TW479059B - 3-substituted pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use - Google Patents

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Description

479059 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎之3 -取代之吡啶幷[3’，4* ·· 4,5]-嘍吩 幷[2,3-d]嘧啶衍生物，其製法及用於製造藥物用活性成份 之應用。 傳統之抗抑鬱劑及較新穎之選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs)係藉由抑制傳導物質活性再吸收入突觸前神經端而 發揮其抗抑鬱效果。不幸地，其抗抑鬱效果在其治療持續 達至少三週後才開始顯現，再者，至少約30%之病患爲治 療抗性者。 藉由廢止負面偶合而使突觸前血清素自體受體之阻斷增 加，釋出血清素，因而突觸中現有之傳導物質濃度降低。 傳導物質濃度增加與抗抑鬱效果之理論有關，此作用機制 不同於先前已知之抗抑鬱劑僅在該等自體受體去敏化作用 之後；先前已知之抗抑鬱劑同時活化突觸前及細胞體樹枝 狀自體受體，因此導致延遲開始作用。直接自體受體阻斷 可迂迴至此效果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據目前知識，突觸前血清素自體受體爲5-HT1B亞型 (Fink等人，Arch. Pharmacol，352 (1995)，451)。其因 5-HT1B/D 拮抗劑之選擇性阻斷會增加血清素於腦中釋出：G.W. Price 等人，腦行爲研究 73 (1996)，79_82; Ρ· H. Hutson 等 人，神精醫學，第34卷，第4期（1995)，383-392。 但意外地，選擇性5-HT1B拮抗劑GR 127 935在全身性投 藥後減少血清素於皮質中之釋出。其一解釋可能爲細胞體 樹枝狀5-HT1A受體於缝際區中受釋出之血清素刺激作用， 其抑制血清源（serotonergic)神經元之燒灼速率且因而使血 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4/9059 A7 B7 五、發明説明（ 清素釋出（M· Skingle等人，神經醫學，第34卷，第4期 (1995)，377-382, 393-402) 〇 於複製起點之血清源區域中供旁通自體抑制效果之一策 略則著眼於突觸前5-HTib受體之阻斷。支持此臆測係因觀 察到在老鼠脊缝中paroxetin對血清素釋出之作用可藉5-HT1B 史體拮抗劑 GR 127 935 而增強（Davidson 及 Stamford， 神經醫學通訊，188 H995V 41 ) 〇 第二種策略包含同時阻斷兩種自體受體，亦即阻斷5- HT1A受體以增強神經元燒灼，及阻斷5_HTib受體以增加 端血清素釋出（Starkey及Skingle，神經醫學21 (3-4) (1994)， 393 ) 〇 單獨之5-HT1B/D拮抗劑或與5_HTia受體拮抗劑成分偶合 t 5-HT1B/D拮抗劑因此須引起血清素於腦中釋出增加，並 因此具有治療抑鬱及相關精神障礙之優點。 如含已發現式1之3_取代之3,4,5,6,7,8-六氫吡啶並 [3'，4…4,5卜噻吩幷[2,3_d]嘧啶衍生物 J · €1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中
(ch2)】
•N Z \ / Y R2
Ir R1爲氫原子，Cl_C4_烷基，乙醯基 基，芳系系統係未經取代或以鹵素 甲基、#至基、cvcv垸氧基、胺基 苯基烷基cvc4_殘 C1-C4-燒基、二氣 氰基或硝基取代，
479059 經濟部中央標準局0貝工消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明（3 ) 或爲苯基烷酮、苯基可能以卣素取代， R2爲苯基、批淀基、喃淀基或p比唤基，其係未經取代或 以鹵素原子、Ci-CV燒基、三氟甲基、三氟甲氧基、裡 基、C1-C4-坑氧基、胺基、單甲基胺基、二甲基胺基、 氰基或硝基單-或二取代，且其可熔合成未經取代或以 鹵素原子、cvar烷基、羥基、三氟甲基、Ci_C/r烷氧 基、胺基、氰基或梢基單-或二取代，且可能含1個氮 原子之苯核，或熔合成含1 -2個氧原子之5_或員環， A 爲NH或氧原子， Y 爲 CH2，ch2-ch2，ch2-ch2-ch2 或 ch2-ch， Z 爲氮原子，碳原子或CH，Y及z間之連接爲雙鏈 亦爲可能， 且η爲2，3或4。 及生理上可接受之酸之鹽，且具有有價値之製藥用性質。 特別好之化合物爲其中。 R 烏甲基，乙基，罕基； r2爲鄰-甲氧基苯基，1-«基，2-甲氧基-i-莕基，2-甲基-1-莕基， A 爲氧原子， Y 爲 CH2-CH2， z 爲氮原子， 且η爲2及3。 式I之新穎化合物可藉由使式化合物 ____ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格一(1Λ〇729Ί^Υ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂
-LP 479059 A7 B7 五、發明説明（4
S N==CH 工工， 其中R之思如上’ R爲乱基或C13_燒基数酸酸基’且R 爲Ci·3·烷基，與式III之一級胺反應製備。
(CH2)n^N 2 — R2 / \ / HoN Y III/ 其中R之意如上，且使依適當方式製得之化合物轉化成 生理上可接受之酸之加成鹽。 此反應係在惰性有機溶劑中進行，特別是在低級醇中， 例如甲醇或乙醇，或環狀飽和醚，特別是四氫呋喃或二吟 烷。 原則上’反應係在20至11〇 下進行，特別是6〇至9〇 X：下，且一般係在1至ίο小時間完成。 或式II之化合物 I,—·----裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1、 R3 οχ •CH 一 0R4 其中R之意如上’ R爲氰基或Cn虎基叛酿基，且κ4爲 Ci—3_虎基’在惰性溶劑中與式IV之一級胺基醇， A7 B7 五、發明説明（ Η2『
(CH2)n-OH
IV 較佳之醇如乙醇，在60至120°C下反應，得到環化產物V (X=OH)
(CH2)n~X V, 其接在▲溫至1〇〇 〇c下，於有機溶劑（如鹵素烴）或無溶劑 下’以卣化劑（例如氯化亞硫醯或氫硼酸）轉化成相應之鹵 素衍生物V (X=C1，ΒΓ)。 取後’式V之鹵素衍生物（X=C1，Br)與式VI之胺反 應 HN 2 \ / y R2 VI, _· AWI ^ 、訂------ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Y ’ Z及R2之意均如上，得到式I之新穎最終產 物。此反應最好於60。(：至150。(：下，在鹼（例如碳酸鉀或 氫氧化鉀）存在下，於惰性有機溶劑（較好爲甲苯或二甲苯） 中發生。 式II新穎化合物可藉由自一般之有機溶劑，較好且低 級醇（如乙醇）中結晶或以管層析純化。 式Ϊ之自由3-取代之吡啶偶[3，，4，，:4,5]嘧吩幷[2,3_]嘧啶
A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 衍生物可使用具有化學計量適當酸之溶液，依一般方式轉 化成酸加成鹽。藥用上可接受之酸之實例氫氣酸，磷酸， 硫酸，曱烷磺酸、胺基磺酸，馬來酸，富馬西酸，草酸， 酒石酸或擰檬酸。 據此，本發明亦關於内容物爲式I之化合物或當作活性 成份之製藥上可接受之酸加成鹽（除一般之载體及稀釋劑 外）之治療用組合物，以及新穎化合物控制疾病之用途。 新穎I化合物可依一般方式口服或非經腸遒、靜脈内或 肌肉内投藥。 劑量依病患之年齡，狀況及體重，及投藥方式而定。原 則上，活性成份之每月劑量對口服投藥約爲i至1〇〇毫克/ 公斤之體重，且對非經腸道投藥爲〇1至1〇亳克/公斤之 體重。 新穎I化合物可以依一般之固體或液體醫藥形式使用， 例如，未塗覆或（薄膜）塗覆之碳水，膠囊，粉末，顆粒， 坐藥，溶液，軟膏，乳狀或噴霧式。此等均依一般方式製 成。針對此目的，此活性成份可以以一般之製藥助劑處 理如》疋粒結合劑，結塊劑，防腐劑，破粒崩解劑，流動 調整劑，可塑劑，潤濕劑，分散劑，乳化劑，溶劑，維型 減緩劑，抗氧化劑及/或推進劑氣體（參考H如士以等人， Phamazeutische Technologie，Thieme-Verlag，伽饨机 依此方式所得之投藥形式一般含！至99重量％之活性成 合成新穎化合物用當作起始物質所易之式n至VI之物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479059 A7 B7 五、發明説明（7 ) 質爲已知，或可由類似之起始物質，藉由文獻（F· Sauter，及 P Stanetty，Monatsh，Chem，106(5)，（1975)，1111-1116; K. Gewald 等人：Chem. Ber (1966)，94-100，German 專利分級 196, 36769.7)中所述之製備方式合成。 新穎化合物對5HT1B，5HT1D& 5HT1A血清素受體均具高 的親和性。此等受體之親合性大體上約相同，至少相同程 度之大小。再者，部份新穎之化合物呈現良好之血清素再 攝取抑制劑，其係大部份爲抗抑鬱劑供給之原理。 此等化合物適用於處理血清素濃度降低之病理學狀態之 藥物，且其中至於治療之部份，希望能特殊地阻絕突觸前 之5HT1B，5HT1D及5HT1A受體之活性，而不會對其他受體 產生大的作用。