KR20110081176A - 경구용 제형물 - Google Patents

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레네 홀름
크리스티네 카우
비르기테 윌룸센
클라우스 페테르 헤르텔
크리스티나 쿠레 올센
로네 브룬
카리나 크로이에르 쇠뷔
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 적은 투여량의 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피레파진을 함유하는 경구 투여를 의도로 하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

Description

경구용 제형물{ORAL FORMULATION}
본 발명은 적은 투여량의 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진을 함유하는, 경구 투여를 의도로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진을 함유하는 조성물 내 개선된 결합제에 관한 것이다.
본 발명의 주제인 화합물 (4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진) 은 하기 화학식 (I) 을 가진다:
Figure pct00001
.
국제 특허 출원 제 WO 2005/016900 호에는 자유 염기로서의 화합물 (즉, 화합물 I) 및 이의 상응하는 숙시네이트 및 말로네이트염이 개시되어 있다. 상기 화합물은 도파민 D1 및 D2 수용체 (안타고니스트), 5-HT2 수용체 (안타고니스트) 및 α1 아드레날린 수용체에 대한 친화성이 높다고 보고되어 있다. WO 2005/016900 에서, 상기 화합물이 정신병, 특히 정신분열증 (양성, 음성 및/또는 우울 증상) 또는 정신병적 증상을 수반하는 기타 질환, 예를 들어 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애뿐 아니라 기타 정신병적 장애 또는 정신병적 장애를 갖는 질환, 예를 들어 양극성 장애 중 조증을 포함하는 몇몇 중추신경계 질환의 치료에 유용하다고 개시되어 있다. 또한, WO 2005/016900 에는 불안 장애, 우울증을 비롯한 기분 장애의 치료, 양극성 장애, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유도성 파킨슨 증후군, 또는 코카인 남용, 니코틴 남용, 알코올 남용 및 기타 남용 장애의 치료를 위한 화합물 I 의 용도가 개시되어 있다.
상기 약학적 프로파일을 가진 화학식 I 의 화합물 및 관련 화합물들을 개시하는 여타 출판물은, EP 638 073; B
Figure pct00002
ges
Figure pct00003
K.P.et al. J. Med. Chem., 1995, 38, page 4380-4392; 및 B
Figure pct00004
ges
Figure pct00005
K.P. "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindanes and Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-4 (cf. 예를 들어, 표 3, p 47 에서 및 표 9A, p 101 에서의 화합물 69) 이다.
화학식 I 의 화합물은 도파민 D1 및 D2 수용체 모두에 대한 친화성을 갖는 추정상의 항정신병 화합물이다. 상태 방지 반응 (CAR) 모델을 사용한 랫트에서의 전임상 실험 ([Hertel P, Olsen CK, Arnt J. Repeated administration of the neurotensin analogue NT69L induces tolerance to its suppressant effect on conditioned avoidance behaviour. Eur J Pharmacol. 2002;439(1-3):107-11] 에 이미 기재되어 있는 실험 절차) 은 화학식 I 의 화합물이 매우 낮은 수준의 D2 수용체 점유율에서 항정신병적 활성을 가진다는 것을 나타낸다.
D1 및 D2 수용체 추적자로서 11C-SCH23390 및 11C-라클로프라이드를 사용하는 건강한 개체에서의 양전자방출단층촬영 (PET) 연구에서, 화학식 I 의 화합물을 18 일 동안 매일 제공하여 2 에서 10 ㎎/일로 투여량을 증가하는 경우 피각에서 11 에서 43% 로의 D2 수용체 점유율을 유발한다는 것을 발견하였다. 이러한 수준의 D2 수용체 점유율은 현재 사용되는 항정신병 약물의 것과 비교하여 낮으며, 상기 현재의 약물은 일반적으로 치료적으로 유효하기 위해 약 50% 또는 그 초과의 D2 수용체 점유율이 필요하다 (Stone JM, Davis JM, Leucht S, Pilowsky LS. Cortical Dopamine D2/D3 Receptors Are a Common Site of Action for Antipsychotic Drugs; An Original Patient Data Meta-analysis of the SPECT and PET In Vivo, Schizophr Bull. 2008 Feb 26. [Epub in advance of print]). 동일한 PET 연구에서, 화학식 I 의 화합물을 18 일 동안 매일 제공하여 2 에서 10 ㎎/일로 투여량을 증가하는 경우, 피각에서 32 에서 69 % 로의 D1 수용체 점유율 증가를 유발한다는 것을 발견하였다. 이러한 높은 수준의 D1 점유율은 현재 사용되는 항정신병 약물을 사용하여서는 일반적으로 나타나지 않는다 (Farde L, Nordstroem AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49(7):538-44.). 따라서, 화학식 I 의 화합물은 적은 1 일 투여량에서 독특한 D1 대 D2 수용체 점유율비를 나타낸다.
