JP4077319B2

JP4077319B2 - ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとしてのテトラヒドロ−（ベンゾ又はチエノ）−アゼピン−ピラジン及びトリアジン誘導体

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Publication number: JP4077319B2
Application number: JP2002552562A
Authority: JP
Inventors: ビンゲリ，アルフレート; メルキ，ハンス−ペーター; ミュッテル，ヴァンサン; ヴィレルム，モーリス; ヴォステル，ヴォルフガング
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2008-04-16
Anticipated expiration: 2021-12-11
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Description

本発明は、ラセミ体及び光学活性体の、一般式

〔式中、
Ｒ¹は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、あるいは非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニルを示すか；あるいはＸが−Ｎ＝もしくは＝Ｎ−である場合には存在せず；
Ｒ²は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、＝Ｏ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ₂−低級アルキル、又は
−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−ＮＲ₂、−ＮＨ−ＮＲ₂、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_n−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m（ＣＲ₂）−ＮＲ₂、もしくは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示し；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒは、複数個のＲが存在する場合は互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示し；
Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、＞Ｃ＝、又は＝Ｃ＜を示し；そして
点線は、結合であることができ、
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ³−、−ＣＲ³＝ＣＨ−、−ＣＲ³＝ＣＲ⁴−、又はＳを示し；かつ
Ｒ³、Ｒ⁴は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンを示し、ただし、Ｙがビニレン基を表す場合には、１個の基Ｒ³及び１個の基Ｒ⁴のみがベンゼン環全体に存在しうる〕の１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−ピラジン及びトリアジン誘導体、並びに１，２，４，５−テトラヒドロ−チエノ〔ｄ〕アゼピン−ピラジン及びトリアジン誘導体、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。

驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、代謝共役型グルタミン酸受容体に対するアンタゴニストであることが、見出された。

中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンより放出される神経伝達物質の神経性受容体との相互作用によって起こる。

ＣＮＳに最も多く存在する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理学的過程において重要な役割を果たしている。グルタメート依存性の刺激受容体は、二つの主要なグループに分類されている。第一の主要なグループは、リガンドによりコントロールされるイオンチャンネルを形成している。代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。

現在、これらのｍＧｌｕＲの８個の異なるメンバーが知られており、これらのうちのいくつかはさらにサブタイプを有する。構造パラメータ、異なる第二メッセンジャーシグナリング経路、及び異なる低分子量化学化合物に対する親和性に基づき、これらの８種類の受容体は、３個のサブグループへと細分されうる。

ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループＩＩに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、及びｍＧｌｕＲ８はグループＩＩＩに属する。

第一グループに属する代謝共役型グルタミン酸受容体のリガンドは、てんかん、発作、慢性及び急性の疼痛、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知傷害、並びに記憶喪失のような急性及び／又は慢性の神経障害の治療又は予防のため使用することができる。

これと関連したその他の治療可能な適応症は、バイパス術又は移植により引き起こされた脳機能不全、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素、心停止、及び低血糖である。さらなる治療可能な適応症は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズにより引き起こされた痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は薬剤により引き起こされたパーキンソン症、並びに例えば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、アヘン剤嗜癖、不安症、嘔吐、ジスキネジー、及び抑うつのようなグルタメート欠損機能をもたらす状態である。

本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩、並びに薬学的に活性な物質としてのそれらの使用である。本発明に係る化合物に基づく前記の物質及び医薬の製造方法、及びそれらの製造も、本発明の目的であり、さらに、前述の種類の疾病のコントロール又は予防における本発明に係る化合物の使用、及び対応する医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用も、本発明の目的である。

本発明の範囲内の好ましい式Ｉの化合物は、ラセミ体及び光学活性体の、一般式

〔式中、
Ｒ¹は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、あるいは非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニルを示すか、あるいはＸが−Ｎ＝もしくは＝Ｎ−である場合には存在せず；
Ｒ²は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、＝Ｏ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ₂−低級アルキル、又は
−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−ＮＲ₂、−ＮＨ−ＮＲ₂、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_n−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m（ＣＲ₂）−ＮＲ₂、もしくは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示し；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒは、複数個のＲが存在する場合は互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示し；
Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、＞Ｃ＝、又は＝Ｃ＜を示し；そして
点線は、結合であることができる〕を有する化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩である。

本発明の範囲内の好ましい式Ｉ−Ａの化合物は、
Ｒ¹が存在せず、Ｘが−Ｎ＝又は＝Ｎ−であり；そして
Ｒ²が、−ＮＲ₂、−ＮＨ−ＮＲ₂、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_n−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m（ＣＲ₂）−ＮＲ₂、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルであるものである。

