MXPA00002601A - Derivados de tetrahidropiridopirimidinona 3-sustituidos, su obtencion y uso - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere:Derivados de tetrahidropiridopirimidinona 3- sustituidos de la fórmula I donde los sustituyentes tienen los significados indicados en la descripción, procedimientos para su obtención y uso de los mismos como medicamentos.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROPIRIDOPIRI IDINONA 3-SUSTITUIDOS, SU OBTENCIÓN Y USO Descripción El invento se refiere a derivados de tetrahidropiridopirimidi-nona 3-susituidos, su obtención y uso para la fabricación de medicamentos .

Los antidepresivos clásicos y también los nuevos inhibidores de serotonina-Reuptake selectivos (SSRIs) desarrollan su acción antidepresiva, entre otros factores, por la inhibición de la readmisión activa del transmisor en los términos pre-sinápticos de los nervios. Desgraciadamente, el efecto antidepresivo se presenta aquí sólo después de un tratamiento de al menos tres semanas, y además, aprox. el 30% de los pacientes son resistentes a esta terapia.

El bloqueo de los au oreceptores presinápticos de serotonina aumenta, debido a la supresión del acoplamiento negativo, la libración de serotonina y con ello la concentración actual del transmisor en la cavidad sináptica. Este aumento de la concentración de transmisor se considera como el principio de la acción antidepresiva. Este mecanismo de acción se diferencia de aquél de los antidepresivos conocidos hasta la fecha, los que activan simultáneamente los autoreceptores presinápticos y somatodendríticos y que, por consiguiente, producen tan sólo después de la desensibilización de estos autoreceptores en forma retardada el efecto deseado. Con el bloqueo directo de los autoreceptores se evita este efecto.

Los derivados descritos en la JP 08027149 y la JP 04054181 son conocidos.

Los conocimientos actuales enseñan, que el autoreceptor pre-sináptico de serotonina es un subtipo 5-HT?B (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 (1995), p. 451). Su bloqueo selectivo por antagonistas de 5-H IB/D aumenta la libración de serotonina en el cerebro: G.W. Price et al., Behavioural Brain Research 73 (1996), pp. 79-82; P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol . 34, No. 4 (1995), pp. 383-392.

Sin embargo, el antagonista selectivo de 5-HTIB, GR 127 935, reduce, sorprendentemente, tras administración sistémica, la libración de serotonina en el córtex. Una posible explicación de ello puede ser la estimulación de receptores 5-HTIA somato-dendrí icos en la región de Raphe, debido a la serotonina librada, que inhibe la velocidad de disparo de neurones sero-tonér icos y con ello el derrame de serotonina (M. Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), pp. 377-382, pp. 393-402) .

Una estrategia para evitar los efectos autoinhibidores en las regiones de origen serotonérgico es, por tanto, el bloqueo de los receptores de 5-HTIB presinépticos. Esta hipótesis es apoyada por la observación, que la influencia de paroxetina sobre la libración de serotonina en el Raphe Nucleus dorsal de la rata es potencionada por el antagonista del receptor de 5-HTIB, GR 127 935, (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 1££ (1995), 1) .

La segunda estrategia incluye el bloqueo de ambos tipos de autoreceptores, a saber, los receptores de 5-HTIA# con el fin de reforzar el disparo de neurones, y los receptores de 5-HTIB, con el fin de aumentar la libración de serotonina (Starkey and Skingle, Neuropharmacology 3_3_ (3-4) (1994), 393).

Los antagonistas de 5-HTIB/D-# por si solos o acoplados con un componente antagonista del receptor 5-H IA deberían, por tanto, aumentar la libración de serotonina en el cerebro, por lo que podrían tener ventajas en la terapia de depresiones y enfermedads síquicas similares.

