DE69913332T2 - Verfahren zur herstellung von enantiomeren reinem oder optisch angereicherter sertraline-tetralon durch kontinuierliche chromatographie - Google Patents

Description

• Hintergrund der Erfindung
• Diese Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von enantiomer reinem oder optisch angereichertem Sertralin-Tetralon aus einem Gemisch, das zwei Enantiomere enthält, unter Verwendung von kontinuierlicher Chromatographie oder Einsäulenhochleistungschromatographie. Einige Beispiele für kontinuierliche Chromatographie sind Flüssigchromatographietechnologien, die unter den Namen Cyclojet und simulierte Wanderbettchromatographie (SMB) bekannt sind. Das Konzept von SMB wurde in den späten Fünfziger Jahren beschrieben (US-Patente 2 957 927 und 2 985 589) und wurde lange in der Petrochemie und Zuckerindustrie eingesetzt, Nicoud, R. M., LC-GC Intl. 5 (5), 43 (1992). Weiterhin kann auf US-Patente 3 205 166, 3 291 726 und 3 310 486 verwiesen werden. Ein hoch wirksames kontinuierliches Trennverfahren unter Verwendung von SMB wird in US-Patent 4 402 832, 5 518 625, 5 434 298, 5 434 299, 5 498 752 und Re 35 919 offenbart. Außerdem erörtern in „Chiral Discrimination on Polysaccharide Derivatives" Yashima und Okamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn., 68, 3289-3307 (1995) Trenneigenschaften, die bei chiralen Chromatographiephasen nützlich sind. Weitere Erörterungen von Okamoto et al. sind in The Journal of Chromatography, Teil A, Band 694, Seiten 101–109 (1995) enthalten.
• Sertralin-Tetralon ist das Ausgangsrohmaterial bei der Synthese von Zoloft (Sertralinhydrochlorid) einem Arzneimittel, das gegenwärtig für die Behandlung von Depression vermarktet wird, wie in US-Patenten 4 536 518, 5 196 607, 5 442 116 und 4 777 288 offenbart. Gegenwärtige Verfahren zum Herstellen dieser Verbindung, wie in den vorstehenden Patenten beschrieben, trennen das racemische Gemisch bei einer späten Stufe. Dieses Auftrennen bei später Stufe bedingt, dass das unerwünschte Enantiomer über verschiedene Schritte mitgeschleppt wird. Ein wesentlicher Vorteil wird erhalten, wenn ein enantiomer reines Sertralin-Tetralon als Ausgangsmaterial verwendet wird.
• SMB vereinigt die hohe Trennleistung von Hochleistungsflüssigchromatographie (HLPC) mit den niedrigen Kosten von klassischen Trennverfahren, wie Kristallisation. Die Kosten des SMB-Verfahrens können sogar noch weiter vermindert werden, wenn es mit einem Racemisierungsschritt kombiniert wird, bei dem das inaktive Enantiomer in die racemische Form umgewandelt, welche dann in das Verfahren zurückgeführt werden könnte.
• Kurzdarstellung der Erfindung
• Ein Verfahren zur chromatographischen Auftrennung eines enantiomer reinen oder optisch angereicherten Sertralin-Tetralons aus einem Gemisch, das zwei Enantiomeren enthält, wendet kontinuierliche Chromatographie oder Einsäulenhochleistungschromatographie an. Die kontinuierliche Chromatographie umfasst eine flüssige mobile Phase, umfassend mindestens ein polares Lösungsmittel, und eine feste chirale stationäre Phase, umfassend ein derivatisiertes Polysaccharid, das aus der Amylose-, Cellulose-, Chitosan-, Xylan-, Curdlan-, Dextran- und Inulan-Klasse von Polysacchariden ausgewählt ist. Einige Beispiele für die kontinuierlichen Chromatographieverfahren sind das Cyclojetverfahren oder das simulierte Wanderbettchromatographieverfahren. Das simulierte Wanderbettchromatographieverfahren ist bevorzugt. Das Verfahren wendet eine chirale stationäre Phase an, die ein Mitglied der Amylose- oder Cellulose-Klasse von Polysacchariden, ausgewählt aus Cellulosetribenzoat, Cellulosetricinnamat, Amylo setricinnamat, Amylosetris[(S)α-methylbenzylcarbamat], Amylose-3,4-substituiertem Phenylcarbamat