此類病理學狀態之實例爲抑鬱症。 本發明化合物亦可用以治療中樞神經引起之精緒障礙， 如時令影響之障礙及心境惡劣。該等亦包含焦慮狀態如全 身化焦慮、恐懼侵襲、社會恐懼症、強迫行爲精神官能症 及外傷後壓力症狀，記憶障礙，包含癡呆、健忘及年齡相 關之記憶喪失及精神性飲食障礙如神經性厭食及神經性貪 食。 此新穎化合物亦可用以治療内分泌障礙如激乳素分泌過 多，及用以治療血管痙攣（尤其是腦血管），高血壓及因動 能性引起之胃腸障礙及分泌障礙，另一個用途領域爲性慾 障礙。 部份化合物對於5-HT7受體亦具有親和力，且因此適於 治療精神障礙，如精神分裂症及躁狂抑鬱精神病或睡眠障 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479059 五、發明説明（8 ) 下列實例係説明本發明： A 起始物質之製備 a) 2·胺基-3-羰乙氧某·其4 ς 基_，5,6,7-四氫嘧吩幷[2,3-C]吡 啶 62·9毫升（588亳备 英耳讯基乙酸乙醯及18·8克 (5 88毫莫耳）之硫粉加於含961克（588毫莫耳）之卜乙基_ 3 六氫ρ比淀酮X HC1之350赛4 r結山 〇毛升乙醇中，接著劇烈攪拌， 且在氮氣下遂滴添加150毫升（1080亳莫耳）之三乙胺。〇5 小時後，混合物回流6小時，接菩力会、w 把 丁 妖耆在至溫下靜置過液。反 應混合物倒入3升之冰水中，調整至pH=9，且以二氯甲 烷萃取二次。乾燥且濃縮有機相，粗產物以管柱層析（氧 化矽凝膠、溶離液，二氯甲烷/甲醇，93/7)純化。分離出 29.2克（20%)稍呈油狀固態之產物。 b) 2-乙氧基亞甲基胺基-3-羰乙氧基-5-乙基_4,5,6,7-四氫 嘧吩幷[3.2-C]吡啶 0.5毫升之乙酸酐加於含3.8克（14.9毫莫耳）之2-胺 基2,3_後乙氧基-5-乙基_4,5,6,7-四氫p塞吩幷[3.2-C]p比淀之 40毫升原甲酸三乙醯中，且在氮氣下回流1小時。溶液自 不溶之黑色沈積物澤析在瓶子之壁上，再於80 °C之旋轉蒸 發器中完全蒸發。分離出3·5克（94%)之黑色油狀產物，其 對下一反應足夠成功。 5-乙醯基衍生物係依a)及b)相同之方式，自1-乙 醯基-3_ 六氫吡啶酮製備（P· Kr〇gsSaard-Larsen，Η· Hjeds: Acta· • 11 - 本紙張尺度適财_家辟（CNS^4規格（21GX297公羡「 ~~ 裝1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 479059 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（9 )
Chem· Scand B· 30 (1976) 884) 〇 C) 3-(2_羥基乙基）-6-乙基_3,4,5,6,7,8-六氫吡啶幷 [3’，4·:4·5] p塞吩井[2,3-d] p密咬-4- _ 5.0晕升（81耄莫耳）之乙醇胺加於含17 〇克（55毫莫 耳）·2·乙氧基亞甲基胺基·3-羰乙氧基-5•乙基_ 4,5,6,7 _四氫 嘧吩幷[3,2-c]吡啶之130毫升乙醇中，接著回流2小時。 混合物再濃縮至約50毫升之體積，且在冰溶中攪拌。以 吸氣過濾沈澱之細小固體，且以冷乙酸乙醋洗滌。分離出 1〇。5克（63%)之淡棕色產物。 d) 3- ( 2_ 氣乙基）·6·乙基 _3,4,5,6,7,8_ 六氫吡啶并[3，，4，:4,5] ρ塞吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮 含10.5克（3 7.6耄莫耳）之3·(2·羥基乙基）-6•乙基-4,5,6,7,8· ττ氫峨呢幷[3’，4·:4,5]噻吩幷[3,2_d]吡啶_4-酮之 100耄升1,2-二氯乙烷加熱至回流（緩慢溶解），且再遂滴添 加含3.5耄升（48毫莫耳）亞硫醯氣之2〇毫升I、二氯乙 烷。回流1小時後，使反應混合物冷卻，以吸氣濾出固 體’且以1，2-二氯乙烷洗滌。粗產物pH=9下在二氣甲烷及 水間分離。乾燥且濃縮有機相，分離9 3克（83%)黑色油狀 產物’其爲緩慢結晶，且對下一反應夠純，熔點94-96 。(：。 e) N- ( 1 -審基）旅唤 83.2克（966毫莫耳）哌嗪，38〇克（339毫莫耳）四丁 氧化鉀及50.0克（2.41亳莫耳）丨-溴莕加於含5.4克（24.2毫 莫耳）乙fe飽及14.7克（48.3毫莫耳）三鄰甲苯基膦混合物 -12- 尽紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐϋ7公玉丁 I.--------------、1τ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 479059 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479059 A7 ______ B7 五、發明説明（11 ) ^---— 以二氯甲烷萃取。