MX2010012037A - Composiciones y uso utiles para tratar trastornos cognitivos. - Google Patents
Composiciones y uso utiles para tratar trastornos cognitivos.Info
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Abstract
La invención se refiere a métodos para el tratamiento de la disfunción cognitiva y para el mejoramiento de la función cognitiva, que comprenden la administración de trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperaz ina o una sal de la misma aceptable para uso farmacéutico, a un paciente que lo necesita. Además, la invención se refiere a un aglutinante mejorado en una composición que comprende 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina.
Description
COMPOSICIONES Y USO ÚTILES PARA TRATAR TRASTORNOS
COGNITIVOS
La presente invención se refiere al uso de trans- 4- ( (1R,3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1,2,2- trimetilpiperazina para mejorar la cognición. Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica mejorada que comprende ( 4- ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1- il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El compuesto que es el tema de la presente invención (el compuesto I, trans-4- ( ( 1R,3S) -6-cloro-3- fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina) tiene la siguiente fórmula (I) :
La publicación internacional de Patente N° WO 2005/016900 divulga el compuesto (es decir, el compuesto I) en forma de base libre y sus correspondientes sales de succinato y malonato. Se ha informado que el compuesto tiene alta afinidad con los receptores Di (antagonista) y D2
(antagonista) de dopamina, el receptor 5-HT2 (antagonista) y con los adrenoceptores ai. En el documento WO 2005/016900 se divulga que el compuesto es útil para el tratamiento de diversas enfermedades en el sistema nervioso central, las cuales incluyen psicosis, en particular esquizofrenia (positiva, negativa, y/o síntomas depresivos) u otras enfermedades que abarcan síntomas psicóticos tales como, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, así como también otros trastornos psicóticos o enfermedades con síntomas psicóticos, por ejemplo, manía en el trastorno bipolar. En el documento WO 2005/016900 se divulga además el uso del Compuesto I para el tratamiento de trastornos de ansiedad, trastornos afectivos que incluyen depresión, trastornos del sueño, migraña, parkinsonismo inducido por neurolépticos, o abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de alcohol y otros trastornos de abuso, y para el mantenimiento de trastornos bipolares.
Otras publicaciones que divulgan el Compuesto I y los compuestos relacionados incluyendo el perfil farmacológico anterior, son EP 638 073; B0ges K.P.et al. J. Med. Chem., 1995, 38, página 4380-4392; y B0ges0 K.P. "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of l-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds" , 1998, ISBN 87-88085-
10-4 (ver, por ejemplo, el compuesto 69 en la tabla 3, página 47 y en la tabla 9A, página 101) .
Los inventores de la presente invención han descubierto en forma sorprendente que el Compuesto I, es decir, trans-A- (( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il ) -1, 2, 2-trimetilpiperazina, posee propiedades que mejoran la cognición y, por consiguiente, la presente invención se refiere a este objetivo y a otros objetivos importantes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a métodos para tratar la disfunción cognitiva tal como, por ejemplo, la disfunción cognitiva relacionada con una determinada enfermedad, los cuales comprenden la administración del Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, a un paciente que lo necesita. La sal aceptable para uso farmacéutico del Compuesto I puede estar en la forma de una composición farmacéutica.
La invención se refiere, además, al uso del Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la disfunción cognitiva tal como, por ejemplo, la disfunción cognitiva relacionada con una determinada enfermedad.
En otro aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica mejorada que comprende al
Compuesto I, particularmente útil para el tratamiento de la disfunción cognitiva asociada con una enfermedad determinada, tal como esquizofrenia.
FIGURAS
Figura 1: Efectos del Compuesto I en un modelo de la enfermedad en ratas para la esquizofrenia con déficits cognitivos: función ejecutiva de acuerdo con una modalidad de la presente invención.
Figura 2: Efectos del Compuesto I en un modelo de la enfermedad en ratas para la esquizofrenia con déficits cognitivos: aprendizaje y memoria visuales (adquisición) de acuerdo con una modalidad de la presente invención.
Figura 3: Efectos del Compuesto I en un modelo de la enfermedad en ratas para la esquizofrenia con déficits cognitivos: aprendizaje y memoria visuales (retención) de acuerdo con una modalidad de la presente invención.
Figura 4: Efectos del Compuesto I en un modelo de la enfermedad en ratas para la esquizofrenia con déficits cognitivos: aprendizaje y memoria visuales (índice de discriminación) de acuerdo con una modalidad de la presente invención .
Figura 5: Efectos del Compuesto I en un modelo de la enfermedad en ratas para la esquizofrenia con déficits cognitivos: aprendizaje y memoria visuales (actividad locomotora) de acuerdo con una modalidad de la presente
invención .
Figura 6: Diagrama de flujo del proceso de elaboración de comprimidos recubiertas con película y controles del proceso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La disminución de los procesos cognitivos (es decir, deterioro cognitivo, déficit cognitivo, disfunción cognitiva y similares) puede ser experimentada por diversos grupos de pacientes, por ejemplo, pacientes esquizofrénicos, depresivos o psicóticos y pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson.
El deterioro cognitivo incluye una disminución en las funciones cognitivas o en los dominios cognitivos tales como, por ejemplo, dificultades de atención, aprendizaje, memoria y función ejecutiva (reacciones relevantes a estímulos externos) . El deterioro cognitivo también puede incluir: déficits en la atención, pensamiento desorganizado, pensamiento lento, dificultad en la comprensión, bajo nivel de concentración, deterioro en la resolución de problemas, bajo nivel de memoria, dificultad en la expresión de pensamientos y/o en la integración de pensamientos, sentimientos y comportamiento, y/o extinción de pensamientos irrelevantes, y dificultad en la atención y vigilancia, aprendizaje y memoria verbales, aprendizaje y memoria visuales, velocidad de procesamiento, cognición
social, razonamiento y resolución de problemas, por ejemplo, función ejecutiva. Actualmente, en el mercado, no existen fármacos efectivos para el tratamiento de trastornos cognitivos y existe una gran necesidad y demanda de fármacos efectivos para el tratamiento de estos trastornos .
Los déficits cognitivos que incluyen deterioros en áreas tales como, por ejemplo, la memoria, la atención y la función ejecutiva constituyen un factor principal determinante y predictor de discapacidad a largo plazo en la esquizofrenia. Lamentablemente, los medicamentos antipsicóticos disponibles actualmente son relativamente ineficaces en el mejoramiento de la cognición.
La esquizofrenia se caracteriza por tres tipos variados de grupos de síntomas, es decir, síntomas positivos (por ejemplo, alucinaciones), síntomas negativos (por ejemplo, inhibición afectiva y abstinencia social), y deterioros en el procesamiento de la información y en las funciones cognitivas (tales como, por ejemplo, la función, ejecutiva, la atención y la memoria) . La función ejecutiva incorpora procesos tales como, por ejemplo, planificación, organización, flexibilidad mental y coordinación de tareas y es considerada el dominio en el cual tienen mayor dificultad los pacientes que padecen esquizofrenia. Los déficits cognitivos en la esquizofrenia también se conocen
como "deterioro cognitivo relacionado con la esquizofrenia" (CIAS, según sus siglas en inglés) . Sin embargo, el deterioro cognitivo se observa en muchos pacientes antes de la aparición de los síntomas psicóticos y/u otras características clínicas. Asimismo, existe una estrecha relación entre el deterioro cognitivo y el desempeño comunitario y el resultado desfavorable en los pacientes y aún no se ha descubierto ningún tratamiento eficaz para tratar estos síntomas.
La iniciativa MATRICS (Investigación de Medidas y
Tratamientos para Mejorar la Cognición en la Esquizofrenia) en los Estados Unidos, entre el Instituto Nacional de Salud Mental, la Universidad de California, Los Ángeles, y la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, teniendo como objetivo crear un consenso en lo que respecta a la naturaleza de los deterioros cognitivos en la esquizofrenia y a la forma en que podrían ser mejor evaluados y tratados, ha identificado siete dominios críticos de cognición que incluyen memoria de trabajo, atención y vigilancia, función ejecutiva (es decir, razonamiento y resolución de problemas) , aprendizaje verbal, aprendizaje visual, velocidad de procesamiento y cognición social. Los antipsicóticos actuales tratan generalmente los síntomas positivos de la esquizofrenia y tienen un impacto limitado sobre los síntomas negativos o
cognitivos. Asimismo, varios antipsicóticos que se encuentran actualmente en el mercado provocan, incluso, deterioros cognitivos inducidos por fármacos. Por lo tanto, existe una necesidad real de desarrollar mejores terapias para el mejoramiento de la disfunción cognitiva relacionada con la esquizofrenia.
Los inventores de la presente invención han descubierto recientemente que trans-4- ( ( 1R,3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina atenúa el deterioro del desempeño atencional inducido en un modelo animal, lo cual indica las propiedades de mejoramiento cognitivo del compuesto (ver, por ejemplo, el Ejemplo 1 de la presente) . El paradigma de cambio de entorno atencional es un modelo animal que permite la evaluación de la función ejecutiva mediante el aprendizaje de discriminación de cambio intra-dimensional (ID) versus extra-dimensional (ED) , y es funcionalmente análogo a una prueba sensible de función frontal en seres humanos, a saber, la Prueba de Clasificación de Tarjetas de isconsin ( CST, por sus siglas en inglés) o la prueba intra-dimensional- extra-dimensional computarizada . Específicamente, esta tarea requiere que las ratas resuelvan una serie de problemas de discriminación distinguiendo cuál de dos potes presentados contiene recompensas de alimento en base a dos o tres dimensiones de referencia no espaciales (olor, medio de
excavación, y/o textura) . Se aplica un modelo animal con una enfermedad similar a la esquizofrenia con administración subcrónica de fenciclidina (PCP) más un periodo de eliminación. La PCP subcrónica con el régimen de tratamiento de eliminación parece inducir el deterioro más selectivo con un déficit de rendimiento confinado sólo al desempeño de cambio ED; indicando, de este modo, que su manipulación farmacológica especifica puede modelar más efectivamente los déficits de la función ejecutiva observados en pacientes con primer episodio de esquizofrenia .
