ES2243400T3 - Derivados de tetrahidro-(benzo o tieno)-azepina-pirazina y triazina como antagonistas de mglur 1. - Google Patents

Derivados de tetrahidro-(benzo o tieno)-azepina-pirazina y triazina como antagonistas de mglur 1.

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ES2243400T3
ES2243400T3 ES01271999T ES01271999T ES2243400T3 ES 2243400 T3 ES2243400 T3 ES 2243400T3 ES 01271999 T ES01271999 T ES 01271999T ES 01271999 T ES01271999 T ES 01271999T ES 2243400 T3 ES2243400 T3 ES 2243400T3
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Hans-Peter Maerki
Vincent Mutel
Maurice Wilhelm
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Abstract

Compuestos de la fórmula general: caracterizados porque: R1 significa hidrógeno, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, o fenilo no sustituido o fenilo sustituido en posición meta o para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C7, alcoxi C1- C7 o halógeno, o está ausente, si X es ¿N= o =N-; R2 significa hidrógeno, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, =O, -S-alquilo C1-C7, -SO2-alquilo C1-C7 o -OR, -O(CHR)m+1-OR, -NR2, -NH-NR2, -N(R)(CHR)m+1-OR, -N(R)(CHR)m-piridino, -N(R)(CHR)n-cicloalquilo (C3-C6), -N(R)(CHR)m(CR2)-NR2 o ¿N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-alquilo C1-C7; m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; R significa hidrógeno, alquilo C1-C7 o alquenilo C2-C7, independientemente uno de otro, si está presente más de un R; X significa ¿N=, =N-, >C= o =C<; y la línea de trazos puede ser un enlace, Y significa ¿CH=CH-, -CH=CR3-, -CR3=CH-, -CR3=CR4- o S; y R3, R4 significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o halógeno con la condición de que si Y representa un grupo vinileno, sólo un grupo R3 y un grupo R4 pueden estar presentes en todo el anillo bencénico; así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de tetrahidro-(benzo o tieno)-azepina-pirazina y triazina como antagonistas de mGluR1.
La presente invención se refiere a derivados de 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina-pirazina y triazina y a derivados de 1,2,4,5-tetrahidro-tieno[d]azepina-pirazina y triazina de la fórmula general:
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, o fenilo no sustituido o fenilo sustituido en posición meta o para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o halógeno,
\quad
o está ausente, si X es -N= o =N-;
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7},=O,
\quad
-S-alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7} o
\quad
-OR, -O(CHR)_{m+1}-OR, -NR_{2}, -NH-NR_{2}, -N(R)(CHR)_{m+1}-OR,
\quad
-N(R)(CHR)_{m}-piridino, -N(R)(CHR)_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
-N(R)(CHR)_{m}(CR_{2})-NR_{2} o -N(R)(CHR)_{m+1}-NH-C(O)-O-alquilo inferior;
m
es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7}, independientemente uno de otro, si está presente más de un R;
X
significa -N=, =N-, >C= o =C<; y
la línea de trazos puede ser un enlace,
Y
significa -CH=CH-, -CH=CR^{3}-, -CR^{3}=CH-, -CR^{3}=CR^{4}- o S; y
R^{3}, R^{4} significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o halógeno con la condición de que si Y representa un grupo vinileno, sólo un grupo R^{3} y un grupo R^{4} pueden estar presentes en todo el anillo bencénico;
así como también sus sales farmacéuticamente aceptables en sus formas racémicas y ópticamente activa.
Se ha hallado sorprendentemente que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas con respecto a los receptores metabotrópicos de glutamato.
En el sistema nervioso central (CNS) la transmisión de estímulos se produce por la interacción de un neuro-transmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor.
El ácido L-glutámico, el neurotransmisor que se encuentra más comúnmente en el CNS, tiene un rol crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos dependientes de glutamato están divididos en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales de iones controlados por ligandos. Los receptores metabo-trópicos de glutamato (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G.
Actualmente se conocen ocho diferentes miembros de estos mGluRs y de estos, algunos tienen subtipos. En base a los parámetros estructurales, los diferentes caminos de señalización de segundos mensajeros y la diferente afinidad con respecto a compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden ser subdivididos en tres subgrupos:
MGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores metabotrópicos de glutamato pertenecientes al primer grupo pueden ser usados para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como epilepsia, apoplejía, dolor crónico y agudo, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de la memoria.
Otras indicaciones que se puedan tratar, relacionadas, son función cerebral restringida provocada por operaciones de bypass o transplantes, suministro deficiente de sangre al cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia provocada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones que se pueden tratar son corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia provocada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo provocado por medicamentos, así como también condiciones que conducen a funciones con deficiencia de glutamato, tales como, por ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y
depresión.
Las patentes núms. WO 00/26198 A, WO 00/20001 A y EP 1.059.090 describen compuestos que tienen una actividad antagonista de mGluR, pero que son estructuralmente muy diferentes de los compuestos del presente invento.
Objetos de la presente invención son compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y su uso como sustancias farmacéuticamente activas. Los métodos para la preparación de las sustancias y los medicamentos arriba mencionados basado en compuestos de acuerdo con la invención y su producción, también son objetos de la presente invención, así como también el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el control o la prevención de enfermedades del tipo arriba mencionado, y, respectivamente, para la producción de medicamentos correspondientes.
