JP2011519873A - 認知欠損を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
化合物I(そのコハク酸塩およびマロン酸塩を含む)は、国際公開第2005/016900号(特許文献1)中に概説されているように調製できる。
化合物Iまたはその塩は、任意の適当な方式、例えば、経口、バッカル、舌下または非経口により投与してもよく、この塩は、そのような投与に適した任意の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤もしくは液剤または注射用分散剤の形態で提供してもよい。一実施形態では、本発明の塩は、固形の医薬体の形態で、適切には錠剤またはカプセル剤として投与される。
認知欠損を伴う統合失調症のラット疾患モデル、実行機能
実行機能としては、計画、体系化、精神的柔軟性および作業調整などの過程が挙げられ、統合失調症患者が最も困難を有する領域であると考えられる。注意セット・シフティングのパラダイムは、次元内(ID)対次元外(ED)のシフトの弁別学習により実行機能の評価を可能にする動物モデルである。統合失調症疾患様動物モデルへの亜慢性フェンシクリジン(PCP)投与+ウォッシュアウト期間を適用する。亜慢性PCP+ウォッシュアウト処置のレジメは、EDシフト能力のみに限定された能力欠損を伴う最も選択的な障害を誘発するようであり、そのことから、この特定の薬理学的操作は初回エピソード統合失調症患者において観察される実行機能欠損をより効果的にモデル化できることが示唆される。
亜慢性PCP処置の効果。亜慢性PCP処置は、弁別問題(F(6,132)=22.06、p<0.01)について有意な主効果をもたらしたが、前処置条件の場合は有意な主効果をもたらさなかった(F(1,132)=2.92、p>0.05)。前処置条件と弁別問題との間の相互作用は有意であった(F(6,132)=4.04、p<0.01)。ボンフェローニ事後解析により、EDS弁別問題における基準に到達することが求められる試行においてのみ、PCP処置動物と生理食塩水処置動物との間の有意差が明らかになった(t=4.51、p<0.01)(図1を参照)。他の弁別問題のいずれについての基準到達試行についてもPCP誘発性の障害は示唆されなかった(全てp>0.05)。したがって、これらのデータは、亜慢性PCP投与はEDS作業能力を選択的に障害するであろうという本発明者らの仮説を支持した。
実施例2
5−HT6受容体は、正常状態および疾患状態の両方における認知向上効果と関連があった。5−HT6受容体でのトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジン(化合物I)のin vitro拮抗作用を、以下の放射性リガンド結合アッセイにより評価した。
Ki=IC50/(1−[L]/KD)
(式中、[L]は放射性リガンドの濃度であり、KDは、飽和等温線から求めた受容体でのその解離定数である)
からKi値を計算した。
実施例3
新規物体認識(NOR、novel object recognition)試験との組合せでの亜慢性PCP(フェンシクリジン)処置は、統合失調症に伴う認知機能不全の総体的症状を治療するうえでの治療可能性を有する化合物を探索するための有用なモデルであることが実証されている(Grayson B.ら、Behavioural Brain Research、184、(2007)、31〜38頁(非特許文献12))。
実施例4
医薬開発
賦形剤と式Iの化合物との適合性の試験から、錠剤製剤中で使用される成分はこの化合物と適合することが実証された。これに基づき、標準的な方法および賦形剤を用いた従来型の湿式造粒、打錠およびフィルム・コーティングの工程を開発した。
式Iの化合物を、経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠として製剤化する。この実施例における式Iの化合物を含有する錠剤を、2通りの力価、5mgおよび7mgで作製する。式Iの化合物を含有する製品は、茶色がかった赤色の硬カプセル中に封入された白色のフィルム・コート錠である。他の力価(2mg、3mg、4mg、6mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mgまたは14mgなど)を同じ様式で調製してもよい。
5mg錠および7mg錠の組成を、以下、表1に示す。
造粒の方法は、乾燥結合剤としてコポビドン(Kollidone VA64)を、造粒液として水を使用する従来型の湿式造粒法である。10リットルのPMA1高せん断混合機においては、2kgのバッチの場合、工程は以下のとおりである:
式Iの化合物のコハク酸塩、無水リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプンおよびコポビドンを500rpmで2分間混合する。
精製水を加えて凝集を開始させる。
800rpmでおよそ4分間造粒すると、適当な顆粒サイズが達成される。
この湿った顆粒をふるいにかける。
この顆粒を、製品の相対湿度(RH)がRH25〜55%になるまで、50℃のトレー乾燥機中で乾燥させる。
乾燥した顆粒をふるいにかける。
この顆粒を微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびタルクと共にミキサー中で混合する。
ステアリン酸マグネシウムをミキサーに加えて混合する。
錠剤圧縮機でこの粒状体を圧縮して錠剤とする。
表3に示す工程パラメーターを用い、錠剤コアをフィルム・コート機中でフィルム・コーティングする。
凝集工程を最適化するために、2種類の異なる錠剤製剤を作製し、式Iの化合物の化学安定性に及ぼすその効果を評価した。
医薬開発
賦形剤と化合物Iとの適合性の試験から、錠剤製剤中で使用される成分はこの化合物と適合することが実証された。これに基づき、標準的な方法および賦形剤を用いた従来型の湿式造粒、打錠およびフィルム・コーティングの工程を開発した。
