JP2004196823A - １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート・３水和物塩の光学活性化合物 - Google Patents

１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート・３水和物塩の光学活性化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2004196823A
JP2004196823A JP2004071015A JP2004071015A JP2004196823A JP 2004196823 A JP2004196823 A JP 2004196823A JP 2004071015 A JP2004071015 A JP 2004071015A JP 2004071015 A JP2004071015 A JP 2004071015A JP 2004196823 A JP2004196823 A JP 2004196823A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxyphenyl
propanol
hydroxy
phenylpiperidin
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2004071015A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Philip Rainville
ジョセフ・フィリップ・レインヴィル
Terry Gene Sinay Jr
テリー・ジーン・シネイ，ジュニアー
Stanley Walter Walinsky
スタンリー・ウォルター・ウォリンスキー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JP2004196823A publication Critical patent/JP2004196823A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

【課題】 式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2004196823

で表される（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール化合物のメシレート・３水和物塩の光学活性化合物を提供することである。
【解決手段】 上記式（Ｉ）：で表される化合物のメシレート・３水和物塩を製造するための方法であって、
（ｉ） 式（Ｉ）で表される化合物のＤ−（−）−酒石酸塩をメタンスルホン酸水溶液に溶解させ；
（ｉｉ） そのメタンスルネート・３水和物塩を溶液から分離する；
各工程を含む方法により、前記化合物の光学活性体を製造することができる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、すなわち、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール：
Figure 2004196823
のメシレート・３水和物をそのＤ−（−）−酒石酸塩から製造するための方法に関する。
式（Ｉ）で表される化合物、すなわち、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールは、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）レセプターアンゴニストとして強い活性を示し、てんかん；不安；大脳虚血；筋肉痙攣；多発乳児性痴呆症；外傷性脳損傷；痛み；ＡＩＤＳ−関連痴呆症；低血糖症；片頭痛；筋萎縮性側索硬化症；、薬剤およびアルコール嗜癖；薬剤およびアルコール禁断症状；精神病性の状態；尿失禁；および、変性ＣＮＳ（中枢神経系）疾患、例えば、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病の処置に有用である。
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート・３水和物形は、その特性により、活性な治療剤として無水のメシレートよりも優れている。メシレート・３水和物は、無水のメシレート塩よりもより安定な結晶形を有し、したがって、実質的に長い貯蔵寿命を有する。３水和物は、また、結晶中に水を包接するので、結晶構造において分解されにくい。米国特許Ｎｏ．６，００８，２３３は、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート塩・３水和物、無水メシレート塩および遊離塩基を記載し、それらの製造方法も記載している。
さらに、その遊離塩基、無水のメシレートおよびそれらを製造する方法は、また、１９９３年２月９日に発行された米国特許Ｎｏ．５，１８５，３４３に概説されている。上記ある種の疾患の処置における使用は、１９９３年１２月２１日に発行された米国特許Ｎｏ．５，２７２，１６０；および、１９９５年５月１８日に出願され、ＷＯ ９６／０６０８１として公開されている、米国を指定国とする、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ ９５／００３８０に詳しく記載されている。パーキンソン病を処置するために視床の外側腹側核から皮質への刺激フィードバックのバランスを高め、かくして、回復することのできる化合物との組合せにおけるそれらの使用は、１９９５年５月２６日に出願され、ＷＯ ９６／３７２２６として公開された、米国を指定国とする、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ／９５／００３９８に記載されている。前述の米国特許および特許出願は、それらの全体を参考とすることによって本明細書に組込む。
