DE60001821T2

DE60001821T2 - Verfahren zu trennung von ftc isomere und deren derivate

Info

Publication number: DE60001821T2
Application number: DE60001821T
Authority: DE
Inventors: Salah Zahr; A. David SWANSON; M. Adel MOUSSA; Luning Han
Original assignee: Johnson Matthey Pharmaceutical Materials Inc
Current assignee: Veranova LP
Priority date: 1999-05-26
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2020-05-27
Also published as: DE60001821D1; CA2375075A1; AU5172000A; ATE235488T1; AU756295B2; EP1180104A1; WO2000071539A1; EP1180104B1; CA2375075C; US6541631B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Zum Erhalt von Verbindungen in stereochemisch reiner Form wird bereits eine Vielzahl von Verfahren eingesetzt. Obgleich bestimmte Diastereomere und Enantiomere unter Einsatz asymetrischer Synthesetechniken synthetisiert werden können, können nicht alle Verbindungen auf diese Weise erhalten werden. Ferner erfordern solche Synthesen oft teure Reagentien. Alternativ können Diastereomere durch selektive Umkristallisation eines Diastereomers erhalten werden. In einigen Fällen kann die selektive Umkristallisation auch zur Herstellung eines Enantiomers angewandt werden. Das Enantiomer muss zuerst durch seine Umsetzung mit einem chiralen Hilfsstoff in ein Diastereomer übergeführt werden, anschließend kann 1 Diastereomer selektiv umkristallisiert werden. Nach der Umkristallisation wird der chirale Hilfsstoff unter Erhalt eines Enantiomers entfernt. Die selektive Umkristallisation ist allerdings nicht zur Herstellung aller Verbindungen geeignet. Zudem wird sie in sofern als ineffizient betrachtet, als die Produktausbeute oft gering und die Reinheit unbestimmt ist.
Diastereomere können auch chromatographisch aufgelöst werden, obwohl die zur herkömmlichen präparativen Chromatographie erforderliche große Lösungsmittelmenge zur Herstellung von relativ verdünnten Produkten führt. Ferner macht der begrenzte Durchsatz die herkömmlichen Verfahren zur großtechnischen Produktion impraktikabel. Auch Enantiomere können unter Verwendung eines chiralen festen Trägers chromatographisch aufgetrennt werden.
Ein sehr komplexes Chromatographieverfahren, das die simulierte Fliessbettchromatographie (SMB) einsetzt, wurde zur großtechnischen Auftrennung von C₈-Kohlenwasserstoffen (Broughton, D. B., Chem. Eng. Prog. (1968), 68: 6); von Fructose und Glucose durch Adsorption an eine Zeolit-Festphase (Kieprarhipanja, S., United States Patent Nr.: 5 000 794); und auch von Enantiomeren unter Verwendung eines chiralen festen Trägers (Gattuso, M. J., et al., Chemistry Today (1996), 17 und Gattuso, M. J., United States Patent Nr.: 5 889 186 (1999)) angewandt. Allerdings ist die effektive Anwendung der simulierten Fliessbetttechnologie auf die Auftrennung einer beliebigen spezifischen Gruppe chemischer Verbindungen ziemlich unvorhersagbar. Dies trifft insbesondere dann zu, wenn die Verbindungen, die getrennt werden sollen, strukturell eng verwandt und zur pharmazeutischen Verwendung beabsichtigt sind, wie es für die Stereoisomere von 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivaten (im folgenden "FTC") zutrifft. Es wurde gezeigt, dass FTC-Derivate, insbesondere das L- oder (–)-Enantiomer des cis-FTC-Alkohols, therapeutische antivirale Wirkungen aufweist.
Somit wäre ein wirksames Verfahren zur Herstellung stereochemisch reiner Verbindungen, die FTC-Derivate sind, sehr brauchbar.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines cis- oder trans-Diastereomers eines 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats, das durch die Strukturformel 1 dargestellt ist:
In Strukturformel I ist R H, ein substituierter oder unsubstituierter organischer Säurerest, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylalkylgruppe, eine Zuckergruppe oder eine Schutzgruppe. Das Verfahren umfasst das Bilden einer Lösung des cis- und trans-Diastereomers des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats, die anschließende Auftrennung des cis- und trans-Diastereomers des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats durch simulierte Fliessbettchromatographie unter Erhalt von mindestens einem Diastereomer. Bei einer Ausführungsform werden die cis- und trans-Diastereomere des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats jeweils in einem Diastereomeren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen. Bei einer anderen Ausführungsform wird das cis-Diastereomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats in einem Diastereomeren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen, und das trans-Diastereomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats oder ein Gemisch, das das trans-Diastereomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats enthält, wird gewonnen.
Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Enantiomers eines 5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosins. Das Verfahren umfasst die Umsetzung von racemischem 5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin mit einem chiralen Hilfsstoff unter Bildung eines Gemisches von Diastereomeren, die durch die Strukturformel II dargestellt sind:
In Strukturformel II ist R₁ ein chiraler Hilfsstoff. Das durch Umsetzung von 5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin mit einem chiralen Hilfsstoff gebildete Gemisch der Diastereomere wird durch simulierte Fliessbettchromatographie unter Erhalt von mindestens einem Diastereomer aufgetrennt. Anschließend wird der chirale Hilfsstoff von mindestens einem durch die simulierte Fliessbetttrennung erhaltenen Diastereomer unter Bildung eines Enantiomers eines 5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosins entfernt. Bei einer Ausführungsform wird mindestens eines der Diastereomere des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats in einem diastereomeren Überschuss von mindestens 95 gewonnen.
