MXPA99010622A - Derivados de 3,4-dihidro tieno [2,3-d]pirimidina3-sustituidos, su obtencion y uso - Google Patents
Derivados de 3,4-dihidro tieno [2,3-d]pirimidina3-sustituidos, su obtencion y usoInfo
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Abstract
La presente invención se refiere:Derivados de 3,4-dihidro-tieno-[2,3-d]pirimidina 3-sustituidos de la fórmula I, donde R1 y R2 significan unátomo de hidrógeno o un grupo C1-C4-alquilo, R3 significa un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o piracinilo eventualmente mono o disustituidos porátomos de halógeno, C1-C4-alquilO, grupos trifluoro-metilo, trifluorometoxi, hidroxi, C1-C4-alcoxi, amino, monometilamino, dimetilamino, ciano o nitro, que puede contener, eventualmente, un núcleo benceno eventualmente mono o disustituído porátomos de halógeno, C1-C4-alquilo, hidroxi, trifluorametilo, C1-C4-alcoxi, amino-, ciano o nitro, y puede contener, eventualmente, unátomo de nitrógeno, o que puede estar anelado con un anillo de cinco o seis miembros que Puede contener 1-2átomos de nitrógeno, A significa NHóunátomo de oxígeno, y significa CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2óCH2-CH, z significa unátomo de nitrógeno, unátomo de carbonoóCH, pudiendo el enlace entre Y y Z ser un doble enlace, y n representa la cifra 2,3ó4, asícomo sus sales conácidos físiológicamente tolerados.
Description
DERIVADOS DE 3, 4-DIHIDRO-TIENO [2,3-d? PIR1MIDINA 3-SUSTITUIDOS, SU OBTENCIÓN Y USO.
Descripción
El invento se refiere a nuevos derivados de 3,4-dihidro-tieno [2,3-d] pirimidina, su obtención y uso para la fabricación de sustancias activas farmacéuticas.
Los antidepresivos clásicos y también los nuevos inhibidores de serotonina-Reuptake selectivos (SSRIs) desarrollan su acción antidepresiva, entre otros factores, por la inhibición de la readmisión activa del transmisor en los términos pre-sinápticos de los nervios. Desgraciadamente, el efecto antidepresivo se presenta aqui sólo después de un tratamiento de al menos tres semanas, y además, aprox. el 30% de los pacientes son resistentes a esta terapia.
El bloqueo de los autoreceptores presinápticos de serotonina aumenta, debido a la supresión del acoplamiento negativo, la" libración de serotonina y con ello la concentración actual del transmisor en la cavidad sináptica. Este aumento de la concentración de transmisor se considera como el principio de la acción antidepresiva. Este mecanismo de acción se diferencia de aquél de los antidepresivos conocidos hasta la fecha, los que activan simultáneamente los autoreceptores presinápticos y somatodendríticos y que, por consiguiente, producen tan sólo después de la desensibilización de estos autoreceptores en forma retardada el efecto deseado. Con el bloqueo directo de los autoreceptores se evita este efecto.
Los conocimientos actuales enseñan, que el autoreceptor pre-sináptico de serotonina es un subtipo 5-HT?B (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 (1995), p. 451). Su bloqueo selectivo por antagonistas de 5-HTXB/D aumenta la libración de serotonina en el cerebro: G.W. Price et al., Behavioural Brain Research 73 (1996), pp. 79-82; P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), pp. 383-392.
Sin embargo, el antagonista selectivo de 5-HTIB, GR 127 935, reduce, sorprendentemente, tras administración sistémica, la libración de serotonina en el córtex. Una posible explicación de ello puede ser la estimulación de receptores 5-HTIA somato-dendriticos en la región de Raphe, debido a la serotonina librada, que inhibe la velocidad de disparo de neurones sero-tonérgicos y con ello el derrame de serotonina (M. Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), pp. 377-382, pp. 393-402) .
Una estrategia para evitar los efectos autoinhibidores en las regiones de origen serotonérgico es, por tanto, el bloqueo de los receptores de 5-HT?B presinápticos. Esta hipótesis es apoyada por la observación, que la influencia de paroxetina sobre la libración de serotonina en el Raphe Nucleus dorsal de la rata es potencionada por el antagonista del receptor de 5-HTIB, GR 127 935, (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
La segunda estrategia incluye el bloqueo de ambos tipos de autoreceptores, a saber, los receptores de 5-HTIA, con el fin de reforzar el disparo de neurones, y los receptores de 5-HTIB, con el fin de aumentar la libración de serotonina (Starkey and Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).
Los antagonistas de 5-HT?B/rr. ?r si solos o acoplados con un componente antagonista del receptor 5-HT?A deberían, por tanto, aumentar la libración de serotonina en el cerebro, por lo que podrían tener ventajas en la terapia de depresiones y enfermedades síquicas similares.
Se ha encontrado, ahora, que los derivados de 3,4-dihidro-tieno- [2, 3-d] irimidina 3-sustituidos de la fórmula I
donde
Rl y R2 significan un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C4 -alquilo.
R3 significa un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o piracinilo eventualmente mono o disustituidos por átomos de halógeno, C1-C4 -alquilo, grupos trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, C1-C4-alcoxi, amino, monometilamino, dimetilamino, ciano o nitro, que puede contener, eventualmente, un núcleo benceno eventualmente mono o disustituído por átomos de halógeno, C1-C4 -alquilo, hidroxi, trifluorometilo, C?-C4-alcoxi, amino-, ciano o nitro, y puede contener, eventualmente, un átomo de nitrógeno, o que puede estar anelado con un anillo de cinco o seis miembros que puede contener 1-2 átomos de nitrógeno,
significa NH o un átomo de oxígeno,
significa CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 o CH2-CH,
significa un átomo de nitrógeno, un átomo de carbono o CH, pudiendo el enlace entre Y y Z ser un doble enlace,
y n representa la cifra 2,3 ó 4
y sus sales con ácidos fisiológicamente tolerados, pueden poseer valiosas propiedades farmacológicas.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que
R1 y R2 significan metilo
R2 significa o-metoxifenilo, 1-naftilo, 2-me- toxi - 1 -naftilo, 2 -metil -1 -naftilo
significa un átomo de oxígeno
es CH2-CH2
significa un átomo de nitrógeno
y n representa la cifra 2 y 3.
Los compuestos según la invención de la fórmula I pueden prepararse, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II
en la que x tiene el significado arriba indicado, R3 representa un grupo ciano o un grupo de éster de ácido C?_3-alquil -carboxílico y R4 significa C?-3 -alquilo, con una amina primaria de la fórmula III
/ \ (CH^ -N Z R2 \ / III, H2N Y
donde R3 tiene el significado arriba indicado, y transformando el compuesto así obtenido en la sal de adición acida de un ácido fisiológicamente tolerado.
La reacción se realiza, convenientemente, en un disolvente orgánico inerte, especialmente, un alcohol inferior, p.ej. metanol o etanol, o un éter cíclico saturado, especialmente, tetrahidrofurano o dioxano.
La reacción se realiza, generalmente, a temperaturas de 20 hasta 110°C, especialmente de 60 hasta 90°C, y suele ser concluida al cabo de 1 a 10 horas.
O se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
en la que R tiene el significado arriba indicado, R3 significa un grupo ciano o un grupo de éster de ácido C?-3 -alquil-carboxílico y R4 significa C?-3 -alquilo, con un aminoalcohol primario de la fórmula IV
(CH2)n-OH H2N- IV
en un disolvente inerte, preferentemente alcoholes, tales como p.ej. etanol, a temperaturas de entre 60° y 120°C, dando el producto de ciclización V (X=OH)
que luego es transformado con un agente de halogenación, como p.ej. cloruro de tionilo o ácido bromhídrico, en un disolvente orgánco, tal como un hidrocarburo halogenado o sin disolvente, a temperaturas de entre temperatura ambiente y 100°C, en el derivado de halógeno correspondiente de la fórmula V (x=Cl, Br) . Finalmente, se transforma el derivado de halógeno de la fórmula v (x=Cl, Br) con una amina de la fórmula general VI
HN Z R2 VI, \ / Y donde Y, Z y R2 tienen los significados arriba indicados, en el producto final según la invención de la fórmula I. Esta reacción tiene lugar, ventajosamente, en un disolvente orgánico, preferentemente tolueno o xileno, en presencia de una base, como p.ej. carbonato de potasio o hidróxido de potasio, a temperaturas de entre 60°C y 150°C.
Los compuestos según la invención de la fórmula I pueden purificarse, o bien, por recristalización a partir de los disolventes orgánicos habituales, preferentemente un alcohol inferior, tal como etanol, o por cromatografía de columna.
Los derivados de pirido [3',4':4,5] tieno [2, 3-d] pirimidina 3-susitutidos libres de la fórmula I pueden transformarse de manera habitual en las sales de adición acidas con la cantidad estequiométrica del ácido correspondiente. Ácidos farmacéuticamente tolerados son, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido a idosulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico o ácido cítrico.
El invento se refiere, por tanto, también a un producto terapéutico, caracterizado por contener un compuesto de la fórmula I o su sal de adición acida farmacológicamente tolerada, junto con los soportes y diluyentes acostumbrados, así como al uso de los nuevos compuestos para combatir enfermedades.
Los compuestos según la invención pueden administrarse de manera acostumbrada en forma oral o parenteral, intravenosa e intramuscular.
La dosis depende de la edad, el estado y peso del paciente, así como de la forma de apliacación. Por regla general, la dosis diaria de sustancia activa varía entre aprox. 1 y 100 mg/kg de peso corporal en la administración oral, y entre 0,1 y 10 mg/kg peso corporal en la administración parenteral.
Los nuevos compuestos pueden usarse en las formas de aplicación galénicas sólidas o líquidas habituales, p.ej. en forma de comprimidos, comprimidos de película, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, soluciones, pomadas, cremas o sprays. Estas se preparan de manera acostumbrada. Las sustancias activas pueden ser elaboradas con los auxiliares galénicos habituales, tales como vehículos de comprimidos, cargas, agentes de conservación, desintegrantes de tabletas, reguladores de flujo, plastificantes, humectantes, dispersantes, emulsionantes, disolventes, retardadores, antioxidantes y/o gases impelentes (véase H. Sucker et. al: Pharraazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Las formas de aplicación así obtenidas contienen la sustancia activa, normalmente en una cantidad de 1 hasta 99% en peso.
Las sustancias activas necesarias para la síntesis de los nuevos compuestos de las fórmulas II y VI son conocidas o pueden ser sintetizados, valiéndose de los métodos descritos en la literatura a partir de materiales de partida análogos (F. Sau- ter y P. Stanetty, Monatsh. Chem. (1975), 106(5), 1111-1116; K. Gewald et al, Chem. Ber. £9, 94-100 (1966), solicitud de patente DE 196 3676.7).
Los compuestos de la invención presentan una alta afinidad para con los receptores de serotonina 5-HT?B, 5-HT?o y 5-HT?A-La afinidad con estos receptores es igual de alta, por lo menos en el mismo orden. Además, algunos de los compuestos según la invención presentan una buena inhibición de serotonina-Re-uptake, un principio que es realizado en la mayoría de los antidepresivos.
Estos compuestos son apropiados como medicamentos para el tratamiento de estados morbosos, en los que la concentración de serotonina es disminuida, y donde en la terapia se desea bloquear en forma específica la actividad de los receptores de 5-HT?B, 5-HT?A, 5-HT?D presinápticos, sin afectar en grado significante a otros receptores. Tal estado morboso es, por ejemplo, la depresión.
Los compuestos del presente invento también son apropiados para el tratamiento de afecciones síquicas ue se deben a afecciones del sistema. central nervioso, tales como trastornos afectivos temporales y distimia. estos pertenecen estados de angustia, tales como angustia general, ataques pánicos, socio-fobia, neurosis obsesivas y síntomas de estrés post-traumáticas, trastornos de la memoria, inclusive demencia, amnesias y pérdida de memoria debido a la edad, así como trastornos síquicos del apetito, tales como Anorexia nervosa y Bulimia nervosa.
Los compuestos según la invención se pueden usar, además, para el tratamiento de enfermedades endocrinas, tales como hiper-prolactinemia, así como para el tratamiento de espasmos vasculares (especialmente los vasos cerebrales) , hipertonía y trastornos gastrointestinales, que van acompañados de trastornos de motilidad y secreción. Otro campo de aplicación son trastornos sexuales.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención:
A Obtención de los materiales de partida
a) 2 -amino-3 -carboetoxi -5 -metil-5-dimetilcarbamoil- tiofeno
A 100 g (775 mM) de dimetilamida de ácido acetoacético en 400 ml de etanol se agregan 82,8 ml (775 mM) de cianoace- tato de etilo y 24,8 g (755 M) de polvo de azufre y luego se agregan en gotas, agitando detenidamente y bajo atmósfera de nitrógeno, 90 ml (647 mM) de trietilamina. Después de 1 h se calienta la preparación por 8 h a reflujo y se continúa agitando durante la noche. Se concentra la preparación en el vacío, se absorbe el residuo con 2 1 de agua, se regula a pH=9 y se extrae dos veces con cloruro etilénico. Después del secado y la concentración de la fase orgánica se purifica el producto crudo (70 g) por solución en 200 ml de éster acético hirviente. Los cuerpos sólidos precipitados durante la noche bajo agitación son filtrados por succión después de su enfriamiento en baño de hielo y lavados varias veces con éster acético frío. Se aislan 39,0 g (20 %) de producto como sólidos de color gris con el p.f. 122-124°C b) 2 -etoximetilen-amino- 3 -carboetoxi-4 -metil- 5-dimetilcarba- moil-tiofeno
,6 g (119 mM) de 2-amino-3-carboetoxi-4-metil-5-dimetil- carbamoil- tiofeno en 150 ral ortoformiato de trietilo son mezclados con 2,0 ml de anhídrico acético y hervidos bajo nitrógeno durante 2 h a reflujo. Luego se concentra la preparación completamente a 80°C en el evaporador rotativo. Se aislan 35,6 g (96 %) de producto crudo que el suficientemente puro para las transformaciones ulteriores.
c) 3- (2-hidroxi-etil) -5-metil-6-dimetilcarbamoil- tieno [2, 3-d] pirimidin-4 -ona
,6 g (114 mM) de 2 -etoximetilen-amino-3 -carboetoxi- 5-metil- 5- dimetilcarbamoil- tiofeno en 200 ml de etanol son mezclado con 8,0 ml (133 mM) de etanolamin y hervidos por 2 h a reflujo. A continuación, se concentra la preparación en el vacío. Se aislan 29.9 g (93 %) de un aceite oscuro viscoso.
d) 3- (2-cloro-etil) -5 -metil -6 -dimetilcarbamoil- tieno [2, 3-d] pirimidin-4 -ona
29,9 g (106 mM) de 3- (2-hidroxi-etil) -5 -metil -6 -dimetilcarbamoil- tieno [2, 3-d] pirimidin-4 -ona en 200 ml de 1,2-di- cloroetano son calentados a reflujo (disolución lenta) y luego se agregan en gotas 12,7 ml (175 mM) de cloruro de tionilo en 20 ml de 1, 2 -dicloroetano. Después de hervir 1 h a reflujo, se concentra el producto de reacción después de haberlo enfriado. El producto crudo se distribuye entre cloruro metilénico y agua a pH=9. Después de secar a concentrar la fase orgánica, se aislan 44,1 g (83 %) de producto como aceite oscuro,que es purificado por cromatografía de columna (silicagel, eluyente éster acético) . Se aislan 23,8 g (76 %) de producto con p.f. 120-122°C.
En analogía a las prescripciones a) hasta d) pueden prepararse otros derivados de C?-C4-mono o bien dialquil-carbamoilo de las fórmulas generales II y V.
e) N- (l-naf il) -piperacina
A una mezcla a partir de 5,4 g (24,2 mM) de acetato de paladio y 14,7 g (48,3 mM) de tri-o-tolilfosfina en 500 ml de xileno se agregan 83,2 g (966 mM) de piperacina, 38,0 g (339 mM) de terc.-butilato de potasio y 50,0 g (241 mM) de 1-bromonaftalina y se calienta la mezcla de reacción por 10 h agitando intensamente y bajo atmósfera de nitrógeno a reflujo. Entonces, se diluye la preparación con cloruro metilénico, se eliminan los residuos insolubles por filtración y se concentra el filtrado. El producto crudo es purificado por cromatografía de columna (silicagel, eluyente THF/metanol/amoníaco 85/13/2). Se aislan 21.5 g (42 %) de porducto con p.f. 84-86°C.
f) N- (2 -metil -l-naftil) -piperacina
13,0 g (82,7 mM) 1-amino-2-metil-naftalina en 100 ml de clorobenceno son mezclado con 14,7 g (82,7 mM) de bis- (2 -cloroetil) -amina x HCl y calentados por 90 h bajo nitrógeno a reflujo. A continuación, se concentra la pre- apración, se reparte entre cloruro metilénico y agua a pH=9 y ese concentra la fase orgánica después de su seca-don. El producto crudo es purificado por cromatografía de columna (silicagel, eluyente /THF/metanol/amoníaco 85/13/2. Se aislan 11,6 g (62 %) de producto.
4 -piperacin- 1-il -isoquinolina
Se unen 4,51 g (21,7 mM) de 4-brromoisoquinolina, 4,65 g (25,0 mM) de piperacin-N-carboxilato de t-butilo, 0,1 g (0,11 M) de tris- (dibencilidenaceton) -dipaladio, 0,11 g (0,18 mM) de 2, 2' -bis- (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo y 2,92 g (30,4 mM) de t-butilato de sodio en 50 ml de tolueno y se agitan por 2 h a 75°C. Se vierte la mezcla de reacción sobte hielo/sal común, se extrae con éster acético, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente en el evaporador rotativo. El producto cristaliza, es filtrado por succión y lavado con pentano. Se obtienen 5,5 g (81 %) de la piperacina Boc-protegida (p.f.: 111°C) . Se absorben 5,2 g (16,6 mM) de esta sustancia en 17 ml de diclorometano y a 0°C se mezclan lentamente con 17 rol (0,22 mM) de ácido trifluoroacético. Se agita 4 h a 0°C, se vierte sobre agua helada y se extrae con diclorometano. La fase acuosa es filtrada, regulada a pH alcalino y extraída con diclorometano. Después del secado sobre sulfato de sodio y eliminación substancial del disolvente, se diluye con dietil éter y se precipita el clorhidrato con ácido clorhídrico etéreo. Se obtienen 3,2 g (67 %) del producto con p.f. 293 - 294°C.
En analogía a e) , f) y g) se preparan otros derivados de piperacina (véanse los ejemplo), siempre y cuando no sean conocidos de la literatura (véase también la solicitud de patente DE 19636769.7).
B Obtención de los productos finales
Ejemplo 1
3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- (2-metoxife-nil) -piperacin-l-il) -etil] -tieno- (2, 3-d] -pirimidin- -ona
2,4 g (7,8 mM) de 2-etoximetilen-amino-3-carboetoxi-4-me-til-5-dimetil-carbamoil-tiofeno en 30 ml de etanol son mezclado con 1,9 g (8,0 mM) de 1- (2-amino-etil) -4- (2-metoxi-fe-nil) -piperacina y hervidos 2 h a reflujo. Después de mantener en reposo durante la noche cristaliza el producto, que luego -es filtrado por succión y lavado con un poco de etanol . Se aislan 2,2 g (62 %) del producto con p.f. 188 - 190°C.
Ejemplo 2
3, 4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- (2, 3 -dimetil -fenil) -piperacin-l-il) -etil] -tieno [2, 3 -d] irimidi -4 -ona
1,5 g (5,0 mM) de 3- (2-cloro-etil) -5-metil-.6-dimetilcarbamoil-tieno [2, 3-d] pirimidin- 4 -ona en 15 ml de dimetilformamida son mezclados con 1,1 g (5,0 mM) de 1- (2, 3 -dimetilfenil) -pipera-clna- clorhidrato, así somo 1,54 ml (11 mM) de trietilamina y calantados entoral por 3 h a 125°C bajo nitrógeno. Después de introducir en agua se extrae con éster acético, se extrae la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido y pH=2 y se regula la fase acuosa resultante a pH básico. Se extrae el producto crudo con diclorometano, se seca sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente en el vacío. El residuo aceitoso se cristaliza a partir de uñ poco de metanol y se filtra por succión. Así se pueden obtener 0,7 g (31 %) de productos con p.f. 160-161°C,
En analogía a los ejemplos 1 y 2 se preparan:
3, 4 -dihidro- 5 -metil -6 -dimetilcarbamoil -3- [2- (4- (1-naf til) -piperacin-l-il) -etil] -tieno [2, 3-d]pirimi- din-4-ona, p.f. 190-191°C
3, 4 -dihidro- 5 ;metil- 6 -dimetilcarbamoil -3 - [2- (4- (2-metil-l-naf til) -piperacin-l-il) -etil] - tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 178-180°C
3, 4 -dihidro- 5-metil-6 -dimetilcarbamoil-3- [2- (4- (2-metoxi-l-naftil) -piperacin-l-il) -etil] - tieno [2, 3-d] pirimidin- 4 -ona x H20, p.f. 153-155°C (descomp. )
3, 4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- (2-metil-fenil) -piperacin-l-il) -etil] - tieno [2, 3-d]piriraidin-4-ona
3, 4- dihidro- 5-metil- 6 -dimetilcarbamoil -3- [2- (4- (3 - trifluorometil -fenil) -piperacin-l-il) - etil] -tieno- [2, 3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 146°C 8. 3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- (2 -cloro-fenil) -piperacin-l-il) -etil] -tieno- [2 , 3 -d] irimidin-4 -ona
9. 3, 4 -dihidro-5-metil -6 -dimetilcarbamoil -3- [2- (4- pirimidin-2-il-piperacin-l-il) -etil] -tieno- [2, 3-d] pirimidin-4 -ona x 2HC1 x 4 H20, p.f. 180-182°C (descomp. )
. 3,4-dihidro-5-metil-6-di?r?etilcarfc>ap.oil-3- [2- (4- piridin-2-il-piperacin-l-il) -etil] -.tieno- [2, 3-d] pirimidin- 4 -ona
11. 3, 4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- quinolina-2-il -piperacin-l-il) -etil] -tieno- [2 , 3 - d] pirimidin- 4 -ona
12. 3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- (3, 5 -dicloro-fenil) -piperacin-l-il) -etil] - tieno- [2, 3-d]pirimidin-4-ona
13. 3, 4 -dihidro- 5-metil- 6 -dimetilcarbamoil -3- [2- (4- tetralin- 5-il-piperacin-l-il) -etil] - tieno- [2,3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 174°C
14. 3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- indan-4-il-piperacin-l-il) -etil] - ieno- [2,3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 153°C
3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- (2-ciano-fenil) -piperacin-l-il) -etil] -tieno- [2, 3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 210°C (clorhidrato)
3, 4-dihidro- 5-metil -6 -dimetilcarbamoil -3- [2- (4-isoquinolin-4-il-piperacin-l-il) -etil] -tieno- [2 , 3 -d] pirimidin-4 -ona
3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [3- (4-pirimidin-2-il-piperacin-l-il) -propil] -tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona x 2 HCl x 2 H20, p.f. 209-211°C (descomp. )
3 , 4 -dihidro- 5-metil-6 -dimetilcarbamoil-3 - [2 - (4 -(2 -metoxi - fenil) -piperidin-1 -il) -etil] - tieno-[2 , 3 -d] pirimidin-4 -ona
3, 4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- (2-metoxi-fenil) -3, -dihidropiperidin-1-il) -etil] -tieno [2,3-d] irimidin- 4 -ona
3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4-naft-1-il-piperidin-l-il) -etil] -tieno- [2, 3-d] pirimidin-4 -ona
3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4-(2-metóxi-naft-l-il) -3, 4 -dehidropiperidin-1-il) -etil] -tieno [2, 3 -d] pirimidin- -ona
22. 3, 4 -dihidro-5 -metil- 6 -dimetilcarbamoil -3- [2- (4- naft-l-il-1, -hexahidro- 1, 4-diazepin-l-il) -etil] - tieno [2, 3-d] pirimidin- 4 -ona, p.f. 225 - 230°C (clorhidrato)
23. 3, 4 -dihidro-5 -metil -6 -carbamoil-3- [ -(4- (l-naftilo) - piperacin-1-iiy-etil] -tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ona
24. 3, 4 -dihidro- 5 -metil- 6 -carbamoil-3- [2- (4-pirimidin-2-il- piperacin-l-il) -etil] - tieno[2, 3-d] pirimidin-4-ona
. 3,4-dihidro-5-metil-6-dietilcarbamoil-3- [2- (4- (2-metoxi- fenil) -piperacin-l-il) -etil] -tieno- [2, 3-d] -pirimidin-4 -ona
26. 3, 4-dihidro-5-metil-6-dietilcarbamoil-3- [2- (4- (1-naf- til) -piperacin-l-il) -etil] -tieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona
27. 3,4-dihidro-5-metil-6-dietilcarbamoil-3- [2- (4-pirimidin- 2-il-piperacin-l-il) -etil] -tieno [2,3-d]pirimidin-4-ona
28. 3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- quinazolin-4-il-piperacin-l-il) -etil] -tieno- [2, 3-d] pirimidi -4 -ona, p.f. 295 - 300°C (clorhidrato)