und Amylose-4-substituiertem Phenylcarbamat, ist. Vorzugsweise ist die chirale stationäre Phase ein Analoges von Amylose(3,4-Substituentenphenylcarbamat), worin der Substituent aus 3-Chlor-4-methyl, 3-Methyl-4-chlor oder 3-Chlor-4-methyl ausgewählt ist. Die chirale stationäre Phase kann auch vorzugsweise ein Celluosetricinnamatpolysaccharidanaloges sein. Die mobile Phase umfasst ein Lösungsmittel, das aus Heptan, Hexan, Isopropyl, Ethanol, Methanol, Essigsäuremethylester, Acetonitril, Methylenchlorid, Essigsäureethylester und/oder Gemischen davon ausgewählt ist. Vorzugsweise ist die mobile Phase aus Acetonitril und/oder einem Gemisch von Acetonitril und Methanol oder Ethanol und/oder einem Gemisch von Ethanol und Essigsäureethylester ausgewählt. In einer Ausführungsform ist die chirale stationäre Phase Cellulosetricinnamat mit einer mobilen Phase von Ethanol/Essigsäureethylester, worin der Prozentsatz an Ethanol in dem mobilen Phasengemisch größer als 50% ist. Vorzugsweise ist die chirale stationäre Phase Amylose(3-Chlor-4-methylphenylcarbamat) und die mobile Phase ist Acetonitril/Methanol, worin der Prozentsatz an Acetonitril in dem mobilen Phasengemisch größer als 50% ist. Die chromatographischen Retentionszeiten werden durch Variieren der mobilen Phasenkomponenten erhöht oder vermindert. Die Trennung liefert mindestens eines der Enantiomeren bei einer Gewinnung von mehr als oder gleich 90%. Der Temperaturbereich ist etwa 5 bis 45°C, vorzugsweise 20 bis 40°C. Der Trennfaktor α ist etwa 1,2 bis 5,0. Die Verwendung einer Temperatur von etwa 40°C liefert den Vorteil einer erhöhten Löslichkeit von Sertralin-Tetralon in der mobilen Phase. Das chirale stationäre Phasenpolysaccharidderivat kann auch an Kieselgel, Zirkonium, Aluminiumoxid, Keramiken und anderen Siliziumdioxiden immobilisiert werden.
• Kurzbeschreibung der Zeichnungen
• 1 zeigt ein analytisches Chromatogramm der Sertralin-Tetralon-Enantiomeren, in dem der Trennfaktor α zwischen 1 und 2 liegt.
• 2 zeigt die experimentellen Profile, die bei der SMB bei halber Zeitperiode im Beharrungszustand gemessen wurden.
• Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf jedes kontinuierliche chromatographische Verfahren angewendet werden, das das chirale Tetralon abtrennen kann. Ein Beispiel ist das Cyclojetverfahren, das in US-Patent 5 630 943 beschrieben wird. Ein weiteres kontinuierliches chromatographisches Verfahren zum Abtrennen des chiralen Tetralons erfolgt durch simulierte Wanderbettchromatographie, wie in US-Patenten 5 470 464, 5 705 061, 5 422 077, 5 456 825 und EPO 586 385 beschrieben.
• Die simulierte Bewegtbett (SMB)-Chromatographie für die Herstellung von enantiomer reinem oder optisch angereichertem Sertralin-Tetralon aus einem Gemisch, das zwei Enantiomeren enthält, wird nachstehend beschrieben. Die Reinigung wird unter Verwendung von SMB erreicht, umfassend eine Reihe von Säulen, gefüllt mit einer stationären chiralen chromatographischen Phase [CSP], die zur chiralen Erkennung in der Lage ist; Eingänge zum kontinuierlichen Einführen von Lösungsmitteldesorbent (mobile Phase) und Zuführung; Eingänge zum kontinuierlichen Entfernen von Raffinat (Lösung, die weniger stark zurückgehaltenes Enantiomer enthält) und Extrakt (Lösung, die das stärker zurückgehaltene Enantiomer enthält); und, falls erforderlich, ein Mittel zum Zurückführen von Flüssigkeit durch das System. Die Säulen werden derart verbunden, dass der Auslass von jeder Säule an den Einlass der nächsten Säule angeschlossen ist, wobei auch der Auslass der letzten Säule an den Einlass der ersten Säule angeschlossen ist.
• Beispiele für geeignete CSP und mobile Phasen für das Sertralin-Tetralon werden in nachstehender Tabelle 1 gezeigt.
• Tabelle 1

  
• Die W-Wellenlänge gibt die zum Verfolgen der Elution der zwei Enantiomeren verwendete Detektorwellenlänge wieder. α gibt den Trennfaktor für die Einzelsäule von der Sertralin-Tetralon-Trennung wieder, welcher 4,6 ID × 250 mm ist.
• Allgemeines Verfahren für experimentelle Beispiele Trennung an einem SMB-System wurde an einer CSP-Säule geprüft. In diesem Beispiel wurde das Enantiomer von Interesse weniger zurückgehalten und würde in dem Raffinatstrom gewonnen werden. Diese Trennung wurde verwendet, um die SMB-Parameter zu optimieren und wird in 1 gezeigt. In 1 bedeutet die X-Achse die Retentionszeit in Minuten und die Y-Achse bedeutet die Konzentration der Komponente. Das analytische Chromatogramm zeigt, dass die Trennung mit einem Trennfaktor α [vorstehend beschrieben] von zwischen 1,2 < α < 5 schwierig ist. Die experimentellen Bedingungen waren wie nachstehend: Chirale stationäre Phase: CSP 20 μm, Elutionsmittel und Derivate davon: Acetonitril/Methanol 90/10 (V/V), Säule: 25 cm Länge, 0,46 cm im Durchmesser, Temperatur: 25°C, Zuführungskonzentration: 1 g/l, eingespritztes Volumen: 20 μl, Fließrate: 1 ml/min.
• Die Optimierung der Arbeitsbedingungen einer SMB erfolgt vorzugsweise unter Verwendung eines Simulierungswerkzeugs, eine Methodologie, die auf dem Modelieren/Simulieren von nichtlinearer Chromatographie basiert, wie von Charton F. und Nicoud, R. M., J. Chrom 702, 97–112 (1995) beschrieben.
• Wenn Racemisierung des unerwünschten Enantiomers berücksichtigt wird, dann wird das unerwünschte Isomer chemisch mit NaOH in Acetonitril, unter Verwendung katalytischer Mengen Methanol, wie hierin nachstehend in Beispiel 4 beschrieben, racemisiert. Die Ausbeuten nach Lösungsmittelverdampfung waren etwa 90%.
• Es gibt zwei Optionen, die verfügbar sind, wenn Racemisierung erwünscht ist.
• Option 1: Das weniger zurückgehaltene Enantiomer wird meistenteils in dem Raffinat gewonnen und die zu racemisierende Lösung enthält fast ausschließlich das stärker zurückgehaltene Enantiomer.
• Option 2: Das weniger zurückgehaltene Enantiomer wird teilweise in dem Raffinat gewonnen und die zu racemisierende Lösung enthält eine wesentliche Menge der beiden Enantiomeren.
• Wenn Option 1 ausgewählt wird, wird die Menge an zu racemisierendem Sertralin-Tetralon minimiert, jedoch wenn Option 2 ausgewählt wird, ist es möglich, den SMB-Durchsatz zu erhöhen und folglich deren Größe zu senken.
• Die zwei Optionen wurden zuerst durch numerische Simulierungen untersucht, welche es einem erlauben, eine Parameterschnelluntersuchung des Verfahrens durchzuführen. Im Fall von Option 2 war die Gewinnungsausbeute von weniger zurückgehaltenem Enantiomer in dem Raffinat ein zusätzlicher Parameter, der variiert werden könnte, um optimale Leistung zu erreichen. Es wurde gefunden, dass eine Gewinnungsausbeute von etwa 90% zu einem guten Kompromiss zwischen der Verbesserung der SMB-Leistung und der Erhöhung der Menge an zu racemisierendem Sertralin-Tetralon führt.
• Im Fall von Enantiomertrennungen durch SMB im Großmaßstab sind die Kosten der Reinigung hauptsächlich mit der Produktivität verbunden, wobei der Einfluss an Elutionsmittelverbrauch sekundär ist. Folglich würde im vorliegenden Fall, bei dem Racemisierung als relativ kostengünstig zu erwarten ist, Option 2 einen deutlichen Vorteil beim Erhöhen des SMB-Durchsatzes aufweisen.
• Eine schematische Angabe des SMB-Reinigungs- und Racemisierungsschritts wird nachstehend gezeigt:

  
• Das weniger zurückgehaltene Enantiomer kann bei der geforderten optischen Reinheit (95–99,9%) in dem Raffinatstrom gewonnen werden, wohingegen das zweite zurückgehalten Enantiomer in dem Extraktstrom gesammelt werden kann. Es kann möglich sein, den in dem unerwünschten Enantiomer angereicherten Strom über eine Racemisierungseinheit zurückzuführen, was die notwendige Menge an erforderlicher neuer racemischer Zuführung senken würde.
• Die SMB-Parameter wurden unter Verwendung von Option 2 optimiert und die nach der Versuchsoptimierung erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle angegeben. Beispiel 1 Tabelle 2 SMB-Leistungen im Pilotmaßstab

  Weniger zurückgehaltenes Enantiomer Reinheit (%)	99,2
  Weniger zurückgehaltenes EnantiomerGewinnungsausbeute (%)	91,8
  Berechnetes Volumen an notwendigem Elutionsmittel (l/g Enantiomer)	0,40
  Produktivität (kg Enantiomer/Jahr/kg chirale stationäre Phase)	2,88
  Menge an zu verarbeitender Zuführung (g/g gewonnenes Enantiomer)	2,18
  Menge an zu racemisierendem Produkt (g/g gewonnenes Enantiomer)	1,18

• Die Hauptarbeitsparameter für die Tests im Pilotmaßstab werden in nachstehender Tabelle 2a angegeben.
• Die bei der SMB bei halbem Zeitraum bei Beharrungszustand gemessenen experimentellen Profile werden in 2 gezeigt. Y-Achse bedeutet die Konzentration an Material in mg/ml und die x-Achse bedeutet die einzelnen Säulen in der SMB-Einheit. In dieser Figur wird die Zuführung in Säule Nummer 4 (bezeichnet als Nummer 4 in 2) eingeführt, das Elutionsmittel wird bei Säule Nummer 1 eingeführt und das Raffinat und Extrakt werden an Säule Nummer 6 beziehungsweise Nummer 2 entfernt. Tabelle 2a Arbeitsparameter

  Säule: (CSP)	Amylose(3-Chlor-4-methylphenylcarbamat)
  Mobile Phase:	Acetonitril 100%
  Säulenlänge:	10,7 cm
  Säulendurchmesser:	2,6 cm
  Anzahl von Säulen:	6 Säulen
  Zuführungskonzentration	30 g/l
  Elutionsfließrate	23 ml/min
  Zuführungsfließrate	9,3 ml/min
  Fließrate in Zone 1	97,5 ml/min
  Extraktfließrate	26,1 ml/min
  Raffinatfließrate	12,2 ml/min
  Zeitrahmen	0,32 min
  Temperatur	25°C
  Arbeitsdruck	25 Bar

  Beispiel 2 Tabelle 3 SMB-Leistungen beim Pilotmaßstab

  Weniger zurückgehaltenes Enantiomer Reinheit (%)	98,2
  Weniger zurückgehaltenes Enantiomer Wiedergewinnungsausbeute (%)	82
  Berechnetes Volumen an notwendigem Elutionsmittel (l/g Enantiomer)	1,25
  Produktivität (kg Enantiomer pro Jahr pro kg CSP)	56
  Zu verarbeitende Zuführungsmenge (kg pro kg gewonnenes Enantiomer)	2,44
  Menge an zu racemisierendem Produkt (kg pro kg gewonnenes Enantiomer)	1,44

• Die Hauptarbeitsparameter der Tests im Pilotmaßstab werden in nachstehender Tabelle 3a angegeben. Tabelle 3a Arbeitsparameter

  Art von chiraler Säule:	Cellulosetricinnamat
  Mobile Phase:	85/15 V/V Ethanol/Essigsäureethylester
  Anzahl Säulen	6
  Säulenlänge	10 cm
  Säulendurchmesser	2,6 cm
  Zuführungskonzentration (g/l)	20
  Zuführungsfließrate (ml/min)	2,85
  Elutionsfließrate (ml/min)	26,3
  Fließrate in Zone 1	65 ml/min
  Extraktfließrate (ml/min)	22,9
  Raffinatfließrate (ml/min)	6,3
  Zeitrahmen (min)	1,65
  Temperatur (°C)	25
  Druck (Bar)	40

  Beispiel 3 Tabelle 4 SMB-Leistungen im Pilotmaßstab

  Weniger zurückgehaltenes Enantiomer Reinheit (%)	99,7
  Weniger zurückgehaltenes Enantiomer Gewinnungsausbeute (%)	98,4
  Berechnetes Volumen an notwendigem Elutionsmittel (l/g Enantiomer)	0,4
  Produktivität (kg Enantiomer/Jahr/kg chirale stationäre Phase)	371
  Menge an zu verarbeitender Zuführung (kg/kg gewonnenes Enantiomer)	2,03
  Menge an zu racemisierendem Produkt (kg/kg gewonnenes Enantiomer)	1,03

• Die Hauptarbeitsparameter für die Tests im Pilotmaßstab werden in nachstehender Tabelle 4a angegeben. Tabelle 4a Arbeitsparameter

  Art von chiraler Säule:	Amylose(3-Chlor-4-methylphenylcarbamat)
  Mobile Phase:	90/10 V/V Acetonitril/MeOH
  Anzahl Säulen	6
  Säulenlänge	9,9 cm
  Säulendurchmesser	4,8 cm
  Zuführungskonzentration (g/l)	30
  Zuführungsfließrate (ml/min)	37
  Elutionsfließrate (ml/min)	186
  Fließrate in Zone 1	388 ml/min
  Extraktfließrate (ml/min)	147
  Raffinatfließrate (ml/min)	76
  Temperatur (°C)	25
  Druck (Bar)	25

• Wie aus Beispiel 2 in Tabelle 3 und Beispiel 3 in Tabelle 4 ersichtlich, gibt es eine 7,39 fache Erhöhung der Produktivität durch Verändern des CSP und der mobilen Phase.
• Das chemisches Racemisierungsverfahren für das Tetralon wird in nachstehendem Beispiel 4 angegeben.
• Beispiel 4 Tetralon-Racemisierungsverfahren

  
• In einem mit Stickstoff gespülten, mit einem mit Mineralöl geschmierten mechanischen Rührer mit Stickstoffblasenverteilereinlass und Rückflusskühler ausgestatteten Reaktionsgefäß wurden 100 Gramm (–)Tetralon, 1000,00 ml Acetonitril, 0,8 Gramm Natriumhydroxidpellets und 0,5 ml Methanol vereinigt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 50°C erhitzt und 6 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch chirale HPLC verfolgt, bis vollständige Racemisierung erreicht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2000 ml Acetonitril verdünnt und der pH-Wert wurde unter Verwendung von methanolischer HCl auf 6–8 eingestellt. Die methanolische HCl wird durch Beschicken von 100 Gramm Methanol in einem getrennten Rundkolben und Kühlen des Methanols auf 0°C und dann Zugeben von 15 Gramm HCl hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und die erhaltenen NaCl-Salze wurden unter Verwendung einer Filtersäure filtriert. Unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde das Lösungsmittel verdampft, unter Bereitstellung von 97% racemischem Tetralon.