Compuestos preferidos de fórmula I dentro del alcance de la presente invención son aquellos que tienen la fórmula general:
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R^{1}
Significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7} o fenilo no sustituido o fenilo sustituido en posición meta o para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o halógeno,
\quad
o está ausente, si X es -N= o =N-;
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, =O,
\quad
-S-alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7} o
\quad
-OR, -O(CHR)_{m+1}-OR, -NR_{2}, -NH-NR_{2}, N(R)(CHR)_{m+1}-OR,
\quad
-N(R)(CHR)_{m}-piridino, -N(R)(CHR)_{n}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
\quad
-N(R)(CHR)_{m}(CR_{2}-NR_{2} o -N(R)(CHR)_{m+1}-NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7};
m
es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7}, independientemente uno de otro, si está presente más de un R;
X
significa -N=, =N-, >C= o =C<; y
la línea de trazos puede ser un enlace,
así como también sus sales farmacéuticamente aceptables en su forma racémica y ópticamente activa.
Compuestos preferidos de fórmula I-A dentro del alcance de la presente invención son aquellos, en donde:
R^{1}
está ausente y X es -N= o =N-; y
R^{2}
es -NR_{2}, -NH-NR_{2}, -N(R)(CHR)_{m+1}-OR, -N(R)(CHR)_{m}-piridino,
\quad
-N(R)(CHR)_{n}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), -N(R)(CHR)_{m}(CR_{2})-NR_{2} o
\quad
-N(R)(CHR)_{m+1}-NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7};
Los siguientes son ejemplos de tales compuestos:
3-amino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
3-(ciclopropilmetil-amino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo [d]-azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
3-(2-hidro-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
(RS)-3-(2-hidroxi-propilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
3-hidrazino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
tert-butil éster del ácido {2-[6-ciano-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-etil}car-
bámico, o
3-(2-piridin-3-il-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo.
Se prefieren especialmente aquellos compuestos de fórmula I-A, en donde:
R^{1}
está ausente y X es -N= o =N-; y
R^{2}
significa -N(R)(CHR)_{m+1}-OR, -N(R)(CHR)_{m}-piridino, o
\quad
-N(R)(CHR)_{n}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}).
Ejemplos de tales compuestos son los siguientes:
3-(ciclopropilmetil-amino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo [d]-azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
3-(2-hidroxi-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
(RS)-3-(2-hidroxi-propilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, o
3-(2-piridin-3-il-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo.
\newpage
También se prefieren los compuestos de fórmula I, en donde:
X
significa >C= o =C< y R^{1} y R^{2} son alquilo C_{1}-C_{7}.
Los siguientes son ejemplos de tales compuestos:
5-etil-6-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo, o
6-etil-5-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo.
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I en donde X significa >C= o =C< y R^{1} significa etilo.
Un ejemplo de un compuesto de este tipo es 6-etil-5-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo.
También se prefieren los compuestos de fórmula I, en donde X significa >C= o =C< y R^{1} significa fenilo no sustituido o sustituido en las posiciones meta o para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o halógeno.
Un ejemplo de un compuesto de este tipo es 5-metil-6-fenil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo.
Otros compuestos preferidos son aquellos en donde X significa >C= o =C< y R^{2} significa -N(R)(CHR)_{m+1}-OR, significando R independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7}.
Un ejemplo de un compuesto de este tipo es 5-(2-hidroxi-etilamino)-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo.
El término "alcoxi inferior" denota un grupo alquilo inferior como se definió más arriba ligado a un grupo oxígeno. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi o etoxi.
El término "cicloalquilo" denota un grupo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, prefiriéndose ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "halógeno" comprende flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "fenilo sustituido en posición meta o para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno" significa el anillo aromático de seis miembros homocíclico que puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno en las posiciones para y/o meta, con respecto al carbono del anillo que está unido a uno de los carbonos del anillo de pirazina de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas:
a) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\newpage
con nucleófilos para obtener un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
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en donde R^{21} significa -OR, -O(CHR)_{m+1}-OR, -NR_{2}, -NH-NR_{2}, -N(R)(CHR)_{m+1}-OR, -N(R)-(CHR)_{m}-piridino, -N(R)(CHR)_{n}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -N(R)(CHR)_{m}(CR_{2})-NR_{2} o -N(R)(CHR)_{m+1}-NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7} como se definió más arriba,
y, si se desea,
convertir un grupo funcional de R^{21} en un compuesto de fórmula I-1 en otro grupo funcional para obtener otro compuesto de fórmula I-1,
y, si se desea,
convertir un compuesto de fórmula I-1 en una sal farmacéuticamente aceptable; o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
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5 
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en donde R^{22} significa alquilo, con el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
para obtener un compuesto de fórmula:
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7 
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y, si se desea,
convertir un compuesto de fórmula I-3 en una sal farmacéuticamente aceptable; o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
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en donde R^{5} significa halógeno, con el compuesto de fórmula:
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para obtener un compuesto de fórmula:
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y, si se desea,
convertir un grupo funcional de R^{2}en un compuesto de fórmula I-4 en otro grupo funcional para obtener otro compuesto de fórmula I-4,
y, si se desea,
convertir un compuesto de fórmula I-4 en una sal farmacéuticamente aceptable.
Los 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo- o tieno-azepin-3-il)-[1,2,4]-triazina-6-carbonitrilos (I-2) son preparados por reacción de 3-(metilito)-5-cloro-6-ciano-1,2,4-triazina (J.J. Huang, J. Org. Chem. 1985, 50, 2293-2298) con compuestos de tetrahidro-benzo- o tieno-azepina III, por ej., clorhidrato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d]azepina (J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83), en presencia de una base como trietilamina o etil-diisopropilamina en solventes como N,N-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, metil-etilcetona, etanol, dioxano o tetra-hidrofurano a temperaturas entre 10 y 50ºC.
La sustitución del grupo Me-S en el compuesto I-2 por N-nucleófilos opcionalmente sustituidos puede ser realizada en agua, etanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,2-dimetoxietano, preferentemente en dioxano a temperaturas elevadas, preferentemente 100ºC a 160ºC.
