CZ20001454A3

CZ20001454A3 - Deriváty 3-substituovaného tetrahydropyridopyrimidinonu, způsob jejich přípravy a použití

Info

Publication number: CZ20001454A3
Application number: CZ20001454A
Authority: CZ
Inventors: Wilfried Lubisch; Uta Dullweber; Dorothea Starck; Gerd Steiner; Alfred Bach; Franz Emling; Xavier Garcia-Ladona; Hans-Jürgen Teschendorf; Karsten Wicke
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-10-05
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2000-09-13

Abstract

Řešení se týká 3-substituovaných tetrahydropyridopyrimidinonových derivátů obecného vzorce I ajejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, kde skupiny mají význam uvedený v popisu, jejich přípravy a jejich použití jako účinných antagonistů 5HT1B a 5HT1A.

Description

Vynález se týká 3-substituovaných tetrahydropyridopyrimidinonových derivátů, jejich přípravy a použití pro přípravu účinných složek léčiv.

Dosavadní stav techniky

Klasická antidepresiva a novější selektivní inhibitory příjmu serotoninu (selektive serotonin reuptake inhibitor SSRI) vyvíjejí svůj antidepresivní účinek mezi jiným inhibici aktivního příjmu neurotransmiteru do presynaptických nervových zakončení. Naneštěstí jejich antidepresivní účinek se nedostavuje dříve než po léčbě trvající alespoň tři týdny a navíc přibližně 30% pacientů je resistentních vůči terapii.

Blokacce presynaptických autoreceptorů serotoninu zvyšuje, zabráněním negativní vazby, uvolňování serotoninu a tím také okamžité koncentrace neurotransmiteru v synaptické štěrbině. Toto zvýšení koncentrace neurotransmiteru je považováno za princip antidepresivního účinku. Tento mechanismus působení se odlišuje od dříve známých antidepresiv, které aktivují presynaptické i somatodendritické autoreceptory a tím vedou ke zpožděnému vzniku působení, k němuž dochází až po desensibilizaci těchto autoreceptorů. Přímá blokace

Přímá « · • · · · autoreceptorů obchází tento efekt.

Deriváty popsané v JP 08027149 a JP 04054181 jsou známy.

Na základě současných znalostí je presynaptický autoreceptor serotoninu podtypu 5-HT_1b (Fink a kol., Arch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Jeho selektivní blokace 5-HT_1b/_d antagonisty zvyšuje uvolňování serotoninu v mozku: G.W. Price a kol., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82; P.H. Hutson a kol., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), 383-392.

Na druhé straně však překvapivě selektivní antagonista 5ΗΤχΒ GR 127 935 snižuje uvolňování serotoninu v kortexu po systemickém podávání. Jedním vysvětlením může být stimulace somatodendritických 5-ΗΤχ_Ά receptorů v oblasti švu uvolněným serotoninem, který inhibuje neuronální aktivitu erotonergních neuronů a tím uvolňování serotoninu (M. Skingle a kol., Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), 377382, 393-402).

Jednou strategií pro překonání autoinhibičních účinků v počátečních serotonergních oblastech je tedy soustředit se na blokaci presynaptických 5-ΗΤχ_Β receptorů. Tato hypotéza je podporována pozorováním, že účinek paroxetinu na uvolňování serotoninu v nucleus raphealis dorsalis krysy je potenciován antagonistou 5-ΗΤχ_Β receptorů GR 127 935 (Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).

Druhá strategie zahrnuje blokaci obou typů autoreceptorů, totiž 5-HTxa receptorů, s cílem zesílit neuronální aktivitu, a 5-HTi_b receptorů, s cílem zvýšení konečného uvolňování • 4 •· 4 4 ·· 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 9 · 4 • ·· 4 4 · · · · 4 • ····«· « · * Μ

44 « · 4 4 4 · · serotoninu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).

5-HTib/d antagonisté, jednotlivě nebo ve vazbě na antagonistickou složku 5-HT_1A receptorů, by proto měli přinést vzrůst uvolňování serotoninu v mozku a mohli by proto přinést výhody v terapii depresí a souvisejících psychologických poruch.

Podstata vynálezu

Vynález se týká 3-substituovaných tetrahydropyridopyrimidinonových derivátů obecného vzorce I o

^N— A-B-Ar (I)r

N ve kterém jeden ze dvou zbytků X a Y představuje CH₂ a druhý představuje NR¹,

R¹ představuje atom vodíku, (Ci-C₆) přímý nebo rozvětvený alkyl, CO- (Ci~C₄) -alkyl, CO₂tBu, CO-aryl a fenylalkyl-CiC₄zbytek, který sám může být substituován na aromatickém systému atomem F, Cl, Br, I, nebo skupinou C_x-C₄ alkyl, C_x-C₄alkoxy, trifluormethyl, hydroxy, amino, kyano nebo nitro, *· ··· · · · · · · · <

• · · · · ♦ · · · · « · · • ·····« · ' » · · · · • * · · · · · · · · ·· ·· ·» · ·· · · ··

A představuje přímý nebo rozvětvený (C1-C10)-alkylen nebo (C2-C10)-alkylen s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje alespoň jednu skupinu Z která je zvolena ze souboru, zahrnujícího 0, S, NR², cyklopropyl, CHOH, dvojnou a trojnou vazbu,

R² představuje atom vodíku a Ci~C₄ alkyl,

B představuje 4-piperidin, 4-tetrahydro-l, 2,3,6 pyridin, 4piperazin nebo odpovídající cyklické sloučeniny zvětšené o jednu methylenovou skupinu, s vazbou k A prostřednictvím dusíkového atomu B, a

Ar představuje fenyl, který je popřípadě substituovaný (ΟχCg) přímým nebo rozvětveným alkylem, 0- (Οχ-Οβ) přímým nebo rozvětveným alkylem, OH, F, Cl, Br, I, trifluormethylem, NR²2, CO2R¹, kyano nebo fenylem, nebo představuje tetralin, indan, kondenzované aromatické systémy jako je/jsou naftalen, který je popřípadě substituovaný (0χ-0₄)-alkylem nebo 0 (Cx-C₄)-alkylem, anthracen nebo 5- nebo 6-členné aromatické heterocykly, které mají 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího 0 a N, které mohou být kondenzovány k dalším aromatickým zbytkům, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti.

Obzvláště výhodné sloučeniny jsou ty, ve kterých • · · ♦ · · · · · ·· «φ φφφ · · · · φ φφφφ φ φφ · • φ φ φφφ φφ φ • φ ♦ ·Φ · φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φφ jeden ze dvou zbytků X a Y představuje CH₂ a druhý představuje NR¹,

R¹ představuje atom vodíku, (Ci~C₄)-přímý nebo rozvětvený alkyl, CO-(Ci~C₄)- alkyl, CO₂tBu, CO-fenyl nebo fenylalkyl Ci-C₂ zbytek, který sám může být substituován na aromatickém systému atomem F, Cl, Br, I, C_x-C₄ alkyl, C_x-C₄ alkoxy, trifluormethyl, hydroxy nebo kyano,

A představuje přímý nebo rozvětvený (C₂-C₅) alkylen nebo (C₂C₅)-alkylen, který zahrnuje skupinu Z která je zvolena ze souboru, zahrnujícího CHOH, cyklopropyl, dvojnou nebo trojnou vazbu,

B představuje 4-piperidin, 4-tetrahydro-l,2,3,6 pyridin, 4piperazin nebo homopiperazin, s vazbou k A prostřednictvím dusíkového atomu B, a

Ar představuje fenyl, který je popřípadě substituovaný (C_xΟθ) -přímým nebo rozvětveným alkylem, 0- (C_x-C₆) -přímým nebo rozvětveným alkylem, F, Cl, Br, I, trifluormethylem, CO₂R², NR²2, kyano nebo fenylem, nebo představuje tetralin, indan, kondenzované aromatické systémy jako je naftalen, který je popřípadě substituovaný (C_x-C₄) alkylem nebo O(C_X-C₄) alkylem, nebo 5- nebo β-členné aromatické heterocykly, které mají 1 nebo 2 atomy dusíku, které mohou být kondenzovány k dalším aromatickým zbytkům.

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, které jsou vyjmenovány v patentovém nároku 3.

• · • · · • 9 · · ♦ • Φ Φ ·

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více center asymetrie. Předložený vynález se proto týká nejenom racemátů, ale také odpovídajících enantiomerů a diastereomerů. Předložený vynález také zahrnuje odpovídající tautomerní formy.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II ve kterém A, X a Y mají významy uvedené výše a Q představuje eliminovatelnou skupinu (například Cl, Br, I, alkansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy) , se sloučeninou obecného vzorce III,

H-B-Ar (III) ve kterém B a Ar mají významy uvedené výše, způsobem, který je sám o sobě známý, a přeměnou takto získané sloučeniny, je-li to vhodné nebo požadováno, na adiční sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou. Je reagovat sloučeninu obecného vzorce IV také možné nechat • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · <

• · • · • · * · « • tt · · • · · » • · · · • · · · · • tt ♦ · • · · ·

NH

N (IV) se sloučeninou obecného vzorce V

Q-A-B-Ar (V) způsobem, který je sám o sobě známý.

Jiná varianta syntézy zahrnuje vazbu sloučeniny obecného vzorce VI

CHO (VI) se sloučeninou obecného vzorce III redukční aminací, která je sama o sobě známá.

Sloučeniny obecného vzorce III mohou být syntetizovány

1. Vazbou sloučenin obecného vzorce VII

W-B¹ (VII) ve kterém B¹ představuje piperazin nebo homopiperazin a W

·· φφφφ φφ φ φ φφφ φφφφ • φφφφ · ·· 4 * Φ Φ ΦΦΦ Φ* Φ

Φ Φ Φ φφφφ φφ φφφ «φ φ* představuje atom vodíku nebo jednu z obvyklých amino ochranných skupin (například Boc nebo Cbz), se sloučeninou obecného vzorce VIII

P-Ar (VIII) ve kterém P představuje B(OH)2, SnR₃, OTf, Br, Cl, nebo I, a R představuje Ci~C₄-alkyl, známým způsobem; nebo

2. vazbou sloučenin obecného vzorce IX

W-B²-?¹ (IX), ve kterém B² představuje 4-tetrahydro-l,2,3,6 pyridin- a odpovídající cyklické sloučeniny zvětšené o jednu methylenovou skupinu, a P¹ představuje Cl, BT, I, SnR₃, kde R představuje Ci-C₄-alkyl, nebo OTf, se sloučeninou obecného vzorce X

P-Ar (X) ve kterém W, P a Ar mají každý význam uvedený výše, a reakce probíhá známým způsobem, který je popsán například v

S.L. Buchwald a kol. J. Am. Chem. Soc. 1995, 118, 7215,

J.F. Hartwig a kol. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 J.K. Stille a kol. Angew. Chem. 1986, 98, 504,

S.L. Buchwald a kol. Angew. Chem. 1995, 107, 1456 nebo J.F. Hartwig a kol. J. Am. Chem. Soc 1996, 118, 7217 nebo J.F. Hartwig a kol. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268,

S.L. Buchwald a kol. J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 a tam ·· ·· ·» ···· ·· ·· • to · · to··· to to · · ·· ··· « to · to to · ·*· toto · ·«· ·· · ·· · to· · ···· ·· ·· «to ··· ·· ·· citovaná literatura nebo

S.L. Buchwald a kol J. Am. Chem. Soc 1997/ 119, 6054,

J.K. Stille, Anyew. Chem. 1986, 98, 504 nebo J.K.Stille a kol. J.Org. Chem. 1990, 55, 3014,

M. Pereyre a kol. Tin in Organic Synthesis, Butterworth 1987; nebo

3. redukcí sloučenin obecného vzorce (XI)

W-B²-Ar (XI), ve kterém B² má výše uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce XII

W-B³-Ar (XII), ve kterém B3 představuje piperidiny vázané v poloze 1,4 a odpovídající kruhové sloučeniny zvětšené o jednu methylenovou skupinu; nebo

4. cyklizací sloučenin obecného vzorce XIII

W-N-(C₂H₄Q)₂ (XIII) ve kterém W a Q mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XIV

NH₂-Ar (XIV), ve kterém Ar má výše uvedený význam, pro získání sloučenin obecného vzorce XV

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 999

9 9

99

9999 • 9 9 9 9 9

9

W-Bi-Ar (XV) .

Látky obecných vzorců III a V, které jsou požadovány jako výchozí materiály pro syntézu nových sloučenin, jsou známy nebo mohou být syntetizovány známými způsoby (například Organikum Barth Dt. Verl. der Wiss. 1993 nebo A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyklic Chemistry Pergamon Press) z analogických prekurzorů.

Další reakce sloučenin

H-B-Ar (III) připravených podle bodů 1. až 4., s následnou eliminací ochranných skupin pro získání sloučenin obecného vzorce V probíhá vazbou sloučenin obecného vzorce XVI

Q-A-Q' (XVI), ve kterém Q a Q' jsou odštšpitelné skupiny, za podmínek, které je samy o sobě známé.

Látky obecného vzorce II, IV, VI a obecného vzorce P-Ar, NH2~Ar, W-B¹ a W-B²-?¹, vyžadované jako výchozí materiály pro syntézu nových sloučenin, jsou známé nebo mohou být syntetizovány známými způsoby z podobných prekurzorů způsoby popsanými v literatuře (například B. Dumaitre, N. Dodic J. Med. Chem. 1996, 39, 1635 nebo A. Yokoo a kol. Bull. Chem.

Soc. Jpn. 1956, 29, 631 nebo L. Borjeson a kol. Acta Chem. Chem. 1991, 45, 621 nebo Organikum Barth Dt. Verl. der φφ φφ Φ· ···· φφ ·· • φ φ · φφφ ΦΦΦ· η· φ · · · · φφφ φ φ φ · — φ φ ··· ·· φ φφφ φ φ φ *· · φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φφ

Wiss. 1993 nebo A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyklic Chemistry Pergamon Press nebo The Chemistry of Heterocyklic Compounds J. Wiley & Sons lne. NY a tam citovaná literatura).

Výše popsané reakce obecně probíhají v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu, acetonitrilu, dichlormethanu, dimethylsulfoxidu, dimethoxyethanu, toluenu, ethylacetátu, xylenu a ketonech jako je aceton nebo methylethylketon, alkoholech jako je ethanol nebo n-butanol, nebo cyklických nasycených etherech, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu.

Reakce obvykle probíhají za teplot od 20 °C do teploty varu rozpouštědla a obecně jsou ukončeny za 1 až 20 hodin. Je-li to požadováno, reakce probíhají v přítomnosti kyselého vazebného činidla jako je uhličitan sodný nebo draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, organokovové sloučeniny (butyllithiové, alkylmagnesiové sloučeniny), tbutoxid draselný, pyridin nebo triethylamin.

Je-li to vhodné, reakce probíhají za použití katalyzátoru jako jsou přechodové kovy a jejich komplexy, například Pd-C, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂, Pd (P (oTol) ₃) ₄, Pd₂(dba)₃ nebo Ni(COD)₂.