상기를 기초로 하여, 화학식 I 의 화합물이 정신분열증이 있는 환자에서 적은 수준의 D2 수용체 점유율만을 유발하는 투여량 (4 ㎎/일 내지 14 ㎎/일) 으로 임상적으로 상당한 치료적 효과를 가진다고 예상된다. 이는 화학식 I 의 화합물에 의해 보여지는 독특한 D1 대 D2 수용체 점유율비 및 높은 D1 수용체 점유율의 결과일 수 있다. 치료적 유효 투여량에서의 낮은 D2 수용체 점유율은 D2 수용체 차단에 의해 매개되는 고질적인 부작용을 유발하는 경향의 감소에 대해 유익할 것이고, 상기 부작용에는 추체외로 부작용 및 고프로락틴혈증이 포함된다.
자유 염기로서 계산된 4-14 ㎎ 의 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물은 경구 투여되고, 이러한 투여에 적합한 임의의 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 시럽 또는 용액의 형태로 나타낼 수 있다. 한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 염은 고형의 약학적 독립체 형태, 적합하게는 정제 또는 캡슐로 투여된다.
고형의 약학적 조성물 또는 제제의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 활성 성분과 통상의 아쥬반트, 필러 및 희석제를 혼합한 후, 적합한 타정기에서 혼합물을 압축하여 정제를 제조할 수 있다. 아쥬반트, 필러 및 희석제의 예에는 옥수수전분, 락토오스, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 고무 등이 포함된다. 통상적인 필러는 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및 미세결정질 셀룰로오스로부터 선택된다. 임의의 기타 아쥬반트 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 방향제, 방부제 등은 또한 활성 성분과 상용성이라면 사용될 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 화합물 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진은 본 명세서를 통틀어 사용되는 화학식 I 을 갖고:
Figure pct00006
용어 "화학식 I 의 화합물" 은 화합물의 임의의 형태, 예컨대 자유 염기, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 숙시네이트 및 말로네이트염과 같은 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 이의 자유 염기 또는 염의 수화물 또는 용매화물, 및 무수 형태, 비정질 형태 또는 결정질 형태를 나타낸다고 의도된다.
본 발명의 조성물에 포함되는 화학식 I 의 화합물에는 또한 이의 염, 통상적으로는 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 이러한 염에는 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 포함된다. 산 부가염에는 무기산 및 유기산의 염이 포함된다. 적합한 무기산의 대표적인 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등이 포함된다. 적합한 유기산의 대표적인 예에는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델라산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등이 포함된다.
추가로, 화학식 I 의 화합물은 비용매화된 형태, 및 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명은 자유 염기로 계산한 4-14 mg 의 치료 유효량으로 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00007
추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물을 함유하는 조성물은 인지 기능 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 양극성 장애에서의 조증, 불안 장애, 우울증, 양극성 장애의 유지요법, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유도성 파킨슨씨병 또는 코카인 남용, 니코틴 남용 및 알코올 남용의 치료를 위한 것이다. 본 발명의 조성물의 전형적 용도는 정신분열증, 예컨대 정신분열증의 양성 증상 또는 정신분열증에서의 인지 부전의 치료에 있다.
추가 국면에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물이 자유 염기로 계산된 4-14 mg 의 치료 유효량으로 존재하는, 인지 기능 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 양극성 장애에서의 조증, 불안 장애, 우울증, 양극성 장애의 유지요법, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유도성 파킨슨씨병 또는 코카인 남용, 니코틴 남용 및 알코올 남용 치료를 위한 의약 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 국면에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 자유 염기로 계산된 4-14 mg 의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 기능 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 양극성 장애에서의 조증, 불안 장애, 우울증, 양극성 장애의 유지요법, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유도성 파킨슨씨병 또는 코카인 남용, 니코틴 남용 및 알코올 남용의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물, 용도 또는 치료 방법의 한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 경구 투여용으로, 예컨대 정제 또는 캡슐로, 전형적으로는 정제로 제형화된다. 정제와 같은 조성물은 전형적으로는 1 일 1 회 경구 투여용이다.
