DE60105689T2 - Verfahren zur Herstellung des Mesylat-trihydrat-salzes von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-1-yl)-1-Propanol - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des Mesylat-trihydrat-salzes von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-1-yl)-1-Propanol Download PDF

Info

Publication number
DE60105689T2
DE60105689T2 DE60105689T DE60105689T DE60105689T2 DE 60105689 T2 DE60105689 T2 DE 60105689T2 DE 60105689 T DE60105689 T DE 60105689T DE 60105689 T DE60105689 T DE 60105689T DE 60105689 T2 DE60105689 T2 DE 60105689T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxyphenyl
propanol
hydroxy
salt
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60105689T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60105689D1 (de
Inventor
Joseph Philip Groton Rainville
Terry Gene Jr. Groton Sinay
Stanley Walter Groton Walinsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60105689D1 publication Critical patent/DE60105689D1/de
Publication of DE60105689T2 publication Critical patent/DE60105689T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des Mesylat-trihydrats der Verbindung (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol der Formel (I):
    Figure 00010001
    aus deren D-(-)-Tartratsalz.
  • Die Verbindung der Formel (I), (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol, zeigt eine potente Aktivität als ein NMDA (N-Methyl-D-Asparaginsäure)-Rezeptor-Antagonist und ist nützlich bei der Behandlung von Epilepsie, Angstzuständen, cerebraler Ischämie, Muskelkrämpfen, Multi-Infarktbedingter Demenz, traumatischer Hirnverletzung, Schmerz, AIDS-bedingter Demenz, Hypoglykämie, Migräne, amyotropher Lateralsklerose, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Drogen- und Alkohol- Entzugssymptomen, psychotischen Zuständen, Harninkontinenz und degenerativen Veränderungen des ZNS (des zentralen Nervensystems) wie z. B. Schlaganfall, Alzheimersche Krankheit, Parkinsonsche Krankheit und Huntingtonsche Krankheit.
  • Die Mesylat-trihydratform von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanols ist wegen seiner Eigenschaften dem wasserfreien Mesylat als aktiver therapeutischer Wirkstoff überlegen. Das Mesylat-trihydrat hat eine stabilere Kristallform als das wasserfreie Mesylatsalz und dementsprechend eine deutlich längere Haltbarkeit. Wegen des Einschlusses von Wasser in den Kristall unterliegt das Trihydrat auch weniger einem Verlust seiner Kristallstruktur.
  • Das US-Patent Nr. 6,008,233 beschreibt das Mesylatsalz-trihydrat, das wasserfreie Mesylatsalz, und die freie Base von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol und Verfahren zu seiner Herstellung.
  • Weiterhin wird im US-Patent Nr. 5,185,343, das am 9. Februar 1993 erteilt wurde, in generischer Form auf die freie Base, das wasserfreie Mesylat und auf Verfahren zur deren Herstellung hingewiesen. Auf deren Verwendung zur Behandlung einiger der oben erwähnten Funktionsstörungen wurde spezifisch im US-Patent Nr. 5,272,160, das am 21. Dezember 1993 erteilt wurde; und in der internationalen Patentanmeldung PCT/IB 95/00380, die die Vereinigten Staaten benennt, am 18. Mai 1995 angemeldet und als WO 96/06081 publiziert wurde, hingewiesen.
  • Deren Verwendung zusammen mit einer Verbindung, die in der Lage ist, das Gleichgewicht des excitatorischen Feedbacks vom ventral-lateralen Nukleus des Thalamus in die Hirnrinde zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit zu verbessern und so wiederherzustellen, wird in der internationalen Patentanmeldung PCT/IB 95/00398, die die Vereinigten Staaten benennt, am 26. Mai 1995 angemeldet und als WO 96/37226 publiziert wurde, beschrieben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des Methansulfonat-trihydrat-Salzes der Verbindung (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (I):
    Figure 00020001
    welches die Verfahrensschritte
    (i) Lösen des D-Tartratsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol in einer wässrigen Methansulfonsäure-Lösung und
    (ii) Abscheiden lassen des Methansulfonat-trihydratsalzes aus der Lösung.
  • In obigem Verfahren liegt das Molverhältnis von Methansulfonsäure zum D-(-)-Tartrat-Salz der Verbindung (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol vorzugsweise im Bereich von 1,3 bis 1,0. Bevorzugter ist der Bereich des Molverhältnisses von Methansulfonsäure zum D-(-)-Tartrat-Salz der Verbindung (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol im Bereich von 1,10 bis 1,05; am meisten bevorzugt liegt es im Bereich von 1,10 bis 1,08.