Surový produkt se izoluje obvyklým způsobem, například filtrací, odstraněním rozpouštědla destilací nebo extrakcí z reakční směs.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být čištěny buď rekrystalizace z obvyklých organických rozpouštědel nebo ·· ♦· ·· ··♦· ·· ·· • · « · · · · · ·· · • · · · · ···· · · · · « ······ · * « · · · · • · · «· · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ·· sloupcovou chromatografií.

Kromě 3-substituovaných tetrahydropyridopyrimidinonových derivátů předložený vynález také zahrnuje adiční soli kyselin sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Příklady vhodných fyziologicky a anorganických kyselin jsou kyselina bromovodíková, kyselina kyselina přijatelných organických kyselina chlorovodíková, fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina kyseliny, které adipová nebo kyselina benzoová. Další mohou být použity, jsou popsány v Fortschritte der Arzneimittelforschung, Volume 10, strany 224 další., Birkháuser Verlag, Basle a Stuttgart, 1966.

Adiční soli kyselin se připraví obvyklými způsoby smícháním volné báze s vhodnou kyselinou, pokud je to vhodné, pak ve vhodném roztoku v organickém rozpouštědle, například nižším alkoholu jako je methanol, ethanol nebo propanol, ether jako je methyl-t-butylether keton jako je aceton nebo methylethylketon nebo ester jako je ethylacetát.

Předložený vynález se také týká terapeutické kompozice, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její adiční sůl s farmakologicky přijatelnou kyselinou jako účinnou složku spolu s obvyklými nosiči a ředidly a použití nových sloučenin pro léčbu nemocí.

Nové sloučeniny mohou být podávány orálně nebo parenterálně, intravenózně nebo intramuskulárně obvyklým způsobem.

• · • φ φφ ·· • 9 9 9

9 9 9

999

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Obvyklá denní dávka účinné složky je zhruba 1-100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podávání a 0,1-10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Nové sloučeniny mohou být používány v obvyklé pevné nebo tekuté farmaceutické formě, například jako nepotahované nebo potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto přípravky se používají obvyklým způsobem. Účinné složky mohou pro tento účel být zpracovány spolu s obvyklými farmaceutickými látkami jako jsou tabletová vazebná činidla, plnidla, konzervační činidla, tabletové desintegranty, regulátory průtoku, plastifikační činidla, smáčedla, dispersanty, emulsifikátory, rozpouštědla, činidla pro zpomalení uvolňování, antioxidanty a/nebo pohonné plyny (viz H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané přípravky pro podávání obsahují normálně od 1 do 99% hmotnostních účinné složky.

Nové sloučeniny mají vysokou afinitu pro receptory 5-HTi_B, 5HTid a 5-HTxa serotoninu. Pro každý z těchto receptorů je dosahováno přibližně stejného stupně afinity, přimejmenším stejné řádové velikosti. Kromě toho některé z nových sloučenin vykazují dobrou inhibici příjmu serotoninu, což je princip, který je používán u většiny antidepresiv.

Tyto sloučeniny jsou vhodné jako léčiva pro léčení patologických stavů, ve kterých je snížená koncentrace serotoninu a u kterých je z terapeutických důvodů požadována specifická blokace aktivity presynaptických receptorů 5-HT_1B, • 444

4*4 4 4 4 4444

4« 4 · 4444 4 4 4 4

444444 4 444 44 4

4 44 4 4444

44 44 444 44 44

5-HTia, 5-HTi_d, aniž by měly velký vliv na jiné rceptory. Příkladem takových patologických stavů je deprese.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být použity pro léčení poruch nálady způsobených centrálním nervovým systémem, jako jsou sezónní afektivní poruchy a dysthymie. Dále se týkají stavů úzkosti jako je obecná úzkost, ataky paniky, sociofóbie, obsesivnš-kompulsivní neurózy a post-traumatické stresové symptomy, poruchy paměti, zahrnující demenci, amnesi a věkem způsobenou ztrátu paměti a psychogenní poruchy výživy jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa.

Nové sloučeniny mohou být dále používány pro léčení endokrinních poruch jako je hyperprolaktinemie a léčení vasospasmů (speciálně mozkových cév), hypertenze a gastrointestinálních poruch souvisejících s poruchami motility a sekrece. Další oblast použití zahrnuje sexuální poruchy.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží pro ilustraci předloženého vynálezu, aniž by jej omezovaly.

Příklad 1:

3—[2 —[4 —(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidin

Příprava výchozích materiálů *· ·· ·· ··»· ·· ··

9 4 9 · · · «··· • ·· · 4 4444 9 44 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·

4 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 444 44 94

a) 3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidin

4,7 g sodíku bylo ponecháno reagovat v malých dávkách s 250 ml ethanolu a potom, při teplotě 5-10 °C, byla po kapkách přidána suspenze 14,2 g (0,05 molu) methyl-N-benzyl-4piperidone-3-karboxylátu v ethanolu. Po mícháni po 30 minut bylo pomalu přidáno 6 g (0,075 molu) hydrochloridu formamidinu a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a pH residua bylo upraveno v 100 ml vody na 6,5 - 7 pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové, takže produkt precipitoval. Krystaly byly podltakově odfiltrovány a sušen ve vakuové peci a tak bylo získáno 8 g (66%).

Teplota tání 88 °C.

3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[3,4-d]pyrimidin (teplota tání 199 °C) a 1,1-dimethyl 3,5,7,8-tetrahydro-4oxopyrido[4,3-d]pyrimidin-6-karboxylát (teplota tání 160 °C) byly získány podobným způsobem.

b) 1-(2-methoxyfenyl)-4-(2-chloreth-l-yl)piperazin

19,2 g (0,1 molu) o-methoxyfenylpiperazinu a 13,8 g (0,1 molu) uhličitanu draselného bylo rozpuštěny v 200 ml DMF při teplotě okolí a po uplynutí 30 minut bylo přidáno 30 ml (0,36 molu) l-bromo-2-chlorethanu. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Vlití do ledové vody bylo následováno extrakcí methyl-terc.-butyletherem a organické fáze byly promývány vodou, sušeny síranem sodným a potom koncentrovány. Do roztoku residua v ethylacetátu byl přidán φφφφ · * ♦ - φφφφ • φφφ · · φφφ φ · φ φ φ ΦΦΦΦΦΦ φ φφφ φφ · φφ φ φφ φ φφφφ φφ φφ φφφφφ φφ φφ φφφφ

30% isopropanolový roztok HCI pro precipitaci hydrochloridu, který byl podtlakově odfiltrován a sušen ve vakuové sušicí peci při teplotě 40 °C. Bylo získáno 17 g (67%) látky Teplota táni 200 °C.

1-(2-Methoxyfenyl)-4-(3-chlorprop-l-yl)piperazin (teplota tání 217 °C, hydrochlorid), 1-(3,4-dimethylfenyl)-4-(2chloreth-l-yl)piperazin (teplota tání 260 °C, hydrochlorid), 1-(2-pyrimidyl)-4-(2-chloreth-l-yl)piperazin (teplota tání 270 °C, hydrochlorid), 1-(1-naftyl)-4-(3-chlorprop-lyl) piperazin (teplota tání 217 °C, hydrochlorid) byly získány podobným způsobem.

Dva příklady syntéz piperazinů jsou uvedeny dále.

1- (5-tetralinyl)piperazin

14,7 g (0,1 molu) 5-aminotetralinu a 18 g (0,11 molu) hydrochloridu bis(p-chlorethyl)aminu v 300 ml n-butanolu byly zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 48 hodin a chlazeny, bylo přidáno 5,4 g uhličitanu sodného a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dalších 20 hodin. Precipitát vzniklý po ochlazení byl podtlakově odfiltrován a vyjmut ve vodě a byl přidán 2N roztok hydroxidu sodného. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a promývání vodou bylo následováno sušením nad síranem sodným a koncentrací za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo izolováno 10,7 g (50%) produkt byly ve formě oleje.

4-(1-piperazinyl)isochinolin • Φ • · φφ φφ φφφφ ·· • ••Φ φφφ · · · · φ φφ φ · φφφφ φ φ » φ φ φφφφφφ * V · · φφ φ • · · φ φ · φφφ φ φφ φφ φφ φφφ φφ φφ

4,51 g (21,7 mmolu) 4-bromoisochinolinu, 4,65 g (25,0 mmolu) t-butyl-piperazin-N-karboxylátu, 0,1 g (0,11 mmolu) tris (dibenzylidenacetonu) paladnatého, 0,11 g (0,18 mmolu) 2,2'-bis(difenylphosphino)-1,1'-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmolu) t-butoxidu sodného byly smíchány v 50 ml toluenu a míchány při teplotě 75 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla přidána do směsi led/chlorid sodný a extrahována ethylacetátem, organická fáze byla sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce. Produkt vykrystalizoval a byl podtlakově odfiltrován a promýván pentanem. Bylo získáno 5,5 g (81%) Boc-chráněného piperazinu (teplota tání 111 °C) . 5,2 g (16,6 mmolu) této látky bylo vyjmuto v 17 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C bylo pomalu přidáno 17 ml (0,22 molu) kyseliny trifluoroctové. Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, vlita do směsi ledu a vody a extrahována dichlormethanem. Vodná fáze byla filtrována, alkalizována a extrahována dichlormethanem. Sušení nad síranem sodným a odstranění většiny rozpouštědla byly následovány zředěním diethyletherem a precipitací hydrochloridu etherovou kyselinou chlorovodíkovou. Bylo získáno 3,2 g (67%) produktu. (Teplota tání 293 °C).

Následující sloučeniny byly připraveny způsobem, který byl podobný výše uvedenému způsobu: 1-(1-naftyl)azepan (85 °C, hydrochlorid), 1-(1-naftylmethyl)piperazin (olej), 4-(lpiperazinyl)indan (olej), 1-(1-naftyl)piperazin (82 °C) , 4chlor-1-(1-piperazinyl)ftalazine (205 °C, dekompozice) a 4(1-piperazinyl)chinazolin (320 °C, hydrochlorid). Další deriváty byly komerčně dostupné.

Příprava konečných produktů • * ♦ Φ Φ··Φ • Φ

Φ ΦΦΑ • Φ · • ··!

·<

φ · * · * * · Φ • « φφφφ·· * Φ Φ ΦΦΦΦ

Φ* ·«* «· φφ

2,9 g (10 mmolu) chlorethylpiperazinu [b) ] a 2,8 g (20 mmolu) uhličitanu draselného byly přidány do roztoku 2,4 g (10 mmolu) tetrahydropyridopyrimidinu [a) ] v 40 ml DMF. Po reakci při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin byla směs vlita na led-vodu a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promývána nasycenou solankou a sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo byl odstraněno za sníženého tlaku. Zbývající olej byl vyjmut v acetonu a hydrochlorid byl precipitován směsí isopropanol/HCl. Byly získány 4 g (75%) produktu (teplota tání 205 °C).

NMR: CDC1₃ δ 8,0 (s, 1H) , 7,4 - 7,2 (m, 5H) , 7,1- 6,8 (m,

4H), 4H), 2,8 - 2,6 (m, 10H) ppm.

Následující sloučeniny byly získány podobným způsobem:

Příklad 2:

3-[2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[3,4-d]pyrimidin (teplota tání 181 °C, hydrochlorid).

Příklad 3 :

3-[3-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3,5,7,8tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidin (teplota tání 198 °C, hydrochlorid).

Příklad 4:

3-[3-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3,5,7,8• · · · · ···· ··· ···· • ·· · · ···· · ·· · • ······ · ··· · · · ·· · ·· · · · · · ·· e · ·· » « · · c · · tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[3,4-d]pyrimidin (teplota tání 190 °C, hydrochlorid).

Příklad 5:

3-[3-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]3.5.7.8- tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidin.

Příklad 6 :

1,1-dimethyl 3-[2-[4-(1-naftyl)-1-piperazinyl]ethyl]3.5.7.8- tetrahydro-4-oxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-karboxylát (teplota tání 170 °C, hydrochlorid).

Příklad 7:

3-[2-[4-(4-isochinolinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidin (teplota tání 268 °C, hydrochlorid).

Příklad 8:

3-[2-[4-(1-naftyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,6,7,8pentahydro-4-oxopyrido[4,3-d]pyrimidin (teplota tání 272 °C, hydrochlorid).

Příklad 9:

3-[2-[4-(4-chinazolinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidin (teplota tání 258 °C, hydrochlorid).

• to · to · · • to ···· ··· ··<· • ·· · · ···· · ·· · to ······ · ··<· ·· I «· · ·· · ···· ·· ·· «· ··· to · ··

Příklad 10:

3- C 2—[4 —(1-naftyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,5,7,8-tetrahydro4- oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidin (teplota tání 227 °C, hydrochlorid).

Příklad 11:

3-[2-[4-(1-naftyl)-1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyl]eth-l-yl]3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidin (teplota tání 216 °C, hydrochlorid).

Syntézy výchozích materiálů

a) N-Boc-4-(trifluormethansulfonyloxy)tetrahydro-1,2,3,6pyridin

Roztok 13,2 g (0,13 molu) diisopropylaminu v 200 ml THF byl deprotonován při 'teplotě -78 °C pomocí 100 molů nBuLi (1,6M v hexanu) a po 30 minutách bylo při této teplotě po kapkách přidáno 20,0 g (0,1 molu) N-Boc-piperidonu, rozpuštěného v 50 ml THF. Po dalších 3 hodinách při teplotě -78 °C byl přidán roztok 39,3 g (0,11 molu) N,N,bistrif luormethansulfonylanilinu v 50 ml THF a směs byla ponechána zahřát se přes noc na teplotu okolí. Pro zpracování byla přidána voda, směs byla extrahována etherem, organické fáze byly promývány roztokem NaHCO₃ a vodou a sušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze heptan/ethylacetát = 3/1).

« · φ φ φφφ φφφφ • ·φ · φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφφφφ φ φ · 4 · φ φ φφ φφ φφ φφφ φ· φφ

Výtěžek: 20,2 g (60% teoretického) ¹H-NMR: (270 MHZ, CDC1₃) δ = 1,4 (s, 9H) ; 2,4(m, 2H) ; 3,6 (t,

2H); 4,1 (m, 2H); 5,8 (m, 1H) ppm

b) N-Boc-4-(1-naftyl)tetrahydro-1,2,3,6-pyridin ml 2M roztoku uhličitanu sodného, 7,63 g (44,4 mmolu) kyseliny naftyl-l-borité, 4,13 g (97,6 mmolu) chloridu lithného, 0,85 g (4,44 mmolu) jodidu měďného a 2,1 g (1,77 mmolu) tetrakistrifenylpaládia byly postupně přidány do 14,7 g (44,4 mmolu) výše popsané sloučeniny, rozpuštěny v 115 ml dimethoxyethanu a směs byla vařena po dobu 4 hodin. Pro zpracování byl přidán vodný amoniový roztok, extrakční zpracování bylo provedeno vodou a ethylacetátem a po sušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla bylo residuum čištěno mžikovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze heptan/ethylacetát = 4/1).