Asimismo, los inventores de la presente invención han descubierto en forma sorprendente que trans- - ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina atenúa el deterioro del aprendizaje visual y de la memoria inducidos en un modelo animal, lo cual también indica las propiedades de mejoramiento cognitivo de este compuesto (ver, por ejemplo, el Ejemplo 3 de la presente) .
Por consiguiente, las conclusiones generales provenientes de la prueba anterior de cambio de entorno atencional en ratas y de las pruebas de reconocimiento de objetos novedosos indican que trans-A- ( ( 1R,3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina posee propiedades de mejoramiento cognitivo.
Además, se espera que la trar¡s-4- ( ( IR, 3S) -6-
cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina sea útil en el tratamiento de deficiencias relacionadas con la sincronización sensorial, que como es muy sabido, está perturbada en la esquizofrenia (ver por ejemplos ADLER, L.E. et al, Schizophrenia Bulletin, vol. 24, no. 2, 1998, páginas 189-202). La sincronización sensorial es un proceso por el cual el cerebro ajusta su respuesta a los estímulos. Es un proceso grandemente automático. Cuando se presente un estímulo, hay una respuesta. Pero cuando este es seguido por un segundo estímulo poco después, la respuesta al segundo estímulo es inhibida. Este es un mecanismo de adaptación para evitar la sobre estimulación. Ayuda a enfocar el cerebro en un estímulo entre una variedad de otros distractores. El mecanismo de sincronización sensorial involucra la inhibición de la alimentación y de la retroalimentación del estímulo percibido. Involucra la inhibición de las neuronas piramidales mediadas por el receptor GABA-érgico y el a7 nicotinérgico en la región cornu ammonis (CA3) del hipocampo.
Adicionalmente, los inventores de la presente invención han descubierto en forma sorprendente que además de su ya reconocido perfil farmacológico, trans- - { {IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il ) -1,2, 2-trimetilpiperazina
demuestra un potente efecto antagonista in vitro a los receptores 5-HT6, que es un blanco de receptor que ha
estado relacionado con los efectos de mejoramiento cognitivo ya sea en los estados normales como en los estados patológicos (ver el Ejemplo 2 de la presente) . Esto se basa en estudios no clínicos que demuestran que el tratamiento con oligonucleótidos anti sentido 5-HT6, así como también con antagonistas de 5-HT6, tiene potencial de mejoramiento cognitivo (Mitchell ES, Neumaier JF. "5-HT6 receptors : a novel target for cognitive enhancement" Pharmacol Ther. 2005; 108:320-33) . Al igual que los antagonistas de 5-HT6, el Compuesto I revierte los déficits en el desempeño de cambio ED inducido por PCP en ratas, lo cual indica el potencial pro-cognitivo del compuesto.
Además, los presentes inventores han descubierto que el Compuesto I es terapéuticamente efectivo en dosis bajas, tales como en una cantidad de 4 a 14 mg calculados como la base libre.
El compuesto de la Fórmula I es un compuesto antipsicótico putativo con afinidad para ambos receptores 'DI y D2 de dopamina. Los experimentos preclínicos en ratas usando el modelo de respuesta de eliminación de la condición (CAR) (proceso experimental anteriormente descrito en: Hertel, P, Olsen CK, Arnt J. , Repeated administration of the neurotensin analogue NT69L induces tolerance to its suppresant effect on conditioned avoidance be aviour, Eur J. Pharmacol. 2002; 439 (1-3): 107-11), han
indicado que el compuesto de la Fórmula I posee actividad antipsicótica a niveles muy bajos de ocupación del receptor D2.
En un estudio de tomografia de emisión de positrones (PET) en sujetos sanos usando UC-SCH23390 y nC-racloprida como rastreadores de los receptores DI y D2, se encontró que el compuesto de la Fórmula I induce una ocupación del receptor D2 de 11 a 43% en el putamen cuando se aumenta la dosis de 2 a 10 mg/dia administrada diariamente durante 18 dias. Este nivel de ocupación del receptor D2 es bajo en comparación con el de los fármacos antipsicóticos actualmente usados, que en general requieren una ocupación del receptor D2 de aproximadamente el 50% o más, para ser terapéuticamente efectivos (Stone JM, Davis JM, Leucht S, Pilowsky LS . Cortical Dopamine D2/D3 Receptors Are a Common Site of Action for Antipsychotic Drugs; An Original Patient Data Meta-analysis of the SPECT and PET In Vivo, Schizophr Bull. 2008 Feb 26. [Publicado en Internet antes de su impresión] ) . En el mismo estudio PET, se descubrió que el compuesto de la Fórmula I induce un incremento en la ocupación del receptor DI de 32 a 69% en el putamen cuando se aumenta la dosis de 2 a 10 mg/dia, administrados diariamente durante 18 dias. Este nivel alto de ocupación de DI generalmente no se observa con los fármacos antipsicóticos actualmente usados (Farde L,
Nordstróm AL, iesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positrón emission tomographic analysis of central Dl and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine . Relation to extrapyramidal side effects. Aren Gen Psychiatry. 1992; 49 (7 ) : 538-44. ) . Por lo tanto, el compuesto de la Fórmula I exhibe una relación única de ocupación del receptor Dl al D2 a dosis diarias bajas.
Fórmula I. Una ocupación baja del receptor D2 a dosis terapéuticamente efectivas será benéfica en términos de la tendencia reducida a la inducción de efectos colaterales problemáticos mediados por el bloqueo del receptor D2, incluyendo efectos colaterales extrapiramidales e hiperprolactinemia Con base en lo anterior, se espera que el compuesto de la Fórmula I tenga efectos terapéuticos clínicamente significativos en pacientes con deterioro cognitivo y/o sincronización sensorial y/o esquizofrenia, en particular el trastorno cognitivo y/o la sincronización sensorial asociados con la esquizofrenia, a dosis tales que induzcan sólo un nivel bajo de ocupación del receptor D2 (desde 2 mg/día hasta 14 mg/día, en particular e 4 mg/día a 14 mg/día) . Esto bien podría ser una consecuencia de la alta ocupación del receptor Dl y de la relación única de la relación de ocupación del receptor Dl versus el D2 que muestra el
-Incompuesto de la.
El compuesto de la Fórmula I en una cantidad terapéuticamente efectiva de 2-14 mg, en particular de 4-14 mg calculados como la base libre, se administra por vía oral y puede ser presentado en cualquier forma adecuada para esta administración, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes o soluciones. En una modalidad, una sal del compuesto de la fórmula I se administra en forma de una entidad farmacéutica sólida, de forma adecuada, como un comprimido o una cápsula.
Los métodos para la preparación de las composiciones o preparaciones farmacéuticas sólidas, son muy conocidos en la técnica. Asi, los comprimidos pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con adyuvantes, agentes de relleno y diluyentes convencionales, y subsecuentemente comprimiendo la mezcla en una máquina tableteadora adecuada. Los ejemplos de adyuvantes, agentes de relleno y diluyentes comprenden fécula de maíz, lactosa, talco, estearato de magnesio, gelatina, gomas y similares. Los rellenos típicos se seleccionan de entre lactosa, manitol, sorbitol, celulosa y celulosa microcristalina . También puede usarse cualquier otro adyuvante o aditivo, tales como colorantes, aromatizantes, conservadores, etc., con la condición de que sean compatibles con el ingrediente activo.
En consecuencia, la presente invención se refiere a determinados usos farmacéuticos de trans-4- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1,2, 2-trimetilpiperazina (el Compuesto I) o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico o una composición farmacéutica que comprenda esta sal.
El compuesto de la Fórmula I (o Compuesto I), como se usa a lo largo de la presente descripción, tiene la intención de designar cualquier forma del compuesto, tales como la base libre, las sales del mismo aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo las sales de adición de ácido aceptables para uso farmacéutico, como las sales de succinato y malonato, los hidratos o solvatos de la base libre o las sales de los mismos, asi como las formas anhidras, las formas amorfas, o las formas cristalinas.
El compuesto de la Fórmula I que estará incluido en la composición de la presente invención, también comprende las sales del mismo, típicamente, las sales aceptables para uso farmacéutico. Estas sales incluyen las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido incluyen a las sales de ácidos inorgánicos así como a las sales de ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de los ácidos inorgánicos aceptables incluyen a los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y
similares. Los ejemplos representativos de los ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetileno salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, los ácidos teofilinoacéticos, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo la 8-bromoteofilina, y similares.
Además, el compuesto de la fórmula . I puede existir en forma no solvatada, así como en las formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol y similares. En general, se considera que las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
En otra modalidad de la composición, del uso, o del método de tratamiento, la composición también comprende povidona o copovidona, tal como Kolidona VA64, como un aglutinante. El aglutinante está típicamente presente en un intervalo de concentración de 2-10% /p/p) , tal como de 2-4%, 4-6%, 6-8%, 8-10%, 2-8%, 4-8%, 4-10%, ó 6-10% (p/p) .
En otro aspecto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al compuesto de la Fórmula (I) y povidona o copovidona como aglutinante. Típicamente, el aglutinante es Kolidona VA64. En una modalidad particular, la composición farmacéutica es para el tratamiento del deterioro cognitivo o la esquizofrenia, particularmente para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.
En una modalidad, el aglutinante está presente en un intervalo de concentración de 2-10% (p/p) , típicamente en un intervalo de concentración de 2-4%, 4-6%, 6-8%, u 8-10% (p/p) . Cuando el aglutinante es povidona o copovidona, los rellenos típicos se seleccionan de lactosa de fosfato ácido de calcio, manitol, sorbitol, celulosa y celulosa microcristalina, y preferiblemente lactosa, manitol, sorbitol, celulosa y celulosa microcristalina, como lactosa. En una modalidad, el relleno, tal como cualquiera de los anteriores, tiene una relación de concentración de 15-50% (p/p) . Típicamente, el relleno, tal como cualquiera de lactosa, manitol, sorbitol, celulosa y celulosa microcristalina, está en un intervalo de concentración de 15-25 %, 20-50%, 30-45% (p/p) .
