CZ281676B6 - 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků - Google Patents

1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků Download PDF

Info

Publication number
CZ281676B6
CZ281676B6 CZ942619A CZ261994A CZ281676B6 CZ 281676 B6 CZ281676 B6 CZ 281676B6 CZ 942619 A CZ942619 A CZ 942619A CZ 261994 A CZ261994 A CZ 261994A CZ 281676 B6 CZ281676 B6 CZ 281676B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
branched
straight
alkyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
CZ942619A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ261994A3 (en
Inventor
Klaus Bogeso
Peter Bregnedal
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ261994A3 publication Critical patent/CZ261994A3/cs
Publication of CZ281676B6 publication Critical patent/CZ281676B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty ve formě trans-isomerů obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají specifický význam. Tyto látky mají silný antagonistický účinek na receptory D1 dopaminu a jsou proto vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení a jsou určeny k léčení psychos, schizofrenie včetně jejích positivních i negativních příznaků, úzkostných stavů, deprese, poruch spánku, migrény Parkinsonovy choroby nebo závislosti na kokainu.ŕ

Description

1-Piperazin-l,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků
Oblast techniky
Vynález se týká 1-piperazin-l,2-dihydroindenových derivátů, farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a použití uvedených sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčbě psychóz, úzkostných stavů, deprese, poruch spánku, migrény a podobně.
Dosavadní stav techniky
Příbuzné l-piperazin-3-fenylindanové deriváty, které nejsou substituovány na uhlíkových atomech piperazinového kruhu, již byly popsány v US patentovém spisu č. 4 443 448. Byla měřena neuroleptická účinnost těchto látek jako schopnost blokovat stereotypii, vyvolanou působením methylphenidátu nebo amfetaminu a jako schopnost vyvolat katalepsii. Podle dnešního názoru je vznik katalepsie považován za vedlejší účinek, nicméně přesto obvykle katalepsie ukazuje na dopaminergní účinnost sloučenin, které ji vyvolávají. Bylo rovněž prokázáno, že některé z těchto látek byly účinné jako inhibitory příjmu dopaminu. Později byly pro některé z těchto látek uvedeny některé další účinky, například schopnost se vázat na receptory DA D2 byla uvedena v K. P. Bogeso, J. Med.
Chem., 1983, 26, 935 - 947, což prokazuje vysokou afinitu k těmto receptorům. Mimoto byla popsána afinita pro receptor DA měřená jako inhibice vazby 3H-piflutixolu pro jednu ze sloučenin z této skupiny, tefludazin, tato afinita však byla podstatně nižší než afinita pro D2-receptory, která byla měřena jako schopnost způsobit inhibici vazby 3H-spiperonu podle O. Svendsen a další, Drug. Dev. Res., 1986, 7, 35 - 47.
Další l-piperazin-3-fenylindenové deriváty byly popsány v US patentovém spisu č. 4 684 650. Tyto látky jsou selektivními antagonisty 5-HT2, které jsou neúčinné nebo jen slabé účinné při antagonizaci DA in vivo (methylphenidátový antagonismus). Údaje pro afinitu k receptorům D2 pro tuto skupinu látek byly popsány v publikaci K. P. Bogeso a další, J. Med. Chem., 1988, 31, 2247 - 2256, a jak bylo možno očekávat, mají tyto látky daleko nižší afinitu pro D2-receptory, než pro 5-HT2-receptory. Afinita jedné ze sloučenin, irindanolu, pro D3 receptory, měřená jako inhibice vazby 3H-SCH 23390, byla dokonce nižší než afinita D2, podle Hyttel a další, Drug. Dev. Res., 1988, 15, 389 - 404.
Profil inhibice receptoru DA D^/D2 byl pozorován u některých tak zvaných atypických neuroleptických látek, zejména u clozapinu, tento účinek byl prokázán na živočišném modelu, na němž byly měřeny účinky na receptory D-^ a D2 podle J. Arnt a J. Hyttel, J.
Neural Transmission, 1986, 67, 225 - 240. Mimoto vazba ligandů, sledovaná in vitro i in vivo, podporuje toto pozorování podle J.
-1CZ 281676 B6
Hyttel a J. Arnt, Neurobiology of Central D^_ dopamine receptors,
Plenům Publishing Corporation, 1986, P. H. Andersen, Eur. J. Pharm., 1988, 146, 113 - 120.
V poslední době byl smíšený vliv a D2 prokázán sériovým vyšetřením PET clozapinu na receptory u schizofrenických nemocných podle G. Sedvall, TINS 1990, 13, 302. - 308. Výhodou této smíšené účinnosti je skutečnost, že je zřejmě zapotřebí nižšího stupně blokády každého z receptorů k dosažení léčebného účinku v případě psychózy. V případě použití selektivních antagonistů D2~receptorů, jako jsou haloperidol nebo perphenazin, je zapotřebí větší blokády receptorů, která však je doprovázena extrapyramidovými vedlejšími účinky (G. Hedvall, 1990, svrchu).
Kromě své účinnosti na receptory a D2 má clozapin také vysokou afinitu pro receptory 5-HT2. Má se za to, že tato skutečnost má kladný vliv na negativní příznaky u schizofrenický nemocných, jak bylo potvrzeno na studiích s použitím setoperonu, který je mírným antagonistou receptorů pro dopamin a má afinitu k 5-HT2 podle Ceulemans a další, Psychopharmacology 1985, 85,
329 - 332. Bylo rovněž prokázáno, že ritanserin, který je selektivním 5-HT2-antagonistou, má antidepresivní účinek a zlepšuje příznaky deprese u schizofrenie podle E. Klieser, W. H. Strauss, Pharmacopsychiat., 1988, 21, 391 - 393, bylo také prokázáno, že tato látka příznivě působí na úzkostné stavy podle F. C. Colpart a další, Psychopharmacology 1985, 86, 303 - 305. Mimoto zlepšuje ritanserin kvalitu spánku podle P. A. J. Janssen, Pharmacophysiat., 1988, 21, 33-37.
Pokusy na zvířatech mimoto ukázaly, že by antagonismus vzhledem k 5-HT2-receptorům mohl snížit výskyt extrapyramidových vedlejších účinků, vyvolaných klasickými neuroleptiky podle Balsara a další, Psychopharmacology, 1979, 62, 67 - 69, a bylo také prokázáno, že ritanserin může zmírnit parkinsonismus, vyvolaný podáváním neuroleptik podle Bersani a další, Clinical Neuropharmacology, 13, č. 6, 1990, 500 - 506.
Konečně je také prokázáno, že se 5-HT účastní vzniku záchvatu migrény. Existuje několik vazeb mezi 5-HT a vznikem záchvatu a existuje pravděpodobně celá rada mechanismů, v nichž 5-HT může hrát svou úlohu, například podle zprávy Migraine - Current trends in research and treatment, PJB Publications Ltd., květen 1991. Celá řada látek, antagonizujících 5-HT2 prochází klinickými zkouškami jako léky proti migréně, například sergolesol (Pharma Projects, květen 1991, 1359 - 1365).
V J. Seibyl a další, Abstr. č. 148.6, 21. Annual Meeting Society for Neuroscience, New Orleans, listopad 10 - 15, 1991, se popisuje, že inhibitor příjmu DA, mazindol, může být užitečným pomocným lékem, podávaným spolu s neuroleptiky při léčení refrakterních negativních příznaků u doma léčených, jinak stabilizovaných schizofreniků.