  • Im Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die wässrige Methansulfonsäurelösung des Schrittes (i) vorzugsweise unter Verwendung von pyrogenfreiem Wasser hergestellt.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf eines der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung des Methansulfonat-trihydratsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol welches weiterhin folgende Schritte umfasst:
    (i) Auflösen eines racemischen Gemisches, das die Verbindungen der Formel (I) und (II)
    Figure 00030001
    in Gegenwart von D-(-) Weinsäure in wässrigem Methanol enthält und
    (ii) Abtrennenlassen des (D)(-)-Tartratsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol aus der Lösung.
  • In diesem Verfahren hat das wässrige Methanol vorzugsweise einen Wassergehalt von 5 bis 20%. Bevorzugter ist eine Variante, bei der das wässrige Methanol einen Wassergehalt von 7 bis 10% aufweist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das Mesylatsalz-trihydrat von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol ist eine weiße kristalline Festsubstanz, die eine einzige kristalline Form und eine gute Löslichkeit in Wasser (25 und 15 mg/ml in auf pH 3 und 7 gepufferten wässrigen Lösungen) aufweist. Vom Mesylatsalz-trihydrat ist es bekannt, dass es sich aus dem wasserfreien Salz in einer Umgebung von 81% relativer Feuchtigkeit unter Ausbildung eines Gleichgewichts bildet. Frühere Herstellungsarten des Trihydrats des Mesylatsalzes, z. B. gem. US Patent Nr. 6.008.233, erforderten die Verwendung der freien Base als Ausgangsmaterial, was wiederum den besonderen Schritt der Isolierung und des Trocknens der freien Base der Verbindung nach Formel I in der Gesamtsynthese nach der Auftrennung der Enantiomeren bedeutet.
  • Die vorliegende Erfindung erlaubt jedoch die Herstellung des Trihydrats des Mesylatsalzes direkt aus dem (D)-(-)-Tartratsalz des (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanols ohne den Umweg über die freie Base. Das (D)-(-)-Tartratsalz, das wie oben beschrieben benutzt wird, ist ein Produkt der enantiomeren Auftrennung von racemischem 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol. Demgemäß erlaubt die vorliegende Erfindung eine wesentlich effizientere Synthese des Mesylatsalzes mit weniger Verfahrensschritten.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst weiterhin eine Verbesserung des Verfahrens zur Auftrennung des D-(-)-Tartratsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol. Frühere Verfahren, z. B. gemäß US Patent Nr. 6,008,233, zur Auftrennung des Racemats von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol beinhalteten eine selektive Kristallisation mit optisch aktiven Tartratsalzen aus absolutem Methanol und erforderten danach fast immer das Wiederaufschlämmen und/oder Umkristallisieren, um eine annehmbare Reinheit der Enantiomeren (1S,2S) von 97% oder besser zu erhalten. Die vorliegende Erfindung bietet somit ein Mittel, wiederholte Reinigungsschritte zu vermeiden und eine größere Effizienz auf dem gesamten Syntheseweg zu erreichen.
  • Das folgende Reaktionsschema erläutert das Verfahren der vorliegenden Erfindung:
  • Schema 1:
    Figure 00050001
  • Bezüglich Schema 1 wird die racemische, benzylgeschützte Ketonverbindung der Formel (III) entweder mit NaBH4 in Ethanol während 6–7 Stunden bei 40 – 50°C oder mit Kaliumselectrid (CalSelect K) in Tetrahydrofuran 1–2 Stunden bei 10 – 20°C oder mit beliebigen anderen dem Fachmann bekannten brauchbaren Reagentien Reduktionsbedingungen unterworfen, um ein Gemisch von threo- und erythro-Isomeren zu gewinnen, wobei das threo-Isomere in einem Verhältnis von 80:20 oder besser im rohen Reaktionsgemisch überwiegt
  • Die Lösungsmittel Methanol oder THF sollten keine merklichen Mengen Wasser, das heißt, nicht mehr als 0,2 bis 0,5% Wasser enthalten. Nach der abgeschlossenen Isolierung aus dem Lösungsmittel kann ein Produkt mit nahezu 90%iger threo-Orientierung, d.h. in Form der threo-Komponente als racemisches Gemisch der Formel (IVA) (d.h. IVA-1 und IVA-2) erhalten werden. Das Ausgangsmaterial der Formel (III) wird nach einem im US Patent Nr. 6,008,233 (siehe oben) beschriebenen Verfahren erhalten.