29. 3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- (2, 4-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il) -etil] -tieno- [2,3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 170-171°C
. 3,4-dihidro-5-metil-6-dimetilcarbamoil-3- [2- (4- (2, 5 -dimetil -fenil) -piperacin-l-il) -etil] -tieno- [2,3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 90-91°C 3, 4 -dihidro-5 -metil-6 -dimetilcarbamoil -3- [2- (4 -naft-l-il-3, 4-dehidropiperidin-l-il) -etil] - tieno[2, 3-d] pirimi-din-4-ona, MS: m+ = 509,1
Claims (1)
1. Derivados de 3, 4-dihidro-tieno- [2, 3-d] pirimidina 3-susti- tuidos de la fórmula I donde Rl y R2 significan un átomo de hidrógeno o un grupo C -C4-alquilo, R3 significa un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o piracinilo eventualmente mono o disustituidos por átomos de halógeno, C?-C4-alquilo, grupos trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, C -C4 -alcoxi, amino, monom tilamino, dimetilamino, ciano o nitro, que puede contener, eventualmente, un núcleo benceno eventualmente mono o disustituído por átomos de halógeno, C -C4-alquilo, hidroxi, trifluorometilo, C?-C4-alcoxi, amino-, ciano o nitro, y puede contener, eventualmente, un átomo de nitrógeno, o que puede estar anelado con un anillo de cinco o seis miembros que puede contener 1-2 átomos de nitrógeno, A significa NH o un átomo de oxígeno, Y significa CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 O CH2-CH, Z significa un átomo de nitrógeno, un átomo de carbono o CH, pudiendo el enlace entre Y y Z ser un doble enlace, y n representa la cifra 2,3 ó 4, así como sus sales con ácidos fisiológicamente tolerados Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque Ri y R2 significan metilo, R3 significa o-metoxifenilo, 1 -naftilo, 2 -me- toxi-1-naftilo, 2-metil-l-naftilo ees un átomo de oxígeno significa CH2-CH2 ees un átomo de nitrógeno y n representa las cifras 2 y 3, Uso de compuestos según la reivindicación 1-2 para la obtención de medicamentos. Uso según la reivindicación 3 para el tratamiento de depresiones y enfermedades similares. Uso de compuestos según la reivindicación 1-2 acomo antagonistas de 5HT?B y 5HT?A selectivos. Uso según la reivindicación 5, donde el antagonismo selectivo de serotonina va acompañado de una inhibición de la serotonina-Reuptake. RESUMEN DE LA INVENCIÓN. Derivados de 3 , 4 - dihidro - tieno - [2 , 3 - d] pirimidina 3-sustituidos de la fórmula I donde R1 y R2 significan un átomo de hidrógeno o un grupo C? -C4 -alquilo , R3 significa un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o piracinilo eventualmente mono o disustituidos por átomos de halógeno, C?-C4 -alquilo, grupos trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, C?-C4-alcoxi, amino, monometilamino, dimetilamino, ciano o nitro, que puede contener, eventualmente, un núcleo benceno eventualmente mono o disustituído por átomos de halógeno, C?-C4 -alquilo, hidroxi, trifluorometilo, C?-C4-alcoxi, amino-, ciano o nitro, y puede contener, eventualmente, un átomo de nitrógeno, o que puede estar anelado con un anillo de cinco o seis miembros que puede contener 1-2 átomos de nitrógeno, significa NH o un átomo de oxígeno, significa CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 O CH2-CH, significa un átomo de nitrógeno, ' un átomo de carbono o CH, pudiendo el enlace entre Y y Z ser un doble enlace, y n representa la cifra 2,3 ó 4, así como sus sales con ácidos fisiológicamente tolerados.
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