmen ob der Partitionskoeffizient des Lokalanästhetikums in einem n-Heptan/wässrigen biphasischen System grösser ist als der Partitionskoeffizient von Lidocain in solch einem System. Wenn der Partitionskoeffizient des speziellen Lokalanästhetikums grösser ist als der Partitionskoeffizient von Lidocain, dann ist das spezielle Lokalanästhetikum wahrscheinlich ein langwirkendes Lokalanästhetikum. Vorzugsweise ist der Partitionskoeffizient eines speziellen Lokalanästhetikums zumindest 2,9 Mal grösser als der Partitionskoeffizient von Lidocain. Die Potenz der Anästhesie durch ein Lokalanästhetikum kann erhöht werden durch Modifizieren der chemischen Struktur des Lokalanästhetikums in einer Art die den Partitionskoeffizienten des Lokalanästhetikums erhöht, zum Beispiel durch Hinzufügen hydrophober Substituenten zum Lokalanästhetikum-Molekül oder Verlängern von hydrophoben Substituenten des Lokalanästhetikums. Vorzugsweise hat das Lokalanästhetikum angewandt in den Zusammensetzungen, Ausstattungen und Methoden der vorliegenden Erfindung einen Partitionskoeffizienten in einem n-Heptan, wässrigen System grösser als der Partitionskoeffizient von Lidocain in solch einem System.
Es wird vom Erfinder verstanden, dass die Dauer einer Anästhesie bewirkt durch lokale Administration eines Anästhetikums wie einem Aryl-2-Piperadincarboxamid Derivat abhängig ist vom Anteil des Anästhetikums welches in vivo an Protein gebunden ist. Ungefähr 95% von jedem Bupivacain und Ropivacain ist in vivo an Protein gebunden während nur ungefähr 65% von Lidocain in vivo an Protein gebunden ist. Daher ist ein anderer Weg in welcher ein in der Kunst Bewanderter zu bestimmen vermag, ob ein spezielles Lokalanästhetikum ein langwirkendes Lokalanästhetikum ist zu bestimmen ob der Anteil des speziellen Lokalanästhetikums welches in vivo an Protein gebunden ist, grosser ist als der Anteil von Lidocain, welcher in vivo an Protein gebunden ist. Wenn der Anteil des speziellen Lokalanästhetikum welcher in vivo an Protein gebunden ist, grosser ist als der Anteil von Lidocain, welcher an Protein in vivo gebunden ist, dann ist das spezielle Lokalanästhetikum wahrscheinlich ein langwirkendes Lokalanästhetikum. Der Anteil des Lokalanästhetikum angewandt in den Zusammensetzungen, Ausstattungen und Methoden der vorliegenden Erfindung, welcher in vivo an Protein gebunden ist, sollte grosser sein als ungefähr 65%. Vorzugsweise ist der Anteil des speziellen Lokalanästhetikums welches in vivo an Protein gebunden ist, zumindest ungefähr 95%.
Die Dauer der Anästhesie durch ein Lokalanästhetikum kann erhöht werden durch Modifizieren der chemischen Struktur des lokalen Anästhetikum in solcher Art die den Anteil des speziellen Lokalanästhetikum welcher in vivo an Protein gebunden ist, erhöht, zum Beispiel durch Hinzufügen chemischer Substituenten an das spezielle Lokalanästhetikum-Molekül welche zur kovalenten oder nicht-kovalenten Bindung an Protein Bestandteile fähig ist.
Die therapeutischen Effekte von Lokalanästhetika in der vorliegenden Erfindung sind nicht direkt proportional zur ihrer früheren Anwendung in der Kunst als lokale Anästhetika anderswo im Körper. Daher sind die Dauer und die schmerzlindernde Effekte von langwirkenden und persistenten Lokalanästhetika in der vorliegenden Erfindung verstärkt, verglichen mit deren Anwendung als Lokalanästhetika anderswo im Körper. Die verstärkte Dauer und schmerzlindernde Effekte der langwirkenden und persistenten Lokalanästhetika der vorliegenden Erfindung sind überraschend, verglichen mit den Effekten erreicht durch Anwenden anderer Methoden zur Verwendung von lokalen Anästhetika.
Zum Beispiel, Administration von Ropivacain kann eine Nervenstruktur anästhesieren für einen Zeitraum von ungefähr 1,5 bis ungefähr 4fach erreicht durch Administration von Lidocain, abhängig von der Lokalisation und dem Typus der Nervenstruktur, und weiter anhängig von der Konzentration und Gesamtdosis des Lokalanästhetikums und der Anwesenheit von Vasokonstriktoren oder anderen Drogen welche entweder die Aufnahme des Lokalanästhetikums durch die Nervenstruktur oder die Befreiung des Lokalanästhetikums von der anatomischen Stelle der Nervenstruktur beeinflussen. Die Differenz zwischen der Periode der Anästhesie bewirkt durch Administration von Ropivacain und der Periode der Anästhesie bewirkt durch Administration von Lidocain ist weniger ausgeprägt wenn der Ort der Administration Haut oder eine mukosale Oberfläche ist. Daher würde man erwarten, dass wenn Lidocain und Ropivacain die ZNvE und ihre Symptome durch den selben Mechanismus beeinflussen, die Administration von Ropivacain an einen Patienten belastet mit einer ZNvE Erleichterung für nicht mehr als ungefährt 4 Mal so lange liefert als die Erleichterung geliefert durch Administration von Lidocain, und wahrscheinlich näher zu nicht mehr als ungefähr 1,5 Mal so lange. In der Tat, wie inhier beschrieben, ist die Erleichterung geliefert durch Administration durch Ropivacain an ZNvE Patienten, wie Migräne Patienten, weit länger anhaltend als die Dauer der Erleichterung die Administration von Lidocain, an solche Patienten bereitstellt. Dieses überraschende Resultat unterstreicht weiters den Unterschied zwischen früheren Methoden der Kunst Symptome einer ZNvE zu erleichtern und den Methoden der Erfindung ein ZNvE zu inhibieren.
Dosierungsinformation
Es wird angenommen, dass die folgende Dosierungsinformation nützlich ist für die ZNvE-inhibierende medizinische Anwendung und die muskuläre Kopfschmerzen-inhibierende Anwendung der Erfindung. Dosierungsinformationen relevant für die systemische Drogen Überbringung der Erfindung ist separat beschrieben in dem Teil der vorliegenden Bekanntgabe welcher die Methoden beschreibt.
Verschiedene Dosierungsformen mögen gemacht werden welche ein lokales Anästhetikum beinhalten in einer Konzentration von ungefähr 0,01% bis zu ungefähr 53% nach Gewicht, bevorzugterweise eine Konzentration von ungefähr 0,25% bis zu ungefähr 10% nach Gewicht, mehr vorzuziehen ungefähr 0,5% bis zu ungefähr 5% nach Gewicht, und noch mehr vorzuziehen ungefähr 2,5% nach Gewicht. Die pharmazeutische Verbindung sollte formuliert sein um ungefähr 10 Mikrogramm bis zu ungefähr 2,5 Gramm des lokalen Anästhetikums in jedes Nasenloch des Patienten einzubringen, und vorzugsweise ungefähr 10 Mikrogramm bis zu ungefähr 1 Gramm. Einheits-Dosierungsformen, welche eine Menge der pharmazeutischen Verbindung in diesen Bereichen enthält, können angewendet werden. Wenn die pharmazeutische Komposition in Form einer Flüssigkeit für topikale Applikation vorliegt (z. B. Spray) kann eine Dosis der pharmazeutischen Verbindung beinhaltet sein, zum Beispiel, in einem Volumen von ungefähr 10 Mikrolitern bis zu ungefähr 5 Millilitern, und vorzugsweise in einem Volumen von ungefähr 100 Mikrolitern bis zu ungefähr 3 Millilitern, für die Verabreichung in jedes Nasenloch. Solche flüssige pharmazeutische Komposition beinhaltet das lokale Anästhetikum vorzugsweise in einer Konzentration von ungefähr 0,01% bis zu ungefähr 20% (w/v), mehr vorzuziehen ist ungefaher 0,25% bis zu 5% (w/v). Wenn die pharmazeutische Verbindung in Form eines Feststoffes, Semi-Feststoffes, Gel, Emulsion, oder ähnlichem vorliegt, kann die pharmazeutische Verbindung formuliert sein ungefähr 10 Mikrogramm bis zu 2,5 Gramm des lokalen Anästhetikums zu beinhalten in einem Volumen von ungefähr 10 Mikrolitern bis zu ungefähr 5 Millilitern pro Nasenloch des Patienten. Die Konzentration des lokalen Anästhetikum in fester, semi-fester, Gel oder Emulsionsform ist vorzugsweise ungefaher 0,01% bis zu 53% (w/w) mehr vorzuziehen ist ungefaher 0,1% bis zu 20% (w/w).
Eine Stammlösung einer lang-wirkenden, lokalanästhetischen pharmazeutischen Verbindung kann bereitet werden und dem Patienten in einer oder mehreren Dosen, welche die im vorangehenden Absatz beschriebenen Dosierungsbeträge beinhalten, verabreicht werden.
Pharmazeutische Verbindungen
Die lang-anhaltende lokalanästhetische pharmazeutische Komposition welche nutzbar ist in den Methoden der Erfindung, mag dorsonasal verabreicht werden in einer Vielzahl an Formulierungen, die von jemanden in der Kunst der Pharmakologie Bewanderten fertiggestellt werden können, im Lichte der vorliegenden Bekanntgabe. Formulierungen welche nützlich sind für die Administration der pharmazeutischen Verbindung der Erfindung inkludieren, sind aber nicht limitiert auf, eine eutektische Mischung, Gallerte, Creme, Gel, Semi-Solid, Flüssigkeit, Tropfen, Ärosol, Puder, Mikrosome, Emulsion, Sol-Gel, Schaum, anhaltende Freisetzung, degradierbares Polymer, Polymer-Mikrosphären, imgrägnierte Filme, Fasern, Pflaster, überzogene Filme, Fasern, Pflaster, oder andere ähnliche Dosierungsformen. Die pharmazeutische Verbindung der Erfindung kann ein oder mehr als ein lokalanästhetisches Agens beinhalten. Wenn die pharmazeutische Verbindung mehr als ein lokalanästhetisches Agens enthält, mögen die Agentien im wesentlichen in jedem Verhältnis gemischt werden, zum Beispiel, ein eutektisches Verhältnis wie beschrieben in U.S. Patent Nummer 4.562.060.
Zusätzlich zu dem lokalen Anästhetikum kann solche pharmazeutische Verbindung pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe und andere Ingredenzien, welche bekannt sind die Drogenverabreichung zu verbessern und zu erleichtern, zusammen mit den zusätzlichen pharmazeutischen Agentien welche hierin mitgeteilt werden, beinhalten. Verbindungen, Formulierungen und Dosierungen der zusätzlichen pharmazeutisch aktiven Agentien welche in dieser Methode beschrieben werden sind in der Kunst bekannt. Zum Teil zurückzuführen auf die vasodilatorische Aktivität lokaler Anästhetika, können diese Verbindungen nach dieser Methode in Dosen von ungefähr der Hälfte bis zu ihrer vollständigen in der Kunst bekannten Dosis angewendet werden.
Solch pharmazeutisch Verbindungen können auch Ingredenzien zur Steigerung der sensorischen Akzeptanz der Verbindung für Patienten beinhalten, wie aromatische, aromatherapeutische oder gut-schmeckende Substanzen. Die pharmazeutische Verbindung kann auch gemacht werden, zum Beispiel in Form eines flexiblen festen oder semifesten Trägers beinhaltend das lokale Anästhetikum, wie einer dieser Träger beschrieben in U.S. Patent Nummer 5.332.576 oder U.S. Patent Nummber 5.234.957; oder in Form von suspendierten Mikrospheren, so wie jene beschrieben in U.S. Patent Nummer 5.227.165. Feste und Semi-feste Formulierungen einer kürzer-wirkenden, einer lang-wirkenden oder eines persistenten lokalen Anästhetikums sind bevorzugt in den Verbindungen, Methoden und Ausstattungen der Erfindungung, weil solche Präparationenen die Lokalisation des Lokalanästhetikums verbessert. In diesen Formen wird das lokale Anästhetikum weniger durch die Körperflüssigkeiten verdünnt und weniger zu unbeabsichtigten Körperlokalisierungen transportiert. Ausserdem wird angenommen dass diese Formulierung unbeabsichtige Nebeneffekte wie unbestimmten Geschmack, Taubheit des Oropharynx, Dysphasie und die Beeinträchtigung der beschützenden Reflexe, reduziert oder vermindert. In diesen Formulierungen kann eine niedrigere Menge Lokalanästhetikum verwendet werden, relativ zu anderen Formulierungen.
Eine Vielzahl pharmazeutisch akzeptabler Träger sind in der Kunst bekannt, so wie auch Methoden zur Kombination solcher Träger mit lokalen Anästhetika. Beispiele solcher Trager und Methoden sind zum Beispiel beschrieben in Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
Es wird verstanden, dass die pharmazeutische Verbindung der Erfindung eine Kombination von jeder der Formen welche hierin beschrieben sind, beinhalten mag. Um ein Beispiel zu geben, Mikropartikel, Mikrosome oder Liposome beinhaltend ein lokales Anästhetikum können suspendiert sein in einer Lösung oder anderen Formulierung derselben oder eines anderen Lokalanästhetikums, wobei die Lösung oder andere Formulierung ein rasches Eintreten von Anästhesie ermöglicht und das lokale Aneasthetikum in der Form von Mikropartikeln, Mikrosomen oder Liposome eine anhaltende Dauer der Anästhesie ermöglicht. Anhaltende Freisetzungs-Präparationen mögen eine langsam-freigesetzte Formulierung eines lokalen Anästhetikum beinhalten. Beifügung von einem anderen lokalen Anästhetikum mit solchen Formulierungen, in einer freien oder Salzform (z. B. nicht langsam-freigesetzt) verleiht der Formulierung beide Fähigkeiten, mit einem raschen Einsetzen der Anästhesie und einer anhaltenden Dauer der Anästhesie zu agieren. All solche Kombinationen der Formulationen, welche hierin beschrieben sind, sind inkludiert in der Erfindung.
