MXPA00003136A - Derivados de 1,2-benzisotiazol 2-sustituidos, su obtencion y uso - Google Patents

Abstract

Diagrama donde los sustituyentes tienen los significados indicados en la descripción, su obtención y uso como antagonistas de serotonina.

Description

DERIVADOS DE 1, 2-BENZISOTIAZOL 2-SUSTITU.DOS, SU OBTENCIÓN Y USO Descripción El invento se refiere a derivados de 1,2-benzisotiazol 2-su-stituídos, su obtención y uso para la obtención de sustancias activas farmacéuticas.

Los an idepresivos clásicos y también los nuevos inhibidores s. de serotonina-Reuptake selectivos (SSRIs) desarrollan su acción antidepresiva, entre otros factores, por la inhibición de la readmisión activa del transmisor en los términos presinápticos de los nervios. Desgraciadamente, el efecto antidepresivo se presenta aqui sólo después de un tratamiento de al menos tres semanas, y además, aprox. el 30% de los pacientes son resistentes a esta terapia.

El bloqueo de los autoreceptores presinápticos de serotonina aumenta, debido a la supresión del acoplamiento negativo, la libración de serotonina y con ello la concentración actual del transmisor en la cavidad sináptica. Este aumento de la concentración de transmisor se considera como el principio de la acción antidepresiva. Este mecanismo de acción se diferencia de aquél de los antidepresivos conocidos hasta la fecha, los que activan simultáneamente los autoreceptores presinápticos y so-matodendrí ticos y que, por consiguiente, producen tan sólo después de la desensibilizaci?n de estos 'autoreceptores en forma retardada el efecto deseado. Con el bloqueo directo de los autoreceptores se evita este efecto.

Es sabido, que los derivados de tiazol descritos en la DE 3620643 presentan una afinidad frente a los receptores 5-HTIA, pero ellos no tienen ninguna afinidad con 5-HTm.

Los conocimientos actuales enseñan, que el autoreceptor pre-sináptico de serotonina es un subtipo 5-HT?B (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 (1995), p. 451). Su bloqueo selectivo por antagonistas de 5-H IB D aumenta la libración de serotonina en el cerebro: G.W. Price et al., Behavioural Brain Research 73 (1996), pp. 79-82; P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), pp. 383-392. , Sin embargo, el antagonista selectivo de 5-HT?B, GR 127 935, reduce, sorprendentemente, tras administración sistémica, la libración de serotonina en el córtex. Una posible explicación de ello puede ser la estimulación de receptores 5-H IA somato-dendríticos en la región de Raphe, debido a la serotonina librada, que inhibe la velocidad de disparo de neurones sero-tonérgicos y con ello el derrame de serotonina (M. Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), pp. 377-382, pp. 393-402) .

Una estrategia para evitar los efectos autoinhibidores en las regiones de origen serotonérgico es, por tanto, el bloqueo de los receptores de 5-HT?B presináptlcos. Esta hipótesis es apoyada por la observación, que la influencia de paroxetina sobre la libración de serotonina en el Raphe Nucleus dorsal de la rata es potencionada por el antagonista del receptor de 5-HTIB, GR 127 935, (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 1££ (19951,41) .

La segunda estrategia incluye el bloqueo de ambos tipos de autoreceptores, a saber, los receptores de 5-HTIA, con el fin de reforzar el disparo de neurones, y los receptores de 5-HT_,B, con el fin de aumentar la libración de serotonina (Starkey and Skingle, Neuropharmacology 22. (3-4) (1994) ,393).

Los antagonistas de 5-HTIB/D-» por si solos o acoplados con un componente antagonista del receptor 5-HTJ.A deberían, por tanto, aumentar la libración de serotonina en el cerebro, por lo que podrían tener ventajas en la terapia de depresiones y enfermedads síquicas similares.

Se ha encontrado ahora, que los derivados de 1,2-benzisotiazol 2-sustituidos de la fórmula I donde ^R2 significan, cada uno independientemente del otro, (C?.6r alquilo, R3,R4 significan, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, (Ci-^) alquilo ramificado o sin ramificar, OH, O- (Ci-<,) -alquilo ramificado o sin ramificar, F, Cl, Br, I, tri fluorometilo, NR5R6, C02R7, nitro, ciano, pirrol, un radical fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que a su vez puede estar sustituido en el aromático por F, Cl, Br, I, C1-C4 al-quilo, C1-C4 alcoxi, trifluorometilo, hidroxi. amino. ciano o nitro, R5,R6 significan, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, C?_6) alquilo ramificado o sin ramificar, COPh. C02tBu, C0-( C?-4) -alquilo o forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, que eventualmente contiene otro nitrógeno {p.ej. pi-peracina) , R7 significa hidrógeno y (Ci-ß) alquilo ramificado o sin ramificar.

