ES2227071T3 - Procedimiento para la preparacion de la sal de mesilato trihidrato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de la sal de mesilato trihidrato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol.Info
- Publication number
- ES2227071T3 ES2227071T3 ES01303705T ES01303705T ES2227071T3 ES 2227071 T3 ES2227071 T3 ES 2227071T3 ES 01303705 T ES01303705 T ES 01303705T ES 01303705 T ES01303705 T ES 01303705T ES 2227071 T3 ES2227071 T3 ES 2227071T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- salt
- phenylpiperidin
- hydroxyphenyl
- propanol
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de la sal de metanosulfonato trihidratado de un compuesto de fórmula (I): que comprende las etapas de (i) disolver la sal de D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) en una solución acuosa de ácido metanosulfónico; y (ii) dejar que la sal de metanosulfonato trihidratado se separe de la solución.
Description
Procedimiento para la preparación de la sal de
mesilato trihidratado de
1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol.
La presente invención está dirigida a un
procedimiento para la preparación del mesilato trihidratado del
compuesto de fórmula (I),
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol:
a partir de su sal de
D-(-)-tartrato.
El compuesto de fórmula (I),
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol,
exhibe una potente actividad como antagonista del receptor de NMDA
(ácido
N-metil-D-aspártico)
y es útil en el tratamiento de la epilepsia, ansiedad, isquemia
cerebral, espasmos musculares, demencia multiinfarto, lesión
cerebral traumática, demencia relacionada con el SIDA, hipoglicemia,
migrañas, esclerosis lateral amiotrófica, adicción a drogas y
alcohol, síndrome de abstinencia del alcohol, estados sicóticos,
incontinencia urinaria, y trastornos degenerativos del SNC (sistema
nervioso central), tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
La forma trihidratada del mesilato del
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
es superior al mesilato anhidro como agente terapéutico activo
debido a sus propiedades. El mesilato trihidratado tiene una forma
cristalina más estable que la sal de mesilato anhidro, y por lo
tanto, un tiempo de conservación sustancialmente más largo. La
forma trihidratada está también menos sometida a un desmoronamiento
de la estructura cristalina debido a la inclusión de agua en el
cristal. La Patente de EE.UU. número 6.008.233 describe la sal de
mesilato trihidratado, la sal de mesilato anhidro y la base libre
de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol,
y los procedimientos para su preparación.
Además, la base libre, el mesilato anhidro y los
procedimientos para prepararlos también se mencionan, de forma
genérica, en la Patente de EE.UU. número 5.185.343, que se expidió
el 9 de febrero de 1993. Su uso en el tratamiento de ciertos de los
anteriores trastornos se menciona, específicamente, en la Patente
de EE.UU. número 5.272.160, que se expidió en 21 de diciembre de
1993; y la Solicitud de Patente Internacional PCT/IB 95/00380, que
designa Estados Unidos, presentada el 18 de mayo de 1995 y
publicada como el documento WO 96/06081. Su uso en combinación con
un compuesto capaz de potenciar y, por tanto, restablecer el
equilibrio de la reacción excitadora procedente del núcleo lateral
ventral del tálamo en el córtex para tratar la enfermedad de
Parkinson se menciona en la Solicitud de Patente Internacional
PCT/IB 95/00398, que designa Estados unidos, presentada l 26 de
mayo de 1995, y publicada como WO 96/37226.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de la sal de metanosulfonato
trihidratado de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol:
que comprende las etapas
de
(i) disolver la sal de
D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propanol
en una solución acuosa de ácido metanosulfónico; y
(ii) dejar que la sal de metanosulfonato
trihidratado se separe de la solución.
En el procedimiento anteriormente mencionado, la
relación molar del ácido metanosulfónico respecto a la sal
D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
está, preferentemente, en el intervalo de 1,3 a 1,0. Más
preferentemente, la relación molar del ácido metanosulfónico
respecto a la sal D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
está en el intervalo de 1,10 a 1,05; muy preferentemente está en el
intervalo de 1,10 a 1,08.
En el procedimiento de la presente invención, la
solución acuosa del ácido metanosulfónico de la etapa (i) se crea,
preferentemente, usando agua exenta de materiales pirógenos.