国際公開第９６／０６０８１号パンフレット 国際公開第９６／３７２２６号パンフレット
本発明は、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール：
Figure 2004196823
のメタンスルホネート・３水和物塩を製造するための方法であって、
（ｉ） （１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ（−）−酒石酸塩をメタンスルホン酸水溶液に溶解させ；
（ｉｉ） そのメタンスルホネート・３水和物塩を溶液から分離する；
各工程を含む方法に係る。
前述のプロセスにおいて、メタンスルホン酸対（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩のモル比は、好ましくは、１．３−１．０の範囲内にある。さらに好ましくは、メタンスルホン酸対（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩のモル比は、１．１０−１．０５の範囲、最も好ましくは、１．１０−１．０８の範囲である。
本発明の方法において、工程（ｉ）のメタンスルホン酸水溶液は、好ましくは、パイロジェンを含まない水を使用して調製される。
本発明は、また、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメタンスルホネート・３水和物塩を製造するための上記いずれかの方法であって、さらに、
（ｉ） 式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
Figure 2004196823
で表される化合物を含むラセミ混合物をＤ−（−）−酒石酸の存在で水性メタノールに溶解させ；
（ｉｉ） （１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩を溶液から分離する；
各工程を含む方法に係る。このプロセスにおいて、水性メタノールは、好ましくは、含水率５−２０％を有する。さらに好ましくは、水性メタノールが含水率７−１０％を有する実施態様が存在する。本発明は、また、エナンチオマー分割および式（Ｉ）で表される化合物の（Ｄ）−（−）酒石酸塩の単離プロセス工程に係る。
本発明は、また、式（Ｉ）で表される、すなわち、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール：
Figure 2004196823
のＤ−（−）−酒石酸塩であり、（１Ｓ，２Ｓ）−エナンチオマー対その（１Ｒ，２Ｒ）対掌体の比が９７％より大である塩に係る。さらに好ましくは、（１Ｓ，２Ｓ）−エナンチオマー対その（１Ｒ，２Ｒ）対掌体の比は、９８％より大である
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート塩・３水和物は、白色結晶質固体であり、この結晶質固体は、単結晶形を有し、水に良好な水溶性（それぞれ、ｐＨ３およびｐＨ７の水性緩衝溶液中に２５ｍｇ／ｍｌおよび１５ｍｇ／ｍｌ）を有する。メシレート・３水和物は、無水のメシレート塩を８１％相対湿度の環境で平衡させる際に、形成されることが知られている。例えば、米国特許Ｎｏ．６，００３，２３３におけるメシレート塩・３水和物の従来の製造法は、出発物質として遊離の塩基の使用を必要とし、これは、エナンチオマー分割後、式（Ｉ）で表される遊離塩基を単離および乾燥させる全体としての合成において特別な工程を必要とした。
しかし、本発明は、遊離塩基を経て進行させることなく、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩から直接メシレート塩・３水和物の製造を可能とする。前述において使用されるＤ−（−）−酒石酸塩は、ラセミの１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのエナンチオマー分割生成物である。したがって、本発明は、より少ない工程で、メシレート塩のより効率的な合成を可能とする。
本発明の方法は、さらに、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩を分割するための方法における改良を含む。従来の方法、例えば、米国特許Ｎｏ．６，００３，２３３における方法は、ラセミの１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールを分割するために、絶対メタノールから光学的に活性な酒石酸塩による選択的な結晶化工程を含み、（１Ｓ，２Ｓ）９７％またはそれ以上の許容可能なエナンチオマー純度を達成するために、続く、再スラリー化および／または再結晶を必要とするのがほとんど常であった。本発明は、かくして、繰り返し精製工程をなくし、全体としての合成経路において多大な効率化をもたらす手段を提供する。
以下の反応スキームは、本発明のプロセスを示す。
Figure 2004196823
スキーム１を参照すると、式（ＩＩＩ）で表されるラセミのベンジル保護されたケトン化合物を、エタノール中、４０−５０℃で６−７時間ＮａＢＨ4に、または、テトラヒドロフラン中、１０−２０℃で１−２時間カリウムセレクトライド（ＣａｌＳｅｌｅｃｔ Ｋ）のいずれかの反応条件、あるいは、当業者公知のいずれかの適した薬剤および条件に賦し、スレオおよびエリスロ異性体の混合物を生成させるが、粗製の反応混合物において、スレオ異性体がほぼ８０：２０またはそれ以上の比で多い。エタノールまたはＴＨＦ溶剤は、容易に感知できるほどの量の水を含有してはならず、すなわち、０．２−０．５％より多くの水を含有してはならない。溶剤から実際に単離した後、９０％に近いスレオ配向を有する生成物、すなわち、式（ＩＶＡ）（すなわち、ＩＶＡ−１およびＩＶＡ−２）で表される化合物のラセミ混合物であるスレオ構成成分を得ることができる。式（ＩＩＩ）で表される出発物質は、米国特許Ｎｏ．６，００８，２３３に開示され、既に上記した方法によって得られ、この特許は、その全体を参考とすることによって本明細書に組込む。
