CN1187048C - mGLuR拮抗剂用于治疗疼痛和焦虑 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了选择性mGluR5拮抗剂用于治疗疼痛和焦虑的用途，和mGluR拮抗剂用于治疗疼痛的用途，其中止痛效果是通过所述拮抗剂主要的或占优势的在外周mGluR受体的相互作用获得的。

Description

mGluR拮抗剂用于治疗疼痛和焦虑
本发明涉及化合物的新药用途，所述化合物对亲代谢性(metabotropic)谷氨酸受体(mGluR)具有拮抗活性。
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋递质，它通过亲离子性(ionotropic)谷氨酸受体发挥作用。谷氨酸也在通过mGluR激活调制途径中起着主要作用。
根据其氨基酸序列同源性、激动剂药理学并结合转导机理，将8个目前已知的mGluR亚型分为三组。已证实I组受体(mGluR1和mGluR5)参与刺激磷脂酶C，导致磷酸肌醇水解，并能提高细胞内的Ca++水平，在一些表达系统中，该组受体还能调节离子通道，如K+通道、Ca++通道、非-选择性的阳离子通道或NMDA受体。II组受体(mGluR2和mGluR3)和III组受体(mGluR4，6，7和8)负性参与腺苷酸环化酶，已证实当这些受体在哺乳动物细胞中被异源表达时，参与抑制cAMP的形成，并与非洲爪蟾(Xenopus)卵母细胞和小脑单极刷细胞中G-蛋白激活的输入性校正钾通道相关联。除了实质上仅在视网膜中表达的mGluR6以外，mGluR可在整个中枢神经系统(CNS)广泛表达。
根据对未区别mGluR亚型的化合物的研究结果，人们认为所述mGluR是多种神经病和精神病潜在的重要治疗靶(有关评论可参见Knopfel等，药物化学杂志，38，1417-26，1995；Conn和Pin，药物毒理学年评，37，205-37，1997)。特别是，对I组mGluR而言，缺乏有效的、具有全身活性的、亚型-选择性化合物大大阻碍了对各个受体亚型作用的阐明。
本发明意外地发现选择性的mGluR5拮抗剂能十分有效地治疗疼痛和焦虑。
这些发现是基于用一类新化合物进行的实验，所述化合物作为人和大鼠mGluR5的拮抗剂显示出高水平的选择性和亲和性(选择性的mGluR5拮抗剂)。通常，本文所用的选择性mGluR5拮抗剂对mGluR5受体的活性比对mGluR1受体的活性约高100倍，优选活性约高200倍，最优选活性约高400倍。这些选择性mGluR拮抗剂是2-芳基烯基-，2-杂芳基烯基，2-芳基炔基，2-杂芳基炔基，2-芳基偶氮基和2-杂芳基偶氮基吡啶，更具体地是6-甲基(苯基偶氮基)-3-吡啶醇，(E)-2-甲基-6-苯乙烯基吡啶和游离形式或可药用盐形式的式I化合物
其中
R1是氢，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，氰基，乙炔基或二(C1-4)烷基氨基，R2是氢，羟基，羧基，(C1-4)烷氧羰基，二(C1-4)烷基氨基甲基，4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基羧基，4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基羧基，4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，
R3是氢，(C1-4)烷基，羧基，(C1-4)烷氧羰基，(C1-4)烷基氨基甲酰基，羟基(C1-4)烷基，二(C1-4)烷基氨基甲基，吗啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)哌啶-1-基-羧基，
R4是氢，羟基，羧基，(C2-5)烷酰氧基，(C1-4)烷氧羰基，氨基(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基或羟基(C1-4)烷基，且
R5是下式基团
Figure C9981171100042
或
Figure C9981171100043
其中
Ra和Rb独立地是氢，卤素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或(C2-5)炔基，且
Rc是氢，氟，氯，溴，羟基(C1-4)烷基，(C2-5)烷酰氧基，(C1-4)烷氧基或氰基，和