Se ha encontrado, ahora, que los derivados de tetrahidropiri-dopirimidinona 3- sustituidos de la fórmula I 7¿ - B- Ar (I), donde uno de los dos radicales X, Y significa CH2 y el otro significa NR1, R1 significa hidrógeno, (C?_6) alquilo ramificado o sin rami- ficar, CO- (C1-4) -alquilo, C02tBu, CO-arilo y un radical fe- nilalquilo C1-C4, que a su vez puede estar sustituido en el aromático por F, Cl, Br, I, C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, trifluorometilo, hidroxi, amino, ciano o nitro, A significa (C^o) -alquileno ramificado o sin ramificar, (C3-?o) -alquileno lineal o ramificado, que comprende al menos un grupo Z, seleccionado de entre O, S, R^, ciclopro- pilo, CHOH, un enlace doble o triple, R2 significa hidrógeno y C?-C4 alquilo, significa 4-piperidina, 4-tetrahidro-l, 2, 3, 6 piridina, 4-piperacina y los compuestos anulares correspondiente, ampliados por un grupo metileno, realizándose el enlace entre A y B por vía de un átomo de N, y Ar significa fenilo, que eventualmente está sustituido por (C?-€) alquilo ramificado o sin ramificar, O- ( Ca-«) -alquilo ramificado o sin ramificar, OH, F, Cl, Br, I, trifluorometilo, NR22, C02R=, ciano o fenilo, tetralina, indano, aromáticos de alto grado de condensación, como p.ej. naftalina, que eventualmente está sustituida por (C?-<) -alquilo o 0(C?_4) -alquilo, antraceno o heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O y N, y que pueden estar aún anelados con otros radicales aromáticos, así como sus sales fisiológicamente toleradas, tienen valiosas propiedades farmacológicas.

Son especialmente preferidos los compuestos, en los que uno de los dos radicales X, Y signica CH2 y el otro significa NR1, R1 significa hidrógeno, (C?_4) -alquilo ramificado o sin ramificar, CO- (C?_ > -alquilo, C?2tBu, COPh o un radical feni- lalquilo C1-C2, que a su vez puede estar sustituido en el aromático por F, Cl, Br, I, C3-C4-alquilo, C?~C4-alcoxi, trifluorometilo, hidroxi o ciano. significa (C2-5) alquileno ramificado o sin ramificar o un grupo (C2-5) -alquileno que comprende un grupo Z, seleccionado de entre CHOH, ciclopropilo, un enlace doble o triple.

B significa 4-piperidina, 4-tetrahidro-l, 2, 3, 6 piridina, 4-piperacina o homopiperacina, realizándose en enlace de entre A y B por vía del átomos de nitrógeno, y Ar significa fenilo, que eventualmente está sustituido por (C1-6) -alquilo ramificado o sin ramificar, O- ( C?- ) -alquilo ramificado o sin ramificar, F, Cl, Br, I, trifluorometilo, CO2R2, NR22, ciano o fenilo, tetralina, indano, aromáticos de alto grado de condensación, como p.ej. naftalina, que eventualmente está sustituida por (C?-4) alquilo o 0(C?-4) alquilo, o heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con 1 a 2 átomos de nitrógeno, que pueden estar anelados con otros radicales aromáticos.

Compuestos de la fórmula I especialmente preferidos son los compuestos indicados en la reivindicación 3.

Los compuestos de la fórmula I pueden presentar uno o varios centros asimétricos. Por lo que la presente invención comprende tno solamente los racematos, sino también los enantiómeros y diasterómeros correspondientes. También están com- prendidos por el presente invento las formas tautorneras correspondientes.

Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, haciendo reaccionar de manera en si conocida un compuesto de la fórmula II en la que A, X y Y tienen los signficados arriva indicados y Q significa un grupo disociable (p.ej. Cl, Br, I, alcanosulfoni-loxi o arilsulfoniloxi) , con un compuesto de la fórmula III, H-B-Ar III donde B y Ar tienen los significados arriba indicados, y transformando el compuesto así obtenido, eventualmente, en la sal de adición acida de un ácido fisiológicamente tolerado. También es posible hacer reaccionar de manera en si conocida un compuesto de la fórmula IV con un compuestb (IV) o de la fórmula V Q-A-B-Ar (V) Otra variante de síntesis representa el enlace de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula III por medio de una aminación en si conocida.