Tal como se emplean en el presente contexto, las frases "déficit cognitivo", "deterioro cognitivo", y "disfunción cognitiva", ya sea en singular o en plural,
pretenden indicar lo mismo y se utilizan en forma intercambiable. Como tales, estas frases se refieren a la interferencia o al trastorno de uno o más procesos cognitivos, funciones cognitivas y/o dominios cognitivos. En algunos casos, el "déficit cognitivo", el "deterioro cognitivo", y la "disfunción cognitiva", ya sea en singular como en plural, se refieren a y/o están relacionados con uno o más deterioros funcionales, los cuales a menudo provienen de una adaptación social/comunitaria y discapacidad laboral deficientes.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para mejorar la función cognitiva, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, a un paciente que lo necesita.
En el presente contexto, los términos "mejora", "mejoramiento", y similares, significan hacer mejor; realzar. En algunos casos, el término se refiere a un mejoramiento del desempeño cognitivo basado en una batería de consenso como parámetro (por ejemplo, el puntaje compuesto general de la Batería Cognitiva de Consenso ATRICS, el cual está compuesto de una ponderación equivalente de los siete puntajes del dominio, como parámetro primario para la medición de la función cognitiva mejorada) .
La invención se refiere, además, a un método para tratar la disfunción cognitiva, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, a un paciente que lo necesita.
En el presente contexto, los términos "tratamiento", "tratar", y similares, significan el control y el cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, trastorno o afección (en la presente, y sin limitación, una disfunción cognitiva) . El término pretende incluir todo el espectro de tratamientos para una cierta enfermedad, trastorno o afección anteriormente descritos que padece el paciente tales como, por ejemplo, la administración del compuesto activo para aliviar o mitigar uno o más síntomas o complicaciones de la enfermedad, trastorno o afección, para demorar el avance de la enfermedad, trastorno o afección, así como también para prevenir la enfermedad, trastorno o afección, cuya prevención debe entenderse como el control y cuidado del paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección, o trastorno e incluye la administración del compuesto activo para prevenir la aparición de uno o más síntomas o complicaciones. Los términos "tratamiento", "tratar", y similares, también se refieren a curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección. Sin embargo, los
tratamientos profilácticos (preventivos) y terapéuticos (curativos) constituyen dos aspectos por separado de la invención. El paciente a tratar es, por ejemplo, un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano.
Tal como se emplea en el presente contexto, la frase "cantidad efectiva" aplicada a un compuesto de la invención, pretende indicar una cantidad suficiente para causar un efecto biológico deseado. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" aplicada a un compuesto de la invención pretende indicar una cantidad del compuesto que es suficiente para mejorar, mitigar, estabilizar, revertir, ralentizar o demorar el avance de una enfermedad, trastorno o afección, o de un síntoma de la enfermedad, trastorno o afección.
En otro aspecto, la invención se refiere al
Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico para utilizar en un método de la presente invención, cuyo método consiste en mejorar la función cognitiva tal como, por ejemplo, y sin limitación, en un paciente que padece una disfunción cognitiva.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso del Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico para la preparación de un medicamento para mejorar la función cognitiva tal como, por ejemplo, y sin limitación, en un paciente que tiene (es decir, padece) una
disfunción cognitiva. La invención se refiere, además, al uso del Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico para la preparación de un medicamento para tratar la disfunción cognitiva.
La invención proporciona, además, el Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico para el tratamiento de una disfunción cognitiva en una enfermedad seleccionada entre el grupo integrado por esquizofrenia, una enfermedad que abarca síntomas psicóticos, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido y trastorno psicótico inducido por sustancias, un trastorno afectivo (tal como, por ejemplo, depresión, trastorno bipolar y manía) , enfermedad de Parkinson, una enfermedad que abarca un trastorno del sueño,, parkinsonismo inducido por neurolépt icos , y un trastorno de abuso (tal como, por ejemplo, abuso de cocaína, abuso de nicotina y abuso de alcohol) .
La invención proporciona, además, un método para tratar el deterioro cognitivo relacionado con esquizofrenia (CIAS) , el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-4- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il ) -1 , 2 , 2-trimetilpiperazina o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, a un paciente que lo necesita.
La invención proporciona, además, una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico y un adyuvante, agente de relleno, diluyente, aditivo o una combinación de los mismos, aceptables para uso farmacéutico, para un uso descrito en la presente.
En una modalidad de la invención, la sal aceptable para uso farmacéutico es una sal de succinato o una sal de malonato. En una modalidad, la sal aceptable para uso farmacéutico se encuentra en forma de sal cristalina de hidrógeno succinato del Compuesto I o una sal cristalina de hidrógeno malonato del Compuesto I, por ejemplo, la forma cristalina alfa de la sal de hidrógeno succinato del Compuesto I o la forma cristalina alfa de la sal de hidrógeno malonato del Compuesto I. La sal de succinato y la sal de malonato del Compuesto I y sus preparaciones se describen en el documento WO 2005/016900.
En una modalidad de la presente invención, el compuesto I o la sal del mismo aceptable para uso farmacéutico se encuentra en forma purificada. La frase "forma purificada" pretende indicar que el Compuesto I o la sal del mismo es básicamente libre de otros compuestos u otras formas del compuesto (tales como, por ejemplo, las formas polimórficas) , según corresponda.
En una modalidad, el paciente de la invención padece una disfunción cognitiva. En una modalidad de la invención, el paciente no padece una disfunción cognitiva. En una modalidad, el paciente de la invención es un paciente con un primer episodio de esquizofrenia. En una modalidad, el paciente de la invención ha sido diagnosticado con deterioro cognitivo para lo cual el paciente está en tratamiento.
En una modalidad, la disfunción' cognitiva de la invención está relacionada con una enfermedad. En esta modalidad, la enfermedad está seleccionada entre el grupo integrado por una enfermedad que abarca un síntoma psicótico (tal como, por ejemplo, esquizofrenia) , un trastorno esquizofreniforme, un trastorno esquizoafectivo, un trastorno delirante, un trastorno psicótico breve, un trastorno psicótico compartido, un trastorno psicótico inducido por sustancias, un trastorno afectivo (tal como, por ejemplo, depresión, trastorno bipolar y manía) , la enfermedad de Parkinson, una enfermedad que abarca un trastorno del sueño, parkinsonismo inducido por neurolépt icos y un trastorno de abuso (tal como, por ejemplo, abuso de cocaína, abuso de nicotina, y abuso de alcohol) .
En una modalidad, el método de la invención comprende administrar una cantidad efectiva del Compuesto I
o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, a un paciente que lo necesita.
En una modalidad de la invención, el Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico se utilizan para tratar la disfunción cognitiva relacionada con esquizofrenia. En una modalidad, la disfunción cognitiva es CIAS. En una modalidad, el uso reduce un síntoma cognitivo en un paciente esquizofrénico. En una modalidad, el paciente tiene por lo menos un síntoma cognitivo de esquizofrenia. En una modalidad, el paciente tiene dos o más síntomas cognitivos de esquizofrenia. Tal como se emplea en el presente contexto, la frase "síntoma cognitivo", en singular o en plural, se refiere al déficit cognitivo, disfunción cognitiva y deterioro cognitivo, en singular o en plural, a menudo relacionados con esquizofrenia. Tal como se emplea en el presente contexto, los términos "reduce, "reducir" y similares, se refieren a una reducción o disminución tal como, por ejemplo, en gravedad, efecto y presencia.
En una modalidad adicional de la invención, el método para tratar un deterioro cognitivo relacionado con una enfermedad descrita en la presente, por ejemplo, esquizofrenia, además comprende el deterioro cognitivo que se manifiesta como una disminución en por lo menos una función o dominio seleccionado entre el grupo integrado por
memoria de trabajo, atención, aprendizaje verbal y memoria, resolución de problemas (por ejemplo, función ejecutiva), velocidad de procesamiento y cognición social.
En una modalidad adicional de la invención, la disfunción cognitiva, en singular o plural (es decir, el deterioro cognitivo, la disfunción cognitiva, en singular o plural) , a tratar, incluye una disminución en una función cognitiva o dominio cognitivo, por ejemplo, una disminución seleccionada entre el grupo integrado por memoria de trabajo, atención y vigilancia, aprendizaje verbal y memoria, aprendizaje visual y memoria, razonamiento y resolución de problemas (por ejemplo, función ejecutiva) , velocidad de procesamiento, cognición social, y una combinación de los mismos, como el desempeño de la atención en combinación con el aprendizaje visual y la memoria. Asimismo, los déficits cognitivos, el deterioro cognitivo y similares, pueden indicar déficits en la atención, pensamiento desorganizado, pensamiento lento, dificultad en la comprensión, bajo nivel de concentración, deterioro en la resolución de problemas, bajo nivel de memoria, déficits en la planificación, organización, déficits en la flexibilidad mental, déficits en la coordinación de tareas, dificultades en la expresión de pensamientos, dificultades en la integración de pensamientos, sentimientos y comportamiento, dificultades en la extinción de
pensamientos irrelevantes, o una combinación de los mismos. Síntesis del Compuesto I, incluyendo las definiciones
El Compuesto I, el cual incluye las sales de succinato y de malonato del mismo, puede prepararse según lo indicado en el documento WO 2005/016900.
Cabe entender que cuando se especifica la forma estereoisomérica, el estereoisómero es el principal constituyente del compuesto. Por ejemplo, cuando se especifica una forma enantiomérica del compuesto, el compuesto tiene un exceso enantiomérico de la forma enantiomérica especificada.