-2CZ 281676 B6
Mimoto mohou být inhibitory příjmu DA užitečné při léčení Parkinsonovy choroby, jako antidepresivní látky, nebo také k léčení závislosti na kokainu. Možný účinek u Parkinsonovy nemoci je založen na skutečnosti, že inhibitory příjmu DA mohou bránit toxickému účinku neurotoxinu MPTP v substantia nigra a c. striatum podle R. A. Mayer a další, J. Neurochem, 1986, 47, 1073 - 1079, což současně ukazuje na možnost, že by látky, podobné MPTP nebo jiné neurotoxiny, mohly být účastny při vzniku Parkinsonovy choroby.
Dopamin může hrát důležitou úlohu při vzniku afektivních poruch podle P. Willner, Brain. Res. Rev., 1983, 6, 211 - 224, 225
- 236 a 237 - 246, K. P. Bogeso, J. Med. Chem., 1985, 28, 1817
- 1828, a také inhibitory příjmu DA mohou být účinné při léčbě depresí podle W. Jansen, Pharmacopsychiat., 1982, 15, 205 - 209, H. J. Funke, Pharmacophysiat., 1986, 19, 120 - 123.
Kokain, který je stimulační a široce zneužívanou látkou, je inhibitor příjmu DA. Bylo prokázáno, že účinnost kokainu a jeho analogů je v dobrém souladu s jejich schopností způsobit inhibici příjmu DA podle M. C. Ritz, Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat., 1988, 12, 233 - 239. U opice kotula veverkovitého způsobují inhibitory příjmu DA chování, které je podobné chování lidí po kokainu podle S. Rosenzweig-Lipson a další, Psychopharmacology, 1992, 107, 186 - 194. Avšak u lidí má kokain, podaný nitrožilně nebo inhalací, rychlý nástup účinku a poměrně krátké trvání účinku, což patrně tvoří důležitou část jeho stimulačního účinku.
Inhibitory příjmu DA s odlišnými farmakokinetickými vlastnostmi by nemusely nutně vyvolávat závislost a mohly by být užitečné při léčení závislosti na kokainu a při prevenci relapsu podle S- Rosenzweig-Lipson a další, Psychopharmacology, 1992, 107, 186 - 194.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že některé nové 1-piperazin-l,2-dihydroindenové deriváty a jejich adiční soli s kyselinami jsou účinné v oblasti dopaminových receptorů v centrálním nervovém systému a zvláště mají antagonistický účinek na receptory dopaminu Df (DA Df).
Podstatu vynálezu proto tvoří 1-piperazin-l,2-dihydroindenové deriváty ve formé trans-isomerů, obecného vzorce I
kde (I)
-3CZ 281676 B6
X a Y se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkylthioskupina, trifluormethylthioskupina, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, nižší alkylsulfonyl, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina,
Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina a nižší alkyl, nebo znamená Ar thienyl nebo furyl, popřípadě substituované atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou,
Rj znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, přičemž každý z těchto zbytků může být substituován jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,
R2 znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl , nebo
R^a R2 tvoří spolu s atomy dusíku a uhlíku, na něž jsou vázány,
5- až 7-členný heterocyklický kruh, kondenzovaný s piperazinovým kruhem, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován hydroxyskupinou,
R-j znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo
R2a Rg tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 3- až 7-členný uhlíkový kruh, kondenzovaný s piperazinovým kruhem a
R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, za předpokladu, že R2 a Rg nevytváří kruh v případě, že symboly Rj_ a R2 společně tvoří kruh, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami a prekurzory těchto látek.
Pod pojmem nižší alkyl se rozumí skupiny s přímým nebo rozvětveným alkylovým řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl a podobně. Nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkylaminoskupiny a nižší dialkylaminoskupiny jsou takové skupiny, v nichž alkylová část znamená nižší alkyl ve svrchu uvedeném významu.
Nižší alkenylová skupina je alkenylová skupina, která obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, například 2-propen-l-yl, 2-butan-l-yl a podobně, cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu.
Nyní bylo neočekávané zjištěno, že sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I mají vysokou afinitu pro receptory Dlř obecně vyšší než pro receptory D2- Mimoto mají tyto látky vysokou afinitu pro receptory 5-HT2 a vyvolávají u krys katalepsii až při poměrně vysokých dávkách. Mimoto má řada těchto sloučenin ještě inhibiční účinek na příjem dopaminu.
-4CZ 281676 B6
Svrchu uvedené účinky, které prokazují vliv na receptory Di/D2, ukazují na to, že by uvedené látky mohly být použity jako neuroleptika u psychóz, včetně pozitivních příznaků schizofrenie. Mimoto antagonistický účinek na receptory 5-HT2 ukazuje, že je patrně malé nebezpečí vzniku extrapyramidových vedlejších příznaků, jak je prokázáno také slabým kataleptickým účinkem. Antagonismus 5-HT2 a inhibiční účinek na příjem dopaminu prokazují, že by tyto látky mohly mít příznivý účinek také na negativní příznaky schizofrenie. Jde tedy o velmi slibné neuroleptické látky s nízkým výskytem nežádoucích extrapyramidových účinků.
Mimoto ukazuje antagonistický účinek na 5-HT2-receptory na to, že by tyto látky mohly být účinné také v případě úzkostných stavů, deprese, poruch spánku, migrény a v případě Parkinsonovy choroby nebo syndromu, přičemž inhibice příjmu dopaminu při současné přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistického účinku proti dopaminu samotnému prokazuje, že je tyto sloučeniny možno použít v případě závislosti na kokainu. Mimoto je inhibice příjmu dopaminu důkazem použitelnosti těchto látek při léčení Parkinsonovy choroby a deprese.
Účinné jsou pouze trans-isomery derivátu obecného vzorce I (ve vztahu k indenovému kruhovému systému), cis-isomery nemají prokazatelný účinek.