３−アミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−ヒドラジノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
｛２−〔６−シアノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル、又は
３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルが、そのような化合物の例である。

特に好ましいのは、
Ｒ¹が存在せず、Ｘが−Ｎ＝又は＝Ｎ−であり；そして
Ｒ²が、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m−ピリジノ、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_n−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルを示す式Ｉ−Ａの化合物である。

そのような化合物の例は、
３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、又は
３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルである。

Ｘが＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を示し、そしてＲ¹及びＲ²が低級アルキルである式Ｉの化合物も、好ましい。

５−エチル−６−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、又は
６−エチル−５−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルが、そのような化合物の例である。

特に好ましいのは、Ｘが＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を示し、そしてＲ¹がエチルを示す、そのような式Ｉの化合物である。

６−エチル−５−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルが、そのような化合物の例である。

Ｘが＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を示し、そしてＲ¹が、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニルを示す式Ｉの化合物も、好ましい。

そのような化合物の例は、５−メチル−６−フェニル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルである。

さらなる好ましい化合物は、Ｘが＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を示し、そしてＲ²が−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ〔Ｒは、互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示す〕を示すものである。

５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルが、そのような化合物の例である。

本明細書において使用される用語「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等のような、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素基をさす。

本明細書において使用される用語「低級アルケニル」とは、２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の不飽和炭化水素基をさす。

用語「低級アルコキシ」とは、酸素基に結合した前記定義のような低級アルキル基をさす。好ましいアルコキシ基は、メトキシ又はエトキシである。

用語「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含有している飽和炭素環式基をさし、好ましいのは、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。

用語「低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニル」とは、式Ｉの化合物のピラジン環の炭素のうちの１個に結合している環炭素に対しメタ位及び／又はパラ位が、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい同素環式６員芳香環を意味する。

一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、
ａ）式

の化合物を求核剤と反応させ、式

〔式中、Ｒ²¹は、前記と同義の−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−ＮＲ₂、−ＮＨ−ＮＲ₂、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_n−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m（ＣＲ₂）−ＮＲ₂、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示す〕の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−１の化合物の中のＲ²¹の官能基をもう一つの官能基へと変換し、別の式Ｉ−１の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−１の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｂ）式

〔式中、Ｒ²²はアルキルを示す〕の化合物を、式

の化合物と反応させ、式

の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−３の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｃ）式

〔式中、Ｒ⁵はハロゲンを示す〕の化合物を、式

の化合物と反応させ、

の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−４の化合物の中のＲ²の官能基を、別の官能基へと変換し、別の式Ｉ−４の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−４の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること、により製造されうる。

３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル（Ｉ−２）は、１０〜５０℃の温度における、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチル−エチルケトン、エタノール、ジオキサン、又はテトラヒドロフランのような溶媒の中での、トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下での、３−（メチルチオ）−５−クロロ−６−シアノ−１，２，４−トリアジン（J. J. Huang, J. Org. Chem. 1985, 50, 2293-2298）の、テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン化合物ＩＩＩ、例えば２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（J. Heterocycl. Chem. 1971, 8 (5), 779-83）との反応により調製される。

場合により置換されていてもよいＮ−求核剤による化合物Ｉ−２の中のＭｅ−Ｓ−基の置換は、高温、優先的には１００〜１６０℃において、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、優先的にはジオキサンの中で、実施されうる。

場合により置換されていてもよいＯ−求核剤による化合物Ｉ−２の中のＭｅ−Ｓ−基の置換は、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような塩基を使用した、対応するアルコールのアルコラートへの転換の後、室温乃至１２０℃の温度において、１，２−ジメトキシエタン又はジオキサンのようなエーテルのような不活性溶媒の中で、実施されうる。

Ｏ−求核剤及びＮ−求核剤の官能化は、保護官能基としても機能しうる。従って、Ｒ²¹−置換基の他の部分における修飾、例えば、文献に詳述されている方法によるtert−ブトキシカルボニル基のようなＮ保護基の除去が、可能である。

一般式Ｉ−１の化合物は、既知の酸化法に従い、例えば３−クロロ過安息香酸を含むジクロロメタンにより、チオエーテルＩ−２を対応するスルホンへと酸化し、続いてチオラート、アルコラート、アミン、又は例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような水性塩基により処理し、基Ｒ²¹を与えることによっても調製されうる。