En la presente invención, para los usos farmacéuticos cabe entender que cuando se especifica la forma enantiomérica del compuesto trans-4- ( 6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina , tal como ocurre en la fórmula (I), el compuesto es relativamente estereoquímicamente puro, por ejemplo, el exceso enantiomérico es de por lo menos alrededor de 70%, por lo menos alrededor de 80%, por lo menos alrededor de 90%, por lo menos alrededor de 96%, o por lo menos alrededor de 98%, donde, por ejemplo, un "exceso enantiomérico de por lo menos alrededor de 80%" significa que la relación entre el Compuesto I y su enantiómero es 90:10 en la mezcla de compuestos en cuestión. En una modalidad, el exceso diastereomérico del Compuesto I (es decir, la relación
cis/trans) es de por lo menos alrededor de 90%, por lo menos alrededor de 95%, por lo menos alrededor de 97%, o por lo menos alrededor de 98%, donde, por ejemplo, 90% de exceso diastereomérico significa que la relación del Compuesto I a la cis-4- ( ( 1S, 3S) ) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina es 95:5. El exceso enantiomérico del Compuesto I puede determinarse, por ejemplo, tal como se describe en el documento O 2005/016900, el cual brevemente es mediante electroforesis capilar (CE) de sílice fundida utilizando las siguientes condiciones: Capilar: 50µp? de DI X 64.5 cm de L, solución reguladora de ciclo: 1.25 niM de ß ciclo dextrina en 25 m de dihidrógeno fosfato de sodio, pH 1.5, voltaje: 16kV, temperatura: 22 °C, inyección: 50 mbar durante 5 segundos, detección: detección por arreglo de diodos de columna 192 nm, concentración de la muestra: 500pg/ml. En este sistema, el Compuesto I tiene un tiempo de retención de aproximadamente 33 min, y el otro enantiómero tiene un tiempo de retención de aproximadamente 35 min. El exceso diastereomérico del Compuesto I puede determinarse, por ejemplo, tal como se describe en B0ges0 et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392 (página 4388, columna derecha).
En la presente invención, las sales aceptables para uso farmacéutico incluyen cualquier sal aceptable para uso farmacéutico del Compuesto I. Algunos ejemplos no
restrictivos de estas sales incluyen la sal cristalina de hidrógeno succinato y la sal cristalina de raalonato del Compuesto I .
Administración y dosis del Compuesto I El Compuesto I o una sal del mismo puede administrarse de cualquier forma adecuada, por ejemplo, por vía oral, bucal, sublingual o parenteral, y la sal puede presentarse de cualquier forma adecuada para la administración, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes o soluciones o dispersiones para inyección. En una modalidad, una sal de la invención se administra en forma de una entidad farmacéutica sólida, convenientemente en forma de comprimido o cápsula.
Los métodos para la preparación de preparaciones farmacéuticas sólidas son muy conocidos en la técnica. Por lo tanto, los comprimidos pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con adyuvantes, agentes de relleno y diluyentes comunes y posteriormente comprimiendo la mezcla en una máquina compresora adecuada. Algunos ejemplos no restrictivos de adyuvantes, agentes de relleno y diluyentes comprenden fécula de maíz, lactosa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. También puede utilizarse cualquier otro adyuvante o aditivo tal como, por ejemplo, colorantes, aromatizantes, conservadores, etc., siempre que estos sean compatibles con
los ingredientes activos.
Las soluciones para inyección pueden prepararse disolviendo una sal de la invención y los aditivos posibles en una parte del solvente para inyección tal como, por ejemplo, agua estéril, ajustando la solución hasta el volumen deseado, esterilización de la solución y llenado en ampollas o viales adecuados. Puede agregarse cualquier aditivo adecuado y utilizado convencionalmente en la técnica tal como, por ejemplo, agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, agentes de solubilidad, etc.
La dosis diaria del Compuesto I calculada como la base libre, es convenientemente entre alrededor de 2 y alrededor de 55 mg, o entre alrededor de 3 y alrededor de 55 mg. Por consiguiente, la invención abarca un método para tratar un deterioro cognitivo tal como se describe en la presente el cual comprende administrar el Compuesto I o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, a un paciente que lo necesita, cuya dosis diaria del Compuesto I calculada como la base libre, es de entre alrededor de 2 y alrededor de 55 mg, o entre alrededor de 3 y alrededor de 55 mg.
En algunas modalidades de la composición, el uso, o el método de tratamiento, la cantidad del Compuesto I, calculada como la base libre es de entre 4 mg y 14 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso,
el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) es de 4-12 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso, el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) es de 5-14 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso, el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) es de 4-6 mg, tal como de 5 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso, el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) es de 6-8 mg, tal como de 7 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso, el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) es de 8-10 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso, el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) es de 10-12 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso, el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) es de 12-14 mg, tal como de 14 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso, el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) es de 5-7 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso, el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la
Fórmula (I) es de 7-9 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso, el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) es de 9-11 mg, tal como de 10 mg.
En otras modalidades de la composición, el uso, el método o el tratamiento, la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) es de 11-13 mg.
Cuando la invención se refiere al uso o al método de tratamiento, entonces la dosis arriba indicada de 4-14 mg, tal como de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg ó 14 mg, tiene una base diaria. En una modalidad preferida, la dosis es de 5 mg, 7 mg ó 10 mg.
En una modalidad particular, la dosis es tan baja como de 2 ó 3 mg del Compuesto I, sobre una base diaria.
La invención se ilustrará en los siguientes ejemplos no restrictivos.
EJEMPLOS EJEMPLO 1
Modelo de la enfermedad en ratas para la esquizofrenia con dé icits cogniti os : unción ejecuti a
La función ejecutiva incluye procesos tales como, por ejemplo, planificación, organización, flexibilidad mental y coordinación de tareas y es considerada como el dominio en el cual tienen mayor dificultad los pacientes que padecen esquizofrenia. El paradigma de cambio de
entorno atencional es un modelo animal que permite la evaluación de la función ejecutiva mediante el aprendizaje de discriminación d'e cambio intra-dimensional (ID) versus extra-dimensional (ED) . Se aplica un modelo animal con una enfermedad similar a la esquizofrenia con administración de fenciclidina (PCP) subcrónica más un periodo de eliminación. La PCP subcrónica con el régimen de tratamiento de eliminación parece inducir el deterioro más selectivo con un déficit de rendimiento confinado sólo al desempeño de cambio ED; indicando que esa manipulación farmacológica especifica puede modelar más efectivamente los déficits de la función ejecutiva observados en pacientes con primer episodio de esquizofrenia.
Por consiguiente, pueden investigarse las propiedades de mejoramiento cognitivo de un compuesto evaluando si el compuesto atenúa el "deterioro de desempeño atencional" inducido por la administración subcrónica de PCP en ratas.
Metodología
Se llevó a cabo la evaluación in vivo del
"desempeño de cambio de entorno atencional" descrita por Rodefer et al. (Eur. J. Neurosci. 21:1070-1076 (2005)), y se basó en una versión modificada de la tarea diseñada por Birrell & Brown (J. Neurosci. 20:4320-4324 (2000)) . En síntesis, se utilizaron ratas macho Long-Evans (Harían,
Indianápolis, IN) que tenían un peso aproximado de 250 g al comienzo del estudio, en cuatro grupos (n = 12 cada grupo) . Luego de habituarse al entorno de habitación de la colonia, las ratas recibieron una serie de inyecciones subcrónicas de PCP (5 mg/kg, i.p.) o solución salina dos veces por día durante 7 dias, seguido por un periodo de eliminación de 10 días antes de comenzar el proceso de cambio de entorno en el cual se requiere que los animales caven en un pote para recuperar una recompensa de alimento (la mitad de un Honey Nut Cheerio® (General Mills, Minneapolis, MN, USA) ) ya sea utilizando un medio de excavación o un olor perfumado como la referencia dimensional. Se utilizó una caja Plexiglás® (50 x 37.5 x 25 cm) como cámara de prueba con una barrera opaca que separaba un tercio de la caja del resto (a lo largo del eje largo de la caja) .
En cada ensayo, los dos potes de excavación se colocaron adyacentes entre si en la sección grande de la caja en tanto que las ratas esperaban en la sección pequeña. Se permitió el acceso de la rata a los potes elevando el divisor, el cual luego se bajó nuevamente una vez que comenzó el ensayo. Se llevó a cabo la aclimatación durante varios dias antes de comenzar la evaluación; en cada jaula de rata se colocó un pote lleno de virutas de madera utilizadas como lecho en las jaulas hábitat de ratas y se utilizaron como carnada varios Cheerios® para
acostumbrarlas a recuperar recompensas de alimento de los potes. A continuación, las ratas se colocaron en la caja de ensayo diariamente durante varios días dándoles acceso a dos potes con lechos de virutas de madera utilizándose como carnada varios Cheerios®. Los recipientes se reabastecieron de carnada en forma continua hasta que las ratas cavaron confiablemente para recuperar las recompensas de alimento. Al cabo de ese periodo, las ratas fueron entrenadas en base a dos problemas de discriminación simple (SD) a un criterio de seis ensayos correctos consecutivos: un problema abarcaba la dimensión del olor y el medio, respectivamente. En todos los problemas de discriminación, la excavación se definió como un desplazamiento enérgico del medio de excavación debido a que la recompensa estaba enterrada profundamente (alrededor de 2.5 cm) dentro del pote. Por lo tanto, las ratas pudieron investigar el medio de excavación con patas u hocico antes de ejecutar una respuesta de "excavación" y esas elecciones no se evaluaron. Debido a que se permitió que las ratas probaran el medio de excavación por tacto antes de cavar, las mismas podrían haber utilizado características táctiles o visuales (o ambas) del medio para tomar sus decisiones en base a esta dimensión. Todos los medios incluyeron una pequeña cantidad de Cheerios® en polvo para que las ratas desistieran de tratar de detectar la recompensa oculta sólo por el olor.