Die lang-wirkende lokalanästhetische pharmazeutische Komposition nützlich für die Ausnützung der Erfindung, muss in einer Dosis verabreicht werden ausreichend um die ZNvE für zumindest ungefähr eine Stunde, und bevorzugt für zumindest ungefähr zwei Stunden, zu inhibieren. Dosen von lang-wirkenden lokalanästhetischen pharmazeutischen Kompositionen mögen in einer Einzeldosis verabreicht werden, in multiplen Dosen, in anhaltenden Feisetzungsdosierungen, oder kontinuierlich.
Das (die) Lokalanästhetikum (Lokalanasthetika) kann auch vorhanden sein in Konzentrationen grösser als das Löslichkeitslimit des Lokalanästhetikum im Medium in welchem es zugeführt wird unter Verwendung einer kristallinen, mikrokristallinen, oder amorphen soliden Form des Lokalanästhetikums, bevorzugt suspendiert in einem Gel, Creme, Flüssigkeit, Mikrosom, solide polymere Matrix oder ähnlichem. In mehreren Anwendungsformen mag das lokale Anästhetikum in der Form einer eutektischen Mischung der Lokalanästhetika administriert werden, wie beschrieben in U.S. Patent Nummer 4.562.060, in der Form von eingekapseltem oder eingebetteten Lokalanästhetikum, wie beschrieben in U.S. Patenten Nummer 5.085.868, in der Form von Öl-in-Wasser Emulsion, wie beschrieben in US Patent Nummer 5.660.837, oder in der Form von einer Emulsion, einer Creme, einer eutektischen Mischung, oder einer Mikroemulsion, wie beschrieben in International Patent Application Publication No. WO 97/38675, insbesondere eine welche thermoreversible gelierende Eigenschaften zeigt. Weil die Nasenhöhle normalerweise kühler ist als Zahnfleisch-Taschen, die Umwelt mitgeteilt in der International Patent Application Publication No. WO 97/38675, wird eine Verbindung vorgezogen welche thermoreversible Gelierungs-Eigenschaften zeigt, wobei die Verbindung eine Flüssigkeit ist bei ungefähr 20°C und ein Gel oder Semi-solid in der kühleren Temperature in der humanen Nasenhöhle (ungefähr 30–37°C). Jede dieser Verbindungen kann bequem dorsonasal zugeführt werden und wird wenn so zugeführt, verfügbar sein wo innerhalb der Nasenhöhle plaziert für eine anhaltende Periode nach der Administration und wird sich zu einem geringeren Grad in andere Gewebe ausbreiten oder tropfen als eine flüssige Verbindung. Unter Verwendung von einer dieser Formulierungen werden bessere therapeutische Resultate mit weniger aktiver Verbindung erzielt, und signifikant reduzierte Nebenwirkungen, wie lokale und systemische Toxizität, Taubheit an Zunge und Oropharynx, Unbehagen, schlechter Geschmack, Dysphasie und mögliche Beeinträchtigung von schützenden Reflexen der Atemwege.
Andere mögliche Formulierungen mögen von jemanden in der Kunst der Pharmakologie Bewanderten, im Licht dieser Mitteilung, gemacht werden ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen. Vergleiche, zum Beispiel, (Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA) für eine Anzahl an Formen für typische pharmazeutische Verbindungen welche leicht adaptiert werden könnten für die vorliegende Erfindung mit Blick auf diese Bekanntgabe.
Gemeinsame Verabreichung eines Lokalanesthetikums mit einem anderen Migräne- oder muskulären Kopfschmerz-therapeutischen Agens
Es wird angenommen, dass zahlreiche pharmazeutisch aktive Agentien ihre beschränkte therapeutische Aktivität zeigen auf Grund der Fähigkeit dieser Agentien mit einem oder mehreren Rezeptoren auf der Oberfläche von zerebralen Blutgefässen oder anderen Strukturen zu interagieren. Als Beispiel angeführt, therapeutische Migräne Agentien bekannt als Serotonin-Rezeptor Agonisten inkludieren solche Agentien wie Sumatriptan und Zolmitriptan und man nimmt an, dass diese mit Serotonin-Rezeptoren interagieren. Um ihre pharmakoligischen Effekte zeigen zu können müssen solche Agentien durch systemische vaskuläre Verabreichung Zugang zu jenen zerebralen Blutgefässen erhalten, welche während einer akuten Migräne Episode einen veränderten vaskulären Fluss haben (Scott, 1994, Clin. Pharmacokinet. 27: 337–344) und müssen eine kritische Konzentration am zerebrovaskulären Lokus des entsprechenden Rezeptoren) in der beeinträchtigten Region erreichen. Daher müssen diese pharmazeutisch aktive Agentien am Beginn einer akuten Migräne Episode verabreicht werden um die Kaskade der Entzündung die der Initiierung der Episode folgt zu vermeiden (Limmroth et al., 1996 Curr. Opin. Neurol. 9: 206–210). Der Verabreichung eines dieser Agentien an die beeinträchtigte Region eines zerebralen Blutgefässes folgend, nimmt die Konzentration der Droge graduell an diesen Stellen ab, und ein Rückfall kann sich ereignen.
Örtliche Lokalanästhetika sind Vasodilatoren und inhibieren daher Vasokonstriktion, mit der Ausnahme von Kokain, welches ein Vasokonstriktor ist. Es wird angenommen, dass die vasodilatorischen Effekte von örtlicher Verabreichung eines Lokalanästhetikums von beidem resultierte, einem direkten Effekt des Anästhetikums auf das betroffene Blutgefäss und von einem indirekten Effekt des Anästhetikums auf die Nervenstrukturen, die mit dem Blutgefäss assoziiert sind.
In normalen Zuständen transportieren die meisten Blutgefässe, speziell solche mit geringerem Durchmesser, kein Blut weil sie nicht offen sind. Der Grund dafür ist die Konstriktion der Blutgefässe, die im Bezug auf das Herz, proximal dazu lokalisiert sind, oder auf Grund erhöhten Muskeltonus in der Blutgefässwand selbst. Sollten sich diese Gefässe plötzlich öffnen würde sich plötzlicher schwerer Unterdruck entwickeln, welcher in Schock resultiert. Viele und auch komplexe Mechanismen sind in der Regulation des Blutgefässtonus und Blutzirkulation involviert. Daher sind in jedem gegebenen Gewebe oder Organ viele Blutgefässe geschlossen. Blutgefäss-Rekrutierung bezieht sich auf einen Prozess wobei geschlossene oder teilweise verengte Blutgefässe geöffnet werden oder sich erweitern. Dies erhöht die Zahl und den Oberflächen Wert von Blutgefässen, die zur Aufnahme verfügbar sind und erlaubt grösseren Blutfluss durch diese Gefässe. Der letztgenannte Mechanismus erhöht den Abtransport der Droge, und dies verringert lokale Drogenkonzentrationen im Blut und erleichtert die Diffusion der Droge ins Blut. Alle diese Mechanismen erhöhen Aufnahme und Transport der Droge. Gefässoberflächen-Erweiterung, bewirkt durch ein dorsonasal verabreichtes Lokalanästhetikum, einem anderen als Kokain, fördert grössere Blutgefässrekrutierung und daher grössere systemische Aufnahme des pharmazeutisch aktiven verabreichten Agens in Verbindung mit dem Lokalanästhetikum. Daher resultiert Koadministration eines Lokalanästhetikums und eines pharmazeutisch aktiven Agens in einer schnelleren und grösseren systemischen Aufnahme des pharmazeutisch aktiven Agens. Dies produziert eine schnellere und grössere Konzentration des pharmazeutisch aktiven Agens an der betroffenen Stelle.
Weiters, Vasodilatation von arteriellen Strukturen, welche die intranasale Mukosa durchdringen um andere relevante neurale Strukturen zu ernähren, wird in erhöhter Anlieferung des dorsonosal administrierten pharmazeutisch aktiven Agens direkt zur Wirkstelle führen, speziell wenn arterielles Blut durch ein Gebiet fliesst, zu welchem das Agens und Anästhetikum administriert wurden. Zum Beispiel, die Sphenopalatine Arterie liefert die Blutversorgung an das mittlere Turbinat der menschlichen Nase, an die Region des nasalen Epitheliums welches das SPG überlagert, und das SPG. Ohne zu wünschen durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass der anästhesierende Effekt eines Lokalanästhetikums, wie Bupivacain, Vasodilatation von arteriellen Strukturen die durch lokales Gewebe ziehen auf dem Weg zum Gehirn, und anderen relevanten neuronalen Strukturen, induziert und die Anlieferung des Agens erhöht. Zusätzlich, die verringerten extracranialen und intracranialen Vasospasmen und Vasodilatation, welche von der Anästhesie des SPG herrühren, erhöht den Blutfluss zu relevanten Strukturen und erhöht daher Anlieferung der Droge zu relevanten Geweben sogar noch weiter. Daher induziert dorsonasale Administration eines Lokalanästhetikums beides, lokale und intracraniale Vasodilatation und erniedrigt oder verhindert Vasokonstriktion verursacht durch normale autoregulatorische Prozesse, durch neural mediierte Prozesse, oder durch Freisetzung von Neurotransmittern, Neuropeptiden, oder anderen Faktoren welche mit einer akuten ZNvE oder muskulären Kopfschmerz assoziiert sind. Daher erleichtert Administration eines Lokalanästhetikums zu der Region des nasalen Epithels, welches dem SPG überlagert ist und zu anderen lokal nahen Regionen des Epithels, den Transport eines pharmazeutisch aktiven Agens von der Oberfläche des nasalen Epithels direkt in relevante venöse, kapillare, und arterielle Gefässe und in die generelle systemische Zirkulation, wo intracraniale Vasodilatation oder verringerte Vasospasmen in erhöhter Anlieferung des aktiven Agens zu Wirkstellen seiner pharmazeutischen Aktivität, resultieren.
Daher wird erwärtet, dass dorsonasale Verabreichung einer Zusammensetzung welche ein lang-wirkendes oder persistierendes Lokalanästhetikum beinhält, gemeinsam mit einem pharmazeutisch aktiven Agens in grösserer örtlicher Anlieferung des Agens zur neurovaskulären Geweben resultiert, als erreichbar wäre durch dorsonasale Anlieferung des Agens alleine.
Weiters, wenn Agentien wie Sumatriptan und Ropivacain, zum Beispiel, von denen man annimmt, dass sie verschiedene Wirkmechanismen haben, wird folglich angenommen, dass der therapeutische Effekt der beiden Verbindungen pharmakodynamisch-synergistisch, oder zumindest additiv sein wird. Dies ist eine andere Weise in der Koadministration eines Lokalanästhetikums und eines pharmazeutischen Agens vorteilhaft ist.
Ohne zu wünschen durch eine spezielle Theorie der Wirkungsweise gebunden zu sein, wird angenommen, dass die koadministrierten Zusammensetzungen Kopfschmerz inhibieren und die Wahrscheinlichkeit vermindern, dass der Kopfschmerz rückfällig oder wiederkehrend sein wird. Es wird angenommen, dass dies speziell auf Patienten zutrifft die mit einer Vielzahl von distinkten Kopfschmerzen belastet sind oder für Patienten die getrennte Kopfschmerz-Auslöser in Serien erfahren.
Die vorliegende Erfindung beinhält eine medizinischen Anwendung zur Inhibierung eines neurovaskulären oder muskulären Kopfschmerz in einem menschlichen Patienten, die Verwendung beinhält dorsonasales Administrieren an einen Patienten von einer Zusammensetzung bestehend aus zumindest einem Lokalanästhetikum und einem pharmazeutisch aktiven Agens effektiv zur Behandlung des Kopfschmerzes. Vorzugsweise ist das Lokalanästhetikum ein langwirkendes Lokalanästhetikum, ein persistierendes Lokalanästhetikum oder eine anhaltende Freisetzungsformulierung eines Lokalanästhetikums, ein anderes als Kokain, wobei dorsonasale Administration der Zusammensetzung in verbesserter Aufnahme des pharmazeutisch aktiven Agens durch das zerebral neurovaskuläre Gewebe des Patienten resultiert und in Verstärkung der pharmazeutischen Aktivität des Agens.
Als Beispiel angeführt, wenn der Kopfschmerz eine Migräne ist, Zusammensetzungen zur Inhibierung der Migräne und Koadministrieren eines Migräne-therapeutischen Agens beinhalten eine anhaltende Freisetzungsformulierung einer Zusammensetzung beinhaltend Sumatriptan (z. B. Imitrex^TM, Glaxo-Welcome Inc., Research Triangle, NC) und Lidocain, eine Zusammensetzung beinhaltend Zolmitriptan (z. B. Zomig^TM, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE) und Bupivacain, eine Zusammensetzung beinhaltend Rizatriptan (z. B. Maxalt^TM, Merck & Co., Inc., West Point, PA) und Ropivacain, eine Zusammensetzung beinhaltend Naratriptan (z. B. Naramig^TM, Glaxo-Welcome Inc., Research Triangle, NC) und Tetracain, eine Zusammensetzung beinhaltend einen Beta-Blocker und Etidocain.
Als weiteres Beispiel angeführt, wenn der Kopfschmerz ein muskulärer Kopfschmerz ist, Zusammensetzungen zur Inhibierung des muskulären Kopfschmerz und Koadministrieren eines muskulären Kopfschmerz-therapeutischen Agens, schliessen Zusammensetzungen ein bestehend aus einem Lokalanästhetikum, Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus persistenten Lokalanästhetika, einem lang-wirkenden Lokalanästhetikum und einer anhaltenden Freisetzungsformulierung eines Lokalanästhetikums und eines zusätzlichen pharmazeutisch aktiven Agens ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Vasokonstriktor, Epinephrin, Norepinephrin, Phenylephrin, Methysergide, Propanolol, einem Kalziumkanalblocker, Verapamil, Ergot, eine Ergotamin-Präparation, Dihydroergotamin, ein Serotonin Agonist, Sumatriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan, Naratriptan, eine Chroman-Verbindung, Aspirin, Acetaminophen, eine nichtsteroidale antiinflammatorische Droge, Kaffein, ein Narkotikum, Butorphanol Tartrat, Meperidin, ein Inhibitor der Mastzellen Degranulation, Natrium-Cromolyn, Eukalyptol, Tetrodotoxin, Desoxytetrodotoxin, Saxitoxin, eine organische Säure, ein Sulfit-Salz, ein Salz einer Säure, eine Glukocortikoid-Verbindung, ein Steroid-Ester, Magnesium oder Lithium Ionen, ein zentral wirkendes Analgetikum, ein Betablocker, ein Agens das zerebrale Werte von γ-aminobutyrischer Säure erhöht, Butalbital, ein Benzodiazepin, Valproat, Gabapentin, Natrium-Divalproex, ein trizyklisches Antidepressiva, ein narkotisches Analgetikum, ein oraler Muskelentspanner, ein Tranquilizer, ein Muskelentspanner, und andere Verbindungen.
Die lokalanästhetischen Verbindungen, Formulierungen, Dosierungen und Methoden der Verabreichung, welche in dieser Methode der Erfindung anwendbar sind, sind substanziell die gleichen wie jene inhier beschrieben in Bezug auf das Inhibieren neurovaskulärer Kopfschmerzen, eines muskulären Kopfschmerzes oder einer ZNvE. Verbindungen, Formulieren, und Dosierungen der anderen pharmazeutisch aktiven Agentien, die in dieser Methode beschrieben sind, sind der Kunst bekannt. Zum Teil auf Grund der vasodilatorischen Aktivität des Lokalanesthetikums mögen diese Verbindungen in Übereinstimmung mit dieser Methode in Dosierungen die ungefähr die Hälfte der in der Kunst anerkannten Dosierungen bis zur vollen Kunst-anerkannten Dosierung verwendet werden.
Die Zusammensetzung kann ein Lokalanästhetikum und ein pharmazeutisch aktives Agens beinhalten, welches effektiv ist eine ZNvE oder einen muskulären Kopfschmerz zu behandeln, z. B. eine Zusammensetzung kann Ropivacain und einen zusätzlichen Bestandteil beinhalten. Der zusätzliche Bestandteil kann, zum Beispiel, ein Serotonin Rezeptor Agonist sein, einschliesslich aber nicht beschränkt auf ein Triptan, zum Bespiel, Sumatriptan oder eine Chroman-Verbindung wie eine der Verbindungen beschrieben in U.S. Patent Nummern 5.387.587; 5.420.151; 5.639.772; und 5.656.657, eine nicht-steroidale anti-inflammatorische Droge, ein anti-Emetikum, oder in Inhibitor der Mastzellen Degranulation Inhibitor wie Natrium-Cromolyn.
Zusätzlich, die Zusammensetzung kann ein Agens beinhalten welches den anästhetischen Effekt und die Aufnahme des Lokalanästhetikums durch das Gewebe erhöht oder verlängert, oder beides bewirkt. Solche Agentien inkludieren, zum Beispiel, eine n-Glycofurol Verbindung, wie eine der Verbindungen beschrieben in U.S. Patent Nummer 5.428.006, Eukalyptol, ein Toxin wie Tetrodotoxin, Desoxytetrodotoxin, oder Saxitoxin, eine organische Säure, ein Sulfit-salz, ein Salz einer Säure, Magnesium oder Lithium Ionen, und ein zentral wirkendes Analgetikum.
Zusätzlich, die Zusammensetzungen können eine Kombination von einem Betablocker und einem Lokalanästhetikum sein, wie beschrieben, zum Beispiel in European Patent Nummer 754060. Das Agens kann auch eine Droge sein welche zerebrale Werte von Γ-aminobutyrischer Säure (GABA) erhöht, entweder durch Erhöhen der GABA Synthese oder Verringern des GABA Abbaus. Solche GABA-beeinflussenden Agentien inkludieren, zum Beispiel, Butalbital, Benzodiazepin, Valproat, Gabapentin, und Natrium-Divalproex. Das Agens kann auch ein Agens effektiv in der Behandlung oder Prävention von neurodegenerativen Störungen sein, wie zum Beispiel, (S)-alpha-phenyl-2-pyridinethanamin (S)-Malat, wie beschrieben im European Patent Nummber 970813. Weiters, das Agens kann eine Verbindung sein die Entzündung reduziert, einschliesslich zum Beispiel eine Glukocortikoid- Verbindung, wie ein Steroid-Ester. Verbindungen, Formulierungen, und Dosierungen von Vasokonstriktoren und von anderen beschriebenen pharmazeutisch aktiven Agentien in dieser Methode sind der Kunst bekannt. Zum Teil auf Grund der vasodilatorischen Aktivität des Lokalanesthetikums mögen diese Verbindungen in Übereinstimmung mit dieser Methode in Dosierungen die ungefähr die Hälfte der in der Kunst anerkannten Dosierungen bis zur vollen Kunst-anerkannten Dosierung verwendet werden.
In einem Patienten der auf Monotherapie oder Behandlung unter Verwendung einer lokalanästhetischen Zusammensetzung die nur eine zusätzliche Verbindung beinhält, nicht anspricht kann die Zusammensetzung mit einer, zwei oder mehreren zusätzlichen Verbindungen kombiniert werden, und diese kombinierte Zusammensetzung kann therapeutische Effekte aufweisen, die synergistisch oder zumindest additive sind im Bezug auf jedes der individuellen Ingredienzen. Als Beispiel angeführt, solch eine kombinierte Zusammensetzung kann ein langwirkendes oder persistentes Lokalanästhetikum, einen Betablocker, und einen Serotonin Rezeptor Agonisten beinhalten.
Methoden zur wirkungsvollen dorsonalsalen Administration
Dorsonasale Administration einer pharmazeutischen Zusammensetzung kann erreicht werden mit jeder Methode oder Route welche in der Lieferung der Zusammensetzung zu einem Gewebe, Flüssigkeit oder Oberfläche eines Menschen resultiert, wobei eine Komponente der Zusammensetzung zu einem DnNS geliefert wird entweder direkt oder durch Diffusion durch Gewebe oder Flüssigkeit, welche zwischen den DnNS und der Verabreichungsstelle liegen. Zum Beispiel, dorsonasale Administration einer Zusammensetzung beinhaltend ein lokales Anästhetikum kann verabreicht werden durch Einspritzen der Zusammensetzung direkt in das DnNS oder durch topikales Auftragen der Verbindung auf ein Gewebe, welches in naher anatomischen Nähe zu dem SPG liegt, wobei das lokale Anästhetikum in der Lage ist von dem Gewebe zu einem DnNS wie das SPG zu diffundieren. Topikale dorsonasale Administration kann, zum Beispiel, durch eine intranasale Route oder durch eine oropharyngale Route erreicht werden. Wie hierin beschrieben können nasale Tropfen-Methoden, nasale Spray Methoden und mechanische Applikationsmethoden verwendet werden um eine topikale dorsonasale Verabreichung einer Verbindung beinhaltend ein Lokalanästhetikum zu erreichen.
Die Administration der Zusammensetzung der Erfindung kann verbessert werden wenn die Nasenhöhle vor der Administration der Verbindung ausgespült wird, mit abschwellenden Mitteln behandelt wird, oder auf eine andere Weise gesäubert wird von Material welches die intranasale Zuführung erschweren könnte.
Wie inhier in Beispiel 1 beschrieben, die dorsonale Administration von Ropivacain an einen unter Migräne leidenden Menschen unter Verwendung einer intranasalen Spray-Methode, einer intranasalen Tropfen-Methode oder einer intranasalen Wattestäbchen-Methode erzielt unterschiedliche Reaktionsraten und unterschiedliche Werte für die Effektivität von Ropivacain für die Erleichterung von Migräne. Obwohl die Tropfen- und Spray Methoden in einer weiteren Ropivacain-Verteilung innerhalb der Nasenhöhle resultierte, erzielte die direkte Applikation von Ropivacain zur Region des nasalen Epitheliums welches dem SPG überlagert ist unter Verwendung eines Wattestäbchens die schnellste und effizienteste Inhibierung von Migräne.
Die pharmazeutische Zusammensetzung welche in den Methoden der Erfindung nützlich ist kann topikal administiert werden in den Formulierungs-Typen welche hierin beschrieben sind. Dorsonasale Administration der Zusammensetzung kann erreicht werden durch Lieferung eines Nebel- oder Ärosolsprays welcher die Verbindung beinhaltet, zur Nasenhöhle über das Nasenloch, durch Lieferung von Tropfen oder eines Flüssigkeitsstroms beinhaltend die Zusammensetzung zu der Nasenhöhle über das Nasenloch oder durch Injektion der Flüssigkeit unter Verwendung einer hypodermischen Nadel welche die Gesichtshaut des Patienten druchdringt, durch direkte dorsonalsale Anwendung der Zusammensetzung unter Verwendung eines flexiblen oder anatomisch geformten Applikator welcher in die Nase oder Mund des Patienten eingeführt wird, inkludierend ein Applikator oder Implantat welches über eine gewisse Zeitperiode am Platz verbleibt, durch Einführung einer Flüssigkeit, Gels, Semi-Solids, Puder, oder Schaum beinhaltend die Zusammensetzung in die Nasenhöhle, oder durch jegliches andere Methode welche jemanden in der Kunst der pharmazeutischen Einbringung Bewanderten bekannt ist, im Sinne dieser Mitteilung.
Dorsonasale Administration einer pharmazeutischen Verbindung zu einem Menschen hat distinkte Vorteile gegenüber anderen Verabreichungsrouten. Durch die dorsonasale Verabreichung einer Verbindung kann die hohe lokale Konzentration der Komponente zu einer relevanten neuralen Struktur, und möglicherweise in die zerebrale Neurovaskulatur, erreicht werden relative zu der systemischen Konzentration der Verbindung. Lokale Einbringung ist in Situationen vorzuzuiehen in welchen systemische Aussetzung der Verbindung unerwünscht ist, entweder weil die Verbindung systemisch metaboliziert wird oder weil die systemische Aussetzung in schädlichen Symptome resultiert. Um ein Beispiel zu geben, systemische Administration eines lokalen Anästhetikums wie Bupivacain ist unerwünscht weil Bupivacain in der Leber metaboliziert wird und systemische Verabreichung einer relativ grossen Menge von Bupivacain bekannt dafür ist schwere nachteilige Effekte zu verursachen.
Ein anderer Vorteil dorsonasaler Administration einer Verbindung, zumindest wo lokale zerebrale neurovaskulare Überbringung erwünscht ist, ist dass eine geringere Menge der Droge verabreicht werden kann als notwendig wäre für die Verabreichung via anderer Routen. Absorption von dorsonasal eingebrachten Drogen in zerebrale neurovaskuläre Gewebe ermöglicht es dem Patienten Drogen-Metabolismus im Verdauungstrakt oder zumindest in der Leber zu vermeiden, welcher auftreten könnte wenn, zum Beispiel, die Droge oral verabreicht wird. Ausserdem, dorsonasale Einbringung einer Droge benötigt weniger intensive Eingriffe durch einen medizinischen Professionisten als einige andere Überbringunsmethoden, wie zum Beispiel intravenouse Zuführung. Selbst-Medikamentierung durch dorsonasale Route ist praktikabel, wie Nachzuweisen durch die zahlreichen nasalen und pulmonären Einbringungs-Behelfe und Drogen Verbindungen die kommerziell erhältlich sind.
DnNSs mögen nicht direkt über die Nasenhöhle zugänglich sein, jedoch, wegen der natomischen Nähe der DnNSs zu dem Nasenephithelium, kann die Anästhesie einer DnNS erreicht werden durch topikale Administration eines Lokalanästhetikums zu der Region des nasalen Epitheliums welches dem SPG überlagert ist oder zu der Region des nasalen Epitheliums nahe dieser Region. Zum Beispiel, innerhalb der Naselhöhle liegt das SPG dorsal zu der posterioren Spitze der mittleren Concha, und ist bedeckt durch nasales Epithelium von varialer Dicke von einem bis zu neun Millimetern (Sluder, 1908, N. Y. State J. Med. 27: 8–13; Sluder, 1909, N. Y. State J. Med. 28: 293–298). Deshalb, eine Verbindung appliziert zur Oberfläche des nasalen Epitheliums zu oder Nahe der Region des nasalen Epitheliums, welches dem SPG übergelagert ist, wie die Oberfläche des nasalen Epitheliums dorsal zu der posterioren Spitze der mittleren Concha, kann durch das Epithelium und jedes dazwischenliegende Gewebe oder Flussigkeit diffundieren um das SPG zu erreichen.
Das SPG, welches manchmal als Pterygopalatines Ganglion bezeichnet wird, ist in der Pterygopalatinen Grube des menschlichen Schädels lokalisiert, nahe zu dem Sphenopalatinen Foramen und dem pterygoiden Kanal. Das SPG liegt unterhalb des Maxillaren Nerven, wo der Maxillare Nerv die Pterygopalatine Fossa kreuzt. Obwohl es auch funktionell mit dem Fazialen Nerven verbunden ist, steht das SPG in enger Beziehung mit der Maxillaren Division des Trigeminus Nerven und seinen Verzweigungen. Die parasympathetische Wurzel des SPG wird gebildet durch den Nerven des Pterygoiden Kanals, welcher in das SPG posterior eintritt. Es wird angenommen, dass die Fasern der parasympathetischen Wurzel des SPG von einem speziellen lakrimatoischen Nucleus in dem unterten Teil des Pons entspringt und in die sensorische Wurzel des Fazial Nerven und seines grosseren Petrosalen Zweiges läuft, bevor die letzteren sich mit dem tiefen Petrosalen Zweig vereinigen um die Nerven des Pterygoiden Kanals zu bilden. Die sympatische Wurzel des SPG ist auch in den Nerv des Pterygoiden Kanals inkorporiert. Die Fasern der sympathetischen Wurzel des SPG sind postganglionisch, entstehen in dem superioren Cervikalen Ganglion, und ziehen in den internalen Carotid-Plexus und den tiefen Petrosalen Nerven. Der Vidian Nerv ist in naher Nähe zum SPG lokalisiert, und die Wirksamkeit eines Lokalanästhetikums eine akute ZNvE zu inhibieren mag, zur Gänze oder zum Teil, herrühren von Anästesie des Vidian Nerven oder einer andere DnNS lokalisiert in naher anatomischen Nähe zu dem SPG. Es ist auch bekannt, dass der Trigeminus Nerv eine anatomische und funktionelle Beziehung zum Cervicalen Nerv 2 hat. Andere DnNSs welche in naher anatomischen Nähe zu dem SPG lokalisiert sind inkludieren, sind aber nicht limitiert auf, das Cavenouse Sinus Ganglion, das Carotide Sinus Ganglion, eine Vielzahl an Verzweigungen des Maxillar-Nervs, der Ethmoidale Nerv, und das Ethmoidale Ganglion.
Die Fähigkeit einer Verbindung von der Oberfläche des nasalen Epitheliums zu einer DnNS wie das SPG zu diffundieren, hängt natürlich von der Fähigkeit der Verbindung durch Körpergewebe und -flüssigkeiten zu diffundieren ab. Deshalb sind Verbindungen für die Zuführung zu einer DnNS durch topikale Applikation auf das nasale Epithelium vorzugsweise diffundierbar durch beides, wässrige Lösungen und Lipide.
Lokale Anästhetika welche verwandt sind zu der Klasse der Lokalanästhetika, bezeichnet als Aminoacyl-Lokalanästhetika zeigen beides, passende wässerige Löslichkeit und passende Lipidlöslichkeit um in den Methoden der Erfindung angewendet zu werden. Es wird angenommen, dass solche Lokale Anästhetika fähig sind in Nerven welche sich in ihrem neutralen, ungeladenen Zustand befinden, einzudringen, und dass solche Lokalanasthetika ihren pharmakologisch aktiven, geladenen Zustand innerhalb der Nervenzellen annehmen. Im Falle der Überbringung des Lokalanästhetikums zu einem DnNS wie das SPG über topikale Applikation des Anästhetikums auf das nasale Epithelium, ist es vorzuziehen, dass das Anästhetikum ausreichend durch Körpergewebe und Flüssigkeiten diffundiert und eine ausreichend lange Halbwertszeit in vivo aufweist, sodass das Anästhetikum fähig ist von dem Epithelium zu dem DnNS zu diffundieren in Mengen und in einem Zeitraum der ausreicht um das DnNS zu anästhesieren oder andrerseits die physiologische Prozesse inhibiert welche in einem oder mehreren Symptomen der ZNvE resultiert, wie eine Zeitraum in der Grössenordnung von zumindest ungefähr einer Stunde, und bevorzugterweise zumindest ungefähr zwei Stunden. Andrerseits darf das Diffusionsvermögen durch Körpergewebe und Flüssigkeiten und die in vivo Halbwertszeit des Anästhetikums nicht so hoch beziehungsweise lang sein, dass das Anästhetikum systemisch transportiert wird in Mengen ausreichend um adverse Effekte, welche bekannterweise mit systemischer Verabreichung von Lokalanästhetika assoziiert sind, hervorzurufen (vergleiche, z. B. Physicians's Desk Reference^®, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, 51st ed., 1997, pp. 424–427).
Apparat für die dorsonasale Administration einer Verbindung
Besonders überdachte Apparate für die dorsonasale Einbringung der Verbindung zu einem menschlichen Patienten nach den Methoden der Erfindung inkludieren, sind aber nicht limitiert auf, einen anatomisch geformten Applikator, einen metrischen Dosis-Spender, einen nicht-metrischen Dosis-Spender, ein zusammendrückbarer Spender, eine Pump-Spender, ein Spray-Spender, ein Schaum-Spender, ein Puder-Spender, ein Ärosol-Spender, ein Spender beinhaltend ein Treibmittel, ein Inhalations-Spender, ein Pflaster beinhaltend die Verbindung, ein Implantat beinhaltend die Verbindung, eine weiche Pipette mit einem elastischen Ballon in flüssiger Kommunikation mit einem Reservoir beinhaltend die Verbindung, ein Tropfer um die Verbindung über die Conchä des Patienten hinaus zu einer dorsonalsalen Nervenstruktur zu dirigieren, ein Tupfer mit einem absorbierenden Bereich imprägniert mit der Verbindung, ein anatomisch geformter Tupfer beinhaltend einen absorbierenden Bereich imprägniert mit der Verbindung, und ein Tupfer mit einem kompressierten, absorbierenden Bereich in flüssiger Kommunikation mit einem Reservoir welches die Verbindung beinhält. Ein anatomisch geformter Applikator ist ein Applikator der eine Form zeigt welcher die Einführung des Applikators in die Nase oder Mund eines Menschen erlaubt und welcher den Kontakt der mit dem Applikator eingebrachten Verbindung mit der Oberfläche der Region des nasalen Epitheliums, welches dem SPG überlagert ist oder mit der Oberfläche des nasalen Epitheliums nahe zu der Region des nasalen, das SPG überlagernden Epitheliums, ermöglicht. Es wird bevorzugt, dass die Form und/oder das Material des Apparates für komfortable Einfügung oder Applikation via einer intranaselen Route ausgewählt wird.
Eine andere Anwendungsform eines Apparates für dorsonasale Überbringung einer pharmazeutischen Verbindung der Erfindung schliesst einen Körper ein, der eine Vielzahl an Passagen durch welche die Verbindung überbracht werden kann aufweist. Dieser Behelf kann so entworfen sein, dass die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung durch jede Passage überbracht wird, die Passagen können individuell oder kollektiv verbunden sein zu, zum Beispiel, einer Vielzahl von Öffnungen in einem anatomisch geformten Applikator, wobei die Öffnungen die Zusammensetzung direkt überbringen zu einer Vielzahl an Lokalisationen innerhalb der Nasenhöhle wenn der Applikator in die Nase des Patienten eingeführt ist und in Betrieb genommen wird. Der Behelf kann ein alternatives Design aufweisen, sodass die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung überbracht wird durch eine oder mehrere Passagen, und ein zusätzliches pharmazeutisch aktives Agens eingebracht wird durch die selben Passagen oder durch eine oder mehrere andere Passagen. Alternativ kann der Behelf Komponeneten der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung beinhalten welche separat überbracht werden durch eine oder mehrere Passagen des Behelfs oder vermischt werden entweder in einer Passage des Behelfs oder in der Nasenhöhle des Patienten.
Behelfe, welche eine semi-solide, lokalanästethische Zusammensetzung beinhalten, überbringen oder produzieren, werden überdacht. Um einen dieser Behelfe anzuwenden ist ein Auslass des Behelfes gelegen in flüssiger Kommunikation zu einem oder beiden Nasenlöcher des Patienten. Ein Feststoff, Schaum, Semi-solid, Schaum-formende Flüssigkeit, oder eine andere Flüssigkeit welche in erhöhte Viskosität nach der Administration zeigt, so wie eine in der Kunst bekannten Art, wird zum Auslass geliefert, wodurch es in die Nasenlöcher des Patienten eindringt und die Nasenhöhle ausfüllt oder teilweise ausfüllt. Ein Lokalanästhetikum in der Zusammensetzung kontaktiert die Wand der Nasenhöhle in dorsonasaler Lokalisation, und das lokale Anästhetikum ist damit dem Patienten verabreicht.
Ausstattung (Kit)
Die vorliegende Erfindung mag eine Ausstattung benutzen beinhaltend ein lang-wirkende lokalanästhetische Verbindung, wie hierin beschrieben, und einen Applikator, wie auch inhier beschrieben für dorsonasale Administration der Verbindung an einen Patienten um ZNvE zu inhibieren. Die Ausstattung wird zur Administrierung der Verbindung an den Patienten verwendet zu einem Zeitpunkt wenn der Patient ein Symptom einer ZNvE Episode oder ein prodromales Symptom einer ZNvE erfährt. Die Ausstattung mag weiters ein Migräne-therapeutisches pharmazeutisches Agens beinhalten, ein anderes pharmazeutisch aktives Agens, ein anderes Lokalanästhetikum, und ähnliches. Die Ausstattung kann weiters Instruktionsmaterial, welches die dorsonasale Administration der Verbindung an einen Patienten beschreibt, beinhalten und dies wird bevorzugt. Das Instruktionsmaterial kann, zum Beispiel, schriftliche Anweisungen beinhalten um die Verbindung, welche in der Ausstattung inkludiert ist, dorsonasal im Einklang mit dieser Erfindung, zu verabreichen.
Die Ausstattung inhier beschrieben mag auch für die Inhibierung von muskulärem Kopfschmerz verwendet werden. Die Verbindungen der Ausstattung zu diesem Zweck sind sustantiell dieselben, mit der Ausnahme, dass jedes Instruktionsmaterial die Anwendbarkeit der Verbindungen und Methoden der Erfindung für die Inhibierung eines muskulären Kopfschmerzes beschreiben sollte, eher als, oder zusätzlich zu einer ZNvE. Falls die Ausstattung auch angewendet werden mag um muskuläre Kopfschmerzen zu inhibieren, braucht die lokalanästhetische Verbindung nicht lang-wirkend sein und wird dem Patienten während einer muskulären Kopfschmerz Episode verabreicht.
Ko-administration eines lokalen Anästhetikums und einer anderen Verbindung um systemische Zulieferung der Verbindung zu bewirken
Die Erfindung bezieht sich weiters auf die Entdeckung, dass nicht-intravenöse Administration einer Zusammensetzung bestehend aus einem Lokalanästhetikum und einem pharmazeutisch aktivem Agens an ein Tier wie ein Säugetier, im speziellen einen Menschen, die systemische Aufnahme des Agens im Tier verbessert, relative zur Aufnahme erreicht durch nicht-intravenöse Administration des Agens alleine an das Tier über die gleiche Route.
Die vorliegende Erfindung beinhält eine Methode der systemischen Zulieferung der Droge, die Methode beinhält nicht-intravenöse Administration einer Zusammensetzung bestehend aus einem Lokalanästhetikum und einem pharmazeutisch aktiven Agens an einen menschlichen Patienten, wobei die systemische Zuführung des Agens verbessert ist in Bezug auf die systemische Zulieferung des Agens wenn über die gleiche, nicht-intravenöse Route in der Abwesenheit des Lokalanästhetikums zugeführt. Das pharmazeutisch aktive Agens kann jede Droge sein. Es wird erwartet, dass die Methode zur Beeinflussung systemische Zufuhr im speziellen nützlich ist für die Zuführung jeglichen Agens welches fähig ist in der Präsenz des lokalen Anästhetikums durch vaskuläres und anderes Gewebe zu einem grösseren Grad zu diffundieren, als in der Abwesenheit des lokalen Anästhetikums. Daher mag dieses Agens zum Beispiel ein Hormon, ein Peptid, ein Liposom, oder ein Polymer wie Heparin sein.
Jedes pharmazeutisch aktive Agens, von dem eine systemische Zufuhr gewünscht wird, kann nicht-intravenös in einer Zusammensetzung bestehend aus dem Agens und einem Lokalanästhetikum zugeführt werden. Wenn das Lokalanästhetikum nicht zum Zwecke der Inhibierung einer ZNvE administriert wird, dann muss die Zuführung der Zusammensetzung bestehend aus einem Lokalanästhetikum und dem Agens beabsichtigt zur systemischen Zufuhr, nicht zur dorsonasalen Region der Nasenhöhle gerichtet sein. Da die Nasenhöhle höchst-vaskularisiert ist kann die Zufuhr der Zusammensetzung im wesentlichen zu jedem Teil des Nasenepithels gerichtet sein um systemische Zufuhr des Agens zu erreichen. Weiters kann die Zusammensetzung zu jedem vaskularisierten Gewebe geliefert werden um systemische Zulieferung des Agens zu erreichen, wie zum Beispiel der Oberfläche des mukosalen Epithels oder der Hautoberfläche.
Das Lokalanästhetikum kann ein jedes Lokalanästhetikum sein mit der Ausnahme von Kokain, welches ein Vasokonstriktor ist. Die lokalanästhetischen Verbindungen, Formulierungen, Dosierungen und Methoden der Administration welche für diese Methode der Erfindung anwendbar sind, sind im Wesentlichen die gleichen wie jene hierin beschrieben, in Bezug auf das Inhibieren eines neurovaskulären Kopfschmerz, eines muskulären Kopfschmerz, oder einer ZNvE. Verbindungen, Formulierungen und Dosierungen von anderen pharmazeutisch aktiven Agentien in dieser Methode beschrieben, sind in der Kunst bekannt. Zum Teil auf Grund der vasodilatorischen Aktivität von Lokalanästhetika können diese Verbindungen in Einklang mit dieser Methode in Dosierungen von ungefähr der Hälfte der Kunst anerkannten Dosierungen bis zur vollen Kunst anerkannten Dosis angewandt werden.
Vorgeschlagene Theorie zur Erklärung des Mechanismus der verbesserten systemischen Anlieferung eines pharmazeutisch aktiven Agens durch Ko-Administration mit einem Lokalanästhetikum
Ohne zu wünschen durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein wird angenommen, dass Administration eines Lokalanästhetikums an ein vaskularisiertes Gewebe die Erweiterung von Butgefässen innerhalb des Gewebes induziert. Vasodilatation resultiert in Rekrutierung von Blutgefässoberfläche und erhöht die Fähigkeit einer Verbindung die im Gewebe vorhanden ist, in die systemische Zirkulation zu gelangen. Daher verbessert Ko-Administration eines Lokalanästhetikums und eines pharmazeutisch aktiven Agens an ein Gewebe die Fähigkeit des Agens vom Gewebe in den Blutstrom zur systemischen Belieferung zu gelangen.
Dosierungsinformation relevant zur systemischen Zuführung der Droge
Die Dosierungen und Formulierungen der Lokalanästhetika welche anwendbar sind zur Ko-Administration des Lokalanästhetikums und einer anderen Verbindung um systemische Zuführung der Verbindung zu bewirken, sind im wesentlichen die gleichen wie jene beschrieben für die Methode eine ZNvE zu inhibieren. Im Hinblick auf die vorliegende Offenlegung, wird von einem mit der Kunst und ihren Methoden Vertrautem verstanden werden, dass die Dosis und Formulierung des Lokalanästhetikums abhängig sein wird, unter anderen Faktoren, von dem Alter, Grösse, Kondition, und Gesundheitszustand des Tieres, der anatomischen Lokalisation an welche die Zusammensetzung geliefert wird, von der Identität des Lokalanästhetikums, und der Identität der Verbindung die koadministriert wird. Im Wesentlichen kann jede Menge eines Lokalanästhetikums angewandt werden. Als Beispiel angeführt, Zusammensetzungen welche aus der Verbindung die ko-administriert wird und dem Lokalanästhetikum in einer Konzentration von ungefähr 0,01% bis ungefähr 53% in Gewicht bestehen, und vorzugsweise ungefähr 0,25% bis ungefähr 10% in Gewicht, und weiters vorzugsweise ungefähr 0,5% bis ungefähr 5% in Gewicht, und noch weiter vorzugsweise ungefähr 2,5% in Gewicht, mögen angewandt werden. Die Zusammensetzung kann als Flüssigkeit, als Halbfest-Substanz, oder als Festsubstanz wie inhier beschrieben, bereitet werden. Die Zusammensetzung mag zur intranasalen, topikalen, subkutanen, buccale, oder im Wesentlichen in jeder anderen Route der Administration formuliert werden unter Verwendung der Methoden und Zusammensetzungen die in der Kunst gut bekannt sind. Die Dosis der Verbindung die ko-administriert wird ist abhängig von der Identität der Verbindung, dem Zweck der Administrierung der Verbindung, und der Grösse, Alter, Kondition, und dem Gesundheitszustandes des Tieres. Verbindungen, Formulierungen und Dosierungen des pharmazeutisch aktiven Agens in dieser Methode beschrieben, sind in der Kunst bekannt. Zum Teil auf Grund der vasodilatorischen Aktivität von Lokalanästhetika können diese Verbindungen in Einklang mit dieser Methode in Dosierungen von ungefähr der Hälfte der Kunst anerkannten Dosierungen bis zur vollen Kunst anerkannten Dosis angewandt werden.
Während diese Erfindung mit Bezug auf die menschliche Anatomie beschrieben wurde wird erwogen, dass die Zusammensetzungen und Methoden der Erfindung anolog in jedem Tier verwendet werden können, speziell in jedem Säugetier, im Besonderen bezüglich Ko-Administration eines Lokalanästhetikum und jedem pharmazeutisch aktiven Agens um systemische Lieferung des Agens zu bewirken oder zu verstärken.
Die Erfindung ist nun in Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben. Diese Beispiele sind ausschliesslich angeführt zum Zwecke der Illustration und die Erfindung sollte auf keinen Fall dahingehend ausgelegt werden als durch diese Beispiele limitiert zu sein, aber viel mehr, sollte dahingehend ausgelegt werden jede und alle Variationen einzuschliessen die sich als Resultat der Lehre, hierin bereitgestellt, erweisen werden.
Beispiel 1
Dorsonasale Administration von Ropivacain zur Inhibierung von akuten Migräne-Episoden
Der Zweck des Experiments in diesem Beispiel beschrieben war die Wirksamkeit dorsonasaler Administration von Ropivacain zur Inhibierung von akuten Migräne Episoden zu bestimmen. Ropivacain wurde dorsonasal an individuelle Patienten verabreicht, die Kopfschmerz oder andere Symptome, oder beides, erfahren von denen angenommen wurde mit einer akuten Migräne Episode assoziiert zu sein. Die Patienten bewerteten den Kopfschmerz vor und nach Ropivacain Administration.
Dorsonasal administriertes Ropivacain inhibierte rasch Migräne in 92% der ambulanten Patienten, wie aufgezeigt durch eine im Durchschnitt 90%ige Reduktion an wahrgenommenen Schmerz innerhalb einer Stunde, gewöhnlich innerhalb von 15 Minuten oder weniger. Symptome von Nausea und Photophobie assoziiert mit akuten Migräne Episoden in Patienten waren vergleichbar inhibiert. Migräne Rückfall ereignete sich in nur 5,4% der Patienten innerhalb von vierundzwanzig Stunden der Behandlung. Diese Resultate demonstrieren, dass dorsonasale Administration von Ropivacain eine wirksame Methode zur Inhibierung von akuten Migräne Episoden ist.
Die Materialien und Methoden angewandt in den Verfahren in diesem Beispiel ausgeführt, sind nun beschrieben.
Ropivacain Zusammensetzung
Ropivacain-HCl (Naropin^TM, Astra USA, Westborough, MA) wurde als kommerziell erhältliche 0,75% (w/v) Lösung angewandt und wurde in 30 Milliliter sterilen Injektionsfähigen Gefässen erhalten.
Methoden der Ropivacain Administrierung
Drei Methoden wurden angewandt um dorsonasale Zuführung von Ropivacain an individuelle Patienten zu erreichen. Ropivacain wurde einer ersten Gruppe von Patienten durch eine intranasale Tropf-Methode verabreicht. Ropivacain wurde einer zweiten Gruppe unter Verwendung von Wattestäbchen verabreicht, deren absorbierenden Teile mit Ropivain-Lösung gesättigt wurden. Ropivacain wurde einer dritten Gruppe von Patienten durch Sprühen der Ropivacain Lösung in jedes Nasenloch administriert unter Verwendung entweder einer zusammendrückbaren Sprühflasche oder einer dosierenden Sprühflasche.
Die intranasale Tropfmethode verwendet um Ropivacain zur ersten Gruppe der Patienten zu administrieren basierte auf der Methode beschrieben durch Barre (1982, Headache 22: 69–73), mit der Ausnahme, dass die Ropivacain Lösung verwendet wurde an Stelle der Lösung verwendet bei Barre. Ungefähr 0,75 Milliliter bis ungefähr 1 Milliliter der Ropivacain Lösung wurde jedem Patienten auf dem Wege durch jedes Nasenloch administriert.
Die Wattestäbchen-Methode um Ropivacain an die zweite Gruppe der Patienten zu administrieren bestand aus dem vorsichtigen Einführen der Wattestäbchen, sequenziell und bilateral, in die Nasenloecher der Patienten und dem Vordringen der Wattestäbchen dorsal bis ihre absorbierenden Teile die Nasenepithel-Teile lokalisiert dorsal der mittleren Conchä berührten. Jedes Wattestäbchen wurde am Ort für ungefähr eine Minute belassen, und wurde dann zurückgezogen. Ungefähr 0,5 Milliliter der Ropivacain Lösung wurde jedem Nasenloch zugeliefert unter Verwendung dieser Methode.
Patienten der dritten Gruppe wurde Ropivacain durch Sprühen von weniger als ungefähr 0,5 Milliliter der Ropivacain Lösung in jedes der Nasenlöcher der Patienten administriert, unter Verwendung von entweder einer sterilen zusammendrückbaren Flasche oder einer sterilen dosierbaren Sprühflasche von bekanntem Design. Das Design und Anwendung jeder dieser Sprühflaschen sind in der Kunst gut bekannt.
Vor der Administration von Ropivacain wurde jeder Patient in zurückgelehnte Position gebracht mit dem Kopf des Patienten ungefähr 45 Grad überstreckt und ungefähr 30 Grad zur rechten Seite gewendet. In dieser Position setzte sich eine imaginäre Linie ungefähr vertikal fort von der Region des nasalen Epitheliums welches das SPG des Patienten überlagert durch das Patientens linkes Nasenloch. Ropivacain wurde dann an das linke Nasenloch des Patienten administriert wie beschrieben für jede der drei Patienten Gruppen. Ropivacain wurde an das rechte Nasenloch eines jeden Patienten administriert nach Drehen des Kopfs des Patienten um ungefähr 30 Grad nach links. Ropivacain wurde an beide Nasenlöcher eines jeden Patienten administriert um zu verhindern, dass sich Fälle von unilateraler Migräne in kontralaterale Migräne entwickeln.
Bewerten von Ropivacain-induzierter Schmerzlinderung
Vor der Ropivacain Administration bewertete jeder Patient wahrgenommenen Kopfschmerz in Übereinstimmung mit einer Standardschmerzskalatype, die in der Kunst angewandt wird. Patienten wurden aufgefordert die Stärke des Schmerzes zu Rang-ordnen, den sie auf einer Skala von 0 (kein Schmerz) bis 10 (schlimmster vorstellbarer Schmerz) erfahren. Diese Zehnpunkt-Schmerzreihungsskala ist analog zu, aber hat mehrere Graduierungen als das vier-Punkt-Reihungssystem angewandt durch die International Headache Society (IHS: Headache Classification Committee of the International Headache Society, 1988, Cephalalgia 8 (Supp. 7): 19–28). Ropivacain wurde an ein Nasenloch eines jeden Patienten administriert und dann an das andere. Die benötigte Zeit um Ropivacain an beide Nasenlöcher eines jeden Patienten zu administrieren war ungefähr drei Minuten. Fünf Minuten nach Vollendung der Administration von Ropivacain an das erste Nasenloch des Patienten reihte jeder Patient wiederum den wahrgenommenen Kopfschmerz. Wenn keine Schmerzlinderung vorlag, wurde die Dosierung wiederholt, und die Reihungsprozedur wurde wiederholt. Schmerzreihungen wurden von jedem Patienten erhalten bis der höchste Effekt erreicht schien, für bis zu neunzig akute Minuten. Nachbetreuung der Kondition eines jeden Patienten wurde gesucht durch direkten Kontakt oder durch Telephonkontakt innerhalb von sechs bis acht Stunden nach Behandlung, zwischen vierundzwanzig und achtundvierzig Stunden nach Behandlung, und bis zu einer Woche nach Behandlung.
Die erhaltenen Resultate aus dieser angewandten Prozedur in diesem Bespiel sind nun beschrieben.
Die Population der Patienten behandelt in den angewandten Prozeduren in diesem Beispiel, beinhält zweiundvierzig Erwachsene, jeder von ihnen Migräne Erleichterung suchend. Die Resultate der Behandlung von jedem dieser Patienten mit entweder Ropivacain oder (von drei Patienten) Lidocain sind in Tabelle 1 dargestellt. Die fünf Patienten, die entweder mit Lidocain behandelt wurden oder nicht klar die IHS Kriterien für Migräne erfüllten, wurden nicht in die hier angeführte Analyse der Wirksamkeit der dorsonosalen Ropivacain Behandlung von Migräne, inkludiert. Die demographischen und Vorbehandlungs-Charakteristika der Patienten welche die IHS Migräne Kriterien erfüllten und welche mit Ropivacain behandelt wurden, sind in Tabelle 2 angeführt.
Anmerkungen

¹: "Krankengeschichte" bezieht sich auf Ereignisse in der medizinischen Geschichte des Patienten, welche einen potentiellen Bezug auf die Kopfschmerzen des Patiententen zu haben scheinen.
²: "Kopfschmerz Geschichte" beschreibt die Kopfschmerzen gegen welche vom Patienten Behandlung gesucht wurde.
³: "Assoziierte Symptome" beschreibt Symptome beschrieben vom Patienten als begleitend zum Kopfschmerz gegen welchen Behandlung gesucht wurde, vergangene wiederkehrende Episoden, oder beides.
⁴: "Behandlung" bezeichnet die Verbindung welche dem Patienten administriert wurde: "R" verweist zu Ropivacain, "L" verweist zu "Lidocain, #% verweist auf die Konzentration der Lösung beinhaltend die Verbindung (ausgedrückt als % w/v); "2 Sprühungen" verweist auf Zuführung von weniger als 0,5 Milliliter der angeführten Lösung, eingebracht durch 2 Sprühungen in jedes Nasenloch des Patienten unter Verwendung einer sterilen zusammendrückbaren, die Lösung beinhaltende Flasche; "cc Tropfen" verweist auf die Zuführung von # Millilitern der angeführten Lösung via einer modifizierten nasalen Tropf-Methode beschrieben hierin; "gesättigte Wattestäbchen" verweist auf die Einbringung der angeführten Lösung unter Verwendung eines Standard-Wattestäbchen gesättigt mit der angeführten Lösung wie hierin beschrieben; "2 dosierte Sprühungen" verweist auf die Zuführung von weniger als ungefähr 0,5 Milliliter der angeführten Lösung zugeführt durch eine Kombination von zwei Sprühungen in jedes Nasenloch des Patienten unter Verwendung einer sterilen dosierten Sprühflasche, welche die Lösung beinhaltet.
⁵: "Resulate" verweise auf die Schmerzerleichterung erfahren durch jeden Patienten, unter Verwendung der Schmerzklassifizierungsmethode der International Headache Society (zum Beispiel 10 = schlimmste vorstellbaren Schmerzen, 0 = kein Schmerz). Der Terminus "Min" bedeutet Minuten.
⁶: Dieser Patient erlebte oropharyngales Taubheitsgefühl.

Tabelle 2
Vierunddreissig der siebenunddreissig Migräne-Patienten (92%) welche mit Ropiviacain behandelt wurden erfuhren signifikante (auf jeden Fall grösser als 50%) Reduktion der Stärke der Migräne. Komplette Erleichterung folgend auf Ropavacain Administration erfuhren 72% der Patienten. Photophobia, Nausea und Schmerzen werden in Migräne-Patienten, welche jedes dieser Symptome erfuhren, simultan beseitigt. Rückfälle waren nur in zwei Patienten sichtbar was bedeutet, dass die Rückfallsrate bei nur 5,4% lag. Adverse Effekte von Ropivacain Administration waren minimal: ein Patient erfuhr eine allergische Reaktion zu Ropivacain Administration, wobei die Reaktion aus einer kurz andauernden Tachycardia, Schwindelgefühl und Keuchen bestand, alle diese dauerten ungefähr zwanzig Minuten an bevor sie nachliesen. Sogar dieser Patient, welcher eine allergische Reaktion zeigte, erfuhr eine messbare Reduktion der Migräne-Schmerzen innerhalb 25 Minuten nach der Behandlung.
Schmerzerleichterung durch Wattestäbchen-Applikation von Ropivacain
Unter den vierundzwanzig Patienten welchen Ropivacain dorsonasal unter Verwendung eines Wattestäbchen administriert wurde, war die durchschnittliche Schmerzstärkebewertung vor der Administration von Ropivacain 9,06 +/– 0,16 Punkte von 10 möglichen Punkten (Durchschnitt +/– Standard Fehler). Die durchschnittliche Schmerzstärkebewertung nach Administration zum Zeitpunkt des höchsten Effektes war 0,33 +/– 0,14 Punkte von möglichen 10 Punkten. Daher resultierte die dorsonasale Administration von Ropivacain unter Verwendung eines Wattestäbchens in einer durchschnittlichen höchsten Reduktion der Schmerzstärkebewertung von 8,73 +/– 0,249 Punkte. Die durchschnittliche Zeit die zwischen dem Zeitpunkt der Behandlung und der Wahrnehmung des höchsten Effektes durch den Patienten verging war 7,41 +/– 1,47 Minuten. Jeder Patient in dieser Gruppe sprach auf die Behandlung an, 95% der Patienten erreichten eine Schmerzstärkebewertung von null oder eins, und 72% der Patienten erreichten eine Schmerzstärkebewertung von null. Ein Patient in dieser Gruppe erfuhr einen Rückfall der Kopfschmerzen achtzehn Stunden nach der Behandlung. Daher verursacht dorsonasale Administration von Ropivacain unter Verwendung eines Wattestäbchens signifikante Schmerzreduktion in 100% der Migräne-Patienten, mit Auftreten eines Rückfalls in nur 4% der Patienten.
Schmerzerleichterung bewirkt durch nasale Tropf-Applikation von Ropivacain
Dorsonasale Administration von Ropivacain bewirkt durch Einbringung von Nasaltropfen resultiert in einer durchschnittlichen Reduktion der Schmerzstärkebewertung von 9,00 Punkten aus 10 möglichen Punkten, in drei so behandelten Patienten. Die durchschnittliche Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Behandlung und der Erfahrung des höchsten Effekts durch den Patienten verging war 26,00 +/– 17,37 Minuten. Keiner der drei Patienten erfuhr einen Migräne-Rückfall.
Schmerzerleichterung bewirkt durch nasale Sprüh-Applikation von Ropivacain
Dorsonasale Administration von Ropivacain bewirkt durch Zulieferung unter Verwendung der nasalen Sprühmethode resultierte in einer durchschnittlichen Reduktion der höchsten Kopfschmerzstärkebewertung von 6,22 +/– 0,66 Punkten aus möglichen 10 Punkten in den zehn so behandelten Patienten. Die durchschnittliche Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Behandlung und der Wahrnehmung des höchsten Effektes durch den Patienten war 33,9 +/– 8,48 Minuten. Von den zehn Migräne-Patienten die mit intranasalem Spray behandelt wurden erfuhren alle eine signifikante Reduktion der Kopfschmerzstärke. Die Mehrzahl dieser Patienten erfuhr eine vollständige Kopfschmerzerleichterung, und erfuhr keinen Rückfall. Der Rest erfuhr eine durchschnittliche Reduktion der Kopfschmerzstärkebewertung 87,5 +/– 6,49%. Einer dieser zehn Patienten dem Ropivacain mit Verwendung einer Sprühflasche administriert wurde erfuhr eine Woche später eine getrennte Migräne-Episode.
Vergleich der Administration von Ropivacain durch Wattestäbchen, durch nasale Tropfen, und durch nasalen Spray
Die Resultate die aus Patienten erhalten wurden welchen Ropivacain durch die drei inhier beschriebenen Methoden administriert wurde, sind in den Tabellen 3 und 4 zusammengefasst.
Tabelle 3
Tabelle 4
Vergleich des therapeutischen Effektes von dorsonasal administrierten Ropivacain und dem therapeutischen Effekt von intranasal administrierten Lidocain
Der anästhetische Effekt von 0,75% (w/v) Ropivacain-HCl ist ungefähr gleichwertig mit dem von 3% (w/v) Lidocain. Intranasale Sprühadministration von 1–2 Millilitern einer 4% (w/v) Lidocain-Lösung war zu 55% effektiv Schmerz assoziiert mit Migräne zu lindem (Maizels et al., 1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319–321). Zum Vergleich, wie inhier beschrieben, war dorsonasale Sprühadministration einer 0,75% (w/v) Ropivacain-Lösung zu 100% effektiv Schmerz mit Migräne assoziiert zu reduzieren. Weiters, wenn Ropivacain-Lösung dorsonasal durch topikale Applikation administriert wurde bewirkt unter Verwendung eines mit der Lösung gesättigten Wattestäbchen, wurde eine Reduktion des Migräne-Schmerzes in 100% der Patienten erreicht. Vorläufige Daten zeigen an, dass Bupivacain eine Wirksamkeit ähnlich der von Ropivacain zur Linderung von Kopfschmerz assoziiert mit Migräne zeigt.
Ein Vergleich von Ropivacain und Lidovacain basierend auf der Migräne-Schmerzerleichterung ist in Tabelle 5 angeboten. Dieser Vergleich zeigt, dass dorsonasal Sprüh-administriertes Ropivacain 2,4 Mal potenter war als intranasal Sprüh-administriertes Lidocain, und das dorsonasal Wattestäbchen-administnertes Ropivacain mehr als 15 Mal potenter war als intranasal Sprüh-administriertes Lidocain. Weiters, wie in Tabelle 5 gezeigt, ist die Rate an Migräne-Rückfall viel geringer folgend einer dorsonasalen Administration von Ropivacain, entweder administriert durch nasalen Spray oder durch Wattestäbchen, als folgend der intranasalen Administration von Lidocain. Daher zeigen die inhier präsentierten Daten, dass Ropivacain ein weitaus wirksameres Agens zur Migräne-Schmerz Linderung ist als Lidocain, und dass Behandlung von Migräne durch dorsonasale Ropivacain Administration eine signifikant geringere Rückfallrate als Behandlung durch intranasale Administration von Lidocain hat.
Tabelle 5. Vergleich der Wirksamkeit von Migräne Behandlung durch dorsonasale Ropivacain Administration und der Wirksamkeit von intranasaler Lidocain Administration. "Rate" bedeutet die Rate der Migräne Schmerzreduktion pro Minute pro Gramm der an den Patienten administrierten Droge. Schmerz wurde unter Verwendung einer 10-Punkte Schmerzskala bewertet, wie inhier beschrieben
Vergleich des therapeutischen Effektes von Ropivacain und des therapeutischen Effektes von anderen pharmazeutisch aktiven Anti-Migräne Agentien
In 3 sind die Daten erhalten aus den durchgeführten Prozeduren in diesem Beispiel präsentiert und verglichen mit kürzlich berichteten Daten, erhalten von der Administration von Lidocain an Migräne-Patienten (Maizels et al., 1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319–321) oder der Administration von Sumatriptan an Migräne-Patienten (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, 1991, New Eng. J. Med. 325: 316–321). Administration von Ropivacain resultiert in einem früheren Beginn der Linderung und einer höheren Ansprechrate als die Administration von Sumatriptan erreichte. Obwohl der Zeitpunkt für den Beginn der Erleichterung unter Verwendung von Ropivacan ungefähr gleich zu dem Zeitpunkt für den Beginn der Erleichterung unter Verwendung von Lidocain war, resultierte die Administration einer Ropivacain-Behandlung in beinahe zwei Mal grösserer Ansprechrate als die Administration von Lidocain erreichte. Die Ansprechrate erreicht durch die Administration von Ropivacain an Migräne-Patienten war grösser als die Ansprechrate erreicht durch Administration von Rizatriptan an solche Patienten. Zusätzlich war die Rückfallrate einer Ropivacain Administration folgend geringer als die Rückfallrate einer Rizatriptan Administration (Kramer et al., 1997, Headache 36: 268–269). Die schnellen und nicht-rückfälligen Effekte, die der dorsonasalen Administration von Ropivacain zugeschrieben werden, werden nicht beobachtet folgend einer Administration von Lidocain oder einem Serotonin Rezeptor Agonisten, die über die gleiche Route zugeführt werden (Mills et al., 1997, Ann. Pharmacother. 31: 914–915; Moore et al., 1997, Cephalalgia 17: 541–550; Kramer et al., 1997, Headache 36: 268–269).
Ohne zu wünschen durch eine spezielle Theorie der Wirkung gebunden zu sein, wird angenommen, dass dorsonasal administriertes Ropivacain die Migräne durch Anästhesieren einer DnNS wie dem SPG, inhibiert. Ropivacain ist bestens geeignet zur Anästhesie einer DnNS im allgemeinen, und zur Migräne-Linderung im speziellen. Ropivacain zeigt intermediäre Fettlöslichkeit und eine intermediäre Halbwertszeit in vivo. Eigenschaften welche die mögliche Toxizität einschränken. Direkte Anwendung von Ropivacain an die Region des nasalen Epithels welches das SPG überlagert reduziert die Wahrscheinlichkeit einer systemischen Verteilung der Verbindung, wobei die Wahrscheinlichkeit zahlreicher Nebeneffekte eingeschränkt ist. Weiters reduziert direkte Applikation von Ropivacain an die Region des Nasenepithels welches das SPG überlagert die Menge an Ropivacain die administriert werden muss um eine effective Konzentration am SPG zur Linderung einer akuten Migräne Episode zu erreichen. Ropivacain und andere Lokalanästhetika verwandt mit Aminoacyl Lokalanästhetika sind bekannt, selektiv sensorische Neuronen zu beeinflussen, relativ zu motorischen Neuronen, was einen weiteren Vorteil der Anwendung von Ropivacain in der Methode dieser Erfindung darstellt. Es wird angenommen, dass direkte Administration von Ropivacain an die Region des Nasenepithels, welches dem SPG überlagert ist, oder an die Region des Nasenepithels nahe jener Region, die Kaskade von Neurotransmitter- und Neuropeptid-Freisetzung und Stimulation arrestiert, welche zu neurogenischer Entzündung führen die im Verlauf einer akuten Migräne Episode beobachtet werden.
Das Ropivacain Molekül hat die folgende Struktur (III), wobei das Kohlenstoffatom, durch den Stern gekennzeichnet, ein chirales Zentrum ist.
Image of structure (III)
Cardiotoxizität ist ein Seiteneffekt der Administration des R(dextro) Enantiomers von Ropivacain, aber dieser Seiteneffekt wird von dem S(levo) Enantiomer nicht gezeigt (deJong, 1995, Reg. Anesth. 20: 474–481). Aus diesem Grund wird Ropivacain als eine sterile Lösung welche nur das S(levo) Enantiomer beinhält, bereitet. Das Bupivacain Molekül beinhaltet auch ein chirales Zentrum, aber gegenwärtig kommerziell erhältliche Bupivacain Präparationen enthalten beides, die S- und R-Enantiomere.
Viele in diesem Beispiel beschriebenen Patienten wurden für bis zu sieben Tage beobachtet; und 95% dieser Patienten erfuhren keinen Rückfall während dieses Zeitraumes. Dieses Resultat steht in Kontrast zu den erkalteten Resultaten nach erfolgter intranasalen Lidocain Administration. Von den 55% der Patienten welche Erleichterung erfuhren nach intranasaler Lidocain Administration, haben zumindest 42% Rückfälle erfahren, gewöhnlich innerhalb einer Stunde nach der Behandlung (Maizels et al., 1996, J. Amer. Med. Assoc. 276: 319–321). Administration von entweder Sumatriptan oder Rizatriptan resultierte in änlichlicher Inhibierung der Schmerzen in 40–50% der Patienten innerhalb zweier Stunden nach Behandlung, und Patienten denen jegliche eine dieser Verbindungen administriert wurden erlebten häufig Rückfälle (The Subcutaneous Sumatriptan Internation Study Group, 1991, New Eng. J. Med. 325: 316–321; Kramer et al., 1997, Headache 36: 268–269).
Beispiel 2
Der Zweck der Experimente welche in diesem Beispiel beschrieben werden war es, die Effizienz der dorsonasalen Administration von Bupivacain für die Inhibierung akuter Migräne Episoden zu bestimmen. Bupivacain wurde dorsonasal an individuelle Patienten administriert welche Kopfschmerzen, andere Symptome, oder beides erfuhren, und angenommen wurden, dass diese assoziiert sind mit einer akuten Migräne Episode. Patienten bewerteten Kopfschmerzen vor und nach Bupivacain Administration.
Dorsonasal administriertes Bupivacain verschuf innerhalb von 10 Minuten oder weniger raschen Hemmung der Migräne in allen sieben Patienten, an welche es verabreicht wurde. Symptome wie Nausea, visuelle Veränderungen und Photophobie assoziiert mit akuten Migräne Episoden in den Patienten waren ähnlich reduziert. Sechs aus den sieben mit Bupivacain behandelten Patienten erfuhren keinen Rückfall ihrer Migränen innerhalb vierundzwanizig Stunden nach der Behandlung. Der andere Patient erfuhr eine Rückkehr der Kopfschmerzen vier Stunden nach der ersten Administrationn von Bupivacain, und eine andere Kopfschmerz Episode acht Stunden nach der zweiten Bupivacain Administration. Diese Resultate demonstrieren, dass dorsonasale Administration von Bupivacain eine effiziente Methode ist um akute Migräne Episoden zu inhibieren.
Die Materialen und Methoden verwendet in der Prozedur durchgeführt in diesem Beispiel sind substanziell dieselben wie die Materialen und Methoden beschrieben in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass die Zusammensetzung welche den Patienten verabreicht wurden und in diesem Beispiel beschrieben werden, eine 0,75% (w/v) Lösung von Bupivacain enthielt.
Die Resultate der Behandlung mit Bupivacain der sieben Patienten, beschrieben in diesem Beispiel, werden in Tabelle 6 präsentiert. Die Organisation der und die Abkürzungen verwendet in Tabelle 6 sind analog zu jenen verwendet in Tabelle 1, mit der Ausnahme, dass "B" in der Behandlungsspalte sich auf Bupivacain bezieht. Diese Resultate zeigen, dass dorsonasale Administration von Bupivacain effektiv ist in der Inhibierung akuter Migräne Episoden.
Beispiel 3
Inhibierung einer wiederkehrenden zerebralen neurovaskulären Störung durch dorsonasale Administrierung eines lang-wirkenden lokalen Anästhetikums vermindert die Frequenz und Stärke von nachfolgenden Episoden
Die folgenden Studien beziehen sich auf die Methoden zur Verringerung der Frequenz und Stärke von ZNvE Episoden inhier beschrieben, und drei Patienten waren involviert.
Eine 25-jährige weibliche Patientin, inhier als "Patientin 3-1" bezeichnet, war von wiederkehrenden starken Migränen betroffen, wobei akute Migräne Episoden assoziiert waren mit Nausea und visuellen Veränderungen. Patientin 3-1 bewertete generell die Stärke der Kopfschmerzen assoziiert mit akuten Migräne Episoden im Bereich zwischen fünf und acht unter Verwendung der Schmerzskala wie inhier beschrieben. Patientin 3-1 erfuhr durchschnittlich ungefähr eine akute Migräne Episode pro Woche bevor Beginn der dorsonasalen Ropivacain Therapie. Zusätzlich, erlebte Patientin 3-1 gewöhnlich auch ungefähr eine starke akute Migräne Episode pro Monat, assoziiert mit Menses, wobei die Schwere der Kopfschmerzen von acht bis zehn rangierten, unter Verwendung der Schmerzskala hierin beschrieben. Patientin 3-1 hat nicht befriedigend auf die Administration von Betablockern und Sumatriptan angesprochen.
Ropivacain wurde dorsonasal verabreicht an Patientin 3-1 unter Verwendung der Wattestäbchen Methode wie inhier beschrieben. Die Patientin erfuhr konsistente Erleichterung von allen Symtomen ihrer ZNvE Episoden innerhalt 3 bis 5 Minuten nach Verabreichung von Ropivacain, unabhängig davon ob die Episoden mit Menses assoziiert waren.
Patientin 3-1 hat die Behandlung nach dieser Methode für ungefähr sechs Monate fortgeführt. Nach Beginn der Ropivacain Behandlung setzte die Patientin die Verwendung von Sumatriptan und Propanolol ab. Die Absetzung dieser Medikamente resultierte nicht in einem Verlust der Effizienz zugeschrieben der Ropivacain Administration. Beginnend ungefähr drei bis vier Monaten folgend der Initiation der Ropivacain Administration bemerkte die Patienten ein Abnehmen der initialen Stärke der aktuen, nicht-Menses assoziierten Migräne Episoden. Ungefähr zur selben Zeit bemerkte die Patientin weiters eine Abnahme in der Frequenz mit welcher akute, nicht-Menses assoziierten Migräne Episoden auftraten. Keine Abnahme, weder in der initialen Stärke noch in der Frequenz der akuten, Menses assoziierten Migräne Episoden wurde von der Patientin berichtet. Patientin 3-1 fährt fort Erleichterung von Kopfschmerz und anderen Symptomen der akuten Migräne Episoden, inkludierend jene assoziiert mit Menses, durch Administration von Ropivacain zu erfahren.
Ein 45-jähriger männlicher Patient, hierin als "Patient 3-2" bezeichnet, war von wiederkehrenden Migränen betroffen. Die akuten Migräne Episoden begannen als er ein Teenager war, und haben sich signifikant über die letzten 15 Jahre verschlechtert. Kopfschmerzen assoziiert mit den akuten Migräne Episoden des Patienten gehen typischerweise visuelle Veränderungen voran, welche er beschreibt als Vorhang-ähnlichen Wellen von Scotomata welche sich von links nach rechts bewegen bis er nicht mehr fähig ist zu sehen. Der Patient wird dann desorientiert bezüglich Zeit und Raum und muss sich hinsetzten oder -legen. Auf diese prodromalen Symptome folgt ein starker Kopfschmerz, bewertet als 10 auf der Schmerzskala inhier beschrieben, welcher typischerweise 45 bis 60 Minuten andauert. Der Patien verbleibt komplett geschwächt während der Dauer des Kopfschmerzes, unfähig sich zu bewegen oder zu gehen. Wenn der Kopfschmerz nachlässt, kehrt das Sehvermögen zurück und der Patient fühlt sich erschöpft, als hätte er die Nacht davor nicht geschlafen.
Nachfolgend dorsonasaler Administration von Ropivacain, eingebracht durch die nasale Spray-Methode wie inhier beschrieben, bemerkte Patient 3-2 einen abrupten Stillstand der Progression der visuellen Veränderungen und eine beständige Verbesserung seines visuellen Defizits. Die Kopfschmerzen nahmen rapid an Intensität ab, von Schmerz Intensität 10, unter Verwendung der Schmerzskala hierin beschrieben, zu einer Intensität von 2–3 innerhalb von ein bis zwei Minuten. Der Kopfschmerz war komplett ausgelöscht 15 Minuten nach Ropivacain Administration. Dieser Patient bemerkte auch, dass er sich nicht erschöpft fühlte nach der behandelten akuten Migräne Episode. Nach vier bis sechs Monaten dorsonasaler Ropivacain Therapie bemerkte der Patient, dass seine Kopfschmerzen weniger häufig auftraten, in einer Rate von ungefähr einem Kopfschmerz pro zwei Monaten oder länger. Weiters war die Häufigkeit der Kopfschmerzen, die der Patient 3-2 folgend dem Therapieverlauf erfuhr signifikant reduziert. Vor dem Beginn der dorsonasalen Ropivacain Therapie waren die Kopfschmerzen des Patienten gewöhnlich in einer Schmerzintensität von ungefähr 10; nach vier bis sechs Monaten dieser Therapie war der initiale Kopfschmerz (sogar vor der Ropivacain Administration) nicht grösser als 2. Der Patient berichtet von signifikanter Verbesserung der Lebensqualität, und ist sich keiner anderen Änderungen bewusst wie zum Beispiel Änderungen der Ernährung, Schlaf, körperlicher Bewegung, Umwelt, oder Medikamentierung, welche für diese Verbesserung zugerechnet werden könnte.
Eine 40-jährige Frau, hierin als "Patientin 3-3" beschrieben, erfuhr ungefähr drei bis fünf wiederkehrende Migräne Episoden pro Woche vor Beginn dorsonasaler Ropivacain Therapie. Die anfängliche Heftigkeit dieser Kopfschmerzen wurde als 10 berichtet, unter Verwendung der inhier beschriebenen Schmerzskala. Wenn Ropivacain an den Patienten 3-3 während einer Kopfschmerz Episode unter Verwendung der inhier beschriebenen gesättigten Wattestäbchen Methode verabreicht wurde, berichtete der Patient eine Abnahme des Kopfschmerzes von einer Reihung von zirka 10 zu einer Reihung von zirka 0 oder 1 innerhalb von 10 Minuten, folgend der Ropivacain Administration. Weiters berichtete die Patientin 3-3 nach drei Monaten der dorsonasalen Ropivacain Behandlung, dass die Häufigkeit ihrere Kopfschmerzepisoden auf ungefähr 1 bis zirka 2 Mal wöchentlich abgenommen hatten, und dass die anfängliche Heftigkeit ihrer Kopfschmerzen in dem Bereich von ungefähr 7 bis ungefähr 8 war gegenüber 10.
Die Daten die in diesem Beispiel beschrieben sind zeigen an, dass dorsonasale Administration von Ropivacain an einen Patienten der mit einer wiederkehrenden ZNvE belastet ist, beides inhibiert, eine einzelne Episode der ZNvE und auch die Frequenz und anfängliche Heftigkeit der Episoden assoziiert mit der wiederkehrenden ZNvE vermindert. Daher sind die Zusammensetzungen, Ausstattungen und Methoden der Erfindung anwendbar zur Verminderung der Häufigkeit mit welcher von einem Patienten, der mit wiederkehrender ZNvE belastet ist, eine ZNvE Episode erfährt, und andererseits zur Inhibierung der ZNvE.
Beispiel 4
Inhibierung von Tinnitus durch dorsonasale Administration von Ropivacain
Die Daten die in diesem Beispiel präsentiert werden demonstrieren, dass Symptome des Tinnitus durch dorsonasale Administration einer Lokalanästhetikums inhibiert werden können. Ropivacain wurde dorsonasal an jeden von drei Patienten unter Anwendung der nasalen Sprühmethode oder der nasalen Tropfmethode, wie inhier beschrieben, administriert. Alle drei Patienten erfuhren eine Inhibierung des Tinnitus.
Der erste Patient, hier als "Patient 4-1" bezeichnet, war ein gesunder männlicher Patient in seinen Dreissigern, der mit gelegentlicher Migräne kompliziert durch bilateralen Tinnitus ungefähr ein Mal alle zwei bis drei Monate belastet war. Dorsonasale Sprühadministration von Ropivacain an Patient 4-1 erleichterte den Kopfschmerz und Tinnitus Symptome, welche durch diesen Patienten erfahren wurden, innerhalb von ungefähr fünf Minuten folgend der Administration.
Der zweite Patient, hier als "Patient 4-2" bezeichnet, war männlich in seinen Vierzigern und war mit chronischen Kopf, Nacken, Rücken und Schulterschmerz resultierend aus einem Trauma erlitten während multipler Kraftfahrzeugunfälle, belastet. Patient 4-2 war belastet mit ständigem Kopfschmerz für welchen er grosse Mengen intranasal administrierten Butorphanol verwendete. Es wird angenommen, dass die Kopfschmerzen des Patienten nicht-neurovaskulären Ursprungs waren. Patient 4-2 ist auch mit kontinuierlichem bilateralen Tinnitus belastet. Folgend der dorsonasalen Sprühadministration von Ropivacain an Patient 4-2, berichtete der Patient eine Verminderung im Kopfschmerz von ungefähr zwei Punkten, unter Verwendung der inhier beschriebenen Schmerzskala, und erfuhr weiters eine vollständige Linderung der Symptome des Tinnitus für eine Dauer von 30 bis 45 Minuten. Interessanterweise bemerkte dieser Patient einen schnelleren Beginn und einen weitaus mehr wirksamen Effekt auf sein chronisches, Nicht-Kopfschmerz Leiden durch intranasal administriertes Butorphanol folgend der intranasalen Administration von Ropivacain.
Der dritte Patient, hierin als "Patient 4-3" beschrieben, war gesund, männlich in seinen Sechsigern, der mit bilateralem Tinnitus für über dreissig Jahre belastet war. Folgend der dorsonasalen Administration von 1 Millilitern einer 0,75% (w/v) Ropivacain in jedes Nasenloch durch die inhier beschriebene nasale Tropf-Methode, erfuhr Patient 4-3 vollständige Linderung des Tinnitus Symptoms in seinem linken Ohr und eine 50–75% Reduktion des Tinnitus Symptoms in seinem rechten Ohr. Diese Erleichterung und Reduzierung der Symptome dauerte für ungefähr 30 bis 45 Minuten an, nach welcher Periode die Tinnitus Symptome zurückkehrten.
Die Resultate der beschriebenen Experimente in diesem Beispiel zeigen, dass dorsonasale Administration eines Lokalanästhetikums Tinnitus inhibiert. Obwohl die Linderung von Tinnitus in diesen drei Patienten relativ kurzlebig (relativ zur Migräne Linderung, wie inhier beschrieben) war, muss man im Gedächtnis behalten, dass keine effektive Behandlung von Tinnitus existiert. Daher kann die Behandlungsmethode welche inhier für Tinnitus beschrieben ist angewandt werden um Patienten, welche keine effektiven Langzeit-Behandlungsoptionen haben, zumindest zeitweilige Linderung zu verschaffen. Weiters schlagen die Resultate die in diesem Beispiel präsentiert sind vor, dass eine anhaltende Freisetzungspräparation eines Lokalanasthetikums oder ein Lokalanästhetikum welches eine längere Dauer der Anästhesie als Ropivacain verursacht, einen längeren Zeitraum der Inhibierung von Tinnitus verschaffen mag als die angewandte Ropivacain Präparation in dieser Methode.
Beispiel 5
Dorsonasale Administration von Bupivacain zur Behandlung von muskulären Kopfschmerz Episoden
Der Zweck des in diesem Beispiel beschriebenen Experiments war es, die Wirksamkeit der dorsonasalen Administration von Bupivacain zur Inhibierung von muskulären Kopfschmerzen zu bestimmen. Bupivacain wurde dorsonasal administriert an vier individuelle Patienten, die Kopfschmerz und andere Symptome assoziiert mit einer schweren muskulären Kopfschmerz Episode erfuhren. Alle Patienten hatten Zonen anhaltender craniozervikaler Muskelkontraktion und Anspannung, welche in allen Patienten abwesend waren folgend der Auslöschung des Kopfschmerzes. Patienten bewerteten den Kopfschmerz vor und nach Bupivacain Administration. Die vier Patienten und ihr Ansprechen waren wie folgt.
Patient 1
Der Patient war eine 68 Jahre alte Frau, die klassische Spannungskopfschmerz Symptome unter Stress erfuhr. Der Patient erfuhr normal Erleichterung der Spannungskopfschmerz Symptome folgend der Administration von Ibuprofen. Der Patientin wurde 0,75% Bupivacain während einer Spannungskopfschmerz Episode administriert und erfuhr danach Erleichterung ihrer Kopfschmerz Symptome. Die Intensität des Schmerzes des Patienten, bewertet unter Verwendung der inhier beschriebenen Schmerzskala, verminderte sich von ungefähr 8 auf 0 innerhalb von ungefähr 15 Minuten nach Bupivacain Administration.
Patient 2
Dieser Patient war ein 38 Jahre alter Mann der typische Muskelkontraktionskopfschmerz Symptome erfuhr. Der Patient erfuhr gewöhnlich Linderung der Kopfschmerzsymptome durch Administration von Acetaminophen. Dem Patienten wurde 0,75% Bupivacain während einer Muskelkontraktionskopfschmerz Episode administriert, und erfuhr danach Linderung seiner Kopfschmerz Symptome innerhalb sieben Minuten folgend der Bupivacain Administration. Die Schmerz Intensität des Patienten, bewertet unter der Verwendung der inhier beschriebenen Schmerzskala, verminderte sich von ungefähr 7 auf 0 innerhalb von ungefähr 7 Minuten nach Bupivacain Administration.
Patient 3
Dieser Patient war ein 25 Jahre alter Mann, der cervikale Nackenschmerz Symptome assoziiert mit Spannungskopfschmerzen erfuhr. Der Patient erfuhr moderate Erleichterung von Kopfsschmerzsymptomen folgend der Administration einer nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Droge, einschliesslich Ibuprofen. Dem Patienten wurde 0,75% Bupivacain während einer Spannungskopfschmerz Episode administriert und erfuhr danach Linderung seiner Kopfschmerz Symptome. Die Schmerzintensität des Patienten, bewertet unter der Verwendung der inhier beschriebenen Schmerzskala, verminderte sich von ungefähr 5 auf ungefähr 1 innerhalb von ungefähr 5 Minuten nach Bupivacain Administration.
Patient 4
Dieser Patient war eine 44 Jahre alte Frau die Spannungskopfschmerzen erfuhr. Der Patientin wurde 0,75% Bupivacain während einer Spannungskopfschmerz Episode administriert und erfuhr danach Linderung des Nackenschmerzes und der Spannungskopfschmerz Symptome an beiden Schläfenbeinen. Die Schmerzintensität der Patientin, bewertet unter der Verwendung der inhier beschriebenen Schmerzskala, verminderte sich von ungefähr 7 auf ungefähr 1 innerhalb ungefähr 5 Minuten nach Bupivacain Administration. Vor der Bupivacain Administration erfuhr die Patientin milden Restschmerz als Reaktion auf tiefe Abtastung der betroffenen Nacken- und Tempelmuskel. Dieser Schmerz wurde auf die Behandlung folgend als deutlich vermindert wahrgenommen und Muskelknoten wurden 5 Minuten nach Behandlung nicht mehr länger wahrgenommen.
Es wird bemerkt, dass die muskuläre Kopfschmerzinhibierung in diesem Beispiel beschrieben, sekundär zu neurovaskulären Effekten eines dorsonasal administrierten Lokalanästhetikums oder zu Effekten an einem oder beiden der intracranialen oder extracranialen, neuralen oder vaskulären Strukturen sein mag, wie inhier beschrieben.
Beispiel 6
Dorsonasale Administration eines eutektischen Gemisches von Lokalanästetika
Eine Menge (0,5–1,0 Milliliter) eines kommerziell erhältlichen eutektischen Gemisches von Lokalanästhetika (Prilocain/Lidocain, jedes 2,5% (w/v; Emla^TM, Astra USA, Westborough, MA) wurde dorsonasal an jeden von sechs gesunden Erwachsenen administriert unter Verwendung einer Spritze mit einem angebrachten flexiblen Applikator. Keiner der sechs Erwachsenen bemerkte oropharyngeale Taubheit, unangenehmen Geschmack, oder irgendeinen anderen Nebeneffekt normalerweise assoziiert mit der Administration eines Lokalanästhetikums folgend intranasaler Administration.
Die gleiche Menge des Gemisches wurde dorsonasal an fünf Patienten administriert die mit Kopfschmerzen belastet waren. Jeder dieser fünf Patienten erfuhr vollständige oder beinahe vollständige Inhibierung des Kopfschmerzes und anderer Symptome ihrer Kopfschmerzen folgend innerhalb von zehn Minuten nach der Administration.

Claims

Verwendung eines Lokalanästhetikums mit einer Wirkdauer von mindestens einer Stunde für die Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung einer zerebralen neurovaskulären Erkrankung oder eines muskulären Kopfschmerzes, wobei das Medikament intranasal verabreicht wird und ein Symptom der zerebralen neurovaskulären Erkrankung oder des muskulären Kopfschmerzes für eine Dauer von mindestens einer Stunde lindert.
Verwendung gemäß Patentanspruch 1, wobei das Lokalanästhetikum weder Kokain noch Lidocain ist.
Verwendung gemäß Patentanspruch 1 oder Patentanspruch 2, wobei die zerebrale neurovaskuläre Erkrankung ein Tinnitus, ein zerebrovaskulärer Spasmus, ein Krampf, ein pathologischer Zustand, der sich während oder nach einem akuten ischämischen Ereignis manifestiert und damit assoziiert ist, oder ein neurovaskulärer Kopfschmerz ist.
Verwendung gemäß Patentanspruch 3, wobei die zerebrale neurovaskuläre Erkrankung ein neurovaskulärer Kopfschmerz ist.
Verwendung gemäß Patentanspruch 4, wobei der neurovaskuläre Kopfschmerz eine Migräne, ein Cluster-Kopfschmerz, ein Spannungskopfschmerz oder ein mit einer Gefäßerkrankung assoziierter Kopfschmerz ist.
Verwendung gemäß Patentanspruch 5, wobei der neurovaskuläre Kopfschmerz eine Migräne ist.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei die zerebrale neurovaskuläre Erkrankung eine akute zerebrale neurovaskuläre Erkrankung ist.
Verwendung gemäß Patentanspruch 1 oder Patentanspruch 2, wobei das Medikament für die Behandlung von muskulären Kopfschmerzen ist.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei das Medikament außerdem einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff enthält, der für die Behandlung eines Kopfschmerzes wirksam ist.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei das Medikament darüber hinaus mindestens ein zusätzliches Lokalanästhetikum enthält.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei das Lokalanästhetikum aus einer Gruppe ausgewählt wird, die Bupivacain, levo-Bupivacain, Ropivacain, levo-Ropivacain, Tertracain, Etidocain, levo-Etidocain, dextro-Etidocain, levo-Mepivacain und ein pharmazeutisch akzeptables Derivativ davon enthält.
Verwendung gemäß Patentanspruch 11, wobei das Lokalanästhetikum Ropivacain ist.
Verwendung gemäß Patentanspruch 11, wobei das Lokalanästhetikum levo-Ropivacain ist.
Verwendung gemäß Patentanspruch 10, wobei das Lokalanästhetikum Bupivacain ist.
Verwendung gemäß Patentanspruch 10, wobei das Lokalanästhetikum levo-Bupivacain ist.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei das Medikament, welches ein anderes Lokalanästhetikum als Lidocain oder Kokain enthält, mindestens ein Lokalanästhetikum als Bestandteil enthält, welches ein Lokalanästhetikum darstellt, das wirksam ist, den pathologischen Zustand für länger als eine Stunde zu unterbrechen oder ein langwirksames Lokalanästhetikum darstellt, das wirksam ist, den pathologischen Zustand für länger als zwei Stunden zu unterbrechen.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüchen, wobei das Lokalanästhetikum aus einer Gruppe ausgewählt wird, die folgende Stoffe umfasst: Ambucain, Amolanone, Amylocain, Benoxinat, Betoxycain, Biphenamin, Bupivacain, levo-Bupivacain, Butacain, Butamben, Butanilicicain, Butethamin, Butoxycain, Carticain, Cocaethylen, Cyclomethycain, Dibucain, Dimethisoquin, Dimethocain, Diperodon, Dyclonin, Ecgonidin, Ecgonin, Ethyl-Aminobenzoat, Ethyl-Chlorid, levo-Etidocain, Etidocain, dextro-Etidocain, β-Eucain, Euprocin, Fenalcomin, Fomocain, Hexylcain, Hydroxyprocain, Hydroxytetracain, Isobutyl-p-Aminobenzoat, Leucinocain-Mesylat, Levoxadrol, Meperidin, levo-Mepivacain, Mepivacain, Meprylcain, Metabutoxycain, Methylchlorid, Myrtecain, Naepain, Octacain, Orthocain, Oxethazain, Parethoxycain, Phenacain, Phenol, ein Pipecoloxylidid, Piperocain, Piridocain, Polidocanol, Pramoxin, Sameridin, Prilocain, Propanocain, Proparacain, Propipocain, Propoxycain, Pseudococain, Pyrrocain, Chinin Harnstoff, Risocain, Ropivacain, levo-Ropivacain, Salicyl-Alkohol, Tetracain, Tolycain, Trimecain, Veratridin, Zolamin, eine 2-Alkyl-2-Alkylamino-2',6'-Acetoxylidid-Verbindung, eine Glycerol-1,2-bis-Aminoalkyl-Ether-Verbindung, eine Benzisoxazol-Verbindung, eine O-Aminoalkylsalicylat-Verbindung, eine heterozyklische Phenoxyamin-Verbindung, eine 2-substituierte Imidazo(1,2-A)Pyridin-Verbindung, eine 3-Aryl substituierte Imidazo(1,2-A)Pyridin-Verbindung, eine Polyorganoposphazen-Verbindung, eine tertiäre-Alkylamino-kurzkettige Acyl-Xylidid-Verbindung, eine Amidinoharnstoff-Verbindung, ein 3-(5'-Adenylat) einer Lincomycin-Verbindung, ein 3-(5'-Adenylat) einer Clindamycin-Verbindung, ein N-substituiertes Derivat einer 1-(4'-Alkylsulfonylphenyl)-2-Amino-1,3-Propanediol-Verbindung, eine tertiäre Aminoalkoxyphenyl- Ether-Verbindung, eine Adenosin -Verbindung, Adenosin, Adenosin Monophosphat, Adenosin Diphosphat, oder Adenosin Triphosphat, eine Lauryl-Polyglykol-Ether-Verbindung, eine 2-(ω-Alkylaminoalkyl)-3-(4-substituiertes Benzyliden)-Phthalimidin-Verbindung, eine 2-(ω-Dialkylaminoalkyl)-3-(4-substituiertes Benzyliden)-Phthalimidin-Verbindung, ein N,N,N-Triethyl-N-Alkyl-Ammonium Salz, eine L-N-n-Propylpipecolinsäure-2,6-Xylidid-Verbindung, ein Polymer, welches wiederholende Abschnitte eines oder mehrerer Lokalanästhetika-Teile umfasst, eine N-substituierte-4-Piperidincarboxamid-Verbindung, eine N-substituierte 4-phenyl-4-piperidincarboxyamid-Verbindung, eine Verbindung aus Formel I, und eine Verbindung aus Formel II, und ein pharmazeutisch akzeptables Derivat daraus.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei das Medikament eine eutektische Mischung aus mindestens einem Lokalanästhetikum und einem anderen Lokalanästhetikum umfasst.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei das Lokalanästhetikum in dem Medikament in einer Konzentration von zirka 0,01% bis zirka 53% des Gewichtes vorhanden ist.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei das Lokalanästhetikum dem Patienten in einer Dosis mit einer Menge von zirka 10 Mikrogramm bis zirka 2,5 Gramm verabreicht wird.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei die Medikamenten-Zusammensetzung in Dosiereinheiten verabreicht wird, die eine Menge des langwirkenden Lokalanästhetikums von zirka 10 Mikrogramm bis zirka 2,5 Gramm enthalten.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, wobei das Medikament eine Zubereitungsform aus folgender Gruppe hat: Gallert, Creme, Gel, Semi-Solid, Emulsion, Sol-Gel, Schaum, eutektische Mischung mindestens zweier Lokalanästhetika, thermoreversibles Gel, Flüssigkeit, die eine Zunahme an Viskosität in der menschlichen Nasenhöhle erzeugt.
Verwendung gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 7 oder 9 bis 22, wobei das Medikament für die Behandlung einer zerebralen neurovaskulären Erkrankung dient und dem Patient nach Beginn eines prodromalen Symptoms der Erkrankung verabreicht wird.