Rd是氢，卤素或(C1-4)烷基。
更具体地，该发现基于用包括2-[2-(吡啶-3-基)乙烯基]-6-甲基吡啶，3-甲氧基-6-甲基-2-间-甲苯乙炔基吡啶，2-甲基-6-(2，3，5-三氯苯基乙炔基)吡啶，2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶和2-(3-氟苯基乙炔基)-6-甲基吡啶(用作游离碱)的化合物进行的实验。
式I化合物可以通过式II化合物
与式III化合物反应而制备
                   Y2-R5                                  (III)
其中Y1和Y2之一指反应活性的酯化羟基或卤素(如溴或碘)，而另一个表示基团Y3-C＝C-，其中Y3是氢或金属基团，而R1，R2，R3，R4和R5如上定义，并且官能团R1，R2，R3和R4以及R5的功能性取代基可以被临时保护。
可根据已知方法，如Heck和Sonogashira偶连或Grignard法进行反应。起始物质是已知的，或者可使用常规方法由已知物质得到。
已发现式I化合物可用作mGluR的调制剂，尤其可用作选择性的mGluR5拮抗剂。
可通过多种方式，特别是可通过结合分析和功能分析，如第二信使分析或测定细胞内钙浓度的变化来阐明mGluR的调制作用。例如，测定表达hmGluR5a的重组细胞系中肌醇磷酸的转换显示出式I化合物的IC50值约为1nM至约50μM。
式I化合物特别地表现出对人mGluR(尤其是mGluR5)显著的、选择性的调制作用，尤其是拮抗作用。例如，可使用不同的方法体外测定式I化合物对重组人亲代谢性谷氨酸受体，尤其是该受体的PLC-偶联亚型(如mGluR5)的作用，所述方法包括例如：根据L.P.Daggett等，神经药物学，Vol.34，p871-886(1995)，P.J.Flor等，神经化学杂志，Vol.67，p58-63(1996)所述，测定式I化合物对激动剂诱导的细胞内Ca2+浓度升高的抑制作用，或者通过按T.Knoepfel等，欧洲药物学杂志，Vol.288，p389-392(1994)，L.P.Daggett等，神经药物学，Vol.67，p58-63(1996)以及其中提及的参考文献所述，测定式I化合物对激动剂-诱导的肌醇磷酸转换升高的抑制程度。美国专利5,521,297中描述了人mGluR亚型的分离和表达。经测定，在表达hmGluR5a的重组细胞中，该化合物显示出的对使君子酸盐(quisqualate)-诱导的肌醇磷酸转换的抑制作用IC50值约为1nM至约50μM。
按下述，在持续炎性疼痛和神经病性疼痛模型中阐明本发明的mGluR5拮抗剂作为止痛剂的活性。
在炎性疼痛的完全弗氏佐剂大鼠模型中，口服如上文所限定的选择性mGluR5拮抗剂可以剂量-依赖性地逆转机械性痛觉过敏(Bartho等，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.342，666-670，1990)。在此模型中，口服如式I所述的拮抗剂最多可使炎性痛觉过敏逆转60-95％，ED50范围为4至25mg/kg。抗痛觉过敏效应的作用期长(大于5小时)，并且能很快见效。
这些结果表明选择性mGluR5拮抗剂对炎性疼痛是有用的。
在神经病性疼痛的小鼠部分坐骨神经结扎模型中，足底内施用如上文所限定的特异性mGluR5拮抗剂，可以剂量-依赖性地逆转机械性痛觉过敏(根据Seltzer等，疼痛43：205-218，1990的改良方法)。在此模型中，足底内施用剂量约为1至100mg/kg的如式I所述的拮抗剂可使机械性炎性痛觉过敏显著逆转。
这些发现表明本发明治疗疼痛的用途并不局限于治疗炎性疼痛。
因此，本发明获得的止痛效果适用于治疗多种起源或病原学的疼痛，尤其可用于治疗炎性疼痛和相关的痛觉过敏，神经病性疼痛和相关的痛觉过敏，慢性疼痛，如严重的慢性疼痛，术后疼痛和与多种疾病相关的疼痛，所述疾病包括癌症，绞痛，肾或胆石绞痛，痛经，偏头痛和痛风。
炎性疼痛可以是起源于多种疾病的疼痛，包括关节炎和风湿病，腱鞘炎和脉管炎。神经病性疼痛包括三叉神经痛或疱疹神经痛，糖尿病性神经病性疼痛，灼痛，下腰痛和传入神经阻滞综合征，如臂神经丛撕脱。
按下述，在标准的模型中阐明本发明mGluR5拮抗剂的抗焦虑活性，所述模型包括例如挡板升高的迷宫的小鼠模型，由应激-诱导的体温过低小鼠模型和社会性探察试验大鼠模型：