La síntesis de los compuestos de la fórmula III puede realizarse: enlace de compuestos de la fórmula general Vil W-B1 (Vil) donde B1 significa piperacina o homopiperacina y W significa hidrógeno o uno de los grupos protectores amino convencionales (como p.ej. Boc o Cbz) con un compuesto de la fórmula general VIII P-Ar (VIII) , donde P significa B(OH)2, SnR3, OTf, Br, Cl, o I y R significa C?-C4-alquilo, de manera en si conocida; o 2. enlace de compuestos de la fórmula general IX W_B2_pl (IX) donde B2 singifica 4-tetrahidro-l,2,3,6-piridina y los compuestos anulares correspondientes ampliados por un grupo metileno y Pa significa Cl, Br, I, SnR3 - donde R es C?-C4-alquio - , OTf representa un compuesto de la fórmula general X P-Ar (X) donde W, P y Ar tienen cada vez los significados arriba indicados, según procedimientos conocidos, como p.ej. aquellos desritos en S.L. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215, J.F. Hartwig et al. tetrahedron Lett . 1995, 36, 3604 , J.K. Stille et al. Angew. Chem. 1986, 98, 504, S.L. Buch ald et al. Angew. Chem. 1995, 107, 1456 o J.F. Hartwig et al. J.Am. Chem. Soc 1996, 118, 7217 o J.F. Hartwig et. al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268, S.L. Buchwald et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 y la literatura allí citada S.L. Buchwald et al J.Am. Chem. Soc 1997, 119, 6054, J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 o J.K. Stille et al. J. Org. Chem.1990, 55. 3014, M. Pereyre et al. "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; o Reducción de compuestos de la fórmula general (XI) W-B2-Ar XI donde B2 tiene los significados arriba indicados, en los compuestos de la fórmula general XII W-B3-Ar (XII) donde B3 significa piperidinas enlazadas en las posiciones 1,4 y los compuestos anulares correspondientes, ampliados por un grupo metileno; o la cilización de compuestos de la fórmula general XIII W-N-(C2H4Q)2 (XIII), donde W y Q tienen los significados arriba indicados, con un compuesto de la fórmula general XIV NH2-Ar (XIV) , donde Ar tiene los significados arriba indicados, dando los compuestos de la fórmula general XV -Bi- r (XV) Las sustancias de partida de las fórmula III y V, necesearias para la síntesis de los nuevos compuestos, pueden ser sintetizados según los procedimientos conocidos (p.ej. Orgrani.kup? Barth Dt. Veri, der Wiss. 1993 o.A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocycllc Chemlstry Pergamon Press) a partir de eductos análogos.

La reacción ulterior de los compuestos así obtenidos de acuerdo con los puntos 1 a 4, después de la separación subsiguiente de eventuales productos protectores H-B-Ar (III) dando los compuestos de la fórmula V se realiza por enlace con compuestos de la fórmula XVI Q-A-Q' (XVI), donde Q y Q' representan grupos disociables, bajo condiciones en si conocidas.

Las sustancias de las fórmulas II, IV, VI y de la fórmula general P-Ar, NH2-Ar, W-B1 o bien W-B2-?1 necesarias como sustancias de partida para la síntesis de los nuevos compuestos son conocidas o pueden ser preparadas según los procedimientos descritos en la literatura a partir de eductos análogos (p.ej. B. Dumaitre, N. Dodic J. Med. Chem. 1996, 39, 1635 o A. Yokoo et al. Bull . Chem. Soc. Jpn . 1956, 29, 631 o L. Bdrjeson et al. Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 o Organik?m Barth Dt. Veri, der Wiss. 1993 o A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclíc Chemistry Pergamon Press o The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY y la literatura allí citada) .

Las reacciones arriba descritas pueden realizarse, generalmente, en un disolvente orgánico inerte, p.ej. dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometan, sulfóxido de dimetilo, dime-toxietano, tolueno, acetato de etilo, xileno, una cetona, como p.ej. acetona o metiletilcetona, un alcohol, como por ejemplo, etanol o n-butanol, o un éter cíclico saturado, p.ej. tetrahidrofurano o dioxano.

Las reacciones se efectúan, por regla general, a temperaturas de entre 20°C y el punto de ebullición del disolvente y están concluidas, generalmente, dentro de 1 a 20 horas. En caso de desearlo, se trabaja en presencia de un agente aceptor de ácido, como p.ej. carbonato de sodio o carbonato de potasio, metilato de sodio, etilato de sodio, hidruro de sodio, compuestos metalorgánicos (butillitio, compuestos de alquilmagne-sio) , t-butilato de potasio, piridina o trietilamina.

Las reacciones se realizan, eventualmente, usando un catalizador, como p.ej. metales transitorios y sus complejos, p.ej. Pd-C, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd (P(?T?l) 3) 4» Pd2(dba)3 o Ni(COD)2.

El producto crudo es aislado de manera habitual, por ejemplo, por filtración, destilación del disolvente o extracción a partir de la mezcla de reacción.

Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden purificarse por recristalización a partir de los disolventes orgánicos acostumbrados o por cromatografía de columna.

El invento comprende junto con los derivados de tetrahidro-pi-rídopirimidinona 3-sustituidos, también las sales de adición acidas de los compuestos de la fórmula I con ácidos fisiológicamente tolerados. Ácidos fisiológicamente tolerados son los ácidos orgánicos e inorgánicos, como por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumérico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico o ácido benzoico.

Otros ácido uítiles están descritos en "Fortschritte der Arz-neimittelforschung" , vol. 10, páginas 224 y sig., Birkháuser Verlag, Basilea y Stuttgart, 1966.