El propósito de esta fase preliminar consistió en familiarizar a las ratas con el procedimiento de aprendizaje de discriminación y las dos dimensiones relevantes posibles de olor y medio. El tiempo total incurrido en esa fase de entrenamiento varió (aproximadamente 5-7 días de entrenamiento, en promedio) dependiendo de la rapidez de cada animal para aprender a cavar enérgicamente a fin de encontrar las recompensas de alimento. Este procedimiento se desarrolló a fin de asegurar que todos los animales caven confiablemente de un modo enérgico y consistente que permita que cada rata complete toda la tarea en una sesión de prueba. De este modo, la sesión de prueba tuvo lugar aproximadamente por lo menos 2-3 semanas luego de la finalización de la administración subcrónica con PCP.
El día de la evaluación, se administró a las ratas una dosis de trans- - ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina (1.25 ó 2.5 mg/kg, s.c.) o vehículo (solución acuosa al 5% de hidroxil-propil-beta-ciclodextrina) , 30 min antes de la sesión de prueba. Los primeros cuatro ensayos de cada discriminación constituyeron un período de descubrimiento en el cual se permitió que la rata cavara en ambos potes sin tener en cuenta el lugar donde la rata comenzó a cavar primero. Se registró un error si la rata cavó primero en el pote sin
carnada. Luego de haber completado los primeros cuatro ensayos y si la rata cavó primero en el pote sin carnada, la rata se retornó a la sección pequeña de la caja y no se le permitió encontrar la recompensa de alimento en el otro pote. La evaluación continuó hasta que la rata alcanzó un criterio de seis ensayos correctos consecutivos.
En una única sesión de prueba, las ratas realizaron una serie de discriminaciones en forma análoga al procedimiento utilizado previamente (Birrell & Brown J. Neurosci. 20:4320-4324 (2000); Rodefer et al. Neuropsychopharmacol . 33:2657-2666 (2008)). Al principio se presentó una discriminación simple (SD) entre dos olores o dos medios de excavación, seguido por una discriminación de compuestos (CD) con el mismo estimulo positivo que la SD inicial. En la CD se introdujo una nueva dimensión pero no fue un predictor confiable de la ubicación de la recompensa de alimento. Luego se revirtió el problema de la CD (Revi), de modo que lo que anteriormente fue el estimulo no reforzado se modificó para ser el estimulo reforzado, con la dimensión irrelevante no predictiva de la ubicación de la recompensa. Luego se presentó un problema de discriminación de cambio intra-dimensional (IDS) ; el problema de IDS consistió en una discriminación de compuestos en la cual se modificó el estimulo especifico dentro de ambas dimensiones relevante e irrelevante pero la
dimensión relevante (ya sea olor o medio) permaneció igual. El problema de IDS luego se revirtió (Rev2), de modo que lo que anteriormente fue el estimulo no reforzado se modificó para ser el estimulo reforzado, con la dimensión irrelevante aún no predictiva de la ubicación de la recompensa. Luego se presentó a las ratas un problema de cambio extra-dimensional (EDS) en el cual la dimensión anteriormente irrelevante se convirtió en relevante y la dimensión originalmente relevante ya no tuvo un valor predictivo. Por último, el problema de EDS se revirtió (Rev3) de modo que lo que anteriormente fue el estimulo no reforzado se modificó para ser el estimulo reforzado.
Análisis de los Datos
En base a los datos previos (Rodefer et al. Int J. Neuropsychopharmacol 9:S140-141 (2006); Rodefer et al. Eur. J. Neurosci. 21:1070-1076 (2005)), se planteó como hipótesis que la administración subcrónica de PCP podría afectar en forma selectiva el desempeño de la tarea de EDS. Por consiguiente, primero se examinó el desempeño de cambio de entorno (ensayos a criterio) de las ratas tratadas con PCP subcrónica o solución salina utilizando un análisis de variancia (ANOVA) con 2 factores entre-su etos (problema de discriminación, pre-tratamiento del fármaco) y el problema x interacción del fármaco. Posteriormente se utilizaron los análisis post hoc corregidos por Bonferroni para evaluar
las diferencias promedio.
Descripción de los Resultados
Efecto del tratamiento subcrónico con PCP. El tratamiento subcrónico con PCP produjo un efecto principal significativo para el problema de discriminación (F (6, 132) = 22.06, p<0.01) si bien no produjo un efecto principal significativo para la condición de pretratamiento (F (1, 132) = 2.92, p>0.05). La interacción entre la condición de pretratamiento y el problema de discriminación fue significativa (F (6, 132) = 4.04, p<0.01). Los análisis post hoc de Bonferroni · revelaron una diferencia significativa entre los animales tratados con PCP y solución salina sólo en los ensayos que requirieron alcanzar un criterio en el problema de discriminación de EDS (t = 4.51, p<0.01) (ver la Fig. 1). No hubo indicios de deterioro inducido por PCP en los ensayos a criterio en cualquiera de los otros problemas de discriminación (todos ps>0.05). Por lo tanto, estos datos fundamentaron la hipótesis de los inventores de que la administración subcrónica de PCP podría deteriorar en forma selectiva el desempeño de la tarea de EDS.
Efectos del Compuesto I
A continuación se evaluaron los efectos de la dosis del Compuesto I revirtiendo el déficit inducido por PCP en la función de EDS (ver inmediatamente arriba) . Estos
análisis revelaron un efecto principal significativo del problema de discriminación (F (6, 198) = 20.54, p<0.01) pero no de la dosis del Compuesto I (F (2, 198) = 0.23, p>0.05). Sin embargo, hubo una interacción significativa entre la dosis del Compuesto I y el problema de discriminación (F(12,198) = 2.07, p<0.05). Las comparaciones post hoc de Bonferroni revelaron diferencias significativas (ver la Fig. 1) en el desempeño de discriminación de EDS entre el grupo PCP+vehiculo y tanto el grupo tratado con 1.25 mg/kg del Compuesto I (t = 3.09, p<0.05) como en el grupo tratado con 2.5 mg/kg del Compuesto I (t = 3.80, p<0.01). No se halló evidencia de que ninguna dosis del Compuesto I impactara el comportamiento sobre todos los otros problemas de discriminación (todos ps>0.05). Por consiguiente, el Compuesto I atenuó significativamente el déficit inducido por PCP en el aprendizaje de EDS a través de ambas dosis examinadas.
Efectos del fármaco a tiempo para completar la tarea
Según parece, el Compuesto I produjo una demora en la finalización de la tarea. Un análisis unidireccional ANOVA (F (2, 33) = 11.95, p<0.01) reveló que esas diferencias de tiempo fueron significativas. Las ratas que recibieron 2.5 mg/kg del Compuesto I (M = 3.33 horas, SD = 1.5) necesitaron en promedio significativamente más tiempo
para completar la tarea de cambio de entorno que aquellas ratas que recibieron 1.25 mg/kg del Compuesto I (M = 2.05 horas, SD 1.1; t = 2.89, p<0.05) o que las ratas tratadas con vehículo (M = 1.18 horas, SD = 0.25; t = 4.86, p<0.01). Las ratas que recibieron 1.25 mg/kg del Compuesto I no difirieron significativamente de las ratas tratadas con vehículo (t = 1.97, p>0.05). Las observaciones indicaron que las ratas tratadas con el Compuesto I tuvieron un desempeño con arranques de actividad con pausas durante el período de evaluación. Por lo tanto, a pesar de atenuar significativamente el déficit inducido por PCP, las dosis seleccionadas del fármaco también produjeron una mayor duración de las sesiones. Sin embargo, estos aumentos de tiempo no afectaron la exactitud total en EDS u otras fases de tareas. Además, los animales con mayores períodos de sesión de prueba se observaron previamente con animales ancianos, con animales que habían recibido lesiones que impactaron la coordinación motora, y luego de la administración de los compuestos farmacológicos.
En contraste con la clozapina, la risperidona y el haloperidol, los cuales han demostrado su ineficacia para revertir el desempeño atencional afectado por PCP cuando se administran en forma aguda (ver, por ejemplo, Rodefer et al. (2008)), se descubrió que trans-4- { {IR, 3S) -6-cloró-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina atenúa
en forma significativa el déficit inducido por PCP en el aprendizaje de EDS a través de ambas dosis examinadas. A pesar de que dosis seleccionadas de trans-4- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1,2, 2-trimetilpiperazina parecen aumentar la cantidad de tiempo para completar una tarea, los aumentos de tiempo no afectaron la exactitud en EDS u otras fases de tareas de prueba y estos aumentos de tiempo pueden deberse a otras variables desconocidas. Por consiguiente, los descubrimientos generales de la anterior prueba de cambio de entorno atencional en ratas indican que trans-4- ( (1R,3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il ) -1 , 2 , 2-trimetilpiperazina posee propiedades de mejoramiento cognitivo .
EJEMPLO 2
Efecto antagonista in vitro del Compuesto I en los
receptores 5-HT6
Los receptores 5-HT6 han estado relacionados con los efectos de mejoramiento cognitivo ya sea en los estados normales como en los estados patológicos. El efecto antagonista in vitro de trans-A- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il ) -1 , 2 , 2-trimetilpiperazina (Compuesto I) a los receptores 5-HT6 se evaluó mediante el siguiente ensayo de unión de radioligando .
Las células HeLa transfectadas de manera estable con el receptor 5-hidroxitriptamina 6 humano (NHI,
Nov. 1994) se cultivaron en placas de cribado. Cuando se logró la confluencia (5-7 días) , las células se recolectaron en D-PBS (Solución Salina Tamponada con Fosfato de Dulbecco) enfriada con hielo utilizando una espátula de célula, se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos y se resuspendieron en 1 mL de D-PBS por placa. Las membranas celulares se almacenaron a -80 °C.
Antes del experimento, las membranas se descongelaron rápidamente y se homogenizaron en solución Tampón Tris 50mM enfriada con hielo, pH 7.7, utilizando un homogeneizador Ultra-Turrax® (IKA® Werke GmbH & Co. KG, Staufen, Alemania) . También, antes del experimento todos los compuestos de ensayo se diluyeron en solución Tampón Tris 50mM enfriada con hielo, pH 7.7.