化合物Iを、経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠として製剤化する。この実施例における式Iの化合物を含有する錠剤を、2通りの力価、2.5mgおよび5mgで作製する。式Iの化合物を含有する製品は、茶色がかった赤色の硬カプセル中に封入された白色のフィルム・コート錠である。他の力価(2mg、3mg、4mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mgまたは14mgなど)を同じ様式で調製してもよい。
2.5mg錠および5mg錠の組成を、以下、表7に示す。
製造工程および工程管理のフロー図を図6に示す。
凝集工程を最適化するために、各結合剤について錠剤製剤(2.5mg)1つを作製し、化合物Iの化学安定性に及ぼす結合剤の効果を評価した。これらの錠剤の組成を表9に示すが、製造工程は、前述のものと同様であった。
医薬開発
賦形剤と化合物Iとの適合性の試験から、錠剤製剤中で使用される成分はこの化合物と適合することが実証された。これに基づき、標準的な方法および賦形剤を用いた従来型の湿式造粒、打錠およびフィルム・コーティングの工程を開発した。
化合物Iを、経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠として製剤化する。この実施例における式Iの化合物を含有する錠剤は、2通りの力価、2.5mgおよび5mgで作製する。式Iの化合物を含有する製品は、茶色がかった赤色の硬カプセル中に封入された白色のフィルム・コート錠である。他の力価(2mg、3mg、4mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mgまたは14mgなど)を同じ様式で調製してもよい。
2.5mg錠および5mg錠の組成を、以下、表12および表13に示す。
Claims (48)
- 有効量のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩を、その必要がある患者に投与することを含む、認知機能を改善する方法。
- 前記患者が認知機能不全に罹患している、請求項1に記載の方法。
- 有効量のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩を、その必要がある患者に投与することを含む、疾患に関連する認知機能不全(cognitive dysfunction)を治療する方法であって、前記疾患が、統合失調症、精神病性症状を伴う疾患、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、パーキンソン病、睡眠障害を伴う疾患、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群および乱用障害から成る群から選択される方法。
- 前記乱用障害が、コカイン乱用、ニコチン乱用およびアルコール乱用から成る群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記情動障害が、うつ病、双極性障害および躁病から成る群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記疾患が統合失調症である、請求項3に記載の方法。
- 統合失調症患者における認知症状を低減することをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 認知機能を改善するための、トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩。
- 認知機能不全に罹患している患者における認知機能を改善する、請求項8に記載のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたはその塩。
- 精神病性症状を伴う疾患、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、パーキンソン病、睡眠障害を伴う疾患、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群および乱用障害から成る群から選択される疾患における認知機能不全を治療するための、トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩。
- 前記乱用障害が、コカイン乱用、ニコチン乱用およびアルコール乱用から成る群から選択される、請求項10に記載のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたはその塩。
- 前記情動障害が、うつ病、双極性障害および躁病から成る群から選択される、請求項10に記載のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたはその塩。
- 前記疾患が統合失調症である、請求項10に記載のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたはその塩。
- さらに統合失調症患者における認知症状を低下させるための、請求項10に記載のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたはその塩。
- 認知機能を改善するための医薬を調製するための、トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩の使用。
- 認知機能不全に罹患している患者の治療用の医薬を調製するための、トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩の使用。
- 精神病性症状を伴う疾患、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、パーキンソン病、睡眠障害を伴う疾患、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群および乱用障害から成る群から選択される疾患に関連する認知機能不全を治療するための、トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩の使用。
- 前記乱用障害が、コカイン乱用、ニコチン乱用およびアルコール乱用から成る群から選択される、請求項17に記載の使用。
- 前記情動障害が、うつ病、双極性障害および躁病から成る群から選択される、請求項17に記載の使用。