過濾水性相，形成鹼且以二氣甲烷萃 取。在硫酸鈉上乾燥，且以二乙醚稀釋實質移除溶劑，且 以醚的氫氯酸沈澱氫氯化物。得到3 2克（67%)熔點爲 294°C之產物。 未揭示於本文獻中之另一哌嗪衍生物（例如，德國專利 申請案19636769·7)均如e)，f)及g)般製備 B 最終產物之製備 實例1 3，4,5,6,7,8 _六氫-6-乙基-3_[2_(4-(2-甲氧基苯基）_ _六氫吡 口井）乙基]比淀幷[3，4·:4,5] ρ塞吩幷[2,3-d] 口密咬_4_酮X 3HC1 X 2H20 〇 2.3克（10.0毫莫耳丨之^彳孓胺基乙基）-4_(2_甲氧基苯基） 口瓜嗅加於含3.1克（1〇·〇毫莫耳）2_乙氧基亞甲基胺冬殽乙 氧基-5-乙基-4,5,6,7-四氫嘍吩并[3,2-c]吡啶之50毫升乙醇 中，且回流1小時。混合物再於旋轉蒸發器中濃縮，粗產 物以管柱層析（氧化矽凝膠，溶離液二氣甲烷/甲醇93/7) 純化。在乙酸乙酯中轉化成鹽酸鹽後，分離出2.9克（48%) 之熔點爲172-174 °C之產物。 實例2 3，4,5,6,7,8 -六氫-6·乙基-3·[2-(4_(2-甲氧基-1-荅基）_1-六氫 吡畊）乙基]吡啶幷[3，，4’:4,5]嶁吩弁[2,3-(1]嘧啶-4-酮\2110：1 X 2 Η20 〇 1.3克（4.5毫莫耳）之Ν_(2-甲氧基小莕基）吡嗪及0·65 克（4·5毫莫耳）之細粉末狀碳酸鉀加於含υ克（4·5毫莫耳） -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1·--.-----------IT------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479059 A7 B7 五、發明説明（12 ) 之3-(2-氣乙基）·6_乙基^/^九了^-六氫吡啶并卩/:斗^卜塞吩 幷[2,3-d]喃淀-4-酮之40毫升二甲苯中，且在氛氣下全部 回流70小時。混合物減壓濃縮，且殘留物在pH=l〇下於 二氣甲烷及水間分離。乾燥且濃縮有機相，粗產物以管柱 管層析（氧化秒凝膠，溶離液丙酮）純化。分離出1· 1克 (50%)熔點爲232-234 Ό (分解）之產物。 3· 3,4,5,6,7,8-六氫-6_ 乙基-3-[2-(4_(2甲基-1-莕基）-1-六 氫吡畊）乙基]吡啶幷[3’，4卜4,5]噻吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮 X 2 HC1 X 3 H20。熔點爲 238_240 °C (分解）。 4. 3，4,5,6,7,8 -六氫-6-乙基-3·[2_(4_(1_ 莕基）-1-六氫吡畊） 乙基]吡啶并[3*，4\4,5]嘧吩幷[2,3-(1]嘧啶_4-酮\211(：1 X 3 Η20。熔點爲 298_300 °C (分解）。 5. 3,4,5,6J，8-六氫-6-乙基_3-[2-(4·(2-甲基苯基）-1-六氫哺 畊）乙基]吡啶幷[3*，4·:4,5]噻吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮。 6· 3,4,5,6,7,8-六氫 _6_ 乙基-3_[2_(4-(2,3_ 二甲基苯基）-1-六 氫吨畊）乙基P比淀幷[3Ά:4,5]遠吩并[2,3_d]喊淀-4-酮0 7· 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基·3-[2·(4_(2-氣苯基）六氫说畊） 乙基]ρ比淀幷[3^:4,5] ρ塞吩幷[2,3-d]哺淀-4-酮。溶點爲 148_150〇C。 8. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基-3-[2·(4·(2- π密淀基）_ι_六款外匕p井） 乙基]ρ比淀幷[3·，4·:4,5] ρ塞吩并[2,3-d] π密淀_4_酮。 9· 3,4,5,6,7,8·六氳-6-乙基-3·[2-(4-(2- p比淀基）-1-六氫 口比 p井) 乙基]p比淀并[3’，4*:4,5]遽吩幷[2,3_(1]喊淀-4-_。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___51__ i'發明説明（13) ίο. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基-3-[2-(4-(2-峻琳基）-1-六氫被畊) 乙基]叶b淀幷[3*，4·:4,5] p塞吩并[2,3-d]嘧啶_4_酮。 H. 3,4,5,6,7,8-六氫-6·乙基_3·[2_(4_(2-甲氧基苯基）-1-六氫 口比p井）乙基]ρ比淀幷[3、4·:4,5] ρ塞吩幷[2,3-d]喊淀_4_酮。 12. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基·3-[2·(4·(2·甲氧基苯基）-3,4-脱 氫）-1-六氫吡畊）乙基]吡啶幷[3’，4’:4,5]嘍吩并[2,3-d] p密淀-4-酮。 13. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基-3-[3-(4-(2· 口密淀基）-1-六氯峨 p井) 丙基）乙基]吡啶幷[3’，4’:4,5]嘍吩幷[2,3-(1]嘧啶4-酮。 X 3 HC1 X 4H20。熔點爲 211-213°C (分解）。 14. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基-3-[2·(4-(5-莕滿基）-1·六氮 ρ比口井) 乙基]吡啶幷[3'，4’:4,5]嘍吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮。熔點爲 287°C(鹽酸鹽）。 15. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基 _3-[2·(4_(1·茚滿基）-1-六氫吨畊) 乙基]吡啶幷[3·，4·:4,5]嘧吩幷[2,3_d]嘧啶_4·酮。 16. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基 _3_[2·(4_(3-三氟甲基苯基）_1-穴 氫吡畊）乙基]吡啶幷[3，，4卜4,5]嘧吩幷[2,3-(1]嘧啶-4- 酮0 17. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基-3·[2·(4-(2·氰基苯基）-1- 氫口比 畊）乙基]吡啶幷[Ά4,5]嘍吩幷[2,3_d]嘧啶-4-_ ° 18. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基·3-[2-(4-(4-異 p奎淋基）-1-六虱峨 畊）乙基]吡啶并[3’，4’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮。 19. 3,4,5,6,7,8-六氛-6-乙基-3-[2·(4-(1·莕基）六氫-1，4- 一叶 庚因-1·基）-1•六氫吡畊）乙基]吡啶并[3’，4’:4,5]嘧吩并 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐） ~. . IT------ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479059 A 7 ____B7_____ 五、發明説明（14 ) [2,3_d]嘧啶_4·酮。熔點爲276-280 °C (鹽酸鹽）。 20. 3,4,5,6,7,8-六氫 _6_ 乙基 _3-[2-(4-(1莕基）-3,4·脱氫 _1-六 氫吡畊）乙基]吡啶幷[3*，:4,5]嘍吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮。MS:M+=507.1。 21. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基-3-[2-(4_(1_ 苔基）-1-六氫说畊） 乙基]吡啶幷[3’，4’:4,5]嘧吩幷[2,3-(1]嘧啶-4-酮。 22. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基·3·[2-(4·(2·甲氧基-1-茬基）·3,4-脱氫-1_六氫吡畊）乙基]吡啶幷[3f，4f:4,5]嘧吩幷[2,3-d] p密淀-4-酬。 23. 3,4,5,6,7,8-六氫-6_ 乙醯基-3_[2-(4-(2-甲氧基苯基）_1-六 氫外b p井）乙基]峨淀幷[3\4\4,5]ρ塞吩幷[2,3_d]喊淀-4_ 酮0 24. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙醯基-3·[2-(4·(2·甲基-1_ 萘基）-1-六氫吡畊）乙基]吡啶幷[3’，4，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶_4- 酮0 25. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙醯基-3·[2_(4-(2·甲氧基-1-莕基）-1-六氫吡畊）乙基]吡啶幷[3’，4·:4,5]嘧吩并[2,3-d]嘧啶· 4-酮0 位置6中之乙醯基可以在回流下以10百分比之鹽酸， 如DE 19 636 769.7中所述般消除，得到相應之二級胺。 