A significa un (C?_?o) -alquileno ramificado o sin ramificar o un (C2-10) -alquileno lineal o ramificado, que comprende al menos un grupo Z, que esté seleccionado de entre O, S, NR7, ciclopropilo, CHOH, o un doblé o triple enlace, B significa 4-piperidina, 4-tetrahidro-l,2#3,6 piridina, 4-pi-peracina y los compuestos anulares correspondientes ampliados por un grupo metileno, realizándose el enlace entre A y B por vía del átomo de nitrógeno, y Ar significa fenilo, que eventualmente está sustituido por (Ci-ß) alquilo ramificado o sin ramificar, O- ( Ci-ß) -alquilo ramificado o sin ramificar, OH, F, Cl, Br, I, trifluorometilo, NR5R6, C02R7. ciano o fenilo, tetralina, indano, aromáticos de alto grado de condensación, como p.ej. naftalina, que eventualmente está sustituida por (C?_ ) alquilo o 0(C?-4) alquilo, antraceno o heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con uno a dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O y N, y que pueden estar anelados con otros radicales aromáticos, por ejemplo, quinolina, isoquinolina. ftalacina. indol y qui-nazolina, que a su vez puede estar sustituido por fenilo, asi como las sales fisiológicamente tolerados de estos compuestos, tienen valiosas propiedades farmacológica.

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que R1 y R2 significan, cada uno independientemente del otro, metilo o etilo.

R3, R4 significan, cada uno independientemente del otro, hidrógeno. O- ( Cj.4) -alquilo ramificado o sin ramificar. F, Cl , Br, trifluorometilo, NR5RA nitro, ciano y fenilo, Rs, R6 significan, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, COPh, C02tBu, (C?-«,) alquilo ramificado o sin ramificar y CO- ( C?-4>-alquilo, A significa <C-s> alquileno ramificado o sin ramificar o (C2-s) alquileno lineal o ramificado, que comprende un grupo Z, seleccionado de entre CHOH, cicloproilo o un enlace doble o triple, B significa 4-piperidina, 4-tetrahidro-l,2, 3, 6 piridina, 4-pi-peracina o homopiperacina, realizándose el enlace entre A y B por vía del átomo de nitrógeno, y Ar significa fenilo, que eventualmente está sustituido por (C1-6. alquilo ramificado o sin ramificar, 0-( Ci-ß) -alquilo ramificado o sin ramificar, F, Cl, Br, I, trifluorometilo, NR5R6, C02R7, ciano y fenilo, tetralina, indano, aromáticos de alto grado de condensación, como p.ej. naftalina, que eventualmente está sustituida por (C?_ ) alquilo o 0(C?_ ) alquilo, antraceno y heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, qe están seleccionados independientemente de O y N, y que pueden estar anelados con otros radicales aromáticos.

Compuestos de la fórmula I especialmente preferidos son los compuestos indicados en la reivindicación 3.

Los compuestos de la fórmula I pueden presentar uno o varios centros- asimétricos, Por lo que la presente invención comprende tno solamente los racematos, sino también los enantiómeros y diasterómeros correspondientes. También están comprendidos por el presente invento las formas tautómeras correspondientes.

Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, haciendo reaccionar de manera en si conocida un compuesto de la fórmula II en la que R hasta R4 y A tienen los significados arriba indicados y Q significa un grupo disociable (p.ej. Cl, Br, I, al-canosulfoniloxi o arilsulfoniloxi) , con una amina secundaria de la fórmula III, H-B-Ar III donde B y Ar tienen los significados arriba indicados, y transformando el compuesto asi obtenido, eventualmente, en la sal de adición acida de un ácido fisiológicamente tolerado. . También es posible hacer reaccionar de manera en si conocida un compuesto de la fórmula IV R3 Rl con un compuesto de la fórmula V Q-A-B-Ar Otra variante de sintesis es el enlace de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula III por medio de una aminación reductiva en si conocida.

Los compuestos de la fórmula III pueden ser sintetizados por: 1. enlace de compuestos de la fórmula general VII W-B1 (Vil) donde B1 significa piperacina o homopiperacina y W significa hidrógeno o uno de los grupos protectores amino convencionales (como p.ej. Boc o Cbz) con un compuesto de la fórmula general VIII P-Ar (VIII) , donde P significa B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl, o I y R significa C1-C4-alquilo, de manera en si conocida; o enlace de compuestos de la fórmula general IX -B2-p (IX) donde B2 singifica 4-tetrahidro-l,2,3,6-piridina y los compuestos anulares correspondientes ampliados por un grupo metileno y P1 significa Cl, Br, I, SnR3 - donde R es C?-C4-alquio - , OTf representa un compuesto de la fórmula general X P-Ar (X) donde W, P y Ar tienen cada vez los significados arriba indicados, según procedimientos conocidos, como p.ej. aquellos desritos en S.L. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215 J.F. Hart ig et al. tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 J.K. Stille et al. Angew. Chem. 1986,' 98, 504 S.L. Buchwald et al. Angew. Chem. 1995, 107, 1456 o J.F. J.F. Hartwig et al. J.Am. Chem. Soc 1996, 118, 7217 o J.F. Hartwig et al. J.Org. Chem. 1997, 62, 1268 S.L. Buchwald et al. J.Org. Chem. 1997, 62, 1264 y la literatura alli citada o S.L. Buchwald et al J.Am. Chem. Soc 1997, 119, 6054 J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 o J.K. Stille et al. J.Org.Chem.1990, 55, 3014. M. Pereyre et al. "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; o Reducción de compuestos de la fórmula general (XI) W-B2-Ar XI ' donde B2 tiene los significados arriba indicados, en los compuestos de la fórmula general XII -B3-Ar (XII) donde B3 significa piperidinas enlazadas en las posiciones 1,4 y los compuestos anulares correspondientes, ampliados por un grupo metileno; o la cillzación de compuestos de la fórmula general XIII -N-(C2H4Q)2 (XIII), donde W y Q tienen los significados arriba indicados, con un compuesto de la fórmula general XIV NH2-Ar (XIV) , donde Ar tiene los significados arriba indicados, dando los compuestos de la fórmula general XV Wiss. 1993 o A. R. Katritzky, C. w. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press o The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY y la literatura allí citada) .