Claims (18)

1. Verfahren zum chromatographischen Auftrennen von enantiomer reinem oder optisch angereichertem Sertralin-Tetralon aus einem zwei Enantiomere enthaltenden Gemisch unter Verwendung von kontinuierlicher Chromatographie, wobei die kontinuierliche Chromatographie eine mindestens ein polares Lösungsmittel umfassende flüssige mobile Phase und eine ein derivatisiertes Polysaccharid, das aus der Amylose-, Cellulose-, Chitosan-, Xylan-, Curdlan-, Dextran- und Inulan-Klasse von Polysaccariden ausgewählt ist, umfassende feste chirale stationäre Phase umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das eingesetzte chromatographische Verfahren ein Cyclojet-Verfahren ist.
3. Verfahren zum chromatographischen Trennen von enantiomer reinem oder optisch angereichertem Sertralin-Tetralon aus einem zwei Enantiomere enthaltenden Gemisch unter Verwendung von Einsäulen-Hochleistungschromatographie, umfassend eine mindestens ein polares Lösungsmittel umfassende flüssige mobile Phase und eine ein derivatisiertes Polysaccharid, das aus der Amylose-, Cellulose-, Chitosan-, Xylan-, Curdlan-, Dextran- und Inulan-Klasse von Polysacchariden ausgewählt ist, umfassende feste chirale Phase.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das kontinuierliche chromatographische Verfahren simulierte Wanderbettchromatographie ist, wobei die Wanderbettchromatographie eine mindestens ein polares Lösungsmittel umfassende flüssige mobile Phase und eine ein derivatisiertes Polysaccharid, das aus der Amylose-, Cellulose-, Chitosan-, Xylan-, Curdlan-, Dextran- und Inulan-Klasse von Polysaccariden ausgewählt ist, umfassende feste chirale stationäre Phase umfasst.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die chirale stationäre Phase ein Mitglied der Amylose- oder Cellulose-Klasse von Polysacchariden ist, das aus Cellulosetribenzoat, Cellulosetricinnamat, Amylosetricinnamat, Amylosetris[(S)α-methylbenzylcarbamat], Amylose-3,4-substituiertem Phenylcarbamat und Amylose-4-substituiertem Phenylcarbamat ausgewählt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die chirale stationäre Phase Amylose-3,4-substiuiertes Phenylcarbamat darstellt, worin der Substituent aus 3-Chlor-4-methyl, 3-Methyl-4-chlor oder 3-Fluor-4-methyl ausgewählt ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die chirale stationäre Phase ein Cellulosetricinnamatpolysaccharid ist.
8. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die mobile Phase ein Lösungsmittel umfasst, das aus Heptan, Hexan, Isopropanol, Ethanol, Methanol, Essigsäuremethylester, Acetonitril, Methylenchlorid, Essigsäureethylester und/oder Gemischen davon ausgewählt ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die mobile Phase aus Acetonitril und/oder einem Gemisch von Acetonitril und Methanol oder Ethanol und/oder einem Gemisch von Essigsäureethylester und Ethanol ausgewählt ist.
10. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Polysaccharidderivat an Kieselgel, Zirkonium, Aluminiumoxid, Keramiken und anderen Siliziumdioxiden immobilisiert ist.
11. Verfahren nach Anspruch 4, unter Verwendung eines Amylose-3,4-substituierten Phenylcarbamats mit einer mobilen Phase von Acetonitril und/oder einem Gemisch von Acetonitril und Methanol.
12. Verfahren nach Anspruch 11, unter Verwendung eines Amylose-3-chlor-4-methyl-phenylcarbamats mit einer mobilen Phase von Acetonitril/Methanol, worin der Prozentsatz an Acetonitril in dem mobilen Phasengemisch größer als 50% (Volumen/Volumen) ist.
13. Verfahren nach Anspruch 4, unter Verwendung von Cellulosetricinnamat mit einer mobilen Phase von Ethanol/Essigsäureethylester, wobei der Prozentsatz an Ethanol in dem mobilen Phasengemisch größer als 50% (Volumen/Volumen) ist.
14. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Retentionszeiten durch Variieren der Komponenten der mobilen Phase erhöht oder gesenkt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 4, unter Verwendung eines Temperaturbereichs von 5 bis 45°C.
16. Verfahren nach Anspruch 15, unter Verwendung eines Temperaturbereichs von 20 bis 40°C.
17. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Trennfaktor α 1,2 bis 5,0 ist.
18. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Verwendung einer Temperatur von 40°C den Vorteil von erhöhter Löslichkeit von Sertralin-Tetralon in der mobilen Phase bietet.