  • Bezüglich Schema 2 wird die Benzylgruppe aus dem Racemat der threo-Verbindung der Formel (IVA) durch beliebige, dem Fachmann bekannte Mittel, vorzugsweise unter Hydrogenolysebedingungen, am meisten bevorzugt mittels Palladium/Kohle in Gegenwart von Wasserstoff in feuchtem Tetrahydrofuran, ungefähr 5 bis 6 Stunden lang bei 45 bis 50°C entfernt. Andere wirksame Mittel zur Entfernung der Benzylgruppe wie im vorliegenden Fall, sind dem auf diesem Gebiet ausgebildeten Fachmann bekannt.
  • Schema 2
    Figure 00060001
  • Das Produkt der obigen Reduktionsreaktion, das racemische Gemisch der Antipoden der Formel (I) und (II), wird dann mittels Bildung und selektiver Kristallisation des D-(-)-Tartratsalzes aufgetrennt. Das D-(-)-Tartrat von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (VA) wird unmittelbar aus einer Lösung des Racemats (I und II) in absolutem Methanol durch Erwärmen der methanolischen Lösung auf ungefähr 50 bis 55°C und langsames Zugeben einer Lösung von D-(-)-Weinsäure in Wasser hergestellt. Die Mischung wird dann auf ungefähr 60 bis 65°C erhitzt und, falls gewünscht, eine kleine Menge des D-(-)-Tartratsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (VA) zugegeben; um die Bildung des D-(-)-Tartratsalzes zu erleichtern. Die Mischung wird dann ungefähr vier Stunden bei Rückflusstemperatur (60 bis 65°C) gehalten, wobei sich eine dickflüssige Suspension bildet. Die Aufschlämmung wird langsam abgekühlt, und die Festsubstanz durch Filtration und Waschen mit Methanol abgetrennt. Dieses Verfahren ergibt das D-(-)-Tartratsalz von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol mit 2% oder weniger enantiomeren oder diastereomeren Verunreinigungen. Das Verhältnis von Wasser zu Methanol sollte so eingestellt sein, dass die endgültige Lösung im Bereich von 5 bis 20%, vorzugsweise 7 bis 10%, Wasser/Methanol liegt. Tabelle 1 gibt die deutliche Verbesserung der enantiomeren Reinheit des D-(-)-Tartratsalzes wieder, wenn man wässriges Methanol gegenüber absolutem Methanol als Lösungsmittel verwendet. Bei der Verwendung von absolutem Methanol als Lösungsmittel benötigt man, wie aus Tabelle 1 ersichtlich, bis zu zwei Wiederaufschlämmungen oder Umkristallisationsschritte, um einen ähnlichen enantiomeren Reinheitsgrad des D-()-Tartratsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol zu erhalten.
  • Tabelle 1 Trennung des Racemats (Verbindungen I und II) mit D-(-)-Weinsäure in Methanol gegenüber wässrigem Methanol.
    Figure 00070001
  • Die Auftrennung des racemischen 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanols in wässrigen Methanol über das D-(-)-Tartrat Salz von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol, das im wesentlichen frei von korrespondierenden (1R,2R)- und anderen diastereomeren Isomeren ist, ist in Beispiel 1 dargestellt. Das Beispiel 2 beinhaltet zum Vergleich das Verfahren bei Verwendung von absolutem Methanol als Lösungsmittel.
  • Schema 3
    Figure 00080001
  • Gemäß Schema 3 wird das Trihydrat des Mesylatsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol unmittelbar aus dem D-(-)-Tartratsalz durch dessen Auflösung in Wasser in Gegenwart von 1,00 bis 1,15, vorzugsweise 1,05 bis 1,10 Moläquivalenten Methansulfonsäure, durch Erhitzung der Mischung auf ungefähr 60 bis 65°C und anschließender Filtration der Lösung zur Entfernung irgendwelcher fremder Feststoffe erhalten. Die erwärmte Lösung wird dann langsam auf 15 bis 20°C abgekühlt, wobei man eine dickflüssige weiße Emulsion erhält, weiter abgekühlt auf 0 bis 5°C und dann bei 0 bis 5°C eine Stunde granuliert. Nach der Isolierung des Produkts durch Filtration wird dieses mit kaltem Wasser (0 bis 5°C) gewaschen und das Mesylatsalz dann in inerter Atmosphäre getrocknet. Tabelle 2 erläutert die Herstellung des Trihydrats des Mesylatsalzes ausgeführt unter Variation des Verhältnisses der Moläquivalente von Methansulfonsäure zu (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol.
