ES2227071T3 - Procedimiento para la preparacion de la sal de mesilato trihidrato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de la sal de mesilato trihidrato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol.

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de la sal de metanosulfonato trihidratado de un compuesto de fórmula (I): que comprende las etapas de (i) disolver la sal de D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) en una solución acuosa de ácido metanosulfónico; y (ii) dejar que la sal de metanosulfonato trihidratado se separe de la solución.

Description

Procedimiento para la preparación de la sal de mesilato trihidratado de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol.
La presente invención está dirigida a un procedimiento para la preparación del mesilato trihidratado del compuesto de fórmula (I), (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol:
1
a partir de su sal de D-(-)-tartrato.
El compuesto de fórmula (I), (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, exhibe una potente actividad como antagonista del receptor de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) y es útil en el tratamiento de la epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia multiinfarto, lesión cerebral traumática, demencia relacionada con el SIDA, hipoglicemia, migrañas, esclerosis lateral amiotrófica, adicción a drogas y alcohol, síndrome de abstinencia del alcohol, estados sicóticos, incontinencia urinaria, y trastornos degenerativos del SNC (sistema nervioso central), tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
La forma trihidratada del mesilato del (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol es superior al mesilato anhidro como agente terapéutico activo debido a sus propiedades. El mesilato trihidratado tiene una forma cristalina más estable que la sal de mesilato anhidro, y por lo tanto, un tiempo de conservación sustancialmente más largo. La forma trihidratada está también menos sometida a un desmoronamiento de la estructura cristalina debido a la inclusión de agua en el cristal. La Patente de EE.UU. número 6.008.233 describe la sal de mesilato trihidratado, la sal de mesilato anhidro y la base libre de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, y los procedimientos para su preparación.
Además, la base libre, el mesilato anhidro y los procedimientos para prepararlos también se mencionan, de forma genérica, en la Patente de EE.UU. número 5.185.343, que se expidió el 9 de febrero de 1993. Su uso en el tratamiento de ciertos de los anteriores trastornos se menciona, específicamente, en la Patente de EE.UU. número 5.272.160, que se expidió en 21 de diciembre de 1993; y la Solicitud de Patente Internacional PCT/IB 95/00380, que designa Estados Unidos, presentada el 18 de mayo de 1995 y publicada como el documento WO 96/06081. Su uso en combinación con un compuesto capaz de potenciar y, por tanto, restablecer el equilibrio de la reacción excitadora procedente del núcleo lateral ventral del tálamo en el córtex para tratar la enfermedad de Parkinson se menciona en la Solicitud de Patente Internacional PCT/IB 95/00398, que designa Estados unidos, presentada l 26 de mayo de 1995, y publicada como WO 96/37226.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la sal de metanosulfonato trihidratado de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol:
2
que comprende las etapas de
(i) disolver la sal de D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propanol en una solución acuosa de ácido metanosulfónico; y
(ii) dejar que la sal de metanosulfonato trihidratado se separe de la solución.
En el procedimiento anteriormente mencionado, la relación molar del ácido metanosulfónico respecto a la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol está, preferentemente, en el intervalo de 1,3 a 1,0. Más preferentemente, la relación molar del ácido metanosulfónico respecto a la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol está en el intervalo de 1,10 a 1,05; muy preferentemente está en el intervalo de 1,10 a 1,08.
En el procedimiento de la presente invención, la solución acuosa del ácido metanosulfónico de la etapa (i) se crea, preferentemente, usando agua exenta de materiales pirógenos.
La presente invención está dirigida también a cualquiera de los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de la sal de metanosulfonato trihidratado de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol que comprende además las etapas de
(i) disolver una mezcla racémica que comprende compuestos de las fórmulas (I) y (II):
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3 
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en metanol acuoso en presencia de ácido D-(-)tartárico; y
(ii) dejar que la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol se separe de la solución. En este procedimiento, el metanol acuoso tiene, preferentemente, un contenido de agua de 5 a 20%. Más preferentemente, la realización es en la que el metanol acuoso tiene un contenido de agua de 7 a
10%.