スキーム２を参照すると、ベンジル基は、当業者公知のいずれかの手段により、好ましくは、水添分解条件に晒すことにより、最も好ましくは、湿潤テトラヒドロフラン中、水素ガスの存在でパラジウム担持炭素にほぼ５−６時間４５−５０℃に晒すことにより式（ＩＶＡ）で表されるスレオ化合物のラセミ体から除去される。このようなケースでベンジル基を除去するその他の有効な手段は、当業者であれば、理解することができるであろう。
Figure 2004196823
前述の還元反応生成物、すなわち、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される対掌体のラセミ混合物は、ついで、Ｄ−（−）−酒石酸塩の形成および選択的な結晶化によって分割される。（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩（ＶＡ）は、ラセミ体（ＩおよびＩＩ）のメタノール溶液をほぼ５０−５５℃に加熱し、ついで、Ｄ−（−）−酒石酸の水溶液を緩やかに加えることによってラセミ体（ＩおよびＩＩ）の絶対メタノール溶液から直接製造することができる。ついで、混合物をほぼ６０−６５℃に加熱し、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩（ＶＡ）の少量を、所望により、加えると、Ｄ−（−）−酒石酸塩形成が促進される。ついで、混合物を（６０−６５℃）の還流温度に約４時間維持すると、その間に、混濁した懸濁液が形成される。スラリーを緩やかに冷却し、濾過によって固体を収集し、メタノールで洗浄する。この方法は、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩を、２％未満のエナンチオマーおよびジアステレオマーの不純物とともに生成する。水対メタノールの比は、５−２０％の範囲、好ましくは、７−１０％の範囲の水／メタノールを有する最終溶液を形成するように調整する必要がある。表１は、溶剤として絶対メタノールに優る水性メタノールを使用し、Ｄ−（−）−酒石酸のエナンチオマー純度における有意な改良を示す。溶剤として絶対メタノールを使用する方法では、表１に示されているように、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩についてのエナンチオマー純度の同様なレベルを達成するために、２回まで再スラリー化または再結晶を必要とするかもしれない。
Figure 2004196823
本質的に対応する（１Ｒ，２Ｒ）およびその他のジアステレオマー異性体を含まない（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩を形成するための、ラセミの１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの水性メタノール中での分割は、実施例１において例として示す。実施例２は、溶剤として絶対メタノールを使用する比較方法を示す。
Figure 2004196823
スキーム３を参照すると、１．００−１．１５モル当量のメタンスルホン酸、好ましくは、１．０５−１．１０モル当量のメタンスルホン酸の存在で、水に（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩を溶解させ、その混合物をほぼ６０−６５℃まで加熱し、ついで、溶液を濾過して、いずれの異物粒状物をも除くことによりＤ−（−）−酒石酸塩から直接（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート塩・３水和物が形成される。ついで、暖めた溶液を１５−２０℃まで緩やかに冷却し、混濁した懸濁液を生成させ、さらに、０−５℃まで冷却し、ついで、０−５℃で１時間粗砕する。濾過により生成物を単離した後、ついで、冷水（０−５℃）で洗浄し、ついで、メシレート塩を不活性雰囲気下乾燥させる。表２は、メタンスルホン酸対（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのモル当量の比を変えて行ったメシレート塩・３水和物の製造を示す。
Figure 2004196823
メシレート塩・３水和物は、無水メシレートおよび遊離塩基と同様に、その抗虚血活性（ａｎｔｉｉｓｃｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）；および、刺激アミノ酸レセプターをブロックする能力に基づき、選択的な神経保護活性（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する。この化合物の神経保護活性を評価するための好ましい方法は、Ｉｓｍａｉｌ Ａ． Ｓｈａｌａｂｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｔｈｅｒ．， ２６０， ９２５（１９９２）に記載されている方法である。この論文は、その全体を参考とすることによって本明細書に組込み、以下に記載する。
細胞培養： １７週齢の胎児ラット（ＣＤ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， ｉｎｃ．， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， Ｍａｓｓ）の海馬細胞をＰＲＩＭＡＲＩＡ培養板（Ｆａｌｃｏｎ Ｃｏ．， Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ， Ｎ．Ｊ．）上、血清含有培養培地（必須でないアミノ酸を含む最小必須培地、２ｍＭのグルタミン、２１ｍＭのグルコース、ペニシリン／ストレプトマイシン（各々５０００Ｕ）、１０％胎児牛の血清（１−７日）および馬の血清（１−２１日）を含有する）上で培養する。細胞は、いずれも、９６穴滴定板上に８０，０００細胞／穴の密度で置くか、または、２５０，０００細胞／穴の密度で２４穴培養板上に置く。培養物は、５％ＣＯ2／９５％空気を含有する湿潤ＣＯ2組織培養インキュベータ中、３７℃で成育させる。非神経細胞の増殖は、２０μＭのウリジンおよび２０μＭの５−フルオロ−２−デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ）を培養の６−８日に添加することによってコントロールする。培養培地は、２−３日ごとに新たなストック（ｓｔｏｃｋ）と交換する。