在挡板升高的迷宫(elevated plus maze)的OF1-小鼠模型[R.G.Lister，精神病药理学-Berl.92，180-185(1987)]中，施用剂量约为0.1至100mg/kg的如式I所述的化合物可增加小鼠进入开放通道的发生率，并使小鼠在挡板升高的迷宫开放通道处的时间延长。也可根据Razo等[Naunyn-Schmiedeberg，Arch.Pharmacol.337，675-678，1988]的描述，在雄性C57/BL6小鼠中进行该试验。
在由应激-诱导的体温过低小鼠试验[B.Olivier等，欧洲神经精神病药理学，4，93-102(1994)]中，剂量约为1至100mg/kg的如式I所述的化合物可以缓解OF1-小鼠由应激-诱导的体温过低。
在大鼠的社会性探察试验中，剂量约为0.03至3mg/kg的如式I所述的化合物可以增加大鼠与居留动物的社交量。按下述进行该试验：
使用雄性成年Sprague Dawley大鼠(“居留者”)和雄性幼年listerHooded大鼠(“闯入者”)。在塑料笼(Macrolon，42×26×15cm)中进行试验之前，先将“闯入者”成对圈养2周，将“居留者”单个圈养2周。仅对“闯入者”大鼠进行所有的治疗。口服施用受试化合物(2ml/kg)。该试验中还包括另外两个组：对照接受0.5％Methocel，另一组接受的是苯并二氮杂利眠宁治疗以用作阳性标准。每组使用12只大鼠。给每个实验组或对照组随机安排由一个“闯入者”大鼠和一个“居留者”大鼠组成的大鼠对。在每对大鼠中，仅对“闯入者”进行口服治疗，然后将其置于“居留者”动物的饲养笼中。手工记录“闯入者”大鼠朝“居留者”主动靠近行为(嗅味，肛门探察，触鼻，整理皮毛，舔，跳来蹦去)的持续时间，累计5分钟。所有观察结果都是在光照期(上午11时至下午4时)对“居留者”笼中的大鼠作出的。
根据上述，本发明提供了：
a)mGluR5拮抗剂用于治疗疼痛和焦虑的用途。
b)mGluR5拮抗剂用于制备治疗疼痛和焦虑的药物组合物的用途。
c)掺入mGluR5拮抗剂作为活性剂以用于治疗疼痛和焦虑的药物组合物。
d)一种为需要治疗的受试者治疗疼痛和焦虑的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的mGluR5拮抗剂。
就本发明的新用途而言，适当剂量当然可根据例如所用化合物、宿主、给药模式和所治疗疾病的性质和严重程度而变化。然而，动物每日剂量约为0.1至100mg/kg体重一般即可得到令人满意的结果。在较大型哺乳动物，如人中，每日剂量范围约为5至1000mg本发明的化合物，为了便于给药，每天可以分成5次剂量给药。
mGluR5拮抗剂可以诸如片剂或胶囊的形式口服递送，或非肠胃道递送，例如通过静脉内，腹膜内，肌内，皮下，鼻内或真皮内注射，以及通过透皮给药(例如利用置于皮肤上的皮肤贴剂中的脂质-可溶性载体)，或者通过胃肠道递送(例如利用胶囊或片剂)。用于接种物的优选治疗组合物和剂量随临床指征的变化而变化。一般通过将干燥的mGluR5拮抗剂制品(如冻干粉末)悬浮于生理可接受的稀释剂，如水，盐水或磷酸缓冲盐水中而由该制品制备得到接种物。
掺入mGluR5拮抗剂作为活性剂的药物组合物可以单次剂量或多次剂量单独施用或者与药物可接受的载体联合施用。适当的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液和多种无毒有机溶剂。通过混合mGluR5拮抗剂和药物可接受的载体形成的药物组合物可以容易地以多种剂量形式被施用，如片剂，锭剂，糖浆，可注射溶液等。必要时，这些药物载体可含有其它成分，例如增味剂，结合剂，赋形剂等。因此，为了口服给药，含有多种赋形剂(如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙)的片剂可以和多种崩解剂(如淀粉，优选为马铃薯或木薯淀粉，藻酸和某些复合硅酸盐)以及结合剂(如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶)一起使用。另外，诸如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石粉的润滑剂经常可用于片剂。相似类型的固体组合物也可以盐形式用作填充物和硬的填充明胶胶囊。用于此目的的优选物质包括(半)乳糖和高分子量的聚乙二醇。当口服给药需要酏剂悬浮水溶液时，可将活性mGluR5拮抗剂与多种增甜剂或增味剂、着色剂混合，必要时还可与乳化剂或悬浮剂、以及稀释剂(如水，乙醇，丙二醇，甘油)及其组合相混合。