Podstatu vynálezu tvoří tedy trans-isomery sloučenin obecného vzorce I, jejich prekurzory a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Trans-isomery podle vynálezu existují jako páry opticky aktivních isomerů, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Bylo prokázáno, že antagonistický účinek proti Dj (a také 5-HT2) převážně spočívá v jednom z optických isomerů, kdežto inhibiční účinky na příjem dopaminu má většinou druhý enantiomer. V některých případech obsahuje také piperazinový kruh sloučenin obecného vzorce I chirální atomy uhlíku. Výsledné stereoisomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Prekurzory sloučenin podle vynálezu jsou například estery s dostupnou hydroxyskupinou. Tyto estery při svém rozkladu uvolní sloučeninu podle vynálezu v průběhu požadovaného časového období po parenterálním podání ve formě zásadního roztoku nebo suspenze, například v oleji, jako kokosovém oleji (vuscoleoR), podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, oleji z bavlníkových semen, kukuřičném oleji, sojovém nebo olivovém oleji a podobně, nebo v syntetických esterech alifatických kyselin s glycerolem nebo propylenglykolem.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu, přijatelné z farmaceutického hlediska, je možno vytvořit s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami. Příkladem organických kyselin mohou být kyselina maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, embonová, jantarová, štavelová, bis-methylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, citrakono-5CZ 281676 B6 vá, asparagová, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová a theofylinoctová, použitelné jsou také 8-halogentheofyliny, například 8-bromtheofylin. Příkladem solí s anorganickými kyselinami mohou být soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Výhodné deriváty obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, v nichž
X znamená atom vodíku, halogenu, nižší alkyl nebo trifluormethyl,
Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nebo thienyl,
R^ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkyl, substituovaný hydroxyskupinou,
R2 znamená nižší alkyl nebo
R-j. a R2 tvoří společně s atomem dusíku a uhlíku, na nějž jsou vázány, piperidinový kruh, kondenzovaný s piperazinovým kruhem a popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
R-j znamená atom vodíku nebo nižší alkyl nebo
R2 a R3 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirocykloalkylový kruh a
R4 znamená atom vodíku nebo methyl.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž
X znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo fluoru, methyl nebo trifluormethyl,
Y znamená atom vodíku,
Ar znamená fenyl, fluorfenyl nebo thienyl,
R-j_ znamená atom vodíku, methyl, 2-propyl, hydroxypropyl nebo hydroxyethyl,
R2 znamená methyl, ethyl nebo 2-propyl a
R3 znamená atom vodíku, ethyl nebo methyl nebo
R2 a R3 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirocyklobutyl nebo spirocyklopentyl a
R4 znamená atom vodíku.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jeden derivát obecného vzorce I nebo jeho prekurzor, nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou
-6 CZ 281676 B6 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceutický prostředek může obsahovat bud čistý enantiomer, racemát nebo jakoukoliv jinou směs dvou enantiomerů.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít k léčení některých onemocnění centrálního nervového systému, zvláště psychóz, schizofrenie, a to pozitivních i negativních příznaků, úzkostných stavů, deprese, poruch spánku, migrény, Parkinsonovy choroby nebo závislosti na kokainu. Podává se účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo prekurzoru této látky nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami spolu s nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli' s kyselinami je možno podávat jakoukoliv vhodnou cestou, například perorálně ve formě tablet, prášků, kapslí, sirupů a podobně, nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků.
Farmaceutické prostředky je možno připravit známými postupy. Běžné prostředky s obsahem jednotlivé dávky obsahují účinnou látku v množství 0,05 až 100, s výhodou 1 až 50 mg v jednotce lékové formy.
Celková denní dávka se pohybuje v rozmezí 0,1 až 500 mg účinné látky.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno vyrobit například tak, že se
a) na sloučeninu obecného vzorce II
kde
X, Y a Ar mají svrchu uvedený význam a
Z znamená atom halogenu nebo skupinu -OSO2R6, v níž Rg znamená alkyl, například methyl nebo aryl, například p-toluyl, působí piperazinovým derivátem obecného vzorce III
'-μ
R.
(III) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, nebo se
b) na sloučeninu obecného vzorce IV
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce
Rx - Z, kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam až na to, že Rj neznamená atom vodíku, nebo epoxidem obecného vzorce
CH, - CHR' < / kde R' je atom vodíku, methyl, ethyl, ethenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo se
c) na sloučeninu obecného vzorce IV ve svrchu uvedeném významu působí sloučeninou obecného vzorce
R' ' - CHO, kde R'' znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, v přítomnosti redukčního činidla, nebo se
d) na sloučeninu obecného vzorce IV ve svrchu uvedeném významu působí směsí HCHO a HCOOH za vzniku derivátů obecného vzorce I, v nichž R-f znamená methyl (Eschweiler-Clarkeho methyláce ), nebo se
e) redukuje sloučenina obecného vzorce v
R.
N NCOR*
-8CZ 281676 B6 kde
X, Y, Ar, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a
R' znamená atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo se
f) redukuje sloučenina obecného vzorce VI
(VI) kde
X, Y a Ar mají svrchu uvedený význam a jeden nebo více R'l' R2' r*3 a r*4 obsahují jednu nebo větší počet esterových, ketonových nebo aldehydových skupin, působením vhodného redukčního činidla za vzniku odpovídajících sloučenin, obsahujících jednu nebo větší počet hydroxylových skupin.
Postup a) se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například acetonu nebo methylisobutylketonu při použití přebytku piperazinového reakčního činidla, nebo při použití ekvimolárního množství reakčních složek v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného nebo jiné alkalické sloučeniny při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Postup b) se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například v ethanolu nebo isobutylketonu v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného nebo jiné alkalické sloučeniny, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Postup c) se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například v alkoholu, jako methanolu, nebo v etheru, například tetrahydrofuranu, hydrogenace se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například PtO2 nebo Pd při použití hydroborátu, například NaCNBH3 při pH 5 až 6.
Postup d) se s výhodou provádí při použití přebytku formaldehydu v kyselině mravenčí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Postup e) se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při použití vhodného redukčního činidla, například LiAlH4.
-9CZ 281676 B6
Postup f) se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při použití vhodného redukčního činidla, například LiAlH4, nebo při použití hydroborátu, například NaBH4.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno snadno připravit známými postupy. Báze se nechá reagovat s propočítaným množstvím organické nebo anorganické kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo ethanolu, s izolací soli koncentrováním směsi a zchlazením, nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru nebo chloroformu, čímž přímo dojde k vyloučení soli. Uvedené soli je samozřejmě možno připravit také klasickým způsobem, to znamená podvojným rozkladem příslušných solí.
Rozdělení sloučenin obecného vzorce I na jednotlivé optické isomery je možno uskutečnit známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit z odpovídajících 2,3-dihydroinden-l-onů postupy, které jsou analogické způsobům, popsaným v US patentových spisech č. 4 443 448, a 4 684 650, nebo v publikaci J. Med. Chem. 1983, 26, 935 - 947. Indanony je možno připravit cyklizací odpovídajících difenylpropionových kyselin nebo snadněji tak, jak je pro podobné sloučeniny popsáno v US patentovém spisu č. 4 873 344, nebo v J. Org. Chem., 1990, 5, 4822, jako výchozí látky se užijí příslušně substituované estery kyselin l-amino-3-kyano-l-inden-2-karboxylových, které je možno získat podle US patentového spisu č. 4 873 344.
Některé piperazinové deriváty vzorce III se běžně dodávají, jako 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin a 2,6-dimethylpiperazin, další deriváty tohoto typu je možno připravit způsoby, popsanými v literatuře, jako 2-isopropylpiperazin, (Beilstein 3a 4 doplněk, 23, 430 a uvedené literární údaje), nebo oktahydropyrido/1,2-a/pyrazin vzorce lila (Peck R. L. a Day A. R., J. Heterocycl. Chem., 1969, 6, 181 - 185).
lila Illb Hic Illd l,4-diazaspiro/5.5/undekan vzorce Illb a 6,9-diazaspiro/4.5/ děkan, vzorce IIIc jsou popsány v literatuře, například v Granger R. a další, Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25, 313 - 317, avšak byly stejně jako 5,8-diazaspiro/3.5/nonan vzorce Illd připraveny stejným způsobem, jaký · bude dále popsán pro
2,2-dimethylpiperazin a 2,2-diethylpiperazin.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit postupem a). Sloučeniny obecných vzorců V a VI je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IV některým ze známých postupů.