Las reacciones arriba descritas pueden realizarse, generalmente, en un disolvente orgánico inerte, p.ej. dimetilforraa-mida, acetonitrilo, diclorometan, sulfóxido de dimetilo, dimetoxietano, tolueno, acetato de etilo, x?leno, una cetona, como p.ej. acetona o metiletilcetona, un alcohol, como por ejemplo, etanol o n-butanol, o un éter cíclico saturado, p.ej. tetrahidrofurano o dioxano.

Las reacciones se efectúa, por regla general, a temperaturas de entre 20°C y el punto de ebullición del disolvente y están concluidas, generalmente, dentro de 1 a 20 horas. En caso de desearlo, se trabaja en presencia de un agente aceptor de ácido, como p.ej. carbonato de sodio o carbonato de potasio, metilato de sodio, etilato de sodio, hidruro de sodio, compuestos metalorgánicos (butillitio, compuestos de alquilmagne-sio) , t-butilato de potasio, piridina o trietilamina.

Las reacciones ee realizan, eventualmente, usando un catalizador, como p.ej. metales transitorios y sus complejos, p.ej. Pd-C, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(P(?T?l) 3)4, Pd2(dba)3 o Ni(COD)2- El producto crudo es aislado de manera habitual, por ejemplo, por filtración, destilación del disolvente o extracción a partir de la mezcla de reacción.

Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden purificarse por recristalización a partir de los disolventes orgánicos acostumbrados o por cromatografía de columna.

El invento comprende junto con los derivados de 1,2-benziso-tiazol 2-sustituidos libres, rambién loas sales de adición acidas de los compuestos de la fórmula I con ácido fisiológicamente tolerados. Ácidos fisiológicamente tolerados son son los ácidos orgánicos e inorgánicos, como por ejemplo, el ácido clorhídrico, acido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumérico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adipico o ácido benzoico. Otros ácido uitiles están descritos en "Fortschritte der Arz-neimittelforschung", vol. 10, páginas 224 y sig., Birkháuser Verlag, Basilea y Stuttgart, 1966.

Las sales de adición cidas se preparan de manera acostumbrada, mezclando la base libre con el ácido correspondiente, eventualmente. en solución en un disolvente orgánico, como p.ej. un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, p.ej. metil-t-butil éter, una cetona, p.ej. acetona o metiletilcetona o un éster, p.ej. acetato de etilo.

El invento se refiere, por tanto, también a un producto terapéutico, caracterizado por contener un compuesto de la fórmula I o su sal de adición acida farmacológicamente tolerada, junto con los soportes y diluyentes acostumbrados, así como al uso de los nuevos compuestos para combatir enfermedades.

Los compuestos según la invención pueden administrarse de manera acostumbrada en forma oral o parenteral, intravenosa e intramuscular. La dosis depende de la edad, el estado y peso del paciente, así como de la forma de apliacación. Por regla general, la dosis diaria de sustancia activa varía entre aprox. 1 y 100 mg/kg de peso corporal en la administración oral, y entre 0,1 y 10 mg/kg peso corporal en la administración parenteral.

Los nuevos compuestos pueden usarse en las formas de aplicación galénicas sólidas o líquidas habituales, p.ej. en forma de comprimidos, comprimidos de película, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, soluciones, pomadas, cremas o sprays. Estas se preparan de manera acostumbrada. Las sustancias activas pueden ser elaboradas con los auxiliares galénicos habituales, tales* como vehículos de comprimidos, cargas, agentes de conservación, desintegrantes de tabletas, reguladores de flujo, plastificantes, humectantes, dispersantes, emulsionantes, disolventes, retardadores, antioxidantes y/o gases impelentes (véase H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Las formas de aplicación así obtenidas contienen la sustancia activa, normalmente en una cantidad de 1 hasta 99% en peso.

Los compuestos de la invención presentan una alta afinidad para con los receptores de serotonina 5-H IB, 5-HT?D y 5-HT?A. La afinidad con estos receptores es igual de alta, por lo menos en el mismo orden. Además, algunos de los compuestos según la invención presentan una buena inhibición de serotonina-Re-uptake, un principio que es realizado en la mayoria de los antidepresivos.

Estos compuestos son apropiados como medicamentos para el tratamiento de estados morbosos, en los que la concentración de serotonina es disminuida, y donde en la terapia se desea bloquear en forma especifica la actividad de los receptores de 5-HTIB. 5-HTI , 5-H ID presinápticos, sin afectar en grado significante a otros receptores. Tal estado morboso es, por ejemplo, la depresión.