就非胃肠道给药而言，可使用溶于芝麻或花生油或聚丙二醇水溶液中的mGluR5拮抗剂溶液，以及相应的药物可接受的水溶性金属盐的无菌盐水溶液。必要时，所述水溶液应该被适当的缓冲，而且，首先需用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释物变为等渗溶液。这些特定的水溶液尤其适用于静脉内，肌内，皮下和腹膜内注射。通过本领域技术人员众所周知的标准技术可以容易地获得所用的无菌含水介质。另外，可以使用手边适用于此目的的适当溶液局部施用上述化合物(例如经由插入的导管)。
本发明其它的实施方案提供了制造的产品，其含有写有治疗使用说明的包装插页，包装材料和含有一种或多种mGluR5拮抗剂的药物组合物制剂。使用说明一般会指出施用mGluR5拮抗剂可以减轻一个或多个伴随疼痛和/或焦虑的功能障碍症状。制备的产品一般还含有指示化合物或组合物及其减轻与受试者功能障碍相关的一个或多个症状的用途的标签。
本发明治疗疼痛和焦虑的方法是指向需要该项治疗的受试者递送mGluR5拮抗剂药物制品，籍此治疗或预防一个或多个伴随疼痛和/或焦虑的功能障碍症状的方法。所述方法包括i)在诊断出功能障碍之前给患者递送药物制品，例如为了预防功能障碍发展而施行的预防方法，ii)在诊断出功能障碍之后给患者递送药物制品，例如治疗方法。
根据所述的治疗疼痛和焦虑的方法，可将mGluR5拮抗剂导入任何药物形式或组合物的组成成分中。该拮抗剂可用作单一药剂或者与其它药物制品联合使用。由于mGluR5拮抗剂在不同患者中的药代动力学和药效学有所不同，使组织获得治疗浓度的mGluR5拮抗剂的最优选方法是逐渐提高剂量并监测临床效果。这种逐步提高剂量的治疗方案的起始剂量取决于给药途径。
除了发现选择性mGluR5拮抗剂在治疗疼痛方面的显著活性外，我们还惊奇地发现mGluR5拮抗剂的痛觉过敏效果主要是由外周表达的mGluR，尤其是mGluR5介导的。鉴于根据下列研究得到的证据，这一发现是完全出人意料的：
mGluR的电生理学研究表明：它们的激活非常有助于中枢神经系统(CNS)内的突触调制。脊髓反射的药理学和生理学研究表明：mGluR可以减弱或增强脊髓的运动神经输出信号(参见Boxall等，神经科学，82：591-602，1998)。胞内研究揭示出：mGluR激活也直接影响到脊髓宽动态范围的中间神经元和前角神经元的膜特性(Morisset和Nagy，神经生理学杂志，76：2794-2798，1996；Liu和King，英国药学杂志，116，105P，1995)。
分子生物学研究证实了哺乳动物CNS中mGluR的RNA表达。哺乳动物脑中的mGluR1-5，mGluR7和mGluR8亚型受体蛋白已被描述。这些受体亚型位于神经元的突触前或突触后上，也可以出现在神经胶质细胞中。使用原位杂交技术(Boxall等，1998，见上文)阐明了成年大鼠脊髓中mGluR mRNA的存在。mGluR1，3-5和7亚型的mRNA可在大鼠脊髓中表达。另外，免疫组化技术已阐明人和大鼠脊髓和大鼠脊神经节细胞中mGluR5蛋白的表达(Valerio等，神经科学研究，28：49-57，1997)。
体内电生理学研究揭示出：脊髓mGluR的激活有助于脊髓过度兴奋的发展(有关评论见Boxall等，1998)。对大鼠的行为药理学研究表明鞘内施用mGluR I组拮抗剂3，5-二羟基苯基甘氨酸(DHPG)可使大鼠自发的感受伤害的反应增强(Fisher和Coderre，Neuroreport，9：1169-1172，1998)。有关鞘内施用抗-大鼠mGluR1和mGluR5抗体的抗感受伤害效果的报道进一步证实了mGluR I组受体在感受伤害过程中的脊髓作用。这两种抗体可逆转由鞘内施用DHPG引起的自发性感受伤害反应(Fundytus等，Neuroreport，9：731-735，1998)。另外，它们还可以逆转大鼠因坐骨神经损伤而导致的勉强能忍受的异常性疼痛，这表明脊髓mGluR1和mGluR5受体也可对神经病性疼痛起作用。
根据上述研究获得的所有证据表明：感受伤害过程中的mGluR参与仅局限于CNS。因此，为了达到一定的止痛效果，预期mGluR拮抗剂疗法需要进入CNS，例如中枢给药，或者拮抗剂能够穿过血-脑屏障。
在下述标准模型中可阐明本发明的发现，即mGluR拮抗剂的痛觉过敏效果主要是由外周表达的mGluR，尤其是mGluR5介导。