La sustitución del grupo Me-S en el compuesto I-2 por O-nucleófilos opcionalmente sustituidos puede ser realizada en un solvente inerte como éteres, como 1,2-dimetoxietano o dioxano a temperaturas entre temperatura ambiente y 120ºC después de transformación del alcohol correspondiente en un alcoholato usando una base como hidruro de sodio o hidruro de potasio.
La funcionalización de los nucleófilos O y N también puede servir como una función protectora. Por lo tanto, se permiten las modificaciones en la otra parte del sustituyente R^{21}, por ej., remoción de un grupo N-protector, como el grupo tert-butoxicarbonilo, por métodos bien documentados en la literatura.
Los compuestos de la fórmula general I-1 también pueden ser preparados por oxidación del tioéter I-2 a la sulfona correspondiente de acuerdo con métodos oxidativos conocidos, por ej., por ácido 3-cloroperbenzoico en diclorometano, seguido por tratamiento con tiolatos, alcoholatos, aminas o base acuosa, por ej., como carbonato de sodio o hidrógeno-carbonato de sodio, dando así el grupo R^{21}.
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Los compuestos de la fórmula general I-3 en donde R^{22} significa alquilo inferior, pueden ser preparados haciendo reaccionar el intermediario II-1 con los compuestos de tetrahidro-benzo- o tieno-azepina III, por ej., clorhidrato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83), en presencia de una base como trietilamina o etil-diisopropilamina en solventes como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, metil-etilcetona, etanol, dioxano o tetrahidrofurano a temperaturas entre 10 y 50ºC.
El intermediario II-1 puede ser sintetizado análogamente al procedimiento que se describió en J. Org. Chem. 1972, 37 (24), 3958-3960, comenzando con la condensación de las amidrazonas IV correspondientes y oxomalonato de metilo o etilo V, seguido por ammonólisis del éster VI, y, finalmente, deshidratación de la amida VII y sustitución del grupo hidroxi por cloro (esquema 1).
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Esquema 1
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Los compuestos de la fórmula general:
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son preparados por los métodos que se muestran en los esquemas 2, 3 y 4 y se describen a continuación.
Los compuestos de 1,2-dicarbonilo VIII con R^{6} y R^{7} significando ambos independientemente uno de otro hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, o alquenilo inferior, reaccionan con la diamida del ácido 2-amino-malónico IX como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 78-81, ya sea en presencia de una base acuosa a temperaturas entre 0ºC y 60ºC o en la ausencia de una base, en solventes como agua o un alcohol a temperaturas entre temperatura ambiente y 120ºC para formar las dos amidas del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico Xa y Xb. El tratamiento de Xa y Xb ya sea separadamente o como una mezcla con oxicloruro de fósforo y opcionalmente pentacloruro de fósforo adicional en presencia de trietilamina o dietilanilina a temperatura entre 40ºC y 120ºC da los 3-cloro-pirazina-2-carbonitrilos II-3a y II-3b (esquema 2).
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Esquema 2
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Los 3-cloro-pirazina-2-carbonitrilos II-3a y II-3b reaccionan ya sea separadamente o como una mezcla con los compuestos de tetrahidro-benzo- o tieno-azepina III o sus clorhidratos en solventes como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o dimetilsulfóxido en presencia de una base como carbonato de potasio o una amina terciaria como diisopropil-etilamina a temperatura entre temperatura ambiente y 80ºC para formar los 3-(tetrahidro-benzo- o tieno-azepina-3-il)-pirazina-2-carbonitrilos I-5a y I-5b deseados, que pueden ser separados por métodos conocidos tales como cromatografía o cristalización.
En un método alternativo (esquema 3), los derivados de bromopirazina de fórmula II-4 son preparados haciendo reaccionar O-tosilisonitrosomalononitrilo XI con morfolino-enaminas de fórmula XII, significando R^{11} alquilo inferior o alquenilo inferior, en presencia de una base como piridina, trietilamina o diisopropil-etilamina en solventes apróticos como éter, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida a temperaturas entre -20ºC y 60ºC para obtener (morfolino-alquenilimino)malononitrilos XIII (Helv. Chim. Acta 1986, 49, 793-802). El tratamiento de los (morfolino-alquenilimino)-malononitrilos XIII con ácido bromhídrico en ácido acético entre temperatura ambiente y 80ºC induce una reacción de ciclización que conduce a las bromo-pirazinas II-4 (Helv. Chim. Acta 1990, 73, 1210-1214).
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Esquema 3
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Las bromo-pirazinas II-4 reaccionan con los compuestos de tetrahidro-benzo o tieno-azepina III o sus clorhidratos en solventes como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o dimetilsulfóxido en presencia de una base como carbonato de potasio o una amina terciaria como diisopropil-etilamina a temperaturas entre temperatura ambiente y 80ºC para formar los 3-(tetrahidro-benzo- o tieno-azepina-3-il)-pirazina-2-carbonitrilos I-6 deseados.
Los 3-(tetrahidro-benzo- o tieno-azepina-3-il)-pirazina-2-carbonitrilos de la fórmula I-7 pueden ser preparados de acuerdo con el esquema 4.
La diazoación de la 3-amino-5-cloro-2-ciano-pirazina XIV (J. Org. Chem. 1975, 40, 2341-2347) con t-butil-nitrito en solventes como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida en presencia de bromuro de cobre (II) a temperaturas entre temperatura ambiente y 95ºC da la 3-bromo-5-cloro-2-ciano-pirazina II-5. La 3-bromo-5-cloro-2-ciano-pirazina II-5 reacciona con un equivalente de una amina primaria o secundaria a dos productos, en donde o bien el átomo de cloro o el átomo de bromo es reemplazado en la mitad amina. Si la reacción se realiza con una amina primaria R^{8}NH_{2} en un solvente como dioxano o tetrahidrofurano en presencia de una base como trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente a temperatura ambiente, entonces el compuesto II-6 con el átomo de cloro reemplazado puede ser obtenido con selectividad razonable. En una segunda reacción análoga, los compuestos de tetrahidro-benzo- o tieno-azepina II o sus clorhidratos se pueden hacer reaccionar con II-6 en solventes como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, acetona o dimetilsulfóxido y en presencia de una base como carbonato de potasio o una amina terciaria como diisopropiletilamina a temperaturas entre temperatura ambiente y 80ºC dando los compuestos I-7.
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Esquema 4
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Los compuestos de 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina III, opcionalmente sustituidos:
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son preparados como se describió en la solicitud de patente europea EP 1.074.549 A2 (2001). La 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]-azepina con R^{3} y R^{4} = H es conocida (J. Heterocyclic Chem. 1985, 22, 1011). Análogamente los compuestos de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3]azepina que llevan sustituyentes en el anillo tiofeno pueden ser preparados en estrecha analogía a lo indicado en el esquema 5. Los cloruros de ácidos XV precursores que llevan preferentemente una función protectora tosiloxi en el átomo de nitrógeno secundario son ciclizados en un solvente inerte como 1,2-dicloroetano, diclorometano o nitrobenceno en presencia de un catalizador de ácido de Lewis como tricloruro de aluminio, tetracloruro de estaño o pentacloruro de fósforo a temperaturas entre -40ºC y 80ºC para dar las cetonas protegidas XVI. Las hidroxi tieno[2,3-d]azepinas XVII pueden ser obtenidas por reducción simultánea de la función cetona y remoción de la función protectora N-tosilo por tratamiento con bis(metoxietoxi) aluminio-hidruro sódico en tolueno a reflujo. Las hidroxi tieno[2,3-d]azepinas XVII pueden ser reducidas a 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepinas XVIII con cloruro estannoso en ácido acético en presencia de ácido clorhídrico a temperatura entre temperatura ambiente y 100ºC.
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Esquema 5
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Los métodos para la preparación de compuestos de la fórmula general I se describen con más detalles en los ejemplos 1 a 15.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas fácilmente de acuerdo con métodos conocidos per se y teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a ser convertido en una sal. Los ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen los metales alcalinos o los metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, las aminas básicas o los aminoácidos básicos, son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, como se mencionó más arriba, antagonistas de los receptores metabotrópicos de glutamato y por lo tanto son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades que son mediadas por antagonistas de los receptores metabotrópicos de glutamato. Los compuestos de fórmula I pueden ser usados para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como epilepsia, apoplejía, dolo crónico y agudo, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, déficits de la memoria y psicosis. Otras indicaciones que se pueden tratar son función cerebral restringida debido a operaciones de bypass o transplantes, suministro deficiente de sangre al cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia provocada por embarazo, paro cardíaco e hipoglicemia. Otras indicaciones que se pueden tratar son corea de Huntington, ALS, demencia provocada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo provocado por medicamentos, así como también condiciones que llevan a funciones deficientes en glutamato, tales como, por ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión. Los compuestos son especialmente útiles para el tratamiento del dolor y la migraña.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas de mGluR del grupo I. Su actividad farmacológica fue probada usando el siguiente método:
Ensayo de ligadura para la caracterización de las propiedades antagonistas de mGluR1
Ensayo de ligadura con 1-etil-2-metil-6-oxo-4-(1,1,2-tritritio-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-di-hidropirimidina-5-carbonitrilo tritiado (solicitud de patente europea EP 1.074.549 A2): células HEK 293 fueron transfectadas transitoriamente con el receptor mGluR1a de rata. Las células fueron recogidas y lavadas 3 veces con PBS. Las pellas de células fueron congelados a -80ºC. Se prepararon las membranas de las células HEK 293 transfectadas con el receptor mGluR1a de rata y se usaron en los experimentos de ligadura a 10 \mug de proteínas por ensayo después de una nueva suspensión en un tampón de ensayo HEPES NaOH 20 mM, pH = 7,4- Se usó 1-etil-2-metil-6-oxo-4-(1,1,2-tritritio-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-di-hidro-pirimidina-5-carbonitrilo (S.A 33,4 Ci/mmol) a una concentración final de 3 nM. La incubación con concentraciones variables de inhibidores potenciales se realizó durante 1 hora a temperatura ambiente, el incubado fue filtrado luego sobre un filtro de fibra de vidrio GF/B preincubado 1 hora en PEI 0,1% y lavado 3 veces con 1 ml de tampón de ligadura frío. La radioactividad retenida en el unifiltro 96 fue contada usando un contador Topcount \beta. Después de la corrección con respecto a ligadura no específica, se normalizaron los datos y se calculó el valor CI_{50} usando una ecuación logística de 4 parámetros que se adaptó a la curva de inhibición.
Los compuestos preferidos tienen un rango de CI_{50} de 0,001-10,0 \mumoles/1 (B-CI_{50}).
En la tabla a continuación se muestran algunos datos de actividad específica de los compuestos preferidos.
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Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser usados como medicamentos, por ej., en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden ser administrados oralmente, por ej., en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser efectuada rectalmente, por ej., en forma de supositorios, o parenteralmente, por ej., en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser procesados con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de preparados farmacéuticos. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como tales vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos, y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, no se requieren vehículos generalmente en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, pueden ser usados para soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de compuestos de fórmula I, pero en general no son necesarios. Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, y similares.
Además, los preparados farmacéuticos pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes para enmascarar o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se mencionó más arriba, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte, también son un objeto de la presente invención, como lo es también un procedimiento para la producción de tales medicamentos que comprende llevar a uno o más compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y será adaptada, por supuesto, a los requerimientos del individuo en cada caso particular. En general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral oscila entre 0,01-20 mg/kg/día, prefiriéndose una dosis de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un ser humano adulto que pesa 70 kg se encuentra por consiguiente entre 0,7-1400 mg por día, preferentemente entre 7 y 700 mg por día.
Finalmente, como se mencionó más arriba, el uso de compuestos de fórmula I y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la producción de medicamentos, especialmente para el control o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos del tipo arriba mencionado, también es un objeto de la invención.
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Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención. No deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención, sino simplemente como representativos de la misma.
Ejemplo 1 3-(2-metoxi-etoxi)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]-triazina-6-carbonitrilo a) 5-cloro-3-metilsulfanil-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Una solución de 500 mg (2,7 mmoles) de amida del ácido 3-metilsulfanil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (J.J. Huang, J.Org. Chem., 1985, 50, 2293-2298; H. Wang y col., Hua Hsueh Hsueh Pao 1964, 30(2), 183-192; CA Vol. 61, 8311b) en 38 ml (408 mmoles) de oxicloruro de fósforo fue calentada a reflujo durante 1,5 hs. Después de enfriar la mezcla de reacción de color marrón oscuro, se evaporó el exceso de oxicloruro de fósforo bajo presión reducida. Para destruir residuos de oxicloruro de fósforo y para neutralizar la mezcla de reacción, se disolvió el residuo oleoso de color pardo-rojizo resultante en 15 ml de tolueno y la solución se agregó a una solución acuosa saturada helada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se diluyó con 100 ml de diclorometano, se separó de la fase acuosa, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo el 5-cloro-3-metilsulfanil-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un aceite pardo y se usó en las siguientes reacciones sin purificación ulterior.
b) 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Una solución de 395 mg (2,7 mmoles) de clorhidrato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina [J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83] en 5 ml de etanol se trató a temperatura ambiente con 0,92 ml (5,4 mmoles) de base de Huenig y luego con una solución de 501 mg (2,7 mmoles) de 5-cloro-3-metilsulfanil-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo cruda en 5 ml de etanol. La mezcla de reacción de color pardo oscuro se agitó durante 18 hs a temperatura ambiente. Para el procesamiento, el producto, parcialmente precipitado en forma pura, fue filtrado y la solución madre resultante fue evaporada bajo presión reducida. El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice con una mezcla 2:1 v/v de hexano y acetato de etilo como eluyente. En total, se obtuvieron 470 mg (58,5% del teórico) de 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo en forma de un polvo beige; MS: 298 (M+H)^{+}.
c) 3-(2-metoxi-etoxi)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Bajo una atmósfera de argón a 0ºC, se trató una solución de 25,6 mg (0,34 mmoles) de 2-metoxietanol en 2 ml de tetrahidrofurano con 15 mg (0,34 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite refinado) y se agitó durante 15 min. A esta mezcla se agregó una solución de 100 mg (0,34 mmoles) de 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo en 3 ml de tetrahidrofurano y se continuó agitando durante 18 hs a 40ºC. La solución amarilla se evaporó bajo presión reducida y se cromatografió el residuo (141 mg) sobre gel de sílice con una mezcla 99:1 v/v de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron asó 10 mg (9% del teórico) de 3-(2-metoxi-etoxi)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un sólido amarillo claro; MS: 326 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2 3-amino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Una dispersión de 200 mg (0,67 mmoles) de 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]-triazina-6-carbonitrilo, que se obtuvo de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1b, y 1,0 ml de hidróxido de amonio (1,34 M) fue calentada bajo agitación en un tubo sellado a 140ºC durante la noche. Para completar la reacción se agregó otro 1,0 ml de hidróxido de amonio (1,34 M). El calentamiento continuó bajo las condiciones antes mencionadas durante 18 hs. La solución límpida fue evaporada bajo presión reducida y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con una mezcla 95:5 v/v de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron 40 mg (22% del teórico) de 3-amino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un sólido amarillo claro; MS: 267 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 3-dimetilamino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]-triazina-6-carbonitrilo
De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 2, la reacción de 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d] azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo con dimetilamina (solución al 33% en etanol absoluto) en un tubo sellado a 110ºC dio 3-dimetilamino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un sólido amorfo de color pardo claro; MS: 295 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4 3-(ciclopropilmetil-amino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Una mezcla de 150 mg (0,50 mmoles) de 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como se preparó en el ejemplo 1b, y 74 mg (1,0 mmol) de aminometil-ciclopropano en 5 ml de dioxano se agitó a 120ºC durante la noche. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla 98:2 v/v de diclorometano y metanol como el eluyente. Se obtuvieron 57 mg (35% del teórico) de 3-(ciclopropilmetil-amino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d] azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un sólido blanco; MS: 321 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 3-(2-hidroxi-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 4, se hizo reaccionar el 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo con etanolamina en dioxano a 140ºC durante la noche para dar 3-(2-hidroxi-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un sólido amarillo claro; MS: 311 (M+H)^{+}.