Alícuotas consistentes de 10 µL del compuesto de ensayo/total/no-específico, 10 µL de radioligando, [3H]5-LSD ( [N-metil-3ti] ácido lisérgico, dietilamida) (#TRK1041, 1 nM final; GE Healthcare, Hiller0d, Dinamarca, anteriormente Amersham Biosciences) y 180 µ?, de suspensión de membranas (10 µg final) se incubaron a TA durante 30 minutos. El ligando unido se separó del ligando libre mediante filtración en un Recolector Tomtec® 96 Mach 3u (Tomtec, Hamden, CT) . Los filtros se lavaron 2 veces con 0.5 mL de solución tampón TRIS 50 mM enfriada con hielo, pH 7.7. Los filtros se secaron durante 20 minutos (37 °C) antes de la
adición de OptiPhase SuperMix (Perkin Elmer Wallac, Gaithersburg, MD, EEUU) y se realizó el recuento en un contador icroBeta® TriLux 1450 (Perkin Elmer Wallac, Gaithersburg, MD, EEUU) durante 1 minuto.
La unión total se determinó utilizando solución tampón TRIS y la unión no especifica se determinó utilizando 10 µ? de 5-Fluoro-l- (4-fluorofenil) -3- [1- [2- (2-imidazolidinon-l-il) etil] -4-piperidil] -??-indola (H. Lundbeck A/S, Valby, Dinamarca) .
Se determinaron los valores IC50 mediante un accesorio de curva no lineal utilizando XIFit (IDBS) , y se calcularon los valores Ki a partir de la ecuación Cheng-Prusoff :
Ki = IC5o/(l-[L]/KD),
donde [L] es la concentración del radioligando y
KD es su constante de disociación en el receptor, proveniente de la isoterma de saturación.
Los valores ¾. para los tres lotes diferentes del Compuesto I fueron 0.78 nm, 1.4 nM y 0.84 nM. Por lo tanto, el Compuesto I demuestra un potente efecto antagonista in vitro a los receptores 5-HT6, lo cual indica un efecto de mejoramiento cognitivo.
Ejemplo 3
Modelo de enfermedad en ratas para la esquizofrenia con déficits cognitivos
Se ha demostrado que (Grayson B. et al. Behavioural Brain Research 184 (2007) 31-38) el tratamiento subcrónico con PCP ( fenciclidina ) en combinación con la prueba de reconocimiento de objetos novedosos (ÑOR, según sus siglas en inglés) es un modelo útil para detectar compuestos con potencial terapéutico para el tratamiento de la sintomatologia de disfunción cognitiva relacionada con la esquizofrenia.
La prueba OR se llevó a cabo tal como se describe en la referencia citada anteriormente (Grayson 2007) .
Ensayo de Adquisición
Todos los grupos de ratas utilizaron un tiempo equivalente para explorar los objetos idénticos (A y B) en la fase de adquisición. La Figura 2 indica el tiempo promedio de exploración de objetos idénticos en la fase de adquisición de la tarea de reconocimiento de objetos novedosos (ÑOR) luego de trans- - ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina aguda (0.5-2.5 mg/kg, s.c.) o clozapina (2.5 mg/kg, i.p.) en ratas tratadas en forma subcrónica con PCP y vehículo. Los datos se expresan como el promedio ± s.e.m (n = 9-10 por grupo) y se analizaron mediante ANOVA y la prueba post-hoc t de Student. Los análisis estadísticos no indicaron en ningún grupo una diferencia significativa en el tiempo incurrido
en la exploración de objetos idénticos en la fase de adquisición.
Ensayo de -Retención
La Figura 3 indica el tiempo de exploración promedio de objetos familiares y novedosos en la fase de retención de la tarea de reconocimiento de objetos novedosos (ÑOR) luego de trans-4- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il ) -1 , 2 , 2-trimetilpiperazina aguda (0.5-2.5 mg/kg, s.c.) o clozapina (2.5 mg/kg, i.p.) en ratas tratadas en forma subcrónica con PCP y vehículo. Los datos se expresan como el promedio ± s.e.m (n = 9-10 por grupo) y se analizaron mediante ANOVA y la prueba post-hoc t de Student. El análisis estadístico indicó una diferencia significativa entre el tiempo incurrido en la exploración del objeto familiar y del objeto novedoso *P<0.05-***P<0.001.
Las ratas tratadas en forma subcrónica con el vehículo utilizaron significativamente más tiempo (p<0.001) para la exploración del objeto novedoso en comparación con el objeto familiar (Figura 3) . La capacidad para discriminar los objetos familiares y novedosos se suprimió luego del tratamiento subcrónico con PCP, en el cual no hubo una diferencia significativa en la exploración de los objetos novedosos y familiares (Figura 3) .
El tratamiento agudo con clozapina a una dosis de
2.5 mg/kg atenuó significativamente el deterioro inducido por el tratamiento subcrónico con PCP de modo que se observó nuevamente un aumento significativo en el tiempo incurrido en la exploración del objeto novedoso en comparación con el objeto familiar (p<0.05).
El tratamiento agudo con trans-4- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina en todas las tres dosis (0.5 mg/kg - 1.25 mg/kg - 2.5 mg/kg) atenuó significativamente el deterioro inducido por el tratamiento subcrónico con PCP de modo que se observó nuevamente un aumento significativo en el tiempo incurrido en la exploración del objeto novedoso en comparación con el objeto familiar. Incluso, la atenuación se acentuó más en el tratamiento con trans-4- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina en comparación con el tratamiento con clozapina.
La Figura 4 ilustra el efecto de administración con trans-4- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1 , 2 , 2-trimetilpiperazina (0.5-2.5 mg/kg, s.c.) o clozapina (2.5 mg/kg, i.p.) en base al índice de discriminación en ratas tratadas en forma subcrónica con PCP. Los datos se expresan como el promedio ± s.e.m (n = 9-10 por grupo) y se analizaron utilizando ANOVA seguido por la prueba post-hoc t de Dunnett. El índice de discriminación se redujo significativamente (p<0.05, en comparación con el vehículo)
luego del tratamiento subcrónico con PCP, por cuanto este efecto se atenuó significativamente (p<0.05 - p<0.01, en comparación con PCP) luego del tratamiento con trans-4- ( (1R,3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2,2-trimetilpiperazina en dos de las dosis (1.25 mg/kg - 2.5 mg/kg) . Esto contrasta con el tratamiento con clozapina en el cual no se observó un efecto significativo del tratamiento (2.5 mg/kg).
Actividad locomotora
La Figura 5 ilustra el efecto de administración con trans-4-( (1R,3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il ) -1, 2, 2-trimetilpiperazina (0.5-2.5 mg/kg, s.c.) o clozapina (2.5 mg/kg, i.p.) en ratas tratadas en forma subcrónica con PCP en base al número total de cruzamientos de lineas en la tarea de reconocimiento de objetos novedosos. Los datos se expresan como el promedio ± s.e.m (n = 9-10 por grupo) y se analizaron utilizando ANOVA y la prueba post-hoc t de Dunnett .
Las ratas tratadas en forma subcrónica con PCP demostraron una actividad locomotora significativamente superior (p<0.05, en comparación con el vehículo), por cuanto la actividad locomotora se redujo significativamente (p<0,05, en comparación con el vehículo) luego del tratamiento con trans-4- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina en el nivel más alto de las
dosis (2.5 mg/kg) . No se observó un efecto significativo de los otros tratamientos sobre la actividad locomotora.
Por consiguiente, las conclusiones generales de las pruebas de ÑOR anteriores indican que trans-4- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1,2, 2-trimetilpiperazina posee propiedades de mejoramiento cognitivo.
EJEMPLO 4
Preparación de comprimido de liberación inmediata recubierto con película, diseñado para la adminis ración oral
Desarrollo farmacéutico
Un estudio de la compatibilidad de los excipientes y el compuesto de la Fórmula I demostró que los componentes usados en la formulación del comprimido eran compatibles con el compuesto. Con base en ello, se desarrolló un procedimiento tradicional de granulación en húmedo, tableteado y recubrimiento con película, usando métodos y excipientes estándar.
Descripción del producto del fármaco
El compuesto de la Fórmula I se formula como un comprimido de liberación inmediata recubierto con película, diseñado para la administración oral. Los comprimidos que contienen el compuesto de la Fórmula I en este ejemplo, se hacen en dos presentaciones: de 5 y de 7 mg. El producto que contiene al compuesto de la Fórmula I es un comprimido
recubierto con película blanca, encapsulado en una cápsula dura café rojiza. Pueden prepararse de igual manera otras presentaciones, tales como de 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 mg.
Composición
La composición de los comprimidos de 5 mg y de 7 mg se da en la Tabla 1, abajo.
TABLA 1
Composición de los comprimidos de 5 mg y de 7 mg
Referencia
Cantidad por
Nombre del Función al unidad
ingrediente estándar1
5 mg 7 mg
SUSTANCIA DEL FÁRMACO 6.665 mg 9.331 mg Ingrediente Especif. de
Succinato de activo la empresa compuesto Fórmula I
Correspondiente al 5 mg 7 mg
compuesto de la
Fórmula I
EXCIPIENTES
Núcleo del
comprimido:
Fosfato ácido de 37.990 36.213 Relleno Ph.Eur . calcio, anhidro mg mg
Fécula de maíz 18.995 18.106 Relleno .Ph.Eur.
mg mg
Copovidona 3.35 mg 3.35 mg Aglutinante Ph.Eur.
Agua, purificada2 q.s. q.s. Liquido de Ph.Eur.
granulación
Celulosa, 25 mg 25 mg Relleno Ph. Eur . microcristalina
Sodio croscarmeloso 3 mg 3 mg DesintegraPh. Eur .
dor
Talco 4 mg 4 mg Lubricante Ph. Eur.