-10CZ 281676 B6
Praktická příprava jednotlivých sloučenin podle vynálezu a příslušných výchozích látek bude popsána v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,2-dimethylpiperazin
Ke směsi 790 g (10,95 mol) isobutylaldehydu a 39,5 g (0,45 mol) dioxanu ve 4 litrech bezvodého etheru se přidá 11 ml bromu při teplotě místnosti. Směs se zchladí na 5 ’C a přidá se ještě 509 ml, 1588 g (9,93 mol) bromu při teplotě 5 až 10 ’C. Reakční směs se vlije do 4 litrů směsi vody a ledu a pak se postupně za míchání přidá 600 g uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a destiluje, čímž se ve výtěžku
69,6 % získá 1150 g 2-bromisobutylaldehydu s teplotou varu 70 až 77 °C při tlaku 12,1 kPa.
1070 g (7,09 mol) 2-bromisobutylaldehydu se za energického míchání přidá ke směsi 2,2 kg (36,6 mol) ethylendiaminu a toluenu při teplotě 5 až 10 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Toluenová fáze se oddělí a zbývající fáze se extrahuje 2 x 500 ml toluenu. Toluenová fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se destiluje, čímž se ve výtěžku 56,6 % získá 450 g surového 2,2-dimethyl-l,2, 5,6-tetrahydropyrazinu s teplotou varu 180 až 120 ’C při tlaku 12,1 kPa.
K roztoku 450 g surového 2,2-dimethyl-l,2,5,6-tetrahydropyrazinu v 1 litru ethanolu se přidá 20 g 5% palladia na aktivním uhlí a reakční směs se hydrogenuje v Parrové přístroji při tlaku 0,35 MPa až do spotřebování 2,2 mol vodíku. Po filtraci se reakční směs destiluje za atmosférického tlaku. Frakce s teplotou varu 140 až 180 ’C se oddělí a znovu destiluje, čímž se ve výtěžku 19,8 %, vztaženo na 2-bromisobutylaldehyd, získá 2,2-dimethylpiperazin s teplotou varu 150 až 170 ’C při atmosférickém tlaku.
1H-NMR (250 MHZ, CDClq): 1,12 (s, 6H), 1,33 (br s, 2H, NH) , 2,60 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,85 (t, 2H).
Výsledný produkt stáním tuhne, teplota tání je nižší než 35 C.
2,2-diethylpiperazin a piperazinové deriváty obecných vzorců lila až d je možno připravit obdobným způsobem.
Příklad 2 (±)-trans-4“/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2,2-dimethylpiperazinhemifumarát, sloučenina 1
Směs 28 g (0,1 mol) l,6-dichlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-indenu, 15 g (0,13 mol) 2,2-dimethylpiperazinu a 30 g uhličitanu draselného ve 250 ml acetonu se 18 hodin vaří pod zpětným chladi-11CZ 281676 B6 čem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a zpracovává působením vody a etheru. Etherová fáze se oddělí a extrahuje 1M kyselinou methansulfonovou. Báze se uvolní 10M hydroxidem sodným, extrahuje etherem a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření ve vakuu se odparek rozpustí v acetonu a přidá se kyselina fumarová. Výsledný fumarát se odfiltruje, čímž se získá 27 g sloučeniny 1 ve formě hemifumarátu s teplotou tání 240 až 241 C. Vzorek, překrystalovaný z ethanolu, měl teplotu tání 242 až 244 C. Při chromatografii na tenké vrstvě šlo o transisomer s čistotou 95 %.
Analýza: vypočteno: C 66,25, H 6,30, N 6,72 %;
nalezeno : C 66,05, H 6,49, N 6,44 %.
Příklad 3 (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-1,2,2-trimethylpiperazinmaleát, sloučenina 2
Směs 23 g (0,055 mol) hemifumarátu z příkladu 1, sloučenina 1, 100 ml 37% formaldehydu a 100 ml kyseliny mravenčí se jako čirý roztok zahřívá 2 hodiny na parní lázni a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se převede na volnou bázi obvyklým způsobem. Báze se rozpustí v ethylacetátu a přidá se kyselina maleinová. Maleát se nechá překrystalovat z ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 50 % získá 13,5 g maleátu, sloučeniny 2 s teplotou tání 143 až 146 ’C. Při chromatografii na tenké vrstvě byla čistota transisomeru ve formě racemátu vyšší než 98 %.
Analýza: vypočteno: C 63,85, H 6,20, N 5,73 %;
nalezeno : C 63,77, H 6,27, N 5,65 %.
Způsob, který byl popsán v příkladech 2 a 3 (N-methylderiváty), byl použit také pro přípravu následujících látek:
(±)-trans-4-/3-fenyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l,2,2-trimethylpiperazindimaleát, teplota tání 162 až 165 ’C, sloučenina 3, (±)-trans-2,2-dimethyl-4-/6-methyl-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/piperazin, teplota tání 108 až 110°C, sloučenina 4, (±)-trans-4-/6-methyl-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/ -1,2,2-trimethylpiperazin, teplota tání 119 až 121 ’C, sloučenina 5, (±)-trans-2,2-dimethyl-4-/6-trifluormethyl-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/piperazin,teplota tání 94 až 95 ’C, sloučenina 6, (±)-trans-4-/6-trifluormethyl-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l,2,2-trimethylpiperazin, teplota tání 112 až 114 °C sloučenina 7, (±)-trans-4-/6-brom-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l,2,2-trimethylpiperazin-l,5-fumarát, teplota tání 142 až
145 °C, sloučenina 8,
-12CZ 281676 B6 (±)-trans-4-/5,6-dichlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l,2,2-trimethylpiperazin-l,5-fumarát, teplota tání 182 až
184 “C, sloučenina 9, (±)-trans-4-/6-chlor-3-fenyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l ,2,2-trimethylpiperazin-l,5-maleát, teplota tání 170 až 171 °C, sloučenina 10, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-1,2,2-trimethylpiperazindimaleát, teplota tání 154 až 156 ’C, sloučenina 11, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(3-fluorfenyl) -2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-1,2,2-trimethylpiperazindimaleát, teplota tání 140 až 142 °C, sloučenina 12, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(3-thienyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2,2-dimethylpiperazindimaleát, teplota tání 163 až 165 °C, sloučenina 13, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(3-thienyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l,
2,2-trimethylpiperazindihydrochlorid, teplota tání 173 až 176 °C, sloučenina 14, (±)-trans-4-/4-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-1,2,2-trimethylpiperazindioxalát, teplota tání 120 až 125 ’C, sloučenina 15, (±)-trans-4-/5-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-1,2,2-trimethylpiperazin, teplota tání 126 až 128 ’C, sloučenina 16, (±)-trans-4-/7-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l,2,2-trimethylpiperazin-l,3-oxalát, teplota tání 153 až 155 °C, sloučenina 17, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-1,2-dimethylpiperazindimaleát, teplota tání 181 až 183 ‘C, sloučenina 18,
Trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2-(2-propyl)piperazindimaleát, teplota tání 135 až 137 ’C. Pár diastereomerních trans-isomerů. Sloučenina 19,
Trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2-(2-propylJpiperazinmaleát, teplota tání 156 až 159 ’C. Dva páry diastereomerních trans-isomerů, Sloučenina 20, trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l-methyl-2-(2-propyljpiperazindimaleát, teplota tání 119 až
122 ’C. Pár diastereomerních trans-isomerů. Sloučenina 21, trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)~2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l-methyl-2-(2-propyljpiperazindimaleát, teplota tání 160 až
162 *C. Dva páry diastereomerních trans-isomerů. Sloučenina 22,
-13CZ 281676 B6 (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl) -2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2,2-diethylpiperazinfumarát, teplota tání 231 až 233 C, sloučenina 23, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2,2-diethyl-l-methylpiperazinoxalát, teplota tání 144 až
146 C, sloučenina 24, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-(l-trans-2,5-trimethyl)piperazinmaleát, teplota tání 166 až 169 ’C, sloučenina 25, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-(l-cis-2,6-trimethyl)piperazindioxalát, teplota tání 158 až 160 “C, sloučenina 26, (±)-trans-4-/6-trifluormethyl-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-cis-2,6-dimethylpiperazindihydrochlorid, teplota tání 255 až 260 “C, sloučenina 27, (±)-trans-8-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-5-methyl-5,8-diazaspiro/3.5/nonandihydrochlorid, teplota tání 188 až 190 °C, sloučenina 28, (±)-trans-9-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-6-methyl-6,9-diazaspiro/4.5/dekanfumarát, teplota tání 144 až
147 °C, sloučenina 29, (±)-trans-9-/6-chlor-3-(3-thienyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl-6-methyl-6,9-diazaspiro/4.5/dekandihydrochlorid, teplota tání 182 až 184 “C, sloučenina 30, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-1,4-diazaspiro/5.5/undekanfumarát, teplota tání 241 až 243 ’C, sloučenina 31, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-1-methyl-l,4-diazaspiro/5.5/undekandihydrochlorid, teplota tání 206 až 207 ’C, sloučenina 32,
2-/6-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/oktahydropyridol/1,2-a/pyrazindihydrochlorid, teplota tání 225 až 227 ’C. Směs isomerů cis a trans 1:1. Sloučenina 33, (±)-trans-2-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/ oktahydropyridol/1,2-a/pyrazindimaleát, teplota tání 172 až 174 ’C, sloučenina 34,
2-/6-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/oktahydropyrido/1,2-a/pyrazin-8-ol-dihydrochlorid, teplota tání 223 až 225 ’C. Směs isomerů cis a trans 1:1. Sloučenina 35, (±)-trans-4-/7-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-1,2,2-trimethylpiperazinoxalát, teplota tání 133 až 135 ’C, sloučenina 36,
-14CZ 281676 B6 (±)-trans-4-/3-(4-fluorfenyl) -2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l,2,2-trimethylpiperazindimaleát, teplota tání 135 až 137 ’C, sloučenina 37, (±)-trans-4-/6-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-1,2,2-trimethylpiperazindimaleát, teplota tání 154 až 156 °C, sloučenina 38.
Příklad 4 (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2,2-dimethyl-l-piperazinpropanolmaleát, sloučenina 39
Směs 6 g (0,017 mol) volné sloučeniny 1, 1,9 g (0,020 mol)
3-chlor-l-propanolu a 3 g (0,021 mol) uhličitanu draselného ve 250 ml ethanolu se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 2, čímž se získá 6 g surové báze. Tato báze se převede na maleát v ethylacetátu a pak se nechá dvakrát překrystalovat ze směsi acetonu a etheru, čímž se získá 2,5 g maleátu 39 s teplotou tání 177 až 178 eC. Při provádění TLC je možno prokázat 92% čistotu trans-isomeru (racemát).
Analýza: vypočteno: C 63,08, H 6,44, N 5,26 %;
nalezeno: C 63,28, H 6,15, N 5,62 %.
Způsob podle příkladu 4 byl použit také pro přípravu následujících sloučenin:
(±)-trans.4./6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2,2-dimethyl-l-(2-propyl)piperazindioxalát, teplota tání 157 až 159 C, sloučenina 40, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2-methyl-l-(2-propyl)-piperazindimaleát, teplota tání 89 až 92 *C, sloučenina 41, (±)-trans-9-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-6-(2-propyl)-6,9-diazaspiro/4.5/dekandihydrochlorid, teplota tání 237 až 238 ’C, sloučenina 42.
Příklad 5 (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2,2-dimethyl-l-piperazinethanol, sloučenina 43
Směs 5,4 g (0,015 mol) volné sloučeniny 1, 3,3 g (0,020 mol) ethylbromacetátu a 3 g (0,021 mol) uhličitanu draselného v methylisobutylketonu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a přidá se ether a voda. Etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 7 g surového esteru. Ester se rozpustí v bezvodém etheru, přidají se 2 g LíA1H4 a směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se přebytek LíA1H4 rozruší přidáním vody, organická fáze se slije a produkt z etherové fáze se extrahuje IN kyselinou methan-15CZ 281676 B6 sulfonovou. Volná látka se uvolní ION hydroxidem sodným, extrahuje se etherem, vysuší a odpaří ve vakuu. Pak se nechá volná látka krystalizovat z petroletheru, čímž se získá l,.l g produktu s teplotou tání 79 až 81 °C. Při provedení TLC má produkt čistotu trans-isomeru 99 % (racemát).
Analýza: vypočteno: C 68,55, H 7,02, N 6,95 %;
nalezeno: C 68,77, H 7,32, N 6,78 %.
Postup podle příkladu 5 byl užit také pro přípravu následujících sloučenin:
(±)-trans-9-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-6-(2-hydroxyethyl)-6,9-diazaspiro/4.5/dekandihydrochlorid, teplota tání 167 až 169 °C, sloučenina 44, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(3-thienyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2,2-dimethyl-l-piperazinethanoldihydrochlorid, teplota tání 213 až 215 *C, sloučenina 45.
Příklad 6 (+) a (-) trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l,2,2-trimethylpiperazinmaleát, (l)-2 a (-)2.
K roztoku 70 g (0,187 mol) volné báze sloučeniny 2 v 1 litru ethylacetátu se přidá 70,6 g (0,189 mol) hydrátu kyseliny (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinné, (+)-DBT. Čirý roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Surová sůl (+)-DBT se odfiltruje, usuší, získá se 53 g soli, materiál se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získaná sůl s teplotou tání 123 až 128 °C se převede na volnou bázi, která se rozpustí v acetonu a převede na hydrochlorid. Získá se 13 g dihydrochloridu sloučeniny (-)-2, s teplotou tání 201 až 202 °C. /alfa/22D = -23,4° (c = 0,5, methanol).
První filtrát po odfiltrování soli (+)-DBT se odpaří ve vakuu a převede se na 38 g báze, která se rozpustí v ethylacetátu a přidá se 38,3 g hydrátu (-)-DBT, čímž se získá sůl (-)-DBT. Tato sůl se převede na hydrochlorid stejným způsobem jako v případě svrchu uvedeného enantiomerů. Získá se 14,8 g (+)-2 ve formě dihydrochloridu s teplotou tání 206 až 208 °C. /alfa/22D = +24,5° (c = 0,5, methanol).
Analýza: vypočteno: C 59,26, H 6,34, N 6,28 %;
nalezeno : C 59,33, H 6,64, N 6,46 % pro (-)-2;
nalezeno : C 59,05, H 6,47, N 6,04 % pro (+)-2.
Sloučeniny 29, 37, 40 a 44 byly způsobem podle příkladu 6 rozděleny na své následující enantiomery:
(1)-trans-9-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-6-methyl-6,9-diazaspiro/4.5/dekandihydrochlorid, teplota tání 204 až 206 °C, /alfa/22D = -13,8° (c = 1, DMF), sloučenina(-)-29,
-16CZ 281676 B6 (+)-trans-9-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-6-methyl-6,9-diazaspiro/4.5/dekandihydrochlorid, teplota tání 205 až 207 ’C, /alfa/22^ = +10,5’ (c = 1, DMF),sloučenina (+)-29, (-)-trans-4-/3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l,2,2-trimethylpiperazindimaleát, teplota tání 197 až 199 ’C /alfa/22D = -2,7’ (c = 0,5, CH3OH), sloučenina (-)-37, (+)-trans-4-/3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-l,2,2-trimethylpiperazindimaleát, teplota tání 198 až 199 ’C /alfa/22D = -2,5’ (c = 0,5, CH3OH), sloučenina (+)-37, (-)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-2,2-dimethyl-l-(2-propyl)piperazindioxalát, teplota tání 169 až
171 ’C, /alfa/22D = -18,4’ (c = 1, MeOH), sloučenina (-)-40, (+)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-X-yl/-2,2—dimethyl—1-(2-propyl)piperazindioxalát, teplota tání 171 až
172 ’C, /alfa/22D = +18,2’ (c = 1, MeOH), sloučenina (+)-40, (-)-trans-9-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-6-(2-hydroxyethyl)-6,9-diazaspiro/4.5/dekandihydrobromid, teplota tání 197 až 199 ’C, /alfa/22D = -10,2’ (c = 1, MeOH), sloučenina (-)-44, (+)-trans-9-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/-6-(2-hydroxyethyl)-6,9-diazaspiro/4.5/dekandihydrobromid, teplota tání 206 až 208 ’C, /alfa/22D = +10,7’ (c = 1, MeOH), sloučenina (+)-44.
Farmakologické zkoušky
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám pomocí známých a běžně užívaných farmakologických postupů.
Zkoušky na vazbu receptorů
Receptory DA Dx: Inhibice vazby3H-SCH 23390 na receptory DA D-]_ v membránách c. striatum byla stanovena podle publikace Hyttel J. a Arnt J., J. Neural. Transm., 1987, 68, 171.
Receptory DA D2: Inhibice vazby 3H-spiperonu na receptory DA D2 v membráně c. striatum u krys byla stanovena podle publikace Hyttel J., Acta. Pharmacol, Toxicol., 1986, 59, 387.
Receptory 5-HT2: Inhibice vazby 3H-ketanserinu na receptory 5-HT2 v membránách mozkové kůry krysy byla stanovena podle publikace Hyttel J., Acta, Pharmacol, Toxicol, 1987, 61, 126.
-17I
Afinita sloučenin podle jednotlivých příkladů k receptorům Dlr D2 a r“ht2 3e s3irnuta v následující tabulce 1. Pro srovnání jsou v tabulce uvedeny také referenční sloučeniny tefludazin, irindalon a clozapin:
Z výsledků, které jsou v tabulce uvedeny, je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají obecně velmi vysokou afinitu k receptorům Dj, kde hodnoty IC50 jsou v rozsahu několika nanomol. Ve většině případů je afinita k receptorům D2 podstatně nižší. Poměr D2/Di je proto vyšší a v některých případech podstatně vyšší než pro referenční sloučeninu clozapin. Mimoto je zřejmé, že sloučeniny mají také afinitu pro receptory 5-HT2 a údaje, které jsou uvedeny pro jednotlivé opticky aktivní látky prokazují, že příčinou této afinity je převážně jeden z enantiomerů.
Inhibice příjmu DA
Inhibice příjmu DA in vitro byla stanovena podle publikace K. P. Bogeso, J. Med. Chem., 1983, 26, 935 - 947.
Pro racemické sloučeniny byly hodnoty IC50 pro inhibici příjmů DA obecně přibližně nižší než 1 mikromol. Některé sloučeniny byly účinné v koncentraci několika nanomol. Hodnota IC50 byla 16 nM pro sloučeninu (+)-2, 15 nM pro sloučeninu 10, 36 nM pro sloučeninu 37 a 9 nM pro sloučeninu 38, odpovídající známá látka s nesubstituovaným piperazinovým kruhem má IC50 180 nM podle
K. P. Bogeso, J. Med. Chem., 1983, 26, 935 - 947. V rozdělených sloučeninách způsobovaly inhibici příjmu dopaminu obvykle opačné enantiomery, než v případě svrchu uvedené afinity.
Tabulka 1
Vazba na receptor: IC50 v nM
sloučenina 3h-sJ 3 °2 · JH-Spi 5-HT, 3H-Ket2
1 2.1 7.3 3.2
2 1.3 25 2.1
-2 0.68 5.0 1.1
+2 620 >1000 2000
3 13 140 21
4 5.9 5.6 1.5
6 2.8 5.2
7 1.5 5.7 4.5
8 1.8 8.6 3.0
9 18 44 5.9
10 1.6 20 3.2
11 4.4 36 21
12 280 26
13 1.4 8.2 1.0
14 0.76 6.1 1.7
15 45 55 29
-18CZ 281676 B6
Tabulka 1 - pokračování
sloučenina Dn Ί 1 JH-SC d9 JH-Spi 3 5-HT2 JH-Ket
16 37 340 9.3
17 32 1200 31
18 2.4 12
19 2.2 38 5.6
20 6.0 130 8.8
21 3.2 36
22 43 400
23 4.7 36 11
24 8.8 38
25 19 41 3.4
26 13 120 3.3
27 50 33
28 0.89 6.3 3.0
29 0.85 10 5.2
-29 0.96 4.5 4.0
+29 6.6 20 13
30 1.8 5.0
31 6.4 75 25
32 6.0 24
33 5.8 320 28
34 2.1 11
35 30 1100
36 3.8 74 9.8
37 3.0 29 5.1
-37 2.5 12 2.9
+37 250 4900 650
38 0.88 11 3.6
39 1.8 9.8 3.0
40 0.82 5.0 4.1
-40 0.66 3.1 2.5
+40 52
41 1.6 17
42 1.3 8.8
43 1.0 3.0
44 1.9 13 6.0
-44 1.0 5.0 2.5
+44 51
45 0.82 2.8
Tefludazine 23 10 4.6
Irindalone 890 400 3.4
Clozapine 130 330 7.8
Farmakologické zkoušky in vivo
Antagonizace chůze do kruhu, vyvolaná podáním SKaF 38393 u krys s jednostranným poškozením 6-OHDA
Uvedená zkouška je zkouškou na antagonizaci receptorů DAD^ in vivo.
-19CZ 281676 B6
Pokusy byly provedeny podle publikace Arnt J. a Hyttel J., J. Neural. Transm., 1986, 67, 225 - 240. Pokusy byly provedeny 2 až 9 měsíců po poškození, kdy již bylo možno obdržet stabilní chůzi do kruhu a i další chování v uvedeném směru po podání 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-l-fenyl-lH-3-benzazepinhydrochloridu, SKaF 38393 v dávce 4,3 mikromol/kg = 1,4 mg/kg. Zkoumané látky se podají injekčně 2 hodiny před podáním SKaF 38393. Antagonistický účinek se vypočítá pro každou krysu jako inhibice kontrolní odpovědi v procentech. Pro každou dávku se užije 4 až 8 zvířat.
Kataleptogenní účinek u krys
Katalepsie se měří každou hodinu po dobu 1 až 6 hodin po podání zkoumané látky, měření se provádí na vertikální drátěné mřížce a definuje se jako přítomnost katalepsie po nehybnosti, trvající alespoň 15 sekund. Uvádí se maximální účinek v rozmezí 1 až 6 hodin po podání. Pro jednotlivou dávku se užije 8 až 12 zvířat.
Většina sloučenin podle vynálezu byla při antagonizaci in vivo velmi účinná. Měření bylo prováděno jako antagonizace chůze do kruhu po podání SKaF 38393. Dávka EDc0 byla pro řadu sloučenin v rozmezí 0,2 až 2 mikromol/kg. Například ED5q pro sloučeninu 38 byla 0,50 mikromol/kg. V případě řady sloučenin vůbec nedošlo ke katalepsii, nebo byla vyvolána v dávkách, které byly daleko vyšší než dávky, nutné k antagonizaci chování, vyvolaného SKaF 38393. Dávky ED50 při zkouškách na katalepsii byly typicky v rozmezí 5 až 90 mikromol/kg. Pro sloučeninu 38 byla tato hodnota vyšší než 68 mikromol/kg.
Slabý nebo chybějící účinek při zkoušce na katalepsii prokazuje nízkou schopnost vyvolat motorické, zvláště extrapyramidové vedlejší účinky u lidí.
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.
Tablety je například možno připravit tak, že se smísí účinná látka s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Příkladem pomocných látek nebo ředidel mohou být kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatina, laktóza, různé pryžovité látky a podobně. Je možno užít i další pomocné složky nebo přísady, které se obvykle užívají, jako jsou barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační látky a podobně, za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Injekční roztoky je možno připravit rozpuštěním účinné složky a jakýchkoliv přísad v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodé, pak se roztok upraví na požadovaný objem, sterilizuje a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je rovněž možno přidávat jakékoliv vhodné běžně užívané přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační činidla, antioxidační látky a podobně.
-20CZ 281676 B6
Dále budou uvedeny příklady složení farmaceutických prost ředků podle vynálezu:
1) Tablety s obsahem 5 mg sloučeniny 38 ve volné formě
složka množství v mg
sloučenina 38 2
laktóza 18
bramborový škrob 27
sacharóza 58
sorbitol 3
mastek 5
želatina 2
polyvinylpyrrolidon 1
stearan hořečnatý 0, 5
2) Tablety s obsahem 50 mg sloučeniny 28 ve volné fon
složka množství v mg
sloučenina 28 5
laktóza 16
bramborový škrob 45
sacharóza 106
sorbitol 6
mastek 9
želatina 4
polyvinylpyrrolidon 3
stearan hořečnatý o, 6
3) Sirup, obsahující v 1 ml následující složky:
sloučenina 2 10 mg
sorbitol 500 mg
tragakant 7 mg
glycerol 50 mg
methylparaben 1 mg
propylparaben o, ,1 mg
ethanol 0, ,005 ml
voda do 1 ml
-21CZ 281676 B6
4) Injekční roztok, obsahující v 1 ml:
sloučenina 14 kyselina octová sterilní voda do mg 17,9 mg ml
5) Injekční roztok, obsahující v 1 ml:
sloučenina 29 sorbitol kyselina octová hydroxid sodný sterilní voda do mg 42,9 mg 0,63 mg mg 1 ml.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. 1-Piperazin-l,2-dihydroindenové deriváty ve formě trans-isomerú, obecného vzorce I
Ar (I) kde
X a Y se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, trif luormethyl, přímá nebo rozvětvená C-^ - C4 alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C-^ - C4 alkylthioskupina, trifluormethylthioskupina, přímá nebo rozvětvená - C4 alkoxyskupina, hydroxyskupina, přímá nebo rozvětvená Cj - C4 alkylsulfonylová skupina, aminoskupina, přímá nebo rozvětvená - C4 alkylaminoskupina, přímá nebo rozvětvená - C4 dialkylaminoskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina,
Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, hydroxyskupina, přímá nebo rozvětvená C1 c4 alkoxyskupina a přímá nebo rozvětvená C-^ - C4
-22.1 i alkylová skupina, nebo znamedná Ar thienyl nebo furyl, popřípadě substituované atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou Cj - C4 alkylovou skupinou,
R-jl znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou Cj_ - C4 alkylovou skupinu, C2 - C4 alkenyl, C3 - C7 cykloalkyl, nebo C3 - C7 cykloalkyl- Cx - C4 alkyl, přičemž každý z těchto zbytků může být substituován jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou C^ - C4 alkylovou skupinu, C2 - C4 alkenyl, C3 - C7 cykloalkyl, nebo C3 - C7 cykloalkyl- Cj - C4 alkyl, nebo
R3 a R2 tvoří spolu s atomy dusíku a uhlíku, na něž jsou vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, v němž na atom dusíku je navázána skupina R-j_ a ostatních 4-6 jeho členů jsou všechny atomy uhlíku, kondenzovaný s piperazlnovým kruhem, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován hydroxyskupinou,
R3 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený C-^ - C4 alkyl, C2 - C4 alkenyl, C3 - C7 cykloalkyl nebo C3 - C7 cykloalkyl- C-j_ - C4 alkyl, nebo
R2 a R^ tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 3az 7-členný uhlíkový kruh, kondenzovaný s piperazinovým kruhem a
R4 znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený C-, - C4 alkyl, za předpokladu, že R2 a R3 nevytváří kruh v případě, že symboly R3 a R2 společně tvoří kruh, ve formě čistého enantiomeru, racemátu nebo jakékoliv jiné směsi dvou enantiomerů, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
X znamená atom vodíku nebo halogenu, přímý nebo rozvětvený C^ - C4 alkyl nebo trifluormethyl,
Y znamená atom vodíku nebo halogenu,
Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nebo thienyl,
Rj znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený C-^ - C4 alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
-23CZ 281676 B6
R2 znamená přímý nebo rozvětvený C-j_ - C4 alkyl, nebo
R3 a R2 tvoří spolu s atomem dusíku a uhlíku, na něž jsou vázány, piperidinový kruh, kondenzovaný s piperazinovým kruhem a popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
R3 znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený C-^ - C4 alkyl nebo
R2 a R-j tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 3až 7-členný spirocykloalkylový kruh a
R4 znamená atom vodíku nebo methyl.
3. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
X znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo fluoru, methyl nebo trifluormethyl,
Y znamená atom vodíku,
Ar znamená fenyl, fluorfenyl nebo thienyl,
R-j· znamená atom vodíku, methyl, 2-propyl, hydroxypropyl nebo hydroxyethyl,
R2 znamená methyl, ethyl nebo 2-propyl a R3 atom vodíku, ethyl nebo methyl nebo
R2 a R3 tvoří společné s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirocyklobutyl nebo spirocyklopentyl a
R4 znamená atom vodíku.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení psychóz, schizofrenie, a to jejich pozitivních i negativních příznaků, úzkostných stavů, deprese, poruch spánku, migrény, Parkinsonovy choroby nebo závislosti na kokainu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení psychóz, schizofrenie, a to jejich pozitivních i negativních příznaků, úzkostných stavů, deprese, poruch spánku, migrény, Parkinsonovy choroby nebo závislosti na kokainu podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě čistého enantiomeru, racemátu nebo jakékoliv jiné směsi dvou enantiomerů.
-24CZ 281676 B6
6. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení psychóz, schizofrenie, a to jejich pozitivních i negativních příznaků, úzkostných stavů, deprese, poruch spánku, migrény, Parkinsonovy choroby nebo závislosti na kokainu.
CZ942619A 1992-04-28 1993-04-23 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků CZ281676B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK92551A DK55192D0 (da) 1992-04-28 1992-04-28 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ261994A3 CZ261994A3 (en) 1995-05-17
CZ281676B6 true CZ281676B6 (cs) 1996-12-11

Family

ID=8094828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942619A CZ281676B6 (cs) 1992-04-28 1993-04-23 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5807855A (cs)
EP (1) EP0638073B1 (cs)
JP (1) JP3255416B2 (cs)
KR (1) KR100267635B1 (cs)
AT (1) ATE194003T1 (cs)
AU (1) AU669709B2 (cs)
CA (1) CA2134566C (cs)
CL (1) CL2003002050A1 (cs)
CZ (1) CZ281676B6 (cs)
DE (1) DE69328901T2 (cs)
DK (2) DK55192D0 (cs)
ES (1) ES2148227T3 (cs)
FI (1) FI113862B (cs)
GR (1) GR3034396T3 (cs)
HU (2) HUT71419A (cs)
IL (1) IL105464A (cs)
NO (1) NO306946B1 (cs)
NZ (1) NZ252098A (cs)
PT (1) PT638073E (cs)
RU (1) RU2114106C1 (cs)
SK (1) SK281613B6 (cs)
WO (1) WO1993022293A1 (cs)
ZA (1) ZA932840B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
CZ20032258A3 (cs) * 2001-02-23 2004-01-14 Merck & Co., Inc. N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny
IL162308A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Lundbeck & Co As H Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptakeinhibitors
IS7282A (is) * 2001-12-21 2004-05-21 H. Lundbeck A/S Amínóindan afleiður sem serótónín og noradrenalínupptökuhindrar
PL199016B1 (pl) † 2002-06-20 2008-08-29 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania olanzapiny
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
WO2005016901A1 (en) 2003-08-18 2005-02-24 H. Lundbeck A/S Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
TWI388550B (zh) * 2003-08-18 2013-03-11 Lundbeck & Co As H 反-４-（（１ｒ，３ｓ）-６-氯-３-苯基二氫茚-１-基）-１，２，２-三甲基哌之琥珀酸氫鹽和丙二酸氫鹽及其作為醫藥品之用途
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
TWI453198B (zh) * 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
TWI376373B (en) * 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
WO2006086985A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 H. Lundbeck A/S Tartrate and malate salts of trans-1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
KR20110021754A (ko) * 2008-05-07 2011-03-04 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 인지 결함 치료 방법
KR20110081176A (ko) * 2008-10-03 2011-07-13 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 경구용 제형물
TW201102370A (en) 2009-07-07 2011-01-16 Lundbeck & Co As H Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl piperazine
DK2639216T3 (en) 2010-11-09 2018-09-24 Kaneka Corp Halogenated Indones and Methods for Preparation of Optically Active Indanones or Optically Active Indanols Using These
AU2012204839A1 (en) 2011-01-07 2013-08-22 H. Lundbeck A/S Method for resolution of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan- 1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine
JO3421B1 (ar) 2011-06-20 2019-10-20 H Lundbeck As طريقة لإعطاء 1-((1ار.3س)-6-كلورو-3-فينيل-اندان-1-ايل)-1.2.2-ترايميثيل- بيبيرازين واملاجها لمعالجة انفصام الشخصية
ES2601213T3 (es) * 2011-06-20 2017-02-14 H. Lundbeck A/S 1-piperazino-3-fenil-indanos deuterados para el tratamiento de la esquizofrenia
JP2021520382A (ja) * 2018-04-06 2021-08-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ２，２−ジメチルピペラジンの調製方法
EP3873885A1 (en) 2018-10-29 2021-09-08 H. Lundbeck A/S Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts
CN113056457B (zh) 2018-12-03 2025-06-20 H.隆德贝克有限公司 用于治疗cns疾病的前药

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1469108A (en) * 1973-06-25 1977-03-30 Kefalas As Thiaxanthene derivative
US4038395A (en) * 1973-06-25 1977-07-26 Kefalas A/S Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
IE50867B1 (en) * 1980-02-29 1986-08-06 Kefalas As Indane derivatives
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
KR920001493B1 (ko) * 1984-12-03 1992-02-15 휴우즈 에어크라프트 캄파니 연속 동작용 가변렌즈 및 복굴절 보상장치 및 방법
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater

Also Published As

Publication number Publication date
SK281613B6 (sk) 2001-05-10
WO1993022293A1 (en) 1993-11-11
HU211909A9 (en) 1996-01-29
DK0638073T3 (da) 2000-11-06
AU4059993A (en) 1993-11-29
GR3034396T3 (en) 2000-12-29
RU2114106C1 (ru) 1998-06-27
KR950701323A (ko) 1995-03-23
IL105464A0 (en) 1993-08-18
HU9403098D0 (en) 1994-12-28
DE69328901D1 (de) 2000-07-27
HUT71419A (en) 1995-11-28
NO306946B1 (no) 2000-01-17
FI945042A0 (fi) 1994-10-26
ZA932840B (en) 1993-11-23
DK55192D0 (da) 1992-04-28
CZ261994A3 (en) 1995-05-17
KR100267635B1 (ko) 2000-11-01
JPH07505895A (ja) 1995-06-29
HK1013816A1 (en) 1999-09-10
EP0638073B1 (en) 2000-06-21
CA2134566A1 (en) 1993-11-11
ES2148227T3 (es) 2000-10-16
DE69328901T2 (de) 2001-01-11
IL105464A (en) 1998-01-04
NO944090D0 (no) 1994-10-27
FI945042A7 (fi) 1994-10-26
ATE194003T1 (de) 2000-07-15
JP3255416B2 (ja) 2002-02-12
RU94045948A (ru) 1996-09-10
CL2003002050A1 (es) 2005-01-07
PT638073E (pt) 2000-11-30
NZ252098A (en) 1996-05-28
SK129394A3 (en) 1995-05-10
EP0638073A1 (en) 1995-02-15
FI113862B (fi) 2004-06-30
CA2134566C (en) 2004-08-10
NO944090L (no) 1994-12-20
AU669709B2 (en) 1996-06-20
US5807855A (en) 1998-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281676B6 (cs) 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
EP0189612B1 (en) New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
CA2084542A1 (en) Novel azaheterocyclylmethyl-chromans
EP0375210A1 (en) Pyrazoloisoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HRP980554A2 (en) 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinon derivatives, their preparation and use
IL273748A (en) Troueryl compounds as positive allosteric modulators for muscarinic m1 receptors
NO311724B1 (no) Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler
FR2530632A1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
NZ520120A (en) New octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
NL194166C (nl) Naftoxazinen en bereiding en toepassing daarvan. Hexahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazinen en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
EP0375536B1 (en) Derivatives of 1,7&#39;-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5&#39;-(6&#39;H) ones and process for their preparation
HK1013816B (en) 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
EP1421086B1 (en) 2-(AMINOMETHYL)-TETRAHYDRO-9-OXA-1,3-DIAZA-CYCLOPENTA a|NAPHTHALENYL DERIVATIVES WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY
KR20070097419A (ko) 아릴피페라진 유도체 및 5-에취티1에이 수용체 리간드로서그 사용
CZ20001454A3 (cs) Deriváty 3-substituovaného tetrahydropyridopyrimidinonu, způsob jejich přípravy a použití
NO179409B (no) Psykoaktive 4-[4-eller 6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)Å-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamer og anvendelse derav

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130423