Descripción detallada de la invención
La sal de mesilato trihidratado del (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol es un sólido blanco cristalino que tiene una única forma cristalina y buena solubilidad en agua (25 y 15 mg/ml en soluciones acuosas tamponadas a pH 3 y 7, respectivamente). Se sabe que la sal de mesilato trihidratado se forma dejando que la sal de mesilato anhidro se equilibre en un ambiente con una humedad relativa del 81%. Las preparaciones previas de la sal de mesilato trihidratado, por ejemplo en la Patente de EE.UU. 6.008.233, requerían el uso de la base libre como material de partida, que requería la etapa extra en la síntesis global de aislar y secar el compuesto base libre de fórmula (I) después de la resolución enantiomérica.
La presente invención, sin embargo, deja la preparación de la sal de mesilato trihidratado directamente a partir de la sal de D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol sin que se desarrolle mediante la base libre. La sal de D-(-)-tartrato usada anteriormente es el producto de la resolución enantiomérica del 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol. Por consiguiente, la presente invención deja una síntesis más eficaz de la sal de mesilato con menos etapas.
El procedimiento de la presente invención comprende, además, una mejora en el procedimiento de resolver la sal de D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol. Los procedimientos previos, por ejemplo en la Patente de EE.UU. 6.008.233, para resolver el racemato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol implicaba la cristalización selectiva con sales de tartrato ópticamente activas en metanol absoluto, y casi siempre requería la posterior formación de suspensiones y/o la recristalización para conseguir una pureza enantiomérica aceptable de (1S,2S) del 97% o mejor. La presente invención proporciona así un medio para eliminar las etapas repetitivas de purificación y una mayor eficacia en la vía de síntesis
normal.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran el procedimiento de la presente invención.
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Esquema 1
4 
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Haciendo referencia al Esquema 1, el compuesto cetona racémico protegido con bencilo (III) se somete a condiciones de reducción, bien con NaBH_{4} en etanol durante 6-7 horas, de 40 a 50ºC o con selectride de potasio (CalSelect K) en tetrahidrofurano durante 1 a 2 horas, de 10 a 20ºC, o cualquier otro agente y condiciones adecuadas conocidas por los expertos en la materia, para producir una mezcla de isómeros treo y eritro, en la que predomina el isómero treo en una relación de aproximadamente 80:20 o mejor, en la mezcla de reacción cruda. Los disolventes etanol o THF no deberán contener cantidades apreciables de agua, es decir, no superiores a 0,2 a 0,5% de agua. Después del aislamiento real del disolvente, se puede obtener un producto de casi el 90% de orientación treo, es decir, siendo el componente treo una mezcla racémica de los compuestos de fórmula (IVA) (es decir, IVA-1 e IVA-2). El material de partida de fórmula (III) se obtiene mediante un procedimiento descrito en la Patente de EE.UU. 6.008.233, indicado ya anteriormente.
Haciendo referencia al Esquema 2, el grupo bencilo se separa del racemato del compuesto treo de fórmula (IVA) por medios conocidos por los expertos en la materia, preferentemente mediante la exposición a condiciones de hidrogenolisis, muy preferentemente paladio sobre carbono en presencia de hidrógeno gas en tetrahidrofurano húmedo, durante aproximadamente 5 a 6 horas de 45 a 50ºC. Los expertos en la materia reconocerán otros medios eficaces para separar el grupo bencilo en un caso semejante a éste.