Las sales de adición acidas se preparan de manera acostumbrada, mezclando la base libre con el ácido correspondiente, eventualmente, en solución en un disolvente orgánico, como p.ej. un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, p.ej. metil-t-butil éter, una cetona, p.ej. acetona o metiletilcetona o un éster, p.ej. acetato de etilo.

El invento se refiere, por tanto, también a un producto terapéutico, caracterizado por contener un compuesto de la fórmula I o su sal de adición acida farmacológicamente tolerada, junto con los soportes y diluyentes acostumbrados, asi como al uso de los nuevos compuestos para combatir enfermedades.

Los compuestos según la invención pueden administrarse de manera acostumbrada en forma oral o parenteral, intravenosa e intramuscular. La dosis depende de la edad, el estado y peso del paciente, así como de la forma de apliacación. Por regla general, la dosis diaria de sustancia activa varía entre aprox. 1 y 100 mg/kg de peso corporal en la administración oral, y entre 0,1 y 10 mg/kg peso corporal en la administración parenteral .

Los nuevos compuestos pueden usarse en las formas de aplicación galénicas sólidas o líquidas habituales, p.ej. en forma de comprimidos, comprimidos de película, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, soluciones, pomadas, cremas o sprays. Estas se preparan de manera acostumbrada. Las su- stancias activas pueden ser elaboradas con los auxiliares galénicos habituales, tales como vehículos de comprimidos, cargas, agentes de conservación, desintegrantes de tabletas, reguladores de flujo, plastificantes, humectantes, dispersantes, emulsionantes, disolventes, retardadores, antioxidantes y/o gases impelentes (véase H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Las formas de aplicación así obtenidas contienen la sustancia activa, normalmente en una cantidad de 1 hasta 99% en peso.

Los compuestos de la invención presentan una alta afinidad para con los receptores de serotonina 5-HTIB, 5-HTID y 5-HTIA-La afinidad con estos receptores es igual de alta, por lo menos en el mismo orden. Además, algunos de los compuestos según la invención presentan una buena inhibición de serotonina-Re-uptake, un principio que es realizado en la mayoría de los antidepresivos.

Estos compuestos son apropiados como medicamentos para el tratamiento de estados morbosos, en los que la concentración de serotonina es disminuida, y donde en la terapia se desea bloquear en forma específica la actividad de los receptores de 5-H IB, 5-HTIA, 5-HTj.D presinápticos, sin afectar en grado significante a otros receptores. Tal estado morboso es, por ejemplo, la depresión.

Los compuestos del presente invento también son apropiados para el tratamiento de afecciones síquicas que se deben a afecciones del sistema central nervioso, tales como trastornos afectivos temporales y distimia. A estos pertenecen estados de angustia, tales como angustia general, ataques pánicos, socio-fobia, neurosis obsesivas y síntomas de estrés post-trau áti - cas, trastornos de la memoria, inclusive demencia, amnesias y pérdida de memoria debido a la edad, así como trastornos síquicos del apetito, tales como Anorexia nervosa y Bulimia nervosa.

Los compuestos según la invención se pueden usar, además, para el tratamiento de enfermedades endocrinas, tales como hiper-prolactinemia, así como para el tratamiento de espasmos vasculares (especialmente los vasos cerebrales) , hipertonía y trastornos gastrointestinales, que van acompañados de trastornos de motilidad y secreción. Otro campo de aplicación son trastornos sexuales.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.

Ejemplo 1: 3- [2- [4- (2-metoxifenil) -1-piperacinail] etil] -3,5,7, 8-tetrahi-dro-4-oxo-6-bencil-pirido[4,3-d]pirimidina Obtención de los materiales de partida a) 3,5,7, 8-tetrahidro-4-oxo-6-bencil-pirido [4,3-d]pirimidina Se hace reaccionar 4,7 g de sodio en pequeñas porciones en 250 mi de etanol y se agrega en gotas a 5-10°C una suspensión de 14,2 g (0,05 mol) N-bencil-4-piperidon-3-carboxi- lato de metilo en etanol. Después de haber agitado durante 30 minutos se agregan lentamente 6 g (0,075 moles) fde or- mamidina clorhidrato y se calienta la mezcla de reacción durante 10 h a reflujo. Se elimina el disolvente en el vacío y se regula el residuo en 100 mi de agua con ácido clorhídrico 2N a pH = 6,5 - 7, de modo que el producto se precipita. Se filtran los cristales por succión, se seca en el armario de desecación de vacío y se aislan de este modo 8 g (66 %) . p.f. : 88°C.

