【発明の詳細な説明】
3−置換ピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体、その合
成方法および使用
本発明は、新規3−置換ピリド[3,'4,':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジ
ン誘導体とその合成方法および薬剤活性成分を製造するための使用に関する。
慣用の抗うつ薬、および最新の選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI
s)は、特にシナプス前神経終末への伝達物質の活発な再取り込みを阻害するこ
とにより、抗うつ作用を示す。あいにく、このような抗うつ作用は、少なくとも
3週間治療し続けなければ確認されず、さらに患者の約30%がこの治療に抵抗
性である。
シナプス前膜セロトニンオートレセプターの遮断は、抑制系のカップリングを
阻止することによって、セロトニンの放出を増加させ、かくてその時点における
シナブス間隙中の伝達物質濃度を増大させる。この伝達物質濃度の増大は、抗う
つ作用の本質と見なされる。この作用機序は、シナプス前膜および樹状突起(som
atodendritic)の両方のオートレセプターを賦活化し、これらのオートレセプタ
ーの脱感作後にのみ活性の発現を遅延させる、公知の抗うつ薬と異なる。直接的
なオートレセプターの遮断は、このような作用を回避
する。
最新の知見によると、シナプス前膜セロトニンオートレセプターは、5−HT1B
サブタイプである(Fink等、Arch.Pharmacol.352(1995),451)。5−HT1B/D
拮抗物質による選択的な遮断は、脳内のセロトニン放出を増加させる:G.W.Pric
e等、Behavioural Brain Research 73(1996)、79〜82;P.H.Hutson等、Neuropha
rmacology Vol.34、No.4(1995)、383〜392。
しかし、意外にも、選択的5−HT1B拮抗物質GR127935は、全身投与
後に皮層中のセロトニン放出を減少させる。ひとつの説明として、放出したセロ
トニンによる縫線部の樹状突起上5−HT1Bレセプターの刺激が考えられ、これ
がセロトニン作動性ニューロンにおける放出速度を減少させてセロトニンの放出
を阻害する(M.Skingle等、Neuropharmacology Vol.34 No.4(1995),377〜382,39
3〜402)。
起始部のセロトニン作動性領域における自己阻害的な作用(autoinhibitory ef
fect)を回避する第一の戦略は、シナプス前膜5−HT1Bレセプターの遮断を目
指す。この仮説は、ラットの背側縫線核でのセロトニン放出に対するパロキセチ
ンの作用を、5−HT1Bレセプター拮抗物質GR127935が強化したことに
基づいている(Davidson及びStamford,Neuroscience Letts.,188(1995),41)。
第二の戦略は、オートレセプターの両タイプ、すな
わちニューロンにおける放出を促進する5−HT1Aレセプターおよび末端部のセ
ロトニン放出を増加させる5−HT1Bレセプター、の遮断から成る(Starkeyお
よびSkingle、Neuropharmacology 33(3〜4)(1994)、393)。
5−HT1B/D拮抗物質の単独または5−HT1Aレセプター拮抗物質成分との併
用は、脳内のセロトニン放出をより強力に増加させ、うつ病および関連する心身
症の治療を有利にする。
現在、有用な製薬学的特性を有する式I:
[式中、
R1は、水素原子、C1〜C4−アルキル基、アセチル基、フェニルアルキルC1〜
C4基、非置換またはハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、シアノあるいはニトロ基で置換し
た芳香族系、またはフェニル基がハロゲンで置換されていてもよいフェニルアル
カノン基であり;
R2は、非置換またはハロゲン原子、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ
メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノまたはニトロ基でモノ置換またはジ置換
されたフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル基であって、これら
は非置換またはハロゲン原子、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、シアノまたはニトロ基でモノ置換ま
たはジ置換されていてもよい、任意に窒素原子1個を含むベンゼン核に縮合され
ていてよく、または酸素原子1〜2個を含む5または6員環に縮合されてもよく
;
Aは、NHまたは酸素原子であり;
Yは、CH2、CH2−CH2、CH2−CH2−CH2、またはCH2−CHであり
;
Zは、窒素原子、炭素原子またはCHであり、ここでYとZ間の架橋が二重結合
であってよく;
nは2、3または4である]の3−置換3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリド
[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体およびその生理学的に認容
性の酸付加塩が見出された。
特に有利な化合物において、
R1は、メチル、エチル、ベンジルであり;
R2は、o−メトキシフェニル、1−ナフチル、2−メトキシ−1−ナフチル、
2−メチル−1−ナフチルであり;
Aは、酸素原子であり;
Yは、CH2−CH2であり;
Zは、窒素原子であり;
nは2および3である。
式Iの化合物は、式II:
[式中、
R1は前記に記載した意味であり;
R3は、シアノ基またはC1〜3−アルキルカルボン酸エステル基であり;
R4は、C1〜3−アルキルである]の化合物を式III:
[式中、R2は前記に記載した意味である]の第1級アミンと反応させることによ
り合成でき、このようにして得られた化合物を、場合によっては生理学的に認容
性の酸を付加した塩にする。
この反応は適当な不活性有機溶媒中、特にメタノールまたはエタノールのよう
な低級アルコール、あるいは環状飽和エーテル、とくにテトラヒドロフランまた
はジオキサン中で実施する。
この反応は、原則として、20℃〜110℃、特に60℃〜90℃で実施し、
通常1〜10時間以内に完了する。
または、式II:
[式中
R1は、前記の意味であり;
R3は、シアノ基またはC1〜3−アルキルカルボン酸エステル基であり;
R4は、C1〜3−アルキル基である]の化合物を式IV