Výtěžek: 8,2 g (57% teoretického) ¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : δ = 1,4 (s, 9H) ; 2,5 (m, 2H) ; 3,7(t, 3H) ppm.

c) 4-(1-naftyl)tetrahydro-1,2,3,6-pyridin

7,84 g (25,3 mmolu) N-Boc-4-(1-naftyl)tetrahydro-1,2,3,6pyridinu bylo mícháno s 200 ml etherové kyseliny chlorovodíkové přes noc při teplotě okolí a precipitovaný produkt byl odfiltrován a sušen.

• · · · • · · · · · · · · « · • ·· · · · · · · « ·· · • V····· « · · · · · ·

Výtěžek: 5,5 g (88% teoretického).

d) Příprava výsledné sloučeniny

0,61 g (2 mmolu) 3-(2-chloreth-l-yl)-3,5,7,8-tetrahydro-4oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidinu a 2 ml (17 mmolu) triethylaminu byly přidány do 0,51 g (2 mmolu) 4-(lnaftyl)tetrahydro-1,2,3,6-pyridinu rozpuštěného v 30 ml bezvodého DMF a směs byla míchána při teplotě 120 °C po dobu 5 hodin. Organická fáze byla zředěna etherem, promývána vodou a sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt byl čištěn chromatografií a po precipitaci soli etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové se získala bílá pevná látka.

Výtěžek: 0,2 g (20% teoretického)

Teplota tání: 237 °C.

Příklad 12

3- [2-[4-(1-naftyl)-1-piperidinyl]eth-l-yl]-3,5,7,8tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidin

4- (1-naftyl)piperidin

3,7 g (15,3 mmolu) 4-(1-naftyl)tetrahydro-1,2,3,6-pyridinu bylo rozpuštěno v methanolu a po přidání 0,8 g paládia na uhlí bylo hydrogenováno s vodíkem při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo • · ·* ·· · ··· · · ·· • · « · 4 · · ·*·· • · · · · · · · · « ·» · • »···»· · ·»« ·· · • · « · · « · · 4 · • · · · ·· · · · ·· ·» odpařeno.

Výtěžek: 1,8 g (56% teoretického) ^XH-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ = 1,6-1, 8 (m, 2H) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,9 (dt, 2H) ; 3,3 (d, 2H) ; 3,5 (tt, 1H) ; 7,4-7,6 (xn, 4H) ; 7,7 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H) ppm.

Příprava výsledné sloučeniny

0,61 g (2 mmolu) 3-(2-chloreth-l-yl)-3,5,7,8-tetrahydro-4oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidinu a 2 ml (17 mmolu) triethylaminu bylo přidáno do 0,42 g (2 mmolu) 4-(lnaftyl)piperidinu, rozpuštěného v 30 ml bezvodého DMF a směs byla míchána při teplotě 120 °C po dobu 5 hodin. Organická fáze byla zředěna etherem, promývána vodou a sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt byl čištěn chromatografií a po precipitaci soli etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové byla získána bílá pevná látka.

Výtěžek: 0,24 g (27% teoretického) ¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ = 8,3 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H), 2,3 (m, 15H), 2,1 (d, 2H) ppm.

Další výhodné nové sloučeniny obecného vzorce I jsou přehledně uvedeny v následujících tabulkách.

Zastupuje:

Dr. Otakar Švorčík

- 25 ΦΦΦΦ · * · 4 9 9 9 • · · · · · Φ 4 Φ Φ φφ «

Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ · φ»» 99 9

ΦΦ Φ ·· Φ 9 9 9 4

9~9 4 4 Φ » Φ...... Μ Φ φ

Μ.ρ. hydro- chlorid

JO

a

co

e

a

Φ

fl)

0)

c

a>

rM

XJ

ε

H

CU

rM

d

Μ

x;

04

Λ

1

d

r-i

d

P

Λ

JO

04

1

a

ID

P

d

4J

MM

c

£

c

Ρη

Ch

<o

1

«»

MM

P

MM

d

I

,Γ»

1

OJ

(X

Λ

r-i

c

d

MM

d

c

rM

£

χ:

χ*

0)

O

(J

a

CJ

•rl

v

c

d

£

r-M

d

Μ¹

04

|

04

ε

z

1

r-i

1

(3

1

>,

X

N

υ

1

OJ

|

1

I

in

ID

•T

d

C

d

rM

1

rM

r-M

o

d

1

£

&>

04

«·

»·

*.

μ

d

P

I

rM

|

o

£

c

C

03

ΟΙ

1»

·»

□

0)

ω

+1

Ό

MM

Q)

1

31

Ό

•ri

d

-—τ

I

Ο

06

<u

r-i

a

ε

ω

c

d

ε

<u

ε

C

x:

J3

X!

P

ο

«Ρ |

υ

55

O

P

O

P

•r|

c

o

ε

o

•r|

υ

u

o

MM

*9·

«9·

ro

CN

ro

CM

ID

<cr

r*4

CM

00

CO

CM

*9·

CM

1 t—(

C

(3

C

C3

e

c

C

c

£

c

£

Λ

•Η

•H

Ή

•rl

r|

•H

•rM

•r|

•rl

•rM

•ri

-ri

•rl

Ν

N

<0

<ΰ

(0

<0

d

rO

ra

d

Μ

U

Μ

U

hl

M

μ

M

μ

M

μ

H

Cl

μ

Ο

0)

V

0)

<D

ω

V

CO

0)

V

<0

0)

v

41

4)

Q)

0)

fl)

Ch

Οι

Ch

Ol

Ch

Di

Ch

Ol

Ch

Ol

Ch

Ol

Ch

•Η

•rl

•H

•rl

•H

•rl

•M

•ri

•r|

Ή

•rM

•r|

ri

•r|

•rM

Οι

Ch

Ol

Ch

D.

Ch

Ol

Ch

Ol

Ch

*9·

•cr

CJ*

Kř

M*

59«

xr

•cr

•9*

•<r

•T

•5T

•cr

*3·

η

ΟΙ

CJ

02

1

03

¢3

ΟΙ

OJ

CQ

OJ

Ol

OJ

Ol

OJ

Ol

OJ

04

Ol

04

CJ

ο

CJ

cj

CJ

o

CJ

o

CJ

υ

«

03

ÍE

a

ES

a

EE

a

ΟΙ

04

OJ

Ol

04

OJ

04

OJ

Ol

04

OJ

Ol

Ο»

a

03

X

a

ES

a

ES

a

EE

ο

CJ

υ

CJ

cj

CJ

o

CJ

u

CJ

ΐΜ

r*4

r-l

r-í

»-4

X

a

06

a

«

06

a

02

a

0j

a

02

cs

02

Ζ

ζ

z

Z

z

Z

z

&

z

>υ

Ρ*

00

σ»

O

rM

CN

ro

^3»

ID

vo

r-

CO

σ\

o

i—i

CM

co

*9*

ID

CM

ro

co

<9*

•Φ

•cr

tT

•· · 4 ·· 4 4 · 4 4 4 *· • 4 4 4 4 4 4 4*44 • 4 4 4 444·· φ 44 · • 444444 4 444 4 4 4 •4 4 44 · 4444

44 44 444 44 44

M.p. hydro- chlorid

Ar

4-chinolin

1-isochinolin

4-isochinolin

7-benzofuran

2-pyrimidin

1 tO 1 cn X O C t -H ď Ό * ·Η E3 e β ·Η +J U 1 5>n CS (1

2-pyridin

2-Ph-4-chinazolin

5-chroman

3-isoxazol

7-0Me-l- naftalen

l-tetralin

2-Et-naftalen

2-chinolin |

43 X

2-0H-Ph

2-OMe-Ph

2-Me-Ph

2-CN-Ph

X

4-piperazin

c •H N <tí Ki W Oj Ή 04 1

4-piperazin

PS •H N <0 0) a, •H o* 1 ’Τ

4-piperazin

[4-piperazin

4-piperazin

rs ctí

CM O

rs a

CM U

CM O

CM υ

CM U

CM u

CM O

CM u

CM υ

CM O

CM U

CM u

CM U

CM a

X

EG

03

X

03

X

£ X 1 CN X υ

£ X 1 CN X u

43 X 1 CN X u

43 X 1 CN X o

43 X 1 CN EE O

CN X O

CN EG U

CN 33 o

CN 03 o

CN 03 U

CN 33 O

IN X o

CN X o

CN X CJ

PM ac u

CN X u

CM ac o

Ol 33 O

PM 33 U

IN X Q

PM 03 O

PM 03 U

X

Pi z

rM X Z

rd 03 Z

rd X Z

rd Pi z

rd 03 Z

—1 03 Z

rd X z

rd & is

1—1 X z

«—1 X z

rd X z

r-l Pi z

>u

r* •3«

00 •4Í·

σ\

O in

t-M If)

Ol in

m m

m

m m

\O tn

o- m

00 in

m

o M3

i—Í kO

CN kO

co

LC

49 • 4 4 9

9 9 9

4 4 4 4

4 « · • · · ♦

- 27 ·· 44 «· • · · · · · · • ·· 9 · 9 44 4 • ··»««* · • · · · · · · · ·· · · ·

M.p. hydro- chlorid

2

X Οι

X2 řM f CM

JZ X 1 ΓΊ X

Λ X 1

X X 1

X

X X

43

43 X

xi CM 1 N· u 1

43 X

x: CM CM tib

X X

4-Me-Ph

43 X 1 n O X TJI

x: CM <*> ώ Q i tn

,5-Ph-Ph

Xi CM Φ S 1 in kt r-4 O t NT

ralin

β (0

1

CM

O

CM

n

X

|

c

3

CM

>*

3

QJ

0)

JJ

T3

r-l

05

o

CM

o

1

υ

1

Ml

ffl

o

05

QI

«Η

X

a

0)

c

a I

T

u I

U 1

ss I

Cm

•H |

H

ffi

o

+>

CJ

X

ε

u

+»

o

-P

•i-4

CN

co

CO

co

<*

nF

Ní*

Nj*

NF

CO

CN

CO

CN

in

NF

c

s

. β

β

c

β

c

e

β

c

G

β

C

β

01

•H

-H

•rl

•r|

•H

Ή

•H

•rl

•H

N

<ti

<0

rtí

(0

f0

(ti

(0

(ti

>0

(ti

<0

q

Mm

0)

<D

v

a>

v

0)

a>

®

ω

v

Φ

(JJ

Q)

Φ

<D

Ol

Oi

Ol

Oi

Ul

Ol

Oi

Ol

Oi

Ol

Οι

Ol

Oi

CM

Ol

•H

Ol

a.

Ol

Oi

CM

Ol

Oi

Ol

Oi

Ol

NF

*F

NF

*3*

NF

*3*

NF

•3»

fM

0) ε

<u ε

X

m CJ e

CM

PN

CM

CN

CM

PN

CN

CM

CN

PN

CM

O

o

cj

υ

CJ

o

cj

CJ

rH

X

JS

X

43

X

43

43:

cu

CM

X

CM

X

Om 1 CM

PN

CM

x

X

CJ

o

υ

cj

υ

u

CJ

u

CJ

u

CJ

u

CJ

CM

CN

CM

CN

CM

CN

CM

CN

CM

CN

CM

>1

X

o

cj

o

CJ

υ

CJ

•M

»«4

w

fl

K

Pí

X

05

P5

X

D5

05

&

X

>O

KO

r*

00

σ>

o

r-M

CN

CO

nf

UO

KO

Γ-»

co

σι

o

r-i

CN

CO

NF

in

KO

Γ*»

Γ—

r-

Γ·»

Γ*

r-

r·

00

- 28 • ♦ φ φ φ · • · · · φ * φ φ φ · • » · φφ «♦ • · φφφφ • · φ • φφφφ • φ φ · φ · ♦ φ φ φφφ φ φ • » • · φ · • · φ »

Μ.ρ. hydro- chlorid

Ar

1-naftalen

c Φ H (Ú 4·) «44 (ti fí I pH 1 0) s o 1 CN

2-Me-l-naftalen

8-0Me-l-naftalen

3-indol

2-chinazolin

4-chinazolin

2-chinoxalin

l-ftalazin

4-chinolin

l-isochinolin

4-isochinolin

| 7-benzofuran

2-pyrimidin

1 vO 1 cn fcc U C 1 ·Η *cr Ό ·. ·Η 3 6 00 -rl +> H 1 CN O.

2-pyridin

c •rl r—í 0 N <0 c •rl Λ U 1 ^3* 1 43 1 CN

5-chroman

3-isoxazol

η

4-piperazin

tí •H N (0 Φ (X ♦rl CX

4-piperazin

| 4-piperazin

i 4-piperazin l

•r| N <D tx •rl cx 1 •3*

4-piperazin

c •H N (0 M <1) CX •rl CX *3*

CN χ

IN Q

CN U

CN u

CN U

CN υ

CN U

<N u

CN Q

<N u

CN u

CN U

CN u

CN O

(N O

ΓΝ o

ÍN L>

ÍN υ

τ—4 Ctí

43 Ch 1 ÍN SS CJ

43 X 1 ÍN SS υ

43 X 1 CN SB O

43 Ch 1 ÍN 33 U

43 Ch 1 ÍN X υ

43 Ch 1 ÍN X o

43 Ch 1 ÍN X cj

43 Ch 1 ÍN X CJ

43 Ch 1 IN X cj

43 X 1 ÍN X o

43 X 1 ÍN X cj

43 X 1 ÍN X u

43 X 1 ÍN X υ

43 X ÍN X cj

43 X 1 ÍN X o

43 X 1 ÍN X υ

43 X 1 ÍN X CJ

řn

CN X U

ÍN SS cj

CN SS O

ÍN 03 CJ

CN x u

CN CC u

CN 03 U

CN CC o

CN w u

ÍN X o

CN 03 O

ÍN X u

ÍN X O

CM 05 O

ÍN X u

ÍN X cj

ÍN X o

«Ν X u

fN X L>

X

rí OS z

r—1 OS z

r—1 os SS

r-1 X z

«-4 os z

—í OS z

r-C X z

n OS z

w X z

r4 X z

«Η X z

X z

w ítí Z

^4 X z

X z

f-4 X z

X z

Τ—1 X z

>u

kO 00

t** co

co 00

σ» 00

O σ»

rH Ch

CN σ»

m cn

φφ os

m cn

vo cn

cn

00 <n

σ\ cn

o o rd

O r-l

102.

ro o r*4

*3» o r—1

- 30 Φ Φ Φ · • · ΦΦΦ • · « • Φ Φ Φ

ΦΦ φφφ

ΦΦ ΦΦ

Φ * Φ Φ • Φ Φ * • Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ φ φ · Φ Φ

Μ.ρ. hydro- chlorid

&

43

Ph

p t

x: X I Λ a 1

5-MePh

G ω P cti P MM

G OJ H (ti X>

c 0) P (ti P MM

ω G •H

-Ph

£ CM

CM Φ £

<s O Z

n fa U 1

P CJ

g •H R-l

B Φ P—(

(ti G 1

MM Cti G

(ti G 1

c •H P 0

G P P O

G •rl P 0

sin

c •P

P 0 G

1

LD

tn

Cti

B

(ti

P

1

P

N

3

Ctí cs

<s CS

Xř

k.