Ｒ²²が低級アルキルを示す一般式Ｉ−３の化合物は、１０〜５０℃の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチル−エチルケトン、エタノール、ジオキサン、又はテトラヒドロフランのような溶媒の中で、トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、中間体ＩＩ−１を、テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン化合物ＩＩＩ、例えば２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83）と反応させることにより調製されうる。

中間体ＩＩ−１は、J. Org. Chem. 1972, 37(24), 3958-3960 に記載されたような手法と同様にして、まず対応するアミドラゾンＩＶとオキソマロン酸メチル又はオキソマロン酸エチルとを縮合させ、続いてエステルＶＩのアンモノリシスを行い、最後にアミドＶＩＩの脱水及び塩素によるヒドロキシ基の置換を行うことにより、合成されうる（スキーム１）。

一般式

の化合物は、スキーム２、３、及び４に示され、以下に記載されるような方法により調製される。

Ｒ⁶及びＲ⁷が、いずれも、互いに独立に、水素、場合により置換されていてもよいフェニル、低級アルキル、又は低級アルケニルを示す１，２−ジカルボニル化合物ＶＩＩＩは、０〜６０℃の温度において、水性塩基の存在下で、又は室温乃至１２０℃の温度において、水もしくはアルコールのような溶媒の中で、塩基の非存在下で、J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 78-81 に記載されたような２−アミノ−マロン酸ジアミドＩＸと反応し、２個の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドＸａ及びＸｂを形成する。Ｘａ及びＸｂを、別々に又は混合物として、４０〜１２０℃の温度において、トリエチルアミン又はジエチルアニリンの存在下で、オキシ塩化リンにより、そして場合によりさらに五塩化リンにより処理することで、３−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリルＩＩ−３ａ及びＩＩ−３ｂが得られる（スキーム２）。

３−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリルＩＩ−３ａ及びＩＩ−３ｂは、別々に又は混合物として、室温乃至８０℃の温度において、炭酸カリウム又はジイソプロピル−エチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、又はジメチルスルホキシドのような溶媒の中で、テトラヒドロ−ベンゾ−もしくはチエノ−アゼピン化合物ＩＩＩ又はそれらの塩酸塩と反応し、所望の３−（テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルＩ−５ａ及びＩ−５ｂを形成し、それらは、クロマトグラフィー又は結晶化のような既知の方法により分離されうる。

代替法（スキーム３）においては、−２０〜６０℃の温度において、エーテル、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の中で、ピリジン、トリエチルアミン、又はジイソプロピル−エチルアミンのような塩基の存在下で、Ｏ−トシルイソニトロソマロノニトリルＸＩを、Ｒ¹¹が低級アルキル又は低級アルケニルを示す式ＸＩＩのモルホリノ−エナミンと反応させ、（モルホリノ−アルケニルイミノ）マロノニトリルＸＩＩＩ（Helv. Chim. Acta 1986, 49, 793-802）を得ることにより、式ＩＩ−４のブロモピラジン誘導体が調製される。室温乃至８０℃における、酢酸中での、臭化水素酸による（モルホリノ−アルケニルイミノ）マロノニトリルＸＩＩＩの処理は、ブロモ−ピラジンＩＩ−４をもたらす環化反応を誘導する（Helv. Chim. Acta 1990, 73, 1210-1214）。

ブロモ−ピラジンＩＩ−４は、室温乃至８０℃の温度において、炭酸カリウム又はジイソプロピル−エチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、又はジメチルスルホキシドのような溶媒の中で、テトラヒドロ−ベンゾもしくはチエノ−アゼピン化合物ＩＩＩ又はそれらの塩酸塩と反応し、所望の３−（テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルＩ−６を形成する。

式Ｉ−７の３−（テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルは、スキーム４に従い調製されうる。

室温乃至９５℃の温度における、臭化銅（ＩＩ）の存在下での、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の中での、亜硝酸ｔ−ブチルによる３−アミノ−５−クロロ−２−シアノ−ピラジンＸＩＶ（J. Org. Chem. 1975, 40, 2341-2347）のジアゾ化により、３−ブロモ−５−クロロ−２−シアノ−ピラジンＩＩ−５が得られる。３−ブロモ−５−クロロ−２−シアノ−ピラジンＩＩ−５は、１当量の第一級アミン又は第二級アミンと反応し、クロロ原子又はブロモ原子のいずれかがアミン部分に交換された２個の生成物が得られる。反応が、優先的には室温において、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒の中で、第一級アミンＲ⁸ＮＨ₂を用いて実施された場合には、クロロ原子が交換された化合物ＩＩ−６が、合理的な選択性をもって得られうる。第二の類似の反応において、テトラヒドロ−ベンゾ−もしくはチエノ−アゼピン化合物ＩＩＩ又はそれらの塩酸塩は、室温乃至−８０℃の温度において、炭酸カリウム又はジイソプロピル−エチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、又はジメチルスルホキシドのような溶媒の中で、ＩＩ−６と反応し、化合物Ｉ−７が得られる。