Los compuestos del presente invento también son apropiados para el tratamiento de afecciones síquicas que se deben a afecciones del sistema central nervioso, tales como trastornos afectivos temporales y distimia. A estos pertenecen estados de angustia, tales como angustia general, ataques pánicos, socio-fobia, neurosis obsesivas y síntomas de estrés post-traumáticas, trastornos de la memoria, inclusive demencia, amnesias y pérdida de memoria debido a' la edad, así como trastornos síquicos del apetito, tales como Anorexia nervosa y Bulimia nervosa.

Los compuestos según la invención se pueden usar, además, para el tratamiento de enfermedades endocrinas, tales como hiper-prolactinemia, así como para el tratamiento de espasmos vasculares (especialmente los vasos cerebrales), hipertonía y trastornos gastrointestinales, que van acompañados de trastornos de motilidad y secreción. Otro campo de aplicación son trastornos sexuales.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.

Ejemplo 1 -1, I-Dióxido de 3, 3-dimetil-2- [3- (4-tetralin-5-il-pipera-cin-l-il)prop-l-il]-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol Obtención de los materiales de partida a) 1,1-Dióxido de 3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol Este compuesto es preparado en forma conocida, a como se describe en la literatura (K. Auer, E. Hungerbühler, R. w. Lang Chimia 1990, 44, 120). En analogía se preparan el 1,1-dióxido de 3,3-dietil-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol {p.f.: 174°C) y 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol (p.f . : 187°C) . b) 1,1-Dióxido de 2- (3-cloroprop-l-il)-3,3-dimetil-2,3-dihi- dro-1, 2-benzisotiazol Se introduce una solución de 5.9 g (3 mmoles) de 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol en 150 mi de DMF a temperatura ambiente como carga inicial y se calienta tras adición de 3.7 g (3.3 mmoles) de t-butiláto de potasio bajo nitrógeno a 80°C. Se agregan rápidamente 14.2 g (9 mmoles) de l-bromo-3-cloropropano y se agita por 30 min a 100°C. Después de introducir en agua helada se eterifica, se lava las fases orgánicas con agua, se seca con sulfato sódico y luego se concentra, de modo que el producto se precipita en forma cristalina y puede ser filtrado por succión. Se obtienen 6.7 g (82 %) de sustancia, p.f.: 107°C.

De manera análoga se obtienen: 1,1-dióxido de 2-(3-cloro-prop-1-il) -3,3-dietil-2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol (p.f. : 70°C) , 1,1-dióxido de 2- (3-cloroprop-l-il) -3, 3-dimetil-6-ni -tro-2, 3-dihidro-l,2-benzisotiazol (p.f.: 146°C), 1,1-dióxido de 2- (2-cloroetil) -3, 3-dietil-2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol (aceite), 1,1-dióxido de 2- (2-cloroetil)-4-cloro-3, 3-dime-til-2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol (aceite), 1,1-dióxido de 2- (3-cloro-2-metilen-prop-l-il) -3, 3-dimetil-2, 3-dihi-dro-l,2-benzisotiazol (p.f.: 115°C) y 1,1-dióxido de 2-(3-clo-roprop-1-il) -3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol (p.f.: 146°C) erhalten. c) l-Tetralin-5-il-piperacina Se calientan 14.7 g (0.1 moles) de 5-aminotetralina con 18 g (0.11 moles) de bis (ß-cloroétil) amina clorhidrato en 300 mi n-butanol durante 48 h a reflujo, se agregan después del enfriamiento 5.4 g de carbonato de sodio y se calienta nuevamente durante 20 h a reflujo. El precipitado formado por enfriamiento es filtrado por succión, absorbido en agua y mezclado con solución de hidróxido sódico 2N. Se extrae la fase acuosa con éster acético, se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra en el vacío. Se aislan 10.7 g (50 %) del producto como aceite. 4-Piperacin-l-il-isoquinolina Se reúnen 4.51 g (21.7 mmoles) de 4-bromoisoquinolina, 4.65 g (25.0 mmoles) de piperacin-N-carboxilato de t-butilo, 0.1 g (0.11 mmoles) de tris- (dibenzilidenaceton)-dipalladio, 0.11 g (0.18 mmoles) de 2, 2' -bis- (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo y 2.92 g (30.4 mmoles) de t-butilato de sodio en 50 mi de to-lueno y se agitan por 2 h a 75°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo/sal común, se extrae con éster acético, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y ese elimina el dislvente en el evaporador rotativo. El producto se cristaliza y es filtrado por succión y lavado con pentano. Se obtienen 5.5 g (81 %) de la piperacina Boc-protegida (p.f.: 111°C) . Se absorben 5.2 g (16.6 mmoles) de esta sustancia en 17 mi de diclorometano y se eczlan lentamente a 0°C con 17 mi (0.22 moles) de ácido trifluoroacético. Se agita por 4 h a 0°C, se vierte sobre agua helada y se extrae con diclorometano. La fase acuosa ee filtra, se regula a un pH alcalino y se extrae con diclorometano. Después del secado sobre sulfato sódico y la eliminación del disolvente se diluye con dietil éter y se precipita el clorhidrato con ácido clorhídrico etéreo. Se obtienen 3.2 g (67 %) del producto, (p.f.: 293°C) .