*> B

h. v

« v

μ 44

(ti Ό

•P M

1 OJ

P 1

1 n>

o Ό

(ti . c

Cti . C

(ti . β

ip

G

CJi o

o

£

Φ

ip

Λ

£

0)

B

Cti

£

Φ

£

B

P

J3

p

P

0)

u |

z

s

O

+>

O

CJ

4J

•H

G

O

£

O

•»M

u

υ

MM

u

•H

xp

CQ

CN

ra

CN

cs

in

xp

P

CN

00

ra

CN

Xp

CN

P

c

g

E

B

G

c

G

B

G

η

•H

•rt

•H

H

•H

♦H

•H

••M

P

•H

P

H

•H

N

(ti

Cti

cti

Cti

cti

1ti

Cti

(ti

<0

(ti

<ti

(ti

CO

(ti

Cti

μ

JM

0)

φ

ω

0)

ω

Φ

2

φ

a>

φ

0)

φ

0)

CD

α

a

Ui

a

•Η

•H

R^

•H

P

a

_a

a

xp

xP

xp

Xp

xr

XP

xp

•p

xp

χρ

xp

Xp

<*>

CS

υ

Ctí

aa

1 c

-=C

cs

CS

(S

cs

rs

u

υ

o

CJ

υ

CJ

υ

CJ

υ

CJ

w

ps

Φ

α>

Φ

<D

Φ

0)

Φ

0)

Φ

φ

Φ

φ

Φ

(1)

OJ

s

£

X

cs

CS

cs

<s

CS

cs

CS

<s

es

CS

cs

CM

CS

cs

CS

cs

CS

cs

X

EC

CC

03

m

ffi

cj

α

CJ

υ

CJ

υ

CJ

υ

CJ

υ

CJ

—4

rH

«—<

»—I

w

i—Ί

f“4

«Η

w

X

PS

«

PS

ctí

«

ps

PS

«

PS

ps

PS

ps

PS

Z

z

Z

z

>U

m

KD

r*

00

σ»

o

í—(

CN

ra

xp

tn

KO

i>

a»l

σ>

o

r~1

CN

ra

Xp

CN

ra

ω

CQ

ra

ca

XP

xp

P

rH

P

rH

P

i—(

p—(

•p

T“4

P

^4

P

R-(

rM

P

φφ Φ· ♦ φ · · φ · φ » φφφ φ φ φ • φφφφ φφ φφ

- 31 φφ φφ φφφφ · • ΦΦΦ φ φ φ φφφ φ φ · φ φ φφφ φ · φ · φ φ φ« φφφφ φ · • ΦΦΦ

Μ.ρ. hydro- chlorid

Ar

4-isochinolin

7-benzofuran

2-pyrimidin

1 vo 1 n X u c 1 -H •ί· Ό >·Η 3 6 η ·η +J Μ 1 >1 ÍN Οι

2-pyridin

β Η r-( 0 N (0 c X y 1 x & 1 cs

5-chroman

3-isoxazol

7-OMe-l-naftalen j

1-tetralin

2-Et-naftalen

2-chinolin

X

2-OMe-Ph

2-Me-Ph

2-Cl-Ph

3-CN-Ph

4-F-Ph

JZ cu t CD fa a 1 in 3 m -P

α

4-piperazin

ΰ •H N (ti ω a •H a 1

4-piperazin

e •H N (ti M 0) CL· •H cu vr

4-piperazin

CN

rs υ

rs O

rs U

CS U

rs O

rs U

rs O

CS U

PS U

rs O

PS O

CS

PS □

rs Q

τ—1 οί

φ S

Φ £

Me

φ £

Φ £

Me

Φ £

tD X

Φ £

Boc

BOC

Boc

Boc i

Boc

o o n

X

ΓΜ X υ

ni X cj

rs x o

rs X υ

rs χ Q

!N X o

rs M ϋ

m X u

CS as o

cs as O

ÍN X CJ

IN X CJ

CN X CJ

cs X O

ÍN X u

ÍN X CJ

CN X CJ

X

τΗ X X

—1 X X

rS X X

«-Η X X

t—4 PS x

X X

rd X X

X X

w X X

pA X X

pH PS X

PS X

fí X X

w PS X

f-H OS X

145.

146.

1147.

148.

149.

150.

151.

152.

153.

154.

155.

156.

157.

158.

159.

160.

161.

162. I

163.

- 32 ·♦ toto·· * to tototo· • to ·· ► ·· 4 r «· » » ·· «

I · · J

M.p. hydro- chlorid

3-CN-Ph

Ar i

5-tetralin

4-indan ______________1

1-naftalen

2-OMe-naftalen

2-Me-naftalen

8-OMe-naftalen

β •H r-í 0 N Π) β •H J3 O 1 Cí*

2-chinazolin

1-ftalazin

4-chinolin

β •r-l r-l 0 N c •q jC U 0 IQ •q 1

2-pyrimidin

1 1 ΓΊ Pm U C » X Njt Ό - X s ε « X X M 1 ►. CN Ol

2-pyridinyl

X a

2-OMe-Ph

2-Me-Ph

X a 1 Γ“) u t fS

o

4-piperazin

c •H N <0 Φ 04 •H &

4-piperazin i

4-piperazin |

4-piperazin

O ♦H N (0 q 0) Ol •H Oi *3*

4-piperazin

CM

<

CM u

CM O

CM U

CM O

CM u

CM O

CM u

CM O

CM U

CM O

CM u

«—< Di

BOC

Boc

Boc _1

Boc

BOC

Boc

O II o cn a a

o II o cn a u

o II o cn a υ

o II u cn a υ

CM 35 u

CN a υ

CN a u

CN a o

CN a υ

CN a u

CN a υ

CN a u

CM 33 O

CN a u

CN a o

CM 33 U

CN a o

CM tc u

CM 33 U

X

DÍ a

1—1 DÍ a

w DÍ a

a a

rH DÍ a

r-l a a

i-C a a

r-l a a

i—1 a a

r—1 a a

r“4 a a

·—1 5Ξ3

*4 a a

•H z

r-( a a

r-l a a

r1 a a

r-4 ttJ Z

r-4 a a

>CJ

164.

165.

KO KO ^4

167.

168.

169.

170.

171.

172.

173.

174.

175.

176.

177.

178.

OS r*» r-l

180.

181.

CM CO r-1

4· 99

4 9

4 4 4

-4t, II ·· ··

- 33 99 • · · · • · ♦ · • « ··· ·· ·.♦·· • · · • 9 ·4·

9 4 4

-*-a • · 4 44

Μ.ρ. hydro- chlorid

Ar

Λ a I Bu 1 3¹

Λ a 1 co Bu O 1 m «* 3 CQ 4J 1 n

5-tetralin

4-indan

1-naftalen

2-OMe-naftalen

2-Me-l-naftalen

8-OMe-l-naftalen

4-chinazolin

2-chinazolin

1-ftalazin

4-chinolin

c •H § •H X υ 6 w •W 1

2-pyrimidin

vó 1 co a CJ c 1 -H ď Ό — ·β ³ 6 a -H 4J β 1 >1 cn a

2-pyridin·

a a

2-OMe-Ph

2-Me-Ph

CQ

4-piperazin

4-piperazin _i

4-piperazin

CM X

<

CM υ

CM O

CM υ

ΓΜ u

CM U

CM u

CM U

CM u

CM O

CM υ

CM u

CM O

CM υ

CM O

(X

o II u co B O

o II cj co S CJ

o II u co a o

o II cj co a υ

o II cj CO a υ

o II o co a o

O II o CO a υ

? υ co a o

O II CJ PO a CJ

o II CJ CO a υ

o II u CO a o

? % a u

o II CJ PO a o

o II CJ PO a CJ

o II CJ co a CJ

o II υ CO a CJ

o II CJ 1 JS a

Ph-C=O

X

CN B O

CN a o

CN a cj

CM X o

CN a u

CM X a

CN a CJ

CM X a

CM X L>

CN a o

CN a CJ

CN a o

X

X X

w a z

rH X z

a z

w a z

íH a z

»—1 a z

c-C a z

a z

»4 a z

w a z

fM a z

a z

r-4 a z

a z

rM a z

183.

184.

185.

186.

co t-H

•881

189.

190.

191.

192.

193.

σ> rS

195.

196.

197.

198.

199.

200.

201.

φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ Φφφφ • · φ • · φ φφ φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ · φ φ • φ φ φ φ φ φ —φφ» φφ φφ • » φ φ • · · φ • * Φ·Φ φ • · φ • φ φ φ

Μ.ρ. hydro- chlorid

&

2-Cl-Ph

β γμ 1 Β ο 1 m

Λ X Εμ I •3*

Λ ΕΜ 1 η En υ ι m * Β β 1 η

5-tetralin

4-indan

1-naftalen

2-OMe-1-naftalen

2-Me-l-naftalen

8-OMe-l-naftalen

c •H M O N (0 •H υ 1 n*

2-chinazolin

11-ftalazin

4-chinolin

4-isochinolin

2-pyrimidin

a •H Ό •rl μι >1 04 1 m Em O 1 *3* 3 CQ •P 1 0*1

2-pyridinalen

1-naftalen

CQ

4-piperazin

a •H N (0 Φ X •rí 0» 1

4-piperazin

•H N (0 P 0) a Ή X 1 Χ3»

04 X

Ol υ

OJ Ο

04 Ο

OJ Ο

Ol υ

ο» U

oj Ο

O| o

Ol Q

Ol U

Ol O

04 Q

OJ O

Oí U

OJ U

OJ O

Ol o

Ol u

04 O

Ol o

Ή 05

ο II υ 1 λ &

ο II υ ι β ΕΜ

ο II ο I JS Οι

ο II ο 1 β 0«

Ph-C=O

ο II υ ι β CM

Ph-C=O

o II o 1 X! EM

o II o 1 β CM

? u 1 β EM

o II o 1 β CM

o II υ 1 β Οι

o II o 1 X! CM

o II o 1 a CM

o II u 1 β o<

Ph-C=0

o II u 1 β EM

m O •H

β CM 1 CN O

X

CN Β Ο

ΙΝ 33 U

CN Β Ο

ÍN Β U

(Ν Β υ

CN Β Q

es B O

CN B U

04 B υ

CN 83 u

CN B O

CN B υ

CN m o

CN B O

CN X o

CN s o

CN B u

CN B O

X

r—4 05 Β

05 Β

•4 05 Β

rH 05 Β

(Μ 05 Β

*4 05 Β

r-4 05 B

»4 05 B

rH 05 B

05 B

rH 05 B

—1 05 B

r—♦ 05 B

r—4 os Z

t~4 05 Z

«-4 oá s

r—4 £ SS

r—4 05 Z

♦ >υ

202.

203.

204.

205.

206.

207.

208.

σ\ o C*J

210.

211.

212.

213.

214.

tn «Η 0*1

216.

217.

218.

cn t—1 O*í

220.

221.

·· φ* • * ♦ · • · · φ • φ φφφ • * · ·· φφ φφ φφφφ φφ φφ • φ φ φφφφ » φ φφφ « φ φ φ φφ φφφφφφ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ

Μ.ρ. hydro- chloriď

Ul

1-naftalen i

1-naftalen

5-tetralin

1-naftalen

2-OMe-Ph

4-isochinolin

2-pyrimidin

2-OMe-naftalen

5-tetralin

1-naftalen

2-OMe-Ph

4-isochinolin

2-pyridin

2-OMe-naftalen

5-tetralin

1-naftalen

2-OMe-Ph

CQ

4-piperazin

tí •H N M G> Ch Ή Ch M·

4-piperazin

I 4-piperazin

4-piperazin

c •H N «J Ul a> Oi •H Oj 1 •cr

4-piperazin

c •H N k Φ Ch •H Ch Mj·

4-piperazin

c N 0) o* •H Ch MP

4-piperazin

CM

cM U

CM α

CM U

ro O

CO o

co U

CO u

CO o

CO O

CO u

fO U

Γ0 α

CO U

CO α

CO O

CO α

f0 u

řH £

1 -tj ts dl 7 qT 04 S U O

£ Ch ^4 o co α

1 X ΓΜ fa 7 7 Ol fa U U

B

Λ fa 1 CM s o

X fa 1 Ol B y

Λ fa 1 Ol X y

Λ fa 1 Ol B y

Φ s

<D S

a> z

Ol B y

CM S U

CM s y

CM B y

CM B U

CM B O

CM B U

CM B O

CM 03 υ

CM u

CM B y

CM 32 ϋ

CM 03 O

CM 03 C

CM B y

CM B O

CM B y

Ol B O

X

rM a z

r-í B Z

rH B Z

e-1 flC z

•M B Z

B Z

q B 2

£ Z

»— & z

rH B Z

q B Z

r-í B 2

r-í

i-H B Z

r-í B Z

•H B Z

r-í B Z

>y

222.

223.

224.

225.

226.

227.

228.

229.

230.

231.

232.

m n CM

^P n CM

235.

LO r> CM

237.

238.

239.

• * • tt • · tttttt .· • · •tt tttt»· • tttt • tttttttt • · · • · · tttt ··· • tt ♦♦ • tttt tt • tttt * • · · · • · · · • tt tttt

M.p. hydro- chlorid I

4-isochínolin

2-pyrimidin

2-OMe-naftalen

5-tetralin

1-naftalen

2-OMe-Ph

c •H ř-< 0 c •r| 42 υ O to •H

2-pyrimidin

2-OMe-naftalen

5-tetralin

l-naftalen

2-OMe-Ph

4-isochinolin

2-pyrimidin

2-OMe-naftalen

5-tetralin

1-naftalen

2-OMe-Ph

4-isochinolin

2-pyrimidin

CQ

4-piperazin

c Ή N <0 OJ & •H 1

4-piperazin

! 4-piperazin

CM &

CO u

CO O

ro O

ro υ

m U

m Q

ro u

CO O

ΟΊ U

cn O

CO u

co O

CO u

CO U

ro u

CO U

co U

CO O

CO a

r>♦ Oi

Me 1 J

0) £

v £

Boc

u 0 z

BOC

o 0 z

Boc

o 11 o 1 cn Z Q

o II o 1 m Z O

o II o 1 cn Z O

o II u 1 m Z υ

o II <J 1 cn Z υ

o II o 1 43 z

o II u 1 43 Z

o II o 43 Z

o II u 1 43 Z

o II o 1 43 Z

o II CJ 1 43 Z

X

CN Z O

IN Z O

CN Z u

CN Z O

CN Z υ

IN z o

CM Z u

CN z u

CN Z u

cm O

Ο» 03 O

CN z O

n 03 U

CN Z u

CN z o

CN Z u

CM OB υ

CM 03 ϋ

CN Z o

<N 33 U

X

rM Oi z

Oi z

»—1 es z

r4 Z z

«4 es z

Ή es z

r4 es z

rN Bí z

«-4 es z

c4 g

T“í es z

e4 g

—I Z Z

c4 g

«Η es z

^4 es z

r4

r4 z

w z z

>υ

240.