  • Tabelle 2. Herstellung einer Verbindung der Formel VI aus einer Verbindung der Formel VA
    Figure 00090001
  • Das Trihydrat des Mesylatsalzes besitzt, ähnlich wie das wasserfreie Mesylat und die freie Base, eine selektive neuroprotektive Aktivität, die auf seiner antiischämischen Aktivität und seiner Fähigkeit, excitatorische Aminosäurerezeptoren zu blockieren, beruht. Die bevorzugte Methode, die neuroprotektive Aktivität dieser Verbindung auszuwerten, ist die von Ismail A. Shalaby et al., J. Pharm. Exper. Ther., 260, 925 (1992). Dieser Artikel ist unten beschrieben.
  • Zellkultur. Hippocampuszellen von 17 Tage alten Rattenfoeten (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) wurden auf PRIMARIA Kulturplatten (Falcon Co., Lincoln Park, N.J.) 2 bis 3 Wochen in serumhaltigem Minimalmedium mit nichtessentiellen Aminosäuren, enthaltend 2 mM Glutamin, 21 mM Glukose, Penicillin/Streptomycin (je 5000 Einheiten), 10% foetales Rinderserum (1–7 Tage) und 10% Pferdeserum (1–21 Tage) kultiviert. Die Zellen wurden entweder auf 96-Well Mikrotiterplatten mit einer Dichte von 80.000 Zellen pro Well oder auf 24-Well Kulturplatten mit einer Dichte von 250.000 Zellen pro Well aufgebracht. Die Kulturen wurden bei 37°C in einem Inkubator für Gewebekulturen mit befeuchteten CO2, bei einem Gehalt von 5% CO2/95% Luft, gezüchtet.
  • Die Proliferation nicht-neuronaler Zellen wird vom 6. bis zum 8. Tag der Kultur durch Zugabe von 20μM Uridin und 20μM % 5-Fluor-2-deoxyuridin (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) kontrolliert. Das Kulturmedium wird jeden 2. bis 3. Tag durch frisches vorrätiges Material ersetzt.
  • Glutamat-Toxizität. Die Kulturen wurden 2 bis 3 Wochen nach dem ersten Ausplattieren auf Glutamat-Toxizität geprüft. Das Kulturmedium wurde entfernt und die Kulturen zweimal mit CSS (Angabe in mMol): NaCl, 12-; KCl, 5,4; MgCl2, 0,8; CaCl2, 1,8; Glukose, 15; und 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazin-ethansulfonsäure, 25 mM (pH 7,4) gespült. Die Kulturen wurden dann 15 Minuten lang (37°C) verschiedenen Glutamatkonzentrationen ausgesetzt. Nach dieser Inkubation wurden die Kulturen dreimal mit glutamatfreiem CSS und zweimal mit frischem Kulturmedium ohne Serum gespült. Die Kulturen wurden dann 20 bis 24 Stunden in serumfreiem Kulturmedium inkubiert. Die zu untersuchende Verbindungen wird 2 Minuten vor und während des 15 minütigen Kontakts mit Glutamat zugegeben. Bei einigen Versuchen wird die Verbindung zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem Kontakt mit Glutamat und während der folgenden 20 bis 24 Stunden zugegeben.
  • Die Lebensfähigkeit der Zellen wird routinemäßig 20 bis 24 Stunden nach der Zugabe von Excitotoxin durch Messung der Aktivität des cytosolischen Enzyms LDH überprüft. Die LDH-Aktivität wird im Kulturmedium aus jeder der 96 Wells der Mikrotiterplatten bestimmt. Eine 50 μl-Probe des Mediums wird zum gleichen Volumen eines Natriumphosphatpuffers (0,1 M, pH 7,4) mit einem Gehalt an 1,32 mM Natriumpyruvat und 2,9 mM NADH zugegeben. Die Absorption des vollständigen Reaktionsgemischs bei 340 nm wird für jede der 96 Wells alle fünf Sekunden zwei Minuten lang durch einen automatischen spektrophotometrischen Leser für Mikrotiterplatten (Molecular Devices; Menlo Park, Calif.) überwacht. Die Absorptionsrate wird mittels eines IBM SOFTmax Programms (Version 1,01; Molecular Devices) automatisch berechnet und als Index der LDH-Aktivität verwendet.
  • Die morphologische Bestimmung der neuronalen Lebensfähigkeit wird mittels Phasenkontrastmikroskopie durchgeführt. Die 96-Well Kulturplatten lassen keine guten Phasenkontrast-bbildungen zu, deshalb werden hierfür die Zellen, welche auf 24-Well-Platten kultiviert wurden, verwendet. Beide Kulturplatten sind hinsichtlich der quantitativen Glutamat-Toxizität gleich empfindlich und zeigen 24 Stunden nach der Exposition mit 0,1 bis 1,0 mMol Glutamat einen zwei- bis dreifachen Anstieg der LDH-Aktivität.