の第1級アミノアルコールで不活化溶媒中、有利にエタノールのようなアルコー
ル中で、温度60〜120℃で反応させて、式V(X=OH):の環式生成物を得た後、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは臭化水素酸を
用いて、ハロゲン化炭化水素のような有機溶媒中または溶媒不含で、室温から1
00℃で、対応するハロゲン誘導体V(X=Cl、B
r)に変換する。最後に、式V(X=Cl、Br)のハロゲン誘導体を式VI:
[式中Y、ZおよびR2は前記の意味である]のアミノで反応させて式Iの新規最
終生成物を得る。この反応は、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムのような塩基
の存在下に、60℃〜150℃で、有機溶媒中、有利にトルエンまたはキシレン
中で実施するのが最適である。
式Iの新規化合物は、慣用の有機溶媒、有利にエタノールのような低級アルコ
ールからの再結晶により再結晶化することもカラムクロマトグラフィーで精製す
いることも可能である。
遊離した式Iの3−置換ピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン
誘導体は、慣用の方法を用いて、理論量の適当な酸により溶液状の酸付加塩とな
る。製薬学的に認容性の酸の例には、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、
スルファミン酸、マレイン酸、フマル酸、オキザロ酸、酒石酸、クエン酸がある
。
本発明は、慣用の担体および希釈剤に加え、活性成分として、式Iの化合物ま
たはその薬理学的に認容性の酸付加塩を含有する医薬組成物に関し、さらに、疾
患の制御のための、この新規化合物の使用に関する。
この新規化合物は、慣用の方法で、経口または非経口、静脈内または筋肉内に
投与することが可能である。
投与量は、患者の年齢、体調および体重、投与形態に依存する。基本的に、活
性成分の一日投与量は、経口投与の場合、体重1kgあたり約1〜100mg、
非経口投与の場合、体重1kgあたり0.1〜10mgである。
この新規化合物は、慣用の固体または液体の剤形、たとえば非コートのまたは
(フィルム)コートした錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、液
剤、軟膏剤、クリーム剤、噴霧剤の剤形で使用できる。これらは慣用の方法で製
造できる。目的達成のために、活性成分を、錠剤用結合剤、充填剤、防腐剤、錠
剤用崩壊剤、流動性調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、徐放剤、
抗酸化剤および/または気体噴射剤のような慣用の薬用助剤といっしよに加工で
きる(H.Sucker等:Pharmazeutische technologie,Thieme-Verlag,Stuttgart
,1978参照)。このようにして製造した投与剤形には、通常、活性成分1〜99
質量%が含まれる。
新規化合物合成の出発物質として必須である、式IIから式IVの物質は公知
であるか、または文献に記載された製造方法により同様の出発材料から合成でき
る(F.SauterおよびP.Stanetty,Monatsh.Chem.106
(5),(1975),1111〜1116;K.Gewald等、Chem.Ber.99,(1966)94〜100、ドイツ特
許明細書第19636769.7号)。
この新規化合物は、5−HT1B、5−HT1Dおよび5−HT1Aセロトニンレセ
プターに高親和性を有する。これらのレセプターに対する親和性は、ほぼ同程度
であり、少なくとも同レベルである。さらに、新規化合物のいくつかは、多くの
抗うつ剤を増補する基本原理である、良好なセロトニン再取り込み阻害を示す。
これらの化合物は、セロトニン濃度が減少していたり、他のレセプターに強い
影響を及ぼすことなくシナプス前膜5−HT1B、5−HT1Aおよび5−HT1Dレ
セプター活性を特異的に遮断することが、治療上望ましいとされるような病的状
態を治療する薬剤として好適である。このような病的状態の例には、うつ病があ
る。
本発明の化合物は、中枢神経に原因のある情緒不安定、たとえば季節的情緒異
常症および気分変調、の治療に有効である。さらに、このような症状は、一般的
不安、不安発作、社会病質、脅迫観念的神経症および外傷後ストレス症のような
不安症状や痴呆、記憶喪失および加齢性記憶喪失(age-related memory loss)の
ような記憶障害、および神経性食思不振症、神経性大食症のような精神的摂食異
常症を含む。
さらに、新規化合物は高プロラクチン症のような内
分泌性疾患の治療および血管痙攣(特に脳血管)、高血圧および運動性障害や分
泌障害に関連した胃腸障害の治療に有効である。他の使用用途には、性的異常症
がある。
いくつかの化合物は、5−HT7レセプターにも親和性を示し、それにより精
神分裂病および繰うつ病のような精神異常症または睡眠障害の治療に好適である
。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する。
A出発材料の合成
A)2−アミノ−3−カルボエトキシ−5−エチル−4,5,6,7−テトラヒド
ロチエノ[3,2−c]ピリジン
エチルシアノアセテート62.9ml(588mM)および硫黄粉末18.8g
(588mM)をエタノール350ml中の1−エチル−3−ピペリドン×HC
l96.1g(588mM)に添加し、次いで、窒素雰囲気下に激しく撹拌しな
がらトリエチルアミン150ml(1080mM)を滴加した。0.5時間後、
混合物を6時間還流し、次に室温で一晩継続して撹拌した。反応混合物を氷水3
l中に注ぎ入れ、pH=9に調整し、塩化メチレンで2回抽出した。有機相を乾
燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液 塩
化メチレン/メタノール93/7)で精製した。生成物29.2g(20%)
を、わずかに油状の固体として単離した。
b)2−エトキシメチレンアミノ−3−カルボエトキシ−5−エチル−4,5,6
,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
無水酢酸0.5mlをトリエチルオルトポルメート40ml中の2−アミノ−
3−カルボエトキシ−5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−
c]ピリジン3.8g(14.9mM)へ添加し、窒素下に1時間還流した。溶液
を、フラスコ壁の不溶性黒色沈澱からデカントし、その後、ロータリー蒸発装置
を用いて80℃で完全に蒸発させた。粗生成物3.5g(94%)を、次段階反
応を実施するのに十分な純度を有する暗色油状物質として単離した。
5−アセチル誘導体を、a)およびb)と同様の方法で、1−アセチル−3−
ピペリドンから、合成した(P.Krogsgaard-Larsen,H.Hjeds:Acta Chem.Scand
B 30(1976)884)。
c)3−(2−ヒドロキシエチル)−6−エチル−3,4,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
エタノールアミン5.0ml(81mM)をエタノール130ml中の2−エ
トキシメチレンアミノ−3−カルボエトキシ−5−エチル−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン17.0g(55mM)へ添加し、次いで2
時間還流した。混合物を約
50mlの容量まで濃縮し、氷浴中で撹拌した。沈澱した微細な固体を吸引濾過
し、冷エチルアセテートで洗浄した。うす茶色の生成物10.5g(63%)を
単離した。
d)3−(2−クロロエチル)−6−エチル−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒド
ロピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
1,2−ジクロロエタン100ml中の3−(2−ヒドロキシエチル)−6−
エチル−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリド[3',4':4,5]チエノ[2,
3−d]ピリミジン−4−オン10.5g(37.6mM)を還流加熱し(緩慢な
溶解)、1,2−ジクロロエタン20ml中の塩化チオニル3.5ml(48mM
)を滴加した。1時間の還流後、反応混合物を冷却し、固体分を吸引濾過し、1
,2−ジクロロエタンで洗浄した。粗生成物をpH=9で塩化メチレンおよび水
間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、生成物9.3g(83%)を、徐々に
結晶化する暗色油状物質として単離し、これは次段階反応を実施するのに十分な
純度を有した。融点94〜96℃。
e)N−(1−ナフチル)ピペラジン
ピペラジン83.2g(966mM)、カリウムtert−ブトキシド38.0g(
339mM)および1−ブロモナフタレン50.0g(2.41mM)を、キシレ
ン500ml中のパラジウムアセテート5.4g(2
4.2mM)およびトリ−o−トリルホスフィン14.7g(48.3mM)混合
物へ添加し、混合物を窒素雰囲気下に激しく撹拌しながら10時間還流した。次
いでこの混合物を塩化メチレンで希釈し、不溶性の残留物を濾去し、濾液を濃縮
した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液、THF/メ
タノール/アンモニア 85/13/2)で精製した。融点が84〜86℃の生
成物21.5g(42%)を単離した。
f)N−(2−メチル−1−ナフチル)ピペラジン
ビス(2−クロロエチル)アミン×HCl 14.7g(82.7mM)を、ク
ロロベンゼン100ml中の1−アミノ−2−メチルナフタレン13.0g(8
2.7mM)に添加し、窒素下に90時間還流した。次いでこの混合物を濃縮し
、pH=9で、塩化メチレンおよび水間で分配し、有機相を乾燥し、濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液 THF/メタノー
ル/アンモニア 85/13/2)で精製した。生成物11.6g(62%)を
単離した。
g)4−ピペラジン−1−イルーイソキノリン
4−ブロモイソキノリン4.51g(21.7mM)、t−ブチルピペラジン−
N−カルボキシレート4.65g(25.0mM)、トリス(ジベンジリデンアセ
トン)ジパラジウム0.1g(0.11mM)、2,
2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル0.11g(0.18
mM)およびナトリウムt−ブトキシド2.92g(30.4mM)をトルエン5
0ml中で混合し、75℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷/塩化ナトリウム
へ添加し、エチルアセテートで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒をロータリー蒸発装置を用いて除去した。生成物を結晶化し、吸引濾過し、ペ
ンタンで洗浄した。Boc−保護したピペラジン(融点:111℃)5.5g(
81%)を得た。この物質5.2g(16.6mM)をジクロロメタン17m1中
に取り込み、0℃で、ジクロロメタン17mlで徐々に取り込み、0℃で、トリ
フルオロ酢酸17ml(0.22mM)をゆっくりと添加した。この混合物を0
℃で4時間継続して撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。水
相を濾過してアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を十分に除去してからジエチルエーテルで希釈し、エーテル性の塩
酸で塩酸塩を沈澱させた。融点が293〜294℃の生成物3.2g(67%)
を得た。
さらに、文献に記載されていない(ドイツ特許明細書第19636739.7
にも記載がない)ピペラジン誘導体(例参照)をe)、f)およびg)のように
して合成した。
B最終生成物の合成
例1
3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−(2−メト
キシフェニル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[2,
3−d]−ピリミジン−4−オン×3HCl×2H2O
1−(2−アミノエチル)−4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン2.
3g(10.0mM)をエタノール50ml中の2−エトキシ−メチレンアミノ
−3−カルボエトキシ−5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン3.1g(10.0mM)へ添加し、1時間還流した。次にこの混
合物をロータリー蒸留装置で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル、溶離液 塩化メチレン/メタノール 93/7)で精製した。エチル