グルタメート毒性： 培養物を最初のプレーティングから２−３週グルタメート毒性について評価する。培養培地を除き、培養物をＣＳＳ（ミリモルで）：ＮａＣｌ，１２−；ＫＣｌ，５．４；ＭｇＣｌ2，０．８；ＣａＣｌ2，１．８；グルコース、１５；および、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、２５ ｍＭ（ｐＨ７．４）で２回濯ぐ。ついで、培養物を（３７℃で）グルタメートの種々の濃度に１５分間晒す。このインキュベーションの後、グルタメートを含まないＣＳＳで培養物を３回濯ぎ、血清を含まない新たな培養培地で２回濯ぐ。ついで、血清を含まない培養培地中で２０−２４時間、培養物をインキュベートする。グルタメートに１５分間晒す前および間に、試験される化合物を２分間加える。実験によっては、化合物は、グルタメートに晒した後およびそれに続く２０−２４時間種々の時間に加える。
細胞の生活能力は、エクサイトトキシン（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎ）に晒した後、サイトゾル酵素ＬＤＨの活性を測定することにより、２０−２４時間ルーチン的に評価する。ＬＤＨ活性は、９６穴のミクロ滴定板の各々の培養培地から測定される。１．３２ｍＭのナトリウムピルベートおよび２．９ｍＭのＮＡＤＨを含有するナトリウム−ホスフェート緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）の等体積に培地の５０μｌ試料を加える。９６穴の各々についての合計反応混合物の３４０ｎｍ吸光度を自動分光測定マイクロ滴定板リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；Ｍｅｎｒｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ．）により５秒ごとに２分間モニターする。ＩＢＭ ＳＯＦＴｍａｘ ｐｒｏｇｒａｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．０１；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、吸光度の比を自動的に計算し、ＬＤＨ活性のインデックスとして使用する。
神経生活能力の形態学的評価は、フレーズコントラスト鏡検法（ｐｈｒａｓｅ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）を使用して測定する。９６穴培養板は、良好なフェースコントラストイメジリー（ｐｈａｓｅ−ｃｏｎｔｒａｓｔ ｉｍａｇｅｒｙ）を示さないので、２４穴板上で培養された細胞をこの目的に使用する。両培養プレーティングともグルタメート毒性に等しく反応し、０．１−１．０ｍＭのグルタメートに晒した後２４時間、ＬＤＨ活性における２−３倍の増加を示す。
試薬： ＤＴＧは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ． Ｗｉｓ）から購入することができ、ハロペリドールは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．（Ｎａｔｉｃｋ， Ｍａｓｓ．）から購入することができる。スペルミンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）から購入することができる。馬および胎児牛の血清は、Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ， Ｕｔａｈ）から購入することができる。培養培地、グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンは、Ｇｉｂｃｏ Ｃｏ．（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ， Ｎ．Ｙ．）から購入することができる。
データ解析： 神経毒性は、グルタメートに晒した後２０−２４時間培養培地中に存在するＬＤＨの活性を測定することによって定量することができる。培養培地中で増大したＬＤＨの活性は、ニューロンの破壊および分解と相関する（Ｋｏｈ ａｎｄ Ｃｈｏｌ． １９８７）。ＬＤＨの実際のレベルは、種々の培養物により変化するので、データは、同一培養板の緩衝処理シスターウェル（ｓｉｓｔｅｒ ｗｅｌｌ）に関してルーチン的に表現される。グルタメートおよび薬剤処置培養物からＬＤＨ活性のインデックスを得るためには、コントロール培養物からのＬＤＨ値を処理グループのそれから差し引く。薬剤処置についてのデータは、各実験についての１ｍＭグルタメート（またはＮＭＤＡ）により誘発されるＬＤＨにおける増大のパーセンテージとして表現される。エクサイトトキシンにより誘発されるＬＤＨの増加の５０％を逆転するために必要とされるＮＭＤＡアンタゴニストの濃度（ＩＣ50）は、３つの独立した実験のプールした結果からｌｏｇ−正規偏差値解析を使用して計算される。
本発明のメシレート塩・３水和物の選択的な神経保護抗虚血および刺激性のアミノ酸ブロッキング活性は、変性ＣＮＳ疾患、例えば、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；てんかん；不安；大脳虚血；筋肉痙攣；多発乳児性痴呆症；外傷性脳損傷；痛み；ＡＩＤＳ−関連痴呆症；低血糖症；片頭痛；筋萎縮性側索硬化症；、薬剤およびアルコール嗜癖；薬剤およびアルコール禁断症状；精神病性の状態および尿失禁から選択される疾患の処置にそれを有用とする。