본 발명의 조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 숙시네이트 또는 말로네이트 염의 형태이다. 전형적으로는, 숙시네이트 염이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 4-12 mg 이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 5-14 mg 이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 4-6 mg, 예컨대 5 mg 이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 6-8 mg, 예컨대 7 mg 이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 8-10 mg 이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 10-12 mg 이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 12-14 mg, 예컨대 14 mg 이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 5-7 mg 이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 7-9 mg 이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 9-11 mg, 예컨대 10 mg 이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 양은 11-13 mg 이다.
본 발명이 용도 또는 치료 방법에 관한 것일 때, 상기 표시된 투여량 4-14 mg, 예컨대 5 mg, 7 mg, 10 mg 또는 14 mg 은 1 일 기준의 것이다.
조성물, 용도 또는 치료 방법의 추가 구현예에서, 조성물은 추가로 포비돈 예컨대 Kollidone 30 (CAS-No. 94800-10-9), 또는 코포비돈, 예컨대 Kollidone VA64 (CAS-No. 25086-89-9) 을 결합제로서 함유한다. 결합제는 일반적으로 2-10% (w/w), 예컨대 2-4%, 4-6%, 6-8%, 8-10%, 2-8%, 4-8%, 4-10%, 또는 6-10% (w/w) 의 농도 범위로 존재한다.
추가 국면에서, 본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물:
Figure pct00008
및 결합제로서의 포비돈 또는 코포비돈을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일반적으로, 결합제는 Kollidone VA64 이다.
한 구현예에서, 결합제는 2-10% (w/w) 의 농도 범위로 존재한다. 전형적으로, 농도 범위는 2-4%, 4-6%, 6-8%, 또는 8-10% (w/w) 이다. 결합제가 포비돈 또는 코포비돈인 경우, 전형적인 필러는 칼슘 히드로겐 포스페이트 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스로부터, 바람직하게는 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스, 예컨대 락토오스로부터 선택된다. 한 구현예에서, 필러, 예컨대 상기한 것들 중 임의의 것은 15-50% (w/w) 의 농도 범위로 존재한다. 전형적으로, 필러, 예컨대 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스 중 임의의 것은 15-25 %, 20-50%, 30-45% (w/w) 의 농도 범위로 존재한다.
조성물의 추가 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 숙시네이트 염의 형태이다.
실험
정신분열증 환자에서의 화학식 I 의 화합물의 안전성 및 효능을 효능 및 안전성의 표준 측정 (Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS] 및 Clinical Global Impressions scale [CGI] 포함) 으로 조사했다. 스크리닝 기간 후, 적격 환자들은 2:1 비율로 무작위로 나누어 화학식 I 의 화합물 (예를 들어, 5, 7, 10 및 14mg/day 의 투여량에서) 또는 플라시보로 8 주간 맹검 처리했다. 연구는 화학식 I 의 화합물의 투여량을 늘려가는 5 구간을 포함했고, 후속 투여량을 개시하는 결정은 연구에서 선행 구간을 기준으로 한 안전성 및 용인능 평가를 근거로 할 것이다. 화학식 I 의 화합물의 효능 및 안전성은 연구의 모든 구간으로부터 모은 플라시보 군과 비교하여 평가될 것이다.
정신분열증에서의 인지 결핍에 대한 효능
화학식 I 의 화합물은 인지 부전의 전임상 모델에서 인지 증강 특성을 보유하는 것으로 나타났다. 화학식 I 의 화합물의 5-HT6 수용체 친화성은 화합물의 예지 유효성에 관련되는 것으로 여겨진다. 더욱이, 화학식 I 의 화합물의 그러한 전-인지 (pro-cognitive) 유효성은 낮은 수준의 D2 수용체 점유율에서 분명한데, 이는 부작용 프로파일의 측면에서 유리하다.
정신분열 환자에서의 인지 결핍에 대한 화학식 I 의 화합물의 유효성은 적격 환자를 무작위로 1:1 비율로 하여 유동적 투여량의 화학식 I 의 화합물 (5 내지 7 mg/일) 또는 올란자핀 (10 내지 15 mg/일) 을 12 주 동안 맹검처리한 임상 시도에서 평가될 수 있을 것이다. 인지 병후에 대한 화학식 I 의 화합물의 효능은 정신분열증에서의 인지의 간략한 평가 (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS)) 스케일 (Keefe RS, Goldberg TE, Harvey PD, Gold JM, Poe MP, Coughenour L. The Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia: reliability, sensitivity, and comparison with a standard neurocognitive battery. Schizophr Res. 2004; 68(2-3):283-97.i. Schizophr Res. 2004;68(2-3):283-97.) 을 이용하여 평가될 것이다.