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5
50
El producto de la reacción anteriormente mencionado, la mezcla racémica de los antípodas de las fórmulas (I) y (II), se resuelve luego mediante la formación de cristalización selectiva de la sal de D-(-)-tartrato. El D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (VA) se prepara directamente a partir de una solución del racemato (I y II) en metanol absoluto calentando la solución metanólica a aproximadamente 50 a 55ºC, añadiendo luego lentamente una solución de ácido D-(-)-tartárico en agua. La mezcla se calienta luego a aproximadamente 60 a 65ºC, y se puede añadir adicionalmente una pequeña cantidad de sal de D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (VA) para promover la formación de sal D-(-)-tartrato. La mezcla se mantiene luego a la temperatura de reflujo (60 a 65ºC) durante aproximadamente cuatro horas, durante las cuales se forma una suspensión espesa. La suspensión se enfría lentamente, se recoge el sólido por filtración y se lava con metanol. Este procedimiento produce la sal de D-(-) tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, con 2%, o menos, de impurezas enantioméricas o diastereoméricas. La relación de agua respecto a etanol se deberá ajustar para formar una solución final dentro del intervalo de 5 a 20% agua/metanol, preferentemente 7-10%. La Tabla 1 muestra la notable mejora en la pureza enantiomérica de la sal de D-(-)-tartrato usando metanol acuoso sobre metanol absoluto como disolvente. Con un procedimiento que usa metanol absoluto como disolvente, como se ve en la Tabla 1, se puede requerir hasta dos formaciones de suspensiones o recristalizaciones para obtener niveles similares de pureza enantiomérica para la sal de D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol.
TABLA 1 Resolución del racemato (Compuestos I y II) con ácido D-(-)-tartárico en metanol frente a metanol acuoso
6
La resolución del 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol racémico en metanol acuoso para formar la sal D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, esencialmente libre del correspondiente (1R,2R) y otros isómeros diastereómeros, está reflejada en el Ejemplo 1. El Ejemplo 2 proporciona el procedimiento comparativo que usa metanol absoluto como disolvente.
Esquema 3
7
Haciendo referencia al Esquema 3, la sal de mesilato trihidratado del (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol se forma directamente a partir de la sal de D-(-)-tartrato, disolviendo el D-(-)-tartrato en agua, en presencia de 1,00 a 1,15 equivalentes molares de ácido metanosulfónico, preferentemente 1,05 a 1,10 equivalentes molares, calentando esa mezcla a aproximadamente 60 a 65ºC, filtrando luego la solución para separar cualquier material anterior en forma de partícula. La solución calentada se enfría luego lentamente de 15 a 20ºC para producir una suspensión espesa de color blanco, se enfría más a de 0 a 5ºC, y luego se granula de 0 a 5ºC durante una hora. Después de aislar el producto por filtración, se lava luego con agua fría (0 a 5ºC), y la sal de mesilato se seca luego bajo una atmósfera inerte. La Tabla 2 muestra la preparación de la sal de mesilato trihidratado llevado a cabo variando las relaciones de equivalentes molares de ácido metanosulfónico respecto al (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol.
TABLA 2 Preparación de un compuesto de Fórmula VI a partir de un compuesto de fórmula VA
8
La sal de mesilato trihidratado, similar al mesilato anhidro y base libre, posee la actividad selectiva neuroprotectora, basada en su actividad antiisquémica y a la capacidad para bloquear los receptores de los aminoácidos excitadores. El procedimiento preferido para evaluar la actividad neuroprotectora de este compuesto es la descrita por Ismail A. Shalaby, y colaboradores, J. Pharm. Exper. Ther., 260, 925 (1992). Este artículo se describe más adelante.
Cultivo celular. Se cultivaron células del hipocampo de ratas fetales de diecisiete días (CD. Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) en placas de cultivo PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, N.J.) durante 2 a 3 semanas en un medio de cultivo que contenía suero (medio mínimo esencial con aminoácidos no esenciales que contenían glutamina 2 mM, glucosa 21 mM, penicilina/estreptomicina (5000 U de cada uno), suero bovino fetal al 10% (días 1-7) y suero de caballo al 10% (días 1-21). Las células se situaron en placas de microvaloración de 96 pocillos en una densidad de 80.000 células por pocillo o sobre placas de cultivo de 24 pocillos en una densidad de 250.000 células por pocillo. Se deja que crezca el cultivo a 37ºC, en una incubadora de cultivo de tejidos con CO_{2} humidificado que contenía 5% de CO_{2}/95% de aire. La proliferación de células no neuronales se controla añadiendo uridina 20 \muM y 5-fluoro-2-desoxiuridina (Sigma Chemical Co. St Louis, Mo.) de 6 a 8 días de cultivo. El medio de cultivo se cambia cada 2 ó 3 días con materia prima reciente.