241.

242.

243.

244.

245.

<s

247.

248. .. 1

Ch CM

250.

251.

252.

253.

254.

255.

256.

257.

258.

259.

• 4 44 • 4 4 4 • 4 4 · • · 4 44

4 4 ··

4444 44 44 • · ♦ 4 » 4 4 • · 444 * 44 · • · · 4 4 4« 4

4 4 4 4 4 4 ·· · 4 4 44 44

Μ.ρ. hydro- chlorid

c

G

Μ

01

a

0)

e

01

G

O

rd

•rl

rd

•>d

rd

•rl

0)

<0

rd

c

<0

rd

s

«3

G

<0

+J

a

c

0

•H

p

c

o

•rl

+J

a

c

o

•d

•P

G

•rd

o

c

Ό

•r|

0)

G

•o

41

•rd

0)

c

TJ

<0

rd

45

•rl

•rd

<0

rd

X!

•H

•r|

(0

rd

x;

•rd

(0

c

<0

X

Xi

ε

a

«3

X

X!

e

G

(0

«

X

x:

ε

G

I

d

•P

1

υ

Ή

1

d

+J

|

u

•r|

1

d

P

1

O

f

p

v

-P

*«

01

o

d

01

4J

HH

ω

o

Id

4->

m

(11

o

d

Φ

4->

£

<u

10

£

03

tx

£

0)

Φ

£

03

>1

£

0)

(0

£

03

>»

X

0)

o

4J

G

o

•r|

a

O

+J

c

O

•H

a

O

4J

G

O

•r|

a

o

4J

CN

\n

tH

Λ

Th

CM

in

rd

CM

in

rd

CM

Th

CM

in

c

G

c

e

c

G

c

e

a

c

a

c

G

Ή

•rd

•d

•rd

d

-d

•rd

•H

•rd

•d

•rd

•rl

•rd

•rl

N

Ό

T3

Ό

•a

Ό

TJ

T3

o

TJ

T3

TJ

<ϋ

•H

•rl

•rd

•H

•r|

•rd

•r|

•rd

•H

•r|

•<d

•rd

•rl

d

0)

Φ

v

01

ω

fl)

<u

0)

01

<D

0)

ω

0)

Φ

a>

fl)

0)

a

•H

•rd

♦•d

•rd

•H

•<d

•rd

•r|

•rd

•»d

•rl

•rd

•rl

•rd

O<

04

Oj

Gm

Oj

a

Qi

a

Th

tj*

Th

•3»

Th

ΓΝ

X

m

CN

PM

PN

PM

CN

PM

CM

CN

PM

CN

Q

CJ

y

o

y

rd Pd

O

x:

£

X!

£

o

O

tu 1

cu 1

X 1

X

X 1

II y

PM

CN

PM

m

£

0)

v

0)

v

0)

X

£

y

u

y

u

y

PM

PN

PM

PN

CN

PM

<N

PM

CN

►*

X

υ

o

y

u

y

rd

rH

rd

X

aí

X

z

X

z

Z

z

>y

o

rd

CM

m

ta·

in

10

c·*

03

σ>

o

rd

CM

ro

Th

in

kO

c*

X

Ch

k0

\0

\D

\o

kD

\o

kO

\0

vo

c*

C-

C*

c*

C*

r*

r**

c*

c*·

CM

- 38 • · r <

• · · · • · · 9 • · 9 99

9 9

99 ·♦ ·*»« ·· *» • · * · · · · • · ··* · · · · • · 9 · · 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 ·· · 99 9 9 9 9

Μ.ρ. hydro- chlorid

Ar 1 i_

1-naftalen

2-OMe-Ph

4-isochinolin

2-pyrimidin

j 2-OMe-naftalen

5-tetralin

1-naftalen

2-OMe-Ph

4-isochinolin

2-pyrimidin

2-0Me-naitalen

5-tetralin

c 0 rS (ti -P m φ β 1 rS

2-OMe-Ph

4-isochinolin

2-pyrimidin

2-0Me-naftalen

í 5-tetralm i i

ffl

4-piperidin

č •H Ό Ή M V O. rl Ol 1 «s«

4-piperidin

č •H Ό •H a> CL· •H CL·

4-piperidin

4-tetrahydro- 1,2,3,6-pyridin

Βί

cs U

fS O

N u

CS O

rs U

rs O

rs U

rs O

rs U

rs O

rs u

rs U

rs a

cs U

CS a

CS U

X

o II υ ιο X O

o II o ro X O

o o to X o

o II u (O X u

o II cj <o X O

BOC

Boc

BOC

o o «

o II u 43 X

o II u 1 43 X

o II υ 1 43 X

Ph-C=0

o II CJ 1 43 X

Ph-C=O

X

Sh

IS se o

rs X O

rs X CJ

IS X tj

rs X Q

rs X o

rs X cj

rs X u

CS X CJ

rs X u

cs X CJ

rs as Q

<s X CJ

rs ffi O

IS X CJ

rs X cj

IS X CJ

ts X CJ

X

pH X x

»4 X X

p4

pM X X

ι—1 X X

r-t X X

I X X

rH X X

—1 X X

X X

•4 X X

t-4 X X

X X

p4 X X

^4 X X

pH X X

X X

f4 X X

>U

280.

281.

282.

283.

284.

285.

10 00 CS

287.

CO co cs

289.

o σ\ cs

291.

292.

293.

«3» rs

295.

10 σ» cs

r* σ\ cs

- 39 tttt *· • 9 9 * • · tt · € · tttttt tt tttt » »· tttt *r ·*«· • <· • ·«·· tt tt 9 · tttt · • tt · ttt • tt tttt • tttt tt • tttt tt tt tttt · • tttt · • tt w tt

1 Ό

• 0 ·Η

£ >i-l

43 43

U

u

(3

en

C

β Φ

2

rH

•rt

iH

C

<0

r-l

e

(0

<3

0

•Η

Ρ

C

0

•μ

43

ω

β

Ό

44

Η

φ

β

Ό

«Η

i—4

j3

•rl

<0

r-j

ί-Η

43

•Η

rs

β

<0

Z

X»

Β

C

cd

<0

Ζ

43

Β

β

Η

44

I

u

•Η

1

μ

4J

I

U

•Η

1

ř—I

44

Φ

0

μ

φ

44

φ

0

μ

Φ

<0

£

>4

£

φ

10

£

(Ω

>1

£

μ

c

O

a

Ο

Ρ

α

Ο

•Η

a

Ο

4>

1

ι

φ

CM

m

I—J

CM

•S*

CM

ΓΜ

43

E3

c

C

13

β

•H

•ri

•rl

•Η

1 Ό

O -H

O Ή

ο -μ

0 -Η

Ο ·Η

0 -Η

Ο ·Η

ο ·μ

ο -μ

μ n

μ μ

Ό >1

Ό >4

•σ >4

σ >4

σ >

Ό >4

>1 Λ

>1 CU

>4 0,

>< a

>ι a

>4 a

>. a

> a

>« a

>. a

>ι a

43 1

43 ι

43 1

43 I

Λ 1

43 ι

43 1

Φ ms

<0 MS

(0

φ MS

<υ

Φ MS

Φ Μ3

Φ Μ5

Φ MS

Φ Μ>

Φ MS

μ -

M *

μ -

Ρ *

μ -

44 ΓΟ

43 CO

4-> ΓΟ

+) co

43 ΓΟ

4-> CO

Ρ ΓΟ

«Ρ C0

43 ΓΟ

Ρ Γ0

43 Γ0

4> Μ

(Β

0) -

Φ -

Φ '

φ -

Φ -

φ '

φ -

Φ -

44 CN

«Ρ CM

4-> CM

•Ρ ΓΜ

Ρ ΓΜ

+3 CM

«Ρ ΓΜ

Ρ ΓΜ

4» ΓΜ

43 ΓΜ

1 -

1 >4

1 ·»

| *.

1 -

1 *

1 *.

1 *

1

| κ.

Tř* r-1

r-1

τ-»

ιΗ

•Τ ι—1

Τ ·Η

•5» r-1

1-1

*3* «Η

γΗ

θ’ ι-|

ttr r-ι

CM

z

CM

<M

(Μ

CM

(Μ

ΓΜ

o

cj

ο

cj

ο

CJ

ο

CJ

U

υ

CJ

«4 Z

-Ph

OJ

φ

Φ

z

Ζ

ζ

£

ε

£

CJ

CM

ΓΜ

CM

«Μ

ΓΜ

CM

ΓΜ

CM

Sh

z

33

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ffi

o

υ

ο

υ

CJ

U

CJ

υ

CJ

y

rM

»♦

W

i—1

ι—1

τ—1

ι—1

X

z

ζ

Ζ

ζ

Ρ4

ζ

Ζ

ζ

Ζ

&

Qí

z

ζ

25

z

00

σ>

ο

*—1

CM

C0

<3*

ΙΛ

<0

γ**

C0

Ch

σ>

Ch

ο

Ο

ο

Ο

ο

o

rs

CM

co

ΓΟ

Η

C0

CO

γο

ro

» ·

- 40 • · ·· · · · · · · • · · · φ · φ φ φφ φ φ φφφφ φ φφφφφφ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ φφφ

ι η

• Ο Ρ

ΟιΜ Μ

• Ό Ο

X >,r4

43 43

υ

β

Η

β

φ

β

φ

•Η

γ—1

C

<Β

Ρ

β

φ

α

Ο

•Η

Ρ

β

ο

•Η

Ρ

ω

β

Ό

44

Φ

Β

Ό

«Η

Ρ

43

·ρ4

•Η

β

Ρ

43

*ρΜ

Ρ

Φ

β

Φ

X

XJ

ε

β

•Η

φ

X

χ:

Β

β

•Η

Ρ

I

Ο

•Η

1

Ρ

1

G

•Η

I

Ρ

44

φ

0

14

φ

44

φ

ο

μ

φ

Φ

ra

ε

η

>,

ε

Μ

Φ

ε

ΙΟ

>1

S

Μ

Β

ο

Ρ

a

ο

44

β

ο

Ρ

a

ο

Ρ

1

ί

ι

Φ

1

ι

Γ

1

φ

ρΗ

ΓΝ

CN

ΓΝ

44

Ρ

ΓΝ

χρ

CN

ΓΝ

44

β

C

β

C

Β

β

Β

•Η

Η

Ρ

•Μ

•Η

Η

1 Ό

ι ·α

1 Ό

ι τι

ι η

Ο ·Η

0 ·Η

0 -Η

Ο -Η

Ο ·Η

0 -Η

Ο ·Η

0 ·γ4

Ο ·Η

0 ·Η

0 -Η

Μ Μ

H Μ

>4 14

Μ Μ

14 Μ

Μ Μ

>4 14

Μ Μ

14 14

Ό >4

Ό >ι

σ >ν

•σ s

Ό S

8 >.

•α >.

Ό >1

Ό >ι

Ό >,

54 a

>ι a

>. a

>ι a

>» a

>ι a

>< a

►, a

>, a

>ι a

>, a

43 1

Χί 1

χ: ι

43 I

χ: ι

43 1

χ: ι

π) ιο

ra kO

<β ίο

<0 ΙΟ

Φ Ό

η) ό

<0 ΙΟ

Λ ΙΟ

Φ kO

(C Ό

Φ kd

Φ kO

Μ *

Μ -

Η ·

Μ *

-

Μ -

>4 -

14 -

Μ -

14 '

Μ '

ρ γο

Ρ ΓΟ

4J σ)

44 Π

Ρ ΓΟ

4J η

44 η

φ -

φ '

ω -

Ο) %

φ '

φ κ,

φ -

ω '

φ '

φ -

Φ -

4J οι

Ρ ΓΝ

44 Ο)

Ρ ΓΝ

ρ ΓΝ

Ρ ΓΝ

44 ΟΙ

Ρ ΓΝ

1 -

| *»

1 *·

| w

1 -

1 *

| *

1 -

|

1 t

1

NT Ρ

*3* ι-Ι

Ρ

*53* Ρ

*3* Ρ

Ρ

«ςρ Ρ

<3* Ρ

<«3* 1-4

*3* Ρ

*3* ι-Ι

ΓΝ

X

CN

ΓΝ

CN

«Ν

ΓΝ

CN

ΓΝ

ο

U

α

u

U

ο

U

CJ

«Η X

43

ο

X

II

CN

<Ν

ΓΝ

CN

ΓΝ

ο

υ

ο

υ

ο

υ

m

X

ο

X

υ

ο

υ

ο

U

η

χ

η

ω

U

<Ν

ΓΝ

CN

ΓΝ

>4

X

υ

U

ο

υ

U

υ

ο

U

ο

ρΗ

W

ρΜ

χ

X

χ

X

χ

ζ

Ζ

>υ

ο

ρΗ

ΓΝ

γο

*3*

m

kO

r*

X

σ»

ο

1-1

»—1

Ρ

τ-4

ρΗ

ι—1

Ρ

ΓΝ

ΓΟ

γο

ΓΟ

• · ····· · # · · · · «« · Φ · · · · 4

1 Ό

• Ο ·Η

UM Μ

• Ό Ο

X

•C JC

ο

3

β

υ

β

Φ

β

Φ

•Η

r4

•Η

ι-4

β

Φ

r-4

β

Φ

C

0

•Η

44

Φ

0

•Η

44

Φ

ω

β

ο

*H

Φ

β

•ο

Φ

γ-4

JS

•Η

(0

Φ

£2

«Η

φ

Φ

a

Λ

ε

β

•Η

Φ

a

χ:

ε

φ

Φ

44

1

υ

•Η

1

γ·4

44

1

Ο

•Η

1

J4

ψ

φ

ο

β

Φ

<Ή

φ

0

β

φ

<·Η

Φ

X

m

>,

X

β

Φ

X

03

>,

χ

Φ

ο

Ή

a

o

Ρ

β

ο

•Η

a

ο

β

τ—1

esa

Λ

CM

+>

γΗ

ΓΜ

Γ-4

β

Č

β

a

B

Β

Φ

β

α

Φ

β

φ

•Η

“r-l

•H

•Η

1 Ό

ι ·σ

ι ·ο

1 Ό

ι ·σ

1 Ό

Ν

0 ·Η

0. ·β

0 ·Η

Ο ·Η

O -H

Ο -Η

Ο ·Η

Ο -Η

Ο ·Ρ

φ

β β

β

Ό >ι

Ό >,

Ό S

XI >1

Ό >ι

•σ ►.

Ό >,

Ό ►.