실시예 1 경구 투여를 의도로 하는 속방형 필름- 코팅정의 제조 I
약제 개발
부형제 및 화학식 I 의 화합물의 상용성의 연구는 정제 제형물에 사용된 구성성분이 해당 화합물과 상용성임을 증명했다. 이를 근거로, 전통적인 습윤 과립화, 타정 및 필름-코팅 프로세스를 표준 방법 및 부형제를 이용해 개발했다.
약물 제품의 설명
화학식 I 의 화합물은 경구 투여를 의도로 하는 속방형 필름-코팅정으로 제형화했다. 본 실시예에서의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 정제는 5 및 7 mg 의 두 강도로 제조된다. 화학식 I 의 화합물을 포함하는 제품은 브라운계 적색 경질 캡슐에 캡슐화된 백색 필름-코팅된 정제이다. 다른 강도, 예컨대 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 mg 은 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
조성
정제 5 mg 및 7 mg 의 조성은 하기 표 1 에 제시한다.
Figure pct00009
Figure pct00010
10,000 개 정제의 대표적인 뱃치 크기에 대한 뱃치 조성은 표 2 에 제시된다.
Figure pct00011
제조 프로세스 및 프로세스 조건통제의 설명
과립화 방법은 코포비돈 (Kollidone VA64) 을 건식 결합제로 이용하고, 물을 과립화 액체로 이용하는 전통적인 습식 과립화 프로세스이다. 10-리터 PMA1 고전단 믹서에서 프로세스는 2 kg 뱃치에 대해 다음과 같다:
화학식 I 의 화합물 숙시네이트, 무수 인산수소칼슘, 옥수수 전분 및 코포비돈을 2 분간 500 rpm 에서 혼합함.
정제수를 첨가해 응집을 개시함.
800 rpm 에서 약 4 분 동안 과립화하여, 적합한 과립 크기를 수득함.
젖은 과립들을 체질함.
제품의 상대 습도 (RH) 가 25-55%RH 이 될 때까지, 과립들을 50℃ 에서 트레이 건조기에서 건조시킴.
건조된 과립을 체질함.
과립을 믹서 내에서 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 탈크와 혼합함.
마그네슘 스테아레이트를 믹서에 넣고 혼합함.
정제 압축기에서 과립을 정제로 압축함.
표 3 에 제공된 프로세스 파라미터를 이용해, 정제 코어를 필름 코팅기에서 필름-코팅함.
Figure pct00012
제조 프로세스의 흐름도 및 프로세스 통제조건은 도 1 에 제시한다.
정제 제형물에서의 결합제의 예측되지 않은 유효성
응집 프로세스를 최적화하기 위해, 두가지 상이한 정제 제형물을 제조하고, 화학식 I 의 화합물의 화학적 안정성에 대한 그들의 유효성을 평가했다. 상기 정제들의 조성은 표 4 에 제공하며, 제조 프로세스는 상기 기재된 것과 유사했다.
Figure pct00013
결합제로서의 코포비돈의 이용은 더 나은 약제학적 기술 특성, 예를 들어 표 5 에 나타낸 바와 같이, 붕해 시간과의 타협없이 마손도에 있어 손실이 적은 더욱 단단한 정제를 제공하는 능력을 가진 정제를 유도한다:
Figure pct00014
더욱이, 결합제에 있어서의 차이는 표 6 에 증명된 바와 같이 놀라운 안정성 차이를 유도한다.
Figure pct00015
실시예 2 경구 투여를 의도로 하는 속방형 필름- 코팅정의 제조 II
약제 개발
부형제 및 화합물 I 의 상용성의 연구는, 정제 제형물에 사용된 구성성분이 화합물과 상용성임을 증명했다. 이를 근거로, 전통적인 습식 과립화, 타정 및 필름-코팅 프로세스를 표준 방법 및 부형제를 이용해 개발했다.
약물 제품의 설명
화합물 I 은 경구 투여를 의도로 하는 속방형 필름-코팅정으로 제형화된다. 본 실시예에서의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 정제는 2 가지 강도, 2.5 및 5 mg 로 제조했다. 화학식 I 의 화합물을 포함하는 제품은 브라운계 적색 경질 캡슐에 캡슐화된 백색 필름-코팅정이다. 다른 강도, 예컨대 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 mg 은 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
조성
정제 2.5 mg 및 5 mg 의 조성은 하기 표에 제공한다.