場合により置換されていてもよい１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン化合物ＩＩＩ

は、欧州特許出願第１０７４５４９Ａ２号（２００１）に記載されたようにして調製される。Ｒ³及びＲ⁴＝Ｈである５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンは既知である（J. Heterocyclic Chem. 1985, 22, 1011）。チオフェン環に置換基を保持している類似の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン化合物は、スキーム５に概説されるのとほぼ同様に調製されうる。優先的には第２級窒素原子にトシルオキシ保護官能基を保持している前駆体酸塩化物ＸＶが、−４０〜８０℃の温度において、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、又は五塩化リンのようなルイス酸触媒の存在下で、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、又はニトロベンゼンのような不活性溶媒の中で環化され、保護されたケトンＸＶＩを与える。ヒドロキシチエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＸＶＩＩは、還流下、トルエン中で、ナトリウム水素化ビス(メトキシエトキシ)アルミニウムによる処理による、同時のケトン官能基の還元及びＮ−トシル保護官能基の除去により、得られうる。ヒドロキシチエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＸＶＩＩは、さらに、室温乃至１００℃の温度において、塩酸の存在下で、酢酸中で、塩化スズにより、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＸＶＩＩＩへと還元されうる。

一般式Ｉの化合物の調製方法は、実施例１〜１５に、より詳細に記載される。

薬学的に許容されうる塩は、自体既知の方法に従い、塩へと変換される化合物の性質を考慮に入れ、容易に製造されうる。例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機の酸は、塩基性の式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適している。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、塩基性アミン、又は塩基性アミノ酸を含有している化合物は、酸性の式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適している。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、既述のように、代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、従って代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストによって媒介される疾患の治療又は予防において有用である。式Ｉの化合物は、てんかん、発作、慢性及び急性の疼痛、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知傷害、記憶喪失、並びに精神病のような急性及び／又は慢性の神経障害の治療又は予防のため使用されうる。その他の処置可能な適応症は、バイパス術又は移植により引き起こされた脳機能不全、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素、心停止、及び低血糖である。さらなる処置可能な適応症は、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、エイズにより引き起こされた痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は薬剤により引き起こされたパーキンソン症、並びに例えば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、アヘン剤嗜癖、不安症、嘔吐、ジスキネジー、及び抑うつのようなグルタメート欠損機能をもたらす状態である。化合物は、疼痛及び偏頭痛の処置に特に有用である。

本発明の化合物は、グループＩｍＧｌｕＲアンタゴニストである。それらの薬理学的活性を、以下の方法を使用して試験した。

ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性の特徴決定のための結合アッセイ
トリチウム標識１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（欧州特許出願第１０７４５４９Ａ２号）を用いた結合アッセイ：ＨＥＫ２９３細胞を、ラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体で一過性トランスフェクトした。細胞を収集し、ＰＢＳで３回洗浄した。細胞ペレットを−８０℃で凍結させた。ラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体でトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞から膜を調製し、ＨＥＰＥＳＮａＯＨ２０mM（ｐＨ＝７．４）結合バッファー中に再懸濁させた後、１アッセイ当たり１０μgタンパク質を結合実験において使用した。１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｓ．Ａ３３．４Ci/mmol）を、最終濃度３nMで使用した。様々な濃度の阻害剤候補とのインキュベーションを、室温で１時間実施し、次いで、インキュベートしたものを、ＰＥＩ０．１％中で１時間プレインキュベートされたＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタで濾過し、冷結合バッファー１mlで３回洗浄した。ユニフィルター（unifilter）９６上に保持された放射能を、トップカウント（Topcount）βカウンターを使用して計数した。非特異的結合に関して補正した後、データを規準化し、阻害曲線へと当てはめられた４パラメーターロジスティック方程式を使用してＩＣ₅₀値を計算した。

好ましい化合物は、０．００１〜１０．０μmol/lの範囲のＩＣ₅₀（Ｂ−ＩＣ₅₀）を有する。

下記表に、好ましい化合物の特異的活性データを示す。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば医薬製剤の形態で使用されうる。医薬製剤は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で投与されうる。しかしながら、投与は、直腸的に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば注射溶液の形態でなされてもよい。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の作製のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工されうる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用されうる。軟ゼラチンカプセルのための適当な担体は、活性物質の性質に応じて、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、軟ゼラチンカプセルの場合には、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の作製のための適当な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような補助剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射溶液のために使用されうるが、概して必要ではない。坐剤のための適当な担体は、例えば、天然の油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有していてもよい。それらは、さらに他の治療的に有益な物質を含有していてもよい。

前述のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療的に不活性な賦形剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩１個以上と、所望により、その他の治療的に有用な物質１個以上とを、治療的に不活性な担体１個以上と共に製剤化することを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。

用量は、広い限度内で変動することができ、当然、それぞれの症例毎に個々の要件に適合させられるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。従って、体重７０kgの成人ヒトのための一日用量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgにある。

最後に、前述のように、医薬、特に前述の種類の急性及び／又は慢性の神経学的障害のコントロール又は予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩の使用も、本発明の目的である。

以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。

実施例１
３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
ａ）５−クロロ−３−メチルスルファニル−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
３−メチルスルファニル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボン酸アミド（J. J. Huang, J. Org. Chem. 1985, 50, 2293-2298; H. Wang et al., Hua Hsueh Hsueh Pao 1964, 30(2), 183-192; CA Vol. 61, 8311b）５００mg（２．７mmol）をオキシ塩化リン３８ml（４０８mmol）に含む溶液を、１．５時間加熱還流した。暗茶色の反応混合物を冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。オキシ塩化リンの残さを破壊し反応混合物を中和するため、得られた赤茶色の油状の残さを、トルエン１５mlに溶解させ、その溶液を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水性溶液に添加した。有機相を、ジクロロメタン１００mlで希釈し、水相から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。結果として５−クロロ−３−メチルスルファニル−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルが、茶色の油状物質として得られ、それを、さらに精製することなく、以下の反応において使用した。

ｂ）３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83〕３９５mg（２．７mmol）をエタノール５mlに含む溶液を、室温で、ヘニッグ（Huenig's）塩基で処理し、さらに、粗５−クロロ−３−メチルスルファニル−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル５０１mg（２．７mmol）をエタノール５mlに含む溶液で処理した。暗茶色の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ワーキングアップのため、純粋な形態の部分的に沈殿した生成物を濾過し、得られた母液を減圧下で蒸発させた。残さを、ヘキサン及び酢酸エチルの２：１v/v混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。全部で４７０mg（理論値の５８．５％）の３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルが、ベージュ色の粉末の形態で得られた；ＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ｃ）３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
０℃で、アルゴン雰囲気下で、２−メトキシ−エタノール２５．６mg（０．３４mmol）をテトラヒドロフラン２mlに含む溶液を、水素化ナトリウム（精製油中５５％分散液）１５mg（０．３４mmol）で処理し、１５分間撹拌した。この混合物に、３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−カルボニトリル１００mg（０．３４mmol）をテトラヒドロフラン３mlに含む溶液を添加し、４０℃で１８時間撹拌を継続した。黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、残さ（１４１mg）を、ジクロロメタン及びメタノールの９９：１v/v混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。このようにして、３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル１０mg（理論値の９％）が、淡黄色の固体として得られた；ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例２
３−アミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例１ｂに記載されたような方法に従い得られた３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル２００mg（０．６７mmol）及び水酸化アンモニウム（１．３４M）１．０mlの分散液を、１４０℃で密封チューブ内で一夜撹拌しながら加熱した。反応を完了させるため、水酸化アンモニウム（１．３４M）をさらに１．０ml添加した。前述の条件下で１８時間、加熱を継続した。透明な溶液を減圧下で蒸発させ、残さを、ジクロロメタン及びメタノールの９５：５v/v混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。３−アミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル４０mg（理論値の２２％）が、淡黄色の固体として得られた；ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例３
３−ジメチルアミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例２に記載されたのと同様に、１１０℃における密封チューブ内での３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルのジメチルアミン（無水エタノール中３３％溶液）との反応により、３−ジメチルアミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、淡茶色の無定形固体として得た；ＭＳ：２９５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例４
３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例１ｂにおいて調製された３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル１５０mg（０．５０mmol）とアミノメチル−シクロプロパン７４mg（１．０mmol）とをジオキサン５mlに含む混合物を、１２０℃で一夜撹拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、残さを、ジクロロメタン及びメタノールの９８：２v/v混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル５７mg（理論値の３５％）が、白色の固体として得られた；ＭＳ：３２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例５
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例４に記載されたような手法と同様にして、１４０℃で、ジオキサン中で、一夜、３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、エタノールアミンと反応させ、３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、淡黄色の固体として得た；ＭＳ：３１１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例６
（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例４に記載されたような手法と同様にして、１２０℃で、ジオキサン中で、一夜、３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、（ＲＳ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させ、（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、白色の固体として得た；ＭＳ：３２５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例７
３−ヒドラジノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例４に記載されたような手法と同様にして、１４０℃で、ジオキサン中で、３時間、３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、ヒドラジン一水和物と反応させ、３−ヒドラジノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、黄色の無定形粉末として得た；ＭＳ：２８２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例８
｛２−〔６−シアノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例４に記載されたような手法と同様にして、１２０℃で、ジオキサン中で、一夜、３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、（２−アミノエチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルと反応させ、｛２−〔６−シアノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、白色の固体として得た；ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例９
３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル１２０mg（０．４０mmol）をジクロロメタン５mlに含む溶液を、室温で、３−クロロ−過安息香酸（７０％）１０９mg（０．４４mmol）で処理した。２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ワーキングアップ及び特徴決定を行うことなく、得られた粗の３−メタンスルホニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、直接、３−（２−アミノエチル）ピリジン１０８mg（０．８８mmol）をジオキサン１０mlに含む溶液で処理した。次いで、反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残さを、直接、ジクロロメタン、メタノール、及び水酸化アンモニウムの９５：５：０．１v/v/v混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル５５mg（理論値の３７％）が、白色の無定形固体として得られた；ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１０
３−ヒドロキシ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル２００mg（０．６７mmol）をジクロロメタン１０mlに含む溶液を、０℃に冷却し、３−クロロ−過安息香酸（７０％）３３２mg（１．３５mmol）で処理した。反応混合物を室温にまで加温し、一夜撹拌した。ワーキングアップのため、反応混合物をジクロロメタン１０mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さである黄色の粉末１７０mgを、ジクロロメタン及びメタノールの９８：２混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。３−ヒドロキシ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル１５４mg（理論値の８６％）が、帯黄色の固体として得られた；ＭＳ：２６６（Ｍ−Ｈ）。