通过给完全弗氏佐剂大鼠模型(Bartho等，1990，如上所述)脑室内或鞘内施用能穿透血-脑屏障的mGluR拮抗剂，例如特异性的mGluR5拮抗剂，mGluR拮抗剂仅产生很弱的抗-痛觉过敏效果。
因此，脑和脊髓位点不可能是口服给药后主要的作用位点。
在首次用于实验的大鼠中进行机械痛觉过敏后爪试验(Randall和Selitto，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther，111：409-419，1957)，获得了谷氨酸受体拮抗剂的效力次序如下：谷氨酸～2-氯-3-羟基苯基甘氨酸(CHPG)＞DHPG＞NMDA＞AMPA＞(±)-2-氨基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(LY314582)＞L-4-膦酰基-2-氨基-butiric acid(L-AP4)。在受试的受体选择性化合物中，对I组mGluR起作用的那些化合物是最有效的痛觉过敏剂。
这些结果表明mGluR I组受体特别地参与感受伤害传递，这些受体是外周表达的受体。
在与Randal和Selitto所述相同的模型中，给大鼠后爪同时-施用mGluR I组拮抗剂DHPG，mGluR5拮抗剂剂量-依赖性地抑制DHPG-诱导的痛觉过敏，而对mGluR1受体的选择性优于mGluR5受体的mGluR I组拮抗剂(S)-4-羧基苯基甘氨酸[(S)-4C-PG]仅具有有限的效果。
这些结果表明mGluR5受体特别地参与感受伤害传递，并且证实这些受体是外周表达的受体。
上述发现表明用mGluR拮抗剂，例如具有mGluR5拮抗组分的mGluR拮抗剂可以治疗与炎性疼痛相关的痛觉过敏。另外，这些发现还表明基本上不对中枢mGluR受体起作用(或者给药的方式使得它不对中枢mGluR受体起作用)，同时基本上不具有中枢效果的mGluR拮抗剂的抗-痛觉过敏活性并不比穿透CNS的mGluR拮抗剂差。
根据上文所述，本发明提供了：
a)mGluR拮抗剂用于治疗疼痛的用途，其中止痛效果是通过所述拮抗剂主要的或占优势的在外周mGluR受体的相互作用获得的。
b)mGluR拮抗剂用于制备药物组合物的用途，所述组合物通过所述拮抗剂主要的或占优势的在外周mGluR受体的相互作用来治疗疼痛。
c)掺入mGluR拮抗剂为活性剂以用于治疗疼痛的药物组合物，其中止痛效果是通过所述拮抗剂主要的或占优势的在外周mGluR受体的相互作用获得的。
d)为需要治疗的受试者治疗疼痛的方法，所述方法包括施用mGluR拮抗剂，其中止痛效果是通过所述拮抗剂主要的或占优势的在外周mGluR受体的相互作用获得的。
优选所述止痛效果全部或基本上全部在外周mGluR受体获得。
优选通过选择基本上不穿透CNS或以基本上不穿透CNS的方式给药的活性剂获得占优势的在外周mGluR受体的相互作用。
施用的mGluR拮抗剂基本上不穿透CNS的给药模式包括局部给药，尤其是透皮给药。
为了进行透皮给药，可在任何常规的液体或固体透皮药物组合物中施用mGluR拮抗剂，例见Remington’s药物科学，第16版，Mack；Sucker，Fuchs和Spieser，药物技术，第1版，Springer，GB2098865 A或DOS 3212053(其中的内容皆列入本文作为参考)。
当使用mGluR5拮抗剂治疗疼痛和焦虑时，具有所述止痛效果的mGluR拮抗剂的适当剂量如上所述。
用于本发明的优选mGluR5拮抗制包括如上文所定义的游离形式或药物可接受盐形式的式I化合物。代表性的式I化合物包括2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶，2-[(吡啶-3-基)乙炔基]-6-甲基-吡啶，2-(3-氟-苯基乙炔基)-6-甲基吡啶和(3-{2-[2-反式-(3，5-二氯苯基)乙烯基]-6-甲基吡啶-3-基氧基}丙基)-二甲基胺。用于本发明的用途之式I的这些和其它化合物，和化合物组及其制备公开于例如WO99/02497(列入本文作为参考)。
可用常规方法测定式I mGluR拮抗剂的耐受性。以上述试验中给药的剂量，基本上检测不到毒理作用。在标准的诱变性分析，如Ames筛选中，化合物未显示出诱变效力的证据。

Claims (1)

1.mGluR5拮抗剂用于制备治疗焦虑和/或疼痛的透皮施用的药物组合物的用途。
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