Toxicidad del glutamato: Los cultivos se valoran para ver la toxicidad del glutamato al cabo de 2 a 3 semanas desde su puesta inicial en la placa. El medio de cultivo se separa y los cultivos se enjuagan dos veces con CSS (en milimolar): NaCl, 12; KCl, 5,4; MgCl_{2}, 0,8; CaCl_{2}, 1,8; glucosa 15; y ácido 4-(2-hidroximetil)-1-piperazinoetanosulfónico, 25 mM (pH 7,4). Los cultivos se exponen luego durante 15 minutos (37ºC) a diversas concentraciones de glutamato. Después de esta incubación, los cultivos se enjuagan 3 veces con CSS exento de glutamato y dos veces con medio de cultivo reciente sin suero. Los cultivos se incuban luego durante 20 a 24 horas en un medio de cultivo exento de suero. Se añade el compuesto que se está comprobando 2 minutos antes y durante los 15 minutos de exposición al glutamato. En algunos experimentos, el compuesto se añade en diferentes veces después de la exposición al glutamato y durante las siguientes 20 a 24 horas..
La viabilidad celular se valora 20 a 24 horas después de la exposición a la excitotoxina midiendo la actividad de actividad del la enzima citosólica LDH. La actividad de la LDH se determina a partir del medio de cultivo de cada uno de los 96 pocillos de las placas de microvaloración. Se añade una muestra de 50 \mul del medio a igual volumen de tampón de fosfato de sodio (0,1 M, pH 7,4) que contiene piruvato de sodio 1,32 mM y NADH 2,9 mM. La absorbancia a 340 nm de la mezcla total de reacción de cada uno de los 96 pocillos se controla registrándolo cada 5 segundos durante 2 minutos mediante lector espectrofotométrico automatizado de placas de microvaloración (Molecular Devices; Menlo Park, California). La tasa de absorbancia se calcula automáticamente usando un programa IBM SOFTmax (versión 1,01; Molecular Devices) y se usa como el índice de la actividad del LDH.
La valoración morfológica de la viabilidad neuronal se determina usando un microscopio de contraste de fases. Las placas de cultivo de 96 pocillos no dejan una buena formación de imagen de contraste de fases, por eso se usan para este fin placas de cultivo celular de 24 pocillos. Cuantitativamente, ambas placas de cultivo son igualmente sensibles a la toxicidad del glutamato, y presentan aumentos de 2 a 3 veces en la actividad del LDH, 24 horas después de la exposición a glutamato 0,1 1,0 mM.
Reactivos: El DGT se puede adquirir en Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.), y haloperidol a Research Biochemicals Inc. (Natick, Mass.). La espermina se puede adquirir en Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo). El suero de bovino fetal y de caballo se pueden adquirir en Hyclone (Logan, Utah). El medio de cultivo, la glutamina y la penicilina/estreptomicina se pueden adquirir en Gibco Co. (Grand Island, N.Y.).
Análisis de los datos: La neurotoxicidad se puede cuantificar midiendo la actividad del LDH presente en el medio de cultivo 20 a 24 horas después de la exposición al glutamato. La actividad incrementada del LDH en los medios de cultivo está correlacionada con la destrucción y degeneración de las neuronas (Koh y Choi, 1987). Debido a que los niveles reales de LDH varían a partir de diferentes cultivos, los datos se expresan de forma rutinaria respecto a los pocillos gemelos de la misma placa de cultivo tratados con solución tampón. Para obtener un índice de la actividad del LDH a partir de los cultivos tratados con glutamato y fármaco, los valores de LDH procedentes de los cultivos de control se restan del de los grupos de tratamiento. Los datos de los tratamientos con fármacos se expresan como porcentaje del aumento de LDH inducido por el glutamato (o NMDA) 1 mM para cada experimento. Las concentraciones de antagonistas del NMDA requeridos para invertir el 50% del aumento de LDH inducido por las excitotoxinas (CI_{50}) se calculan usando el análisis log-probit a partir de los resultados reunidos de tres experimentos independientes.