*Ο >1

φ

>, a

>< a

>ι a

>1 a

>. a

>< a

>c a

>. a

>ι a

>. a

>ι a

a

£2 1

Λ 1

JS 1

Λ I

C 1

•C ι

JS 1

JS I

•r4

Φ \£>

φ \0

(0 \ο

φ νο

Φ Μ0

ιθ <χ>

Φ V0

Φ Κ0

<0 ιο

(β Ό

Λ «>

a

Ρ *-

ύ *·

β -

Μ *·

β -

Μ *·

β -

Μ *

β -

0

44 ΓΩ

44 γω

+> η

+J η

-Ρ η

+J η

+) CO

-Ρ η

+J η

j-ί η

ε

Φ '

Φ -

φ -

φ

Φ -

φ *.

Φ '

Φ Ν

Φ -

φ -

Φ -

0

44 ΓΜ

+) CN

•Ρ CN

44 ΓΜ

ρβ

1 *

1 -

I

| *»

1 *

1

ΤΡ τ-Μ

*ζΡ τ—4

^ι ι-Μ

χί» »—1

ι-4

Μ· tH

<*Γ γΗ

1-1

5ř ι-t

<7 í-l

*ςτ ι-ι

τρ

ΓΜ

a

Μ

ΓΜ

υ

CJ

U

ο

α

ο

U

υ

ο

9

ο

II

Η

II

Π

II

υ

ο

ω

U

ο

υ

U

ΓΌ

<*>

<Ω

Μ

<*>

1

I

,

a

X

a

£2

C

Λ

JS

υ

U

υ

U

a

ΓΜ

>1

a

Β

X

a

Β

a

ο

U

ο

υ

ο

U

Ο

υ

ο

*4

f4

r*4

τ-4

X

a

X

a

ζ

z

ζ

z

ζ

ΓΜ

ΓΩ

*7

tn

10

Γ*

X

σι

Ο

τ-4

ΓΜ

ΓΩ

ΓΜ

esi

ΓΜ

ΓΩ

η

ΓΩ

γω

ΓΩ

γω

ΓΩ

·· φφ » · · 4

I · Φ 4

Μ.ρ. hydro- chlorid

Ar - i

2-OMe-Ph

2-0Me-l-naftalen

2-pyrimidin

11-naftalen

[2-OMe-Ph

1-naftalen

2-OMe-Ph

1-naftalen

2-OMe-Ph

2-OMe-l-naftalen

[ 1-naftalen

2-OMe-Ph

1-naftalen

1-OMe-Ph

2-pyrimidin

1-naftalen

2-OMe-Ph

2-0Me-l-naftalen

2-pyrimidin

1-naftalen

0)

4-homopiperazin

4-homopiperaz in

4-homopiperazin

c •H N Φ Ch •H Ch i 0 £ 1

4-homopiperazin

azepan

CM Μ

CM O

řM u

U

CM O

CM υ

1*) u

CM U

CM O

<*) u

CM υ

CM y

CM U

CM u

CM υ

CM U

ÍM U

CM u

1*) o

CM Q

r-í Β

B

X

Me

£ X l «Μ X O

fa 1 CM B y

Boc

? u 1 m B y

o II y tn B y

o II u 1 Λ fa

Ph-C=O

o II y A fa

B

s

B

Me

ϊ*

CM B y

cm B y

CM B y

CM S y

CM B y

CM X O

CM X u

CM X o

CM B y

X

r-í X Z

rí & Z

9—1 B Z

r-l B Z

r-í B Z

r-í ti Z

r-l B Z

r-l X Z

rí B Z

r-l B Z

q B Z

r-4 B Z

rí X z

rí B Z

r-í B Z

r—1 X z

r- B Z

rí B Z

>υ

334.

335.

336.

337.

00 CO CO

o\ co co

340.

341. !

CM ·«· co

CO «3» CO

344.

345.

346.

347.

CO •tú· CO

Os co

350.

351.

352.

353.

• · · · • ·

Μ.ρ. hydro- chlorid

Ar

2-OMe-Ph

l-naftalen

2-OMe-Ph

l-naftalen

2-OMe-Ph

2-OMe-l-naftalen

l-naftalen

2-OMe-Ph

e; <u rM d 4i d £ 1 rM

2-OMe-Ph

²-pyrimidin

l-naftalen

2-OMe-Ph

2-OMe-l-naftalen

a •H Ό rl ε rl μ & ι CN

l-naftalen

a

azepan

azepan i

azepan

tetrahydro-2H- azepin

Ol

04 u

Ol U

Ol O

Ol U

U

Ol U

04 U

OJ u

Ol O

Ol U

O| O

OJ U

O

04 O

Ή a

u s

Λ a 1 d a u

Λ a cn a u

□ o a

BOC

o II a 1 ci a o

o II u 1 rc a u

O II υ 1 Λ a

o II u 1 Λ a

o II o 1 a a

a

<D a

ÍH

CN a o

Ol m o

Cí a Q

CN a υ

Cí a o

Ol 33 O

Cl a u

Ol ffl U

Ol ffl O

CN a o

Cl a o

CN a o

CN B O

CN a o

Cl a u

X

rM a z

rM Oí s

w a z

a z

r-4 a z

«4 a z

rM g

^4 a z

rM a z

r-í a z

rM g

rM a z

>o

in co

355.

356.

357.

358.

in ro

O co

361. i

CM kO CO

co KD co

ro

ďl <0 ro

V0 MĎ ro

367.

368.

σι IO

« to • to • · to · «* · «· to

- 44 • •toto to ·· · · · · to ·· · · ···· • · «···· · • · ··· ·« ·· «· «toto ·· to·

1 Ό

• 0 X

ftň M • Ό O

X >,X

X X

υ

c

Φ

rd

q

íO

-P

«Ή

C

a

c

(0

c

•id

0)

<u

c

Φ

0)

Ό

X

rd

X3

rd

X

rd

X

rd

X

•id

X

a

<0

a

rd

(ti

a

(ti

a

E

a

1

P

1

I

|

X

1

•»d

|

Φ

φ

Φ

Li

(1)

X

<0

X

Π3

x

X

(0

X

<0

X

O

C5

o

s

o

(3

o

a

o

CN

i—M

CM

«—(

CN

CM

rd

CN

rd

CM

CN

CM

1 ffi

a

1 03

a

1 os

1 as

1 33

1 a

1 as

1 03

CN

CM

CN

CM

|

1

I

J

1

I

1

|

1

c

0

o

0

o

0

•id

q

Li

t-t

M

P

M

N

*3

Ό

•o

Ό

a

Ό

τι

Ό

rú

>1

>n

>5

>.

>1

►,

►.

>1

>,

M

X β

X c

x a

X c

X C

Λ c

X C

Λ c

X C

X c

Φ

Ctí -H

ctí ·Η

ní x

CŮ ’rl

<tf td

<0 -id

<β Ή

Rj Ή

<0 ·Η

(ti -H

<0 ·Η

a

n o

im ta

i-ι ta

m ta

d ta

u ca

n ta

m ta

M ca

m a

•rd

x tu

x <u

X 4)

X 0!

-P Φ

X Φ

X OJ

X Φ

a

0) N

O N

Φ N

φ N

Q) N

O N

Q) N

Q} N

Q) N

1

X (ti

X Iti

X (ti

X Iti

X to

X (ti

X Iti

*3*

CM

a

<M

as

o

CM

«β

a

cj

«w»

o

CM

PO

CM

a

u

a

o

u

υ

o

u

υ

CJ

u

o

X

II

o

O

a

o

Q

lf

II

It

I

1

l

I

o

CJ

O

CM

o

0

(*>

cn

I

1

a

0

o

0

a

X

J3

X

a

o

«

a

u

o

a

CM

ΓΜ

CM

<M

CM

ΓΜ

<M

SM

JE

a

ffi

03

as

a

u

υ

o

u

o

υ

o

u

cj

u

r-4

ri

r-4

r4

r-4

»x

r·!

»-4

rl

X

ca

p$

0$

a

ca

a

>ř_)

O

r-l

<N

ro

<3·

uo

KO

Γ*

CO

Ch

O

rd

r*

r*·

C*

r-

Γ

P*

r-

c*

co

CO

Γ0

PO

ro

co

ro

• 3 • · ♦ · • · · « ·9 9 « · · · 9 * · • · · 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 · • < · · 9 • · 9 9 · · · « 9

M.p. hydro- chlorid

Ar

e <u rP β «Ρ m (0 c 1 rp

C Φ P (ti •P m φ c 1 τΡ

X X 1 £ o 1 <M

c Φ P <ti -P 44 β β 1 P

c Φ i—t <0 +> m m c rM

X X 1 Φ g 1 CN

β Φ P (ti -P 44 (Q β 1 P

c Φ r—4 <ti •P m rc β 1 P

X X 1 Φ ε o 1 ΓΜ

β Φ rp β •P 44 β β Ρ

c •q Ό •q ε •q q a 1 ΓΜ

Λ CM 1 Φ § 1 CN

β Φ P β -P 44 β β 1 r-4

JS X 1 Φ X o 1 CM

β Φ P β «Ρ 44 β β 1 Ρ

Λ X 1 Φ £ Ο ι ΓΜ

β Φ rp β 4-> 44 β β 1 ι—Ι

β Φ Ρ β -Ρ 44 β β 1 r·1

Χ3 CM 1 Φ S Ο 1 CN

c Ή N <0 q φ a •q O. 1 •CT

C •rl Ό Ή P £ P Ol 1 3·

G •rl N (ti P Φ Οι •P a. NF

c •H N (ti P Φ CM •rl CM 1 NF

4-homopiperazin

β •P N <ΰ P ω CM •P CM 1 NF

β •P N (ti P Φ CM •P CM 1 NF

4-tetrahydro1,2,3,6-pyridin

c •q N R) q φ a •q a 1 MT

a -q M β q φ a •q a 1 MJ·

β •P N β P Φ CM •P CM 1 NF

β •P N β P Φ Ch •P CM 1 NF

β •Ρ ta β Ρ φ CM •ρ CM 1

β •P N β P Φ CM P CM 1 9F

β •Ρ Ν β Ρ Φ CM •Ρ Οι 1 NF

β q Ν β q Φ a •q a ι Mj¹

β •Ρ Ν β Ρ Φ CM •Ρ CM 1 NF

β •Ρ Ό •Ρ Ρ Φ CM •Ρ CM 1 NF

β •Ρ Ν β Ρ Φ fiu •Ρ <Μ 1 NF

<N &

<4

ΓΜ X a 1 ΓΜ X υ CJ ΓΜ X υ

ΓΜ X o 1 CM X CJ CJ 1 CM X CJ

CM X CJ 1 CM X CJ CJ CM X CJ

CM X CJ 1 CM X CJ CJ 1 CM X CJ

CM X CJ 1 CM X υ CJ CM X CJ

CM X CJ 1 X«k Ol X CJ CJ 1 CM X CJ

CM X CJ 1 CM X CJ CJ 1 CM X CJ

fN ca u 1 ÍN ffi u CJ 1 CM X CJ

CM X CJ 1 CM X CJ CJ 1 CM X CJ

ÍN sa u PN X u wz CJ 1 CM X CJ

CN X u 1 CN X O o CN X o

CM X CJ 1 CM X CJ CJ 1 CM X u

CM X CJ 1 CM X CJ CJ CM X CJ

ΓΜ X CJ 1 ΓΜ X CJ Ο 1 ΓΜ X CJ

CM X CJ X o CJ CM X CJ

Μ X U 1 X ο U ΓΜ X U

ΓΜ X ο 1 X ο CJ ΓΜ X CJ

ΓΜ X CJ 1 X ο CJ 1 ΓΜ X CJ

rl X

X

v £

Φ x

Φ s

X X 1 CM X CJ

X X CM X CJ

X X 1 CM X CJ

u o X

CJ o m

0 0 ffi

o II CJ 1 m X CJ

o II CJ 1 Pl X CJ

o II CJ 1 C X

ο II CJ 1 Λ X

X

φ X

w

CM X CJ

CN sn o

CM X CJ

CM X υ

CM X CJ

CN X u

ΓΜ X υ

CM X o

ΓΜ X ο

ΓΜ X CJ

X

rl X X

r X X

X X

r| X X

n X X

^4 X X

r4 X X

rl X X

r4 Cti X

—» X X

f-c X X

rl X X

ι-4 X X

z4 X X

r4 X X

γΜ X X

rl X X

>d

CN CO CO

co 09 co

00 PO

m 00 co

KO 00 co

Γ- ΟΟ co

00 00 co

Ch oo co

o σ\ CO

P OS co

CN σ» CO

CO σ» CO

NF σ\ co

m os co

κο Ch co

r- σ> co

00 os co

σ\ Ch co

ο ο NF

• · · ·

9 « ► · β · • 9 9 99

9 · • · 9 ·

Μ.ρ. hydro- chlorid

a

c Φ rp (0 •P m (0 A 1 4-4

£ Q) ι—1 (0 «Ρ m (0 c 4—1

β CM 1 0> s o 1 CM

c tl) rP <0 +J 10 £ 1 rp

c <u r-N ca β m <a c 1 rď

β CM 9 £ O 1 CM

c <u rp <0 P 10 £ 1 4—4

£ •rl Ό •P e •H P >4 Ol 1 CM

β CM 1 Φ £ O t CM

£ 0) rp «0 4-J Ψ <0 £ 4—1

β CM 1 Φ £ O 1 CM

£ φ rd (0 P (0 £ 1 rH

β CM 1 Φ £ O 1 CM

£ φ rp (0 P m <0 a rp

c Φ rp (0 4J <0 £ rp

β CM 1 Φ £ O 1 CM

£ Φ rP (0 -P Ψ f0 £ 1 4—1

£ Φ rP 40 +J <0 £ 1 4—1

η

c •rl N (0 P 0) a •P Ol 1 «3»

4-homopiperazin

c H N (ti β 0) CM •P 04 *3·

0) £ •rl N (0 P Φ Ol •r| Oi 1 «3»

4-tetrahydro-l, 2, 3, 6pyridin

£ •rl N 10 P 0) a •rl Oi 1 Tf

£ •rl N Í0 P Φ Ol •P Ol *3*

£ •rl N (0 P 0) Ol •P Ol I TP

£ •rl N (0 P 0) Ol •rl Ol 1 *3*

£ •r| N (ti P a> Ol •rl O. tP

£ •r| N <0 P ω Oj •rl Ol 1 M*

£ •rl N (0 P ω o •P Ol Tf

£ •P N f0 P Φ Ol •H Ol 1

£ •P N (0 P 0) Ol •P Ol Tť

c •H Ό •H β Φ Oc •P Ol Tp

£ ♦P N <0 P Φ Ol •P Ol 1 cP

£ •P N 40 P Φ Ol •P 0u *3»

4-homopiperazin

OJ cd

rt!