  • Reagenzien: DTG kann von der Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.) und Haloperidol von Research Biochemicals Inc. (Natick, Mass.) erworben werden. Spermin kann von der SigmaChemical Co. (St. Louis, Mo.) erworben werden. Pferdeserum und foetales Rinderserum kann von Hyclone (Logan, Utah) erworben werden. Kulturmedien, Glutamin und Penicillin/Streptomycin sind bei Gibco Co. (Grand Island, NY.) käuflich erhältlich.
  • Datenanalyse: Die Neurotoxizität kann durch die Messung der im Kulturmedium 20 bis 24 Stunden nach der Glutamat-Exposition vorhandenen Aktivität von LDH quantifiziert werden. Die erhöhte LDH-Aktivität im Kulturmedium korreliert mit dem Abbau und der Degeneration von Neuronen (Koh and Choi, 1987). Weil die tatsächlichen LDH-Werte verschiedener Kulturen variieren, werden Daten routinemäßig in Relation zu mit Puffer behandelten Geschwister-Wells derselben Plattenkultur ausgedrückt. Um einen Index der LDH Aktivität glutamat- und wirkstoffbehandelter Kulturen zu erhalten, werden die LDH-Werte von Kontroll-Kulturen von denen der behandelten Gruppen subtrahiert. Die Daten für die Behandlung mit Wirkstoffen werden bei jedem Experiment als durch 1 mM Glutamat (oder NMDA) prozentual induzierte LDH-Zunahme ausgedrückt. Konzentrationen von NMDA-Antagonisten, die benötigt werden um 50% der durch Excitotoxine (IC50) induzierten LDH Zunahme aufzuheben, werden mittels log-Probit-Analyse aus den gepoolten Ergebnissen von drei unabhängigen Versuchen ermittelt.
  • Die selektive neuroprotektive, antiischämische und excitatorische Aminosäurenblockierenden Eigenschaften des Trihydrats des nach dieser Erfindung hergestellten Mesylatsalzes ergeben seine Nützlichkeit für die Behandlung krankhafter Zustände, ausgewählt aus degenerativen Zuständen des ZNS wie z.B. der Schlaganfall, die Alzheimersche-, die Parkinsonsche- und die Huntingtonsche-Krankheit, Epilepsie, Angstzustände, cerebrale Ischämie, Muskelspasmen, Demenz nach mehrfachem Infarkt, traumatische Gehirnverletzungen, Schmerz, AIDS-bedingte Demenz, Hypoglykämie, Migräne, amyotrophische Lateralsklerose, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, drogen- und alkoholbedingte Entzugssymptome, psychotische Zustände und Harninkontinenz.
  • Bei der systemischen Behandlung solcher Zustände liegt die Dosierung typisch bei 0,02 bis 250 mg pro kg und Tag (0,001 bis 12,5 g pro Tag bei einem typischen Menschen von 50 kg Gewicht) in einzelnen oder geteilten Dosierungen, unabhängig von der Art der Applikation. Ein mehr bevorzugter Dosierungsbereich liegt bei ungefähr 0,15 mg pro kg und Tag bis ungefähr 250 mg pro kg und Tag. Selbstverständlich können vom behandelnden Arzt, abhängig von der bestimmten Art der Krankheit und dem Zustand des Patienten Dosierungen außerhalb dieses Bereichs verschrieben werden. Die orale Applikation ist grundsätzlich bevorzugt. Jedoch für den Fall, dass der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken, oder wenn die orale Applikation anderweitig behindert ist, ist die (bevorzugte) parenterale (i.m., i.v.) oder topische Applikation bevorzugt.