実施例１１
３−（２−アミノ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルトリフルオロアセタート
実施例８において調製された｛２−〔６−シアノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル６０mg（０．１５mmol）をジクロロメタン２mlに含む溶液に、トリフルオロ酢酸０．２mlを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。固体残さをエーテルに分散させた。得られた固体を濾過し、３−（２−アミノ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルトリフルオロアセタート３０mg（理論値の４７％）を、オフホワイトの固体として得た；ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１２
１２−１）５−エチル−６−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
及び
１２−２）６−エチル−５−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
ａ）５−エチル−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド及び６−エチル−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド
２−アミノ−マロン酸ジアミド８．３２g（８０．６１mmol）及び２，３−ペンタンジオン９．７５g（８３．２６mmol）を水６０mlに含む溶液を１８時間加熱還流した。室温にまで冷却した後、形成された結晶を濾過により収集し、真空乾燥させた。このようにして、６−エチル−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド及び５−エチル−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドの３：２又は２：３混合物９．５２g（５２．５４mmol、理論値の６５．２％）が、黄色の固体として得られた；ＭＳ：１８１（Ｍ）⁺。

ｂ）３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリル及び３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリル（２個の異性体の１：１混合物）
６−エチル−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド及び５−エチル−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドの３：２又は２：３混合物１．８１g（１０．０mmol）を、トリエチルアミン４．２ml（３０mmol）に懸濁させた。次いで、オキシ塩化リン３０mlを、０〜５℃で徐々に添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。次いで、それを２０℃にまで冷却し、五塩化リン５．３g（２５mmol）を添加し、反応混合物を、再び３時間加熱還流した。次いで、２０〜２５℃の温度を維持しつつ、それを水に添加した。その後、水相をエーテル１００mlで５回抽出し、合わせたエーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。形成された残さを、ジクロロメタン及びヘキサンの１：１v/v混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリル及び３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物１．０g（５．５mmol、理論値の５５％）を、橙赤色の油状物質の形態で得た；ＭＳ：１８１（Ｍ）⁺。

ｃ）５−エチル−６−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル及び６−エチル−５−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリル及び３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物０．３００g（１．６５mmol）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83）０．３９５g（１．３０mmol）、並びにＮ−エチル−ジイソプロピルアミン０．５６６g（２．６０mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０mlに含む溶液を、室温で６０時間、次いで６０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を氷／水混合物５０mlへと注入し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次いで、形成された残さを、ジクロロメタンを溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン／ペンタンからの結晶化の後、帯黄色の固体としての６−エチル−５−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル０．０８６g（０．２９mmol、理論値の１８％）；ＭＳ：２９３（Ｍ）⁺；及び帯黄色の固体としての５−エチル−６−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル０．０７４g（０．２５mmol、理論値の１５％）；ＭＳ：２９３（Ｍ）⁺を得た。

実施例１３
３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
実施例１２に記載されたような手法と同様にして、室温、続いて６０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、２−クロロ−３−シアノピラジン（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1991, 11, 2877-81）を、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンと反応させ、淡黄色の固体として３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルを得た；ＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１４
５−メチル−６−フェニル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
実施例１２に記載されたような手法と同様にして、１−フェニル−１，２−プロパンジオン及び２−アミノマロンアミドを水性溶液中で加熱し、５−メチル−３−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドを得た。次いで、５−メチル−３−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドを、還流下でオキシ塩化リン中でトリエチルアミン及び五塩化リンで処理し、３−クロロ−５−メチル−６−フェニル−ピラジン−２−カルボニトリルを得た。最後に、３−クロロ−５−メチル−６−フェニル−ピラジン−２−カルボニトリルを、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83）及びＮ−エチルジイソプロピルアミンで処理し、５−メチル−６−フェニル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルを、黄色の無定形固体として得た；ＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１５
５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
ａ）３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル
３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル(J. Org. Chem. 1975, 40, 2341-2347)０．３０９g（２．００mmol）をアセトニトリル５．０mlに含む溶液を、６５℃の温度で、徐々に、臭化銅（ＩＩ）０．９０３g（４．０mmol）及び亜硝酸tert−ブチル０．３４４g（３．０mmol）をアセトニトリル２０．０mlに含む懸濁液に添加した。反応混合物を６５℃で１時間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。その後、それを氷／水混合物５０mlへと注入し、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。形成された残さを、ヘキサン及びジクロロメタンの４：１〜０：１０v/v勾配を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、淡黄色の無定形固体として３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル０．３３３g（１．５３mmol、理論値の７６．２％）を得た；ＭＳ：２１８（Ｍ）⁺。

ｂ）３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル
エタノールアミン０．０６１g（１．００mmol）を、室温で、徐々に、３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル０．２１８g（１．０mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．２６４g（２．０mmol）をジオキサン１５．０mlに含む溶液へと添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、それを氷／水／炭酸水素ナトリウム混合物５０mlへと注入し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。形成された残さを、ジクロロメタン及びメタノールの１００：０〜９５：５v/v勾配を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル０．１３１g（０．５３９mmol、理論値の５３．９％）を、黄色の無定形固体として得た；ＭＳ：２４３（Ｍ）⁺。

ｃ）５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
炭酸カリウム０．４１５g（３．００mmol）を、室温で、徐々に、３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル０．２４３g（１．０mmol）及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83）０．２２０g（１．２mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０mlに含む溶液に添加した。反応混合物を、室温で６４時間、８０℃で５時間撹拌した。その後、それを氷／水混合物５０mlへと注入し、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。形成された残さを、ヘキサン及び酢酸エチルの９：１〜０：１０v/v勾配を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル０．３０８g（１．０mmol、理論値の１００％）を、淡黄色の無定形固体として得た；ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例Ａ
以下の組成の錠剤を、従来の様式で作製した：
１錠当たりのmg
活性成分１００
粉末乳糖９５
白色トウモロコシデンプン３５
ポリビニルピロリドン８
カルボキシメチルデンプンナトリウム１０
ステアリン酸マグネシウム２
錠剤の重量２５０

実施例Ｂ
以下の組成の錠剤を、従来の様式で作製した：
１錠当たりの mg
活性成分２００
粉末乳糖１００
白色トウモロコシデンプン６４
ポリビニルピロリドン１２
カルボキシメチルデンプンナトリウム２０
ステアリン酸マグネシウム４
錠剤の重量４００

実施例Ｃ
以下の組成のカプセルを作製した：
１カプセル当たりの mg
活性成分５０
結晶乳糖６０
微晶質セルロース３４
タルク５
ステアリン酸マグネシウム１
カプセル充填重量１５０

適当な粒子サイズを有している活性成分、結晶乳糖、及び微晶質セルロースを、相互に均質に混合し、篩過し、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混和した。最終混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

Claims

一般式

〔式中、
Ｒ¹は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、あるいは非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニルを示すか；あるいはＸが−Ｎ＝もしくは＝Ｎ−である場合には存在せず；
Ｒ²は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、＝Ｏ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ₂−低級アルキル、又は
−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−ＮＲ₂、−ＮＨ−ＮＲ₂、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_n−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m（ＣＲ₂）−ＮＲ₂、もしくは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示し；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒは、複数個のＲが存在する場合は互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示し；
Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、＞Ｃ＝、又は＝Ｃ＜を示し；そして
点線は、結合であることができ、
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ³−、−ＣＲ³＝ＣＨ−、又は−ＣＲ³＝ＣＲ⁴−を示し；かつ
Ｒ³、Ｒ⁴は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンを示し、ただし、Ｙがビニレン基を表す場合には、１個の基Ｒ³及び１個の基Ｒ⁴のみがベンゼン環全体に存在しうる〕の化合物、又はそれらの薬学的に許容されうる塩。
一般式

〔式中、
Ｒ¹は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、あるいは非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニルを示すか、あるいはＸが−Ｎ＝もしくは＝Ｎ−である場合には存在せず；
Ｒ²は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、＝Ｏ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ₂−低級アルキル、又は
−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−ＮＲ₂、−ＮＨ−ＮＲ₂、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_n−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m（ＣＲ₂）−ＮＲ₂、もしくは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示し；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒは、複数個のＲが存在する場合は互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示し；
Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、＞Ｃ＝、又は＝Ｃ＜を示し；そして
点線は、結合であることができる〕を有する、請求項１記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容されうる塩。
Ｒ¹が存在せず、かつＸが−Ｎ＝又は＝Ｎ−である、請求項２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
Ｒ²が、−ＮＲ₂、−ＮＨ−ＮＲ₂、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_n−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m（ＣＲ₂）−ＮＲ₂、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示す、請求項２又は３記載の式Ｉ−Ａの化合物。
３−アミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−ヒドラジノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、又は
｛２−〔６−シアノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
からなる群より選択される、請求項４記載の式Ｉ−Ａの化合物。
Ｒ²が、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m−ピリジノ、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_n−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルを示す、請求項２又は３記載の式Ｉ−Ａの化合物。
３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、又は
３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項６記載の式Ｉ−Ａの化合物。
Ｘが＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を示す、請求項２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
Ｒ¹及びＲ²が低級アルキルである、請求項２又は８記載の式Ｉ−Ａの化合物。
５−エチル−６−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、又は
６−エチル−５−メチル−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項９記載の式Ｉ−Ａの化合物。
Ｒ¹がエチルを示す、請求項２又は８記載の式Ｉ−Ａの化合物。
Ｒ¹が、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくパラ位が置換されたフェニルを示す、請求項２又は８記載の式Ｉ−Ａの化合物。
５−メチル−６−フェニル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルである、請求項１２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
Ｒ²が、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ〔Ｒは、互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示す〕を示す、請求項２又は８記載の式Ｉ−Ａの化合物。
５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルである、請求項１４記載の式Ｉ−Ａの化合物。
急性及び／又は慢性の神経障害のコントロール又は予防において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩。
請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む医薬。
急性及び／又は慢性の神経障害のコントロール又は予防のための、請求項１７記載の医薬。
代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストにより媒介される疾患のコントロール又は予防のための、請求項１７記載の医薬。
代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストにより媒介される疾患のコントロール又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩の使用。
急性及び／又は慢性の神経障害のコントロール又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩の使用。
請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
ａ）式

［式中、Ｙ、Ｒ ³ 、及びＲ ⁴ は、請求項１に記載のとおりである］
の化合物を求核剤と反応させ、式

〔式中、Ｒ²¹は、前記と同義の−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−ＮＲ₂、−ＮＨ−ＮＲ₂、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_n−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m（ＣＲ₂）−ＮＲ₂、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）_m+1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示す〕の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−１の化合物の中のＲ²¹の官能基をもう一つの官能基へと変換し、別の式Ｉ−１の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−１の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること、を特徴とする方法。
請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
ｂ）式

〔式中、Ｒ ²² はアルキルを示す〕の化合物を、式

［式中、Ｙ、Ｒ ³ 、及びＲ ⁴ は、請求項１に記載のとおりである］
の化合物と反応させ、式

の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−３の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｃ）式

〔式中、Ｒ ¹ 及びＲ ² は、請求項１に記載のとおりであり、Ｒ ⁵ はハロゲンを示す〕の化合物を、式

［式中、Ｙ、Ｒ ³ 、及びＲ ⁴ は、請求項１に記載のとおりである］
の化合物と反応させ、

の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−４の化合物の中のＲ ² の官能基を、別の官能基へと変換し、別の式Ｉ−４の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−４の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること、を特徴とする方法。
請求項２２又は２３記載の方法により製造された、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。