Estearato de 1 mg 1 mg Lubricante Ph. Eur . magnesio
Peso de cada núcleo 100 mg 100 mg
de comprimido
Recubrimiento de
película :
Opadry Y-l-7000
blanco, consistente
de:
Hipromelosa (5 1.563 mg 1.563 mg Formador de Ph. Eur. mPa . s . ) película
Macrogol 400 0.156 mg 0.156 mg Plastifi- Ph. Eur.
cante
Dióxido de titanio 0.781 mg 0.781 mg Pigmento Ph. Eur . (E171)
Agua, purificada2 q.s. q.s. Solvente Ph. Eur.
Peso de cada 102.5 mg 102.5 mg
comprimido
recubierto con
película
Estearato de q.s. q.s. Lubricante Ph. Eur . magnesio
1 Se usa la farmacopea actual
2 Material volátil
Las composiciones del lote para un tamaño significativo del mismo de 10,000 comprimidos, se presentan
en la Tabla 2.
TABLA 2
Composición del lote para comprimidos recubiertos con
película (tamaño del lote: 10,000 comprimidos)
Presentación 5 mg 7 mg
Ingredientes Cantidad % p/p (por Cantidad % p/p (por
(g) núcleo de (g) núcleo de comprimido) comprimido)
Núcleo del
comprimido :
Succinato del 66.65 6.665 93.31 9.331 compuesto de
Fórmula I
Fosfato ácido de 379.90 37.990 362.13 36.213 calcio, anhidro
Fécula de maíz 189.95 18.995 181.06 18.106
Copovidona 33.5 3.35 33.5 3.35
Agua, purificada1 q.s. - q.s. - Celulosa, 250 25 250 25
microcristalina
sodio 30 3 30 3
croscarmeloso
Talco 40 4 40 4
Estearato de 10 1 10 1
magnesio
Peso del núcleo 100 mg 100 mg
del comprimido
Recubrimiento de
película :
Opadry Y-l-7000 25 2.5 25 2.5 blanco
Agua, purificada1 q.s. - q. s. - Peso de comprimido 102.5 mg 102.5 mg
recubierto con
película
Descripción del proceso de elaboración y controles del proceso
El método de granulación es un proceso tradicional de granulación en húmedo que usa copovidona (Kolidona VA64) como aglutinante seco y agua como liquido de granulación. En el mezclador de alto cortante PMA 1 de 10 litros, el proceso es como sigue, para un lote de 2 kg:
Mezclar el succinato del compuesto de la Fórmula I, el fosfato ácido de calcio anhidro, la fécula de maíz y la copovidona, durante 2 minutos a 500 rpm.
Agregar agua purificada para iniciar la aglomeración .
Granular a 800 rpm durante 4 minutos aproximados, de manera que se logre un tamaño de grano adecuado.
Tamizar los gránulos húmedos.
Secar los gránulos en un secador de charola a 50 °C, hasta que el producto tenga una humedad relativa (HR) de 25-55% de HR.
Tamizar los gránulos secos.
Mezclar los gránulos con celulosa microcristalina, sodio croscarmeloso y talco, en un mezclador .
Agregar al mezclador el estearato de magnesio, y mezclar .
Comprimir el granulado en tabletas en una máquina
compresora de tabletas.
Recubrir con la película los núcleos de lo comprimidos en una máquina de recubrimiento con película usando los parámetros del proceso que se dan en la Tabla 3
TABLA 3
Equipo y condiciones de proceso para el procedimiento de
recubrimiento
En la Figura 6 se muestra un diagrama de flujo del proceso de elaboración y los controles del proceso.
Efectos inesperados del aglutinante en la formulación 1 de comprimidos
Con objeto de optimizar el proceso de aglomeración, se produjeron dos formulaciones diferentes de comprimidos y se evaluó su efecto en la estabilidad química del compuesto de la Fórmula I.
La composición de estos comprimidos se da en la Tabla 4, y el proceso de elaboración fue similar al arriba descrito .
TABIA 4
Composición del lote de comprimidos recubiertos con película con 2 aglutinantes diferentes (tamaño del lote;
10,000 comprimidos)
El uso de la copovidona como aglutinante genera comprimidos con mejores propiedades técnicas farmacéuticas, por ejemplo, la posibilidad de producir comprimidos más duros con baja pérdida de friabilidad sin comprometer el
tiempo de desintegración, como se demuestra en la Tabla 5:
TABLA 5
Comparación de datos técnicos farmacéuticos para los comprimidos que contienen el succinato del compuesto de la Fórmula I , con la composición dada en la Tabla 4
Además, la diferencia en el aglutinante condujo a diferencias sorprendentes en la estabilidad, como se demuestra en la Tabla 6.
TABLA 6
Descomposición del succinato del compuesto de la Fórmula I , en formulaciones en las cuales se usaron maltodextrina y copovidona como aglutinantes , en la composición los
comprimidos que se da en la Tabla 4
Tratamiento Descomposición total (%) del
compuesto de Fórmula I
Copovidona Maltodextrina
Análisis inicial <0.05 <0.05
Después de someter a 0.91 1.1
autoclave
80 °C durante 48 horas 0.99 2.0
80 °C durante 120 horas 1.4 3.7
40 °C/75% de HR durante 3 <0.05 <0.05
semanas
60°C durante 3 semanas 0.95 1.41
EJEMPLO 5
Preparación de comprimido de liberación inmediata recubierto con película, diseñado para la administración oral, II
Desarrollo farmacéutico
Un estudio de la compatibilidad de los excipientes y el Compuesto I demostró que los componentes usados en la formulación del comprimido eran compatibles con el compuesto. Con base en esto, se desarrolló un proceso tradicional de granulación en húmero, tableteado y recubrimiento con película, usando métodos y excipientes estánda .
Descripción del producto del fármaco El Compuesto I se formula como un comprimido de liberación inmediata recubierto con película, diseñado para
la administración oral. En este Ejemplo, los comprimidos que contienen el compuesto de la Fórmula I son hechos en dos presentaciones, de 2.5 y de 5 mg. El producto que contiene el compuesto de la Fórmula I es un comprimido recubierto con película blanca, encapsulado en una cápsula dura café rojiza. Se pueden preparar de igual manera otras presentaciones, tales como de 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 mg.
Composición
Las composiciones de los comprimidos de 2.5 mg y de 5 mg se dan abajo, en la Tabla 7.
TABLA 7
Composición de los comprimidos de 2.5 mg y de 5 mg
(formulación de fosfato de calcio)
Se usa la farmacopea actual
2 Material volátil
En la Tabla 8 se presentan las composiciones de os lotes para un tamaño representativo de los mismos de 0,000 comprimidos.
TABLA 8
Composición de lote para comprimidos recubiertos con película (tamaño del lote: 10,000 comprimidos)
Presentación 2.5 mg 5 mg
Ingredientes Cantidad % p/p (por Cantidad % p/p (por
(g) núcleo de (g) núcleo de comprimido) comprimido)
Núcleo del
comprimido :
Succinato del 33.33 3.333 66.67 3.333 compuesto de
Fórmula I
Fosfato ácido de 400.00 40.000 800.00 40.000 calcio, anhidro
Fécula de maíz 200.00 20.000 400.00 20.000
Copovidona 50.0 5.00 100.0 5.00
Agua, purificada1 q. s . - q.s. - Celulosa, 261.7 26.17 523.4 26.17 microcristalina
Sodio 30 3 60 3
croscarmeloso
Talco 15 1.5 30 1.5
Estearato de 10 1 20 1
magnesio
Peso del núcleo 200 mg 200 mg
del comprimido
Recubrimiento de
película :
Opadry Y-l-7000 25 2.5 50 2.5 blanco
Agua, purificada1 q.s. - q.s. - Peso del 102.5 mg 205 mg
comprimido
recubierto con
película
El proceso de elaboración y los controles del proceso son como en el Ejemplo 4.
En la Figura 6 se muestra un diagrama de flujo del proceso de elaboración y de los controles del proceso.
Efectos inesperados del aglutinante en la formulación II del comprimido
Con objeto de optimizar el proceso de aglomeración, se produjo una formulación de comprimido (2.5 mg) para cada aglutinante y se evaluó el efecto del aglutinante en la estabilidad química del Compuesto I. La composición de estos comprimidos se da en la Tabla 9, y el proceso de elaboración fue similar al arriba descrito.
TABLA 9
Composición del lote de comprimidos recubiertos con película, con 7 aglutinantes diferentes (tamaño del lote:
10,000 comprimidos)
Presentación 2.5 ¡ng
Ingredientes % p/p (por % p/p (por % p/p (por % p/p (por núcleo de núcleo de núcleo de núcleo de comprimido) comprimido) comprimido) comprimido)
Formulación 1 2 3 4
No. :
Núcleo del
comprimido :
Succinato del 3.33 3.33 3.33 3.33 compuesto de
Fórmula I
Fosfato ácido 40.66 40.66 40.66 40.66 de calcio,
anhidro
Fécula de maíz 20.33 20.33 20.33 20.33
Fécula 5.0 0.0 0.0 0.0 previamente
gelatinizada
Hipromelosa 0.0 5.0 0.0 0.0
Povidona 0.0 0.0 5.0 0.0
Metilcelulosa 0.0 0.0 0.0 5.0
Agua, - - - -purificada1
Celulosa, 25.2 25.2 25.2 25.2 microcristalina
Sodio 3.0 3.0 3.0 3.0 croscarmeloso
Talco 1.5 1.5 1.5 1.5
Estearato de 1.0 1.0 1.0 1.0 magnesio
Peso del 100 mg
núcleo del
comprimido
TABLA 9, Cont.