  • Das Trihydrat des Mesitylatsalzes kann in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Lösungsmittel angewandt werden. Solche Zusammensetzungen werden grundsätzlich in konventioneller Weise mittels fester oder flüssiger Trägersubstanzen oder Lösungsmittel so formuliert, wie es die gewünschte Applikationsart erfordert: für die orale Applikation in Form von Tabletten, Hart – oder Weichgelatinekapseln, Suspensionen, Granulat, Pulver o.ä., für die parenterale Gabe in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen o.ä. und für die topische Applikation in Form von Lösungen, Lotionen, Salben, Balsam o.ä.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Verfahren der vorliegenden Erfindung. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. NMR-Daten sind in „parts per million" (δ) angegeben und beziehen sich auf das Deuterium-lock-Signal des verwendeten Lösungsmittels [Perdeuterodimethylsulfoxid (d6-DMSO), sofern nichts anderes angegeben]. Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • BEISPIEL 1
  • Auftrennung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol unter Verwendung von D-(-)-Weinsäure in wässrigem Methanol
  • Racemisches 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (78,0 kg, 207,7 Mol) und absolutes Methanol (1.223 l) wurden in einen sauberen Reaktor unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf 50 bis 55°C erwärmt. Nachdem die Lösung eine Stunde lang bei 50 bis 55°C gehalten war, wurde während 10 Minuten eine Lösung von D-(-)-Weinsäure (32,1 kg, 214 Mol) in Wasser (105 l) zugegeben. Die Lösung wurde auf 60 bis 65°C erwärmt und 50 Gramm des D-(-)-Tartratsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol in Methanol (0,5 l) wurden zugegeben. Die Lösung wurde vier Stunden am Rückfluss (60 bis 65°C) gehalten, wobei sich eine dickflüssige Suspension bildete. Die Aufschlämmung wurde über eineinhalb Stunden auf 30 bis 35°C gekühlt und dann bei 30 bis 35°C abfiltriert. Der Kuchen wurde mit Methanol (204 l) gewaschen und dann im Vakuum 20 bis 30 Stunden bei 40 bis 45°C getrocknet. Das D-(-)-Tartratsalz von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (39,4 kg) wurde in einer Ausbeute von 40 Gew.% (80% der Theorie) gewonnen. [α]D 25+ 35,2 (0,0185, Wasser). Eine chirale HPLC-Analyse ergab, dass die Festsubstanz 1,2% der (1R,2R)-Enantiomeren und 0,8% des (1R,2S)- und (1S,2R)-Diastereomeren enthielt.
  • BEISPIEL 2
  • Auftrennung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol unter Verwendung von D-(-)-Weinsäure in absolutem Methanol
  • In ein geeignetes und unter Stickstoffatmosphäre gehaltenes Gefäß werden 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (189.5 g, 0.58 Mol) und Methanol (3,8 l) gegeben. Die Mischung wurde auf 50 bis 55°C erwärmt, dann wurde D-(-)-Weinsäure (87.0 Gramm, 0.58 Mol) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluss (~65°C) erhitzt. Die Aufschlämmung wurde auf 30 bis 35°C gekühlt und dann eine Stunde lang bei 30 bis 35°C granuliert. Das Produkt wurde gefiltert und der Kuchen mit frischem Methanol (135 ml) gewaschen. Dem nassen Filterkuchen wurde eine Probe für eine chirale HPLC Untersuchungen entnommen, um den Grad enantiomerer Verunreinigungen zu bestimmen. Der nasse Kuchen wurde in Methanol (1,6 l) suspendiert und die erhaltene Aufschlämmung unter Rückfluss (65°C) unter Stickstoffatmosphäre fünf Stunden erhitzt. Die Aufschlämmung wurde auf 30 bis 35°C gekühlt, eine Stunde lang bei 30 bis 35°C granuliert und dann abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (136 ml) gewaschen und dann im Vakuum über 18 bis 24 Stunden bei 40 bis 45°C getrocknet. Eine Probe wurde mittels chiraler HPLC untersucht. Das D-(-)-Tartratsalz des (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanols (118,0 g) wurde in einer Ausbeute von 43% erhalten. Manchmal ist, wie die Ergebnisse in obiger Tabelle 1 belegen, eine weitere Wiederaufschlämmung in Methanol erforderlich, um (1R,2R) enantiomere Verunreinigungen mengenmäßig auf unter 2,5% reduzieren.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung des Trihydrats von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol-mesylat
  • Das D-(-)-Tartratsalz von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (5,0 g, 10,5 mMol), Wasser (17,5 ml) und Methansulfonsäure (1.05 Gramm, 11.0 mMol) wurden in einem 50 ml Dreihalskolben unter Stickstoffatmosphäre zusammengegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 60 bis 65°C erhitzt und die erhaltene Lösung dann filtriert. Das Filtrat wurde über eine Stunde langsam auf 15 bis 20°C bis zum Erhalt einer dickflüssigen weißen Suspension abgekühlt. Die Aufschlämmung wurde weiter auf 0 bis 5°C abgekühlt und dann bei 0 bis 5°C eine Stunde granuliert. Das Produkt wurde abfiltriert, der Kuchen mit 2,5 ml kaltem Wasser (0 bis 5°C) gewaschen und dann bei 20 bis 25°C unter Stickstoffbegasung getrocknet. Das Trihydrat von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol -mesylat (4,53 g) wurde in einer Gesamtausbeute von 90,4% als weißer kristalliner Feststoff gewonnen. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des isolierten Trihydrats waren identisch mit einer authentischen Probe.