En analogía al los dos procedimientos descritos' se preparan los compuestos siguientes: 1-naft-1-il-diazepano (85°C, clorhidrato), 1-naft-1-ilmetil-piperacina (aceite), 4-pipera-cin-1-il-indano (aceite), 1-naft-1-il-piperacina (82°C), 4-cloro-l-piperacin-l-il-ftalacina (205°C, descomp.) y 4-pipe-racin-l-il-quinazolina (320°C, clorhidrato) . Otros derivados se obtienen en el comercio.

Obtención del producto final A una solución de 1.64 g (6.0 mmoles) de 1,1-dióxido de ' 2- (3-cloroprop-l-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol en 40 mi de DMF se agregan 1.1 g (5.2 mmoles) de l-tetralin-5-il-piperacina, 1.5 mi de trietilamina y eun trazo de yoduro de potasio. Después de una reacción durante cuatro horas a 100°C se vierte la mezcla de reacción sobre agua helada y se filtra el precipitado formado por succión. Se purifica por rescri-stalzación a partir de isopropanol y se obtienen 1 g (43 %) del producto (p.f.: 140°C) .

NMR: CDC13 d 7.8 (d, ÍH) , 7.6 (dd, ÍH) , 7.5 (dd, ÍH) , 7.4 (d, ÍH), 7.1 (dd, ÍH), 6.9 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 3.4 (t, 2H) , 3.0-2.5 (m, 14H) , 2.1 (tt, 2H) , 1.8-1.7 (m, 4H) , 1.5 (s, 6H) ppm.

De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes; Ejemplo 2: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2- [3- (4- (2-fenilquinazo-lin-4-il) -piperacin-l-il)prop-l-il] -2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol -(p.f. : 269°C, clorhidrato).

Ejemplo 3: 1,1-dióxido de 3', 3-dimetil-2-[3-(4-quinolina-2-il-piperacin-l-il)prop-l-il]-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol (p.f. : 63°C) .

Ejemplo 4: 1,1-dióxido de 3, 3-dimetil-2- [3-(4-naf -1-il-diaze-pan-l-il)prop-l-il]-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol (p.f. : 126°C, clorhidrato) .

Ejemplo 5: 1,1-dióxido de 3, 3-dimetil-2- [3-(4- (4-cloroftala-cin-l-il) -piperacin-1-il) et-l-il] -2, 3-dihidro-l, 2-benzisotia-zol (p.f.: 190°C) .

Ejemplo 6: 1,1-dióxido de 3, 3-dimetil-2- [3- (4-naft-1-il-pipe-racin-1-il) -2-metilenprop-l-il3 -2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol (p.f.: 193°C) .

Ejemplo 7: 1,1-dióxido de 3, 3-diroetil-2- [2- (4-quinazolin-4-il-piperacin-l-il)et-l-il) -2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol (p.f . : 178°C, clorhidrato) .

Ejemplo 8: 1,1-dióxido de 3, 3-dimetil-2- [2-(4-naft-1-il-pipe-racin-l-il)et-l-il3-2,3-dihidro-l,2-benzÍ8?tiazol (p.f . : 282°C, clorhidrato) .

Ejemplo 9: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2-[2- (4-isoquino-lina-4-il)-piperacin-l-il)et-l-il]-2,3-dihidro-l,2-benzisotia-zol (p.f.: 243°C, clorhidrato).

Ejemplo 10: 1,1-dióxido de 3,3-dietil-2- [2- (4-naf -1-il-pipe-racin-l-il)et-l-il]-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol (aceite) .

Ejemplo 11: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2-[3-(4-naft-1-il-pipe-racin-l-il)prop-l-ill -6-pirrol-l-il-2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol (p.f.: 269°C, clorhidrato).

El anillo pirrol se compone por reacción de 1,1-dióxido de 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-naft-1-il-piperaein-l-il) prop-l-il3 -6-amino-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol con 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano en ácido acético glacial a 100°C (lh) en un rendimiento del 86%.

Ejemplo 12: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2- [3- (4-naft-1-il-pipe-racin-1-il)prop-1-il] -6-benzoilamido-2 , 3-dihidro-l, 2-benziso-tiazol (p.f.: 127°C) .

Ejemplo 13: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2- [3- (4-naft-1-il-pipe-racin-l-il)prop-l-il] -6-nitro-2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol (p.f.: 203°C) .

Ejemplo 14: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2- [2- (4-(2, 3-dimetilfe-nil)-piperacin-l-il)et-l-il] -2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol (p.f.: 291°C, clorhidrato).

Ejemplo 15: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2- [2- (4-indan-4-il-pi-peracin-l-il)et-l-il3 -2, 3-dihidro-l,2-benzisotiazol (p.f . : 271°C, clorhidrato) .

Ejemplo 16: 1,1-dióxido de 3, 3-dimetil-2- [3- (4- (4-cloro-naft-l-il) -piperacin-1-il) rop-l-il3 -2 , 3-dihidro-l, 2-benziso-tiazol (p.f.: 151°C) .

Ejemplo 17: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2-[3- (4-pirimidin-2-il-piperacin-l-il)prop-l-il]-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol (p.f. ¡ 263°C, clorhidrato) .