Bei einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Enantiomers eines cis-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin- oder eines trans-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats, das durch die Strukturformel I dargestellt ist. Das Verfahren umfasst die Bildung einer Lösung, die ein erstes und ein zweites Enantiomer des cis-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats enthält, oder einer Lösung, die ein erstes und zweites Enantiomer des trans-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats enthält. Sodann werden das erste und zweite Enantiomer des cis-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats oder das erste und zweite Enantiomer des trans-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats durch simulierte Fliessbettchromatographie unter Verwendung eines chiralen festen Trägers unter Erhalt von mindestens einem der Enantiomere des cis-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats oder von mindestens einem der Enantiomere des trans-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats aufgetrennt.
Bei einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Enantiomers von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat, das durch die Strukturformel III dargestellt ist.
Das Verfahren umfasst die Bildung einer Lösung, die ein erstes und ein zweites Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat enthält. Sodann werden unter Verwendung eines chiralen festen Trägers das erste und zweite Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat durch simulierte Fliessbettchromatographie unter Erhalt von mindestens einem der Enantiomere von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat aufgetrennt.
Bei einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin-Enantiomers, das durch die Strukturformel IV dargestellt ist.
Das Verfahren umfasst die Bildung einer Lösung eines ersten und eines zweiten Enantiomers von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin. Anschließend werden das erste und zweite Enantiomer von cis-S-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin durch simulierte Fliessbettchromatograhpie, wobei ein chiraler fester Träger verwendet wird, unter Erhalt von mindestens einem der Enantiomere von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin aufgetrennt. Vorzugsweise ist das erhaltene Enantiomer (–)-cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin.
Wenn das erfindungsgemäße Verfahren die Auftrennung von Enantiomeren eines 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats durch simulierte Fliessbettchromatographie umfasst, kann das Verfahren außerdem einen Schritt des in Kontakt Bringens des zweiten Enantiomers des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats oder eines Gemisches, das das zweite Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats enthält, mit einer Base unter Neubildung eines Gemisches, das das erste Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats und das zweite Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats enthält, umfassen. Geeignete Basen umfassen Natriumhydrid, ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium, Kalium-tert.-butoxid in Dimethylsulfoxid, 1,8-Diazabicyclo{5.4.0}undec-7-en (im folgenden "DBU2") und Lithiumdiisopropylamid (im folgenden "LDA"). Das neu gebildete Gemisch der ersten und zweiten Enantiomere des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats wird durch simulierte Fliessbettchromatographie so aufgetrennt, dass das erste Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats in einem Enantiomeren-Überschuss von 95% und das zweite Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats oder ein Gemisch, das das zweite Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats enthält, gewonnen werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das erste Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats aus dem neu gebildeten Gemisch in einer Ausbeute von mindestens etwa 90 gewonnen.
Im Gegensatz zur selektiven Umkristallisation kann durch das erfindungsgemäße Verfahren mehr als ein Stereoisomer in einem hohen Diastereomeren- oder Enantiomeren-Überschuss ohne zusätzliche Verarbeitungsschritte gesammelt werden. Die erfindungsgemäßen Verfahren stellen auch die Rekonvertierung, z. B. die Reracemisierung, eines unerwünschten Enantiomers zu einem racemischen Gemisch bereit, das unter Verwendung der simulierten Fliessbettchromatographie aufgetrennt werden kann, und somit wird die Gesamtausbeute eines gewünschten Enantiomers stark erhöht.
Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt eine unerwartet wirksame Auftrennung von Stereoisomeren von FTC-Derivaten, sogar derjenigen, die in vielen gebräuchlichen Lösungsmitteln eine relativ geringe Löslichkeiten zeigen. Die für das Verfahren bestimmten Parameter ergeben für die Stereoisomere von FTC-Derivaten einen ausgezeichneten Auftrenngrad. Ferner kann die Auftrennung im Rahmen von Retentionszeiten erreicht werden, die für die meisten simulierten Fliessbettsystemen zugänglich sind.
Aufgrund der Tatsache, dass die erfindungsgemäßen Verfahren weitaus weniger Lösungsmittel erfordern als herkömmliche Auftrennungen, sind sie zudem besonders für großtechnische Arbeitsvorgänge geeignet. Dieser Verfahrensvorteil führt ferner dazu, dass die aus der simulierten Fliessbetttrennung erhaltene Produkte konzentrierter sind und weniger Lösungsmittel enthalten als diejenigen, die unter Anwendung von chromatographischen Standardtechniken erhalten, werden. Solche Produkte erfordern nicht nur eine geringere Nachbehandlung nach der Trennung, wie Eindampfen von überschüssigem Lösungsmittel, sie sind auch besonders zur Verwendung bei pharmazeutischen Präparationen geeignet.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein schematisches Diagramm eines simulierten Fliessbettchromatographiesystems mit zwölf Säulen, das zur Verwendung mit den erfindungsgemäßen Verfahren geeignet ist.
2 ist ein Chromatogramm, das die Auftrennung von zwei Enantiomeren eines FTC-Esters nach einem erfindungsgemäßen Verfahren zeigt.
3 ist ein Chromatogramm, das die Auftrennung von zwei Enantiomeren eines FTC-Alkohols nach einem erfindungsgemäßen Verfahren zeigt.
4 erläutert ein Verfahren zur Bildung einer reracemisierten Lösung.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Merkmale und weitere ausführliche Angaben bezüglich des erfindungsgemäßen Verfahrens werden nun ausführlicher beschrieben und in den Ansprüchen dargelegt. Selbstverständlich sind die bestimmten Ausführungsformen der Erfindung nur zur Erläuterung und nicht zur Einschränkung der Erfindung angegeben. Die Hauptmerkmale der Erfindung können ohne Abweichen vom Umfang der Erfindung bei den verschiedenen Ausführungsformen angewandt werden. Sämtlich Teile und Prozentangaben beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
Wie hier verwendet, umfassen Alkylgruppen geradkettige oder verzweigte C_1-8-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind. Die Alkylgruppen weisen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf.