このような疾患の全身的な処置において、投薬は、典型的には、約０．０２−２５０ｍｇ／ｋｇ／日（体重５０ｋｇの典型的なヒトにおいて０．００１−１２．５ｇ／日)であり、投与ルートに関係なく、単独または分割投与される。さらに好ましい投薬範囲は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日−約２５０ｍｇ／ｋｇ／日である。当然のことながら、病気の正確な性質および患者の状態に依存して、担当医により、この範囲を逸脱する投与も処方される。投与の経口ルートが、概して、好ましい。しかし、患者が飲み込むことができない場合または経口吸収が損なわれる場合には、投与の好ましいルートは、非経口（ｉ．ｍ．，ｉ．ｖ．）または局所であろう。
メシレート塩・３水和物は、薬学的に許容可能なビヒクルまたは希釈剤とともに医薬組成物の形で投与することができる。このような組成物は、概して、所望される投与モードに適した固体または液体のビヒクルまたは希釈剤を使用して慣用的な方法で処方され；経口投与については、錠剤、ハードもしくはソフトゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、粉末等の形で投与され；非経口投与については、注射可能な溶液または懸濁液等の形で；局所投与については、溶液、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）等の形で投与される。
以下の実施例は、本発明の方法および本発明の化合物の製造方法を示す。融点は、未補正である。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（δ）で報告し、試料溶剤（特に断らない限りは、パージュテリオジメチルスルホキシド（ｄ6−ＤＭＳＯ））からのジュテリオロックシグナルを参照とする。市販の試薬をさらに精製することなく使用した。
実施例 １
水性メタノール中でＤ−（−）−酒石酸を使用する１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの分割
ラセミの１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（７８．０ｋｇ，２０７．７ｍｏｌ）および絶対メタノール（１，２２３リットル）を清浄な反応器に加え、窒素雰囲気下で維持した。混合物を攪拌し、５０−５５℃まで加熱した。溶液を５０−５５℃に１時間保持し、Ｄ−（−）−酒石酸（３２．１ｋｇ，２１４ｍｏｌ）の水（１０５リットル）溶液を１０分間かけて加えた。溶液を６０−６５℃まで加熱し、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸の５０ｇのメタノール（０．５リットル）液を加えた。溶液を還流（６０−６５℃）に４時間維持すると、その間に、混濁した懸濁液が形成された。スラリーを１．５時間かけて３０−３５℃まで冷却し、ついで、３０−３５℃で濾過した。ケーキをメタノール（２０４リットル）で洗浄し、ついで、減圧、４０−４５℃で２０−３０時間乾燥させた。（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩（３９．４ｋｇ）が４０％の重量収率（理論量の８０％）で単離された。〔α〕D 25＋３５．２（０．０１８５、水）。キラルなＨＰＬＣは、固体が１．２％の（１Ｒ，２Ｒ）−エナンチオマーおよび０．８％の（１Ｒ，２Ｓ）−および（１Ｓ，２Ｒ）ジアステレオマーを含有することを示した。
実施例 ２
絶対メタノール中のＤ−（−）−酒石酸を使用する１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの分割
窒素雰囲気下に維持された適当なフラスコに、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（１８９．５ｇ，０．５８ｍｏｌ）およびメタノール（３．８リットル）を加えた。混合物を５０−５５℃まで加熱し、ついで、Ｄ−（−）−酒石酸（８７．０ｇ，０．５８ｍｏｌ）を加えた。混合物を還流（〜６５℃）で５時間加熱した。スラリーを３０−３５℃に冷却し、ついで、３０−３５℃で１時間粗砕した。生成物を濾過し、ケーキを新たなメタノール（１３５ｍｌ）で洗浄した。湿潤ケーキをメタノール（１．６リットル）に懸濁させ、生ずるスラリーを窒素雰囲気下還流（〜６５℃）で５時間加熱した。スラリーを３０−３５℃まで冷却し、３０−３５℃で１時間粗砕して、ついで、濾過した。濾過ケーキをメタノール（１３６ｍｌ）で洗浄し、ついで、減圧、４０−４５℃で１８−２４時間乾燥させた。試料をキラルなＨＰＬＣにより検定した。（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩（１１８ｇ）が４３重量％の収率で得られた。この時点で、上記表１に示す結果のように、（１Ｒ，２Ｒ）−エナンチオマー不純物の量を２．５％以下に低減させるために、さらなるメタノールリスラリーを必要とする。
実施例 ３
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールメシレート・３水和物の製造
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのＤ−（−）−酒石酸塩（５．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、水（１７．５ｍｌ）およびメタンスルホン酸（１．０５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下５０ｍｌの３径丸底フラスコ内で合わせた。スラリーを６０−６５℃まで加熱すると、溶液を与え、ついで、これを濾過した。濾液を１時間かけて緩やかに１５−２０℃まで冷却すると、混濁した白色懸濁液を与えた。スラリーを、さらに、０−５℃まで冷却し、ついで、０−５℃で１時間粗砕した。生成物を濾過し、ケーキを２．５ｍｌの冷水（０−５℃）で洗浄し、ついで、窒素スイープ下、２０−２５℃で乾燥させた。（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールメシレート・３水和物（４．５３ｇ）が、白色結晶固体として全体の収率９０．４％で単離された。単離された３・水和物の物理的および化学的性質は、真性の試料と同等であった。