CN B O 1 — s O o 1 CN B U

04 s u 1 B O u 1 CN B cj

ΓΝ B O SB O CJ 1 CN £0 CJ

CN B CJ 1 B O o 1 CN B CJ

CN B CJ B O CJ 1 CN B O

CN B CJ 1 B O u i CN B CJ

CN B CJ 1 B O cj i CN m CJ

CN s CJ 1 z-v B O cj i CN B CJ

CN B CJ 1 B O cj i CN B O

CN B CJ 1 8 O čj i CN B u

CN X CJ B O N—' CJ 1 CN B CJ

CN B CJ B O čj i CN m CJ

CN O 1 á? £ B 1 CN O

CN CJ 1 Φ £ Z 1 CN CJ

CN CJ 1 á? £ B 1 CN CJ

CN CJ 1 a> £ B 1 CN O

CN CJ Φ* £ B 1 CN CJ

CN CJ 1 aT £ B 1 CN CJ

r-4 C6

X

B

β CM 1 CN SB CJ

β CM 1 CN B υ

β CM 1 CN B CJ

O O ca

o o ca

O O ca

O II u 1 m B O

? u ř*> ES U

O II CJ I β CM

o II CJ 1 β CM

B

ES

B

Φ £

O £

Φ s

X

ÍN B υ

Ol ES O

CN B CJ

04 £3 a

CN B CJ

CN B O

CN B CJ

Ol U

CN B CJ

CN 8 CJ

CN B CJ

CN X CJ

CN B a

CN B CJ

CN X tj

CN B CJ

X

«-< B B

i-M & Z

R-l B Z

τ—1 cd ta

r-t B B

rH B B

»P B Z

r-4 td ta

r4 B Z

^4

rí B Z

B Z

w B Z

R4 B Z

RH B Z

rM B Z

—4 id SS

—< « B

>o

4—1 O

CM O

ro o Tt*

»3* o <3*

<o o Tř

VO o

r- o »3·

00 o 5T

cn o *3*

o 4—4 *3*

^P TP

CM tP *3·

co 4-4 «Q4

rP ^4

m 4p <Q4

kO 4—4

r* 4P *3*

X •3»

• « • ♦

Μ.ρ. hydro- chlorid

Ar

43 CM 1 Φ £ O 1 CM

c <u P (0 4J M4 re G 1 P

c φ P (ti 4-3 m iti C P

43 Pm 1 Φ § 1 CN

c φ P Cti 4-3 (ti G 1 P

C P Ό P .§ fa 1 CN

43 CM i 1 CN

c Φ P (ti 4-3 (ti G 1 P

43 Λ 1 V § 1 CN

c φ P (0 £ re G 1 P

43 fa 1 Φ § 1 CN

G Φ P cti M (ti G 1 P

G Φ P re +3 φ G 1 P

ζ ζ 1 V § 1 CN

G Φ Ρ <ΰ Ρ Ρ re G 1 Ρ

C φ Ρ re Ρ •Η ta G 1 Ρ

43 Ζ 1 Φ § CN

G Φ p (ti 4-3 «Ή (0 G 1 P

«

c P N m μ» φ a P fa 1 xp

c Ή N Λ μ O) a μ a

4-tetrahydro1,2,3,6-pyridin

c •H N IB μ Φ a P Cfa 1 xp

G P N Iti M Φ Ol P O* 1 xp

G P N (ti M Φ 0« P Ol 1 xp

G P N Cti μι Φ Ol •rl Ol 1 xp

G •rl N (ti SM Φ Ol P Ol 1 Xp

G P N (ti O Φ Ol P Ol 1 *P

G P N Cti M Φ Oi P Ol xp

G P N (ti O Φ Ol P Ol 1 xp

C P N (ti IM Φ Oi P Ol i xp

c Ή Ό •μ μ υ a •μ a I •α·

C ρ Ν (0 Μ Φ Οι Ρ Οι χΡ

G Ρ Ν (ti Μ Φ Οι -Η Οι 1 xp

4-homopiperazin

G Ρ Ν Φ Μ S, Ρ Οι 1 χρ

G P N (ti K4 Φ fa P Ol 1

<s ctí

Ol CJ 1 άΓ £ Z Ol CJ

Ol υ 1 Φ* £ Z 1 ΓΜ O

Ol CJ a? £ Z 1 Ol U

Ol CJ 1 0? £ Z 1 Ol CJ

Ol CJ 1 «? £ Z 1 Ol CJ

Ol CJ 1 á? £ Z 1 Ol CJ

Ol CJ 1 Φ £ Z Ol O

Ol CJ 1 ? £ Z 1 Ol CJ

Ol CJ Φ £ Z 1 Ol CJ

Ol CJ 1 0? £ í cs U

Ol Z CJ 1 Ol Z CJ Z CJ 1 n Z CJ

Ol z CJ 1 Ol Z CJ z o Ol Z CJ

οι Ζ CJ οι Ζ CJ ζ CJ οι Ζ CJ

οι Ζ CJ 1 οι Ζ CJ ««*-» X Ο CS X ο

οι Ζ CJ 1 οι Ζ CJ ζ CJ 1 οι Ζ CJ

CS X U 1 (*) X Ο X U 1 cs X ο

CN X u m X υ X o 1 CN X O

rl ai

43 Pm 1 Ol z cj

43 CM 1 Ol Z O

43 Cm 1 Ol 93 υ

O O n

O O ffl

0 O m

O II CJ 1 Ol z o

O II CJ O| z CJ

O II CJ 43 CM

o II CJ 1 43 Z

Z

z

ζ

ω £

φ £

-C fa cs X u

43 Z 1 Ol X CJ

|x

Ol X O

Ol 93 CJ

Ol z CJ

Ol CS CJ

Ol Z CJ

cs X U

CS X o

Ol Z o

Ol Z O

ťN X α

Ol Z O

Ol Z CJ

οι Ζ CJ

οι Ζ υ

οι Ζ CJ

Ol Z CJ

X

ri Z z

rl Z Z

w z z

r| Z z

rl z z

«Η

rl z z

rl Z z

w z z

cH Z z

rl Z z

r4 Z z

«Η Ζ ζ

ζ ζ

rl Ζ ζ

rl Z z

rl Ctí X

>cj

cn P xp

o CN xp

P CN xp

CN CN xp

p CN xp

xp CN

m CN χρ

KD CN xp

r- CN χρ

X CN xp

cn CN χρ

o rn xp

Ρ Ρ χρ

CN Ρ xp

Ρ Ρ xp

Ρ

m P

KD P <P

φ φ φ φ • » φ φ • » · φ • · φφφφ φ * φ φ * φ « φ φ φφφφ φ · · φ φφφφ φ φ φ φ β φ » · φφφ φφ φφ • φ · ϊ • 9 9 9 • 9 · φ «

ΦΦΦ · Φ ♦ Φ Φ

Μ.ρ. hydro- chlorid

Ar

Β φ •Η (ti Ρ ΗΗ γβ Β 1 r-H

43 X 1 0) § (Μ

C ω »μ (ti Ρ m iti Β 1 t—4

C •rl Ό Η ·§ Κι >1 a ι CN

ň χ ι υ § CS

Β Φ rH (ti Ρ m <0 Β 1 rH

43 X 1 0) £ o 1 CN

c <u ř*-í (ti P *H (0 B I r4

43 X

JZ fa 1 Φ £ o 1 rs

43 X 0) £ 1 CN

43 X 1 X CJ 1 CN

43 X 1 rM CJ 1 CN

-C fa ( (O fa CJ 1 ro

JS fa 1 <o O •H 1

43 X 0) £ 1 •ď ω £ 1 n

c •μ rM (ti μ P Φ P 1 UO

s (ti Ό C •μ

c <u pH (ti P m B 1 pH

η

Č •Η 1 Ό 0 ·Η Κι Μ Ό >< >ι Λ Λ 1 «β co Μ +) ω ω - 4-1 CS 1 t—1

Β Η Ν (ti μ 8, •Η Οι 1 •τ

Β •Η Ν (ti μ φ •S- Οι 1

Β Η Ν (ti μ φ α •Η Οι 1 ’ΤΓ

Β •Η CS μ φ Οι •Η Οι I Τ)Ι

α •rl Ν <0 Μ 0> a •rl a ι «5«

c •rl N Λ Kt 0) a •rl a 1 «β·

B •H N (0 μ φ (X •μ Οι I «3*

B •H N (ti μ Φ cu •H Oi 1 <3*

B •H N cti μ 8, •H a 1 SJt

B •rl N (ti μ Φ Οι •H Oi 1

c •rl N m H 0) a Ή Ol 1

B •H N (ti μ Φ Ol •μ Ol 1 <3*

C •μ N (ti μ φ Ol •μ Ol 1 sr

C •H N <ti μ φ Ol •μ Ol ^3*

B •μ N cti μ φ Ol •μ Ol 1 Φφ

B •μ N (ti μ Φ Ol •μ Ol l

B •μ N (ti μ φ Ol Ή Ol <3*

B •μ N (ti μ φ Ol •μ Ol 1

CS Οί

<

CS X ο ι Π X υ X υ ι CS X υ

ts X cj ι ΙΌ X υ χ CJ CS X υ

ts X CJ 1 to X υ χ ο 1 ts X ο

ts X Ο 1 to X ο X CJ ts X CJ

IS X Ο 1 η X υ 'W·' X ο 1 cs X ο

ts X cj 1 to X CJ X CJ 1 IS X o

rs SC CJ m X CJ X CJ 1 CS X υ

CS X CJ 1 to X a X CJ cs X CJ

CS U

cs CJ

rs Q

rs CJ

<s O

rs CJ

(S U

cs CJ

CS U

cs U

r—I X

Λ X 1 ts X υ

ο 0 «

CJ ο η

ο ο η

ο II CJ 1 to α ο

? o 1 to X CJ

o II o 1 43 X

o II CJ 43 X

43 X 1 cs X CJ

43 X 1 ts X CJ

43 X 1 ts X υ

43 X 1 ts a CJ

43 X 1 ts X CJ

43 X 1 cs X O

43 X 1 ts X CJ

43 X 1 cs X CJ

>ι

ts X υ

ts X Ο

rs 03 Ο

ts X υ

ÍS CC CJ

cs 02 CJ

ts X CJ

r-i X X

t~i ctí z

t“4 X X

«-4 otí z

»-4 (tí Z

^4 X X

r-i X X

r—i Ctí z

t—4 X X

♦H X X

i-4 X X

X

Ή χ

r4 Οί &

τ-4 X X

»“ X X

^4 X X

r4 Ctí z

rt X X

»-4 X X

IS X CJ

ts X O

ts X CJ

cs X CJ

ts X CJ

cs X CJ

ts X CJ

cs X υ

ts X CJ

>υ

r- ro *3*

00 ΓΟ Μ·

σο ΓΟ -«ι·

ο

ι-Η *3·

rs *3» •«3·

ro ·<*

«3·

in

1£> ΦΦ ΦΦ

Γ*· ”3» *3*

00 «3*

OD ΦΦ *3*

o uo *3·

r-< UO *3*

rs UO «3·

ro UO Φφ

UO *3»

UO UO «3¹

• · « · • · a · ·

Μ.ρ. hydro- chlorid

1 2-0Me-l-naftalen

C 0) r—( C3 P <3 α » r-í 1 s: 1 CN

8-0Me-l-naftalen

2-chinazolin

1-ftalazin

4-chinolin

4-isochinolin

2-pyrimidin

2-pyridin

2-OMe-Ph

2-F-Ph

3-tBu-Ph

5-tetralin

1-naftalen

c v r-í <3 •P m tí 1 r-1 1 <P s o CN

2-Me-1-naftalen

1—isochinolin

c •rí r—1 0 N ti 13 •H £ U 1 Mř 1 £ X 1 CN

2-OMe-Ph

1-naftalen

(0

4-piperazin

I 4-piperazin

4-piperazin

c •H N <3 ω Ch •H Ch I

4-piperazin

ΓΜ X

rf

CM O

CM Ό

CM O

CM U

CM O

<M u

CM O

CM U

CM α

CM O

CM υ

CM O

CM U

CM α

CM O

rí os

Λ fa CM B O

q fa 1 CM X O

A fa 1 CM B U

A fa 1 CM s o

.e fa 1 CM B O

A fa 1 CM B O

J3 fa 1 CM B O

A fa 1 CM B O

B

as

B

X

0) £

ω £

Μ

rí OS Z

03 Z

os z

^í X z

rí OS z

q OS z

rí X z

rí os z

rí X z

rí B Z

B Z

rí B Z

B Z

rí B Z

os z

q B Z

B Z

X

CM X u

CM 33 O

CM B O

CM X u

CM B O

CM s o

CM B O

CM X o

CM B o

CM B O

CM B o

CM B O

CM X o

’Ο

456.

457.

458.

459.

460.

r-l LO •CP

CN LO ’β*

463.

LO MP

465.

LO LO MP

467.

00 LO

OS LO «3*

470.

471.

472.

473.

474.

475. |

- 50 • · 9 4 49 949 · ·· ·· • · 9 · · » · 9 4 · » · · · · 4 4 49 9 9 9 9

4 4 4 9 ·· · 9 4 9 4 9 9

9 9 4 9 9 9 9 9 9

4 4 4 4 9 4 9 · 4 · 49

Μ.ρ. hydro- chlorid

c 0) r-1 CO 4J »H IQ a 1 rd 1 Φ ε 1 CN

2-pyrimidine

2-OMe-Ph

l-naftalen

2-OMe-Ph

l-naftalen

2-OMe-Ph

l-naftalen

2-OMe-Ph

l-naftalen

2-OMe-Ph

l-naftalen

2-OMe-Ph

l-naftalen

2-OMe-Ph

l-naftalen

2-OMe-Ph

l-naftalen

2-OMe-Ph

l-naftalen

η

4-piperazin

£ N d μ 0) CU •rl CU M·

c •M N ctí M 0) Ch H Ch 1 •ď

4-piperazin

c •H N <tí μ <U Ch •r| CU ^P

4-piperazin

(Μ OS

04 u

OJ u

OJ U

04 u

OJ O

OJ u

(M u

OJ O

ro U

n O

ro O

m O

U

n U

<*> o

O) U

ro O

«*> u

ro O

O

rM a

o ε

<u ε

o II o cn a cj

o II υ cn a u

o II u Λ a

o II o X3 a

Boc

u 0 a

X5 Ai OJ ffl U

a a 1 CN a o

a

a> ε

0) ε

Boc

o II CJ m a CJ

o II CJ cn a CJ

o II o •C a

o II CJ Λ a

χ

rM a tz

r“ a z

rM g

rM a z

r-l a z

rM a z

»M a z

rM g

rM a z

a z

rM a z

rM 02 53

rM 02 3

rM a z

X

CN a υ

CN a o

CN a υ

CN a o

CN a υ

Ol ffl u

CN a o

CN a cj

CN a u

CN a o

CN a CJ

04 ffl U

OJ ffl O

CN a CJ

>d

476.

r- r* «ςρ

478.

CTi P*

480.

481.

OJ co

ř*> 00 *9*

484.

485.

vo 00 <9*

487.

1488.

489.

O ch Tp

491.

CM Ch Tp

493.

494.

495.

- 51 • * · · ♦ · 4 4 4 4 4 4 4

44 4 · 4444

4444*4 4 4

4 4 4 4 4 ·· 44 «· 444

4 4 4

4 4 · * 4 4 • · · 4_____

4» 4 ·

Μ.ρ. hydro- chlorid

p

B

G

id

c

es

C

c

G

a

c

a

s

c

¢5

rd

v

fl)

0)

φ

Φ

fl)

Φ

fl)

Φ

fl)

a>

Φ

•r|

fl)

O

rd

45

G

<0

(0

<0

(0

<0

β

<0

ftí

<0

Ctí

<0

fti

X

P

m

*H

HH

m

«H

«Η

*H

Ή

dl

«Η

P

HH

(I)

o

(0

<0

C0

<0

ctí

C0

<0

10

Í0

C0

ftí

C0

cn

Φ

ε

03

c

G

(5

G

c

b

G

P

B

o

•H í Th

r-d

tH

rH

rd

»-1

^d

rd

r-4

CM

c

G

c

G

ε

c

G

β

G

B

G

H

Ή

*r|

Ή

•rl

•H

•rl

•r|

•id

•H

•rl

•rd

•r|

•rl

N

Ό

<0

/0

<0

Ctí

<0

(0

<0

C0

(0

(β

Ctí

<0

•H

•r|

•rl

d

fl)

Q)

fl)

0)

fl)

0)

<u

0)

fl)

0)

fl)

V

fl)

OJ

a

•rl

•H

•r|

•rl

•H

•id

♦r|

•d

•r|

•H

•r|

•H

•rl

•H

a

Th

τι»

tj·

Th

th

Th

th

*3*

Th

*3*

Τ'

tr

T·

th

CN X

CM

PM

CM

CN

CM

PM

CM

a

X

y

u

y

u

y

u

y

u

y

CM

1

|

1

«Μ.

»>«*

•Mk

u

o

y

U

*·*

«*·*

·—».

4-^

PO

CO

PO

1

|

CM

PM

X

«<

4—.

.*·*»

«—«.

X

o

y

a>

fl]

fl)

y

*-*

Sr·

*—*

’»—«·

ε

s

ε

X

«wv*

y

u 1

u

y

u

y

z

52J

1

|

I

CM

PM

CM

PM

CM

X

CM

<M

PM

y

u

y

u

y

rd PS

Λ

•C

45

£

45

X

CM

O

CM

o

CM

o

PM

o

CM

X

fl)

o

X

0)

o

X

fl)

o

X

O)

o

X

y

X

ε

X

u

X

ε

X

y

X

ε

X

y

X

ε

X

y

u

y

rd

«M

X

Pí

X

x

Pí

X

Pi

X

PS

Pi

PS

X

z

CM

PM

CM

<M

CN

CM

PM

CM

PM

CM

PM

CM

fN

CM

X

CC

X

y

u

y

u

y

u

>y

k£3

r*

CO

Ok

o

^d

CM

CQ

th

in

kO

h*

X

Ok

O

rd

CM

CQ

T*

tn

Ok

o

O

o

O

o

rd

T*

t*

T*

•3»

tn

Lfl

m

UQ

LD

m

in

tn

lfl

m

tfi

ΙΛ

m

9 ·

· ♦ · « · ** 9999

9 9

9 999

9 9 • 9 9 ♦

• ♦ * ♦ ·

• »

- 52 • « · · • * ♦ ♦

9 9 · • ♦ · ·» • · ♦ *♦ ·« ·♦

Μ.ρ. hydro- chlorid

2-pyrimidin

2-OMe-naftalen

5-tetralin

1-naftalen

2-OMe-Ph

α Ή Ρ O c •|“í X u o (0 •rl 1 *3*

2-pyrimidin !

2-OMe-naftalen

2-OMe-Ph

1-naftalen

2-pyrimidin

2-OMe-Ph

1-naftalen

2-OMe-Ph

β <D P Φ «Ρ fO β 1 P

5-tetralin

1-naftalen

2-OMe-Ph

α P Ό •H Ul Φ a rl a 1 <r

c •rl Ό •rl Ui 8, P Ca xf

4-piperidin

| 4-piperidin

j 4-piperidin

c P TJ P Φ CU P Ca •V

β P Ό P h ω CU P Cu »3*

4-piperidin

c -H Ό •rl Ui Φ a rl a

c •rl Ό •rl Ul Φ a •rl a 1

β P TJ •rl M O CU P Ca *3*

I 4 piperidin

pl-piperidin

4_tetrahydro1,2,3,6-pyridin

4_tetrahydro- 1,2,3,6-pyridin

C3 •H 1 t O -H Ul M Ό >i >< a 43 1 ιβ ό Ul «. 44 f*> Φ 44 04 I ·· 13· τ—1

CN Ctí

ÍN u

CN U

IN O

ÍN O

CN O

ÍN Q

CN u

ÍN u

cn υ

ÍN U

CN O

CN U

(N

CN u

ÍN O

CN Q

rt X

43 X 1 <N X u

43 X 1 IN X CJ

X

Σ

Φ ε

o II o 1 m X O

o II CJ 1 m X CJ

o II υ 1 43 X

Ph-C=0

43 X 1 IN X o

43 X 1 IN X CJ

43 X IN X CJ

►í

T—< X z

rt X z

ι—1 X z

rt X z

p>4 X z

«—I X z

rt X z

—1 X z

rt X z

X z

rM X z

rt Z Z

rt X z

rt Z z

i-1 Z z

p-l Z z

rt X z

X

ÍN X o

ÍN X υ

CN X u

<N X u

ÍN X u

IN X O

IN X CJ

CN X O

IN X o

IN X CJ

IN X α

IN X CJ

IN X u

IN X CJ

ÍN X CJ

>d

516.

517.

518.

519.

520.

521.

522.

523.

524.

525.

526.

527.

528.

529.

530.

P ro m

532.

533.

• tt · tt· ·

- 54 • tt ·· • · · · · tttt • ·· · · tttttttt • · tttt··· · tt · · « · • · ·· · tt · · · ·· tttt • · · · tt tttt · • tttt · • tttt ♦ • · tttt

1 Ό

• O -H

a μ μ • Λ

y

υ

y

CJ

u

ss >4·μ

Ο ιη

O K£>

0 m

0 ο

O 10

o o

o in

XJ 43

ΓΟ

ro

TP

Γ*-

V£>

00

Ch

10

O

ΓΜ

CM

ΓΜ

CM

ΓΜ

CM

U

β

c

AQ

β

•rl

•Η

ι—1

r4

β

c

β

fi

β

C

β

c

r-4

γ-4

o

n

•rl

<u

CD

Φ

φ

Φ

0

c

Ό

r-l

rd

r-1

rH

Γ-1

r-1

ιΗ

iH

r-1

Ν

•P

•rl

<0

β

43

XJ

£

+J

4J

43

4J

43

β

υ

o

-P

41

44

HH

44

Η

•Η

o

n

μ

r0

ro

ta

β

X?

43

w

Cfl

>.

β

C

c

β

υ

•r|

•K

a

i—1

r-M

T—(

r—J

ι-Μ

r-1

rM

1—4

ι-4

r~4

1—4

ttí

n·

CM

1

||

J

1

β

c

β

o

0

•Η

•H

•Η

•H

♦P

W

μ β

μ c

μ β

μ α

Β «

μ c

Ν

N

Ν

N

•Ό ·Η

Ό -H

α ·μ

Ό ·Η

Ť3 ·Η

Ό ·Η

β

>< a

>i a

>ι a

μ

Ρ

μ

c

β

JS Φ

43 Φ

43 φ

43 Φ

$

φ

Φ

α)

Φ

β

ttí Ν

(ΰ N

β Ν

(β Ν

β Ν

a

μ Φ

μ φ

μ <ο

μ φ

•Η

•H

Η

•Η

•r|

•Η

Ή

•rl

Q>

φ

43 1

4J 1

44 ι

43 1

44 1

44 ι

a

N

<d z

Φ z

Φ ζ

0 ζ

φ Ζ

Φ ζ

ι

1

β

43 CM

44 CN

+> <Ν

44 <Ν

44 CN

43 ΓΜ

ttí

«φ

ttí

•ί

ttí

ttí·

CJ

z

<

CM

OJ

rM

CM

ΓΜ

00

ΓΜ

CM

ΓΜ

CM

ΓΜ

CM

ttp

y

u

y

υ

y

rX

43

o II

ο

ΓΜ

a

Ζ

ζ

u

II

83

I

ι

υ

U

O

CJ

0

ΓΜ

O

ο

CJ

1

(1)

0

z

φ

ο

Ζ

33

φ

z

43

0

o

-C

£

ra

u

z

ε

η

y

υ

£

y

Ζ

η

z

•Ή

ι-χ

·—4

ΓΜ

CM

ΓΜ

CM

CJ

rj

ΓΜ

ÍH

Z

z

Z

ζ

0$

ζ

z

Ζ

Β

z

83

z

ζ

Ζ

υ

y

u

CM

ΓΜ

rX

t*M

rX

X

z

83

ζ

Z

ζ

Z

y

υ

y

ζ

z

ζ

2

z

>r_)

00

Ch

O

i-1

ΓΜ

Π

*0»

ιη

10

r-

00

Ch

o

r-4

CM

ro

m

in

ιη

ΙΠ

ιη

in

ιη

K0

«X

\0

10

m

in

m

ιη

ΙΛ

ιη

m

in

ιη

in

m

- 55 • to toto toto ···· toto toto • tototo tototo · to · * • · · · · · «·· · toto · • ······ · ··» ·· ·

-----to-·-·-·-·-·-to_to t to, to· ♦· · · · · · ·* toto

M.p. hydro- chlorid	u 0 *d CO CN	O o m CN CN	O o O uo CN
Ar	-indan	-Cl-Ph	-pyrimidin
		CN	CN
m	-piperazin	-piperazin	-piperazin
	M·		«3*
ÍM tí
	ro O	CM O	CM a
rH a	IN a u	CN a u	IN a cj
	X a	X a	X a
>·	IN a cj	CN a CJ	IN a CJ
X	i~4 a a	a a	a a
>u	KO m	565.	• KD KO m

• · · · ·

JUDr. Otakar Švorčík advokát

120 00 Praha 2, Hálkova 2

Claims

1. 3-substituovaný obecného vzorce I tetrahydropyridopyrimidinonový derivát

B—Ar (I), ve kterém jeden ze dvou zbytků X a Y představuje CH₂ a druhý představuje NR¹,

R¹ představuje atom vodíku, (Ci-C₆) přímý nebo rozvětvený alkyl, CO- (Ci~C₄) -alkyl, CO₂tBu, CO-aryl a fenylalkyl-Ci-C₄zbytek, který sám může být substituován na aromatickém systému atomem F, Cl, Br, I nebo skupinou C1-C4 alkyl, Ci-C₄alkoxy, trifluormethyl, hydroxy, amino, kyano nebo nitro,

A představuje přímý nebo rozvětvený (Ci-Cio)-alkylen nebo (C₂-C₁₀)-alkylen s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje alespoň jednu skupinu Z, která je zvolena ze souboru, zahrnujícího O, S, NR², cyklopropyl, C0₂, CHOH, dvojnou a trojnou vazbu,

R² představuje atom vodíku a Ci~C₄ alkyl,

B představuje 4-piperidin, 4-tetrahydro-l, 2,3, 6 pyridin, 4- 57 ·· ·«*· ·# ·· • ··» · · · * • · · · · · · • · · · · · • ·· · · · · piperazin nebo odpovídající cyklické sloučeniny zvětšené o jednu methylenovou skupinu, s vazbou k A prostřednictvím dusíkového atomu B, a

Ar představuje fenyl, který je popřípadě substituovaný (Ci~ C₆)-přímým nebo rozvětveným alkylem, 0- (Ci-C₆) -přímým nebo rozvětveným alkylem, OH, atomem F, Cl, Br, I, skupinou trifluormethyl, NR²2, CO₂R², kyano nebo fenyl, nebo představuje tetralin, indan, kondenzované aromatické systémy jako je naftalen, který jsou popřípadě substituované (Ci-C₄) alkylem nebo O(Ci-C₄) alkylem, anthracen nebo 5- nebo 6členné aromatické heterocykly, které mají 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího 0 a N, které mohou být kondenzovány k dalším aromatickým zbytkům, a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

2. 3-substituovaný tetrahydropyridopyrimidinonový derivát podle nároku 1, ve kterém jeden ze dvou zbytků X a Y představuje CH₂ a druhý představuje NR¹,

R¹ představuje atom vodíku, (Ci~C₄) přímý nebo rozvětvený alkyl, CO-(0χ-0₄)-alkyl, C0₂tBu, CO-fenyl nebo fenylalkyl-ΟχC₂ zbytek, který sám může být substituován na aromatickém systému atomem F, Cl, Br, I, skupinou Ci-C₄ alkyl, Ci~C₄alkoxy, trifluormethyl, hydroxy nebo kyano,

A představuje přímý nebo rozvětvený (C₂-C₅) alkylen nebo (C₂C₅) alkylen, který zahrnuje skupinu Z, která je zvolena ze ·· ···· souboru, zahrnujícího CHOH, cyklopropyl, dvojnou nebo trojnou vazbu,

Ar představuje fenyl, který je popřípadě substituovaný (CiC₆) přímým nebo rozvětveným alkylem, 0- (Ci-C₆) -přímým nebo rozvětveným alkylem, atomem F, Cl, Br, I, skupinou trifluormethylem, CO₂R², NR²2, kyano nebo fenyl, nebo představuje tetralin, indan, kondenzované aromatické systémy jako je naftalen, který je popřípadě substituovaný (Ci-C₄) alkylem nebo O(Ci~C₄) alkylem, nebo 5- nebo 6-členné aromatické heterocykly, které mají 1 nebo 2 atomy dusíku, a které mohou být kondenzovány k dalším aromatickým zbytkům.

3. 3-substituovaný tetrahydropyridopyrimidinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém jeden ze dvou zbytků X a Y představuje CH₂ a druhý představuje NR¹,

R¹ představuje atom vodíku, (Ci-C₂) alkyl, CO-(Ci-C₄)-alkyl nebo a fenylalkyl-Ci-C₂ zbytek,

A představuje (C2-C3) alkyl,

B představuje 4-piperidin, 4-piperazin nebo 4-tetrahydro1,2,3,6 pyridin a

99 ···· • · * · 9 9 · · 9 9 · • 9 9 · · · · · · · 9 9 ·

9 9 999 99 9 999 99 9

9 9 9 99 9 9999

99 99 99 999 99 99

Ar představuje pyrimidin, fenyl, který je popřípadě substituovaný O(Ci-C₂) alkylem v poloze ortho, tetralin, indan nebo naftalen, který je popřípadě substituovaný (Ci-C₄) alkylem nebo O(Ci-C₂) alkylem.

4. Použití sloučenin podle nároku 1-3 pro výrobu léčiv.

5. Použití podle nároku 4 pro léčení deprese a vztahujících se poruch.

6. Použití sloučenin podle nároku 1-3 jako selektivních antagonistů 5-HTi_B a 5-ΗΤχ_Α.

7. Použití podle nároku 6, ve kterém je selektivní antagonismus serotoninu doplněn inhibici příjmu serotoninu.