Cycloalkylgruppen, wie hier verwendet, umfassen C_3-8-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind.
Ein Cycloalkylalkyl, wie hier verwendet, ist ein Cycloalkyl, das über eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen mit einer Verbindung verknüpft ist.
Eine Arylgruppe, wie hier verwendet, umfasst carbocyclische aromatische Ringsysteme und carbocyclische aromatische Ringsysteme, die an einen carbocyclischen nicht aromatischen Ring kondensiert sind (z. B. Phenyl, Naphthyl und Tetrahydronaphthyl).
Heteroarylgruppen, wie hier verwendet, umfassen Heteroarylringsysteme (z. B. Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Indazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder Oxadiazolyl) und Heteroarylringsysteme, in denen ein carbocyclischer aromatischer Ring, ein carbocyclischer nicht aromatischer Ring oder Heteroarylring an einen oder mehrere weitere Heteroarylringe kondensiert ist (z. B. Benzo(b)thienyl, Benzimidazol, Benoxazolyl, Benzofuryl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Tetrahydroindolyl, Azaindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazopyridinyl, Purinyl und Pyrrolo{2,3-d}pyrimidinyl, Pyrazolo{3,4-d}pyrimidinyl).
Eine Aralkylgruppe, wie hier verwendet, ist ein Aryl, das über eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlstoffatomen mit einer Verbindung verknüpft ist.
Eine Heteroaralkylgruppe, wie hier verwendet, ist ein Heteroaryl, das über eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen mit einer Verbindung verknüpft ist.
Eine Heterocycloalkylgruppe, wie hier verwendet, ist ein nicht aromatisches Ringsystem, das 3 bis 9 Atome aufweist und mindestens ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, einschließt. Beispiele für Heterocycloalkylgruppen umfassen Piperazinyl, Piperidinyl, Homopiperazinyl, Quinuclidinyl, Azetidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Thiazolidinyl.
Der Begriff "Heterocycloalkyalkyl", wie hier verwendet, ist ein Heterocycloalkyl, das über eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen mit einer Verbindung verknüpft ist.
Der Begriff "organischer Säurerest" soll Gruppen einschließen, die einen organischen Rest umfassen, der sich durch Entfernen der Hydroxygruppe von einer organischen Säure ableitet. Das folgende sind repräsentative Beispiele für organische Säurereste:
wobei R₃ H, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroaralkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine Heterocycloalkylalkylgruppe ist. Der Begriff "substituierter organischer Säurerest" ist ein organischer Säurerest, wobei R₃ substituiert ist.
Der Begriff "Zucker", wie hier verwendet, soll Monosaccharide und Disaccharide umfassen. Monosaccharide können entweder Aldosen oder Ketozucker sein. Die Strukturformel V stellt die geradkettige Formel eines Aldosezuckers dar, und die Strukturformel VI stellt die geradkettige Formel eines Ketozuckers dar.
In der Strukturfomel V und VI ist n 4, 5 oder 6. Ein Disaccharid ist ein Dimer aus zwei Monosacchariden.
Der Begriff "Schutzgruppe", wie hier verwendet, bezieht sich auf alkoholische Schutzgruppen, die bei Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons (1991) beschrieben sind, deren Lehren insgesamt hiermit als Referenz mit umfasst sind. Der Fachmann kann unter Anwendung nur von Routineexperimenten die zur Verwendung bei der offenbarten Auftrennung geeigneten Schutzgruppen, einschließlich von Schutzgruppen, die anders sind als diejenigen, die nachstehend beschrieben sind, sowie die Bedingungen zur Anwendung und Entfernung der Schutzgruppen auswählen.
Beispiele für geeignete alkoholische Schutzgruppen umfassen Benzyl, Allyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Es ter, wie Acetat, Propanoat, Butanoat, und dergleichen. Butanoat ist eine bevorzugte alkoholische Schutzgruppe.
Der Begriff "chiraler Hilfsstoff" bezeichnet eine Gruppe, die mindestens ein chirales Zentrum einschließt und eine absolute Konfiguration besitzt. Ein chiraler Hilfsstoff kann durch Umsetzung des Alkohols mit einer chiralen Säure oder einem Säurehalogenid, das eine (+)- oder (–)-Rotation von planar polarisiertem Licht aufweist, an einen Alkohol addiert werden. Beispiele für chirale Säuren, die zur Bildung von chiralen Hilfsstoffen verwendet werden können, umfassen (+)- oder (–)-Weinsäure, (+)- oder (–)-Di-p-Toluoylweinsäure, (+)- oder (–)-Di-o-toluoylweinsäure, (+)- oder (–)-O-Methylmandelsäure, (+)- oder (–)-Kampfersulfonsäure. Beispiele für chirale Säurehalogenide umfassen (+)- oder (–)-Weinsäurechlorid, (+)- oder (–)-Weinsäurebromid, (+)- oder (–)-Di-p-toluoylweinsäurechlorid, (+)- oder (–)-Di-p-toluoylweinsäurebromid, (+)- oder (–)-Di-o-toluoylweinsäurechlorid, (+)- oder (–)-Di-o-toluoylweinsäurebromid, (+)- oder (–)-O-Methylmandelsäurechlorid, (+)- oder (–)-O-methylmandelsäurebromid, (+)- oder (–)-Kampfersulfonsäure und (+)- oder (–)-Kampfersulfonsäurebromid. Verfahren zur Umsetzung einer chiralen Säure mit einem Alkohol unter Bildung einer chiralen Hilfsgruppe und Verfahren zur Entfernung der chiralen Hilfsgruppe sind der Fachwelt bekannt. (See Wilen et al., "Strategies in optical Resolution", Tetrahedron (1977), 33: 2725; Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (1981), Wiley, New York; Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compound (1979–1984), Bd. 1–3, Optical Resolution Information Center, Manhatten College, Riverside, New York, deren Lehren hiermit in ihrer Gesamtheit als Referenzen mit umfasst sind.