6上之跪化得到之6-坑基衍生物同樣地可如DE 19 636 769.7中所述般進行。 26. 3,4,5,6,7,8-六氳_3-[2_(4-(2·甲氧基苯基）-1-六氫批畊） 乙基]吡啶幷[3’，:4,5]嘧吩幷[2,3-(1]嘧啶_4-酮。 -17- 本紙張尺度適用中^國家標準（（:奶）八4規格（210><297公釐） ~. .-----批衣------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 479059 A7 B7 五、發明説明（15) 27· 3,4,5,6,7,8_ 六氫-6-苄基· 3-[2-(4·(2-甲基苯基）_i -六氫 吡畊）乙基]吡啶幷[3'，4’:4,5]噻吩幷[2,3_d]嘧啶·4_酮。 28. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-[2-(4-氣苯基）乙基]-3· [2- ( 4- ( 1-黎 基）-1-六氣外t 井）乙基]u比淀幷[3·，4·:4,5] ρ塞吩幷[2,3_d] p密淀-4-酮。 29. 3,4,5,6,7,8-六氫-6- ( 4-甲氧基爷基）-3-[2·(4·(2-甲基 1 -莕基）-1 •六氫吡畊）乙基]吡啶幷[31，4’:4,5]嘍吩幷[2,34] ρ密淀-4-酮。 30. 3,4,5,6,7,8-六氫-6-乙基-3-[3-(4·(苯基-1-六氫峨畊）丙 基]吡啶幷[3，，4，:4,5]嘧吩幷[2,3-(1]嘧啶_4-酮，溶點241 °C (鹽酸鹽）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 月 1 _ -·* 年 91 案料 號α 1 Μ 72專 087請 71艸 8文 第中 /:¾ J 8 8 8 8 A B c D 充 0 !? 年 六、申請專利範圍 L 一種式I之3-取代之3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3，，4’： 4,5]-嘍吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，
    其中 R為氫原子、crc4-统基、乙醯基、苯基燒基crc4-殘 基’該苯基係未經取代或經函素或crc4-烷氧基取 代， R2為苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其係未經取代 或以鹵素原子、crc4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、 經基、CrC4_烷氧基、胺基、單甲基胺基、二甲基胺 基、氰基或硝基單一或二取代，且其可熔合成未經取 代或以鹵素原子、Crc4-烷基、羥基、三氟甲基，cr C4_燒氧基、胺基、氰基或硝基單一或二取代，且可能 含1個氮原子之苯核，或熔合成含1-2個氧原子之5-或6-員環， A為NH或氧原子， Y 為 ch2，ch2-ch2，ch2-ch2-ch2 或 CH2-CH， z為氮原子，碳原子或CH，Y及Z間之連接為雙鏈亦 為可能， 且為2，3或4，及其生理上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） Α8 Β8 C8 申請專利範圍 R為甲基，乙基，爷基， R2為鄰-甲氧基苯基，1-莕基，2 -甲氧基-1-萘基，2-甲基-1-莕基， A為氧原子， Y 為 CH2-CH2， z為氮原子， 且η為2及3。 3’根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製 造藥物且用作選擇性5-ΗΤ1Β& 5七1^拮抗劑。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其係用於治療抑 鬱及相關之障礙。 5·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中選擇性血清 素拮抗作用係藉由血清素之再吸收抑制而補強。 6· —種用於選擇性拮抗5ΗΤ1Β及5ΗΤ1Α受體之醫藥組合 物’其包括根據申請專利範圍第丨或2項之化合物作 為活性成份。 7·根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於治 療抑鬱及相關障礙，其包括根據申請專利範圍第1或 2項之化合物作為活性成份。 8·根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中選擇性 血清素拮抗作用係藉由血清素之再吸收抑制而補強。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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