Composición del lote de comprimidos recubiertos con película, con 7 aglutinantes diferentes (tamaño del lote:
10,000 comprimidos)
Presentación 2.5 mg
Ingredientes % p/p (por % p/p (por % p/p (por núcleo del núcleo del núcleo del comprimido) comprimido) comprimido)
Formulación No. : 5 6 7
Núcleo del
comprimido:
Succinato del 3.33 3.33 2.67
compuesto de
Fórmula I
Fosfato ácido de 40.66 40.00 40.66 calcio, anhidro
Fécula de maíz 20.33 20.00 20.33
Sacarosa 5.0 0.0 0.0
Copovidona 0.0 5.0 0.0
Maltodextriña 0.0 0.0 3.35
Agua, - - - purificada1
Celulosa, 25.2 26.2 26.0
microcristalina
Sodio 3.0 3.0 3.0
croscarmeloso
Talco 1.5 1.5 3.0
Estearato de 1.0 1.0 1.0
magnesio
Peso del núcleo 100 mg 100 mg 125 mg del comprimido
El uso de copovidona como aglutinante
(Formulación No. 6) produce comprimidos con buenas propiedades técnicas farmacéuticas, por ejemplo, un tiempo de desintegración relativamente largo que permite que los comprimidos sean tragados enteros (como se demuestra en la Tabla 10), y datos de estabilidad aceptable (como se
demuestra en la Tabla 11)
TABLA 10
Comparación de datos •técnicos farmacéuticos para los comprimidos que contienen el succinato del compuesto de Fórmula I , con la composición que se da en la Tabla 9
En la Tabla 11 (a continuación) pueden verse algunas diferencias en la estabilidad de los productos que contienen diferentes aglutinantes.
TABLA 11
Descomposición de compuestos de formulaciones 1 a 6, se usan diferentes aglutinantes , la composición de los
comprimidos se da en la Tabla 9
Descomposición total (%) de API
Tratamiento
Fórm. 1 Fórm. 2 Fórm. 3 Fórm. 4 Fórm. 5 Fórm. 6
Análisis
ND ND ND ND ND ND
inicial
Autoclavado 0.43 0.44 0.94 0.51 0.99 0.53
80°C
durante 48
2.6 3.2 9.7 3.4 1.4 5.4 horas
(abierto)
80°C
durante 48
5.3 1.7 5.2 2.0 1.9 5.9 horas
(cerrado)
80°C
durante 14
5.0 6.8 20.0 6.6 2.6 12.7 horas
(abierto)
80°C
durante 14
2.7 4.5 9.0 3.8 5.1 2.9 horas
(cerrado)
40°C/75% RH
durante 1 0.17 0.18 0.25 0.25 0.17 0.32 semana
40°C/75% RH
durante 3 0.18 0.28 0.34 0.30 0.25 0.31 semanas
40°C/75% RH
durante 6 0.25 0.30 0.43 0.35 0.35 0.41 semanas
40°C/75% RH
durante 10 0.30 0.36 0.70 0.38 0.54 0.66 semanas
40°C/75% RH
durante 12 0.33 0.36 0.80 0.41 0.60 0.75 semanas
60°C
durante 0.59 0.55 1.1 0.61 0.28 0.69 semana
60°C
durante 1.6 1.5 3.5 1.6 0.48 1.
semanas
60°C
durante 6 2 4 2. 4 6.2 2 5 0.88 2 9 semanas
60°C
durante 10 3 5 3. 6 9.6 3 9 1.2 4 6 semanas
60°C
durante 12 3 7 3. 8 10.3 4 2 1.4 5 0 semanas
ND = No detectado
TABLA 11, Cont.
Descomposición del compuesto de formulación 7, en la formulación en la cual se usa maltodextrina como aglutinante, la composición de los comprimidos se da en la
Tabla 9
Tratamiento
Aglutinante Maltodextrina
(Fórm. 7)
Análisis inicial <0.05
Después de 1.1
autoclavado
80°C durante 48 2.0
horas
80°C durante 120 3.7
horas
40°C/75% de HR <0.05
durante 3
semanas
60°C durante 3 1.41
semanas
EJEMPLO 6
Preparación de comprimido de liberación inmediata recubierto con película, diseñado para la administración oral, III
Desarrollo farmacéutico
Un estudio de la compatibilidad de los excipientes y el Compuesto I demostró que los componentes usados en la formulación del comprimido eran compatibles con el compuesto. Con base en ello, se desarrolló un proceso tradicional de granulación en húmedo, tableteado y recubrimiento con película, usando métodos y excipientes estándar .
Descripción del producto del fármaco El Compuesto I está formulado como un comprimido de liberación inmediata recubierto con película, diseñado para la administración oral. Los comprimidos que contienen el compuesto de Fórmula I en este Ejemplo, están hechos en dos presentaciones; de 2.5 y de 5 mg. El producto que contiene el compuesto de Fórmula I es un comprimido recubierto con película blanca, encapsulado en una cápsula café rojiza. Se pueden preparar de igual manera otras presentaciones, tales como de 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 mg.
Composición
Las composiciones de los comprimidos de 2.5 mg y
5 mg se dan abajo, en las Tablas 12 y 13.
TABLA 12
Composición de los comprimidos de 2.5 mg y de 5
(formulación de fosfato de calcio)
Recubrimiento de
película :
Opadry Y-l-7000 blanco,
consistente de:
Hipromelosa (5 mPa.s.) 1.563 mg 1.563 mg Formador de Ph.Eur.
película
Macrogol 400 0.156 mg 0.156 mg Píastificante Ph.Eur.
Dióxido de titanio 0.781 mg 0.781 mg Pigmento Ph.Eur. (E171)
Agua, purificada2 q. s . q.s. Solvente Ph . Eur .
Peso de cada comprimido 102.5 mg 102.5 mg
recubierto con película
Estearato de magnesio q.s. q.s . Lubricante Ph.Eur.
1 Se usa la farmacopea actual
2 Material volátil
TABLA 13
Composición de los comprimidos de 2.5 y de 5 mg
(formulación de lactosa)
1 Se usa la farmacopea actual
2 Material volátil
Claims (31)
1. Uso de trans-A- (( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il ) -1, 2, 2-triraetilpiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento útil para mejorar la función cognitiva.
2. Uso de trar¡s-4- (( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il ) -1, 2, 2-trimetilpiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de un paciente que padece una disfunción cognitiva.
3. Uso de trans-4- (( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il ) -1 , 2 , 2-trimetilpiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento útil para tratar una disfunción cognitiva relacionada con una enfermedad seleccionada entre el grupo integrado por una enfermedad que abarca un síntoma psicótico, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno afectivo, la enfermedad de Parkinson, una enfermedad que abarca un trastorno del sueño, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y un trastorno de abuso.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el trastorno de abuso está seleccionado entre el grupo integrado por abuso de cocaína, abuso de nicotina, y abuso de alcohol.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el trastorno afectivo está seleccionado entre el grupo integrado por depresión, trastorno bipolar y manía.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad es esquizofrenia.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el medicamento es útil para reducir síntomas cognitivos en un paciente esquizofrénico que tiene déficits cognitivos.
8. Composición farmacéutica útil para mejorar la función cognitiva, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-A- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un adyuvante, agente de relleno, diluyente, aditivo o una combinación de los mismos, aceptables farmacéuticamente.
9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada además porque la composición es útil para mejorar la función cognitiva en un paciente que padece una disfunción cognitiva.
10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-4-((lR,3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1,2,2-trimet ilpiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un adyuvante, agente de relleno, diluyente, aditivo o una combinación de los mismos, aceptables para uso farmacéutico, en donde la composición es útil para tratar una disfunción cognitiva relacionada con una enfermedad seleccionada entre el grupo integrado por una enfermedad que abarca un síntoma psicótico, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno afectivo, enfermedad de Parkinson, una enfermedad que abarca un trastorno del sueño, parkinsonismo inducido por neurolépticos , un trastorno de abuso, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de alcohol, depresión, trastorno bipolar y manía.
11. Uso de trans- - ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un síntoma cognitivo de esquizofrenia .
12. Uso o composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de trans-4- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina es una sal de succinato .
13. Uso o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la sal de succinato es una sal cristalina de hidrógeno succinato.
14. Uso o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la sal cristalina de hidrógeno succinato tiene la forma cristalina alfa.
15. Uso o composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de trans-A- ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-l-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina es una sal de malonato .
16. Uso o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la sal de malonato es una sal cristalina de hidrógeno malonato.
17. Uso de trans- - ( ( IR, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il ) -1, 2 , 2-trimetilpiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento útil para tratar el deterioro cognitivo relacionado con la esquizofrenia (CIAS) .
18. Uso o composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 7 y 9, en donde el paciente ha sido diagnosticado con deterioro cognitivo.
19. Uso o composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 7, 9 y 18, en donde paciente tiene un primer episodio de esquizofrenia.
20. Uso de trans-4- ( {1R,3S) -6-cloro-3-fenilindan-1- il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento útil para tratar un primer episodio de esquizofrenia en un paciente.
21. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende el compuesto de fórmula (I) (I) en una cantidad terapéuticamente efectiva de 4 a 14 mg calculados como la base libre.
22. Composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque está formulada para administración oral, tal como una tableta o cápsula.
23. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) está en la forma de una sal de succinato o malonato.
24. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizada además porque la cantidad del compuesto de fórmula (I) es de 4-12 mg, 5-14 mg, 4-6 mg, 6-8 mg, 8-10 mg, 10-12 mg, 12-14 mg, 5-7 mg, 7-9 mg, 9-11 mg, 11-13 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, o 14 mg.
25. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizada además porque dicha composición es para administración oral una vez al día.
26. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, caracterizada además porque comprende adicionalmente copovidona, tal como Kolidona VA64, como aglutinante.
27. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, caracterizada además porque es útil para el tratamiento de disfunción cognitiva, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno equizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, manía en trastorno bipolar, trastornos de ansiedad, depresión, mantenimiento de trastornos bipolares, trastornos del sueño, migraña, parkinsonismo inducido por neurolépticos, o abuso de cocaína, abuso de nicotina, o abuso de alcohol.
28. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende el compuesto de fórmula (I) y povidona o copovidona como aglutinante
29. Composición de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizada además porque el aglutinante está presente en un rango de concentración de 2-10% en peso, tal como 2-4%, 4-6%, 6-8% ú 8-10%.
30. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28-29, caracterizada además porque el aglutinante es Kolidona VA6 .
31.. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28-30, caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) está en forma de la sal de succinato.
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