Figure 2004196823
上記の方法で低パイロジェン水およびパイロジェンを含まない条件を使用する場合、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールメシレート・３水和物が、非経口薬剤生成物の製造に使用されるのに適している。表２は、メタンスルホン酸の当量を変えて使用する３水和物の製造を報告する。低当量のメタンスルホン酸（１．０−１．０５）を使用する時、生成物３水和物は、残留曇り（痕跡の不溶物）を有し、水に溶解させた時、非経口配合物について許容不能の性質を有することは注意に値する。

Claims (2)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2004196823
     で表される化合物のＤ−（−）−酒石酸塩であり、
    （１Ｓ，２Ｓ）−エナンチオマー対その（１Ｒ，２Ｒ）対掌体の比が９７％より大である塩。
  2. （１Ｓ，２Ｓ）−エナンチオマー対その（１Ｒ，２Ｒ）対掌体の比が９８％より大である、請求項１に記載の塩。
JP2004071015A 2000-04-28 2004-03-12 １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート・３水和物塩の光学活性化合物 Pending JP2004196823A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20067300P 2000-04-28 2000-04-28

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001124290A Division JP3615496B2 (ja) 2000-04-28 2001-04-23 １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート塩・３水和物を製造するための方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2004196823A true JP2004196823A (ja) 2004-07-15

Family

ID=22742684

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001124290A Expired - Fee Related JP3615496B2 (ja) 2000-04-28 2001-04-23 １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート塩・３水和物を製造するための方法
JP2004071015A Pending JP2004196823A (ja) 2000-04-28 2004-03-12 １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート・３水和物塩の光学活性化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001124290A Expired - Fee Related JP3615496B2 (ja) 2000-04-28 2001-04-23 １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート塩・３水和物を製造するための方法

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6645986B2 (ja)
EP (2) EP1151995B1 (ja)
JP (2) JP3615496B2 (ja)
KR (1) KR100442718B1 (ja)
CN (2) CN1210262C (ja)
AR (1) AR028376A1 (ja)
AT (1) ATE277014T1 (ja)
AU (1) AU781436B2 (ja)
BR (1) BR0101630A (ja)
CA (1) CA2345582C (ja)
CZ (1) CZ20011471A3 (ja)
DE (1) DE60105689T2 (ja)
DK (1) DK1151995T3 (ja)
ES (1) ES2227071T3 (ja)
HK (1) HK1040246B (ja)
HU (1) HUP0101723A3 (ja)
ID (1) ID30006A (ja)
IL (1) IL142705A0 (ja)
IN (1) IN191027B (ja)
PL (1) PL347298A1 (ja)
PT (1) PT1151995E (ja)
RU (1) RU2203888C2 (ja)
SI (1) SI1151995T1 (ja)
TR (1) TR200402696T4 (ja)
TW (1) TW200505858A (ja)
YU (1) YU27701A (ja)
ZA (1) ZA200103320B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1311839B1 (en) * 2000-06-21 2006-03-01 Bioarray Solutions Ltd Multianalyte molecular analysis using application-specific random particle arrays