Ein organischer Säurerest, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroaralkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe und eine Heterocycloalkylalkylgruppe können mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten für einen organischen Säurerest, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroaralkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe und eine Heterocycloalkylalkylgruppe umfassen a) ein Halogen; b) ein Alkyl; c) ein Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist; d) Cyano; e) Nitro; f) Hydroxyl; g) NR₄R₅, wobei R₄ und R₅ jeweils unabhängig H, ein Alkyl oder ein Aryl sind; h) -OR₄, wobei R₄ gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist; i) -SR₄, wobei R₄ gegebenenfalls mit einen oder mehreren Halogenen substituiert ist; j) -C(O)R₄; K) -C(O)NR₄R₅; und l) -C(O)OR₄.
Wenn durch das erfindungsgemäße Verfahren Diastereomere aufgetrennt werden, kann die simulierte Fliessbettchromatographie einen festen Umkehrphasen-Träger, einen festen Normalphasenträger, einen chiralen Festphasenträger oder einen festen Ionenaustauscher-Träger aufweisen. Bei der Auftrennung von Enantiomeren muss ein chiraler fester Träger verwendet werden. Vorzugsweise verwendet das simulierte Fliessbett eine mobile Phase, die Methanol umfasst.
Bei einer Ausführungsform umfasst das Verfahren weiterhin einen Schritt der Überführung des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivats in einen FTC-Alkohol. Bei einer alternativen Ausführungsform erfolgt der Umwandlungsschritt vor oder nach dem Auftrennschritt.
Die vorliegende Anmeldung betrifft verschiedene Aspekte, die mit der Auftrennung von 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinverbindungen im Zusammenhang stehen. Der chemische Name "2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin" und sein Akronym "FTC" sollen 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinverbindungen, einschließlich der in dieser Anmeldung beschriebenen Derivate umfassen, gleich ob solche Verbindungen und Derivate in einem racemischen oder diastereomeren Gemisch enthalten sind oder in stereochemisch reiner Form vorliegen. In dieser Anmeldung wird der Name "2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadinderivat" oder der Begriff "FTC-Derivat" für die durch die Strukturformel I und II dargestellten Verbindungen verwendet. Ebenso werden der JUPAC-Name "cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat" und der Begriff "FTC-Ester" verwendet, wenn auf die speziellen, durch die Strukturformel III dargestellten FTC-Derivate Bezug genommen wird, während der JUPAC-Name "cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin" und der Begriff "FTC-Alkohol" verwendet werden, wenn auf die speziellen, durch die Strukturformel IV dargestellten FTC-Derivate Bezug genommen wird.
Die simulierte Fliessbettchromatographie entspricht im Prinzip der Gegenstromchromatographie. Bei der herkömmlichen eindimensionalen Chromatographie unter Verwendung einer stationären festen Phase und einer mobilen flüssigen Phase werden zwei Verbindungen auf der Grundlage ihrer unterschiedlichen Affinitäten gegenüber der festen Phase aufgetrennt. Die Verbindung mit der höheren Affinität gegenüber der stationären festen Phase bleibt absorbiert und somit länger stationär als die Verbindung mit der geringeren Affinität gegenüber der stationären Phase. Da die Verbindung mit der geringeren Affinität gegenüber der stationären Phase für nität gegenüber der stationären Phase für längere Zeit in der flüssigen mobilen Phase verbleibt, bewegt sie sich entlang der Säule und von der anderen Verbindung weg.
Bei der Gegenstromchromatographie ist die feste Phase nicht stationär, statt dessen bewegt sie sich in zur flüssigen mobilen Phase entgegengesetzter Richtung. Somit können die Fließgeschwindigkeiten der festen und flüssigen Phase so konfiguriert werden, dass die beiden Verbindungen, die getrennt werden, in entgegengesetzte Richtungen wandern. Wenn das Gemisch der zwei Verbindungen über eine Zufuhr im Zentrum der Säule in die Säule eintritt, kann jede abgetrennte Verbindung am entgegengesetzten Ende der Säule gesammelt werden, eine über die Extrakt-Leitung, die die wenig absorptive Verbindungen enthält, und die andere über die Raffinat-Leitung, die die absorptivere Verbindung enthält. Bei der Gegenstromchromatographie kann die Säule mit der aufzutrennenden Probe höher beladen werden als es bei der Standardchromatographie möglich ist. Darum ist sie besonders für großtechnische Trennungen anwendbar. Allerdings ist in der Praxis die tatsächliche Bewegung der festen Phase ohne Mischen der beiden Verbindungen, die getrennt werden, schwer zu erreichen.
Bei der simulierten Fliessbettchromatographie ist eine Anzahl von Säulen (10) zu einer kontinuierlichen Serie verbunden (siehe 1). Der Fluss der festen Phase wird durch Bewegung der Elutionsmittel(20)-, Extrakt(30)-, Zufuhr(40)- und Raffinat(50)-Leitung eine Säule weiter in Richtung der Fluidströmung (60) in festen Intervallen simuliert. Durch dieses System lässt sich ein Gemisch von zu trennenden Verbindungen kontinuierliche zuführen, sowie abgetrenntes Produkt kontinuierlich eluieren. Die simulierte Fliessbettchromatographie kann auch zur Trennung von mehr als zwei Verbindungen verwendet werden. Die simulierte Fliessbettchromatographie ist in der U.S.-Patentschrift Nr. 2 985 589, deren gesamten Lehren als Referenz mit umfasst sind, ausführlich beschrieben.