Las actividades bloqueadoras del aminoácido neuroprotector selectivo antiisquémico y excitador de la sal de mesilato trihidratado producida según esta invención la hacen útil en el tratamiento de trastornos seleccionados de trastornos degenerativos del SNC tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington; epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia multiinfarto, lesión cerebral traumática, demencia relacionada con el SIDA, hipoglicemia, migrañas, esclerosis lateral amiotrófica, adición a drogas y alcohol, síndrome de abstinencia del alcohol, estados sicóticos, incontinencia urinaria.
En el tratamiento sistémico de tales trastornos, la dosificación es, típicamente, de aproximadamente 0,02 a 250 mg por kg y por día (0,001-12,5 g por día en un ser humano típico que pesa 50 kg) en una única dosis o dividida, dependiendo e la vía de administración. Un intervalo de dosificación más preferido es de aproximadamente 0,15 mg por kg y por día a aproximadamente 250 mg por kg y por día. Por supuesto, dependiendo de la naturaleza exacta de la enfermedad y del estado del paciente, se pueden prescribir dosis fuera de este intervalo, por parte del médico que lo atiende. Generalmente se prefiere la vía oral de administración. Sin embargo, si un paciente es incapaz de tragar, o la absorción oral es, por otra parte, reducida, la vía de administración preferida será la parenteral (intramuscular o intravenosa) o la tópica.
La sal de mesilato trihidratado se puede administrar en forma de composiciones farmacéuticas junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones se formulan generalmente de forma convencional utilizando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos según sea apropiado al modo de administración deseado: para administración oral, en forma de pastillas, cápsulas de gelatina dura o blanda, suspensiones, gránulos, polvos y similares; para la administración parenteral, en forma de soluciones inyectables o suspensiones, y similares: y para administración tópica, en forma de soluciones, lociones, ungüentos, pomadas y similares.
Los siguientes Ejemplos ilustran los procedimientos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN están registrados en partes por millón (\delta) y están referenciados a la señal del deuterio procedente del disolvente de la muestra (perdeuterodimetilsulfóxido, (d_{s}-DMSO), a menos que se especifique otra cosa). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional.
Ejemplo 1 Resolución del 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol usando ácido D-(-)-tartárico en metanol acuoso
Se añadió 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol racémico (78,0 kg, 207,7 moles) y metanol absoluto (1,223 l) a un reactor limpio mantenido bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a 50-55ºC. Después de que la solución se hubo calentado a 50-55ºC durante 1 hora, se añadió una solución de ácido D-(-)-tartárico (32,1 kg, 214 moles) en agua (105 l), durante 10 minutos. La solución se calentó a 60-65ºC y se añadieron 50 g de sal de D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4- fenilpiperidin-1-il)-1-propanol en metanol (0,5 l). La solución se mantuvo a reflujo (60-65ºC) durante 4 horas, durante las cuales se formó una suspensión espesa. La suspensión se enfrió a 30-35ºC durante 1,5 horas y luego se filtró a 30-35ºC. La torta se lavó con metanol (204 l) y luego se secó a vacío a 40-45ºC durante 20-30 horas. La sal de D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (39,4 kg) se aisló con un rendimiento del 40% en peso (80% de teoría). [\alpha]_{D}^{25}
+35,2(0,0185, agua). Una HPLC quiral mostró que el sólido contenía 1,2% del enantiómero (1R,2R) y 0,8% de los diastereómeros (1R,2S) y (1S,2R).
Ejemplo 2 Resolución del 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol usando ácido D-(-)-tartárico en metanol absoluto
A un matraz apropiado mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (189,5 g, 0,58 moles) y metanol (3,8 l). La mezcla se calentó a 50-55ºC y luego se añadió ácido D-(-)-tartárico (87,0 g, 0,58 moles). La mezcla se calentó a reflujo (\sim65ºC) durante 5 horas. La suspensión se enfrió a 30-35ºC y luego se granuló durante 1 hora a 30-35ºC. El producto se filtró y la torta se lavó con metanol reciente (135 ml). Se tomó una muestra de la torta húmeda para un ensayo de HPLC quiral, para determinar los niveles de impurezas enantioméricas. La torta húmeda se puso en suspensión en metanol (1,6 l), y la suspensión resultante se calentó a reflujo (\sim65ºC), bajo atmósfera de nitrógeno, durante 5 horas. La suspensión se enfrió a 30-35ºC, se granuló durante 1 hora a 30-35ºC y luego se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol (136 ml) y luego se secó a vacío a 40-45ºC durante 18-24 horas. Se sometió a ensayo una muestra mediante HPLC quiral. La sal de D-(-)-tartrato del (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (118,0 g) se obtuvo con un rendimiento del 43% en peso. A veces, los resultados muestran en la Tabla 1 de arriba, que se requiere una nueva formación de suspensión adicional en metanol para disminuir la cantidad de impurezas de enantiómero (1R,2R) por debajo del
2,5%.