Ejemplo 18: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2- [2- (4- (4-metoxife-nil) -piperacin-1-il) et-l-il3 -2 , 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol (p.f.: 207<>C, clorhidrato).

Ejemplo 19: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2- [3- (4- (2-metoxife-nil) -piperacin-1-il) -2-hidroxi-prop-l-il] -2, 3-dihidro-l, 2-ben-zisotiazol (p.f.: 160°C) .

Ejemplo 20: 1,1-dióxido de 3,3-dietil-2- [3-(4-naft-1-il-pipe-racin-l-il)prop-l-il]-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol (p.f. : 179°C) .

Ejemplo 21: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2-[3- (4-(2, 5-dimetilfe-nil) -piperacin-l-il)prop-l-il3 -2, 3-dihidro-l,2-benzisotiazol (p.f.: 218°C, clorhidrato).

Ejemplo 22: 1,1-dióxido de 3, 3-dimetil-2- [2- (4- (2-cianofe-nil) -piperacin-l-il)-et-l-ilj -2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol (p.f.: 228°C, clorhidrato).

Ejemplo 23: 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2- (2- (4-naft-1-il-pipe-racin-l-il)et-l-il3 -4-cloro-2, 3-dihidro-l,2-benzisotiazol obtención de los materiales de partida a) a, a-dióxido de 4-cloro-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-l, 2-benzi sotiazol-1. -Este compuesto se prepara en analogía el Ejemplo 1 a). Rendi einto 7.8 g (70 %) . {p.f.: 121°C) b) a, a-dióxido de 2- (2, 2-dietoxiet-l-il)-4-cloro-3, 3-dime- tíl-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol 7.7 g (33 mmoles) de 1,1-dióxido de 4-cloro-3, 3-dime- til-2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol, 8.25 mi (55 mmoles) de bromoacetaldehído dietilacetal y 7.0 gde carbonato de potasio se absorben en 100 mi de DMF seco y se agitanpor 5 h a 120°C. Después de haber vertido la mezcla de reacción en agua helada, se extrae con éster acético, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente es eliminado en el vacío y el producto crudo es purificado por cromatografía de columna. Se obtienen so 7.5 g (65 %) del producto como aceite. c) 1,1-dióxido de 2- (2-oxoet-l-il)-4-cloro-3,3-dime- til-2, 3-dihidro-l, 2-benzisotiazol 7.5 g (21.5 mmoles) de 1,1-dióxido de 2- (2,2-dieto- xiet-l-il)-4-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-l,2-benziso- tiazo y 25 mi de ácido clorhídrico concentrado se absorben en 25 mi de agua y 150 mi de THF, y se agitan por 1.5 h a 40°C. Se neutraliza la mezcla de reacción con solución de hidróxido sódico, se eterifica, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentra en el vacío. De este modo se obtienen 5.8 g (98 %) del producto como aceite.

Obtención del producto final Se presentan 1.5 g (5.5 inmoles) del aldehido 24 c) , 1.06 g (5 mmoles) de naftilpiperacina* (obtenida en analogía al Ejemplo 1 c) ) y 0.42 g (7 tronóles) de ácido acético glacial en 50 mi de etanol, se agita durante 30 min a temperatura ambiente y se luego agregan lentamente 0.5 g (8 mmoles) de hidruro de sodio-ciano-boro. Después de haber agitado la mezcla de reacción por 2 h a temperatura ambiente, se vierte la misma sobre una mezcla de hielo/sal común y se extrae con diclorometano. Por secado con sulfato sódico, destilación del disolvente y recristalización subsiguiente a partir de etanol se obtienen 0.9 g (39 %) de cristales incoloros (p.f.: 156°C) .

NMR:CDC13 d = 8.3 (m, ÍH) , 7.8 (m, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 7.6 - 7.3 (m, 6H) , 7.1 (d, ÍH), 3.5 (t, 2H) , 3.2 (m, 4H) , 3.0 - 2.8 (m, 6H) , 1.8 (s, 6H) ppm.