Figure pct00016
Figure pct00017
대표적인 뱃치 크기 10,000 정제에 대한 뱃치 조성은 표 8 에 제시한다.
Figure pct00018
제조 프로세스 및 프로세스 조건통제는 실시예 1 에서와 같다.
제조 프로세스의 흐름도 및 프로세스 조건통제는 도 1 에 나타낸다.
정제 제형물 II 에서의 결합제의 예측되지 않은 유효성
응집 프로세스의 최적화를 위해, 각 결합제에 대한 1 개 정제 제형물 (2.5 mg) 을 제조하고, 화합물 I 의 화학적 안정성에 대한 결합제의 유효성을 평가했다. 상기 정제의 조성은 표 9 에 제공하고, 제조 프로세스는 상기 기재된 것과 유사했다.
Figure pct00019
Figure pct00020
결합제로서의 코포비돈의 이용 (제형물 6) 은 우수한 약제학적 기법 특성, 예를 들어, 전체 정제를 삼킬 수 있도록 하는 비교적 긴 붕해 시간 (표 10 에 나타낸 바와 같음) 및 허용가능한 안정성 데이터 (표 11 에 나타낸 바와 같음) 을 가진 정제를 유도한다:
Figure pct00021
상이한 결합제를 포함하는 제품들의 안정성에 있어서의 약간의 차이점은 표 11 에서 볼 수 있다 (다음 페이지).
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 3 경구 투여를 의도로 하는 속방형 필름- 코팅정의 제조 III
약제 개발
부형제 및 화합물 I 의 상용성의 연구는, 정제 제형물에 사용된 구성성분이 화합물과 상용성임을 증명했다. 이를 근거로, 전통적인 습식 과립화, 타정 및 필름-코팅 프로세스를 표준 방법 및 부형제를 이용해 개발했다.
약물 제품의 설명
화합물 I 은 경구 투여를 의도로 하는 속방형 필름-코팅정으로 제형화된다. 본 실시예에서의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 정제는 2 가지 강도, 2.5 및 5 mg 로 제조했다. 화학식 I 의 화합물을 포함하는 제품은 브라운계 적색 경질 캡슐에 캡슐화된 백색 필름-코팅정이다. 다른 강도, 예컨대 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg 로 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
조성
정제 2.5 mg 및 5 mg 의 조성은 하기 표 12 및 표 13 에 제공한다.
제조 프로세스 및 프로세스 조건통제는 실시예 1 에서와 같다. 제조 프로세스 및 프로세스 조건통제의 흐름도는 도 1 에 나타낸다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027

Claims (13)

  1. 화학식 I 의 화합물을:
    Figure pct00028

    자유 염기로 계산해 4-14 mg 의 치료 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 숙시네이트 또는 말로네이트 염의 형태인 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물의 양이 4-12 mg, 5-14 mg, 4-6 mg, 6-8 mg, 8-10 mg, 10-12 mg, 12-14 mg, 5-7 mg, 7-9 mg, 9-11 mg, 11-13 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 또는 14 mg 인 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 1 일 1 회 경구 투여용인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 추가로 Kollidone VA64 와 같은 코포비돈을 결합제로서 함유하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 기능 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 양극성 장애에서의 조증, 불안 장애, 우울증, 양극성 장애의 유지요법, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유도성 파킨슨씨병 또는 코카인 남용, 니코틴 남용 및 알코올 남용 치료를 위한 조성물.
  8. 화학식 I 의 화합물이 자유 염기로 계산된 4-14 mg 의 치료 유효량으로 존재하는, 인지 기능 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 양극성 장애에서의 조증, 불안 장애, 우울증, 양극성 장애의 유지요법, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유도성 파킨슨씨병 또는 코카인 남용, 니코틴 남용 및 알코올 남용 치료용 의약 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도.
  9. 화학식 I 의 화합물의 자유 염기로 계산된 4-14 mg 의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 기능 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 양극성 장애에서의 조증, 불안 장애, 우울증, 양극성 장애의 유지요법, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유도성 파킨슨씨병 또는 코카인 남용, 니코틴 남용 및 알코올 남용의 치료 방법.
  10. 화학식 I 의 화합물:
    Figure pct00029

    및 결합제로서의 포비돈 또는 코포비돈을 함유하는 약제학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 결합제가 2-10% (w/w), 예컨대 2-4%, 4-6%, 6-8%, 또는 8-10% 의 농도 범위로 존재하는 조성물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 결합제가 Kollidone VA64 인 조성물.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 숙시네이트 염의 형태의 것인 조성물.
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