Ejemplo 3 Preparación del mesilato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol trihidratado
La sal de D-(-)-tartrato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (5,0 g, 10,5 mmol), agua (17,5 ml) y ácido metanosulfónico (1,05 g, 11,0 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo, de tres bocas y 50 ml, bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calentó a 60-65ºC para dar una solución que luego se filtró. El filtrado se enfrió lentamente durante 1 hora a 15-20ºC para dar una suspensión espesa de color blanco. La suspensión se enfrió más a 0-5ºC y luego se granuló a 0-5ºC durante 1 hora. El producto se filtró, se lavó la torta con 2,5 ml de agua fría (0-5ºC) y luego se secó a 20-25ºC bajo un barrido de nitrógeno. El mesilato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (4,53 g) se aisló con un rendimiento global del 90,4% como un sólido cristalino de color blanco. Las propiedades físicas y químicas del producto trihidratado aislado eran idénticas a las de la muestra auténtica. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 9,58(s, 1H), 8,91(s, 1H), 7,48(m, 2H), 7,35(m, 2H), 7,21(m, 3H), 6,77(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,35(s, 1H), 5,52(s, 1H), 4,58(d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,40(m, 11H), 2,63(m, 1H), 2,3(s, 3H), 1,78(m, 2H), 0,95(d, J = 6,6 Hz, 3H). RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO) \delta 158,13; 148,61; 132,27; 129,27; 128,80; 127,51; 125,26; 115, 89; 72,12; 68,89; 66,30; 47,40; 42,91; 35,71; 35,37. Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{3}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot3H_{2}O: C, 52,81; H, 7,39; N, 2,93; S, 6,71. Hallado: C, 52,77; H, 750; N, 2,94; S, 6,96. \alpha_{D} = +54,5º (base anhidra).
Si se emplean agua baja en pirógenos y condiciones exentas de pirógenos en el procedimiento anterior, el mesilato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol trihidratado es adecuado para su uso en la preparación de productos de fármacos parenterales. La Tabla 2 informa sobre la preparación del compuesto trihidratado usando equivalentes variables de ácido metanosulfónico. Es notable que cuando se emplean bajos equivalentes (1,0 a 1,5) de ácido metanosulfónico, el producto trihidratado posee una turbidez residual (trazas de insolubles) cuando se disuelve en agua, una propiedad que es inaceptable para las formulaciones parenterales.

Claims (8)

1. Un procedimiento para la preparación de la sal de metanosulfonato trihidratado de un compuesto de fórmula (I):
9
que comprende las etapas de
(i) disolver la sal de D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) en una solución acuosa de ácido metanosulfónico; y
(ii) dejar que la sal de metanosulfonato trihidratado se separe de la solución.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la relación molar de ácido metanosulfónico respecto a la sal de D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 1,3 a 1,0.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la relación molar de ácido metanosulfónico respecto a la sal de D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 1,10 a 1,05.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la relación molar de ácido metanosulfónico respecto a la sal de D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 1,10 a 1,08.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido metanosulfónico acuoso se crea usando agua exenta de pirógenos.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende, además, las etapas de (i) disolver una mezcla racémica que comprende compuestos de las fórmulas (I) y (II)
10
en metanol acuoso, en presencia de ácido D-(-)-tartárico; y
(ii) dejar que la sal de D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) se separe de la solución.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el metanol acuoso tiene un contenido de agua de 5 a 20%.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el metanol acuoso tiene un contenido de agua de 7 a 10%.
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