Ein Merkmal der Erfindung ist die Einstellung der simulierten Fliessbett-Trennbedingungen zum Erhalt von mindestens einem Diastereomer oder Enantiomer eines FTC-Derivats in einem Diastereomeren- oder Enantiomeren-Überschuss von 95%. Für ein Paar von Diastereomeren kann der Diastereomeren-Überschuss von Diastereomer D1 bezüglich Diastereomer D2 unter Verwendung der Gleichung (1) berechnet werden:
In Formel (1) sind D1 und D2 die relativen Mengen von jedem Diastereomer. Die relative Menge eines jeden Diastereomers kann durch HPLC, NMR oder andere der Fachwelt bekannte Techniken bestimmt werden. Gleichermaßen kann für ein Paar von Enantiomeren der Enantiomeren-Überschuss von Enantiomer E1 bezüglich Enantiomer E2 unter Verwendung der Gleichung (2) berechnet werden:
Die relativen Mengen von E1 und E2 können durch chirale HPLC oder NMR in Gegenwart eines chiralen Verschiebungsreagens bestimmt werden.
Tabelle III und Tabelle VI stellen repräsentative Parameter zur Verwendung bei der Auftrennung der Enantiomere der FTC-Ester- bzw. FTC-Alkoholderivate bereit. Bei jeder empfohlenen Serie von Parametern wird Methanol als mobile Phase verwendet. Es wird davon ausgegangen, dass andere Lösungsmittel, die die erforderliche Löslichkeit für jedes bestimmte FTC-Derivat bereitstellen und die mit den bei den simulierten Fliessbettauftrennungen verwendeten Säulen kompatibel sind, ebenfalls verwendet werden können. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Ethanol, 2-Propanol, ein Gemisch von Ethylacetat und Heptan und Tetrahydrofuran (im folgenden "THF"). Gleichermaßen ist der gewöhnliche Fachmann, dem die in dieser Anmeldung enthaltene Techniken geläufig sind, nun vollständig in der Lage, simulierte Fliessbettsysteme unter Verwendung anderer Säulen und Konfigurationen mit entsprechenden Einstellungen zur Auftrennung von FTC-Derivaten herzustellen.
Falls gewünscht, kann das Gemisch vor der Auftrennung der Diastereomere oder Enantiomere des FTC-Derivats in ein unterschiedliches FTC-Derivat übergeführt werden. Beispielsweise kann ein FTC-Ester vor der Auftrennung der Diastereomere oder Enantiomere zu einem FTC-Alkohol hydrolysiert werden.
Nach der Auftrennung der Diastereomere oder Enantiomere des FTC-Derivats durch simulierte Fliessbettchromatographie wird ein oder mehrere Diastereomere oder Enantiomere in einem Diastereomeren- oder Enantiomeren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen. Falls zwei Diastereomere oder zwei Enantiomere aufgetrennt werden, können beide in einem Diastereomeren- oder Enantiomeren-Überschuss von 95% gewonnen werden.
Falls gewünscht, kann das Diastereomer oder Enantiomer nach der Trennung der Diastereomere oder Enantiomere des FTC-Derivats unter Beibehaltung der optischen Reinheit in ein verschiedenes FTC-Derivat übergeführt werden. Beispielsweise kann ein FTC-Ester vor der Trennung der Diastereomere oder Enantiomere zu seinem FTC-Alkohol hydrolysiert werden. Die Hydrolyse unter Verwendung von Natriummethoxid als Katalysator ist ein bevorzugtes Verfahren zum Erreichen dieser Umwandlung, obwohl andere Verfahren verwendet werden können.
Wenn nur ein Enantiomer das gewünschte Produkt ist, kann das gewünschte Enantiomer, das als erstes Enantiomer bezeichnet wird, in einem Enantiomeren-Überschuss von 95% gewonnen werden, und ein zweites Enantiomer oder ein Gemisch, das das zweite Enantiomer enthält, kann gewonnen und in das gewünschte Produkt übergeführt werden. Das gewonnene zweite Enantiomer oder die Lösung, die das zweite Enantiomer enthält, kann unter Reracemisierung des zweiten Enantiomers eines FTC-Derivats mit einer Base kontaktiert werden.
Sodann wird das FTC-Derivat so mit einer Base zusammengebracht, dass eine Lösung des ersten und zweiten Enantiomers des FTC-Derivats gebildet wird, die einen höheren Enantiomeren-Überschuss des ersten Enantiomers als bisher vorhanden enthält. Anschließend kann diese Lösung durch simulierte Fliessbettchromatographie unter Erhalt des gewünschten Enantiomers des FTC-Derivats in einem Enantiomeren-Überschuss von mindestens 95% aufgetrennt werden. Dieser Zyklus der Reracimisierung und Auftrennung kann wiederholt werden, bis das gewünschte Enantiomer des FTC-Derivats aus dem Gemisch in einer Ausbeute von etwa 75%, 80% oder 85%, vorzugsweise in einer Ausbeute von etwa 90% erhalten wird. Alternativ kann der Zyklus der Reracemisierung und Auftrennung wiederholt werden, bis weniger als 25%, 20% oder 15%, vorzugsweise 10%, noch mehr bevorzugt weniger als 5% des unerwünschten Enantiomers nicht umgewandelt in das gewünschten Diastereomer zurückbleiben.
BEISPIELE
Beispiel 1: Bestimmung der simulierten Fliessbetttrennbedingungen zur Auftrennung von cis-FTC-Ester-Enantiomeren.
A. Löslichkeit des FTC-Esters
Damit eine konzentrierte Probe zur Beladung auf das simulierte Fliessbetttrennsystem vorhanden ist, ist in der für die Auftrennung verwendeten mobilen Phase ein hoher Löslichkeitsgrad erwünscht. Darum wurde die Löslichkeit der FTC-Ester in mehreren Lösungsmittelsystemen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt.
Tabelle 1: Löslichkeit von cis-FTC-Ester in verschiedenen Lösungsmittelsystemen.
B. Auftrennung von cis-FTC-Ester-Enantiomeren unter Verwendung herkömmlicher eindimensionaler Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC).
Enantiomere wurden unter Verwendung eines chiralen festen Trägers aufgetrennt. Die Lösungsmittelfront wurde durch Messen der Totzeit unter Verwendung von Chromatographie-Standardtechniken bestimmt. Beispielsweise wurde 1,3,5-Tri-tert.-butylbenzol als Tracerverbindung verwendet, die mit der Lösungsmittelfront aus der chiralen Verbindung eluierte. Die Kapazitätsfaktoren k₁' und k₂' für jedes der beiden Ester-Enantiomere wurde jeweils für die Säule und das mobile Phasensystem unter Verwendung von Gleichung (3)
bestimmt. Die Selektivitätskonstante α für das System wurde unter Zuhilfenahme des Verhältnisses k₂' zu k₁' berechnet. Für α ist ein Wert von 1,15 oder größer notwendig, damit sich die Enantiomere durch simulierte Fliessbettchromatographie auftrennen lassen.
Tabelle II: Auftrennung von cis-FTC-Ester-Enantiomeren.
Beispiel 2: Auftrennung von FTC-cis-Ester-Enantiomeren unter Verwendung der simulierten Fliessbettchromatographie.
Zur Auftrennung der cis-FTC-Ester-Enantiomere wurde das SMB-L-System unter Anwendung einer Achtsäulenkonfiguration verwendet. Die verwendeten Säulen waren Chiralpak-AD-Säulen (Daicel Chemical Industries, Ltd., Leicestershire, UK) (Länge 6,5 cm, Durchmesser 1,0 cm, Teilchengröße 50 μm) mit einem chiralen festen Träger. Die verwendete mobile Phase war 100% Methanol. Den simulierten Fliessbettsäulen wurde eine Lösung der Enantiomere mit einer Geschwindigkeit von 1,03 ml/min zugeführt. Die Extraktgeschwindigkeit betrug 6,80 ml/min, die mobile Phasen-Gesamtgeschwindigkeit betrug 33,08 ml/min, die frische mobile Phasengeschwindigkeit betrug 7,88 ml/min, die Raffinat-Fließgeschwindigkeit betrug 2,10 ml/min, und die Recyclinggeschwindigkeit betrug 25,20 ml/min. Die Cyclusdauer betrug 8 min. Die repräsentativen simulierten Fliessbett trennbedingungen zur Auftrennung der FTC-Ester-Enantiomere sind in Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III: Repräsentative Parameter für die simulierte Fliessbetttrennung von cis-FTC-Ester-Enantiomeren.
Beispiel 3: Bestimmung von simulierten Fliessbetttrennbedingungen zur Auftrennung von Enantiomeren des cis-FTC-Alkohols.
A. Löslichkeit von FTC-Alkohol
Damit eine konzentrierte Probe zum Beladen auf das simulierte Fliessbetttrennsystem vorhanden ist, ist in der eingesetzten mobilen Phase zur Auftrennung ein hoher Löslichkeitsgrad wünschenswert. Darum wurde die Löslichkeit des cis-FTC-Alkohols in mehreren Lösungsmittelsystemen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV dargestellt.
Tabelle IV: Löslichkeit von cis-FTC-Alkohol in verschiedenen Lösungsmittelsystemen.
B. Auftrennung von cis-FTC-Alkohol-Enantiomeren unter Anwendung der herkömmlichen eindimensionalen Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC).
Die Enantiomere wurden unter Verwendung eines chiralen festen Trägers aufgetrennt. Die Lösungsmittelfront wurde durch Messen der Totzeit unter Anwendung von Chromatographiestandardtechniken bestimmt. Beispielsweise wurde 1,3,5-Tri-tert.-butylbenzol als Tracerverbindung verwendet, die mit der Lösungsmittelfront aus der chiralen Verbindung eluierte. Die Kapazitätsfaktoren k₁' und k₂' für jedes der beiden Alkohol-Enantiomere wurden jeweils für die Säule und das mobile Phasensystem unter Anwendung von Gleichung (3) bestimmt. Die Selektivitätskonstante α für das System wurde unter Zuhilfenahme des Verhältnisses von k₂' zu k₁' berechnet. Ein Wert für α von 1,15 oder größer ist notwendig, damit sich die Enantiomere über simulierte Fliessbettchromatographie auftrennen lassen.
Tabelle V: Trennung von cis-FTC-Alkohol-Enantiomeren
Beispiel 4: Trennung von cis-FTC-Alkohol-Enantiomeren unter Anwendung der chiralen simulierten Fliessbettchromatographie.
Zur Auftrennung von cis-FTC-Alkohol-Enantiomeren wurde das SMB-L-System unter Verwendung einer Achtsäulenkonfiguration eingesetzt. Die verwendeten Säulen waren Chiralpak-AD-Säulen (Daicel Chemical Industries, Ltd., Leicestershire, UK) (Länge 25,0 cm, Durchmesser 1,0 cm, Teilchengröße 50 μm) mit einem chiralen festen Träger. Die verwendete mobile Phase war 100 Methanol. Den simulierten Fliessbettsäulen wurde eine Lösung der Enantiomere mit einer Geschwindigkeit von 2,24 ml/min zugeführt. Die Extraktgeschwindigkeit betrug 8,44 ml/min, die mobile Phasengeschwindigkeit insgesamt betrug 24,00 ml/min, die frische mobile Phasengeschwindigkeit betrug 9,00 ml/min, die Raffinat-Fließgeschwindigkeit betrug 2,80 ml/min, und die Recycling-Fließgeschwindigkeit betrug 15,00 ml/min. Die Cyc lusdauer betrug 8 min. Repräsentative simulierte Fliessbetttrennbedingungen zur Trennung von FTG-Alkoholenantiomeren sind in Tabelle VI zusammengefasst.
Tabelle VI: Repräsentative Parameter zur simulierten Fliessbettauftrennung von cis-FTC-Alkohol-Enantiomeren.
Beispiel 5: Herstellung von FTC-Alkohol aus FTC-Ester.
Ein 2-l-Erlenmeyerkolben wurde mit Argon gespült, und 165,9 g (1 Äquivalent) FTC-Ester wurde vorgelegt. Anschließend wurden 1,4 1 Methanol bzw. 128 g Dowex-Harz zugefügt. Das Gemisch war anfangs eine Aufschlämmung, dann eine klare braune Lösung. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 h gerührt. Die Dünnschichtchromatographieanalyse zeigte, dass kein Ausgangsmaterial zurückblieb.
Das Dowex-Harz wurde abfiltriert und mit 300 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Erhalt eines hellbraunen Feststoffs eingedampft. Der hellbraune Feststoff wurde mit 300 ml Methylenchlorid behandelt. Die gebildete Suspension wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und filtriert. Das feste Produkt wurde getrocknet, es wurden etwa 90 g hergestellt. Die NMR-Analyse zeigte, dass das Produkt FTC-Alkohol war.
Beispiel 6: Herstellung von FTC-Alkohol aus FTC-Ester
4,0 mg Natriummethoxid wurden in einem 100-ml-Rundkolben vorgelegt, und wasserfreies Methanol wurde unverzüglich zugesetzt. FTC-Ester wurde in einer Menge von 4,7 g (1 Äquivalent) in zwei Portionen zugegeben. Die Anfangssuspension wurde nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Weile zu einer braunen klaren Lösung. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde mit der Probe die Dünnschichtchromatographie durchgeführt. Sie zeigte sowohl FTC-Ausgangsester als auch FTC-Produktalkohol.
Sodann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Nach Rühren über Nacht wurde die klare Lösung erneut zu einer Suspension. Die Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches zeigte das Ende der Reaktion. Methanol wurde aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Ein NMR-Spektrum des Produkts in Dimethylsulfoxid zeigte einen sehr reines Produkt-FTC-Alkohol.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines cis- oder trans-Diastereomers eines 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
wobei: R H, ein substituierter oder unsubstituierter organischer Säurerest, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroaralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylalkylgruppe, ein Zucker oder eine Schutzgruppe ist, umfassend die Schritte: a) Bilden einer Lösung der cis- und trans-Diastereomere des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats; und b) Trennen der cis- und trans-Diastereomere des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats durch simulierte Bewegungsbettchromatographie unter Erhalt von mindestens einem der Diastereomere.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei: (a) das simulierte Bewegungsbett einen reversen Festphasenträger umfasst; (b) das simulierte Bewegungsbett einen normalen Festphasenträger umfasst; (c) das simulierte Bewegungsbett einen chiralen Festphasenträger umfasst; (d) das simulierte Bewegungsbett einen Ionenaustauscher-Festphasenträger umfasst; (e) das simulierte Bewegungsbett eine mobile Phase aufweist, die Methanol umfasst; (f) das Verfahren außerdem einen Schritt der Überführung des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats in ein 5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}-cytosin umfasst, wobei der Überführungsschritt gegebenenfalls vor oder nach dem Trennschritt stattfindet; (g) die cis- und trans-Diastereomere des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats jeweils in einem Diastereomeren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen werden; oder (h) das cis-Diastereomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats in einem Diastereo meren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen wird und das trans-Diastereomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats oder ein Gemisch, das das trans-Diastereomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats enthält, gewonnen wird.
Verfahren zur Herstellung eines Enantiomers von 5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}-cytosin, umfassend die Schritte: a) Umsetzen eines Gemisches, das die 5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}-cytosin-Enantiomere umfasst, mit einem chiralen Hilfsstoff unter Bildung eines Gemisches von Diastereomeren, die durch die folgende Strukturformel dargestellt sind:
wobei: R₁ ein chiraler Hilfsstoff ist; b) Trennen des in Schritt a) gebildeten Gemisches von Diastereomeren durch simulierte Bewegungsbettchromatographie unter Erhalt von mindestens einem Diastereomer; und c) Behandeln des in Schritt b) erhaltenen Diastereomers unter Entfernung des chiralen Hilfsstoffs, wodurch ein Enantiomer eines 5-Fluor- 1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}-cytosins hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei: (a) das simulierte Bewegungsbett einen reversen Festphasenträger umfasst; (b) das simulierte Bewegungsbett einen normalen Festphasenträger umfasst; (c) das simulierte Bewegungsbett einen chiralen Festphasenträger umfasst; (d) das simulierte Bewegungsbett einen Ionenaustauscher-Festphasenträger umfasst; (e) das simulierte Bewegungsbett eine mobile Phase aufweist, die Methanol umfasst, oder (f) mindestens ein Diastereomer in einem Diastereomeren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen wird.
Verfahren zur Herstellung eines Enantiomers eines cis-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin- oder eines trans-2',3'-Dideoxy-5-Fluor-3'-thiocytadin-Derivats, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
wobei: R H, ein substituierter oder unsubstituierter organischer Säurerest, eine substituierte oder un substituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroaralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylalkylgruppe, ein Zucker oder eine Schutzgruppe ist, umfassend die Schritte: a) Bilden einer Lösung, die ein erstes und ein zweites Enantiomer des cis-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats enthält, oder einer Lösung, die ein erstes und ein zweites Enatiomer des trans-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats enthält; und b) Trennen des ersten und zweiten Enantiomers des cis-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats oder des ersten und zweiten Enantiomers des trans-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats durch simulierte Bewegungsbettchromatographie unter Verwendung eines chiralen Festphasenträgers unter Erhalt von mindestens einem der Enantiomere des cis-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats oder von mindestens einem der Enantiomere des trans-2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei: (a) das simulierte Bewegungsbett eine mobile Phase aufweist, die Methanol umfasst; (b) das Verfahren außerdem einen Schritt der Überführung des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats in ein 5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}-cytosin umfaßt, wobei der Überführungsschritt gegebenenfalls vor oder nach dem Trennschritt erfolgt; (c) das erste und das zweite Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats jeweils in einem Enantiomeren-Überschuss von mindestens 95 gewonnen werden; (d) ein erstes Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats in einem Enantiomeren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen wird und das zweite Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats oder ein Gemisch, das das zweite Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats enthält, gewonnen wird; und/oder (e) das Verfahren außerdem die Schritte umfasst: a) Zusammenbringen des zweiten Enantiomers des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats oder eines Gemisches, das das zweite Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats enthält, mit einer Base unter Wiederbildung einer Lösung, die ein erstes Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats und ein zweites Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats enthält; und b) Trennen der wieder gebildeten ersten und zweiten Enantiomere des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats durch simulierte Bewegungsbettchromatographie, derart, dass das erste Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats in einem Enantiomeren-Überschuss von 95% gewonnen wird und das zweite Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats oder ein Gemisch, das das zweite Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats enthält, gewonnen wird, und wobei gegebenenfalls das erste Enantiomer des 2',3'-Dideoxy-5-fluor-3'-thiocytadin-Derivats aus der wieder gebildeten Lösung in einer Ausbeute von mindestens etwa 90% gewonnen wird.
Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung eines Enantiomers von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
umfassend die Schritte: a) Bilden einer Lösung, die ein erstes und ein zweites Enatiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor- 2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat enthält; und b) Trennen des ersten und zweiten Enantiomers von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat durch simulierte Bewegungsbettchromatographie unter Verwendung eines chiralen Festphasenträgers unter Erhalt von mindestens einem der Enantiomere von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei: (a) das simulierte Bewegungsbett eine mobile Phase aufweist, die Methanol umfasst; (b) das Verfahren außerdem einen Schritt der Überführung des cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoats in ein cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin umfaßt, und wobei gegebenenfalls der Überführungsschritt vor oder nach dem Trennschritt erfolgt oder die Überführung das Ergebnis einer Hydrolysereaktion ist; (c) das erste und zweite Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat jeweils in einem Enantiomeren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen werden; (d) das erste Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat in einem Enantiomeren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen wird und das zweite Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat oder ein Gemisch, das das zweite Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat enthält, gewonnen wird; und/oder (e) das Verfahren außerdem die Schritte umfasst: a) Zusammenbringen des ersten Enantiomers von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat oder eines Gemisches, das das zweite Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat enthält, mit einer Base unter Wiederbildung einer Lösung, die das erste Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat und das zweite Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoats enthält; und b) Trennen der wieder gebildeten ersten und zweiten Enantiomere von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat durch simulierte Bewegungsbettchromatographie unter Verwendung eines chiralen Festphasenträgers, derart, dass das erste Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat in einem Enantiomeren-liberschuss von 95% gewonnen wird und das zweite Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat oder ein Gemisch, das das zweite Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat enthält, gewonnen wird, und wobei gegebenenfalls das erste Enantiomer von cis-{5-(4-Amino-5-fluor-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolan-2-yl}methylbutanoat aus dem wieder gebildeten Gemisch in einer Ausbeute von mindestens etwa 90% gewonnen wird.
Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung eines cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin-Enantiomers, das durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
umfassend die Schritte: a) Bilden einer Lösung eines ersten und zweiten Enantiomers von cis-S-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin; und b) Trennen des ersten und zweiten Enantiomers von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathio-lan-5-yl}cytosin durch simulierte Bewegungsbettchromatographie unter Verwendung eines chiralen Festphasenträgers unter Erhalt von mindestens einem Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei: (a) das simulierte Bewegungsbett eine mobile Phase aufweist, die Methanol umfasst, und wobei gegebenenfalls das erste und zweite Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin jeweils in einem Enantiomeren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen werden; (b) das erste Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin in einem Enantiomeren-Überschuss von mindestens 95% gewonnen wird und das zweite Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}-cytosin oder ein Gemisch, das das zweite Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiohan-5-yl}cytosin enthält, gewonnen wird; (c) das erste Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin (–)-cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin ist; oder (d) das Verfahren außerdem die Schritte umfasst: a) Zusammenbringen des zweiten Enantiomers von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin oder eines Gemisches, das das zweite Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin enthält, mit einer Base unter Wiederbildung einer Lösung, die ein erstes und zweites Enantiomer von cis-S-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin enthält; und b) Trennen des neu gebildeten ersten und zweiten Enantiomers von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin durch simulierte Bewegungsbettchromatographie unter Verwendung eines chiralen Festphasenträgers, derart, dass das erste Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin in einem Enantiomeren-Überschuss von 95% gewonnen wird und das zweite Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin oder ein Gemisch, das das zweite Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin enthält, gewonnen wird, und wobei gegebenenfalls das erste Enantiomer von cis-5-Fluor-1-{2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl}cytosin aus dem wieder gebildeten Gemisch in einer Ausbeute von mindestens etwa 90% gewonnen wird.