Analog wurden 3, 5,7, 8-tetrahidro-4-oxo-6-bencil-pirido-[3,4-d]pirimidina (p.f.: 199 °C) y 3, 5,7, 8-tetrahi-dro-4-oxo-pirido [4 , 3-d] irimidina-6-carbonsáure-l, 1-dime-tilester (p.f.: 160°C) . 1- (2-metoxifenil) -4- (2-cloroet-l-il)piperacina Se presenta una solución de 19,2 g (0,1 moles) de o-meto-xifenilpiperacina y 13,8 g (0.1 moles) de carbonato de potasio en 200 mi de DMF a temperatura ambiente y después de 30 min se agregan 30 mi (0,36 moles) de l-bromo-2-cloroe-tano. Se agita por 2 h a temperatura ambiente. Después de introducir en agua helada se extrae con metilterc.butil éter, se lava las fases orgánicas con agua, se seca con sulfato sódico y luego se concentra. A partir de la solución del residuo en éster acético se precipita el clorhidrato por adición de una solución al 30% de isopropanol/ HCl, que después de ser filtrado por succión es secado a 40°C en el armario de desecación de vacio. Se obtienen 17 g (67 %) de sustancia, p.f.: 200°C.

De manera análoga se obtienen: 1- (2-metoxifenil)-4- (3-clo-roprop-l-il)piperacina (p.f.: 217°C, clorhidrato), 1- (3,4-metilfenil)-4-(2-cloroet-l-il)piperacina (p.f.: 260°C, clorhidrato), 1- (2-pirimidil) -4- (2-clo-roet-l-il)piperacina (p.f.: 270°C, clorhidrato), 1- (naf t-l-il) -4- (3-cloroprop-l-il)piperacina (p .f . : 217°C, clorhidrato) .

Para la obtención de las piperacinas se describen en lo sucesivo dos ejemplos de síntesis. l-Tetralin-5-il-piperacina Se calientan 14,7 g (0,1 moles) de 5-amino etralina con 18 g (0,11 moles) de bis (ß-cloroetil) amina clorhidrato en 300 mi de n-butanol 48 h a reflujo, después del enfriamiento se agregan 5,4 g de carbonato sódico hinzu y se calienta nuevamente por 20 h a reflujo. El precipitado formado debido al enfriamiento es filtrado por succión, absorbido en agua y mezclado con solución de hidróxido sódico 2N. Se extrae la fase acuosa con éster acético, se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra en el vacío. 4-Piperacin-l-il-isoquinolina Se reúnen 4,51 g (21.7 mmoles) de 4-bromoisoquinolina, 4,65 g (25,0 mmoles) de piperacin-N-carboxilato de t-butilo, 0,1 g (0.11 mmoles) de tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio, 0,11 g (0,18 mmoles) de 2, 2' -bis- (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo y 2,92 g (30,4 mmoles) de t-butilato de sodio en 50 mi de tolueno y se agita 2 h bei 75°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo/sal común, se extrae con éster acético, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente en el evaporador rotativo. El producto se cristaliza, se filtra por succión y se lava con pentano. Se obtienen 5,5 g (81 %) de la piperacina Boc-protegida (p.f.: 111°C) . Se absorben 5,2 g (16,6 mmoles) de esta sustancia en 17 mi de diclorome- taño y se mezcla lentamente a 0°C con 17 mi (0,22 moles) de ácido trifluoroacético. Se agita 4 h a 0°C, se vierte sobre agua helada y se extrae con diclorometano. La fase acuosa se filtra, se regula a un valor alcalino y se extrae con diclorometano. Después del secado sobre sulfato sódico y la eliminación substancial del disolvente se diluye con dietil éter y se precipita el clorhidrato con ácido clorhídrico etéreo. Se obtienen 3,2 g (67 %) del producto, (p.f.: 293°C) .

En analogía a los dos procedimientos descritos se preparan los compuestos siguientes: 1-naft-1-il-azepano (85°C, clorhidrato) , 1-naft-1-ilmetil-piperacina (aceite) , 4-piperacina-1-il-indan (aceite) , 1-naft-1-il-piperacina (82°C) , 4-cloro-l-piperacina-1-il-f alacina (205 °C, descomp.) y 4-pipera-cina-1-il-quinazolina (320°C, clorhidrato) . Otros derivados pueden obtenerse en el comercio.

Obtención del producto final A una solución de 2,4 g (10 mmoles) de tetrahidropiridopirimi-dina [a)] en 40 mi de DMF se agregan 2,9 g (10 mmoles) de clo-roetilpiperacina [b)] y 2,8 g (20 mmoles) de carbonato de potasio. Después de reaccionar dos horas a 90°C, se vierte la mezcla de reacción sobre agua helada y se extrae con éster acético. La fase orgánica se lava con solución saturada de sal común, se seca sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente en el vacío. El aceite residual se absorbe en acetona y se precipita el clorhidrato con isopropanol/HCl. Se obtienen 4 g (75 %) del producto (p.f.: 205°C) .