Ejemplo 6 (RS)-3-(2-hidroxi-propilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo [d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 4, se hizo reaccionar el 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo con (RS) -1-amino-2-propanol en dioxano a 120ºC durante la noche para dar (RS)-3-(2-hidroxi-propilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un sólido blanco; MS: 325 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7 3-hidrazino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 4, se hizo reaccionar el 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo con hidrato de hidracina en dioxano a 140ºC durante la noche para dar 3-hidrazino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un polvo amorfo amarillo; MS: 282 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8 Tert-butiléster del ácido {2-[6-ciano-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-etil]-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 4, se hizo reaccionar el 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo con tert-butiléster del ácido (2-aminoetil)-carbámico en dioxano a 120ºC durante la noche para dar el tert-butiléster del ácido {2-[6-ciano-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2, 4]triazin-3-ilamino]-etil]-carbámico como un sólido blanco; MS: 410 (M+H)^{+}.
Ejemplo 9 3-(2-piridin-3-il-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d] azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Una solución de 120 mg (0,40 mmoles) de 3-metilsulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo en 5 ml de diclorometano fue tratada a temperatura ambiente con 109 mg (0,44 mmoles) de ácido 3-cloro-perbenzoico (70%). Después de 2 horas la mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida y, sin procesamiento y caracterización, el 3-metanosulfonil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo crudo resultante fue tratado directamente con una solución de 108 mg (0,88 mmoles) de 3-(2-amino-etil)piridina en 10 ml de dioxano. La mezcla de reacción se agitó luego a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó luego bajo presión reducida y el residuo obtenido se cromatografió directamente sobre gel de sílice con una mezcla 95:5:1 v/v/v de diclorometano, metanol e hidróxido de amonio como el eluyente. Se obtuvieron 55 mg (37% del teórico) de 3-(2-piridin-3-il-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un sólido amorfo blanco; MS: 372 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 10 3-hidroxi-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Una solución de 200 mg (0,67 mmoles) de 3-metil-sulfanil-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo en 10 ml de diclorometano fue enfriada a 0ºC y tratada con 332 mg (1,35 mmoles) de ácido 3-cloro-perbenzoico (70%). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Para el procesamiento, se diluyó la mezcla de reacción con 10 ml de diclorometano y se extrajo dos veces con 10 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, y evaporadas bajo presión reducida. El residuo resultante, 170 mg de un polvo amarillo, fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 98:2 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron 154 mg (86% del teórico) de 3-hidroxi-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un sólido amarillento; MS: 266 (M-H).
Ejemplo 11 Trifluoro-acetato de 3-(2-amino-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
A una solución de 60 mg (0,15 mmoles) de tert-butiléster del ácido {2-[6-ciano-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]-etil}-carbámico como se preparó en el ejemplo 8, en 2 ml de diclorometano, se agregaron 0,2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo sólido se dispersó en éter. El sólido resultante se filtró y dio 30 mg (47% del teórico) de trifluoro-acetato de 3-(2-amino-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo como un sólido blanco opaco; MS: 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12 12-1) 5-etil-6-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d] azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo
y
12-2) 6-etil-5-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d] azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo a) Amida del ácido 5-etil-6-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico y amida del ácido 6-etil-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico
Una solución de 8,32 g (80,61 mmoles) de diamida del ácido 2-amino-malónico y 9,75 g (83,26 mmoles) de 2,3-pentanodiona en 60 ml de agua se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se recogieron por filtración los cristales formados y se secaron al vacío. Se obtuvieron así 9,52 g (52,54 mmoles, 65,2% del teórico) de una mezcla 3:2 o 2:3 de la amida del ácido 6-etil-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxí-lico y la amida del ácido 5-etil-6-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico como un sólido amarillo; MS: 181 (M)^{+}:
b) 3-cloro-6-etil-5-metil-pirazina-2-carbonitrilo y 3-cloro-5-etil-6-metil-pirazina-2-carbonitrilo (mezcla 1:1 de los dos isómeros)
Se suspendieron 1,81 g (10,0 mmoles de la mezcla 3:2 o 2:3 de la amida del ácido 6-etil-5-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico y la amida del ácido 5-etil-6-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico en 4,2 ml (30 mmoles) de trietilamina. Luego se agregaron lentamente 30 ml de oxicloruro de fósforo entre 0ºC y 5ºC y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Se enfrió luego a 20ºC, se agregaron 5,3 g (25 mmoles) de pentacloruro de fósforo y se calentó nuevamente la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Se agregó luego a agua mientras se mantenía una temperatura de 20ºC a 25ºC. La fase acuosa se extrajo subsiguientemente 5 veces con 100 ml de éter y las fases de éter combinadas fueron lavadas con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo formado fue cromatografiado sobre gel de sílice usando una mezcla 1:1 v/v de diclorometano y hexano como eluyente dando 1,0 g (5,5 mmoles, 55% del teórico) de una mezcla 1:1 del 3-cloro-6-etil-5-metil-pirazina-2-carbonitrilo y del 3-cloro-5-etil-6-metil-pirazina-2-carbonitrilo en forma de un aceite anaranjado-rojizo; MS: 181 (M)^{+}:
c) 5-etil-6-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo y 6-etil-5-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo
Una solución de 0,300 g (1,65 mmoles) de la mezcla 1:1 del 3-cloro-6-etil-5-metil-pirazina-2-carbonitrilo y el 3-cloro-5-etil-6-metil-pirazina-2-carbonitrilo, de 0,395 g (1,30 mmoles) de clorhidrato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83) y de 0,566 g (2,60 mmoles) de N-etil-diisopropilamina en 1,0 ml de N,N-dimetilformamida fue agitada a temperatura ambiente durante 60 horas y luego a 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió subsiguientemente en 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo 3 veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y evaporadas bajo presión reducida. El residuo formado fue cromatografiado luego sobre gel de sílice usando dicloro-metano como eluyente dando 0,086 g (0,29 mmoles, 18% del teórico) del 6-etil-5-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo como un sólido amarillento después de cristalización a partir de dicloro-metano/pentano; MS: 293 (M+H)^{+}; y 0,074 g (0,25 mmoles, 15% del teórico) del 5-etil-6-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo como un sólido amarillento; MS: 293 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13 3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 12, se trató la 2-cloro-3-cianopirazina (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1991, 11, 2877-81) con clorhidrato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83) y N-etil-diisopropilamina en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente seguido por 60ºC para dar el 3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo como un sólido amarillo claro; MS: 251 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14 5-metil-6-fenil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 12, se calentaron 1-fenil-1,2-propanodiona y 2-amino-malonamida en una solución acuosa para dar la amida del ácido 5-metil-3-oxo-6-fenil-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico. Luego se trató la amida del ácido 5-metil-3-oxo-6-fenil-3,4-dihidro-pirazina-2-carboxílico con trietilamina y pentacloruro de fósforo en oxicloruro de fósforo a reflujo para dar el 3-cloro-5-metil-6-fenil-pirazina-2-carbonitrilo. El 3-cloro-5-metil-6-fenil-pirazina-2-carbonitrilo se trató finalmente con clorhidrato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83) y N-etildiisopropilamina en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente para dar el 5-metil-6-fenil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo como un sólido amorfo amarillo; MS: 341 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15 5-(2-hidroxi-etilamino)-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo a) 3-bromo-5-cloro-pirazina-2-carbonitrilo
Una solución de 0,309 g (2,00 mmoles) del 3-amino-5-cloro-pirazina-2-carbonitrilo (J. Org. Chem. 1975, 40, 2341-2347) en 5,0 ml de acetonitrilo fue agregada lentamente a una temperatura de 65ºC a una suspensión de 0,903 g (4,0 mmoles) de bromuro de cobre (II) y 0,344 g (3,0 mmoles) de nitrito de tert-butilo en 20,0 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió subsiguientemente en 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo 3 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases combinadas de diclorometano se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo formado fue cromatografiado sobre gel de sílice con un gradiente 4:1 a 0:10 v/v de hexano y diclorometano como el eluyente dando 0,333 g (1,53 mmoles, 76,2% del teórico) del 3-bromo-5-cloro-pirazina-2-carbonitrilo como un sólido amorfo amarillo claro; MS: 218 (M)^{+}.
b) 3-bromo-5-(2-hidroxi-etilamino)-pirazina-2-carbonitrilo
Se agregaron lentamente 0,061 g (1,00 mmoles) de etanolamina a temperatura ambiente a una solución de 0,218 g (1,0 mmol) del 3-bromo-5-cloro-pirazina-2-carbonitrilo y 0,264 g (2,0 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 1,50 ml de dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió subsiguientemente en 50 ml de una mezcla de hielo/agua/hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo 3 veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo fueron secadas sobre sulfato de magnesio y evaporadas bajo presión reducida. El residuo formado fue cromatografiado sobre gel de sílice con un gradiente 100:0 a 95:5 v/v de diclorometano y metanol como el eluyente dando 0,131 g (0,539 mmoles, 53,9% del teórico) del 3-bromo-5-(2-hidroxi-etilamino)-pirazina-2-carbonitrilo como un sólido amorfo amarillo; MS: MS: 241 (M)^{+}.
c) 5-(2-hidroxi-etilamino)-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d] azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo
Se agregaron lentamente 0,415 g (3,00 mmoles) de carbonato de potasio a temperatura ambiente a una solución de 0,243 g (1,0 mmol) del 3-bromo-5-(2-hidroxi-etilamino)-pirazina-2-carbonitrilo y 0,220 g (1,2 mmoles) del clorhidrato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83) en 10,0 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas y a 80ºC durante 5 horas. Se vertió subsiguientemente en 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo 3 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases combinadas de diclorometano se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo formado fue cromatografiado sobre gel de sílice con un gradiente 9:1 a 0:10 v/v de hexano y acetato de tilo como el eluyente dando 0,308 g (1,0 mmol, 100% del teórico) del 5-(2-hidroxi-etilamino-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo como un sólido amorfo amarillo claro; MS: 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo A
Los comprimidos de la siguiente composición se producen de una manera convencional:
mg/comprimido
Ingrediente activo 100
Lactosa en polvo \; 95
Almidón de maíz blanco \; 35
Polivinilpirrolidona \; \; 8
Carboximetilalmidón de Na \; 10
Estearato de magnesio \; \; 2
\hskip2cm Peso del comprimido 250
Ejemplo B
Los comprimidos de la siguiente composición se producen de una manera convencional:
mg/comprimido
Ingrediente activo 200
Lactosa en polvo 100
Almidón de maíz blanco \; 64
Polivinilpirrolidona \; 12
Carboximetilalmidón de Na \; 20
Estearato de magnesio \; \; 4
\hskip2cm Peso del comprimido 400
Ejemplo C
Se producen cápsulas de la siguiente composición
mg/cápsulas
Ingrediente activo \; 50
Lactosa cristalina \; 60
Celulosa microcristalina \; 34
Talco \; \; 5
Estearato de magnesio \; \; 1
\hskip2cm Peso del relleno de la cápsula 150
El ingrediente activo con un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina son mezclados entre sí en forma homogénea, tamizados, y luego se mezclan el talco y el estearato de magnesio. La mezcla final se llena en cápsulas de gelatina duras de tamaño adecuado.

Claims (22)

1. Compuestos de la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizados porque:
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, o fenilo no sustituido o fenilo sustituido en posición meta o para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o halógeno,
\quad
o está ausente, si X es -N= o =N-;
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, =O, -S-alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7} o
\quad
-OR, -O(CHR)_{m+1}-OR, -NR_{2}, -NH-NR_{2}, -N(R)(CHR)_{m+1}-OR,
\quad
-N(R)(CHR)_{m}-piridino, -N(R)(CHR)_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
-N(R)(CHR)_{m}(CR_{2})-NR_{2} o -N(R)(CHR)_{m+1}-NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7};
m
es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7}, independientemente uno de otro, si está presente más de un R;
X
significa -N=, =N-, >C= o =C<; y
la línea de trazos puede ser un enlace,
Y
significa -CH=CH-, -CH=CR^{3}-, -CR^{3}=CH-, -CR^{3}=CR^{4}- o S; y
R^{3}, R^{4} significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o halógeno con la condición de que si Y representa un grupo vinileno, sólo un grupo R^{3} y un grupo R^{4} pueden estar presentes en todo el anillo bencénico;
así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
22
caracterizados porque:
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, o fenilo no sustituido o fenilo sustituido en posición meta o para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o halógeno,
\quad
o está ausente, si X es -N= o =N-;
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, =O, -S-alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7} o
\quad
-OR, -O(CHR)_{m+1}-OR, -NR_{2}, -NH-NR_{2}, -N(R)(CHR)_{m+1}-OR,
\quad
-N(R)(CHR)_{m}-piridino, -N(R)(CHR)_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\quad
-N(R)(CHR)_{m}(CR_{2})-NR_{2} o -N(R)(CHR)_{m+1}-NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7};
m
es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7}, independientemente uno de otro, si está presente más de un R;
X
significa -N=, =N-, >C= o =C<; y
la línea de trazos puede ser un enlace,
así como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de la fórmula I-A de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizados porque R^{1} está ausente y X es -N= o =N-.
4. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3, caracterizados porque R^{2} significa -NR_{2}, -NH-NR_{2}, -N(R)(CHR)_{m+1}-OR, -N(R)(CHR)_{m}-piridino, -N(R)(CHR)_{n}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), -N(R)(CHR)_{m}(CR_{2})-NR_{2} o -N(R) (CHR)_{m+1}-NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7};
5. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con la reivindicación 4, compuestos que son seleccionados entre un grupo que consiste en:
3-amino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
3-hidrazino-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, o
tert-butil éster del ácido {2-[6-ciano-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazin-3-ilamino]etil}car-
bámico.
6. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3, caracterizados porque R^{2} significa -N(R)(CHR)_{m+1}-OR, -N(R)(CHR)_{m}-piridino, o -N(R)(CHR)_{n}-ciclo-alquilo(C_{3}-C_{6}).
7. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con la reivindicación 6, que son seleccionados entre un grupo que consiste en:
3-(ciclopropilmetil-amino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
3-(2-hidroxi-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
(RS)-3-(2-hidroxi-propilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, o
3-(2-piridin-3-il-etilamino)-5-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo.
8. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizados porque X significa >C= o =C<.
9. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 8, caracterizados porque R^{1} y R^{2} son alquilo C_{1}-C_{7}.
10. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con la reivindicación 9, compuestos que son seleccionados entre un grupo que consiste en:
5-etil-6-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo, o
6-etil-5-metil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo.
11. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 8, caracterizados porque R^{1} significa etilo.
12. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 8, caracterizados porque R^{1} significa fenilo no sustituido o fenilo sustituido en las posiciones meta o para con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o halógeno.
13. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con la reivindicación 12, compuesto que es 5-metil-6-fenil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo.
14. Compuestos de fórmula I-A de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 8, caracterizados porque R^{2} significa -N(R)(CHR)_{m+1}-OR, significando R independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7}.
15. Un compuesto de fórmula I-A de acuerdo con la reivindicación 15, compuesto que es 5-(2-hidroxi-etilamino)-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirazina-2-carbonitrilo.
16. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el control o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.
17. Un medicamento que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 así como también sales farmacéuticamente aceptables del mismo y excipientes farmacéuticamente aceptables.
18. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 17, para el control o la prevención de enfermedades mediadas por antagonistas de los receptores metabotrópicos de glutamato, tales como los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.
19. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el control o la prevención de enfermedades mediadas por antagonistas de los receptores metabotrópicos de glutamato.
20. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el control o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.
21. Un procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula I de cuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, así como también de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimiento caracterizado porque comprende:
\newpage
a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula:
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23 
\vskip1.000000\baselineskip
con nucleófilos para obtener un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{21} significa -OR, -O(CHR)_{m+1}-OR, -NR_{2}, -NH-NR_{2}, -N(R)(CHR)_{m+1}-OR, -N(R)(CHR)_{m}-piridino, -N(R)
(CHR)_{n}-ciclo-alquilo(C_{3}-C_{6}), -N(R)(CHR)_{m}(CR_{2})-NR_{2} o -N(R)(CHR)_{m+1}-NH-C(O)-O-alquilo inferior como se definió más arriba,
y, si se desea,
convertir un grupo funcional de R^{21} en un compuesto de fórmula I-1 en otro grupo funcional para obtener otro compuesto de fórmula I-1.
y, si se desea,
convertir un compuesto de fórmula I-1 en una sal farmacéuticamente aceptable; o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\newpage
en donde R^{22} significa alquilo, con el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
27
y, si se desea,
convertir un compuesto de fórmula I-3 en una sal farmacéuticamente aceptable; o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
28
en donde R^{5} significa halógeno, con el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\newpage
para obtener un compuesto de fórmula:
30
y, si se desea,
convertir un grupo funcional de R^{2} en un compuesto de fórmula I-4 en otro grupo funcional para obtener otro compuesto de fórmula I-4,
y, si se desea,
convertir un compuesto de fórmula I-4 en una sal farmacéuticamente aceptable.
22. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, cuando se elaboran de acuerdo con un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21.
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