    1H NMR (d6-DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 8.91 (S, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 2H) 6.35 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.58 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3.40 (m, 11H), 2.63 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H). 13C NMR (d6-DMSO) δ 158.13, 148.61, 132.27, 129.27, 128.80, 127.51, 125.26, 115.89, 72.12, 68.89, 66.30, 47.40, 42.91, 35.71, 35.37. Analyse berechnet für:
    C20H25NO3.CH3SO3H.3H2O: C, 52.81; H, 7.39; N, 2.93; S, 6.71. Gefunden: C, 52.77; H, 7.50; N, 2.94; S, 6.96. αD = +54.5° (wasserfreie Basis).
  • Wenn bei obigem Verfahren niedrig-pyrogenes Wasser unter pyrogenfreien Bedingungen zur Anwendung kommt, ist das Trihydrat von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol-mesylat geeignet für die Fertigung parenteraler Arzneimittelzubereitungen. Tabelle 2 gibt die Herstellung des Trihydrats unter Anwendung unterschiedlicher Äquivalente von Methansulfonsäure wieder. Es ist bemerkenswert, dass bei Anwendung niedriger Äquivalente von Methansulfonsäure (1,0 bis 1,05) das Trihydratprodukt bei Auflösung in Wasser eine Trübung durch Rückstände (Spuren unlöslicher Substanzen) aufweist, was eine nicht akzeptable Eigenschaft für parenterale Formulierungen darstellt.

Claims (8)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung des Methansulfonat-trihydrat-salzes einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00160001
    umfassend die Schritte (i) Lösen des D-(-)-tartrat-salzes der Verbindung der Formel (I) in einer wässrigen Methansulfonsäure-Lösung; und (ii) aus der Lösung das Methansulfonat-trihydrat-salz abtrennen lassen.
  2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das molare Verhältnis von Methansulfonsäure zum D-(-)-tartrat-salz der Verbindung der Formel (I) im Bereich von 1.3 bis 1.0 liegt.
  3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das molare Verhältnis von Methansulfonsäure zum D-(-)-tartrat-salz der Verbindung der Formel (I) im Bereich von 1.10 bis 1.05 liegt.
  4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das molare Verhältnis von Methansulfonsäure zum D-(-)-tartrat-salz der Verbindung der Formel (I) im Bereich von 1.10 bis 1.08 liegt.
  5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die wässrige Methansulfonsäure hergestellt ist mittels pyrogenfreiem Wasser.
  6. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, weiterhin umfassend the Schritte (i) Lösen einer racemischen Mischung der Verbindungen der Formeln (I) und (II)
    Figure 00170001
    in wässrigem Methanol in der Gegenwart von D-(-)-Weinsäure; und (ii) aus der Lösung das D-(-)-tartrat-salz der Verbindung der Formel (I) abtrennen lassen.
  7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das wässrige Methanol einen Wassergehalt von 5 bis 20% hat.
  8. Ein Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das wässrige Methanol einen Wassergehalt von 7 bis 10% hat.
DE60105689T 2000-04-28 2001-04-24 Verfahren zur Herstellung des Mesylat-trihydrat-salzes von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-1-yl)-1-Propanol Expired - Fee Related DE60105689T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20067300P 2000-04-28 2000-04-28
US200673P 2000-04-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60105689D1 DE60105689D1 (de) 2004-10-28
DE60105689T2 true DE60105689T2 (de) 2005-11-10

Family

ID=22742684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60105689T Expired - Fee Related DE60105689T2 (de) 2000-04-28 2001-04-24 Verfahren zur Herstellung des Mesylat-trihydrat-salzes von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-1-yl)-1-Propanol

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6645986B2 (de)
EP (2) EP1477479A1 (de)
JP (2) JP3615496B2 (de)
KR (1) KR100442718B1 (de)
CN (2) CN1210262C (de)
AR (1) AR028376A1 (de)
AT (1) ATE277014T1 (de)
AU (1) AU781436B2 (de)
BR (1) BR0101630A (de)
CA (1) CA2345582C (de)
CZ (1) CZ20011471A3 (de)
DE (1) DE60105689T2 (de)
DK (1) DK1151995T3 (de)
ES (1) ES2227071T3 (de)
HK (1) HK1040246B (de)
HU (1) HUP0101723A3 (de)
ID (1) ID30006A (de)
IL (1) IL142705A0 (de)
IN (1) IN191027B (de)
PL (1) PL347298A1 (de)
PT (1) PT1151995E (de)
RU (1) RU2203888C2 (de)
SI (1) SI1151995T1 (de)
TR (1) TR200402696T4 (de)
TW (1) TW200505858A (de)
YU (1) YU27701A (de)
ZA (1) ZA200103320B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001098765A1 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bioarray Solutions, Ltd. Multianalyte molecular analysis