Ejemplo 24 Obrención de 1,1-dióxido de 3, 3-dimetil-2- [2- (4-naft-1-il-te-trahidro-l,2,3,6-piridin-l-il)-et-l-ill 2, 3-dihidro-l, 2-benzi sotiazol Síntesis de los materiales de partida a) N-Boc-4- (trifluorometansulfoniloxi) -tetrahidro-1,2, 3, 6-piridina Una solución de 13.2 g (0.13 moles) de diisopropilamina en 200 mi de THF es desprotonada a -78°C con 100 mi de nBuLi (1.6M en hexano) y después de 30 minutos a esta temperatura se la agregan en gotas 20.0 g (0.1 moles) de la N-Boc-piperidona di-suelta en 50 mi de THF. Después de otras tres horas a -78°C se agrega otra solución de 39.3 g(0.11 moles) de N,N,-bistrifluo-rometansulfonil-anilina en 50 mi de THF y se deja aumentar la temperatura durante la noche a temperatura ambiente. Para la elaboración ulterior se mezcla con agua, se extrae con éter, se lavan las fases orgánicas con solución de NaHC03 y agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra el disolvente, El producto crudo es purificado mediante cromatografía flash (si-licagel, eluyente heptano/éster acético = 3/1) . Rendimiento:20. g (60% de la teoría) -H-NMR: (270MHz,CDC13) d = 1.4 (s, 9H) ; 2.4 (m, 2H) ; 3.6 (t, 2H) ; 4.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, lH)ppm. b) N-Boc-4-naft-l-il-tetrahidro-1,2,3, 6-piridina A 14.7g (44.4 molee) del compuesto antes descrito disuelto en 115 mi dimetoxietano se agregan sucesivamente 22 mi de solución de carbonato de sodio 2M, 7.63 g(44.4 mmoles) de ácido naftil-1-borónico, 4.13 g (97.6 mmoles) de cloruro de litito, 0.85 g (4.44 mmoles) de yoduro de cobre(I) y 2.1 g{1.77 tronóles) de tetraquistrifenil-palladio y se calienta 4h a ebullición. Para la elaboración ulterior se extrae bajo adiución de solución acuos de amoníaco con agua y acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico y después de la evaporación de disolvente ee purifica el residuo obtenido por cromatografía flaeh (silicagel, eluyente heptano/éster acético = 4/1) . Rendimiento: 8.2 g(57% de la teoría) H-NMR (270 MHz, CDC13) : d = 1.4 (s, 9H) ; 2.5 (m, 2H) ; 3.7 (t, 2H) ; 4.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, ÍH) ; 7.2-7.5 (m, 3H) ; 7.3-8.0 (m, 3H) ppm. c) 4-naft-l-il-tetrahidro-l,2,3,6-piridina 7.84 g (25.3 mmoles) de N-Boc-4-naft-l-il-3, 6-dihidro-2H-piri-dina son agitados durante la noche a temperatura ambiente con 200 mi de ácido clorhídrico etéreo, el producto precipitado es filtrado y secado. Rendimiento: 5.5 g (88% de la teoría). d) Obtención del compuesto final 1.0 g (4.1 mmoles) del compuesto antes descrito 24c disuelto en 20 mi de metanol es mezclado en presencia de 2.22 g(16.8 mmoles) de cloruro ce cinc (II), primero, con 1.27g (5.3 mmoles) del aldehidro descrito en el Ejemplo 23c y luego con 0.5g (8.14 mmoles) de hidruro de sodio-ciano-boro. Después de 16h a temperatura ambiente se elabora ulteriormente en la forma ar-riba descrita y se purifica el producto crudo obtenido por cromatografía (sílícagel. eluyente diclorometan/metanol * 97/3). Precpitando la sal con solución de ácido clorhídrico éteres, se obtienen un sólido blanco. Rendimiento:0.9 g (47% de la teoría) 1H-NMR (270 MHz. DMSO-d6) : d « 1.6 (m, 6H);2.6 (m. ÍH) ; 3.1 (m. ÍH) ; 3.4-3.6 <m, 6H) ; 4.0-4.2 (m, 2H) ; 5.8 (sbr, 1H);7.6-8.0 (m, 7H) ; 8.2 (d. ÍH) ; 12.0 (s, ÍH) ppm.

Ejemplo 25 Obtención de 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2- [2- (4-naft-1-il-pi-peridin-l-il)'-et-l-il3-2,3-dihidro-l,2-benzisotiazol a) 4-naft-1-il-piperidina 3.7g(15.3mmoles) de 4-naft-l-il-tetrahidro-l,2,3,6-piridin di-suelto en metanol son hidrogenados durante 48 h bajo adición de 0.8 g de paladio sobre carbón con hidrógeno a temperatura ambiente. Se filtra del catalizador, se concentra el disolv-nete. Rendimiento: 1.8 g (56% de la teoría) 1-H-NMR (270MHz, CDC13) d « 1.6-1.8 (m, 2H) ; 2.0 (ra, 2H) ; 2.9 (dt, 2H); 3.3 (d, 2H) ; 3.5 (tt, ÍH) ; 7.4-7.6 (m, 4H) ; 7.7 (d, ÍH) ; 7.9 (d, ÍH) ; 8.1 (d, ÍH) ppm.

Obtención del compuesto final Una solución de 1.5 g (7.1 mmoles) de la aminas 25a en 20 mi de metanol se mezcla, primero, con 3.8 g (28.4 mmoles) de cloruro de cinco y luego 2,21 g (9.2 inmoles) del aldehido descrito en el Ejemplo 23c disuelto en 15 mi de metanol y luego se le agregan en porciones 0.89 g (14.2 inmoles) de hidruro de sodio-ciano-boro. Después de haber agitado por 6 horas y filtrado del producto sin disolver, se concentra la lejía madre y se aobsrbe en éster acético. Se lava la fase orgánica con agua y solución saturada de sal común, se seca sobre sulfato sódico y se concentra, obteniéndose un aceite amarillo. Rendimiento: 2.2 g (65% de la teoría) !H-NMR (270 MHz, CDC13) : 6 « 1.7-1.9 (m, 8H) ; 2.0 (m, 2H) ; 2.7-3.0 (m, 4H); 3.2 (m, 2H) ; 3.5 (m, ÍH) ; 3,7 (t, 2H) ; 7.1 (d, ÍH); 7.3-7.7 ( , 9H) ; 8.2 (d, ÍH) ppm.

En la tabla siguiente se idican otros compuestos de la invención preferidos de la fórmula I. t ( 00 _ o L? ? s. 00 o fe t fe ? fe fe fe fe <? fe -4 fe 00 fe o Ul M to tn ?i ? Ul a> Ul «o «? O H C? to <? J Ci fe C? Ul <? C? C? -J C? 00 C? «O

Claims (2)

Reivindicaciones

1. Derivados de 1, 2-benzisotiazol 2-sustituidos de la fórmula I donde R ,R2 significan, cada uno independientemente del otro, (C?-6) alquilo, R3,R4 significan, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, (C?-6) alquilo ramificado o sin ramificar, OH, O- (C?_6) -alquilo ramificado o sin ramificar, F, Cl, Br,' I, trifluorometilo, NR5R6, C02R7, nitro, ciano, pirrol, un radical fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que a su vez puede estar suetituido en el aromático por F, Cl, Br, I, C3.-C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, trifluorometilo, hidroxi, amino, ciano o nitro, R5,R6 significan, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, (Ci-ß) alguilo ramificado o ein ramificar, COPh, COatBu, CO-( C?_4) -alquilo o forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, que eventualmente contiene otro nitrógeno (p.ej. piperacina). R7 significa hidrógeno y (Ci-ß) alquilo ramificado o sin ramificar, A significa un (C?-?o)-al uileno ramificado o sin ramificar o uh (C2_?0) -alquileno lineal o ramificado, que comprende al menos un grupo Z, que esté seleccionado de entre O, S, NR7, ciclopropilo, CHOH, o un doble o triple enlace, B significa 4-piperidina, 4-tetrahidro-l,2,3,6 piridina, 4-piperacina y los compuestos anulares correspondientes ampliados por un grupo metileno, realizándose el enlace entre A y B por vía del átomo de nitrógeno, y Ar significa fenilo, que eventualmente esté sustituido por (Ci-ß) alquilo ramificado o sin ramificar, 0-( Ci-ß) -alquilo ramificado o sin 'ramificar, OH, F, Cl, Br, I, trifluorometilo, NRSR6, C02R7, ciano o fenilo, tetralina, indano, aromáticos de alto grado de condensación, como p.ej. naftalina, que eventualmente está sustituida por (C?_4) alquilo o 0(C?-4) alquilo, antraceno o heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con uno a dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O y N, y que pueden estar anelados con otros radicales aromáticos, y sus enantiómeros y diastereómeros, sus formas tautorneras, así como sus sales con ácidos fisiológicamente tolerados. Derivados de 1, 2-benzisotiazol 2-sustituidos según la rei vindicación 1, caracterizados porque R1, R2 significan (C?_2) alquilo, R3, R4 significan, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, 0- ( C1-4) -alquilo ramificado o sin ramificar, F, Cl, Br, trifluorometilo, NRSR6, nitro, ciano y fenilo, R5, Rb significan, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, COPh, C02tBu, (C?_6) alquilo ramificado o sin ramificar y CO- ( C1-4) -alquilo. A significa (C2-5) alquileno ramificado o sin ramificar o {C2-5) alquileno lineal o ramificado, que comprende un grupo Z, seleccionado de entre CHOH, cicloproilo o un enlace doble o triple, B significa 4-piperidina, 4-tetrahidro-l,2,3,6 piridina, 4-piperacina o homopiperacina, realizándose el enlace entre A y B por vía del átomo de nitrógeno, y Ar significa fenilo, que eventualmente está sustituido por (Ci-e) alquilo ramificado o sin ramificar, O- ( C?_e) -alquilo ramificado o sin ramificar, F, Cl, Br, I, trifluorometilo, NR5R6, C02R7, ciano y fenilo, tetralina, indano, aromáticos de alto grado de condensación, como p.ej. naftalina, que eventualmente está sustituida por (C?- ) alquilo o O(C1-4) alquilo, antraceno y heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, que están seleccionadoe independientemente de O y N, y que pueden estar anelados con otros radicales aromáticos. Derivados de 1,2-benzisotiazol 2-sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque Rl, R2 significan metilo, R3, R4 significan, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, nitro, Cl, NR5R6 y pirrol, R5, R6 significan, cada uno independientemente del otro, hidrógeno, COPh y CO- ( C?_2) -alquilo, A fsignifica (C2_3) alquilo, B significa 4-piperidina, 4-piperacina y 4-tetrahi-dro-1,2,3,6 piridina, caracterizados porque el enlace entre A y B tiene lugar por vía de un átomo de nitrógeno, y Ar significa fenilo, que eventualmente está sustituido en la posición 2 y 3 por (C?_2) alquilo, tetralina, indano y naftalina, que eventualmente está sustituida por (C?-4) alquilo o 0(C?_2) alquilo. Uso de compuestos según las reivindicaciones 1 - 3 para la obtención de. medicamentos. Uso según la reivindicación 4 para el tratamiento de de-preeionee y enfermedades similares. Uso de compuestos según las reivindicaciones 1 - 3 como antagonistas selectivos de 5HTIB- y 5HT?A • Uso según la reivindicación 6, caracterizados porque el antagonismo selectivo de serotonina va acompañado de una inhibición de serotonina-Reupta e.