NMR: CDCI3 d 8.0 (s. 1H) , 7.4 - 7.2 (m, 5H) , 7.1 - 6.8 ( , 4H) , 4.0 (t, 2H) . 3.8 (s, 3H) , 3.7 (s, 2H) , 3.5 (s, 2H) , 3.1 (br. s, 4H) , 2.8 - 2.6 (m, 10H) ppm.

De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes: Ejemplo 2: 3- [2- [4- (2-metoxifenil)-l-piperacinil]etil]-3, 5, 7, 8-tetrahi-dro-4-oxo-6-bencil-pirido [3, 4-d] pirimidina (p.f.: 181°C, clorhidrato) .

Ejemplo 3: 3- [3- [4- (2-metoxifenil) -1-piperacinil] propil] -3,5,7, 8-tetrahi-dro-4-oxo-6-bencil-pirido [4,3-d] pirimidina (p.f.: 198°C, clorhidrato) .

Ejemplo 4 : 3- [3- [4- (2-metoxifenil)-l-piperacinil3 propil] -3, 5,7, 8-tetrahi-dro-4-oxo-6-bencil-pirido [3, 4-d] pirimidina (p.f.: 190°C, clorhidrato) .

Ej emplo 5 : 3- (3- [4- (2-metoxifenil ) -l-piperacinil] 2-hidroxipro-pil] -3 , 5 , 7 , 8-tetrahidro-4-oxo-6-bencil-pirido (4,3-d] pirimidina.

Ejemplo 6: 3- [2- [4- (naf -l-il) -1-piperacinil] etil] - 3, 5, 7, 8-tetrahi -dro-4-oxo-pirido [ , 3-d] pirimidina-6-carbonsáure-l, 1-dimetile-ster (p.f.: 170°C, clorhidrato).

Ejemplo 7: 3- [2- [4- (isoquinolin-4-il) -1-piperacinil] etil] -3,5,7, 8-tetra-hidro-4-oxo-6-bencil-pirido [4, 3-d] pirimidina (p.f.: 268°C, clorhidrato) .

Ejemplo 8; 3- [2- [4- (naft-l-il) -1-piperacinil] etil] -3, 5, 6, 7, 8-pentahy-dro-4-oxo-pirido [4, 3-d] pirimidina (p.f.: 272°C, clorhidrato) Ejemplo 9: 3- [2- [4- (quinazolin-4-il)-l-piperacinil] etil] -3, 5,7, 8-tetrahi-dro-4-oxo-6-bencil-pirido [4, 3-d] pirimidina (p.f.: 258°C, clorhidrato) .

Ejemplo 10: 3- [2- [4- (naft-l-il) -1-piperacinil] etil] -3, 5, 7, 8-tetrahi-dro-4-oxo-6-bencil-pirido [4, 3-d] pirimidina (p.f.: 227°C, clorhidrato) .

Ejemplo 11: 3- [2- [4- (naft-l-il) -tetrahidro-1, 2, 3, 6-piridin-l-il] et-l-il] 3,5,7, 8-tetrahidro-4-oxo-6-bencil-pirido [4 , 3-d] pirimidina (p.f.: 216°C, clorhidrato).

Síntesis de los materiales de partida a) N-Boc-4- (trifluorometanosulfoniloxi) -tetrahidro-1, 2, 3, 6- piridina Una solución de 13,2 g (0,13 moles) de diisopropilamin en 200 mi de THF es desprotonada a -78°C con 100 mi de nBuLi (1.6M en hexano) y agregada en gotas después de 30 minutos a esta temperatura a 20,0 g (0,1 moles) de la N-Boc-pipe- ridona disuelta en 50 mi de THF. Después de otras tres horas a -78°C se agrega una solución den 39,3 g (0,11 moles) de N,N,-bistrifluorometanosulfonil-anilina en 50 mi THF y se deja aumentar la temperatura durante la noche a temperatura ambiente. Para la elaboración ulterior se mezcla con agua, se extrae con éter, se lavan las fases orgánicas con solución de NaHC?3 y agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra el dosolvente. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (silicagel, eluyente hep- tano/éster acético = 3/1) .