US6743921B2 (en) * 2002-01-24 2004-06-01 Dsm Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of nonracemic syn-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol compounds
EP1697543B1 (en) * 2003-11-21 2014-08-20 ANP Technologies, Inc. Asymmetrically branched polymer conjugates and microarray assays
EP2208998A3 (en) 2005-05-02 2011-03-16 ANP Technologies, Inc. Polymer conjugate enhanced bioassays

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA59341C2 (uk) * 1995-08-11 2003-09-15 Пфайзер, Інк. (1s,2s)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолметансульфонат тригідрат

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20011471A3 (cs) 2002-02-13
ES2227071T3 (es) 2005-04-01
KR100442718B1 (ko) 2004-08-02
CA2345582A1 (en) 2001-10-28
JP2001354651A (ja) 2001-12-25
ID30006A (id) 2001-11-01
IN191027B (ja) 2003-09-13
AR028376A1 (es) 2003-05-07
AU3889601A (en) 2001-11-01
CN1590373A (zh) 2005-03-09
US6645986B2 (en) 2003-11-11
DK1151995T3 (da) 2004-12-13
US20020016465A1 (en) 2002-02-07
HU0101723D0 (en) 2001-07-30
ATE277014T1 (de) 2004-10-15
JP3615496B2 (ja) 2005-02-02
DE60105689T2 (de) 2005-11-10
DE60105689D1 (de) 2004-10-28
PL347298A1 (en) 2001-11-05
PT1151995E (pt) 2004-11-30
ZA200103320B (en) 2002-10-24
EP1151995B1 (en) 2004-09-22
CN1210262C (zh) 2005-07-13
RU2203888C2 (ru) 2003-05-10
CN1321638A (zh) 2001-11-14
EP1151995A1 (en) 2001-11-07
HUP0101723A3 (en) 2003-03-28
EP1477479A1 (en) 2004-11-17
YU27701A (sh) 2003-04-30
HUP0101723A2 (hu) 2002-02-28
TR200402696T4 (tr) 2004-11-22
HK1040246B (zh) 2005-10-28
TW200505858A (en) 2005-02-16
HK1040246A1 (en) 2002-05-31
CA2345582C (en) 2006-05-30
SI1151995T1 (en) 2004-12-31
KR20010098960A (ko) 2001-11-08
IL142705A0 (en) 2002-03-10
AU781436B2 (en) 2005-05-26
BR0101630A (pt) 2001-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6008233A (en) (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylipiperidin-1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate
US5716961A (en) Treatment of tinnitus using neuroprotective agents
JP3615496B2 (ja) １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールのメシレート塩・３水和物を製造するための方法
KR100432841B1 (ko) 1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트염 삼수화물의 제조 방법 및 이에유용한 중간체
MXPA01004288A (en) Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl)- 2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin-1-yl)- 1-propanol
MXPA01004289A (en) Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl) -2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin -1-yl) -1-propanol and intermediates useful therefor
MXPA98001149A (en) Metansulfonate of (1s, 2s) -1- (4-hydroxypenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-il) -1-propanoltrihydrate and use of mi