- 前記疾患が統合失調症である、請求項17に記載の使用。
- 認知欠損(cognitive deficits)を有する統合失調症患者における認知症状を低下させるための、請求項17に記載の使用。
- 治療上有効量のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩と、薬学上許容可能な佐剤、増量剤、希釈剤、添加剤またはそれらの組合せとを含む、認知機能を改善するための医薬組成物。
- 認知機能不全に罹患している患者における認知機能を改善する、請求項22に記載の医薬組成物。
- 精神病性症状を伴う疾患、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、パーキンソン病、睡眠障害を伴う疾患、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、乱用障害、コカイン乱用、ニコチン乱用、アルコール乱用、うつ病、双極性障害および躁病から成る群から選択される疾患に関連する認知機能不全を治療するための、治療上有効量のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩と薬学上許容可能な佐剤、増量剤、希釈剤、添加剤またはそれらの組合せとを含む医薬組成物。
- 統合失調症の認知症状を治療するための医薬の製造におけるトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩の使用。
- トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンの前記薬学上許容可能な塩がコハク酸塩である、請求項1〜25のいずれか一つに記載の方法または塩または使用または医薬組成物。
- 前記コハク酸塩が結晶性のコハク酸水素塩である、請求項26に記載の方法または塩または使用または医薬組成物。
- 前記結晶性のコハク酸水素塩が結晶型αを有する、請求項27に記載の方法または塩または使用または医薬組成物。
- トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンの前記薬学上許容可能な塩がマロン酸塩である、請求項1〜25のいずれか一つに記載の方法または塩または使用または医薬組成物。
- 前記マロン酸塩が結晶性のマロン酸水素塩である、請求項29に記載の方法または塩または使用または医薬組成物。
- 有効量のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩を、その必要がある患者に投与することを含む、統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)を治療する方法。
- 統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)を治療するための、トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩。
- 統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)を治療するための医薬を製造するための、トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩の使用。
- 前記患者が、認知機能障害を有すると診断されている、請求項1〜7、9、14、16、21、23および31のいずれか一つに記載の方法、トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジン、塩または医薬組成物。
- 前記患者が初回エピソード統合失調症を有する、請求項1〜7、9、14、16、21、23、31および34のいずれか一つに記載の方法、トランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジン、塩または医薬組成物。
- 有効量のトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩を、その必要がある患者に投与することを含む、初回エピソード統合失調症を治療する方法。
- 初回エピソード統合失調症を治療するためのトランス−4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンまたは薬学上許容可能なその塩の使用。
- 錠剤またはカプセル剤など経口投与用に製剤化される、請求項38に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物がコハク酸塩またはマロン酸塩の形態である、請求項38〜39のいずれか一つに記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物の前記量が、4〜12mg、5〜14mg、4〜6mg、6〜8mg、8〜10mg、10〜12mg、12〜14mg、5〜7mg、7〜9mg、9〜11mg、11〜13mg、5mg、7mg、10mgまたは14mgである、請求項38〜40のいずれか一つに記載の組成物。
- 1日1回経口投与するための、請求項38〜41のいずれか一つに記載の組成物。
- 結合剤としてKollidone VA64などのコポビドンをさらに含む、請求項38〜42のいずれか一つに記載の組成物。
- 認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、偏頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用の治療のための、請求項38〜43のいずれか一つに記載の組成物。
- 前記結合剤が、2〜4%、4〜6%、6〜8%または8〜10%など、2〜10%(w/w)の濃度範囲で存在する、請求項45に記載の組成物。
- 前記結合剤がKollidone VA64である、請求項45〜46のいずれか一つに記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物がコハク酸塩の形態である、請求項45〜47のいずれか一つに記載の組成物。
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