アセテート中で塩酸塩に変換した後、融点が172〜174℃の生成物2.9g
(48%)を単離した。
例2
3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2-(4−(2−メト
キシ−1−ナフチル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエ
ノ[2,3−d]−ピリミジン−4−オン×2HCl×2H2O
N−(2−メトキシ−1−ナフチル)ピペラジン1.3g(4.5mM)および
炭酸カリウムの微細粉末0
.65g(4.5ミリモル)をキシレン40ml中の3−(2−クロロエチル)−
6−エチル−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリド[3',4':4,5]チエノ[
2,3−d]ピリミジン−4−オン1.1g(4.5mM)に添加し、窒素雰囲気下
に合計70時間還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をpH=10で、塩
化メチレンおよび水間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラム
クロマトグラフイー(シリカゲル、溶離液 アセトン)で精製した。融点が23
2〜234℃の生成物1.1g(50%)(分解物)を単離した。
以下は、実施例1および2と同様に合成した:
3. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−(2−
メチル−1−ナフチル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]
チエノ[2,3−d]−ピリミジン−4−オン×2HCl×3H2O、融点238〜
240℃(分解)。
4. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−(1−
ナフチル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3
−d]ピリミジン−4−オン×2HCl×3H2O、融点298〜300℃(分解
)。
5. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4-(2−
メチルフェニル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[
2,3−d]ピリミジン−4−オン。
6. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−(2,
3−ジメチルフェニル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]
チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
7. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−(2−
クロロフェニル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[
2,3−d]ピリミジン−4−オン、融点148〜150℃。
8. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−ピリミ
ジン−2−イル−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[2
,3−d]ピリミジン−4−オン。
9. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−ピリジ
ン−2−イル−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[2,
3−d]ピリミジン−4−オン。
10. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−キノ
リン−2−イル−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[2
,3−d]ピリミジン−4−オン。
11. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−(2
−メトキシフェニル)−1−ピペリジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チ
エノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
12. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−(2
−メトキシフェニル)−3,4−デヒドロ−1−ピペリジニル)エチル]ピリド[
3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
13. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[3-(4−ピリ
ミジン−2−イル−1−ピペラジニル)プロピル]ピリド[3',4':4,5]チエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン×3HCl×4H2O、融点211〜213
℃(分解)。
14. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−テト
ラリン−5−イル−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[
2,3−d]ピリミジン−4−オン、融点287℃(塩酸塩)。
15. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−イン
ダン−1−イル−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[2
,3−d]ピリミジン−4−オン。
16. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−(3
−トリフルオロメチルフェニル)1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':
4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
17. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチ
ル−3−[2−(4−(2−シアノフェニル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリ
ド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
18. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−イソ
キノリン−4−イル−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
19. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−ナフ
ト−1−イル−ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)エチル]ピリド[
3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、融点276〜280
℃(塩酸塩)。
20. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−ナフ
ト−1−イル−3,4−ジヒドロ−1−ピペリジニル)エチル]ピリド[3',4':
4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、MS:m+=507.1。
21. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−ナフ
ト−1−イル−1−ピペリジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[2,
3−d]ピリミジン−4−オン。
22. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[2−(4−(2
−メトキシ−1−ナフチル−3,4−デヒドロ−1−ピペリジニル)エチル]ピリ
ド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−
4−オン。
23. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−アセチル−3−[2−(4−(
2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]
チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
24. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−アセチル−3−[2−(4−(
2−メチル−1−ナフチル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,
5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
25. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−アセチル−3−[2−(4−(
2−メトキシ−1−ナフチル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':
4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
DE19636769.7に記載されるように、6位のアセチル基は、還流下
に10%の塩酸で脱離して、対応する第2級アミンとなる。6−アルキル誘導体
を得るためのN−6位のアルキル化は、DE19636769.7の記載と同様
にして実施できる。
26. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−3−[2−(4−(2−メトキシフ
ェニル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3−
d]ピリミジン−4−オン。
27. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−ベンジル−3−[2−(4−(
2−メチルフェニル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリド[3',4':4,5]チ
エノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
28. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−(4−クロロフェニル−2−
エチル)−3−[2−(4−(1−ナフチル)−1−ピペラジニル)エチル]ピリ
ド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
29. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−(4−メトキシベンジル)−
3−[2−(4−(2−メチル−1−ナフチル)−1−ピペラジニル)エチル]ピ
リド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
30. 3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−6−エチル−3−[3−(4−フェ
ニル−1−ピペリジニル)プロピル]ピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]
ピリミジン−4−オン、融点241℃(塩酸塩)。
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ドイツ連邦共和国 D―67059 ルートヴ
ィッヒスハーフェン カイザー―ヴィルヘ
ルム―シュトラーセ 31
(72)発明者 アルフレート バッハ
ドイツ連邦共和国 D―69123 ハイデル
ベルク アム ネッカーハム 28
(72)発明者 カルステン ヴィッケ
ドイツ連邦共和国 D―67112 アルトリ
ップ ツィーゲライシュトラーセ 113
(72)発明者 ハンス−ユルゲン テッシェンドルフ
ドイツ連邦共和国 D―67373 ドゥーデ
ンホーフェン ゲオルク―ヌス―シュトラ
ーセ 5
(72)発明者 フランシスコ−ハビエル グラシア−ラド
ナ
ドイツ連邦共和国 D―76870 カンデル
ライファイゼンシュトラーセ 9
(72)発明者 フランツ エムリング
ドイツ連邦共和国 D―67065 ルートヴ
ィッヒスハーフェン リメスシュトラーセ
2