Rendimiento: 20,2 g (60 % de la teoría) 1H-NMR: (270 MHz,CDCl3)d= 1.4 (s, 9H) ; 2.4(m, 2H) ; 3.6 (t, 2H) ; 4.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, lH)ppm b) N-Boc-4-naft-l-il-tetrahidro-1,2,3, 6-piridina A 14, 7g (44.4 mmoles) del compuesto arriba descrito di-sueltos en 115 mi de dimetoxietano ee agregan sucesivamente 22 mi de solución de carbonato sódico 2M, 7,63 g(44.4 mmoles) de ácido naftil-1-borónico, 4,13 g (97,6 mmoles) de cloruro de litio, 0,85 g (4,44 mmoles) de yoduro de cobre(I) y 2,1 g (1,77 mmoles) de tetraquistrife-nilpaladio y se calienta 4h hasta ebullición. Para la elaboración ulterior se extrae tras adición de solución acuosa de amoníaco con agua y acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico y se purifica el residuo obtenido después de la evaporación del disolvente por cormatografía flash (silicagel, eluyente heptano/éster acético = 4/1) .

Rendimiento: 8,2 g (57 % de la teoría) 1H-NMR (270 MHz, CDC13): d= 1.4 (s, 9H) ; 2.5 (m, 2H) ; 3.7 (t, 2H) ; 4.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, 1H) ; 7.2-7.5 (m, 3H) ; 7.3-8.0 (m, 3H) ppm. 4-naf -l-il-tetrahidro-1 ,2,3, 6-piridina 7,84 g (25,3 mmoles) de N-B?c-4-naft-1-il-tetrahi-dro-1, 2,3,6-piridina se agitan durante la noche a temperatura ambiente con 200 mi de ácido clorhídrico etéreo, se filtra el producto precipitado y se seca.

Rendimiento: 5,5 g (88 % de la teoría) Obtención del producto final 0,51 g (2 mmoles) de 4 -naf -l-il- etrahidro-1, 2,3,6 -piridina disueltos en 30 mi de DMF seco se mezclan con 0,61 g (2 mmoles) de 3- (2-cloro-et-l-il) -3, 5,7, 8-tetrahi - dro- -oxo-6-bencil-pirido (4, 3-d] pirimidina y con 2 mi (17 mmoles) de trietilamina a se agitan por 5 h a 120°C. La fase orgánica diluida con éter se lava conagua, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina en el vacío. El producto crudo obtenido se purifica croma- tográficamente y por precipitación de la sal con solución de ácido clorhídrico etérea se obtiene un sólido blanco.

Rendimiento: 0,2 g (20 % de la teoría) p.f.: 237°C.

Ejemplo 12 3- [2- [4- (naf -l-il) -piperidin-1-il] et-l-il] -3, 5, 7, 8-tetrahi-dro-4-oxo-6-bencil-pirido £ , 3-d] pirimidina 4-naft-1-il-piperidina 3,7 g (15,3 mmoles) de 4-naf -l-il-tetrahidro-1, 2, 3, 6-piridina disueltos en metanol son hidrogenados bajo adición de 0.8 g de paladio sobre carbón a temperatura ambiente durante 48 horas con agua. Se filtra del catalizador, se concentra el disolvente.

Rendimiento: 1,8 g (56 % de la teoría) 1H-NMR (270 MHz, CDCl3)d = 1.6-1.8 (m, 2H) ; 2.0 (m, 2H) ; 2.9 (dt, 2H) ; 3.3 (d, 2H) ; 3.5 (tt, 1H) ; 7.4-7.6 (m, 4H) ; 7.7 (d, 1H); 7.9 (d, 1H) ; 8.1 (d, 1H) ppm.

Obtención del compuesto final 0,42 g (2 mmoles) de 4-naft-1-il-piperidina disueltos en 30 mi de DMF seco se mezclan con 0,61 g (2 mmoles) de 3-(2-cloro-et-l-il) -3, 5,7,8-tetrahidro-4-oxo-6-bencil-pirído [4,3-d] pirimidina y con 2 mi (17 mmoles) de trietilamina y se agitan por 5 h a 120°C. La fase orgánica diluida con éter se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina en el vacío. El producto crudo obtendiso se purifica croma-tográfica ente, obteniéndose por precipitación de la sal con solución etérea de ácido clorhídrico un sólido blanco.

Rendimiento: 0,24 g (27 % de la teoría) 1H-NMR (270 MHz , CDCl3 ) d = 8. 3 ( s , 1H) , 8. 0 (d, 1H) , 7 . 8 (d, 1H) , 7.7 (t, 1H) , 7.5 - 7.2 (m, 9H) , 4.5 (s, 2H) , 4.0 (s, 2H), 3.7 - 2.3 (m, 15H) , 2.1 (d, 2H) ppm.

En la tabla se relacionan otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula I. ifc. t t o\ t 00 ^^ ** ^ * "id t 1 ? ? i » ? ? ? co Ul o Ul tu Cr» «4 00 (O Ul o Ul H Ul ui Ul

Claims (1)

Reivindicaciones

1. Derivados de tetrahidropiridopirimidinona 3-sustituidos de la fórmula I caracterizados porque uno de los dos radicales X, Y significa CH2 y el otro significa NRl, Rl significa hidrógeno, {C?-ß) alquilo ramificado o sin ramificar, CO- (C1-4) -alquilo, C0tBu, CO-arilo y un radical fenilalquilo C1-C4, que a su vez puede estar sustituido en el aromático por F, Cl, Br, I, C1-C4 alquilo, C3.-C4 alcoxi, trifluorometilo, hidroxi, amino, ciano o nitro, significa (C1-10) -alquileno ramificado o sin ramificar, (C2_?0) -alquileno lineal o ramificado, que comprende al menos un grupo Z, seleccionado de entre O, S, NR*, ci- clopropilo, CHOH, un enlace doble o triple, R2 significa hidrógeno y C1-C4 alquilo, B significa 4-piperidina, 4-tetrahidro-l, 2, 3, 6 piridina, 4-piperacina y los compuestos anulares correspondiente, ampliados por un grupo metileno, re- alizándose el enlace entre A y B por vía de un átomo de N, y Ar significa fenilo, que eventualmente está sustituido por (Cj-ß) alquilo ramificado o sin ramificar, O- ( C?-6) -alquilo ramificado o sin ramificar, OH, F, Cl, Br, I, trifluorometilo, NR22, C02R2, ciano o fenilo, tetralina, indano, aromáticos de alto grado de condensación, como p.ej. naftalina, que eventualmente esté sustituida por (C?_4) -alquilo o O(C?-) -alquilo, antraceno o heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre 0 y N, y que pueden estar aún anelados con otros radicales aromáticos, así como sus sales con ácidos fisiológicamente tolerados. Derivados de tetrahidropiridopirimidinona 3- sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque uno de los dos radicales X, Y significa CH2 y el otro significa NR1, R1 significa hidrógeno, (C1-.4) -alquilo ramificado o sin ramificar, CO- (C3.-4) -alquilo, C02tBu, COPh o un radical fenilalquilo C3.-C2, que a su vez puede estar sustituido en el aromático por F, Cl, Br, I, C1-C4-alquilo, C1-C4 -alcoxi, trifluorometilo, hidroxi o ciano, significa (C2-5) alquileno ramificado o sin ramificar o un grupo (C2-5) -alquileno que comprende un grupo Z, seleccionado de entre CHOH, ciclopropilo, un enlace doble o triple. B significa 4-piperidina, 4-tetrahidro-l, 2, 3, 6 piridina, 4-piperacina o homopiperacina, realizándose en enlace de entre A y B por vía de un átomo de nitrógeno, y Ar significa fenilo, que eventualmente esté sustituido por (Ci-ß) -alquilo ramificado o sin ramificar, O- ( Ci-ß) -alquilo ramificado o sin ramificar, F, Cl, Br, I, trifluorometilo, CO2R2, NR22, ciano o fenilo, tetralina, indano, aromáticos de alto grado de condensación, como p.ej. naftalina, que eventualmente está sustituida por (C1-.4) alquilo o 0(C?_4) alquilo, o he- terociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con 1 a 2 átomos de nitrógeno, que pueden estar anelados con otros radicales aromáticos. Derivados de tetrahidropiridopirimidinona 3- sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque uno de los dos radicales X, Y significa CH2 y el otro significa R1, R1 significa hidrógeno, (C1-2) alquilo, CO- ( C?-4)-alquilo o un radical fenilalquilo C?-C2, A significa (C2-3) , B significa 4-peperidina, 4-piperacina o 4-tetrahi- dro-1,2,3,6 piridina, y Ar significa pirimidina, fenilo, que eventualmente está sustituido por 0(C?_2) alquilo en la posición orto, tetralina, indano o naftalina, que eventualmente esté sustituida por (C?_ ) alquilo o bien 0(C?_2) alquilo. Uso de compuestos según las reivindicaciones 1-3 para la obtención de medicamentos. Uso según la reivindicación 4 para el tratamiento de depresiones y enfermedades similares. Uso de compuestos según las reivindicaciones 1 - 3 como antagonistas selectivos de 5H B- y 5H IA . uso según la reivindicación 6, caracterizado porgue el antagonismo selectivo de serotonina va acompañado de una inhibición de serotonina-Reuptake.