US6743921B2 (en) * 2002-01-24 2004-06-01 Dsm Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of nonracemic syn-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol compounds
CN1930304B (zh) * 2003-11-21 2016-01-06 Anp技术公司 不对称支化的聚合物缀合物和微阵列检测
EP2208998A3 (de) 2005-05-02 2011-03-16 ANP Technologies, Inc. Polymerkonjugat-verbesserte Bioassays

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA59341C2 (uk) * 1995-08-11 2003-09-15 Пфайзер, Інк. (1s,2s)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолметансульфонат тригідрат

Also Published As

Publication number Publication date
HK1040246A1 (en) 2002-05-31
TR200402696T4 (tr) 2004-11-22
CZ20011471A3 (cs) 2002-02-13
KR100442718B1 (ko) 2004-08-02
CA2345582A1 (en) 2001-10-28
JP2001354651A (ja) 2001-12-25
TW200505858A (en) 2005-02-16
IN191027B (de) 2003-09-13
PL347298A1 (en) 2001-11-05
AU781436B2 (en) 2005-05-26
ATE277014T1 (de) 2004-10-15
BR0101630A (pt) 2001-12-04
HU0101723D0 (en) 2001-07-30
ES2227071T3 (es) 2005-04-01
DE60105689D1 (de) 2004-10-28
CN1590373A (zh) 2005-03-09
JP3615496B2 (ja) 2005-02-02
EP1151995B1 (de) 2004-09-22
ZA200103320B (en) 2002-10-24
CN1321638A (zh) 2001-11-14
HK1040246B (zh) 2005-10-28
YU27701A (sh) 2003-04-30
JP2004196823A (ja) 2004-07-15
SI1151995T1 (en) 2004-12-31
HUP0101723A3 (en) 2003-03-28
US6645986B2 (en) 2003-11-11
AU3889601A (en) 2001-11-01
HUP0101723A2 (hu) 2002-02-28
AR028376A1 (es) 2003-05-07
PT1151995E (pt) 2004-11-30
RU2203888C2 (ru) 2003-05-10
CA2345582C (en) 2006-05-30
EP1151995A1 (de) 2001-11-07
US20020016465A1 (en) 2002-02-07
CN1210262C (zh) 2005-07-13
KR20010098960A (ko) 2001-11-08
IL142705A0 (en) 2002-03-10
ID30006A (id) 2001-11-01
DK1151995T3 (da) 2004-12-13
EP1477479A1 (de) 2004-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0843661B1 (de) (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol-methansulfonat trihydrat
DE60102581T2 (de) Azabizyklische carbamate und ihre anwendung als antagonisten des alpha-7 nikotinischen acetylcholin rezeptors
EP1891004B1 (de) Pentafluorsulfanyl-substituierte verbindung und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE60209929T2 (de) Succinatsalze von 58;8;14-triatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9]-hexadeca-2,11,3,5,7,9,-pentaen und pharmazeutische zusammensetzungen
DE60103927T2 (de) Piperazinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems
DE69935331T2 (de) Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression
DE60105689T2 (de) Verfahren zur Herstellung des Mesylat-trihydrat-salzes von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-1-yl)-1-Propanol
DE69817557T2 (de) Piperidine derivate als inhibitoren der neurotransmitter-wiederaufbaunahme
DE60207857T2 (de) Neue heteroarylderivate, deren herstellung und verwendung
DE2656088C2 (de) Benzylalkoholderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Mittel auf deren Basis
DE60025348T2 (de) Ethansulfonyl-piperidin-derivate
DE69533214T2 (de) 2,3-Dihydro-1H-isoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hemmer der Serotoninwiederaufnahme
EP0213293A2 (de) In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE60105221T2 (de) Verfahren zur Herstellung vom Mesylat Salz des Trihydrats des 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanols und Zwischenprodukte für dieses Verfahren
DE69911373T2 (de) Azetidincarboxamidderivate zur behandlung von zns-erkrankungen
EP0508370B1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und zur Förderung der cerebralen Durchblutung
AT390062B (de) Verfahren zur herstellung von neuen trifluormethyl substituierten tetracyclischen chinazolinonen und ihrer saeureadditionssalze
DE69724000T2 (de) Indan- oder dihydroindol-derivate
DE60117770T2 (de) Cholinderivate zur behandlung der alzheimerkrankheit
KR20110076993A (ko) 피페리딘 유도체 및 피페라진 유도체 그리고 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약
MXPA01004288A (en) Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl)- 2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin-1-yl)- 1-propanol
MXPA01004289A (en) Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl) -2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin -1-yl) -1-propanol and intermediates useful therefor
DE4220324A1 (de) Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung chronisch inflammatorischer Prozesse

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee