KR20010022041A - 뇌 신경혈관 장애 및 근육성 두통 억제용 조성물, 키트 및방법 - Google Patents

뇌 신경혈관 장애 및 근육성 두통 억제용 조성물, 키트 및방법 Download PDF

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Abstract

인간 환자의 뇌 신경혈관 장애 또는 근육성 두통을 억제하기 위한 조성물, 방법 및 키트가 개시되어 있다. 또한, 인간 환자의 뇌 신경혈관 장애를 억제하는데 사용되는 장시간-작용성 국소 마취 성분을 함유하는 약제의 제조를 위한 장시간-작용성 국소 마취 성분의 용도가 개시되어 있다. 본 방법은 국소 마취제, 바람직하게는 장시간-작용성 국소 마취 성분을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 비내 투여하는 것을 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 담체내에 1종 이상의 국소 마취제를 포함하고, 비내 전달용 제형인, 본 발명의 방법을 실행하는데 유용한 조성물이 기재되어 있다. 뇌 신경혈관 장애는 편두통 및 군발성 두통을 포함한다. 근육성 두통은 긴장성 두통 및 근수축성 두통을 포함한다. 조성물 및 비내 적용기를 포함하는 키트, 및 제약학적 활성 약제를 동물에게 전신 전달하는 방법이 또한 본 발명에 포함된다.

Description

뇌 신경혈관 장애 및 근육성 두통 억제용 조성물, 키트 및 방법 {COMPOSITIONS, KITS, AND METHODS FOR INHIBITING CEREBRAL NEUROVASCULAR DISORDERS AND MUSCULAR HEADACHES}
두통은 여러 질병 및 이에 한정되지는 않지만 편두통, 근육 긴장, 전신성 또는 두개내 감염, 두개내 종양, 두부 손상, 심각한 고혈압, 뇌 저산소증, 눈, 코, 인후, 치아 및 귀의 특정한 질병, 및 원인을 밝힐 수 없는 두통을 포함하는 질환의 일반적인 증상이다.
부정기적인 두통은 종종 피로, 열, 알콜 섭취, 근육 수축, 긴장 등과 같은 환자의 특별한 경험에 기인한 원인으로부터 비롯되는 것으로 결정될 수 있다. 지속성 또는 재발성 두통의 원인은 종종 결정하기 곤란하다. 지속성 또는 재발성 두통은 긴장 또는 근수축성 두통, 및 편두통 및 군발성 두통과 같은 신경혈관성 두통을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
뇌 신경혈관 장애 (CNvD)는 인간의 뇌 혈관 또는 신경계의 하나 이상의 성분이 정상 기능에서 하나 이상의 장애가 일어남을 특징으로 한다. 예를들면, CNvD는 편두통, 군발성 두통, 신경혈관 병인의 기타 두통, 이명, 및 뇌혈관성 경련을 포함한다. CNvD로 고통을 받는 인간 환자들은 단일 에피소드의 장애, 재발성 에피소드, 지속성 에피소드, 또는 이러한 패턴의 조합을 경험한다. 각각의 에피소드는 급성 CNvD로 불리운다.
뇌 혈관 부증상, 가역적 허혈 신경계 결함 및 일과성 허혈성 발작 (TIA)과 같은 많은 CNvD는 기능성 뇌 허혈과 연관된다. 이들은 종종 비출혈성이고, 혈전증, 색전증 및 혈관경련증 병인이다. 또한, 두개내 혈관경련은 보통 졸중과 같은 급성 뇌 허혈 현상을 체험한 환자를 괴롭히며, 종종 혈전붕괴 치료후에 문제를 일으킨다. 급성 뇌 허혈 현상 동안 및 이후에 많은 증상들이 발생한다. 사실, 신경혈관성 두통은 혈관운동 요소를 가지고 있으며, 이는 편두통 및 군발성 두통과 같은 지속성 또는 재발성 뇌혈관성 두통으로 시달리는 환자가 경험하는 특정한 또는 많은 증상의 원인이 될 수 있다.
편두통과 같은 신경혈관 병인의 두통은, 예를들면 뇌 혈관을 자극하는 삼차 신경에 의한 신경전달물질의 방출에서 비롯된다는 것이 이론화되어 있다 (Moskowitz 등, 1979, Lancet 2:883-885). 장해가 일어날때, 삼차신경의 신경절은 흥분 신경전달물질 및 무균성 염증을 개시하는 기타 신경전달물질을 역행성으로 방출시킬 수 있다.(Demarin 등, 1994, Funct. Neurol. 9:235-245; Moskowitz, 1984, Ann,Neurol. 16:157-168; Moskowitz, 1993, Neurol. 43 (Suppl.3):S16-S20). 삼차 신경의 자극, 뇌 혈류량, 및 동물 모델과 인간의 뉴로펩티드에 대한 연구는, 이러한 이론에 대한 기반을 제공한다 (Goadsby 등, 1993, Ann. Neurol. 33:48-56; Goadsby 등, 1991 Headache, 31:365-370; Goadsby 등, 1990, Ann.Neurol. 28:183-187; Edvinsson 등, 1994, Cephalagia 14:88-96). 삼차신경 자극에 의해 유발되는 뇌 혈류량의 변화는 접형골구개의 신경절 (이하, "SPG")에 의해 조정된다고 주장되어왔다 (Goadsby 등, 1987, Am J.Physiol. 22:R270-R274; Lambert 등, 1984, J.Neurosurg. 61:307-315; Walters 등, 986, Stroke 17:488-494; Suzuki 등, 1989 Neuroscience 30:595-604).
다른 이론은 산화질소가 신경혈관 병인의 두통을 일으키는 원인 분자라고 가정하고 있다 (Olesen 등, 1995, Cephalagia 15:94-100). SPG 및 관련된 시냅스후및 신경혈관 구조가 산화질소 합성효소를 발현하는 많은 세포를 함유하고 있기 때문에, 이러한 모델에 따르면, SPG가 삼차신경 자극에 의해 유발되는 뇌 혈류량의 변화를 조정한다.
신경전달물질, 산화질소, 또는 이둘 모두가 신경혈관 병인의 두통을 일으키는 원인 인자이거나 또는 이들중 어느 것도 원인 인자가 아니거나에 상관없이, SPG 및 기타 비배(dorsonasal) 신경 구조는 신경혈관 유래의 두통의 치료를 목적으로 하는 주요 복합 구조임이 명백하며, 상기 치료는 두통과 연관된 통증의 치료를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 선행 기술에서 기재되어진 신경혈관 병인의 두통의 치료 방법은 급성 신경혈관 두통 에피소드로부터의 지속적이고 효과적인 완화를 제공하지 못한다.
편두통
편두통은 지속적인 두통을 특징으로 하는 장애이며, 심각할 수도 있고 시력 및 위장 장애와 연관될 수도 있으며 또한 재발될 수도 있다. 특정한 경우에, 시력의 변화 (일부 의사들은 "전조"라고 명명한다) 또는 기타 증상이 편두통의 개시보다 먼저 일어난다. 이러한 전구 증상들은 두개내 혈관수축에 기인할 수도 있다. 편두통의 정확한 병인은 알려져 있지 않다. 보고된 증거는 유전적으로 전달된 두개내 및 두개외 혈행의 기능적 장애가 관련될 수 있음을 시사하고 있다. 두개내 동맥 혈관확장에 기인한 뇌 혈류량의 국소적 변화가 편두통과 관련된 두통을 동반한다는 것이 공지되어 있다. 일부 조사자들은, 편두통과 연관된 두통이 급성 편두통 에피소드 동안에 두피부 동맥의 확장의 결과 또는 확장과 관련하여 방출된 물질에 기인한다고 주장하였다 (예, Berkow 등, ed., 1992, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Merck Research Laboratories, Rahway, NJ, pp.1425-1426).
급성 편두통 에피소드의 전구 증상은 우울, 자극과민성, 불안, 식욕부진, 섬광암점, 별모양 또는 지그재그선의 인지와 같은 시력 변화, 지각이상 및 편측마비를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 전구 증상들은 편두통이 나타나기 직전에 소실될 수도 있거나, 또는 편두통의 개시까지 또는 개시후에 지속될 수도 있다.
편두통과 연관된 두통은 일측성일 수도 있거나 전신성일 수도 있다. 오심, 구토 및 광선공포증이 종종 편두통에 동반된다. 일측성 두통이 항상 동일한 쪽에서 일어나는 것이 아님을 제외하면, 증상은 일반적으로 개개인 환자에서의 유형에 따른다. 편두통에 시달리는 환자들은 매일 및 수개월의 단 한번 사이의 빈도로 편두통을 경험할 수 있다. 급성 편두통을 치료하지 않으면 수 시간 또는 수 일과 같은 장시간동안 지속될 수도 있다.
성인 여성의 약 17% 및 성인 남성의 약 6 %가 매년 편두통을 경험한다 (Stewart 등, 1994, Neurol. (Suppl.4): S16-S23; Lipton 등, 1993 Neurology 43(Suppl.3) :S6-S10; Osterhaus 등, 1992, PharmacoEconomics 2:67-76). 어떠한 연령에서도 편두통이 일어날 수 있지만 통상 10세에서 30세 사이에 시작된다. 편두통은 종종 50세 이후에 부분적으로 또는 완전히 경감된다. 빈번하게, 편두통의 병력은 편두통에 시달리는 환자의 가계에서 확인될 수도 있다.
편두통의 재발 빈도를 감소시키기 위하여 다양한 비특이적 의약적 및 외과적 절차가 추천되어 왔다. 이러한 절차들은 외과수술, 상담, 환자의 생물피이드백 절차 참여, 및 메티세르지드, 프로판올롤, 베라파밀과 같은 칼슘 채널 봉쇄제, 디히드로에르고타민과 같은 에르고타민 제제, 또는 수마트립탄과 같은 세로토닌 수용체 작동약의 투여를 포함한다. 편두통의 재발 빈도를 감소시키기 위한 일부 절차는 일부 환자들에게는 효과를 제공할 수도 있으나, 일단 시작된 급성 편두통과 관련된 통증을 경감시키기 위해서는 사용될 수 없다.
급성 편두통 에피소드의 치료를 위해 추천되어온 치료법은 아스피린, 코데인, 수마트립탄과 같은 세로토닌 작동약, 에르고트, 에르고타민, 카페인, 마취제, 부토르파놀 타르트레이트, 메페리딘 또는 이들 화합물의 조합을 포함한다. 이러한 화합물들의 임의 조합의 투여는 통증 또는 많은 환자에게서 일어나는 급성 편두통 에피소드와 관련된 기타 증상에 대해 만족스럽거나 지속적인 완화를 제공하지 못한다. 또한, 이러한 화합물의 투여에는 현기증, 오심, 졸음, 피로, 가슴통증, 심근경색, 고혈압, 고혈압성 발작증, 가슴-, 얼굴- 및 목-충혈, 위장 소화불량, 진정, 약물 의존 등을 포함한 다수의 부작용이 동반되는 것으로 보고되어 있다. 또한 이러한 화합물의 일부는 임산부, 수유부, 모노아민 산화효소 억제제를 사용하는 환자, 허혈성 심장병, 궤양, 위염, 신장 질환, 간 질환 및 기타 질환의 병력을 가진 환자와 같은 여러 환자에게 금기된다.
일반적으로 보급된 편두통 치료는 뇌 동맥 표면상에서 세로토닌 수용체와 상호작용하는 제약학적 활성 약제를 투여하는 것이다 (Goadsby, 1995, In:Migraine: Pharmacology and Genetics, Sandler 등, Eds., pp. 67-81; Cambridge 등, 1995, Brit.J.Pharmacol. 114:961-968; Ferrari 등, 1995, Euro.J.Neurol. 2:5-21). 세로토닌 수용체 작동약은 수마트립탄 (ImitrexTM, Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle NC), 졸미트립탄 (ZomigTM, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE) 및 리자트립탄 (MaxaltTM, Merck & Co., West Point, PA)을 포함한다. 세로토닌 수용체 작동약은 통제된 두개 혈류를 회복시키고 그에 의해 급성 편두통 에피소드를 정지시킴으로써 급성 편두통 에피소드로부터의 완화를 일으킬 수 있다고 생각된다 (Hamel 등, 1993 Mol. Pharmacol. 44:242-246). 그러나, 정맥내, 경구 및 직장내 경로를 통한 세로토닌 수용체 작동약의 투여는 비효과적이다. 이러한 투여 경로는 작동약의 전신 분포를 일으키고, 이는 간 조직 및 작동약이 대사되는 기타 부위에서 작동약이 이용될 가능성을 증가시킨다. 또한, 작동약의 전신 분포는 작동약이 바람직하지 못한 부작용을 일으키는 부위로 분포되는 결과를 가져온다 (Saper, 1997, Headache 37 (Suppl. 1):S1-S14). 따라서, 전신 전달이 필요하지 않은 약제를 투여하는 것이 유리하게된다.
Kudrow 등 (1995, Headache, 35:79-82)에 의한 대조되지 않은 연구에서, 편두통과 관련된 통증의 완화를 위해 리도카인의 비내 투여가 연구되었다. 이 연구에 있어서, 많은 환자들은 완화를 경험하지 못하였고, 편두통 예방용 투약을 받았다. 대조된 연구에서, Maizel과 그의 공동 연구자들은 급성 편두통 에피소드의 치료를 위해 단시간-작용성의 국소 마취제인 리도카인의 비내 투여의 유효성을 평가하였다 (Maizels 등, 1996, J.Amer.Med.Assoc. 276:319-321). 비내 투여된 고 농도의 리도카인은 처리된 환자의 55 %에서 15 분내에 두통을 감소시켰다. 그러나, 처리후 이들 환자중 다수에서 심각한 통증 및 관련된 증상이 지속되었다. 많은 수의 환자들은 만족스러운 완화를 얻기 위하여 다른 유형의 편두통 투약법으로 더욱 치료해 줄 것을 요구하였다. 또한, 급성 편두통 에피소드는 치료후 곧, 통상 처음 1 시간내에 되돌아가거나 재발되었다.
군발성 두통
군발성 두통은, 통상 환자의 머리의 동일한 부위에서 일어나는, 한쪽면에 고통을 주는 재발성 에피소드를 특징으로 하는 두통을 포함한다. 이러한 두통은 전형적으로 안구전두 또는 안구측두에서 일어나며, 때때로 상악골로 퍼져나가고, 지루하고 비-흥분되는 특성을 갖는 것으로 알려져 있다. 두통과 함께 결막충혈, 비 출혈, 최루, 비루, 체온상승, 통증이 경험되는 것과 동일한 부위상에서의 혈관확장, 및 눈아래의 부종을 포함한 하나 이상의 자율 동반이 일어난다. 군발성 두통은 통상 15 분 내지 90 분간 지속되는 단시간-지속성이고, 군발적 (전형적으로, 6 내지 12 주일동안 하루 몇차례)으로 일어나는 경향이 있다. 군발성 두통의 사이에는 수 개월 또는 수 해가 지날 수도 있다. 자발적 군발성 두통과 동일한 것으로 보이는 두통이 히스타민 디포스페이트의 피하 주사에 의해 유발될 수도 있기 때문에, 군발성 두통은 또한 히스타민 두통으로 알려져 있다. 군발성 두통과 감각 유사성을 갖는 두통은 또한 환자에게 니트로글리세린을 투여, 예를들면 니트로글리세린 0.4 mg을 설하 투여함으로써 유발될 수도 있다.
군발성 두통을 치료하기 위해 연구된 방법은, 메틸세르지드, 혈관수축제, 코르티고스테로이드, 산소, 인도메타신의 투여, 및 현저한 중추 효과를 가진 독성의 단시간-작용성 국소 마취제 및 혈관수축제인 코카인의 비내 투여, 또는 역시 단시간-작용성 국소 마취제인 리도카인의 비내 투여를 포함한다 (Barre, 1982, Headache, 22:69-73; Kittrelle 등, 1985, Arch. Neurol. 42:496-498). 이러한 연구들은, 단시간-작용성 국소 마취제가 군발성 두통을 포함한 여러가지 두통 에피소드중의 단지 하나인 개별적인 단일 두통 에피소드 (이하, 때때로 군발성 기간이라 한다)와 관련된 통증을 멈추는데 효과적이었음을 강조하고 있다. 이러한 결과를 달성하기 위해서는 다량의 약물 및 반복된 투여가 요구되었다. 그러나, 단시간-작용성 국소 마취제가 단일 군발성 두통 기간과 연관된 전형적으로 단시간-지속성의 두통의 모두, 또는 심지어 하나 이상을 완화시킬 수 있는 능력에 대해서는 연구되지 않았다. 임상적으로, 리도카인의 비내 투여는 기대에 어긋난 것으로 입증되었고 널리 사용되지 않으며, 또한 군발성 두통 치료 프로토콜로 인정되지 않았다.
이명
3천7백만명 이상의 미국인들이 이명으로 고통을 받고 있다. 이명은 환자, 환자를 관찰하는 사람, 또는 이둘 모두에게 지각되는 벨울리는 소리, 윙윙거리는 소리, 고함 소리 또는 찰칵거리는 소리를 특징으로 하는 상태이며, 환자의 귀에서 유래되는 것으로 보인다. 객관적 이명은 환자를 관찰하는 사람에게 지각될 수 있는 환자의 귀에서 유래된 소음을 특징으로 하는 반면, 주관적 이명과 관련된 소음은 단지 환자에게만 지각될 수 있다. 현재 이명에 사용될 수 있는 진정으로 효과적인 치료법은 전혀 없으며, 이는 이명으로 고통받는 환자가 자살하는 경우와 연관된다. 시도되어온 치료 방법은 8 번째 신경의 수술적 감압, 이명을 차단하는 특별한 보청기의 사용, 및 청력 감지 과정에 관련된 뇌의 부위에 약물의 직접 주사이다. 이들 치료법중의 어느 것도 일상적으로 효과적인 것으로 입증되지 않았다.
두개내 또는 두개외 혈관경련
두개내 및 두개외 혈관경련 (이하, "뇌혈관성 경련"이라 함)은 뇌 혈관의 연 근육 조직의 수축에서 비롯된다. 뇌혈관성 경련은 뇌 혈액 공급을 방해하고, 근육 마비, 시력 변화, 언어 변화 및 졸증의 여러 허혈 증상을 포함한 다양한 증상과 관련된다. 혈관 근육 긴장력은 신경, 체액 및 국소 요인에 의해 조정된다.
급성 허혈 현상과 관련되어 급성 허혈 동안 또는 그후에 나타나는 장애
급성 허혈 현상의 원인은, 이환된 조직에 산소화된 혈액이 충분히 공급되지 못한 것 이후에 일어나는 폐색 (즉, 혈전증 또는 색전증) 과정 뿐만 아니라 혈관경련 및 기타 생리적 과정 및 장애를 포함한다. 이러한 현상 동안 또는 그후의 징후는 예를들면 조직 손상 또는 괴사, 혈관경련, 혈관확장, 혈관운동 불안정, 근육 약화, 부전실어증, 음성장해, 인식력 손상, 자율성 불균형 등을 포함한다. 이러한 장애는 허혈 조직에 산소화된 혈액 공급을 증가시킴으로써 경감될 수도 있다. 허혈 뇌 조직에 혈액 공급의 증가는 예를들면 폐색된 뇌 혈관의 확장을 유도함으로써 실행될 수 있다. 또한, 일례로서, 이러한 혈액 공급의 증가는, 산소화된 혈액의 흐름을 증가시킴으로써 또는 교합을 가로지르는 압력 구배를 증가시킴으로써 폐색된 혈관에 가까운 뇌 혈관을 확장시키고, 이로써 분수계 허혈의 양을 감소시키고, 손상된 뇌 조직의 양을 감소시키고, 구출될 수 있는 뇌 조직의 양을 증가시킴으로써 실행될 수 있다. 또한, 정맥확장에 의해 정맥 배액이 촉진되면, 정맥 배압이 감소되고, 산소화된 혈액의 흐름이 증가된다.
이러한 장애를 치료하는 선행 기술의 방법은 심각한 제한을 나타낸다. 예를들면, 혈전붕괴 요법은 폐색의 개시후 가능한 빨리 이 요법을 수행한다면 특정한 폐색성 졸증에 의해 유발되는 뇌 손상의 심각성을 감소시키는데 효과적이라고 알려져 있다. 그러나, 뇌혈관성 경련이 자주 일어나고, 절차의 성공이 감소되며 환자에게서 부작용이 나타난다. 허혈 부위로의 초기 혈류량을 증가시키고 혈관경련을 감소시킴으로써 급성 뇌 허혈 현상의 중증도를 감소시키는 방법이 요구되고 있다.
비강의 해부학적 구조
비강과 연관된 구조는 예를들면 Williams 등의 문헌 (eds., 1980, Gray's Anatomy, 36th ed., W.B.Saunders Co., Philadelphia, 1062-1065), 특히 도면 3.78, 3.79, 3.80, 7.239 및 7.240 및 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본 명세서에서 도 1은 인간의 비강에 관련된 SPG의 대략적 위치를 나타내는 도면이다.
일부 설명에서, SPG는 "익돌구개의 신경절"이라 명명된다. SPG의 위치, 유래, 분기 및 분포는 Williams 등 (supra)의 문헌의 도면 7.177, 7.178, 7.179 및 7.181과 첨부된 설명에 의해 이해될 수 있다.
인용된 도면 및 설명에 기재된 바와 같이, SPG는 접사함요를 포함하고 그 보다 아래의 비강의 후부에 있는 상피 영역 아래에 위치하며, 따라서 비공을 통해 쉽게 접근할 수 없다.
로피바카인은, S(l)-거울상이성질체로서 상업적으로 입수가능한, 최근 도입된 아미노 아미드 국소 마취제이다 (Lee 등, 1989, Anesth. Analg. 69:736-738). 로피바카인은 특이적으로 신경을 차단할 수 있으며, 다른 유사한 비교적 장시간 작용하는 강력한 국소 마취제에 비하여 중간의 분포 및 제거율과 양호한 전신 독성 프로파일을 나타낸다. 또한, 로피바카인은 고유의 혈관작용성을 나타낸다 (deJong, 1995, Reg. Anesth. 20:474-481; Santos 등, 1990, Anesth. Analg. 70:262-266). 로피바카인-HCl은 통상 0.25 %, 0.5 %, 0.75 % 및 1.0 % (w/v)용액 (NaropinTM, Astra USA, Inc., Westborough, MA)으로 구입가능하며, 예를들면 국제 특허출원 공고번호 WO85/00599호에 기재되어 있다.
국소 마취제는 추측컨대 신경에서의 전기적 흥분의 역치를 증가시킴으로써, 신경 충동의 전파를 느리게 함으로써, 그리고 신경의 작용 포텐셜의 증가 속도를 감소시킴으로써, 신경 충동의 발생 및 전도를 차단하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로, 마취의 진행은 작용을 받은 신경 섬유의 직경, 수초형성 정도 및 전도 주파수 및 속도에 관련된다. 일반적으로, 신경 기능의 소실 순서는 다음과 같다:
(1) 교감신경 및 부교감신경 기능, 온도 및 통증, 및 (2) 촉각, 및 적절한 경우 (3) 자극감수성 및 (4) 골격근 긴장.
국소 마취 환자에서 전신 흡수 속도는 환자에 투여되는 국소 마취제의 총 투여량, 농도 및 종류, 투여 경로, 투여 부위의 혈관구조, 및 마취제 조성물중의 에핀프린과 같은 혈관수축제의 존재 또는 부재에 의존된다. 에핀프린의 희석 농도 (예, 1:200,000 또는 5 ㎍/ml)는 통상 국소 마취제의 흡수 속도 및 피크 혈장 농도를 감소시키며, 때때로 마취 효과의 지속 기간을 연장시킨다.
국소 마취제의 소정의 투여 부위에서 마취 효과의 지속 시간은 환자에 투여되는 국소 마취제의 전체 투여량, 농도 및 종류, 전신 흡수 속도, 및 종종 마취 조성물중의 혈관수축제 또는 기타 약제의 존재 또는 부재에 의존된다.
국소 마취제의 전신 투여는 그것의 사용과 관련하여 때때로 급성 돌발사고를 포함한 공지된 부작용이 발생하는 것에 기인하여, 인간 환자의 두통을 지속적으로 경감시키기 위한 국소 마취제의 실용적인 전달 방법이 아니다.
편두통 및 군발성 두통을 포함하여, 신경혈관 병인의 지속적 및 재발성 두통과 같은 급성 CNvD를 치료하기 위한 효과적인 방법에 대하여 충족되지 않은 요구가 여전히 존재한다. 특히, 급성 신경혈관성 두통 병인을 억제하는데 효과적인 조성물 및 방법이 요구되고 있다.
근육성 두통
근육성 두통은 성인에게서 매우 흔한 것이다. 근육성 두통을 경험한 환자의 약 3 % 내지 약 5 %가 만성 근육성 두통으로 시달리고 있다고 추정되고 있으며, 만성 근육성 두통이란 약 6 개월 이상의 기간동안 1 달에 15 일 이상 근육성 두통이 발생함을 의미하는 것이다. 만성 근육성 두통을 앓고 있는 환자의 치료시에 진통제 중독이 문제점으로 인식되고 있다.
근육성 두통은 전형적인 일시적 긴장성 두통의 경우에서와 같이 급성일 수 있으며, 이는 머리 및 목의 근육의 수축에 관련된다. 머리, 목, 얼굴 및 어깨의 골격근의 지속된 수축은 골격근내에서 동시에 일어나는 국소적 화학 변화와 연관되며, 이는 통증을 유발할 수 있다. 통증은 국소적일 수도 있거나 보조적일 수도 있고, 이는 통증이 근수축 위치와는 다른 신체 부위에서 감지된다는 것을 의미한다. 근수축성 두통은 만성일 수도 있고 우울증 또는 하나 이상의 다른 심리적 문제와 연관될 수도 있다. 근수축성 두통은 경부 관절염, 측두하악골의 관절 장애, 자극성 병변, 압력 및 기계적 압박, 눈의 과로, 또는 감정적 긴장 또는 장애와 같은 해부학적 요인과 관련될 수도 있다.
근수축성 두통 및 긴장성 두통을 포함한 근육성 두통은 재발하는 두통의 가장 일반적인 부류로 간주된다. 편두통과의 구별에서, 근육성 두통은 통상 양측성이고, 종종 후두 목덜미, 측두 또는 전두에서 우세하게 발생하거나, 또는 두개의 상부에 걸쳐 산재한다. 통증은 또한 머리와 목의 뒷부분에 위치할 수도 있다. 편두통 통증과는 달리, 근육성 두통과 관련된 통증은 통상 압착하거나 힘껏 죄는 듯한 특성을 가진 것으로 알려져 있다. 오심, 광선공포증 및 고성공포증은 일반적으로 근육성 두통 병인과 관련되지 않는다. 근육성 두통 에피소드의 개시는 편두통 또는 군발성 두통 병인의 개시보다 더욱 느리며, 근육성 두통 병인은 일반적으로 전조 또는 전구 증상과는 관련이 없다. 근육성 두통 에피소드의 개시는 환자에 의한 물리적 활동과는 관련이 없는 것으로 보인다. 일단 시작되면, 근육성 두통은 아마도 강도가 최소로 변동되면서 수 주일 또는 수 개월간 지속될 수 있다. 근육성 두통은 매일매일 하루종일 지속되는 것처럼 느껴진다.
편두통으로 시달리는 환자들은 잠에서 깰수도 있는 반면, 만성 근육성 두통에 시달리는 환자들은 일반적으로 수면이 방해되지 않지만 깨어난 후에 즉시 두통이 발전되거나 증강되는 것을 느낀다. 근육성 두통에 시달리는 환자의 약 1/3이 우울 증상을 나타낸다. 편두통은 지속되고 집단 병변의 공포를 유발하는 긴장성 두통에 의해 악화될 수도 있고, 이에 의해 많은 환자들이 불필요한 진찰을 받게된다.
근육성 두통은 편두통 또는 군발성 두통과 같은 두통과는 구별되는 특징적인 부류의 두통인 것으로 인식된다.
근육성 두통은 부분적으로, 두피, 얼굴, 목 및 어깨 골격근의 지속된 수축에 관련된다. 지속된 근수축은 국소적 병변, 중추적 감응, 및 다체계 조절에 관련되며, 감마 원심성 신경원세포의 근육 방추 활성화와 관련된다. 전각을 통한 관련된 단일연접의 전도는 원심성 신경원세포 방출 및 근수축을 모두 증진시킨다. 통증, 근육 경련, 국소적 화학 변화, 신경 흥분, 골격근 혈관 압축 또는 경련, 및 근심의 사이클이 계속된다. 모든 유형의 지속성 두통은 두개 근수축을 지속시키지만, 이러한 유형의 지속된 수축에서 비롯된 통증은 근육성 두통과 관련된 압착하는 듯한 통증에 의해서보다는 오히려 고통스런 느낌을 특징으로 갖는다. 때때로, 두개경수 근육의 표면 근전도묘화법 기록에도 지속적인 수축의 증거가 나타나지 않는다. 따라서, 근육성 두통의 원인이 단지 지속된 두개 근수축에 의한 것만이 아닌 것으로 널리 추측되고 있다.
일반적으로, 많은 환자에게서 통증이 견디기 힘들긴 하지만, 근육성 두통 에피소드와 연관된 통증은 가벼운 정도 내지 중간 정도이다. 휴식, 안마, 및 아스피린 및 아세트아미노펜과 같은 통상의 진통제가 종종 가벼운 근육성 두통 통증을 경감시키는데 효과적이다. 때로는, 더욱 심한 근육성 두통 통증을 경험한 환자에게 코데인 또는 기타 마취성의 제제, 신경안정제 및 항우울제를 투여한다. 불행히도, 이러한 많은 환자들은 점점더 이러한 약제에 대해 신체적으로 의존하며, 중독이 심각하게 유발되기 때문에 가까이에서 지켜보아야 한다.
그럼에도 불구하고, 근육성 두통에 시달리는 많은 또는 대부분의 환자들은 머리, 목, 턱 또는 등 윗쪽의 근조직이 긴장하고 민감하며, 하나 이상의 제동점 또는 근육 결절이 종종 존재한다. 경부 척추 관절염 및 측두하악골의 관절 질환은 근육성 두통이 발전되는 원인이 될 수도 있다.
근육성 두통의 치료를 위해 추천되는 치료법은 안심 및 정신적 지지, 머리 및 목의 안마, 고온 팩 및 냉온 팩의 도포, 경피 전기적 신경 자극, 물리적 지지체 (예, 정형외과 받침대 등의 사용), 아스피린 화합물의 투여, 아세트아미노펜 화합물의 투여, 비-스테로이드성 항 염증제의 투여, 삼환식 항우울제의 투여, 마취성 진통제의 투여, 신경안정제와 함께 또는 이를 사용하지 않으면서 경구 근육 이완제의 투여, 근육 이완제의 투여, 및 기타 진통 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 치료법은 일반적으로 약하거나 중간의 강도를 가진 급성 근육성 두통을 경감시키기 위해 효과적이다.
심하거나 만성의 근육성 두통으로 시달리는 일부 환자들은 때때로 이러한 공지된 치료법을 사용하여 급성 증상이 완화되는 것을 경험한다. 그러나, 그러한 경우는 많지 않다. 또한, 시간이 지남에 따라, 처음에 하나 이상의 이러한 치료법에 반응하였던 많은 환자들이, 추측컨대 공지된 약제에 대한 내성이 발전하기 때문에 또는 질병의 과정이 진행하거나 증가되기 때문에, 이러한 치료법에 대한 반응성이 낮아진다. 추가로, 증상은 심리적 요인에 의해 영향을 받을 수도 있으며 이는 일정하게 유지될 수도 있고 악화될 수도 있다. 공지된 약제를 투여하는데 동반되는 부작용은 현저하며 시간 경과에 따라 더욱 심해질 수도 있다.
근수축성 두통 및 긴장성 두통을 억제하는 것을 포함하여 근육성 두통을 치료하는데 효과적인 조성물 및 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 충족하는 조성물 및 방법을 제공한다.
제약학적 활성 약제의 전신 전달
다수의 제약학적 활성 약제는 인간 환자에게 전신적으로 전달될때 유용하다. 이러한 약제의 전신 전달은 때때로 약제를 함유하는 조성물의 경구 투여에 의해 실행될 수 있다. 그러나, 많은 제약학적 활성 약제는 산, 단백질, 또는 인간의 위장관 또는 인간의 간 또는 순환계에 존재하는 기타 약제에 의해 분해되거나 그렇지않으면 반응하고, 그 결과 약제의 제약학적 유용성이 손실된다. 이러한 이유때문에, 많은 제약학적 활성 약제들이 약제의 전신 전달을 달성하기 위해 실제로 경구 경로로 투여될 수 없다. 또한, 경구 투여된 약제의 위장관 흡수는 편두통 또는 임의의 심한 두통을 경험한 환자와 같이 고통받는 환자를 악화시킬 수도 있다.
인간에게 전신적 전달을 위한 목적의 제약학적 활성 약제는 공지된 방법을 사용하여 정맥내 경로에 의해 투여될 수도 있다. 그러나, 이러한 방법은 환자에게 불쾌감을 유발하고, 종종 의약 전문가에 의한 빈번하고 지속적인 관리에 의해서만 수행될 수 있다.
조성물의 성분인 제약학적 활성 약제의 전신적 전달을 달성하기 위해 인간 조직에 조성물을 국소 투여하는 방법은 공지되어 있으며, 경피 또는 경점막 페이스트, 크림, 액체, 고체 및 조성물로 함침된 반고체 등을 포함한다. 국소 투여 방법에 의해 실행되는 제약학적 활성 약제의 전신 전달은, 조성물이 적용된 조직을 통해 약제가 확산되어, 약제가 흡수되고 전신 전달을 위해 취해지는 혈관에 이르는 능력에 의해 제한을 받는다.
제약학적 활성 약제를 인간에게 전신 전달하는데 또는 이러한 전신 전달을 증가시키는데 사용될 수 있고, 공지된 전신 전달 조성물 및 방법의 단점을 극복할 수 있는 조성물 및 방법에 대한 요구가 여전히 충족되지 않고 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 요구를 충족하는 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명은 신경혈관성 두통, 편두통, 군발성 (cluster) 두통, 이명, 뇌혈관성 경련, 허혈성 질환 및 발작에 한정되지는 않지만 이들을 포함하는 뇌 신경혈관 장애 및 근육성 두통의 억제를 위한 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다.
도 1은 인체 머리 일부의 시상 부분을 나타낸 도해이며, 이 부분은 비중격의 오른쪽에 해당한다. 부분은 접형골구개 신경절의 대략적 위치를 나타내기 위해 비강의 후방부에서 잘라낸 것이다. 이 도면에서 사용된 표시는 (12) 하비갑개, (14) 아랫입술, (16) 중비갑개, (18) 상악골 신경, (20) 상비갑개, (22) 접형골구개 신경절, (24) 혀, (26) 삼차 신경, (28) 목젖 및 (30) 윗입술을 포함한다.
도 2는 본 명세서에 기재된 비내 분무법 ("비 분무"), 본 명세서에 기재된 비내 적주법 ("비 적주") 또는 본 명세서에 기재된 비내 면봉법 ("포화 면봉")을 사용하여 로피바카인을 비배 투여한 후 통증 강도에서의 50 % 이상 감소를 나타내는 환자의 퍼센트를 나타낸 막대 그래프이다.
도 3은 여러가지 제약학적 활성 약제의 투여후 통증 강도의 50 % 이상 감소를 나타내는 환자의 퍼센트를 나타낸 그래프이다. 위약을 투여한 환자의 반응은 검은색 원 (; Maizels 등, 1996, J.Amer.Med.Assoc. 276:319-321 및 The Subcutanoeus Sumatriptan International Study Group, 1991, New Eng. J.Med. 325:316-321로부터의 데이타)으로 표시하고; 수마트립탄을 투여한 환자의 반응 (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, 1991, New Eng. J.Med. 325:316-321에 기재된 바와 같이 투여)는 검은색 사각형()으로 나타내고; 리도카인을 투여한 환자의 반응 (Maizels 등, 1996, J.Amer.Med.Assoc. 276:319-321에 기재된 바와 같이 투여)은 검은색 삼각형()으로 나타내고; 로피바카인을 실시예 1에 기재된 바와 같이 비 분무법에 의해 투여한 환자의 반응은 검은색 역삼각형(▼)으로 나타내고; 로피바카인을 실시예 1에 기재된 바와 같이 면봉법으로 투여한 환자의 반응은 검은색 마름모(◆)로 나타내었다.
발명의 요약
본 발명의 한 가지 측면은 인간 환자의 뇌 신경혈관 장해 (CNvD)를 억제하는데 사용되는 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물을 포함하는 (comprising) 약제의 제조를 위한, 장시간-작용성 국소 마취 성분의 용도에 관한 것이며, 상기 장시간-작용성 국소 마취 성분은 장시간-작용성 국소 마취제, 지속성 국소 마취제 및 국소 마취제의 지속 방출형 제제중의 어느 하나에서 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 인간 환자의 근육성 두통을 억제하는데 사용되는 약제의 제조를 위한 국소 마취제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 인간 환자의 CNvD 또는 근육성 두통을 억제하는데 유용한, 비내 전달용으로 제형화되고 하나 이상의 국소 마취제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 조성물의 단일 비내 투여량은 CNvD 또는 근육성 두통을 억제한다.
본 발명의 또 다른 측면은 제약학적 활성 약제를 포유동물에 전신 및 비-정맥내 투여하는데 유용한 약제의 제조를 위한 국소 마취제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 CNvD를 억제하기 위한 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물 및 조성물을 인간 환자 또는 기타 동물에 비내 투여하기 위한 적용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 또한 인간 또는 다른 동물에 조성물의 비내 또는 비배 투여를 나타내는 지시 자료를 포함할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 인간 환자의 CNvD를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물을 CNvD를 억제하기에 유효한 양으로 환자에게 비내 투여하는 것을 포함한다. CNvD는 예를들면 이명, 뇌혈관성 경련, 발작, 급성 허혈 현상과 관련하여 급성 허혈 현상 동안에 또는 그후에 나타나는 장애, 및 신경혈관성 두통으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, CNvD는 급성 편두통 에피소드와 같은 편두통이다.
본 방법에 따르면, 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체 및 장시간-작용성 국소 마취제, 지속성 국소 마취제 및 국소 마취제의 지속 방출형 제제로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 국소 마취 성분을 포함한다.
본 방법의 대안적인 구현양태에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물은 또한 혈관수축제, 에핀프린, 노레핀프린, 페닐에프린, 메틸세르기드, 프로판올롤, 칼슘 채널 봉쇄제, 베라파밀, 에르고트, 에르고타민 제제, 디히드로에르고타민, 세로토닌 작동약, 수마트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 크로만 화합물, 아스피린, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 함염증제, 카페인, 마취제, 부토르파놀 타르트레이트, 메페리딘, 비만세포 탈과립 억제제, 크로몰린 소듐, 오칼립톨, 테트로도톡신, 데스옥시테트로도톡신, 삭시톡신, 유기산, 아황산염, 산 염, 글루코코르티코이드 화합물, 스테로이드 에스테르, 마그네슘 또는 리튬 이온, 중추-작용성 진통제, 베타 봉쇄제, γ-아미노부티르산의 뇌 수준을 증가시키는 약제, 부탈비탈, γ-아미노부티르산의 뇌 수준을 증가시키는 약물, 벤조디아제핀, 발프로트, 가바펜틴, 디발프로엑스 소듐, 삼고리형 항우울제, 마취성 진통제, 경구 근육 이완제, 신경안정제, 및 근육 이완제로 구성된 군에서 선택되는 하나와 같은 제약학적 활성 약제를 더 포함한다.
본 발명은 또한 인간 환자의 근육성 두통을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 국소 마취제를 근육성 두통을 억제하는데 유효한 양으로 환자에게 비내 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 장애를 억제하는데 유효한 기간동안 환자의 CNvD 장애와 관련된 신경 구조를 마취시키는 것을 포함하는, 인간 환자의 CNvD를 억제하는 방법에 관한 것이다. 유효한 기간은 약 1 시간 이상이고, 바람직하게는 약 2 시간 이상이다.
본 발명은 또한 인간 환자의 CNvD 또는 근육성 두통을 억제하는데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 하나 이상의 국소 마취제를 포함하며, 비내 전달용으로 제형화된다. 이 조성물의 단독 비내 투여된 투여량은 CNvD 또는 근육성 두통을 억제한다.
본 발명은 또한 제약학적 활성 약제를 포유동물에 전신 투여하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 하나 이상의 국소 마취제의 제약학적 유효량 및 제약학적 활성 약제를 포함하는 조성물을 포유동물에 비-정맥내 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한가지 측면은 뇌 신경혈관 장애 (CNvD)를 경험한 인간 환자에게 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물을 비내 투여하면, CNvD 또는 CNvD의 증상이 억제된다는 연구결과를 근거로 한다. 본 발명은 또한 CNvD를 경험한 인간 환자에 있어서 비배 신경 구조 (DnNS)를 마취하면, 마취가 약 1 시간 이상, 바람직하게는 약 2 시간 이상 지속되는 경우, CNvD 또는 CNvD 증상이 억제된다는 연구결과에 관련된다.
국소 마취제는 적용된 신체 표면에 무통각증을 제공하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 무통각증은 단지 사용되는 특정한 국소 마취제 및 마취되는 부위의 특징인 기간동안만 지속된다. 국소 마취제는 국소 투여후에 환자에 제공된 마취상태의 지속 기간을 기초로 하여 대략적으로 분류될 수 있다.
리도카인 또는 코카인과 같은 비교적 단시간-작용성 국소 마취제를 비내 투여하면, 이러한 단시간-작용성 국소 마취제의 특징인 무통각증의 지속기간과 거의 동일한 기간동안 두통을 감소시킨다는 것이 공지되어 있다. 리도카인 및 코카인은 각각 비내 투여시 약 1 시간보다 짧은 지속 시간을 나타낸다.
지금까지 공지되지 않았고 놀라운 연구결과를 나타내는 것은, 약 1 시간 이상동안 CNvD의 증상을 경감시키거나 또는 약 1 시간 이상과 동일한 마취 지속 시간을 나타내는 국소 마취 제제를 비내, 바람직하게는 비배에 투여하면, 기대했던 마취 기간 이상동안 두통을 경감시키고, 더욱 중요하게는 CNvD를 억제하는데 효과적이며, 그 결과 두통을 포함한 CNvD의 증상이 마취 기간 이후에, 또는 심지어 마취 기간후 수 시간, 수 일 또는 수 주일동안 반발되지 않는다는 것이다. 반발은 선행 기술의 치료법의 주요한 단점으로 남아있다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어 "뇌 신경혈관 장애" (CNvD)는 인간의 뇌 혈관 또는 뇌 신경계의 하나 이상의 성분이 정상 기능을 하는데 있어서 하나 이상의 장해를 특징으로 하는 장애를 의미한다. 특징화된 CNvD는 편두통, 군발성 두통, 신경혈관 병인의 기타 두통, 이명 및 뇌혈관성 경련을 포함한다. "급성" CNvD는 개개의 CNvD의 에피소드를 의미한다. 즉, 급성 CNvD는 급성 신경혈관 두통 에피소드, 이명의 단일 에피소드, 뇌혈관 경련의 단일 에피소드, 및 단일 뇌혈관 폐색 또는 졸중과 같은 급성 허혈 현상과 관련되어 그 동안에 또는 그 후에 나타나는 일련의 증상 또는 장애를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서, CNvD 또는 근육성 두통의 에피소드의 하나 이상의 증상이 완화, 종료 또는 예방된다면, CNvD 또는 급성 CNvD 또는 근육성 두통이 "억제"된 것이다. 본 명세서에서, 급성 CNvD 또는 근육성 두통의 재발빈도, 심각성 또는 이둘 모두가 감소된다면, CNvD 또는 근육성 두통이 또한 "억제"된 것이다.
본 명세서에서, 용어 "근육성 두통"은 환자의 머리, 목, 턱 또는 등 윗부분의 근육의 수축과 관련된 머리, 목, 얼굴, 눈주위, 두피, 또는 등 윗부분 통증을 의미한다. 두통은 근육에서 또는 근육 주위에서 체험될 수 있거나, 또는 이환된 근육의 부위와는 다른 머리 또는 등 윗부분의 일부로 넘어갈 수도 있다. 용어 "근육성 두통"이란 두통의 급성 및 만성 에피소드를 모두 포함하는 것으로 이해된다. 예를들면, 근육성 두통은 근수축성 두통 및 긴장성 두통을 포함한다.
본 명세서에서, 환자의 CNvD 또는 근육성 두통의 하나 이상의 증상이 멈추고 환자가 수 시간 이상, 바람직하게는 약 하루 이상동안 증상을 경험하지 않는다면, CNvD 또는 근육성 두통이 "종료"된 것이다.
본 명세서에서, "재발성" CNvD는 6 개월의 기간에 1 회 이상 환자에게 경험되는 CNvD이다.
본 명세서에서, 용어 "급성 허혈 현상"은 환자의 조직에 산소가 불충분하게 공급된 인간 환자에게 경험되는 단일 에피소드를 말한다. 예를들면, 급성 허혈 현상은 졸증과 연관된 허혈, 혈관경련과 연관된 허혈 및 급성 신경혈관 두통 에피소드와 연관된 허혈을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "신경혈관성 두통"이란, 인간의 신경 또는 혈관계의 질환, 장애 또는 불균형과 연관된 신경혈관 병인의 두통을 의미한다. 신경혈관 병인의 두통은 편두통 및 군발성 두통을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서, 용어 "급성 신경혈관성 두통 에피소드"란, 인간 환자에서 약 1 시간 이상의 지속시간을 갖거나 1 일동안 1 회 이상 재발되는 단일의 신경혈관성 근육성 두통을 의미한다.
급성 신경혈관 두통 에피소드의 예는 단일 지속성 신경혈관 두통, 급성 편두통 에피소드, 재발성 신경혈관 두통과 관련된 개개의 두통 에피소드, 및 군발성 두통과 관련된 개개의 두통 에피소드를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서, 용어 "급성 근육성 두통 에피소드"는 단일 근육성 두통을 의미한다. 급성 신경혈관 두통 에피소드의 예는 단일 근수축성 두통 및 단일 긴장성 두통을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서, 용어 "만성 근육성 두통"은 약 6 개월 이상의 기간동안 1 달에 15 일 이상 인간 환자에게 경험된 근육성 두통을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "지속성 신경혈관 두통"은 약 1 시간 이상동안 지속되는 신경혈관 병인의 두통을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "빈발성 신경혈관 두통"은 1 일의 기간에 1 회 이상 인간 환자에게 경험되는 신경혈관 병인의 두통을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 CNvD의 "반발"은 환자가 하나 이상의 증상을 경험하지 않았던 기간이 지난 후에 CNvD의 하나 이상의 증상을 경험하는 것을 의미하며, 환자가 하나 이상의 CNvD 증상을 경험하는 초기 이전에 증상이 없는 기간이 존재한다. 일정 기간동안 하나 이상의 증상을 경험하지 않았던 환자가 동일한 에피소드 또는 동일한 CNvD의 다른 에피소드로 고통을 받는지의 여부를 항상 분간할 수 있는 것이 아님을 이해해야 한다. 즉, 이 용어는 모든 상황을 포함하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "편두통"이란, 하나 이상의 지속적인 신경혈관 두통 에피소드를 특징으로 하는 인간의 장애를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "급성 편두통 에피소드"란 편두통에 시달리는 인간 환자에게 경험되는 개개의 두통을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "군발성 두통"이란, 짧은 지속시간의 빈발성 신경혈관 두통을 특징으로 하는 인간의 장애를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "군발성 두통과 연관된 개개의 두통 에피소드"는 군발성 두통에 시달리는 인간 환자에게 경험되는 단일 신경혈관 두통을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "전구 두통 증상"이란, 환자에게 경험되고, 급성 신경혈관 두통 에피소드의 개시와 관련되거나 또는 급성 신경혈관 두통 에피소드의 개시가 곧 일어남을 나타내는 증상을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "신경 구조"란 신경, 상호 해부학적으로 근접하게 위치한 다수의 신경들, 또는 신경절을 의미한다.
본 명세서에서, 장애로 시달리는 인간 환자의 신경구조가 마취될 때, 환자가 CNvD의 하나 이상의 증상의 완화를 경험한다면, 신경구조가 CNvD와 "연관"된 것이다.
본 명세서에서, "비배 신경 구조" (DnNS)는 접형골구개의 신경절 (SPG) 또는 SPG에 해부학적으로 근접하게 위치한 신경 구조를 의미한다.
본 명세서에서, 첫번째 신경 구조를 포함하거나 그위에 놓인 조직에 국소 마취제를 투여함으로써 첫번째 신경 구조의 마취가 실행된 이후에 두번째 신경 구조가 마취된다면, 첫번째 신경 구조가 두번째 신경 구조에 "해부학적으로 근접"하게 위치한 것이다. 국소 마취제의 비배 투여는 SPG, 해면정맥동 신경절, 경동맥동 신경절, 상악골 신경의 여러 분지, 사골 신경, 사골 신경절, 및 비디우스 신경중의 하나 이상, 아마도 모두를 마취한다고 생각된다. 즉, 일례로서, 해면정맥동 신경절, 경동맥동 신경절, 상악골 신경의 다수 분지, 사골 신경, 사골 신경절 및 비디우스 신경의 각각은 SPG에 해부학적으로 근접하게 위치하며, 즉 각각은 DnNS이다.
본 명세서에서, 개입이 없는 상태에서 신경 충동을 발생시키거나 전도하는 신경 구조의 능력에 비하여, 예를들어 국소 마취제의 투여에 의해 신경 충격을 발생시키거나 전도하는 신경절의 능력이 현저히 약화될 때 신경 구조가 "마취"되는 것이다. 국소 마취제의 투여에 의해 실행된 SPG의 마취는 예를들면 SPG 및 기타 DnNS와 통상 관련된 기능을 방해한다. 신경 구조의 마취는 국소 마취제의 사용에 의해서 뿐만 아니라 상기 기재된 임의의 마취 방법에 의해 달성될 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에서, 신경혈관 유래의 두통에 시달리는 환자의 그러한 두통과 관련된 통증을 경감시키기에 충분한 양에 의해 신경 충동을 발생시키거나 전도하는 DnNS의 능력이 감소될 때, 그러한 능력이 "현저히 약화"된 것이다.
본 명세서에서, 용어 "단시간-작용성 국소 마취제"는, CNvD 또는 근육성 두통을 경험한 인간 환자에 비내 투여될 때, 약 1 시간 미만의 기간동안 CNvD 또는 근육성 두통의 하나 이상의 증상을 경감시키는 국소 마취제를 의미한다. 일례로서, 리도카인 및 코카인이 단시간-작용성 국소 마취제이다.
본 명세서에서, 용어 "장시간-작용성 국소 마취제"는 CNvD 또는 근육성 두통을 경험한 인간 환자에 비내 투여될 때, 약 1 시간 이상의 기간동안 CNvD 또는 근육성 두통의 하나 이상의 증상을 확실하게 또는 일관되게 경감시키는 국소 마취제를 의미한다. 비-제한적 일례로서, 부피바타인 및 로피바카인이 장시간-작용성 국소 마취제이다.
본 명세서에서, 용어 "지속성 국소 마취제"는, CNvD 또는 근육성 두통을 경험한 인간 환자에 비내 투여될 때, 약 2 시간 이상의 기간동안 CNvD 또는 근육성 두통의 하나 이상의 증상을 경감시키는 국소 마취제를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "혈관수축제" 및 "혈관수축약제"는 혈관 구경의 축소를 유발하는 약제를 의미하는 것으로 서로 바꾸어 사용할 수 있다. 약제는 화학 물질 또는 혈관수축을 유발하는 운동 뉴런에 적용되는 자극일 수 있다. 따라서, 혈관수축제의 투여는 화학 물질의 투여, 이러한 자극의 적용, 또는 이들 모두를 포함할 수 있다. 혈관수축제는 에핀프린, 노레핀프린 및 페닐에프린을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "혈관확장제" 및 "혈관확장약제"는 혈관 구경의 증가를 유발하는 약제를 의미하는 것으로 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 조성물의 "비내 투여" 및 그의 문법적 형태는 코 상피의 임의의 부분에 조성물이 전달되는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 조성물의 "비배 투여" 및 그의 문법적 형태는, 인간의 조직, 체액 또는 신체표면으로 조성물이 전달되고, 이에 의해 조성물의 성분이 DnNS 또는 DnNS위에 놓인 조직에 공급됨을 의미한다. 비배 투여는, 예를들면 SPG위에 놓인 코 상피의 영역에 또는 SPG위에 놓인 코 상피 영역 근처의 코 상피 표면에 조성물을 국소 투여함으로써 달성될 수 있으며, 이에 의해 조성물의 성분이 표면과 SPG 사이에 존재할 수 있는 임의의 조직 또는 체액을 통해 확산될 수 있다. 이러한 투여는 또한, 예를들면 조성물을 SPG에 직접 주입함으로써, 또는 조성물을 SPG 근처의 조직 또는 체액내에 주입하거나 그렇지 않으면 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있고, 이에 의해 조성물의 성분이 주입 또는 투여 부위와 SPG 사이에 존재할 수 있는 임의의 조직 또는 체액을 통해 확산될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "SPG위에 놓인 코 상피 영역"이란, SPG와 기하학적 관계를 가진 코 상피 부위를 의미하며, 이에 의해 상피 표면에 거의 수직이고 상피의 표면으로부터 상피의 기저 막의 방향으로 뻗은 가공의 선이 DnNS를 통과한다.
본 명세서에서, 용어 "SPG위에 놓인 코 상피 영역 근처의 코 상피의 표면"이란, SPG위에 놓인 코 상피의 영역과 연속되고 기하학적으로 충분히 근접한 코 상피의 표면 부분을 의미하며, 그 결과 이 표면위의 어느 부분에 적용된 화합물은 SPG로 확산될 수 있다. 표면의 경계는 상피에서 그리고 상피와 SPG 사이에 위치한 임의의 조직 또는 체액에서 화합물이 확산되는 정도에 의존되는 것으로 이해된다. 따라서, 이러한 표면 면적은 낮은 확산성을 가진 화합물에 상응하는 부분보다 높은 확산성을 가진 화합물에 대해서 더욱 커진다. 또한, 화합물이 생체내에서 반감기를 갖는 경우에, "SPG위에 놓인 상피 영역 근처의 코 상피 표면"의 경계는 화합물의 반감기에 의존되는 것으로 이해된다. 따라서, 이러한 표면 면적은 짧은 반감기를 가진 화합물에 상응하는 부위보다 긴 반감기를 가진 화합물에 대해 커지게 된다.
로피바카인에 필적하는 확산성 및 반감기를 가진 화합물의 경우에, "SPG위에 놓인 상피 영역 근처의 코 상피 표면"은 SPG위에 놓인 코 상피의 영역의 표면 및 그 영역의 약 3 cm내에 위치하고 그 영역에 연속된 코 상피의 표면을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 이러한 화합물은 상기 영역의 약 2 cm내의 코 상피 표면에 전달되며, 더욱 바람직하게는 상기 영역의 약 1 cm내의 코 상피의 표면에 전달된다. 가장 바람직하게는, 화합물은 SPG위에 겹친 코 상피의 표면에 전달된다. 로피바카인과 같은 국소 마취제의 경우에, 표면은, 접사함유의 상위 지역으로부터 비인강의 하위 경계에 이르기까지 꼬리 모양으로 뻗어있고 오른쪽 구개골의 수직면을 덮는 표면 부위와 사골의 수직면을 덮은 표면 부위 사이 및 왼쪽 구개골의 수직면을 덮은 표면 부위와 사골의 수직면을 덮은 표면 부위 사이로 측면으로 뻗어있는 비강의 배면을 덮은 상피 표면을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 조성물의 "비-정맥내 투여"는 인간 환자의 혈류내에 조성물을 직접 주사 또는 주입하는 것 이외의 다른 수단에 의해 조성물을 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물"은 장시간-작용성 국소 마취제, 지속성 국소 마취제, 및 국소 마취제의 지속 방출형 제제로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 국소 마취 성분 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 화학 조성물을 의미하며, 이때 CNvD 또는 근육성 두통을 경험한 환자에게 조성물을 투여하면 CNvD 또는 근육성 두통이 억제된다.
본 명세서에서, 용어 "제약학적으로 허용가능한 담체"란, 국소 마취제와 조합될 수 있고, 조합후에 환자에게 현저한 부작용을 미치지 않으면서 인간 환자에게 국소 마취제를 투여하는데 사용될 수 있는, 화학적 조성물을 의미한다.
본 명세서에서, "국소 마취제의 지속 방출형 제제"란, 조성물을 인간 환자의 조직에 투여시에, 국소 마취제가 수 시간, 수 일 또는 수 주일의 기간동안 연속 또는 반-연속적 방식으로 조직에 전달되는, 국소 마취제를 포함하는 제약 조성물을 의미한다. 국소 마취제의 지속 방출형 제제를 제조하고 사용하는 방법은 약리학 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자의 기술내에서 허용된다. 또한, 조성물에 혈관수축제를 포함시키면 마취 효과의 지속 기간이 연장될 수도 있다.
본 명세서에서, 조성물이 인간에게 비내 투여될 수 있고 또한 조성물이 인간의 비강에 정렬된 조직에 현저한 해를 미치지 않는다면, 조성물은 "비내 전달용으로 제형화"된 것이다.
본 명세서에서, 용어 "제약학적 활성 약제"는, 인간 환자에게 투여될 때 환자에게 생화학적 또는 생리적 효과를 갖는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서, "지시 자료"는 CNvD 또는 근육성 두통을 억제하기 위한 본 발명의 조성물의 유용성을 알리기 위해 사용될 수 있는 출판물, 음향, 비디오, 또는 기타 기록물, 도표 또는 임의의 기타 표현 매체를 포함한다. 본 발명의 키트의 지시 자료는 예를들면 본 발명의 조성물을 함유하는 용기로 부터 분리되거나 그것에 포함하거나 그것에 고정될 수도 있거나, 또는 조성물을 함유하는 용기와 함께 적재될 수 있다. 지시 자료는 예를들면 본 발명의 조성물의 적절한 투여량 또는 국소 마취제를 비내 또는 비배 투여하기 위한 키트에 포함되는 적용기를 사용하는 지침을 기재할 수 있다.
본 명세서에서, "공융 혼합물"은 하나 이상의 국소 마취제 및 하나 이상의 공융 성분을 함유하는 혼합물이다.
본 명세서에서, "공융 성분"은 국소 마취제와 함께 혼합될때 국소 마취제의 융점보다 낮은 융점을 가진 혼합물을 생성하는 화학물질이다.
발명의 설명
뇌 신경혈관 장애의 억제
본 발명의 한가지 측면은, 뇌 신경혈관 장애 (CNvD)를 경험한 인간 환자에게 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물을 비내, 바람직하게는 비배 투여하면 CNvD가 억제된다는 연구결과를 근거로 한다. 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물은, 장시간-작용성 국소 마취제, 지속성 국소 마취제 및 국소 마취제의 지속 방출형 제제로 구성된 군에서 선택되는 국소 마취 성분을 함유한다. 본 방법에 따른 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 비내 투여에 의해 실행된, CNvD 증상의 완화가 지속되는 기간은 약 1 시간 이상, 바람직하게는 약 2 시간 이상이다. 그러나, 지속 시간은 약 75 분, 90 분 및 105 분, 또는 기타의 분 이상 동안일 수 있으며, 리도카인 또는 코카인의 비내 투여에 의해 실행된 것에 비해 경감의 효과적인 지속 시간이 길어진다.
부피바카인 또는 로피바카인과 같은 하나 이상의 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제를 CNvD를 경험한 인간 환자에게 비내, 바람직하게는 비배 투여하는 것은 CNvD 또는 CNvD의 증상을 억제하기에 충분하다. 또한, 단시간-작용성 국소 마취제의 지속 방출형 제제를 함유하는 조성물을 비내 또는 비배 투여하면 CNvD 또는 그의 증상이 억제된다. 일례로서, CNvD는 신경혈관성 두통, 신경혈관성 두통을 동반하지 않는 이명, 신경혈관성 두통을 동반하지 않는 뇌혈관 경련, 또는 급성 CNvD일 수도 있다.
장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 비내 또는 비배 투여에 의해 억제될 수 있는 급성 신경혈관성 두통 에피소드의 증상은, 두통, 이명, 시력 변화, 고성공포증, 광선공포증, 오심, 발작, 뇌혈관 경련, 급성 허혈사건의 증상, 예컨대 근육 약화, 부전실어증, 음성장애, 인식력 손상, 자율신경 불균형 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
급성 CNvD를 치료하는 선행 기술의 방법은 종종 많은 CNvD의 주요 증상인 두통을 일시적으로 및/또는 불완전하게 경감시킨다. 반대로, 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 CNvD의 증상을 지속적 및 효과적으로 경감시킨다. 임의의 특정한 이론에 의해 구속되는 것을 원하지 않지만, CNvD를 경험한 환자에게 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물을 비내 투여하면 CNvD의 기초를 이루는 생리적 과정을 억제함으로써 CNvD의 경감을 제공하고, 그에 의해 CNvD 및 급성 CNvD의 증상이 모두 억제되는 것으로 생각된다.
급성 뇌 신경혈관 장애의 예방
급성 CNvD를 억제하기 위해 본 명세서에 기재된 방법은 CNvD를 예방하는 방법을 포함한다. 특정한 CNvD, 특히 편두통은 장애의 개시에 앞서 환자에게 경험되는 전구 증상과 관련된다. CNvD가 예상되는 시점에 또는 CNvD의 전구 증상이 환자에게 경험되는 시점에 CNvD를 억제하기 위해 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 환자를 치료함으로써, CNvD가 예방될 수 있다.
재발 CNvD의 빈도 및/또는 중증도의 저하
편두통 및 TIAs에 한정되지 않지만 이들을 포함하는 다수의 뇌 CNvD는 주기적 또는 불규칙적 재발을 특징으로 한다. 시간 경과에 따라, CNvD의 중증도가 종종 증가하는 것으로 보이며, CNvD에 시달리는 많은 환자들은 CNvD 에피소드를 더욱 자주 경험하는 것으로 보인다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용한 환자에게서는, 심지어 치료를 더 이상 받지 않은 후에도, 시간 경과에 따라 CNvD 에피소드의 재발빈도 및 중증도가 저하되는 것으로 관찰되었다. 이러한 현상은 임의의 편두통 치료 방법을 포함한 기타 CNvD 치료 방법에서는 아직 관찰되지 않은 것이다. 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 편두통 및 TIAs와 같은 재발성 CNvD로 시달리는 환자에게 경험되는 CNvD 에피소드의 재발 빈도, 중증도, 또는 이둘 모두를 감소시키기 위해 유용하다.
따라서, 본 발명은 재발성 CNvD로 시달리는 환자에게 경험되는 CNvD 에피소드의 재발 빈도 또는 중증도를 감소시키는 방법을 포함한다. 방법은 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물을 CNvD 에피소드를 경험한 환자에게 비내, 바람직하게는 비배 투여하는 것을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 장시간-작용성 국소 마취제, 지속성 마취제, 또는 단시간-작용성 또는 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제의 지속 방출형 제제인 국소 마취제를 포함하며, CNvD 에피소드의 과정에서 초기에 환자에 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 에피소드의 개시후 2 시간내에, 더욱 바람직하게는 개시후 1 시간내에, 더욱 더 바람직하게는 개시 30 분내에 국소 마취제를 환자에 투여한다. 초기 투여는 더욱 즉각적인 경감을 제공하지만, 본 발명에 따른 국소 투여제의 투여는 어느 시간에서도 양호한 결과를 가져올 수 있다.
기타 급성 뇌 신경혈관 장애
편두통 또는 기타 신경혈관성 두통에 추가로, 임의의 CNvD를 치료하기 위해 국소 마취제의 비내, 바람직하게는 비배 투여를 사용할 수 있다. 급성 신경혈관 두통 에피소드 이외의 급성 CNvD의 예는 이명, 발작 또는 발작 유사 행동, 뇌혈관 경련, 및 졸증, 가역적 허혈 신경계 결손 또는 일시적 허혈성 발작과 같은 급성 허혈 현상과 관련되어 그후에 나타나는 장애를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 CNvD를 억제하는데 유용한 국소 마취 화합물, 제제, 투여량 및 투여 방법은 신경혈관성 두통의 억제에 관해 본 명세서에 기재된 것과 실질적으로 동일하다. 급성 CNvD가 뇌 허혈과 관련된 경우, 허혈 손상을 경험한 뇌 조직의 양은 이 방법에 의해 감소될 수 있다.
이명 및 기타 CNvD는, 경피적 전기 신경조직 자극, 전자기 기술, 고 주파 방사의 적용 및 DnNS를 절단 또는 분열시키는 외과적 조정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대체 마취 방법을 사용하여 DnNS를 마취시킴으로써 억제될 수 있다.
마취 효과의 지속 기간
인간 환자에서 CNvD를 억제하기 위해서는 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 비내 투여가 필요하다는 것이 밝혀졌다. 다시말해서, 지속 방출형 제제가 아닌 리도카인-함유 조성물과 같은 비교적 단시간-작용성 국소 마취 조성물을 비내 투여하면, CNvD를 억제하지 않으면서, CNvD 증상으로부터 단지 일시적인 경감 (즉, 약 1 시간 미만)만을 제공한다.
본 발명의 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물은, CNvD를 경험한 환자에게 비내, 바람직하게는 비배 투여하였을때, 약 1 시간 이상의 기간동안 CNvD의 하나 이상의 증상을 억제하는 것이 바람직하다. 즉, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 부피바카인 또는 로피바카인을 함유하는 조성물은 환자에게 비내 투여될때 CNvD를 억제하는데 효과적인 반면, 비-지속 방출형 제제중에 리도카인을 함유하는 조성물은 CNvD를 억제하는데 효과가 없다. 따라서, 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물은 리도카인의 비내 투여에 의해 제공된 완화의 기간보다 더욱 장 기간동안 CNvD의 하나 이상의 증상을 완화시키는 국소 마취 성분을 함유하는 것이 바람직하며, 최소한 로피바카인에서와 같이 장 기간 동안 증상을 경감시키는 국소 마취 성분을 함유하는 것이 더욱 바람직하다.
약 1 시간 이상의 기간, 바람직하게는 약 2 시간 이상의 기간동안 DnNS를 마취하면, 편두통 및 군발성 두통과 같은 신경혈관성 두통 에피소드와 관련된, 무균성 염증 및 혈관 불안정성을 포함한 CNvD의 증상 및 생리적 과정을 모두 억제하는 결과가 얻어진다고 생각된다. 즉, 예를들면 편두통 및 그의 동반된 증상들은 장시간-작용성 국소 마취제, 지속성 국소 마취제, 또는 국소 마취제의 지속 방출형 제제를 편두통 및 그의 증상을 경험한 환자에게 비내, 바람직하게는 비배 투여함으로써 억제될 수 있다. 바람직하게는, 기간은 이러한 과정을 종결시키는데 효과적인 정도이며, 이에 의해 CNvD와 관련된 과정 및 증상이 모두 종결된다.
1 명 이상의 연구자들 (Barre, 1982, Headache 22:69-73)은, 공지의 강력한 중추 신경계 특성을 가진 독성, 중독성, 단시간-작용성 국소 마취제인 코카인을 사용하면 군발성 두통과 관련된 개개의 두통 에피소드와 관련된 통증이 경감된다는 것을 연구하였다.
중독성, 독성 및 중추 신경계 흥분성의 코카인은 실제적으로 모든 통용되는 임상적 처리에서 부적절한 처리법이다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용되는 국소 마취제가 코카인이외의 국소 마취제인 것이 바람직하다. 즉, 본 발명의 방법에서 코카인 이외의 장시간-작용성 국소 마취제, 지속성 국소 마취제, 또는 단시간-작용성 국소 마취제의 지속 방출형 제제를 사용하는 것이 바람직하다.
선행 기술의 연구는 신경혈관 유래의 두통으로부터 경감을 제공하기 위하여 단시간-작용성 국소 마취제인 리도카인의 유효성을 시험하였다 (Kittrelle 등, 1985, Arch.Neurol. 42:296-498; Kudrow 등, 1995, Headache, 35:79-82; Maizels 등, 1996, J.Amer.Med.Assoc. 276:319-321). 이러한 연구는 4 % (w/v)리도카인의 비내 투여와 관련되며, 때때로 투여를 반복하였다. 이 연구에서 많은 환자들이 단기간 두통의 감소를 경험하지만, 상당수의 환자들은 기타 공지된 두통 치료제로의 보충 투약을 요구하였으며 반발율이 높았다.
이 연구자들은, 리도카인이 약 1 시간 이상의 기간동안 일정하게 장기간 지속하여 CNvD를 경감시킬 수 없음으로 인하여 그들의 연구가 방해된다는 사실을 인식하지 못하였다. 따라서, 고 농도 리도카인의 비내 투여는 단기간 통증 감소를 제공하긴 하지만, 약 1 시간내에 리도카인의 마취 효과가 진정될 때 환자에게 경험되는 급성 신경혈관성 두통이 악화 또는 반발된다. 그들의 연구에 관련된 환자의 급성 신경혈관성 두통 에피소드를 억제하는데 대하여 장시간-작용성 국소 마취제가 미칠 수 있는 효과에 대해서도 인식하지 못하였다. 리도카인 또는 그의 유도체와 같은 약제의 중요한 필요성에도 불구하고, 리도카인 또는 그의 유도체가 지속성 또는 재발성 신경혈관성 두통의 경감을 위한 주요 제약학적 활성 약제로서 더이상 발전되지 못한 사실은, 약 1 시간 이상, 바람직하게는 약 2 시간 이상과 같이 CNvD의 하나 이상의 증상을 억제하는 기간이 무균성 염증 및 혈관운동 불안정의 생리적 병인을 중지시키는데 유용한 것으로 인식되지 않았다는 추가의 증거이며, 이러한 병인이 중지되지 않았을때 단시간-작용성 국소 마취제의 마취 효과의 진정시에 다른 두통 에피소드를 유발한다.
Kudrow 등 (1995, Headache, 35:79-82), Maizels 등 (1996, J.Amer.Med. Assoc. 276:319-321) 및 Barre (1982, Headache 22:69-73)에 의한 연구의 결과는 본 명세서에 제시된 CNvD의 모델에 의해 설명될 수 있으며, 여기에서 SPG와 같은 DnNS가 신경혈관 병인의 두통의 병원에 관련된다. 선행 기술 연구의 어느 것도, 신경혈관성 병인의 두통과 연관된 통증을 완화시키기 위해 리도카인 또는 코카인을 비내 투여하였을때 효과가 상당히 제한되는 것이, 리도카인 및 코카인이 이러한 방식으로 사용될때 단순히 단시간-작용성 구조 마취제라는 사실에 기인한다는 것을 인식하지 못하였다. 사실, 군발성 두통과 관련된 개개의 연속적인 단기간 지속되는 두통 에피소드를 치료하기 위해서는 코카인 및 리도카인의 반복 투여가 요구되었다.
신경혈관성 두통과 같은 CNvD의 억제는 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 비내, 바람직하게는 비배 투여를 필요로 하며, 상기 조성물은 Kudrow 등, Maizel등 및 Barre의 연구에서의 치료법에 의해 실행된 것보다 더욱 장 기간동안, 즉 약 1 시간 이상의 기간, 바람직하게는 약 2 시간 이상의 기간동안 CNvD의 증상을 경감시킨다.
단시간-작용성 국소 마취제는, 수 분과 같은 짧은 시간에 걸쳐 단일 투여량으로 또는 다수 투여량으로 투여될때, CNvD를 억제하기 위해 일관되거나 또는 확실한 효과를 나타내지 않는다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 기술을 사용하면, 이러한 약제를 고 농도로 반복 투여하는 것과 연관된 부작용을 일으키지 않고도 CNvD를 억제하는데 더욱 효과적인 방법으로 단시간-작용성 국소 마취제를 사용할 수 있다. CNvD를 억제하기 위하여, 단시간-작용성 국소 마취제를 지속 방출형 제제로서 비내, 바람직하게는 비배 투여하는 것이 필요하거나, 또는 단시간-작용성 국소 마취제에 의한 마취 지속 시간을 연장시키는 추가의 화합물, 예컨대 에핀프린 또는 기타 혈관수축제를 환자에게 공동-투여하는 것이 필요하다. 국소 마취제 및 추가의 화합물을 함유하는 조성물로서 추가의 화합물을 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 이 방법에 기재된 혈관수축제의 화합물, 제형 및 투여량은 당 기술분야에 공지되어 있다. 예를들면, 혈관수축 조성물은 당 기술분야에 인정된 유효 투여량, 예컨대 에핀프린 1 ml 당 약 0.001 mg 내지 약 0.01 mg으로 사용될 수 있다. 유사하게, 이 단락에 기재된 기타 추가의 화합물도 당 기술분야에 인정된 유효 투여량으로서 사용될 수 있다.
신경혈관성 두통의 억제를 위한 본 발명의 조성물 및 방법의 효능을 설명하기 위해 제안된 이론
선행 기술의 조성물 및 방법에 비해 본 발명의 조성물 및 방법의 우수성은 이러한 뛰어난 결과를 설명하기 위해 제공된 이론의 정확성에는 의존하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
어떠한 특별한 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 본 발명의 조성물의 비내 투여는, 신경혈관 두통에 관련된 생리적 과정을 억제하기에 효과적인 기간, 예컨대 약 1 시간 이상, 바람직하게는 약 2 시간 이상의 기간동안 환자의 비배 신경 구조(DnNS)를 마취시킴으로써 신경혈관성 두통을 억제하는 것이라고 생각된다.
또한, 어떠한 특별한 이론에 의해 구속되는 것을 원하지 않지만, 하기 모델이 급성 신경혈관성 두통의 기초가 되는 생리적 과정을 설명하는 것으로 여겨진다. 급성 신경혈관성 두통 발생 중추 (ANvHGC)는 청반 (locus caeruleus)근처의 인간 뇌의 뇌교에 위치한다. ANvHGC는 망상질 형성, 삼차 신경 및 교감신경, 부교감신경 및 중뇌 및 뇌교로 부터의 기타 수출신경자극전도 박출량에 영향을 미치는 흥분 시그날을 개시시킨다. 삼차신경의 신경 섬유는 뇌 혈관을 자극하고, 혈관운동 기능 및 두개내- 및 두개외- 혈관 긴장을 조절하며, 다수의 신경조직의 구조와 정보를 교환한다. ANvHGC에 의한 삼차 신경의 자극은 원심성 및 구심성 신경조직의 활성를 변화시키고 국소의 두개내 혈류를 변화시킨다. ANvHGC에 의한 삼차 신경의 자극을 포함하는 많은 요인들은 신경원성 염증을 촉진하고, 또한 혈관운동 및 기타 변화, 예컨대 이에 한정되지는 않지만 단구 및 임파구 침윤물, 혈관주위 부종 및 신경체액 및 기타 화학 요인의 방출을 포함한 변화를 촉진한다. 이는 결국 두개내 및 두개외 신경조직 및 혈관의 과다 흥분을 일으킨다. 이러한 과다흥분은 신경원 및 체액의 시그날에 대한 역치를 감소시키고, 또한 추가의 혈관경련 또는 추가의 신경원 과다흥분을 유발하고 원심성 및 구심성 활성을 변경시키는 기타 자극을 감소시킨다. 혈관경련이 장기화되면 조직 허혈이 일어나고, 이는 신경체액 요인의 추가 방출을 유발하며, 혈관주위 부종을 증가시키고, 신경원성 염증을 악화시킨다. 이러한 국소적 신경혈관 변화는 더욱 큰 신경원 및 혈관 과다흥분을 유발한다. 이러한 모든 요인들은 신경혈관성 두통의 병리생리학적 사이클의 원인이 된다.
변경된 뇌 혈류, 신경원성 염증 및 관련된 혈관운동 및 기타 변화는 두통, 이명, 시각 변화, 실명 또는 부위감각상실과 같은 뇌혈관 경련의 증상, 또는 이들의 일부 조합으로서 환자에게 경험되며, 급성 신경혈관 두통의 전구 및 기타 증상의 원인이 된다.
심지어 두통이 없을 시에도, 두개내 및 두개외 혈관 과다흥분 및 신경원의 과다흥분은 편두통과 같은 급성 신경혈관성 두통의 재발 또는 반발을 일으킬 수 있거나, 또는 신경혈관성 두통 사이클의 생리기능을 연장시킬 수 있다. 즉, 또다른 신경혈관성 두통 사이클은, 군발성 두통 또는 재발성 편두통과 관련된 일련의 개별적인 두통 에피소드의 경우에서와 같이, 신경혈관성 두통의 증상이 환자에게 지각되지 않는 기간을 포함할 수도 있으나, 이 기간중에 두개내 및 두개외 혈관 및 신경이 여전히 과다흥분될 수 있다.
또한, 어떠한 특별한 이론에 의해서도 구속되지 않기를 원하지만, 리도카인 또는 코카인과 같은 단시간-작용성 국소 마취제의 비내 투여는 단순히 약 1 시간 미만의 비교적 짧은 기간동안 신경 충동의 전달을 억제함으로써 진통을 제공하는 것으로 생각된다. 단시간-작용성 국소 마취제의 투여는 급성 신경혈관성 두통 에피소드와 같은 급성 CNvD와 관련된 통증을 일으키는 생리적 과정을 방해하지 않는다. 리도카인과 같은 단시간-작용성 국소 마취제의 마취 효과의 지속시간은 너무 짧아서 두개내 및 두개외 혈관 및 신경이 과다흥분 상태에서 회복될 수 없도록 한다. 또한, 단시간-작용성 국소 마취제의 마취 효과의 지속 시간은 너무 짧아서, 뇌혈관 조직으로부터 혈관 및 혈관주위의 체액성 및 세포성 인자를 정화할 수 없도록 한다. 단시간-작용성 국소 마취제의 마취 효과의 짧은 지속시간의 결과는, 신경원성 염증이 계속되고, 뇌혈관성 두통 사이클이 지속되며, 일단 단시간-작용성 국소 마취제의 마취 효과가 진정되면 뇌혈관성 두통이 반발된다는 것이다.
반대로, 본 발명에 따르면, 두개내 및 두개외 신경 및 두개내 및 두개외 혈관이 과다흥분 상태에서 회복되도록 하고 혈관 및 혈관주위의 체액성 및 세포성 인자가 뇌혈관 조직으로부터 정화되도록 하는 효과적인 기간동안 SPG와 같은 DnNS를 마취하면, 급성 뇌혈관성 두통의 발생 또는 지속을 유발하는 생리적 과정이 억제된다. 이러한 효과적인 마취 기간은, 약 1 시간 이상의 기간, 바람직하게는 약 2 시간 이상의 기간과 같이, 유리한 방식으로 생리적 과정에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 효과적인 기간은 개개인에 따라 변할 수 있음을 이해해야 한다.
절충된 뇌혈류량 및 신경원성 염증은, 산화질소, 혈관활성 장내 펩티드 (VIP), 물질 P, 및 허혈 및 염증 조직에 존재하는 기타 인자의 국소 농도의 증가를 포함한 신경조직 및 체액의 인자에 관련되는 것으로 생각된다. 신경원성 염증이 저지되는 메카니즘 및 효과적인 기간동안 SPG와 같은 DnNS의 마취후에 과다흥분 상태로부터 신경 및 혈관의 회복되는 것은, 신경원의 안정화 및 두개내- 및 두개외- 신경원 및 혈관 조직으로부터 산화질소, VIP, 물질 P, 하나 이상의 신경전달물질, 하나 이상의 펩티드, 세포 침윤물 또는 이러한 인자들의 조합이 정화되는 것과 관련된다. 부수적으로, 혈관 투과성은 정상화되고 혈과주위 부종은 감소된다. 또한, 효과적인 기간동안 DnNS의 마취는 뇌혈관 조직에서 체액성 약제의 방출을 제한하고 혈관수축을 감소시키며, 신경조직에 의해 전해지는 혈관 유연근 긴장의 증가를 억제함으로써 혈관확장을 실행할 수도 있으며, 이에 의해 두통 및 다른 증상과 관련된 국소 체액성 및 세포성 인자가 소실될 수 있다. 그 결과, 국소 마취제의 마취 효과가 진정되었을 때, 두개골 신경 및 혈관 구조가 더 이상 과다흥분되지 않고, 신경원성 염증이 정지 또는 역전되며, 국소 체액성 및 세포성 인자가 소실되고, 따라서 신경혈관성 두통 사이클이 연속되거나 반발되지 않게된다. 이러한 모델은, 상기 장애를 억제하는데 비효과적이거나 매우 제한된 효과를 갖는 선행 기술의 조성물 및 방법에 비하여, 본원 발명의 조성물 및 방법이 급성 신경혈관성 두통을 억제하는데 뛰어나다는 것을 잘 설명하는 것이다.
두통 사이클에 관련된 과정을 중재하는 신경 섬유를 차단하는 능력은 사용되는 특정한 국소 마취제에 따라 변한다. 단시간-작용성 국소 마취제는 장시간-작용성 및 지속성 국소 마취제에 의해 나타나는 것과 동일한 정도의 특정한 차단 (즉, 자율적 차단에 비해 지각적 차단)을 나타내지 않는다. 어떠한 특정한 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 단시간-작용성 국소 마취제의 비-효능에 비하여, 장시간-작용성 및 지속성 국소 마취제에 의해 나타나는 항-신경혈관성 두통 효능은, 이러한 유형의 국소 마취제에 의해 나타나는 특정한 차단 능력의 정도에 완전히 또는 부분적으로 기인하는 것이라고 생각된다.
본 발명의 한가지 측면은, 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 비내, 바람직하게는 비배 투여가 급성 신경혈관성 두통 에피소드와 같은 급성 CNvD를 억제한다는 가정에 의해 최소한 부분적으로 설명될 수 있다. 이러한 처리에 의해 약 1 시간 이상, 바람직하게는 약 2 시간의 기간동안 SPG와 같은 DnNS의 마취가 일어나는 것으로 가정된다.
SPG와 같은 DnNS의 마취는 여러 방법중의 어느 것에 의해 달성될 수 있다. 예를들면, DnNS의 마취를 실행하기 위하여 하나 이상의 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제를 환자에 비내 또는 비배 투여할 수도 있다. 또한, 일례로서, DnNS의 마취를 실행하기 위하여 단시간-작용성, 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제의 지속 방출형 제제를 환자에 비배 투여할 수도 있다. 신경을 마취시키기 위해 당 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 DnNS를 마취할 수도 이다. 또한, 일례로서, 자침술, DnNS로의 전위 적용, 또는 DnNS로 빛 또는 고주파 방사선과 같은 전자기 방사선의 적용을 사용하여 DnNS를 마취시킬 수도 있다. 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 비내, 바람직하게는 비배 투여가 바람직한 CNvD의 억제 방법이다.
하나 이상의 국소 마취제의 비배 투여에 의해 편두통을 억제하는 것은, 특히 이러한 마취가 약 1 시간 이상, 바람직하게는 약 2 시간 이상 동안 지속되는 경우에, 편두통 발생의 다단계와 그 결과의 무균성 염증 및 연장된 다체계 증상 악화를 정지시키는 효과적인 수단이다. 본 명세서에 기재된 제약 조성물의 어느 것이라도 본 명세서에 기재된 투여량 및 제형을 사용하여 국소 마취제의 비배 투여를 위해 사용할 수 있다. 당 기술분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 각각의 환자에게 사용되는 적정 투여량 및 제형은 환자의 연령, 체격, 조건, 건강상태, 및 환자의 기호 뿐만 아니라 국소 마취제의 종류에 의존된다. 적정 투여량 및 제형은 본 명세서에 기재된 내용의 측면에서 당업자의 기술 범위내에서 선택된다.
CNvD, CNvD의 증상 또는 이둘 모두의 억제는 로피바카인과 같은 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제의 비내 또는 비배 투여후에 매우 급속히 일어난다. 1/2 최대 억제는 약 3 분내에 발생하며, 재발율은 무시할 수 있는 정도이다. 광선공포증 및 오심은 로피바카인의 비배 투여후 통증과 동일한 시간에 억제된다. 다수의 유수막하 및 뇌혈관계에 대한 본 발명의 조성물의 비내 투여 효과가 넓은 범위를 갖는것에 기인하여 부합하는 효과가 일어날 수도 있다. 반대로, 세로토닌 수용체 작동약의 편두통 치료 효과는, 절충된 뇌 혈관의 부위에서 혈류가 작동약의 효과적인 농도를 가져올 수 있는 능력에 의존된다. 세로토닌 수용체 작동약은, 작동약의 농도와 혈관 구조에서의 생리적 효과 사이에 존재하는 관계의 이중 특성에 기인하여 효능에 있어서 상호주관적인 다양성을 나타낸다. 세로토닌 수용체 작동약은 또한 환자의 주요 뇌혈관 및 유수막하 구조내에서 혈관에 대해 미치는 각각의 세로토닌 수용체 작동약의 가변성 효과에 기인하여 변하기 쉬운 효능을 나타낸다.
재발성 CNvD는 CNvD로 시달리는 환자중에서 누적하는 손상 및 신경학적 결점을 유발한다. 예를들면, 재발성 편두통에 시달리는 특정 환자들은 영구적인 신경학적 손상을 입는다. 어떤 특정한 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 해부학적 및 생리적 병변은 반복적인 통증 자극, 통증 충동, 허혈, 무균성 염증, 관련된 과정 또는 이들의 조합의 누적 효과에 부수될 수 있는 것으로 가정된다. 재발성 CNvD의 신경혈관성 허혈 성분을 효과적으로 처리하면 CNvD 에피소드에 기인한 누적되는 신경학적 손상을 감소시킬 수 있다. 예를들면, 급성 편두통 에피소드의 개시 직후 편두통의 허혈 성분이 없어지면, 특정한 눈, 기저 또는 기타 편두통 환자에게서 나타나는 손상 및 결함이 감소될 수 있다. 절충된 신경 구조는 이후의 CNvD 에피소드를 재개시키기 위한 신경원의 시그날에 대해 낮은 역치를 갖는다. 즉, 재발하는 CNvD 에피소드로 인한 누적된 신경학적 손상이 감소되면 환자가 경험하는 CNvD 에피소드의 빈도가 감소된다.
또한, 어떤 특정한 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, CNvD 에피소드 동안에 뇌 신경 구조에 의해 전달되는 통증 및 기타 신경세포원의 신호는, "신경원세포의 자율습득" 또는 중추 감각화 및 증폭과 유사한 방법에 의하여, 동일하거나 다른 신경 구조가 이후의 CNvD 에피소드를 개시하기 쉽도록 만든다. 신경원의 자율습득이란, 통증을 발생시키고 감각하는 것을 스스로 촉진하는 명백한 현상을 설명하기 위해 다른 이들에 의해 인용되어온 이론이다. 신경원세포 자율습득 이론에 따르면, 특정한 신경 조직 경로에 의한 통증 충동의 전달은, 그 특정한 신경 조직 경로가 일반적으로 통증 감각을 위해 요구되는 것보다 낮은 정도의 자극 또는 충동을 일으키는 자극에 대해 반응하여 통증 충동이 앞으로 전달되도록 한다고 주장되고 있다. 또한, 유독한 자극은 지속적인 중추 감작화를 유발할 수 있으며, 이에 의해 중추 신경계에서의 변경된 감각 과정이 향후에라도 이후에 일어나는 통증을 증폭시키게 된다. 예를들면, 외과 환자에 있어서, 수술전 중추 신경계를 차단 (예를들어 경막상 진통제를 사용한 차단)시키면, 수술후에 동일한 중추 신경계를 차단시킨 환자에 비하여, 수술후 9 주 이상이 경과한 후에도 환자에서의 수술후 통증 감각이 감소된다는 것이 증명되었다 (Gottschalk 등, 1998, J.Amer.Med.Assoc. 279:1076-1082; Woolf 등, 1993, Anesth.Analg. 77:362-379; Shis 등, 1994, Anesthesiology 80:49-56). 수술후 차단된 환자에서는, 수술에 의해 영향을 받은 감각 뉴론으로부터 통증 충동이 전달되는 것을 차단하지 못하게 되어, 이러한 뉴론으로부터의 통증 충동 전달을 유발하는데 필요한 한계 자극치가 낮아지거나 통증의 중추 증폭이 촉진되는 것으로 생각된다. 반면, 수술전에 차단된 환자에서는, 동일하게 수술에 의해 영향을 받은 감각 뉴론으로부터 통증 충동의 전달이 차단되어, 이러한 한계치-저하 효과를 방지할 수 있는 것으로 생각된다.
어떠한 특정한 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, CNvD 에피소드의 초기에 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제를 비배 투여하면 관련된 뇌 또는 기타 신경 구조로 부터, 또는 이를 통한, 또는 이둘 모두에 의한 신경 통증의 전달이 차단되고, 그 결과 이러한 신경 구조가 신경원 자율 습득에 기인하는 한계치-저하 효과를 경험하지 않는 것으로 생각된다. 이에 의해 차후 일어나는 CNvD의 에피소드를 유발하는 자극의 양이 저하되지 않는다. 또한, 감지된 통증의 중추 증폭이 존재하지 않는다. CNvD 에피소드의 유발을 위해 필요한 한계치 자극이 낮지 않기 때문에, 또한 통증의 중추 증폭이 존재하지 않기 때문에, 본 발명의 조성물, 키트 및 방법을 사용하여 치료한 환자는 차후 연속되는 CNvD 에피소드에 덜 걸리게 되며, 차후 연속되는 CNvD 에피소드의 빈도 및 중증도가 감소된다.
장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 비내, 바람직하게는 비배 투여를 사용하여 급성 뇌 허혈 현상의 중증도를 감소시킬 수 있고, 이에 의해 그로부터 일어나는 신경학적 결함을 저하시킬 수 있다. 어떠한 특정한 작동 원리에 의해서도 구속되기를 원하지 않지만, 하기 제안된 메카니즘이 이 방법의 효능을 설명하는 것으로 생각된다. 급성 허혈 현상에 의해 유발된 조직 손상은 이러한 조직에서의 산소 결핍에 의해 중개된다. 이러한 조직 손상은 2 가지 이상의 방식으로 완화될 수 있다. 조직 저산소증의 원인을 상쇄시킴으로써 또는 조직에 보충적 산소 전달을 유발함으로써 손상을 완화시킬 수 있다. 국소 마취제의 비내 투여는 이러한 양쪽 방식으로 급성 뇌 허혈 현상의 중증도를 감소시키는 것으로 생각된다. 국소 마취제의 비내 투여는, 급성 뇌 허혈 현상과 연관된 혈관경련의 원인이 되는 신경조직 성분을 방해하는 것으로 생각된다. 이러한 허혈 현상의 신경조직 성분의 완화는 이러한 현상과 연관된 허혈을 감소 또는 제거할 수 있다. 또한, 비내 투여된 국소 마취제의 혈관확장 효과는 허혈 조직을 공급하고, 혈관 폐색 정도를 감소시키고, 이로써 허혈 조직으로의 혈액 공급을 증가시키는 혈관의 확장을 유발하는 것으로 생각된다. 또한, 이러한 혈관확장 효과는 예를들면 기부의 혈관을 확장시키고, 그에 의해 폐색을 가로지르는 압력 구배를 증가시킴으로써 혈관 폐색을 통한 혈류량을 증가시킬 수 있고, 그 결과 분수계 허혈이 적어지게 된다.
근육성 두통의 억제
본 발명의 다른 측면은, 근육성 두통을 경험한 인간 환자에게 국소 마취제의 비내, 바람직하게는 비배 투여는 근육성 두통 또는 이와 관련된 증상을 억제하기에 충분하다는 연구 결과를 근거로 하고 있다. 바람직하게는, 국소 마취제는 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제이지만, 단시간-작용성 국소 마취제도 본 방법을 사용하여 근육성 두통을 억제하기에 또한 유효한 것으로 인식된다.
근육성 두통을 치료하기 위한 선행 기술의 방법은 아세틸살리실산 및 그의 유도체, 비-스테로이드성 항-염증제, 진정제, 마취제 및 근육성 두통의 주요 증상인 두통을 감소시키는 기타 약제를 사용하는 것에 촛점을 두고 있다.
국소 마취제, 바람직하게는 약 수 분 이상의 마취 지속을 나타내는 국소 마취제를 비내, 바람직하게는 비배 투여하는 것이 마취 기간동안 두통을 경감시키고, 더욱 중요하게는 근육성 두통을 억제하는데 효과적이라는 연구결과는 공지된 바 없고, 매우 놀라운 것이다.
모든 유형의 두통, 심지어는 다양한 부류의 두통과 관련된 두통이 유사한 양상의 표시, 특징 또는 병리생리학을 가질 수도 있으나, 근육성 두통은 다양한 특성을 가진 별개 부류의 두통으로 인식된다 (Headache Classification Committee of the International Headache Society, 1988, Cephalalgia 8(Suppl. 7):19-28).
국소 마취제가 비내 또는 비배 투여될 때 근육성 두통 또는 근육성 두통과 관련된 근육 경련을 경감시킬 수 있다는 것은 앞서 인식되지 않았다.
본 발명은 또한, 국소 마취제 및 진통 또는 기타 제약학적 활성 약제를 포함하는 조성물을 환자에게 비내, 바람직하게는 비배 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 근육성 두통 에피소드의 억제 방법을 포함한다. 국소 마취제가 코카인이 아닌 것이 바람직하며, 조성물의 투여는 근육성 두통의 증상을 경감시키고 또한 환자의 뇌 신경혈관 조직에 진통제 또는 기타 약제, 예를들면 아스피린, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항염증제, 삼고리형 항우울제, 불안제거제, 트립탄 또는 크로만 화합물과 같은 세로토닌 작동약, 마취제, 또는 γ-아미노부티르산의 뇌 수준을 증가시키는 약제를 더욱 잘 전달시킨다. 본 방법에서 기재된 화합물, 제형, 및 진통제 및 기타 제약학적 활성 약제의 투여량은 당 기술분야에 공지되어 있다. 부분적으로, 국소 마취제의 혈관확장 활성에 의하여, 이들 화합물은 당 기술분야에 인지된 투여량의 약 1/2 내지 당 기술분야에 인지된 전체 투여량의 투여량으로 이 방법에서 사용될 수 있다.
근육성 두통 에피소드를 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 이러한 에피소드를 예방할 수 있다. 특정한 근육성 두통은 에피소드의 개시전에 특정한 환자 활동후에 일어나는 것으로 확실히 예상될 수 있다. 에피소드가 예상될 시점에, 환자가 정신적으로 고통을 느끼는 시점에, 또는 환자가 다른 두통-유발 조건에 노출되는 시점에, 본 명세서에 기재된 근육성 두통 에피소드의 치료 방법을 사용하여 환자를 치료함으로써 근육성 두통 에피소드를 예방할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 공지된 조성물 및 방법에 비하여 근육성 두통 증상을 더욱 빠르고 완전하게 경감시키는 것으로 생각된다. 또한, 국소 마취제의 비내 및 비배 투여는 선행 기술의 두통 치료와 관련된 것으로 알려진 부작용과 관련이 없고, 선행 기술 두통 치료법에서와 같은 내성을 유발하지 않는다. 따라서, 그 자체로 유용한 두통 치료법이라는 것 이외에도, 본 발명의 방법은 선행 기술의 근육성 두통 치료법에 비하여 유용한 대체 또는 보조 치료 양식이다.
본 발명의 조성물 및 방법의 근육성 두통 억제 효능을 설명하기 위해 제안된 이론
선행 기술의 조성물 및 방법에 비해 본 발명의 조성물 및 방법의 우수성은 뛰어난 결과를 설명하기 위해 제공된 이론의 정확성에 의존되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 근육성 두통이 발생하는 메카니즘과는 무관하게 국소 마취제, 바람직하게는 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제의 비내, 바람직하게는 비배 투여는 근육성 두통을 억제한다.
어떠한 특정 이론에 의해서도 구속되기를 원하지 않지만, 하기 모델이 근육성 두통의 기초를 이루는 생리적 과정을 설명하는 것으로 생각된다. 바람직하지 않은 지속된 근육 수축이 국소 병변, 중추 영향 및 중복연접의 변조에 관련되고, 감마 원심성 신경원세포의 근육 방추 활성화와 연관되는 것으로 생각된다. 전각을 통한 관련된 단일연접의 전도는 원심성 신경원의 방출 및 근육 수축을 모두 확대시킨다. 통증, 근육 경련, 국소 화학적 변화, 신경원세포의 흥분 또는 과다흥분, 골격근 혈관 압축 또는 경련 및 근심의 근육성 두통 사이클이 계속된다.
국소 마취제의 비배 투여에 의해 실행된 SPG와 같은 DnNS의 마취는, 특히 이러한 마취가 약 1 시간 이상, 바람직하게는 약 2 시간 이상의 기간동안 지속되는 경우, 만성 근육성 두통을 억제하는 효과적인 수단이다. DnNS의 마취 및 그에 따른 관련된 증상의 경감은, 로피바카인과 같은 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제의 비내 또는 비배 투여후에 매우 빨리 일어난다. 약 3 분내에 1/2 최대 정지가 일어난다. 그 효과는 다수의 연수막하 및 뇌혈관 계에 대한 DnNS 마취의 효력 범위가 넓은 것에 기인한 것일 수 있다. 예를들면, 삼차 신경은 윗쪽의 경부 신경, 특히 경부 신경 2와 신호를 교환한다. 경부 신경 2의 원심성 또는 구심성 지절이 단절되면 얼굴 및 두피 골격근 경련을 억제하고, 이에 의해 근육성 두통 사이클의 주요 성분이 파괴된다.
약 수 분이상, 바람직하게는 약 1 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 2 시간 이상의 기간동안 SPG와 같은 DnNS의 마취는 여러가지 방법중의 어느 한 방법으로 달성될 수 있다. 예를들면, 단시간-작용성 국소 마취제를 환자에게 비내 또는 비배 투여하여 약 1 시간 미만의 기간동안 DnNS의 마취를 실행할 수도 있고, 이러한 처리는 가능하다면 에피소드를 억제하지 않으면서 근육성 두통 에피소드를 단지 경감시키기에 효과적인 것으로 이해된다. 또한, 일례로서, 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제를 환자에게 비내 또는 비배 투여하여 DnNS의 마취를 실행할 수 있다. 또한, 일례로서, 단시간-작용성, 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제의 지속 방출형 제제를 환자에 비배 투여하여 DnNS의 마취를 실행할 수 있다. 당 기술분야에 공지된 임의의 신경 마취 방법을 사용하여 DnNS를 마취시킬 수도 있다. 또한, 일례로서, 자침술, DnNS로의 전위 적용, 또는 DnNS로 빛 또는 고주파 방사선과 같은 전자기 방사선의 적용을 사용하여 DnNS를 마취시킬 수도 있다.
국소 마취
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 국소 마취제 또는 마취제들의 화학적 특성은 중요하지 않다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제를 제약학적으로 허용가능한 담체내에서 투여할 수도 있고, 단시간-작용성 국소 마취제를 지속 방출형 제제로 또는 마취 효과를 연장시키는 추가 화합물과 함께 투여할 수도 있다.
본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 국소 마취 활성을 갖는 화합물은, 앰부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 베톡시카인, 비펜아민, 부피바카인, 레보-부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리시카인, 부테트아민, 부톡시카인, 카르티카인, 2-클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 다이클로닌, 에크고니딘, 에크고닌, 에틸 아미노벤조에이트, 에틸 클로라이드, 에티도카인, l-에티도카인, d-에티도카인, β-오카인, 오프로신, 페날코민, 포모카인, 헥실카인, 히드록시프로카인, 히드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 로시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 리도카인 살리실레이트 일수화물, 메페리딘, 메피바카인, l-메피카바인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 내파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파르에톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페콜옥실리디드, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목사인, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인,프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 퀴닌 우레아, 리소카인, 로피바카인, l-로피바카인, 살리실 알콜, 사메리딘, 테트라카인, 톨릴카인, 트리메카인, 베라트리딘 및 졸라민 뿐만 아니라, 미국 특허 제3,862,321호에 기재된 것과 같은 2-알킬-2-알킬아미노-2',6'-아세톡실리디드 화합물; 미국 특허 제 4,117,160호에 기재된 것과 같은 글리세롤 1,2-비스-아미노알킬 에테르 화합물; 미국 특허 제4,217,349호에 기재된 것과 같은 벤즈이속사졸 화합물; 미국 특허 제4,298,603호에 기재된 것과 같은 O-아미노알킬살리실레이트 화합물; 미국 특허 제4,379,161호에 기재된 것과 같은 헤테로고리 페녹시아민 화합물; 미국 특허 제4,871,745호, 미국 특허 제4,833,149호 및 미국 특허 제4,727,145호에 기재된 것과 같은 2- 및 3-아릴 치환된 이미다졸 (1,2-A)피리딘 화합물; 미국 특허 제 4,495,174호 및 미국 특허 제4,636,387호에 기재된 것과 같은 폴리오르가노포스파젠 화합물; 미국 특허 제3,925,469호에 기재된 것과 같은 3급 알킬 아미노-저급 아실-크실리디드 화합물; 미국 특허 제4,147,804호에 기재된 것과 같은 아미디노우레아 화합물; 미국 특허 제4,397,845호에 기재된 것과 같은 린코마이신 유형 또는 크린다마이신 유형 화합물의 3-(5'-아데닐레이트); 미국 특허 제4,632,940호에 기재된 것과 같은 1-(4'-알킬술포닐페닐)-2-아미노-1,3-프로판디올 화합물의 N-치환된 유도체; 미국 특허 제4,073,917호에 기재된 것과 같은 3급 아미노알콕시페닐 에테르 화합물; 아데노신 및 아데노신 모노-, 디- 및 트리포스페이트와 같은 아데노신 화합물; 미국 특허 제5,676,955호에 기재된 것과 같은 라우릴 폴리글리콜 에테르 화합물 및 그러한 에테르 화합물들의 혼합물; 미국 특허 제4,551,453호에 기재된 것과 같은 2-(ω-알킬아미노알킬)-3-(4-치환된-벤질리덴)프탈리미딘 화합물 또는 2-(ω-디알킬아미노알킬)-3-(4-치환된-벤질리덴)프탈리미딘 화합물; 미국 특허 제4,352,820호에 기재된 것과 같은 N,N,N-트리에틸-N-알킬 암모늄 염; 미국 특허 제 4,695,576호에 기재된 것과 같은 L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드 화합물; 미국 특허 제 5,756,520호에 기재된 것과 같은 N-치환된 4-피페리딘카르복사미드 화합물; 미국 특허 제 5,360,805호에 기재된 것과 같은 N-치환된-4-페닐-4-피페리딘카르복사미드 화합물; 미국 특허 제3,914,283호에 기재된 중합체와 같이 하나 이상의 국소 마취제 잔기의 반복 단위를 포함하는 중합체; 국체 특허출원 공고 WO97/38675호에 기재된 것과 같은 하기 화학식 I의 화합물:
및 그의 유도체; 국제 특허출원 공고 제 WO95/21821호에 기재된 것과 같은 화학식 II의 화합물:
[상기 식에서, R1-4, m 및 P는 상기 공고에 정의된 바와 같다]; 본 명세서에 기재된 화합물의 에스테르 형태, 이들 화합물의 염, 또는 본 발명에서 효과적인 이들 화합물의 어느 하나에 화학적으로 관련된 화합물, 및 이들 약제의 지속 방출형 제제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 유도체가 본 발명을 위해 효과적인 화학적으로 관련된 화합물인 경우, 상기 화합물들의 유도체도 또한 포함된다.
본 명세서에 기재된 많은 국소 마취제에 대하여 화학명, 화학식 및 상표명을 포함한 별칭은 Physician's Desk Reference (등록상표) (Medical Economics Co.,Inc., Montvale, NJ, 51st ed., 1997) 또는 PDR (등록상표) GeneticsTM(Medical Economics Co.,Inc., Montvale, NJ, 2nd ed., 1996)에서 찾아볼 수 있다.
국소 마취제는 바람직하게는 부피바카인, l-부피카바인, 로피바카인, l-로피바카인, 테트라카인, 에티도카인, l-에티도카인, d-에티도카인 및 l-메피바카인으로 구성된 군에서 선택된다.
아미노아실 국소 마취제에 관련된, 부피바카인 및 로피바카인에 한정되지는 않지만 이들을 포함하는 국소 마취제는 뇌 혈관 긴장에 대해 고유의 혈관활성 효과를 나타내고, 통증 감각을 국소적으로 감소시킨다. 비배 투여될 때, 이들 화합물이 SPG 및 기타 DnNS의 마취를 실행하는 것으로 생각되며, 결국 뇌 혈관에서의 혈류량을 증가시키고 기능성 허혈에 의해 개시된 염증을 감소시킨다. 로피바카인의 S(l)-거울상이성질체 및 부피바카인의 S(l)-거울상이성질체가 상응하는 R-(d)-거울상이성질체에 비해 낮은 생리적 독성 및 양호한 감각 차단 성질을 나타내는 것으로 이해된다. 로피바카인의 S(l)-거울상이성질체는 부피바카인, 에티도카인 및 메피바카인의 S(l)-거울상이성질체에서와 같이 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하는데 바람직하다.
로피바카인은 부피바카인에 비해 낮은 심장혈관 및 중추 신경계 독성을 나타낸다. 부피바카인에 비하여, 로피바카인은 운동 뉴런과 같은 기타 뉴런에 비해 Aδ및 C 감각 섬유와 같은 신경 섬유를 더욱 우선적으로 차단한다 (Rosenberg 등, 1986, Br.J.Anaesth. 55:163-167). 따라서, 로피바카인은 본 발명의 조성물, 키트 및 방법에서 부피바카인에 비해 바람직하다.
키랄 중심을 갖는 국소 마취제에 대하여, 국소 마취제는 국소 마취제의 단일 광학 이성질체, 광학 이성질체의 라세미 혼합물 또는 광학 이성질체의 일부 기타 혼합물일 수 있다. 일례로서, 하나의 광학 이성질체 대 다른 광학 이성질체의 비율을 90:10, 80:20, 70:30, 또는 50:50 비율 (중량비 또는 분자수 비)로 사용할 수 있다.
본 발명자들은, 유도체의 지질 용해성을 증가시킴으로써 부피바카인, 로피바카인 또는 리도카인과 같은 아릴-2-피페리딘카르복사미드 유도체의 국소 투여에 의한 마취 효력을 증가시킬 수 있음을 이해하였다. 이는 예를들면 피페리딜 질소 원자의 치환기의 친지성을 증가시킴으로써 달성될 수 있다. 로바카인의 분배 계수 (n-헵탄/완충액 2상계에서)는 리도카인의 분배 계수보다 약 2.9 배 크다 (Rosenberg 등, 1986, Br.J.Anaesth. 58:310-314). 부피바카인의 분배 계수는 리도카인 (Id)의 분배 계수에 비해 약 10 배 크다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 로피바카인 및 부피바카인은 장시간-작용성 국소 마취제인데 대하여, 리도카인은 장시간-작용성 국소 마취제가 아니다. 따라서, 당업자가 특정한 국소 마취제가 장시간-작용성 국소 마취제인지의 여부를 결정할 수 있는 방법은, n-헵탄/수성 2상 계에서의 국소 마취제의 분배 계수가 이러한 계에서 리도카인의 분배 계수보다 큰가의 여부를 결정하는 것이다. 특정한 국소 마취제의 분배 계수가 리도카인의 분배 계수에 비해 크다면, 특정한 국소 마취제는 장시간-작용성 국소 마취제일 것이다. 바람직하게는, 특정한 국소 마취제의 분배 계수는 리도카인의 분배 계수보다 2.9 배 이상 큰 것이다. 국소 마취제의 마취 효력은 국소 마취제의 분배 계수를 증가시키는 방식으로 국소 마취제의 화학 구조를 변경시킴으로써, 예를들면 국소 마취제 분자에 소수성 치환기를 첨가하거나 국소 마취제의 소수성 치환기를 길게함으로써 증가될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물, 키트 및 방법에서 사용되는 국소 마취제는 n-헵탄/수성 2상계에서 리도카인의 분배 계수에 비해 큰 분배 계수를 갖는다.
본 발명자들은 아릴-2-피페라딘카르복사미드 유도체와 같은 마취제의 국소 투여에 의해 실행된 마취의 지속 시간이 생체내에서 단백질에 결합된 마취제의 비율에 관련된다는 것을 이해하였다. 각각의 부피바카인 및 로피바카인의 약 95 %가 생체내에서 단백질에 결합되는 반면, 리도카인의 단지 약 65 %만이 생체내에서 단백질에 결합된다. 즉, 당업자가 특정한 국소 마취제가 장시간-작용성 국소 마취제인가의 여부를 결정하는 다른 방법은, 생체내에서 단백질에 결합된 특정한 국소 마취제의 비율이 생체내에서 단백질에 결합된 리도카인의 비율보다 큰가의 여부를 결정하는 것이다. 만일 생체내에서 단백질에 결합된 특정한 국소 마취제의 비율이 생체내에서 단백질에 결합된 리도카인의 비율보다 크다면, 특정한 국소 마취제는 장시간-작용성 국소 마취제일 것이다. 생체내에서 단백질에 결합된, 본 발명에서 사용되는 조성물, 키트 및 방법에서 사용되는 국소 마취제의 비율은 약 65 % 이상이어야 한다. 바람직하게는, 생체내에서 단백질에 결합된 특정한 국소 마취제의 비율은 약 95 % 이상이다.
국소 마취제의 마취 지속시간은, 생체내에서 단백질에 결합된 특정한 국소 마취제의 비율을 증가시키는 방식으로 국소 마취제의 화학 구조를 변경함으로써, 예를들면 단백질 잔기에 공유결합으로 또는 비-공유결합으로 결합가능한 화학적 치환기를 특정한 국소 마취제 분자에 첨가함으로써 증가될 수도 있다.
본 발명에서 국소 마취제의 치료 효과는, 국소 마취제로서 신체의 다른 곳에서 사용되는 선행 기술의 용도에 직접적으로 비례하지 않는다. 즉, 본 발명에서 장시간-작용성 및 지속성 국소 마취제의 지속 시간 및 통증-완화 효과는, 신체의 다른 곳에서 국소 마취제로서의 용도에 비해 증가된다. 본 발명의 장시간-작용성 및 지속성 국소 마취제의 증가된 지속 시간 및 통증-완화 효과는 국소 마취제를 사용하는 다른 방법에서 얻어지는 효과에 비해 놀라운 것이다.
예를들면, 로피바카인의 투여는, 신경 구조의 위치 및 유형에 의존하여, 또한 국소 마취제의 농도 및 총 투여량에 의존하여, 또한 신경 구조에 의해 국소 마취제의 흡수에 영향을 미치는 혈관수축제 또는 기타 약제의 존재 또는 신경 구조의 해부학적 부위에서 국소 마취제의 정화율에 의존하여, 리도카인의 투여에 의해 달성되는 것의 약 1.5 내지 약 4 배의 기간동안 신경 구조를 마취시킬 수 있다. 로피바카인의 투여에 의해 실행되는 마취 기간과 리도카인의 투여에 의해 실행되는 마취 기간 사이의 차이는 투여 부위가 피부 또는 점막 표면일 때 차이가 적다. 따라서, 리도카인 및 로피바카인이 동일한 메카니즘에 의해 CNvD 및 그들의 증상에 영향을 미친다면, CNvD에 시달리는 환자에게 로피바카인을 투여하는 것은 리도카인의 투여에 의해 제공되는 경감에 비해 약 4 배 이하의 기간동안, 아마도 약 1.5 배 이하의 기간에 근접한 기간동안 지속되는 경감을 제공할 것으로 예상된다. 사실상, 본 명세서에 기재된 바와 같이, CNvD 환자, 예컨대 편두통 환자에게 로피바카인의 투여에 의해 제공되는 완화정도는 이러한 환자에게 리도카인을 투여하였을때 제공되는 완화의 지속기간보다 더욱 길게 지속된다. 이러한 놀라운 결과는 CNvD의 증상을 완화시키는 선행 기술의 방법과 CNvD를 억제하기 위한 본 발명의 방법 사이의 차이를 더욱 강조한다.
투여량 정보
하기 투여량 정보가 본 발명의 CNvD-억제 방법 및 근육성 두통-억제 방법에 유용한 것으로 생각된다. 본 발명의 전신 약물 전달 방법에 관련된 투여량 정보는 그 방법을 기술하는 이하 개시 부분에서 별도로 기재된다.
약 0.01 중량% 내지 약 53 중량%의 농도, 바람직하게는 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 농도, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 농도, 더욱더 바람직하게는 약 2.5 중량%의 농도로 국소 마취제를 함유하는 다양한 투여 형태를 제조할 수 있다. 환자 각각의 비공에 약 10 ㎍ 내지 약 2.5 g, 바람직하게는 약 10 ㎍ 내지 약 1 g의 국소 마취제가 전달되도록 제약 조성물을 제형화해야 한다. 이러한 범위에서 제약 조성물의 양을 함유하는 단위 투여 형태가 사용될 수 있다. 제약 조성물이 국소 투여용 액체 (예, 스프레이)의 형태일때, 제약 조성물의 투여량은 각각의 비공에 전달되기 위하여 약 10 ㎕ 내지 약 5 ml, 바람직하게는 약 100 ㎕ 내지 약 3 ml의 부피에 함유될 수 있다. 이러한 액체 제약 조성물은 약 0.01 % 내지 약 20 % (w/v), 더욱 바람직하게는 약 0.25 % 내지 약 5 % (w/v)의 농도로 국소 마취제를 함유하는 것이 바람직하다. 제약 조성물이 고체, 반고체, 겔, 에멀젼 등의 형태일 때, 제약 조성물은 환자에게 비공당 약 10 ㎕ 내지 약 5 ml의 부피내에 약 10 ㎍ 내지 약 2.5 g의 국소 마취제가 투여되도록 제형화될 수 있다. 고체, 반고체, 겔 또는 에멀젼 형태중의 국소 마취제의 농도는 바람직하게는 약 0.01 % 내지 약 53 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 20 % (w/w)이다.
장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 벌크 형태를 상기에 기재된 용량을 포함하는 하나 이상의 투여량으로 제조하고 환자에게 투여할 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 방법에서 유용한 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물은 본 명세서의 개시내용을 참고로 하여 약리학의 기술분야의 숙련가에 의해 쉽게 제조될 수 있는 다양한 형태의 제형으로 비내 또는 비배 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 비내 투여에 유용한 제형은 공융 혼합물, 젤리, 크림, 겔, 반고체, 액체, 점적제, 에어로졸, 분말, 마이크로좀, 리포좀, 에멀젼, 졸-겔, 포말, 지속 방출형 제제, 분해성 중합체, 중합체 미소구, 함침된 필름, 섬유 또는 패치, 코팅된 필름, 섬유 또는 패치, 및 기타 유사한 투여 형태를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 제약 조성물은 하나의 국소 마취제 이외의 하나 이상을 함유할 수도 있다. 제약 조성물이 하나 이상의 국소 마취제를 함유할때, 제제는 실질적으로 예를들어 미국 특허 제4,562,060호에 기재된 것과 같은 공융 비율과 같은 임의의 비율로 혼합될 수 있다.
이러한 제약 조성물은, 국소 마취제 이외에도 추가로, 제약학적으로 허용가능한 담체 및 본 명세서에 개시된 추가의 제약학적 제제와 함께 약물 투여를 증가 및 촉진시키는 것으로 공지된 기타 성분들을 함유할 수도 있다. 이 방법에서 기재된 화합물, 제형 및 추가의 제약학적 활성 약제의 투여량은 당 기술분야에 공지되어 있다. 부분적으로 국소 마취제의 혈관확장 활성에 기인하여, 이러한 화합물들은 당 기술분야에 인지된 투여량의 약 1/2 내지 인지된 투여량의 전부의 투여량으로 사용될 수 있다.
이러한 제약 조성물은 인간 환자에게 조성물의 감각적 만족성을 증가시키는 성분들, 예를들어 방향성 물질, 방향치료제 또는 감미 물질을 함유할 수도 있다. 제약 조성물은 또한 예를들면 미국 특허 제5,332,576호 또는 미국 특허 제5,234,957호에 기재된 담체중의 하나와 같은 국소 마취제를 포함하는 가요성 고체 또는 반고체 담체의 형태; 또는 미국 특허 제5,227,165호에 기재된 것과 같은 현탁된 미소구의 형태로 제조될 수 있다. 단시간-작용성, 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제의 고체 및 반고체 제제는, 이러한 제제가 국소 마취 국부화를 개선하기 때문에, 본 발명의 조성물, 방법 및 키트에서 바람직하다. 이러한 형태에서, 체액에 의한 국소 마취제의 희석이 적고, 원하지 않는 신체 부위로 국소 마취제의 이동이 적다. 또한, 이러한 제형은 불쾌한 맛, 구강인두의 마비, 부전실어증, 및 비호 반사의 양보와 같은 원하지 않는 부작용을 감소시키거나 최소화한다. 이러한 제형에서, 다른 제형에 비하여 적은 양의 국소 마취제가 사용될 수 있다.
다양한 제약학적으로 허용가능한 담체가 당 기술분야에 공지되어 있으며, 국소 마취제와 함께 담체를 조합하는 방법도 또한 공지되어 있다. 이러한 담체 및 방법의 예는 예를들면 문헌 Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA에 기재되어 있다.
본 발명의 제약 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 형태의 조합을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 일례로서, 국소 마취제를 함유하는 미립자, 마이크로좀, 또는 리포좀을 동일하거나 상이한 국소 마취제의 용액 또는 다른 제형에 현탁시킬 수 있고, 이에 의해 용액 또는 기타 제형은 마취의 신속한 개시를 제공하며 미립자, 마이크로좀 또는 리포좀 형태의 국소 마취제는 지속된 마취 기간을 제공한다. 지속 방출형 제제는 국소 마취제의 서방성 제제를 포함할 수도 있다. 이러한 제형내에 다른 국소 마취제를 유리 또는 염 (다시말해서, 비-서방성)형태로 포함시키면, 마취의 개시가 빠르고 마취가 길게 지속되는 능력이 모두 제제에 부여된다. 본 명세서에 기재된 제제의 모든 조합은 본 발명에 포함된다.
본 발명을 실행하는데 유용한 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물은 약 1 시간 이상, 바람직하게는 약 2 시간 이상동안 CNvD를 억제하기에 충분한 양으로 투여되어야 한다. 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 투여량은 1회 투여, 다수 투여, 지속 방출형 투여, 또는 연속적으로 투여될 수도 있다.
국소 마취제(들)는 전달되는 매질중에서 매우 묽은 농도로 부터 국소 마취제의 용해도 한계에 이르기까지 임의의 농도로 제약 조성물중에 존재할 수 있다. 국소 마취제 (들)는 또한, 바람직하게는 겔, 크림, 액체, 리포좀, 마이크로좀, 고체 중합체 매트릭스 등에 현탁된 국소 마취제의 결정성, 미세결정성 또는 비결정성 고체 형태를 사용함으로써, 국소 마취제가 전달되는 매질중에서 용해도 한계보다 더욱 큰 농도로 존재할 수도 있다. 다양한 구현양태에서, 국소 마취제는 미국 특허 제4,562,060호에 기재된 것과 같은 국소 마취제의 공융 혼합물의 형태, 미국 특허 제5,085,868호에 기재된 것과 같은 캡슐화되거나 매립된 국소 마취제의 형태, 미국 특허 제 5,660,837호에 기재된 것과 같은 수중유 에멀젼의 형태, 또는 국제 특허 출원 공고 제 WO97/38675호에 기재된 것과 같은, 특히 열가역적 겔화 특성을 가진 에멀젼, 크림, 공융 혼합물 또는 미소에멀젼의 형태로 투여될 수 있다. 비강은 보통 국제 특허출원 공고 제WO97/38675호에 개시된 환경인 치은낭보다 차갑기 때문에, 약 20 ℃에서 유체이고 인간 비강내의 차가운 온도 (즉, 약 30∼37 ℃)에서 겔 또는 반고체인 열가역성 겔화 특성을 가진 조성물이 바람직하다. 이러한 조성물은 편리하게 비배 투여될 수 있으며, 일단 투여되면 투여후 지속된 기간동안 비강내에 위치한 곳에서 이용될 수 있으며, 액체 조성물에 비해 더욱 낮은 정도로 다른 조직으로 퍼지거나 적하된다. 이러한 제형중의 하나를 사용함으로써, 적은 활성 화합물로도 더욱 높은 치료 결과가 얻어지며, 국소 및 전신 독성, 혀 및 구강인두의 마비, 불쾌함, 쓴맛, 부전실어증 및 비호 반사의 가능한 양보와 같은 부작용이 현저히 감소된다.
본 발명의 범주에서 벗어나지 않는한, 본 명세서의 개시 내용의 관점에서 약리학 분야의 숙련가에 의해 기타 가능한 제제가 제조될 수도 있다. 예를들면, 본 발명의 개시내용의 관점에서 본 발명에 쉽게 적응될 수 있는 전형적인 제약 조성물의 다수의 형태에 대하여 문헌 [Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]을 참조한다.
기타 편두통 또는 근육성 두통 치료제와 국소 마취제와의 공동-투여
다수의 제약학적 활성 약제는 뇌 혈관 또는 다른 구조의 표면에 존재하는 하나 이상의 수용체와 함께 상호작용하는 능력에 의하여 제한된 치료 활성을 나타내는 것으로 추측된다. 일례로서, 세로토닌 수용체 작동약으로 공지된 편두통 치료제는 수마트립탄 및 졸미트립탄과 같은 약제를 포함하며, 이는 세로토닌 수용체와 상호작용하는 것으로 생각된다. 이러한 약제는, 그들의 약리 효과를 나타내기 위해서, 전신 혈관 전달에 의하여 급성 편두통 에피소드동안 혈류를 변경시키는 뇌 혈관에 접근되어야 하며 (Scott, 1994, Clin.Pharmacokinet. 27:337-344), 절충된 부위내의 상응하는 수용체(들)의 뇌혈관 위치에서 임계적 농도를 달성해야 한다. 따라서, 에피소드의 개시후에 일어나는 다단계의 염증을 피하기 위해서는 이러한 제약학적 활성 약제들을 급성 편두통 에피소드의 개시시에 투여하여야 한다 (Limmroth 등, 1996, Curr. Opin. Neurol. 9:206-210). 이러한 약제들중의 하나가 뇌 혈관의 절충된 부위에 전달된 후에, 그 부위에서 약제의 농도가 서서히 감소되며 반발이 일어날 수 있다.
혈관수축제인 코카인을 제외하고는, 국소 마취제는 혈관확장제이고 따라서 혈관수축을 억제한다. 국소 마취제 투여의 혈관확장 효과는 작용을 받은 혈관에 대해 미치는 직접적인 마취 효과 및 혈관과 관련된 신경 구조에 대해 미치는 간접적인 마취 효과에서 비롯되는 것으로 생각된다.
정상 상태에서, 대부분의 혈관, 특히 작은 직경을 가진 혈관은 심장에 대해 그것에 근접하여 위치한 혈관의 수축으로 인하여 또는 혈관 벽 자체에서 근육 긴장의 증가로 인하여 혈관이 개방되지 않기 때문에 혈액을 이송시키지 않는다. 혈관이 동시에 개방된다면 격심한 저혈압이 즉시 발생하기 때문에 쇼크가 일어난다. 혈관 긴장 및 혈액 순환의 조절에는 다수의 복잡한 메카니즘이 관련된다. 따라서, 어떠한 조직 또는 기관에서도 많은 혈관들이 폐쇄되어 있다. 혈관 점증원이란 폐쇄되거나 부분적으로 수축된 혈관이 개방되거나 확장되는 과정을 말하는 것이다. 이는 흡수에 이용될 수 있는 혈관의 수 및 표면적을 증가시키고, 이러한 혈관을 통해 더욱 많은 혈액이 흐르도록 한다. 후자의 메카니즘은 약물 이송을 증가시키고, 이는 국소의 혈액 약물 농도를 감소시키며, 약물이 혈액내로 확산되도록 한다. 이러한 모든 메카니즘들은 약물 흡수 및 이송을 증가시킨다. 코카인 이외의 비내 또는 비배 투여된 국소 마취제에 의해 일어나는 표면 혈관확장은 더욱 큰 혈관 점증을 촉진하며, 따라서 국소 마취제와 함께 투여된 제약학적 활성 약제의 전신 흡수를 크게한다. 따라서, 국소 마취제와 제약학적 활성 약제를 공동-투여하면, 제약학적 활성 약제의 전신 흡수가 더욱 빠르고 많아지게 된다. 이는 이환된 부위에서 제약학적 활성 약제의 농도를 더욱 빠르고 크게 만든다.
또한, 특히 약제 및 마취제가 투여되는 부위를 통해 동맥 혈액이 흐르는 경우, 다른 관련된 신경조직 구조를 만족시키기 위하여 비내 점막을 통과하는 동맥구조를 혈관확장시키면, 그 결과 비내 투여된 제약학적 활성 약제가 표적 부위로 직접 전달되는 것이 증가된다. 예를들면, 접형골구개의 동맥은 인간 코의 대부분의 중간 비개골, SPG위에 놓인 코 상피 영역 및 SPG에 혈액 공급을 제공한다. 어떠한 특정한 이론에 의해서도 구속되기를 원하지 않지만, 부피바카인과 같은 국소 마취제의 마취 효과는 국소 조직을 통해 뇌 및 기타 관련된 신경조직 구조로 진행하는 과정을 거쳐 동맥 구조의 혈관확장을 유발하고 약제의 전달을 증가시키는 것으로 생각된다. 또한, SPG의 마취에서 비롯된 두개외 및 두개내 혈관경련의 저하 및 혈관확장은 관련된 구조로의 혈류량을 증가시키며 따라서 관련된 조직으로의 약물 전달을 더욱 증가시킨다. 따라서, 국소 마취제(들)의 비내 투여는 국소 및 두개내 혈관확장을 모두 유발하며, 보통의 자기조절 방법에 의해, 신경조직에 의해 조정된 방법에 의해 또는 신경전달물질, 신경펩티드 또는 급성 CNvD 또는 근육성 두통과 관련된 기타 요인의 방출에 의해 유발되는 혈관수축을 감소 또는 예방한다. 즉, SPG위에 놓인 코 상피의 영역 및 근처에 위치한 기타 상피 영역에 국소 마취제를 투여하면, 제약학적 활성 약제가 코 상피의 표면으로부터 관련된 정맥, 모세관 및 동맥 혈관으로, 그리고 일반적 전신 순환으로 직접 이송되는 것이 촉진되며, 이곳에서 두개내 혈관확장 또는 혈관경련의 저하가 일어나서 결국 많은 활성제가 제약학적 활성을 나타내는 부위로 전달된다.
따라서, 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제 및 제약학적 활성 약제를 포함하는 조성물의 비배 투여는, 약제 단독의 비배 투여에 의해 달성되는 것보다 더욱 많은 약제를 뇌 신경혈관 조직에 국소 전달시키는 것으로 기대된다.
또한, 예를들어 수마트립탄 및 로피바카인과 같은 약제가 상이한 작용 메카니즘을 갖는 것으로 추측된다면, 이 두가지 화합물의 치료 효과가 약력학적으로 상승되거나 최소한 부가적이라고 생각된다. 이는 국소 마취제 및 다른 제약학적 약제의 공동-투여가 유리한 또 다른 방식이다.
어떠한 작동 원리에 의해서도 구속되기를 원하지 않지만, 공동-투여된 조성물은 두통을 억제하고 두통이 반발되거나 재발되는 경향을 감소시키는 것으로 생각된다. 이것은 다수의 특징적인 두통에 시달리는 환자 또는 별도의 두통 자극을 연속적으로 경험한 환자에게 특히 유효한 것으로 생각된다.
본 발명은 인간 환자에서 신경혈관성 또는 근육성 두통의 억제 방법, 하나 이상의 국소 마취제 및 두통의 치료를 위해 효과적인 제약학적 활성 약제를 함유하는 조성물을 환자에게 비내 투여, 바람직하게는 비배 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 국소 마취제는 장시간-작용성 국소 마취제, 지속성 국소 마취제, 또는 코카인 이외의 국소 마취제의 지속 방출형 제제이며, 그에 의해 조성물을 비내, 바람직하게는 비배 투여하면 환자의 뇌 신경혈관 조직에 의한 제약학적 활성 약제의 흡수가 개선되고 약제의 제약학적 활성이 증강되는 결과가 얻어진다.
일례로서, 두통이 편두통일 때, 편두통을 억제하고 편두통 치료제를 공동 투여하기 위한 조성물은, 수마트립탄 (예, ImitrexTM, Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC) 및 리도카인을 함유하는 조성물, 졸미트립탄 (예, ZomigTM, Zeneca Pharmaceutical, Wilmington, DE) 및 부피바카인을 함유하는 조성물, 리자트립탄 (예, MaxaltTM, Merck & Co., West Point, PA) 및 로피바카인을 함유하는 조성물, 나라트립탄 (예, NaramigTM, Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC) 및 테트라카인을 함유하는 조성물 및 베타 차단제 및 에티도카인을 함유하는 조성물의 지속 방출형 제제를 포함한다.
또한, 일례로서, 두통이 근육성 두통일 때, 근육성 두통을 억제하고 근육성 두통 치료제를 공동-투여하기 위한 조성물은, 지속성 국소 마취제, 장시간-작용성 국소 마취제 및 국소 마취제의 지속 방출형 제제로 구성된 군에서 선택되는 국소 마취제 성분 및 혈관수축제, 에핀프린, 노레핀프린, 페닐에프린, 메티세르지드, 프로판올롤, 칼슘 채널 봉쇄제, 베라파밀, 에르고트, 에르고타민 제제, 디히드로에르고타민, 세로토닌 작동약, 수마트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 크로만 화합물, 아스피린, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항염증제, 카페인, 마취제, 부토르파놀 타르트레이트, 메페리딘, 비만세포 탈과립 억제제, 크로몰린 소듐, 오칼립톨, 테트로도톡신, 데스옥시테트로도톡신, 삭시톡신, 유기산, 아황산염, 산염, 글루코코르티코이드 화합물, 스테로이드 에스테르, 마그네슘 또는 리튬 이온, 중추-작용성 진통제, 베타 봉쇄제, γ-아미노부티르산의 뇌 수준을 증가시키는 약제, 부탈비탈, 벤조디아제핀, 발프로트, 가바펜틴, 디말프로엑스 소듐, 삼환식 항우울제, 마취성 진통제, 경구 근육 이완제, 신경안정제, 근육 이완제 및 기타 화합물로 구성된 군에서 선택되는 추가의 제약학적 활성 약제를 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 방법을 위해 유용한 국소 마취 화합물, 제형, 투여량 및 투여방법은 신경혈관성 두통, 근육성 두통, 또는 CNvD의 억제와 관련하여 본 명세서에 기재된 것과 실질적으로 동일하다. 본 방법에 기재된 기타 제약학적 활성 약제의 화합물, 제형 및 투여량은 당 기술분야에 공지되어 있다. 부분적으로, 국소 마취제의 혈관확장 활성에 기인하여, 이들 화합물은 당 기술분야에 인식된 투여량의 약 1/2 내지 전체 투여량으로 이 방법에서 사용될 수 있다.
조성물은 국소 마취제 및 CNvD 또는 근육성 두통을 치료하기위해 효과적인 제약학적 활성 약제를 함유할 수도 있으며, 예를들면 조성물은 로피바카인 및 추가의 성분을 함유할 수도 있다. 추가의 성분은 예를들면 트립탄, 예를들어 미국 특허 제 5,387,587호; 제5,420,151호; 제5,639,772호 및 제5,656,657호에 기재된 화합물과 같은 수마트립탄 또는 크로만 화합물, 비-스테로이드성 항염증제, 항최토제, 또는 크로몰린 소듐과 같은 비만세포 탈과립 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 세로토닌 수용체 작동약일 수 있다.
또한, 조성물은 국소 마취제의 마취 효과 및 조직 흡수중의 어느 하나 또는 모두를 증가 또는 연장시키는 약제를 포함할 수 있다. 이러한 약제는, 예를들면, 미국 특허 제5,428,006호에 기재된 화합물과 같은 n-글리코푸롤 화합물, 오칼립톨, 테트로도톡신, 데스옥시테트로도톡신 또는 삭시톡신과 같은 톡신, 유기산, 아황산염, 산염, 마그네슘 또는 리튬 이온 및 중추-작용성 진통제를 포함한다.
또한, 조성물은 예를들어 유럽 특허 제754060호에 기재된 것과 같은 베타 차단제 및 국소 마취제의 조합일 수도 있다. 약제는 또한 GABA 합성을 증가시키거나 GABA 붕괴를 감소시킴으로써 γ-아미노부티르산 (GABA)의 뇌 수준을 증가시키는 약물일 수도 있다. 이러한 GABA-작용 약제는 예를들면 부탈비탈, 벤조디아제핀, 발프로트, 가바펜틴, 및 디발프로엑스 소듐을 포함한다. 약제는 또한 유럽 특허 제970813호에 기재된 것과 같이, 예를들어 (S)-α-페닐-2-피리딘에탄아민 (S)-말레이트와 같은 신경변성 장애의 치료 또는 예방을 위해 효과적인 약제일 수도 있다. 또한, 약제는 예를들어 스테로이드 에스테르와 같은 글루코코르티코이드 화합물을 포함하는 염증 저하 화합물일 수도 있다. 이 방법에 기재된 혈관수축제 및 기타 제약학적 활성 약제의 화합물, 제형 및 투여량은 당 기술분야에 공지되어 있다. 부분적으로, 국소 마취제의 혈관확장 활성에 기인하여, 이들 화합물의 각각은 당 기술분야에 인식된 투여량의 1/2 내지 전체 투여량으로 이 방법에서 사용될 수 있다.
단지 하나의 추가 화합물을 함유하는 국소 마취 조성물을 사용하는 단일요법 또는 치료법에 대해 불응성인 환자에 있어서는, 조성물을 1, 2 또는 그 이상의 추가의 화합물과 조합할 수도 있으며, 이러한 조합된 조성물은 개개의 성분들의 각각에 대하여 상승작용을 갖거나 부가적인 치료 효과 이상을 갖는 것으로 입증될 수 있다. 일례로서, 이러한 조합된 조성물은 장시간-작용성 또는 지속성 국소 마취제, 베타-차단제 및 세로토닌 수용체 작동약을 함유할 수도 있다.
비내 또는 비배 투여의 실행 방법
코 상피의 어느 부분에 조성물을 제공하는 임의의 방법에 의해 조성물의 비내 투여를 실행할 수 있다. 본 발명의 특정 방법에 따른 국소 마취제를 함유하는 조성물의 비내 투여는 국소 마취제의 비배 투여에 의해 실행하는 것이 바람직하다.
제약 조성물의 비배 투여는 조성물을 인간의 조직, 체액 또는 표면으로 전달하는 임의의 방법 또는 경로에 의해 실행될 수 있으며, 이 방법에 의하면 조성물의 성분이 직접적으로 또는 DnNS와 투여 부위 사이에 존재하는 조직 또는 체액을 통한 확산에 의해 DnNS에 제공된다. 예를들면, 국소 마취제를 함유하는 조성물의 비배 투여는 DnNS로 조성물을 직접 주사하거나 또는 SPG에 해부학적으로 근접한 위치의 조직에 조성물을 국부 적용함으로서 실행될 수 있으며, 이에 의해 국소 마취제가 조직으로부터 SPG와 같은 DnNS로 확산될 수 있다. 국소 비배 투여는 예를들면 비내 경로에 의해 또는 구강인두 경로에 의해 달성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 비내 적주법, 비내 분무도포법 및 기계적 도포법을 사용하여 국소 마취제를 함유하는 조성물의 국소 비배 투여를 실행할 수 있다.
조성물을 투여하기 전에 비강을 세척하고, 충혈제거제로 처리하거나, 또는 비내 전달을 방해할 수 있는 물질을 제거한다면, 본 발명의 조성물의 비내 투여가 더욱 개선될 수 있다.
실시예 1에서 기재된 바와 같이, 편두통에 시달리는 환자에게 비내 분무법, 비내 적주법, 또는 비내 면봉법을 사용하여 로피바카인을 비배 투여한다면, 서로 상이한 반응율 및 편두통의 경감을 위한 로피바카인의 상이한 효능치가 얻어진다. 적주법 및 분무법은 비강내에서 로피바카인의 넓은 분포를 나타내긴 하지만 면봉법을 사용하여 SPG위에 놓인 코 상피의 영역으로 로피바카인을 직접 적용하는 것이 가장 빠르고 가장 효과적인 편두통 제거 효과를 가져온다.
본 발명의 방법에서 유용한 제약 조성물은 본 명세서에 기재된 유형의 제형으로 국소 투여될 수 있다. 조성물의 비내, 바람직하게는 비배 투여는, 조성물을 함유하는 미스트 또는 에어로졸 분무를 비공을 통해 비강에 제공함으로써, 조성물을 함유하는 액제의 점적제 또는 유체를 비공을 통해 비강에 제공함으로써, 또는 환자의 얼굴 피부를 침투하는 피하 주사기를 사용하여 액체를 주사함으로써, 또는 일정 기간 이상 삽입되어 있던 적용기 또는 라듐이식기를 포함하여, 환자의 코 또는 입을 통해 삽입된 가요성 또는 해부학적-형태의 적용기를 사용하여 조성물을 비배에 직접 적용함으로써, 조성물을 함유하는 액체, 겔, 반고체, 분말, 또는 포말을 비강에 도입함으로써, 또는 이러한 개시 내용의 측면에서 제약 투여를 위해 당 기술분야에 공지된 기타 수단을 사용함으로써 달성될 수 있다.
인간에 제약 조성물을 비내, 바람직하게는 비배 투여하는 것은 다른 투여 경로에 비해 뚜렷한 장점을 갖는다. 조성물을 비내 또는 비배 투여함으로써, 관련된 신경조직 구조, 가능하다면 뇌 신경혈관에서 조성물의 전신 농도에 비해 높은 국소 농도를 달성할 수 있다. 조성물이 전신에서 대사되기 때문에 또는 전신 노출이 해로운 증상을 일으키기 때문에, 조성물로의 전신 노출이 바람직하지 못한 상황에서는 국소 투여가 유리하다. 일례로서, 부피바카인은 간에서 대사되고 비교적 다량의 부피바카인의 전신 투여가 심각한 악영향을 일으키는 것으로 알려져 있기때문에, 부피바카인과 같은 국소 마취제의 전신 투여는 좋지못하다.
최소한 국소 뇌 신경혈관 전달이 요망되는 경우, 화합물의 비내 또는 비배 투여의 다른 장점은, 다른 경로를 통한 투여에서 필요한 것보다 더 적은 양의 약물이 투여될 수 있다는 것이다. 비내 또는 비배 전달된 약물이 뇌 신경혈관 조직내로 흡수되면, 환자는 예를들어 약물이 경구 투여된 경우 일어날 수 있는 최소한 일부의 간 약물 대사나 소화를 피할 수 있다. 또한, 약물의 비내 또는 비배 전달은 정맥내 전달과 같은 기타 일부 전달 방법에 비하여 의약 전문가가 개입되어야 할 필요가 적어진다. 통상적으로 입수가능한 다수의 코 및 폐동맥의 전달 장치 및 약물 제형에 의해 증명된 바와 같이, 비내 또는 비배 경로에 의한 자가-투약이 실용적이다.
DnNS는 비강을 통해 직접적으로 접근할 수 없다. 그러나, DnNS가 코 상피에 해부학적으로 근접하기 때문에, SPG위에 겹친 코 상피의 영역에 또는 그 영역에 근접한 코 상피의 영역에 국소 마취제를 국소 투여함으로써 DnNS의 마취를 실행할 수 있다. 예를들면, 비강내에서, SPG는 중비갑개의 후방 끝에 배면으로 위치해있으며, 1 내지 9 mm의 가변 깊이로 코 상피로 둘러싸여 있다 (Sluder, 1908, N.Y. State J.Med. 27:8-13; Sluder, 1909, N.Y. State J.Med. 28:293-298). 따라서, SPG위에 놓인 코 상피의 영역 또는 그 근처에 있는 코 상피의 표면, 예컨대 중비갑개의 후방 끝의 배면에 있는 코 상피의 표면에 적용된 화합물은 상피 및 임의의 개입된 조직 또는 체액을 통해 확산되어 SPG에 이르를 수 있다.
때때로 익돌구개의 신경절이라 불리는 SPG는, 접형구개공에 근접하고 익상관에 근접한 인간 두골의 익돌구개와에 위치한다. SPG는 상악 신경이 익돌구개와를 교차하는 상악 신경 아래에 위치한다. 안면 신경과 기능적으로 연결되어 있긴 하지만, SPG는 삼차신경 및 그의 분지의 상악 분리와 밀접하게 연관된다. SPG의 부교감신경 근은 익상관의 신경에 의해 형성되며, 이는 후방에서 SPG에 들어간다. SPG의 부교감신경 근의 섬유는 뇌교의 하부에 있는 특정한 최루성 핵으로부터 유발되어, 이것이 심부 추체 가지와 결합하여 익상관의 신경을 형성하기 전에 안면 신경의 감각근 및 그의 더욱큰 추체 가지로 전해지는 것으로 생각된다. SPG의 교감신경근은 익상관의 신경에 또한 혼입된다. SPG의 교감신경근의 섬유는 신경절후이고, 상부 경부 신경절에서 유발되어 내부 경동맥 망 및 심부 추체 신경으로 이동한다. 비디우스 신경은 SPG에 근접한 곳에 위치하고, 급성 CNvD를 억제하기 위한 국소 마취제의 효능은 비디우스 신경 또는 SPG에 해부학적으로 근접한 곳에 위치하는 다른 DnNS의 마취로 부터 완전히 또는 부분적으로 유발될 수 있다. 또한, 삼차 신경이 경부 신경 2에 해부학적 및 기능적으로 관계를 갖는다는 것이 공지되어 있다. SPG에 해부학적으로 근접하여 위치한 다른 DnNS는, 해면정맥동 신경절, 경동맥동 신경절, 상악 신경의 다수의 가지, 사골 신경 및 사골 신경절을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
코 상피의 표면으로부터 SPG와 같은 DnNS로 확산되는 화합물의 능력은, 화합물이 체 조직 및 체액을 통해 확산되는 능력에 의존된다. 즉, 코 상피로의 국소 적용에 의해 DnNS로 전달되는 화합물은 수용액 및 지질의 모두를 통해 바람직하게 확산될 수 있다.
아미노아실 국소 마취제로 명명되는 국소 마취제의 부류에 속하는 국소 마취제는 본 발명의 방법에서 사용하기에 적절한 수용해성 및 적절한 지질 용해성을 모두 나타낸다. 이러한 국소 마취제는 그의 중성의 하전되지 않은 상태에서 신경으로 확산될 수 있고, 또한 이러한 국소 마취제는 신경 세포내에서 생리적으로 활성의 하전된 상태를 취하는 것으로 추측된다.
코 상피에 마취제를 국소 적용함으로써 SPG와 같은 DnNS로 국소 마취제를 전달하는 경우에, 마취제가 체조직 및 체액을 통해 충분히 확산될 수 있고 생체내에서 충분히 긴 반감기를 갖는 것이 바람직하며, 이로써 마취제가 약 1 시간 이상, 바람직하게는 약 2 시간 이상의 기간과 같이 DnNS를 마취시키거나 또는 하나 이상의 CNvD 증상을 일으키는 생리적 과정을 억제하기에 충분한 기간 및 충분한 양으로 상피로부터 DnNS로 확산될 수 있는 것이 바람직하다. 한편, 마취제의 체조직 및 체액을 통한 확산성 및 생체내 반감기는, 국소 마취제의 전신 투여와 관련된 것으로 공지된 악영향을 일으키기에 충분한 양으로 마취제가 전신 전달될 정도로 너무 높거나 길어서는 안된다 (예를들면, Physician's Desk reference (등록상표), Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, 51 st ed., 1997, pp. 424-427 참조).
조성물의 비내 또는 비배 투여를 위한 장치
본 발명의 방법에 따라 인간 환자에게 조성물을 비내 또는 비배 전달하기 위해 특별히 계획된 장치는, 해부학적-형태의 적용기, 계량 투약기, 비-계량 투약기, 압착가능한 투약기, 펌프 투약기, 분무 투약기, 포말 투약기, 분말 투약기, 에어로졸 투약기, 추진제를 함유하는 투약기, 흡입 투약기, 조성물을 함유하는 패치, 조성물을 함유하는 이식기, 조성물을 함유하는 용기와 유체 소통되는 탄성구를 가진 연질 피펫, 환자의 갑개골을 지나 비배 신경 구조로 조성물을 투입하기 위한 점적기, 조성물로 함침된 흡수 부분을 가진 면봉, 조성물로 함침된 흡수 부분을 포함하는 해부학적-형태의 부분을 가진 면봉, 및 조성물을 함유하는 용기와 유체 소통되는 압축된 흡수 부분을 가진 면봉을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 해부학적-형태의 적용기는 인간의 코 또는 입에 적용기를 삽입할 수 있고 적용기에 의해 전달된 조성물이 SPG위에 놓인 코 상피 영역의 표면 또는 SPG위에 놓인 코 상피 영역 근처의 코 상피의 표면과 접촉할 수 있도록 하는 형태를 갖는 것이다. 장치의 형태 및/또는 재료는 비내 경로를 통해 안락하게 삽입 또는 적용할 수 있도록 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물의 비내 또는 비배 투여를 위한 장치의 다른 구현양태는 조성물이 전달될 수 있는 다수의 통로를 가진 본체를 포함한다. 장치는, 본 발명의 제약 조성물이 각각의 통로를 통해 전달되고, 상기 통로들은 예를들어 해부학적-형태의 적용기에 있는 다수의 구멍에 개별적으로 또는 집단적으로 연결되며, 이에 의해 적용기가 환자의 코에 삽입되고 작동되었을때 구멍을 통해 조성물이 비강내에 여러 위치로 직접 전달될 수 있도록 고안될 수 있다. 대안적으로, 장치는 본 발명의 제약 조성물이 하나 이상의 통로를 통해 전달되고 추가의 제약학적 활성 약제는 동일한 통로를 통해 또는 하나 이상의 상이한 통로를 통해 전달되도록 고안될 수도 있다. 대안적으로, 장치는 본 발명의 제약 조성물의 성분들을 함유할 수도 있으며, 이 성분들은 장치내의 하나 이상의 통로를 통해 별도로 전달되고 장치의 통로 또는 환자의 비강내에서 함께 혼합될 수도 있다.
반-고체 장시간-작용성 국소 마취 조성물을 함유하거나 전달하거나 또는 생성하는 장치가 고안되었다. 이러한 장치중의 하나를 사용하기 위하여, 장치의 출구는 환자의 비공중의 하나 또는 모두와 연결되는 유체내에 위치된다. 당 기술분야에 공지된 유형의 하나와 같이, 투여시에 점도 증가를 나타내는 고체, 거품, 반-고체, 거품-형성 유체, 또는 기타 유체를 출구에 제공하고, 이에 의해 유체가 환자의 비공내로 통과하여 비강을 충진시키거나 부분 충진시킨다. 조성물중의 국소 마취제는 비강의 벽, 바람직하게는 비배 위치에 접촉하며, 이에 의해 국소 마취제가 환자에게 투여된다.
본 발명의 키트
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물 및 본 명세서에 또한 기재된 바와 같이 CNvD를 억제하기 위하여 조성물을 인간 환자에게 비내, 바람직하게는 비배 투여하기 위한 적용기로 이루어진 키트를 포함한다. 키트는 환자가 CNvD 에피소드의 증상 또는 CNvD의 전구 증상을 경험하는 시점에 조성물을 환자에게 투여함으로써 사용된다. 키트는 또한 편두통 치료용 약제, 기타 제약학적 활성 약제, 기타 국소 마취제 등을 포함할 수 있다. 키트는 환자에게 조성물을 비내 또는 비배 투여할 것을 기재한 지시 자료를 포함할 수도 있으며, 바람직하게는 포함하고 있다. 지시 자료는 예를들면 본 발명에 따른 키트에 포함되는 조성물을 비내 또는 비배 투여하는 것에 대한 서면 지시서를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 키트는 또한 근육성 두통의 억제를 위해 사용될 수 있다. 이 목적을 위한 키트의 성분은, 지시 자료가 본 발명의 조성물 및 방법이 CNvD보다는 또는 CNvD에 추가로 근육성 두통을 억제하는데 유용하다는 것을 기재해야 하는 경우를 제외하고는 실질적으로 동일하다. 키트가 근육성 두통을 억제하는데 사용될 수 있다면, 이 경우에 국소 마취 제약 조성물은 장기-지속성일 필요가 없고 근육성 두통 에피소드 동안에 환자에게 투여된다.
화합물의 전신 전달을 실행하기 위한 국소 마취제 및 기타 화합물의 공동-투여
본 발명은 또한, 국소 마취제 및 제약학적 활성 약제를 함유하는 조성물을 포유동물, 특히 인간과 같은 동물에 비-정맥내 투여하는 것이, 동일한 경로에 의해 약제를 단독으로 동물에 비-정맥내 투여하여 얻어지는 흡수도에 비하여, 동물내에서 약제의 전신 흡수율을 향상시킨다는 연구 결과에 관련된다.
본 발명은 국소 마취제 및 제약학적 활성 약제를 함유하는 조성물을 인간 환자에게 비-정맥내 투여하는 것을 포함하는 전신 약물 전달 방법을 포함하며, 이 방법에 의하면 국소 마취제를 사용하지 않으면서 동일한 비-정맥내 경로에 의해 약제가 전달될 때 얻어지는 약제의 전신 전달에 비해 약제의 전신 전달이 개선된다. 제약학적 활성 약제는 임의의 약제일 수 있다. 전신 전달을 실행하는 이러한 방법은, 국소 마취제의 부재하에서 보다 국소 마취제의 존재하에서 더욱 높은 정도로 혈관 및 기타 조직을 통해 확산될 수 있는 약제를 전달하는데 특히 유용한 것으로 관찰된다. 따라서, 약제는 예를들면 호르몬, 펩티드, 리포좀, 또는 헤파린과 같은 중합체 분자일 수 있다.
전신에 전달되기를 원하는 임의의 제약학적 활성 약제는, 약제 및 국소 마취제를 함유하는 조성물로 비-정맥내 방법으로 공동-투여될 수 있다. CNvD를 억제하기 위한 목적으로 국소 마취제를 투여하지 않는 경우에는, 국소 마취제 및 전신 전달을 위한 약제를 함유하는 조성물이 반드시 비강의 비배 영역에 전달될 필요가 없다. 비강은 매우 혈관이 많기 때문에, 약제의 전신 전달을 달성하기 위하여 실질적으로 코 상피의 어떠한 부분에라도 조성물의 전달을 수행할 수 있다. 또한, 약제의 전신 전달을 달성하기 위하여, 예를들어 점막 상피의 표면 또는 피부 표면과 같은 임의의 혈관이 많은 조직에 조성물을 전달할 수도 있다.
국소 마취제는 혈관수축제인 코카인을 제외한 임의의 국소 마취제일 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 국소 마취제 화합물, 제형, 투여량 및 투여 방법은 신경혈관성 두통, 근육성 두통 또는 CNvD를 억제하는데 대하여 본 명세서에 기재된 것과 실질적으로 동일하다. 본 방법에 기재된 기타 제약학적 활성 약제의 화합물, 제형 및 투여량은 당 기술분야에 공지되어 있다. 부분적으로, 국소 마취제의 혈관확장 활성에 기인하여, 이들 화합물은 당 기술분야에 인식된 투여량의 1/2 내지 전체 투여량으로 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
국소 마취제와의 공동-투여에 의해 제약학적 활성 약제의 전신 전달이 개선되는 메카니즘을 설명하기 위한 이론
어떠한 특정한 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 혈관이 많은 조직에 국소 마취제를 투여하면 조직내에서 혈관의 확장이 유발되는 것으로 생각된다. 혈관확장은 표면 혈관을 점증시키고, 조직에 존재하는 화합물이 전신 순환으로 통과하는 능력을 증가시킨다. 따라서, 국소 마취제 및 제약학적 활성 약제를 조직에 공동-투여하는 것은, 전신 전달을 위해 약제가 조직으로부터 혈류로 이동하는 능력을 개선시킨다.
전신 약물 전달에 관련된 투여량 정보
화합물의 전신 전달을 실행하기 위해 국소 마취제 및 다른 화합물을 공동-투여하는데 유용한 국소 마취제 투여량 및 제형은 CNvD의 억제 방법을 위해 기재된 것과 실질적으로 동일하다. 본 발명의 개시 내용의 측면에서, 국소 마취제의 투여량 및 제형은 많은 요인중에서도 동물의 연령, 체격, 조건 및 건강 상태, 조성물이 전달되는 해부학적 위치, 국소 마취제의 종류 및 공동-투여되는 화합물의 종류에 의존한다는 것은 당업자라면 이해할 수 있을 것이다. 실질적으로 모든 양의 국소 마취제를 사용할 수 있다. 일례로서, 공동-투여되는 화합물 및 국소 마취제를 약 0.01 내지 약 53 중량%, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 중량 %, 가장 바람직하게는 약 2.5 중량 %의 농도로 함유하는 조성물을 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 조성물은 액체, 반고체 또는 고체로서 제조될 수 있다. 조성물은 당 기술분야에 공지된 방법 및 조성물을 사용하여 비내, 국소, 피하, 협측 또는 실질적으로 임의의 다른 비-정맥내 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 공동-투여되는 화합물의 투여량은 화합물의 종류, 화합물을 투여하는 목적, 동물의 크기, 연령, 조건 및 건강상태에 의존된다. 본 방법에서 기재된 제약학적 활성 약제의 화합물, 제형 및 투여량은 당 기술분야에 공지되어 있다. 부분적으로, 국소 마취제의 혈관확장 활성에 기인하여, 화합물은 당 기술분야에 인식된 투여량의 1/2 내지 전체 투여량으로 이 방법에서 사용될 수 있다.
발명을 인간 해부학적 구조를 참조하여 기재하였으나, 본 발명의 조성물 및 방법은 특히 약제의 전신 전달을 수행하거나 증가시키기 위해 국소 마취제 및 임의의 제약학적 활성 약제를 공동-투여하는 것에 관하여, 임의의 동물, 특히 임의의 포유동물에서 유사하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 기재한다. 하기 실시예들은 단지 예증의 목적으로 제공된 것이며, 어떠한 경우에도 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려 본 명세서에 기재된 내용의 결과로서 명확해진 모든 변형들을 포함하는 것으로 해석해야 한다.
실시예 1
급성 편두통 에피소드의 억제를 위한 로피바카인의 비배 투여
이 실시예에 기재된 실험의 목적은 급성 편두통 에피소드의 억제를 위한 로피바카인의 비배 투여의 효능을 결정하는데 있었다. 로피바카인을 급성 편두통 에피소드와 관련되는 것으로 생각되는 두통, 기타 증상, 또는 이들 모두를 경험한 개개의 환자에게 비배 투여하였다. 로피바카인 투여 전 및 투여 후에 환자가 두통을 평가하였다.
비배 투여된 로피바카인은, 1 시간내, 통상 15 분 이하내에 감지된 통증의 평균 90 %가 감소되는 것에 의해 증명된 바와 같이, 외래 환자의 92 %에서 편두통을 급속히 억제하였다. 환자의 급성 편두통 에피소드와 관련되는 오심 및 광선공포증 증상도 유사하게 억제되었다. 편두통의 반발은 처리후 24 시간내에 단지 5.4 %의 환자에게서 발생하였다. 이러한 결과는 로피바카인의 비배 투여가 급성 편두통 에피소드를 억제하는 효과적인 방법임을 증명하는 것이다.
이 실시예에서 수행된 절차에서 사용되는 재료 및 방법을 이하에 기재한다.
로피바카인 조성물
로피바카인-HCl (NaropinTM, Astra USA, Westborough, MA)을 통상적으로 입수가능한 0.75% (w/v)용액으로 사용하고, 30 ml 무균 주사용 바이알에 수득하였다.
로피바카인 투여 방법
개개의 환자에게 로피바카인의 비내 전달을 달성하기 위하여 3 가지 방법을 사용하였다. 제 1 군의 환자에게 로피바카인을 비내 적주법에 의해 투여하였다. 제 2 군의 환자에게는 흡수 부분이 로피바카인 용액으로 포화된 면봉을 사용하여 로피바카인을 투여하였다. 제 3 군의 환자에게는 압착형 분무 용기 또는 계량형 분무 용기를 사용하여 로피바카인을 각각의 비공에 분무함으로써 로피바카인을 투여하였다.
제 1 군의 환자에게 로피바카인을 투여하는데 사용된 비내 적주법은, Barre에 의해 사용된 용액 대신에 로피바카인 용액을 사용하는 것 이외에는 Barre (1982, Headache 22:69-73)에 의해 기재된 방법을 기초로 하였다. 로피바카인 용액의 약 0.75 ml 내지 약 1.0 ml를 각각의 환자의 각각의 비공에 투여하였다.
제 2 군의 환자에게 로피바카인을 투여하는데 사용된 면봉법은 면봉을 연속적으로 및 양쪽에서 환자의 비공에 서서히 삽입하고, 면봉의 흡수제 부분이 중비갑개에 대해 배면에 위치한 코 상피 부분에 접촉할때까지 면봉을 배면에서 자극하였다. 각각의 면봉을 약 1 분동안 놓아둔 다음 빼내었다. 이 방법을 사용하면, 약 0.5 ml의 로피바카인 용액이 각각의 비공으로 전달되었다.
제 3 군의 환자에게는, 공지된 구조의 무균 압착 용기 또는 무균 계량 분무 용기를 사용하여 약 0.5 ml 미만의 로피바카인 용액을 환자의 각각의 비공에 분무함으로써 로피바카인을 투여하였다. 이들 분무 용기의 각각의 구조 및 조작은 당 기술분야에 공지되어 있다.
로피바카인의 투여전에, 환자의 머리가 약 45°위로 뻗으면서, 오른쪽으로 약 30°로 회전되도록하여 환자를 앙와 위치로 눕게 하였다. 이 위치에서, 환자의 SPG위에 놓인 코 상피의 영역으로부터 환자의 왼쪽 비공을 통해 뻗은 가상선은 거의 수직이었다. 이어서 로피바카인을 환자의 3 개의 군의 각각에 대해 상기 기재된 바와 같이 환자의 왼쪽 비공에 투여하였다. 로피바카인을 환자의 머리를 왼쪽으로 약 30°회전시킨 후에 각각의 환자의 오른쪽 비공에 투여하였다. 로피바카인을 각각의 환자의 양쪽 비공에 투여하여 일측성 편두통이 대측성 편두통으로 발전되는 경우를 예방하였다.
로피바카인-유발 통증 완화의 평가
로피바카인 투여전에, 당 기술분야에서 사용되는 유형의 표준 통증 등급에 따라 각각의 환자에게 감지된 두통을 분류하였다. 환자들에게 그들이 경험한 통증의 심한 정도를 0 (무통증) 내지 10 (가능한 최악의 통증)의 등급으로 분류할 것을 요청하였다. 이러한 10-포인트 분류 등급은 국제 두통 협회 (International Headache Society) (IHS; Headache Classification Committee of the International Headache Society, 1988, Cephalagia 8 (Suppl.7): 19-28)에 의해 사용된 4-포인트 등급 체계보다 더욱 많은 등급을 갖고 있긴 하지만 이와 유사한 것이다. 로피바카인을 각각의 환자의 한쪽 비공에 투여한 다음 다른쪽에 투여하였다. 각각의 환자의 양쪽 비공에 로피바카인을 투여하는데 필요한 시간은 약 3 분이었다. 로피바카인을 환자의 첫번째 비공에 투여 완료후 5 분째에, 각각의 환자가 감지된 두통을 다시 분류하였다. 만일 통증 완화가 명백하지 않다면, 투여를 반복하고, 분류 절차를 반복하였다. 90 분 이하 동안 급성으로 최대 효과가 달성된 것으로 보일때까지 각각의 환자에 대하여 통증 분류를 얻었다. 처리후 6 내지 8 시간 사이에, 처리후 24 내지 48 시간 사이에, 그리고 처리후 1 주일내에 직접 접촉 또는 전화 접촉에 의해 각각의 환자의 상태를 추적하였다.
이 실시예에서 수행된 절차에서 얻어진 결과를 하기에 나타낸다.
이 실시예에서 수행되는 절차로 처리된 환자의 집단은 42 명의 성인으로 구성되었으며, 이들의 각각은 편두통 완화를 원하였다. 로피바카인 또는 (3 명의 환자에 대해) 리도카인으로 처리한 각각의 환자에 대한 치료 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 리도카인으로 처리하거나 편두통에 대한 IHS 척도를 명확히 충족하지 못하는 5 명의 환자는, 비배 로피바카인에 의한 편두통 치료 효능을 위해 본 명세서에 나타낸 분석에 포함시키지 않았다. IHS 편두통 척도를 만족하고 로피바카인으로 처리된 환자들의 신상조사 및 예비처리 특징을 하기 표 2에 나타낸다.
환자의 데이타 요약
환자 식별 의료 병력1 두통 병력2 연관된 증상3 치료4 결과5
P#1 후부 편두통 가벼운 오심광선공포증 R 0.75%2 분무 초기 통증 : 8처리 후 10분의 통증: 024시간까지 반발없음
P#2 자동차 사고로 인한 두부 외상 약28시간 동안 일정한 두통 R 0.75%2cc 점적 경감되지 않음6
P#3 약 26세에 수막염 예비 치료 약 3일간 지속되는 월1회의 두통 R 0.75%2 cc 점적 일시적 개선6
P#4 분만후 두통 편두통 R 0.75%2 cc 점적 초기 통증: 9처리후 3분의 통증: 024시간까지 반발없음
P#5 후부 및 측면 편두통 오심광선공포증 R 0.75%2 cc 점적 초기 통증: 9처리후 15분의 통증: 024시간까지 반발없음
P#6 분만후 두통 일시적인 전두 두통 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 9처리후 5분의 통증: 024시간까지 반발없음
P#7 일시적인 전두 두통 2-3일간 지속 시력 변화 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 9처리후 2분의 통증: 024시간 또는 48시간까지 반발없음
P#8 환자의 첫번째 혈관 두통 에피소드(CT스캔은 지망막하 출혈을 판정하였다) 시력 소실노쇠 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 10처리후 10분의 통증: 8처리후 24시간의 통증: 1(이통증은 TylenolTM(McNeil-PPC, Inc., Fort Washington, PA) 정제 325㎎의 투여에 의해 완화되었다)2주까지 반발 없음
P#9 편두통 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 8.5처리후 5분의 통증: 13일까지 반발없음
P#10 편두통 오심광선공포증 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 9처리후 3분의 통증: 0일주일까지 반발없음
P#11 1년에 수회 후두부 두통 누워있어야 함 R 0.75%2cc 점적 초기 통증: 9처리후 15분의 통증: 5처리후 60분의 통증: 0일주일까지 반발없음
P#12 편두통 L 2.0%1 cc 점적 초기 통증: 7처리후 5분의 통증: 2처리후 45분의 통증: 6B
P#13 마르팡 증후군 편두통 가벼운 오심 R 0.75%2 분무 초기 통증: 6처리후 30분의 통증: 0624시간까지 반발없음
P#14 편두통(월경중 최악) 오심광선공포증시력변화 R 0.75%포화 면봉2 분무로 재처리 초기 통증 : 8처리 후 3분의 통증: 0처리 후 5분의 통증: 2처리 후 18시간의 통증: 8(18시간후, 처리된 w/분무)분무후 통증: 0648시간까지 반발없음
P#15 바이러스성 위장관 장해 정맥동 두통 재채기후에 어지러움 L 2.0%1 cc 점적 초기 통증 : 6처리 후 15분의 통증: 0처리 후 30분의 통증: 6
P#16 분만후 두통 격막천자후 두통 L 2.0%1 cc 점적 초기 통증 : 8처리 후 15분의 통증: 46
P#17 편두통 오심광선공포증 R 0.75%2 분무 초기 통증 : 8처리 후 15분의 통증: 2처리 후 30분의 통증: 0648시간까지 반발없음
P#18 편두통 시력 변화 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 9처리후 15분의 통증: 0
P#19 요추 디스크 외과수술 편두통 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 9처리후 1분의 통증: 048시간까지 반발없음
P#20 선천성 거대결장증 편두통 오심구토 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 8처리후 3분의 통증: 0일주일까지 반발없음
P#21 편두통 오심 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 10처리후 3분의 통증: 1처리후 5분의 통증: 0일주일까지 반발없음
P#22 경부 및 후두골 두통 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 8처리후 10분의 통증: 024시간까지 반발없음
P#23 경부 척추 통증 경부 및 후두골 두통 오심 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 9처리후 5분의 통증: 124시간까지 반발없음
P#24 편두통 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 9처리후 3분의 통증: 0
P#25 재발성 두정 및 후두골 두통, 이측성 측두 두통 오심시력변화 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 10처리후 3분의 통증: 024시간까지 반발없음
P#26 편두통 오심광선공포증 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 10처리후 5분의 통증: 024시간까지 반발없음
P#27 재발성 전두, 두정, 측두 및 후두골 두통 오심광선공포증 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 10처리후 8분의 통증: 048시간까지 반발없음
P#28 편두통 오심시력변화 R 0.75%포화 면봉 초기 통증 : 9처리 후 5분의 통증: 048시간까지 반발없음
P#29 편두통 오심광선공포증 R 0.75%포화 면봉 초기 통증 : 10처리 후 5분의 통증: 024시간까지 반발없음
P#30 측두 동맥염, 스테로이드 사용 편두통 오심 R 0.75%포화 면봉 초기 통증 : 9처리 후 10분의 통증: 118시간까지 반발없음
P#31 편두통 R 0.75%포화 면봉 초기 통증 : 9처리 후 2분의 통증: 124시간까지 반발없음
P#32 화학요법 편두통 오심 R 0.75%포화 면봉 초기 통증: 10처리후 15분의 통증: 0
P#33 고혈압, 조절 식이 편두통편두통 오심광선공포증시력변화 R 0.75%2 계량 분무2 계량 분무 초기 통증: 9처리 후 5분의 통증: 5처리 후 30분의 통증: 3처리 후 90분의 통증: 0(일주일후)초기 통증: 10처리 후 15분의 통증: 5처리 후 30분의 통증: 4처리 후 90분의 통증: 0일주일까지 반발없음
P#34 주요 우울증, 만성 C형 간염 편두통 오심광선공포증 R 0.75%2 계량 분무2 계량 분무2 계량 분무 초기 통증: 7처리후 20분의 통증: 3(2회의 계량 분무를 사용하여 반복처리)처리후 5분의 통증: 0(7시간후)초기 통증: 2처리후 10분의 통증: 024시간까지 반발없음
P#35 두부 외상 편두통 오심시력 변화 R 0.75%2 계량 분무 초기 통증: 8처리후 30분의 통증: 6처리후 60분의 통증: 2
P#36 "코막힘" 불평 편두통 오심광선공포증시력 변화 R 0.75%2 계량 분무 초기 통증: 9처리후 5분의 통증: 7처리후 30분의 통증: 5
P#37 눈뒤의 비정형 오른쪽 두통 오심광선공포증강한 눈 통증 및 안압 R 0.75%2 계량 분무2 계량 분무 초기 통증: 7처리후 30분의 통증: 3처리후 45분의 통증: 0(3일후)초기 통증: 2처리후 10분의 통증: 048시간까지 반발없음
P#38 두부 외상 편두통 R 0.75%2 계량 분무 초기 통증: 3처리후 30분의 통증: 0
P#39 편두통 오심 R 0.75%2 분무 초기 통증 : 9처리 후 2분의 통증: 048시간까지 반발없음
P#40 편두통 가벼운 오심 R 0.75%포화 면봉 초기 통증 : 10환자는 치료후 5 내지 15분 사이에 명백한 알레르기 반응을 나타내었다.처리 후 20분의 통증: 3처리 후 30분의 통증: 5레벨 5의 통증에 8시간까지 견딤
P#41 두부 외상 반발성 두통휘파람 소리가 감지됨 오심광선공포증 R 0.75%포화 면봉 초기 통증 : 8처리 후 20분의 통증: 048시간까지 반발없음
P#42 편두통섬광이 감지됨 R 0.75%포화 면봉 초기 통증 : 9처리 후 2분의 통증: 0일주일까지 반발없음
주:
1: "의료 병력"이란 환자의 두통 증상에 잠재적으로 관련된 것으로 보이는 환자의 의료 병력에서의 사건을 일컫는 것이다.
2: "두통 병력"은 환자가 치료하고자 했던 두통을 나타낸다.
3: "연관된 증상"은 환자가 치료하고자 했던 두통, 과거 재발성 두통 에피소드, 또는 이둘 모두에 동반되는 것으로 설명한 증상을 나타낸다.
4: "치료"는 환자에게 투여되었던 화합물을 나타낸다: "R"은 로피바카인이고; "L"은 리도카인이고; # %는 화합물을 함유하는 용액의 농도 (% w/v로 표시)이고; "2 분무"는 용액을 함유하는 무균 압착성 용기를 사용하여 환자의 각각의 비공에 2 회 분무에 의해 약 0.5 ml미만의 지시된 용액을 전달하는 것을 말하고; "#cc 점적제"는 본 명세서에 기재된 변형된 비내 적주법을 통해 # ml의 지시된 용액을 전달하는 것을 말하고; "포화 면봉"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 지시된 용액으로 포화된 규격 면봉을 사용하여 지시된 용액을 전달하는 것을 말하고; "2 계량 분무"는 용액을 함유하는 무균 계량 분무 용기를 사용하여 환자의 각각의 비공내에 2 회 분무의 조합에 의해 약 0.5 ml미만의 지시된 용액을 전달하는 것을 말한다.
5: "결과"는 국제 통증 협회의 통증 분류 방법 (즉, 10=가능한 최악의 통증; 0=무 통증)을 사용하여 각각의 환자에게 경험된 통증 완화를 나타낸 것이다. 용어 "min"은 분을 나타낸 것이다.
6: 이 환자는 구강인두의 마비를 경험하였다.
환자의 신상조사 및 예비처리 특징
특징 값
평균 연령 (표준 오차; 범위) 45.1 세 (±2.1 세; 22-67)
성별 남성여성 17 (45.9 %)20 (54.1 %)
현재 두통의 지속시간 (시간)(표준 오차) 23.2 (±4.1)
10-포인트 등급에서의 평균 통증 수준(표준 오차; 95% 신뢰구간) 8.64 (±0.223; 8.18-9.09)
오심을 경험한 환자 23 (62.1 %)
광선공포증을 경험한 환자 14 (37.8 %)
로피바카인으로 처리된 37 명의 편두통 환자중 32 명 (92 %)이 편두통 중증도의 현저한 감소 (즉, 50 % 이상의 감소)를 경험하였다. 환자의 72 %에서 로피바카인 투여후에 완전히 완화되었다. 광선공포증, 오심 및 통증의 각각을 경험한 편두통 환자에게서 이들의 증상이 동시에 제거되었다. 반응하는 환자의 단지 2 명에서만 반발이 나타났으며, 이는 반발율이 단지 5.4% 임을 의미하는 것이다. 로피바카인 투여의 역효과는 최소였다: 1 명의 환자가 로피바카인 투여에 대해 알레르기 반응을 나타냈으며, 이러한 반응은 단기간의 빈맥, 현기증 및 천명으로 구성되고 이들은 모두 약 20분간 지속된 후 진정되었다. 심지어 알레르기 반응을 경험한 이 환자도 치료후 25 분내에 편두통의 적당한 경감을 경험하였다.
로피바카인의 면봉 적용에 의해 실행된 통증 완화
면봉을 사용하여 로피바카인을 비배 투여한 24 명의 환자중에서, 로피바카인의 투여전의 평균 통증 중증도 등급은 가능한 10 포인트중 9.06±0.16 포인트 (평균 ±표준 오차)였다. 최대 효과의 시점에서, 투여후 평균 통증 중증도 등급은 가능한 10 포인트중 0.33 ±0.14 포인트였다. 따라서, 면봉법을 사용하여 로피바카인을 비배 투여하였을때 얻어지는 두통 중증도 등급의 평균 최대 감소는 8.73 ±0.249 포인트였다. 처리 시간과 최대 효과가 환자에게 감지되는 시간 사이의 경과된 평균 시간은 7.41 ±1.47 분이었다. 이 군의 모든 환자들은 처리에 반응하였으며, 환자의 95 % 가 0 또는 1의 통증 중증도 등급을 얻었고, 환자의 72 %가 0의 통증 중증도 등급을 얻었다. 이 군의 1 명의 환자만이 처리후 18 시간에 통증의 반발을 경험하였다. 따라서, 면봉법을 사용하여 로피바카인을 비배 투여하면 편두통 환자의 100 %에서 현저한 통증 감소가 일어나고, 단지 4%의 환자에서만 반발이 발생한다.
로피바카인의 비점적제 적용에 의해 실행된 통증 완화
비점적제의 전달에 의해 로피바카인의 비배 투여를 실행하면, 처리된 3 명의 환자에서 가능한 10 포인트중 9.00 포인트의 평균 최대 두통 중증도 등급 감소가 얻어졌다. 처리 시간과 환자에 의해 최대 효과가 감지된 시간 사이에 경과된 평균 시간은 26.00±17.37 분이었다. 3 명의 환자중 누구에게도 편두통의 반발이 경험되지 않았다.
로피바카인의 비분무제 적용에 의해 실행된 통증 완화
비분무 방법을 사용하여 로피바카인의 비배 투여를 실행하면, 처리된 10명의 환자에서 가능한 10 포인트중 6.22±0.66 포인트의 평균 최대 두통 중증도 등급 감소가 얻어졌다. 처리 시간과 환자에 의해 최대 효과가 감지된 시간 사이에 경과된 평균 시간은 33.9±8.48 분이었다. 비내 분무에 의해 처리된 10명의 편두통 환자중에서, 모든 환자들이 두통 중증도의 현저한 감소를 경험하였다. 이들 환자의 대부분은 완전한 두통 완화를 경험하였으며 반발은 경험되지 않았다. 나머지 환자들은 87.5±6.49 %의 평균 두통 중증도 등급 감소를 경험하였다. 분무 용기를 사용하여 로피바카인을 투여한 10명의 환자중 1 명이 1 주일후에 편두통의 개별적인 에피소드를 경험하였다.
면봉, 비점적제 및 비분무제에 의한 로피바카인의 투여 비교
본 명세서에 기재된 3 가지 방법에 의해 로피바카인을 투여한 환자에게서 얻어지는 결과를 하기 표 3 및 표 4에 요약한다.
편두통 통증의 중증도에 대한 로피바카인 투여 경로의 영향.통증 등급 및 통증 완화는 본 명세서에 기재된 바와 같이 10-포인트 통증 등급을 사용하여 측정하였다.
전달 방법 투여전 통증 등급 투여후 통증 등급 통증 완화
면봉 9.06 0.33 8.73
비점적제 9.00 0.00 9.00
비분무제 7.22 1.00 6.22
편두통 통증의 중증도에 대한 로피바카인 투여 경로의 영향
전달 방법 환자의 수 통증 등급의 평균 감소 (IHS 포인트) 최대 효과까지의 평균 시간 통증 완화율 (1분당 IHS포인트)
면봉법(표준 오차)95% 신뢰범위 24 8.64(±0.25)8.12-9.16 7.41(±1.46)4.37-10.4 2.32
비점적제(표준 오차)95 % 신뢰범위 3 9.00(0)5.89-10.6 26.0(±12.3)0-100 1.25
비분무제(표준 오차)95% 신뢰범위 10 6.22(±0.66)4.69-7.75 33.9(±8.48)14.31-53.46 0.287
비배-투여된 로피바카인의 치료 효과 및 비내-투여된 리도카인의 치료 효과의 비교
0.75 %(w/v) 로피바카인-HCl의 마취 효과는 3 %(w/v) 리도카인의 마취 효과와 거의 동일하다. 4 %(w/v)리도카인의 1∼2 ml의 비내 분무 투여는 편두통과 관련된 통증을 감소시키는데 55% 효과적이다 (Maizels 등, 1996, J.Amer.Med.Assoc. 276:319-321). 비교로서, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 0.75 % (w/v) 로피바카인 용액의 비배 분무 투여는 편두통과 관련된 통증을 감소시키는데 100 % 효과적이었다. 또한, 로피바카인 용액으로 포화된 면봉을 사용한 국소 적용에 의해 로피바카인 용액의 비배 투여를 수행하였을때, 환자의 100 %에서 편두통의 감소가 달성되었다. 예비 데이타는 부피바카인이 편두통과 관련된 두통의 완화를 위해 로피바카인과 유사한 효능을 나타낸다는 것을 가리키고 있다.
단위 체중당 편두통 완화를 기초로한 로피바카인 및 리도카인의 비교를 하기 표 5에 나타낸다. 이러한 비교는 비배 분무-투여된 로피바카인이 비내 분무-투여된 리도카인보다 2.4 배 강력하고, 비배 면봉-투여된 로피바카인이 비내 분무-투여된 리도카인에 비해 15 배 이상 강력하다는 것을 나타낸다. 또한, 표 5에 나타낸 바와 같이, 편두통의 반발율은 비내 분무법에 의해 투여하든지 면봉에 의해 투여하든지간에 리도카인의 비내 투여후 보다도 로피바카인의 비배 투여후에 훨씬 낮다. 즉, 여기에 나타낸 데이타는 로피바카인이 리도카인에 비해 편두통 완화에 대해 훨씬 효과적인 약제이며, 비배 로피바카인 투여에 의한 편두통의 치료는 리도카인의 비내 투여에 의한 치료보다 반발율이 상당히 낮다는 것을 나타낸다.
비배 로피바카인 투여에 의한 편두통 치료 효능 및 비내 리도카인 투여에 의한 치료 효능의 비교.″완화율″은 환자에 투여된 약제의 g당 1 분당 편두통 통증의 감소율을 나타낸다.통증은 본 명세서에 기재된 바와 같이 10-포인트 등급을 사용하여 분류하였다.
약제 투여 경로 통증 완화율 상대 효율1 반발율
리도카인 비내 분무 10.0 1.00 42 %
로피바카인 비배 분무로피바카인 비배 면봉 24.5 2.45 10 %155 15.5 4 %
1 상대 효율은 지시된 경로에 의해 투여된 지시 약물에 대한 통증 완화율을 비내 분무-투여된 리도카인에 대한 통증 완화율로 나눈 값을 의미한다.
로피바카인의 치료 효과 및 기타 항-편두통 제약학적 활성 약제의 치료 효과의 비교
도 3에, 이 실시예에서 수행된 절차로 부터 얻어지는 데이타를 나타내고, 편두통 환자에게 리도카인을 투여 (Maizels 등, 1996, J.Amer.Med.Assoc. 276:319-321)하거나 편두통 환자에게 수마트립탄을 투여 (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, 1991, New Eng. J.Med. 325:316-321)하여 얻어지는 현재 보고된 데이타와 비교하였다. 로피바카인을 투여하면 수마트립탄의 투여에 비해 완화의 개시가 빠르고 반응율이 더욱 높았다. 로피바카인을 사용한 완화의 개시 시간은 리도카인을 사용한 완화의 개시 시간과 거의 동일하지만, 로피바카인을 투여하면 리도카인의 투여에 비해 거의 2 배 큰 반응율이 얻어졌다. 편두통 환자에게 로피바카인의 투여에 의해 얻어지는 반응율은 이러한 환자에게 리자트립탄을 투여하였을때 얻어지는 반응율보다 컸다. 또한, 로피바카인 투여후의 반발율은 리자트립탄 투여후의 반발율보다 낮았다 (Kramer 등, 1997, Headache 36:268-269). 로피바카인의 비배 투여에 따른 신속하고 재발되지 않는 효과는, 동일한 경로에 의해 리도카인을 투여 또는 세로토닌 수용체 작동약을 투여한 후에는 관찰되지 않는다 (Mills 등, 1997, Ann.Pharmacother. 31:914-915; Moore 등, 1997, Cephalalgia 17: 541-550; Kramer 등, 1997, Headache 36:268-269).
어떠한 특정한 작동 원리에 의해서도 구속되기를 원하지 않지만, 비배 투여된 로피바카인이 SPG와 같은 DnNS를 마취시킴으로써 편두통을 억제하는 것으로 생각된다. 로피바카인은 일반적으로 DnNS의 마취를 위해, 특히 편두통의 완화를 위해 이상적으로 적합하다. 로피바카인은 중간정도의 지질 용해성 및 중간정도의 생체내 반감기를 나타내며, 이 특성은 가능한 독성을 제한한다. SPG위에 놓인 코 상피의 영역에 로피바카인을 직접 적용하면 화합물의 전신 분포 가능성이 감소되고, 이에 의해 다양한 부작용이 일어날 가능성이 제한된다. 또한, SPG위에 놓인 코 상피의 영역에 로피바카인을 직접 적용하면, 급성 편두통 에피소드의 완화를 위하여 SPG에 효과적인 농도를 제공하기 위해 투여되어야 하는 로피바카인의 양이 감소된다. 로피바카인 및 아미노아실 국소 마취제에 관련된 기타 국소 마취제는 운동 뉴런에 비하여 감각 뉴런에 선택적으로 작용하는 것으로 알려져 있으며, 이는 본 발명의 방법에서 로피바카인을 사용하는 또하나의 장점이다. SPG위에 놓인 코 상피의 영역에 또는 그 영역 근처의 코 상피 영역에 로피바카인을 직접 투여하는 것은, 다단계의 신경전달물질 및 신경펩티드 방출을 정지시키고 급성 편두통 에피소드 과정에서 관찰되는 신경원성 염증을 유발하는 자극을 정지시킨다.
로피바카인 분자는 하기 화학식 III의 구조를 가지며, 여기에서 *로 표시되는 탄소 원자는 키랄 중심이다:
심장독성은 로피바카인의 R(d) 거울상이성질체의 투여에 의한 부작용이지만, 이러한 부작용은 S(l) 거울상이성질체에 의해서는 나타나지 않는다 (deJong, 1995, Reg.Anesth. 20:474-481). 이러한 이유로, 로피바카인은 S(l) 거울상이성질체만을 함유하는 무균 용액으로 제조된다. 부피바카인 분자도 또한 키랄 중심을 포함하고 있으나, 현재 통상적으로 입수가능한 부피바카인 제제는 S 및 R 거울상이성질체를 모두 포함한다.
이 실시예에서 기재된 많은 환자들을 7 일이하 동안 관찰하였으며, 이 기간동안 이 환자들의 95 %가 반발을 경험하지 않았다. 이 결과는 비내 리도카인 투여후에 얻어지는 결과와 대조된다. 비내 리도카인 투여후에 완화를 나타내는 환자의 55 %중에서, 42 % 이상이 통상 처리후 1 시간내에 반발을 경험하였다 (Maizels 등, 1996, J.Amer.Med.Assoc. 276:319-321). 유사하게, 수마트립탄 또는 리자트립탄의 투여는 처리후 2 시간내에 환자의 40∼50 %에서 통증을 억제하였으며, 이들 화합물중의 하나를 투여한 환자들은 종종 반발을 경험하였다 (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, 1991, New Eng. J.Med. 325:316-321; Kramer 등, 1997, Headache 36:268-269).
실시예 2
급성 편두통 에피소드의 억제를 위한 부피바카인의 비배 투여
이 실시예에 기재된 실험의 목적은 급성 편두통 에피소드의 억제를 위한 부피바카인의 비배 투여 효과를 결정하는 것이었다. 부피바카인을 급성 편두통과 관련된 것으로 여겨지는 두통, 기타 증상 또는 이들 모두를 경험한 각각의 환자에게 비배 투여하였다. 부피바카인 투여 전 및 투여 후에 환자가 두통을 평가하였다.
비배 투여된 부피바카인은, 그것을 투여한 7 명의 환자 모두에게서 10 분 또는 그 이하내에 급속한 편두통의 정지를 제공하였다. 환자에게서 급성 편두통 에피소드와 관련된 오심, 시력 변화 및 광선공포증과 같은 증상이 유사하게 감소되었다. 부피바카인을 사용하여 처리한 7 명의 환자중 6 명은 처리후 24 시간내에 편두통의 반발을 경험하지 않았다. 다른 환자는 부피바카인의 첫번째 투여후 4 시간째에 두통의 재발을 경험하고 부피바카인의 두번째 투여후 8 시간째에 두통의 다른 에피소드를 경험하였다. 이러한 결과는 부피바카인의 비배 투여가 급성 편두통 에피소드를 억제하기 위한 효과적인 방법임을 증명하는 것이다.
이 실시예에서 수행된 절차에서 사용되는 재료 및 방법은, 이 실시예에 기재된 환자에게 투여된 조성물이 부피바카인의 0.75 % (w/v)용액으로 구성된 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 재료 및 방법과 실질적으로 동일하였다.
이 실시예에 기재된 7 명의 각각의 환자를 부피바카인으로 처리한 결과를 표 6에 나타낸다. 표 6의 구성 및 표 6에서 사용된 약어들은, 처리 컬럼에서의 "B"가 부피바카인을 일컫는 것을 제외하고는, 표 1에서 사용된 것과 유사하다. 이 결과는 부피바카인의 비배 투여가 급성 편두통 에피소드를 억제하기에 효과적임을 나타낸다.
환자의 데이타 요약
환자 식별 의료 병력 두통 병력 연관된 증상 치료 결과
P2#1 편두통 오심 B 0.75%2 분무 초기 통증 : 5처리 후 10분의 통증: 024시간까지 반발없음
P2#2 편두통 오심광선공포증 B 0.75%포화 면봉 초기 통증 : 7처리 후 5분의 통증: 024시간까지 반발없음
P2#3 편두통 전조로서 시력변화 및 오심 두부 압박후에 오른쪽 후두골에서 전면으로 심한 두통 B 0.75%2 cc 점적 초기 통증 : 10처리 후 5분의 통증: 1-2두부 압박 지속됨24시간까지 반발없음
P2#4 정맥동 수술 쵸콜렛 섭취에 의해 유발된 편두통 B 0.75%2 분무 초기 통증: 8처리후 5분의 통증: 0치료후 4시간에 재발제2회 치료후 5분의 통증치료후 8시간에 재발
P2#5 혼합 두통 오심광선공포증 B 0.75%2 분무 초기 통증: 8처리후 10분의 통증: 024시간까지 반발없음
P2#6 편두통 B 0.75%2 분무 초기 통증: 8처리후 3분의 통증: 024시간까지 반발없음
P2#7 편두통 시력 변화 B 0.75%2 cc 점적 초기 통증: 10처리후 10분의 통증: 024시간까지 반발없음
실시예 3
장시간-작용성 국소 마취제의 비배 투여에 의한 재발성 뇌 신경혈관 장애의 억제는 이후의 에피소드의 빈도 및 중증도를 저하시킨다
하기 연구는 본 명세서에 기재되고 3 명의 환자가 관련된 CNvD 에피소드의 빈도 및 중증도를 저하시키는 방법에 관한 것이다.
이하 "환자 3-1"로 명명한 25 세 여성 환자는 재발성의 심한 편두통에 시달렸으며, 급성 편두통 에피소드가 오심 및 시력 변화와 연관되었다. 환자 3-1은 일반적으로 본 명세서에 기재된 통증 등급을 사용하였을때 5 내지 8 범위의 급성 편두통 에피소드와 관련된 통증의 중증도를 갖는 것으로 평가되었다. 환자 3-1은 비배 로피바카인 요법의 개시전에는 1 주일에 평균 약 한번의 급성 편두통 에피소드를 경험하였다. 또한, 환자 3-1은 통상 월경과 함께 1 달에 약 한번의 심한 급성 편두통 에피소드를 경험하였으며, 두통의 중증도는 본 명세서에 기재된 통증 등급을 사용하였을때 8 내지 10 이었다. 환자 3-1은 베타 차단제 및 수마트립탄의 투여에 대해 만족스럽게 반응하지 않았다.
로피바카인을 본 명세서에 기재된 면봉법을 사용하여 환자 3-1에게 비배 투여하였다. 환자는, 에피소드가 월경과 연관되는지의 여부와는 무관하게, 로피바카인의 투여후 3 내지 5 분내에, CNvD 에피소드의 모든 증상으로부터의 완화를 일관되게 경험하였다.
환자 3-1에게 약 6 개월동안 이 방법에 따라 치료를 계속하였다. 로피바카인 치료의 개시후에, 환자는 수마트립탄 및 프로판올놀의 사용을 중단하였다. 이러한 약제를 중단하여도 로피바카인 투여에 기인한 효능이 소실되지 않았다. 로피바카인 투여의 개시후 약 3 또는 4 개월에서, 환자는 월경과 연관되지 않은 급성 편두통 에피소드의 초기 중증도가 저하되는 것을 알았다. 거의 동일한 시기에, 환자는 월경과 연관되지 않은 급성 편두통 에피소드가 발생하는 빈도가 저하되는 것을 또한 알았다. 월경과 연관된 급성 편두통 에피소드의 초기 중증도 또는 빈도에서의 저하에 대해서는 보고되지 않았다. 환자 3-1은, 로피바카인의 투여시에, 월경과 연관된 것을 포함하여 급성 편두통 에피소드의 두통 및 기타 증상으로부터의 완화를 계속 경험하였다.
이하 "환자 3-2"로 명명되는 45 세 남성은 재발성 편두통으로 시달렸다. 급성 편두통 에피소드는 그가 10대일때 시작되었으며, 지난 15 년에 걸쳐 현저히 악화되었다. 환자의 급성 편두통 에피소드와 관련된 두통에 앞서 전형적으로 시력 변화가 나타났으며, 그는 볼 수 없을 때까지 왼쪽에서 오른쪽으로 이동하는 암점을 커튼-형의 파동이라고 표현하였다. 이어서 환자는 시간 및 장소에 대해 혼란을 느끼게 되고 앉거나 누워야만 했다. 이러한 전구 증상 이후에, 본 명세서에서 기재된 통증 등급에 따라 10 으로 분류되는 심한 두통이 시작되고 전형적으로 45 내지 60분간 지속되었다. 환자는 두통의 지속동안에 완전히 무력해지고 움직이거나 걸을 수 없다. 두통이 진정됨에 따라, 환자의 시력이 되돌아오고, 만일 이전에 밤에 잘 수 없었다면 환자는 여전히 피로감을 느끼게된다.
본 명세서에 기재된 비분무법에 의해 전달되는 로피바카인의 비배 투여후에, 환자 3-2는 시력 변화의 진행이 갑작스럽게 정지되고 시력 결손이 안정된 해소됨을 알게되었다. 두통의 강도는, 본 명세서에 기재된 통증 등급을 사용하였을때, 10의 통증 강도로 부터 1 내지 2 분내에 2∼3의 강도로 급속히 저하되었다. 두통은 로피바카인 투여후 15 분 경과시에 완전히 해소되었다. 이 환자는 또한 급성 편두통 에피소드의 치료후에 피로감을 느끼지 않는다는 것을 알았다. 비배 로피바카인 치료의 4 내지 6 개월후에, 환자는 두통이 매 두달 이상에 약 한번의 비율로 드물게 일어나는 것을 알게되었다. 또한, 이러한 과정의 치료후에, 환자 3-2가 경험한 두통의 중증도가 현저히 감소되었다. 비배 로피바카인 치료의 과정 전에, 환자의 두통은 보통 약 10의 통증 강도를 가졌으며; 이러한 치료의 4 내지 6개월후에, 초기 두통 통증 (다시말해서, 심지어 로피바카인의 투여 전에도)은 약 2 보다 크지 않았다. 환자는 생활양식이 현저히 개선되는 것을 보고하였고, 이러한 개선을 설명할 수 있는 기타 어떠한 변화, 예를들어 식사, 취침, 운동, 환경 또는 약물치료에서의 다른 변화는 알지못했다.
이하 "환자 3-3"으로 명명하는 40세 여성은 비배 로피바카인 치료의 개시전에 1 주일에 약 3 내지 5회의 재발성 편두통 에피소드를 경험하였다. 이러한 두통의 초기 중증도는 본 명세서에 기재된 통증 등급을 사용하였을때 10으로 기록되었다. 본 명세서에 기재된 포화된 면봉법을 사용하여 두통 에피소드 동안에 환자 3-3에게 로피바카인을 투여하였을때, 환자는 로피바카인 투여후 10분내에 10의 등급으로부터 0 또는 1의 등급으로 두통이 감소되는 것을 보고하였다. 또한, 비배 로피바카인 처리의 3 개월후에, 환자 3-3은 두통 에피소드의 빈도가 1 주일에 약 1 내지 2 회로 저하되고 두통의 초기 중증도가 10 보다는 약 7 내지 약 8의 범위라는 것을 보고하였다.
이 실시예에 기재된 데이타는, 재발성 CNvD에 시달리는 환자에게 로피바카인을 비배 투여하면 CNvD의 단일 에피소드가 억제되고 또한 재발성 CNvD와 연관된 에피소드의 빈도 및 초기 중증도가 저하됨을 나타내고 있다. 즉, 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 재발성 CNvD에 시달리는 환자가 CNvD 에피소드를 경험하는 빈도를 감소시키고 CNvD를 억제하기에 유용하다.
실시예 4
로피바카인의 비배 투여에 의한 이명의 억제
이 실시예에 나타낸 데이타는 국소 마취제의 비배 투여에 의해 이명 증상이 억제될 수 있음을 증명하는 것이다. 본 명세서에 기재된 비 분무법 또는 비 점적법을 사용하여 3 명의 환자 각각에게 로피바카인을 비배 투여하였다. 3 명의 환자 모두는 이명의 억제를 경험하였다.
"환자 4-1"로 명명되는 첫번째 환자는, 매 2 내지 3개월에 약 한번 이측성 이명과 복합된 우발적 편두통에 시달리는 30대의 건강한 남성 환자였다. 환자 4-1에게 로피바카인을 비배 분무 투여하면, 투여후 약 5 분내에 이 환자가 경험하는 두통 및 이명 증상이 완화되었다.
"환자 4-2"로 명명되는 두번째 환자는, 여러번의 자동차 사고시에 입은 외상에서 기인한 만성 머리, 목, 등 및 어깨 통증에 시달리는 40대의 남성이었다. 환자 4-2는 다량의 비내-투여된 부토르파놀을 사용하는 동안에도 계속되는 두통에 시달렸다. 환자의 두통은 신경혈관 병인을 갖지 않는 것으로 생각된다. 환자 4-2는 또한 연속적인 이측성 이명에 시달렸다. 환자 4-2에게 로피바카인을 비배 분무 투여한 후, 환자는 본 명세서에 기재된 통증 등급을 사용했을 때 약 2 포인트로의 두통의 감소를 기록하였으며, 또한 30 내지 45 분동안 이명 증상이 완전히 완화됨을 경험하였다. 흥미롭게도, 이 환자는 로피바카인의 비내 투여후에, 비내 투여된 부토르파놀의 만성 비-두통 통증에 대한 효과가 더욱 빨리 개시되고 더욱 강력해짐을 알았다.
"환자 4-3"으로 명명되는 세번째 환자는 30년에 걸쳐 이측성 이명에 시달리는 60세의 건강한 남성이었다. 본 명세서에 기재된 비점적법에 의해 각각의 비공에 0.75% (w/v) 로피바카인 1 ml를 비배 투여한 후, 환자 4-3은 왼쪽 귀에서의 이명 증상이 완전히 경감되고 오른쪽 귀에서의 이명 증상이 50∼75 % 감소됨을 경험하였다. 이 환자의 증상의 경감 및 감소는 약 30 내지 45 분간 지속되었으며, 이 기간이 지난후 이명 증상이 되돌아왔다.
이 실시예에 기재된 실험의 결과는 국소 마취제의 비배 투여가 이명을 억제함을 나타내는 것이다. 이들 3 명의 환자의 이명의 경감이 비교적 짧은 시간 (본 명세서에 기재된 편두통의 경감에 비해) 지속되었으나, 이명에 대한 효과적인 치료는 존재하지 않음을 염두에 두어야 한다. 즉, 이명에 대한 본 명세서에 기재된 치료 방법을 사용하면, 효과적인 장기간 치료 방법을 갖고 있지 않은 환자에게 최소한 일시적인 경감을 제공할 수 있다. 또한, 이 실시예에 나타낸 결과는, 로피바카인보다 더욱 장기간의 마취 지속을 유발하는 국소 마취제 또는 국소 마취제의 지속 방출형 제제가 이 방법에서 사용되는 로피바카인 제제에 비해 더욱 장시간의 이명 억제를 제공할 수 있음을 시사한다.
실시예 5
근육성 두통 에피소드의 치료를 위한 부피바카인의 비배 투여
이 실시예에 기재된 실험의 목적은 근육성 두통의 억제를 위한 부피바카인의 비내 투여의 효능을 결정하는 것이다. 두통 및 심한 근육성 두통 에피소드와 관련된 다른 증상을 경험한 4 명의 개개인 환자에게 부피바카인을 비배 투여하였다. 모든 환자들은 지속된 두개경수 근육 수축 및 압통 부위를 가지고 있었으며, 이는 두통 해소후에 모든 환자에게서 없어졌다. 환자들은 부피바카인 투여 전 및 투여 후에 두통을 평가하였다. 4 명의 환자 및 그들의 반응은 다음과 같다:
환자 1
이 환자는 스트레스하에서 전형적인 긴장성 두통 증상을 경험한 68 세 여성이었다. 환자는 통상 이부프로펜의 투여후에 긴장성 두통 증상의 완화를 경험하였다. 긴장성 두통 에피소드중에 0.75 % 부피바카인을 환자에게 투여한 후, 환자는 두통 증상의 완화를 경험하였다. 본 명세서에 기재된 통증 등급을 사용하여 평가하였을때, 환자의 통증 강도는 부피바카인 투여후 약 15 분내에 약 8 에서 0으로 감소하였다.
환자 2
이 환자는 전형적인 근수축성 두통 증상을 경험한 38 세 남성이었다. 환자는 통상 아세트아미노펜의 투여후 두통 증상의 완화를 경험하였다. 근수축성 두통 에피소드중에 0.75 % 부피바카인을 환자에게 투여하였으며, 그 후 부피바카인 투여후 7 분 내에 환자는 두통 증상의 완화를 경험하였다. 본 명세서에 기재된 통증 등급을 사용하여 평가하였을때, 환자의 통증 강도는 부피바카인 투여후 약 7 분내에 약 7 에서 0으로 감소하였다.
환자 3
이 환자는 긴장성 두통과 연관된 목 경부 통증 증상을 경험한 25 세 남성이었다. 환자는 이부프로펜을 포함한 비-스테로이드성 항염증제의 투여후에 두통 증상의 완만한 완화를 경험하였다. 긴장성 두통 에피소드중에 0.75 % 부피바카인을 환자에게 투여하였으며, 그후에 환자는 두통 증상의 완화를 경험하였다. 본 명세서에 기재된 통증 등급을 사용하여 평가하였을때, 환자의 통증 강도는 부피바카인 투여후 약 5 분내에 약 5 에서 약 1로 감소하였다.
환자 4
이 환자는 긴장성 두통을 경험한 44 세 여성이었다. 긴장성 두통 에피소드중에 0.75 % 부피바카인을 환자에게 투여하였으며, 그후에 환자는 목 통증 및 양이측 긴장성 두통 증상의 완화를 경험하였다. 본 명세서에 기재된 통증 등급을 사용하여 평가하였을때, 환자의 통증 강도는 부피바카인 투여후 약 5 분내에 약 7 에서 약 1로 감소하였다. 부피바카인 투여전에, 환자는 이환된 목 및 측두 근육의 심부 촉진에 반응하는 약간의 잔류 통증을 경험하였다. 이 통증은 처리후에 현저히 저하되는 것으로 감지되었으며, 근육 결절은 처리후 5 분에 더이상 감지되지 않았다.
이 실시예에 기재된 근육성 두통 억제는 비배 투여된 국소 마취제의 신경혈관 효과에 대해, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 두개내 또는 두개외 신경조직 또는 혈관 구조중 어느 하나 또는 모두에 미치는 효과에 대해 부수적인 것으로 생각된다.
실시예 6
국소 마취제의 공융 혼합물의 비배 투여
통상적으로 입수가능한 국소 마취제들의 공융 혼합물 (프릴로카인/리도카인, 각각 2.5 % (w/v); EmlaTM, Astra USA, Westborough, MA)의 양 (0.5∼1.0 ml)을 유연한 적용기가 부착된 주사기를 사용하여 6 명의 건강한 성인 각각에게 비배 투여하였다. 6 명의 성인중 아무도 구강인두 마비, 불쾌한 미각, 또는 비내 투여후에 국소 마취제의 투여와 통상 연관되는 기타 부작용을 나타내지 않았다.
동일한 양의 혼합물을 두통에 시달리는 5 명의 환자들에게 비배 투여하였다. 이들 5 명의 환자 개개인들은 각각 투여후 10분내에 두통 및 두통의 기타 증상이 완전히 또는 거의 완전히 억제되는 것을 경험하였다.
본 명세서에서 인용된 각각의 모든 특허, 특허출원 및 출판물의 개시내용은 완전히 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된 것이다.
본 발명은 특정한 구현양태에 관하여 개시되어 있으나, 본 발명의 진의 및 범주에서 벗어나지 않는 한, 당 기술분야의 숙련가에 의해 본 발명의 다른 구현양태 및 변형이 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 이러한 모든 구현양태 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석된다.

Claims (28)

  1. 인간 환자의 뇌 신경혈관 장애를 억제하는데 사용되는 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물을 포함하는 약제를 제조하기 위한, 장시간-작용성 국소 마취제, 지속성 국소 마취제 및 국소 마취제의 지속 방출형 제제중의 어느 하나에서 선택되는 장시간-작용성 국소 마취 성분의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 뇌 신경혈관 장애가 이명, 뇌혈관 경련, 발작, 급성 허혈 현상과 연관되어 그 동안 또는 그후에 나타나는 장애, 및 신경혈관성 두통중의 어느 하나에서 선택되는 용도.
  3. 제 2 항에 있어서, 뇌 신경혈관 장애가 신경혈관성 두통인 용도.
  4. 제 3 항에 있어서, 신경혈관성 두통이 편두통, 군발성 두통, 및 혈관 질환과 연관된 두통중의 어느 하나에서 선택되는 용도.
  5. 제 4 항에 있어서, 신경혈관성 두통이 편두통인 용도.
  6. 제 1 항에 있어서, 뇌 신경혈관성 장애가 급성 뇌 신경혈관 장애인 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 급성 뇌 신경혈관 장애가 이명 에피소드, 개별적인 발작, 뇌혈관 경련의 에피소드, 급성 편두통 에피소드, 군발성 두통과 연관된 개별적인 두통 에피소드, 및 혈관 질환과 연관된 개별적인 두통중의 어느 하나에서 선택되는 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, 급성 뇌 신경혈관 장애가 급성 편두통 에피소드인 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취 성분이 장시간-작용성 국소 마취제인 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취제가 부피바카인, l-부피바카인, 로피바카인, l-로피바카인, 테트라카인, 에티도카인, l-에티도카인, d-에티도카인, l-메피바카인 및 그들의 제약학적으로 허용가능한 유도체중 어느 하나에서 선택되는 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취제가 로피바카인인 용도.
  12. 제 10 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취제가 l-로피바카인인 용도.
  13. 제 10 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취제가 부피바카인인 용도.
  14. 제 9 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취제가 l-부피바카인인 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 장시간-작용성 제약 조성물이 비내 투여되는 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취 성분의 농도가 약 0.01 중량% 내지 약 53 중량%인 용도.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물이 1 종 이상의 국소 마취제 및 공융 성분의 공융 혼합물을 포함하는 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취 성분이 약 10 ㎍ 내지 약 2.5 g의 투여량으로 투여되는 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물이 약 10 ㎍ 내지 약 2.5 g의 단위 투여량으로 투여되는 용도.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 제형이 젤리, 크림, 겔, 반고체, 에멀젼, 졸-겔, 포말, 공융 혼합물, 열가역성 겔, 인체 비강에서 점도 증가를 나타내는 유체, 액체, 점적제, 에어로졸, 분말, 마이크로좀, 리포좀, 지속 방출형 제제, 분해성 중합체, 중합체 미소구, 함침된 필름, 섬유 또는 패치, 및 코팅된 필름, 섬유 또는 패치중의 어느 하나에서 선택되는 용도.
  21. 제 20 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 제형이 젤리, 크림, 겔, 반고체, 에멀젼, 졸-겔, 포말, 공융 혼합물, 열가역성 겔, 및 인체 비강내에서 점도 증가를 나타내는 유체중의 어느 하나에서 선택되는 용도.
  22. 제 20 항에 있어서, 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물의 제형이 에어로졸, 분말, 마이크로좀, 리포좀, 공융 혼합물, 열가역성 겔, 및 인간 비강에서 점도 증가를 나타내는 유체중의 어느 하나에서 선택되는 용도.
  23. 인간 환자의 근육성 두통을 억제하는데 사용되는 약제의 제조를 위한, 국소 마취제의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서, 근육성 두통이 근수축성 두통 및 긴장성 두통중의 어느 하나에서 선택되는 용도.
  25. 비내 전달용으로 제형화되고, 1종 이상의 국소 마취제를 포함하며, 조성물의 단일 비내 투여되는 투여량이 뇌 신경혈관 장애 또는 근육성 두통을 억제하는, 인간 환자의 뇌 신경혈관 장애 또는 근육성 두통을 억제하는데 유용한 제약 조성물.
  26. 제약학적 활성 약제를 포유동물에 전신 및 비-정맥내 투여하는데 사용되는 약제의 제조를 위한 국소 마취제의 용도.
  27. 뇌 신경혈관 장애의 억제를 위한 장시간-작용성 국소 마취 제약 조성물 및 이 조성물을 환자에게 비내 투여하기 위한 적용기를 포함하는 키트.
  28. 제 27 항에 있어서, 적용기가 해부학적-형태의 적용기, 계량 투약기, 비-계량 투약기, 압착가능한 투약기, 펌프 투약기, 분무 투약기, 포말 투약기, 분말 투약기, 에어로졸 투약기, 추진제를 함유하는 투약기, 흡입 투약기, 조성물을 함유하는 패치, 조성물을 함유하는 이식기, 조성물을 함유하는 용기와 유체 소통되는 탄성구를 가진 연질 피펫, 환자의 갑개골을 지나 비배 신경 구조로 조성물을 투입하기 위한 점적기, 조성물로 함침된 흡수 부분을 가진 면봉, 조성물로 함침된 흡수 부분을 포함하는 해부학적-형태의 부분을 가진 면봉, 및 조성물을 함유하는 용기와 유체 소통되는 압축된 흡수 부분을 가진 면봉중의 어느 하나에서 선택되는 키트.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9704349D0 (en) * 1997-03-03 1997-04-23 Chiroscience Ltd Levobupivacaine and its use
JP4632499B2 (ja) * 1999-08-26 2011-02-16 武田薬品工業株式会社 鼻粘膜付着マトリックス
WO2001043733A2 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Levin Bruce H Compositions, kits, apparatus, and methods for inhibiting cephalic inflammation
GB9930083D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6853858B2 (en) 2000-05-08 2005-02-08 Brainsgate, Ltd. Administration of anti-inflammatory drugs into the central nervous system
WO2005062829A2 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Advanced Bionics Corporation Skull-mounted electrical stimulation system and method for treating patients
US8010189B2 (en) 2004-02-20 2011-08-30 Brainsgate Ltd. SPG stimulation for treating complications of subarachnoid hemorrhage
US9233245B2 (en) 2004-02-20 2016-01-12 Brainsgate Ltd. SPG stimulation
US8055347B2 (en) 2005-08-19 2011-11-08 Brainsgate Ltd. Stimulation for treating brain events and other conditions
JP4843824B2 (ja) * 2004-08-18 2011-12-21 株式会社 メドレックス 外用剤
JP5839189B2 (ja) * 2008-07-21 2016-01-06 オトノミ—，インク． 耳の不調の治療用の制御放出性の抗菌性組成物および方法
DE102008037682A1 (de) 2008-08-14 2010-04-08 Strackharn, Klaus, Dr.med. Verwendung äquipotenter Dosierungen von Lokalanästetika oder Derivaten davon zur Therapie chronischer Schmerzen
EP2903604A1 (en) 2012-09-28 2015-08-12 St. Renatus, LLC Pharmaceutical composition comprising benzyl alcohol for the treatment of migraines
CN103432378A (zh) * 2013-08-15 2013-12-11 吕清华 一种治疗神经血管性头痛的中药
EP2878335B1 (en) 2013-11-10 2018-01-03 Brainsgate Ltd. Implant and delivery system for neural stimulator
EP3093043B1 (en) 2015-05-13 2018-11-14 Brainsgate Ltd. Implant and delivery system for neural stimulator
EP3914246A1 (en) * 2019-01-22 2021-12-01 ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière) Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9321061D0 (en) * 1993-10-13 1993-12-01 Chiroscience Ltd Analgestic agent and its use
DE19524691A1 (de) * 1995-07-06 1997-01-09 Liedtke Pharmed Gmbh Methode und Zusammensetzung einer topischen Therapie von Innenohr und Labyrinth-Symptomen
DE19526019A1 (de) * 1995-07-17 1997-01-23 Liedtke Pharmed Gmbh Methode und Zusammensetzung einer topischen Therapie von Kopfschmerzen
BE1009851A3 (fr) * 1996-01-11 1997-10-07 Thiebauld Charles Marie Composition pharmaceutique pour le traitement des cephalees et son utilisation.
GB2315673A (en) * 1996-08-01 1998-02-11 Merck & Co Inc Treatment of migraine
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
GB9704349D0 (en) * 1997-03-03 1997-04-23 Chiroscience Ltd Levobupivacaine and its use

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Publication number Publication date
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ID24903A (id) 2000-08-31
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IL134087A0 (en) 2001-04-30
IL134087A (en) 2006-10-31
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