La presente invención está dirigida también a
cualquiera de los procedimientos anteriormente descritos para la
preparación de la sal de metanosulfonato trihidratado de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
que comprende además las etapas de
(i) disolver una mezcla racémica que comprende
compuestos de las fórmulas (I) y (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en metanol acuoso en presencia de
ácido D-(-)tartárico;
y
(ii) dejar que la sal
D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
se separe de la solución. En este procedimiento, el metanol acuoso
tiene, preferentemente, un contenido de agua de 5 a 20%. Más
preferentemente, la realización es en la que el metanol acuoso tiene
un contenido de agua de 7 a
10%.
10%.
La sal de mesilato trihidratado del
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
es un sólido blanco cristalino que tiene una única forma cristalina
y buena solubilidad en agua (25 y 15 mg/ml en soluciones acuosas
tamponadas a pH 3 y 7, respectivamente). Se sabe que la sal de
mesilato trihidratado se forma dejando que la sal de mesilato
anhidro se equilibre en un ambiente con una humedad relativa del
81%. Las preparaciones previas de la sal de mesilato trihidratado,
por ejemplo en la Patente de EE.UU. 6.008.233, requerían el uso de
la base libre como material de partida, que requería la etapa extra
en la síntesis global de aislar y secar el compuesto base libre de
fórmula (I) después de la resolución enantiomérica.
La presente invención, sin embargo, deja la
preparación de la sal de mesilato trihidratado directamente a
partir de la sal de D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
sin que se desarrolle mediante la base libre. La sal de
D-(-)-tartrato usada anteriormente es el producto
de la resolución enantiomérica del
1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol.
Por consiguiente, la presente invención deja una síntesis más
eficaz de la sal de mesilato con menos etapas.
El procedimiento de la presente invención
comprende, además, una mejora en el procedimiento de resolver la
sal de D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol.
Los procedimientos previos, por ejemplo en la Patente de EE.UU.
6.008.233, para resolver el racemato de
1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
implicaba la cristalización selectiva con sales de tartrato
ópticamente activas en metanol absoluto, y casi siempre requería la
posterior formación de suspensiones y/o la recristalización para
conseguir una pureza enantiomérica aceptable de (1S,2S) del 97% o
mejor. La presente invención proporciona así un medio para eliminar
las etapas repetitivas de purificación y una mayor eficacia en la
vía de síntesis
normal.
normal.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran el
procedimiento de la presente invención.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Haciendo referencia al Esquema 1, el compuesto
cetona racémico protegido con bencilo (III) se somete a
condiciones de reducción, bien con NaBH_{4} en etanol durante
6-7 horas, de 40 a 50ºC o con selectride de
potasio (CalSelect K) en tetrahidrofurano durante 1 a 2 horas, de
10 a 20ºC, o cualquier otro agente y condiciones adecuadas
conocidas por los expertos en la materia, para producir una mezcla
de isómeros treo y eritro, en la que predomina el
isómero treo en una relación de aproximadamente 80:20 o
mejor, en la mezcla de reacción cruda. Los disolventes etanol o THF
no deberán contener cantidades apreciables de agua, es decir, no
superiores a 0,2 a 0,5% de agua. Después del aislamiento real del
disolvente, se puede obtener un producto de casi el 90% de
orientación treo, es decir, siendo el componente treo
una mezcla racémica de los compuestos de fórmula (IVA) (es decir,
IVA-1 e IVA-2). El material de
partida de fórmula (III) se obtiene mediante un procedimiento
descrito en la Patente de EE.UU. 6.008.233, indicado ya
anteriormente.
Haciendo referencia al Esquema 2, el grupo
bencilo se separa del racemato del compuesto treo de fórmula
(IVA) por medios conocidos por los expertos en la materia,
preferentemente mediante la exposición a condiciones de
hidrogenolisis, muy preferentemente paladio sobre carbono en
presencia de hidrógeno gas en tetrahidrofurano húmedo, durante
aproximadamente 5 a 6 horas de 45 a 50ºC. Los expertos en la
materia reconocerán otros medios eficaces para separar el grupo
bencilo en un caso semejante a éste.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la reacción anteriormente
mencionado, la mezcla racémica de los antípodas de las fórmulas (I)
y (II), se resuelve luego mediante la formación de cristalización
selectiva de la sal de D-(-)-tartrato. El
D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
(VA) se prepara directamente a partir de una solución del racemato
(I y II) en metanol absoluto calentando la solución metanólica a
aproximadamente 50 a 55ºC, añadiendo luego lentamente una solución
de ácido D-(-)-tartárico en agua. La mezcla se
calienta luego a aproximadamente 60 a 65ºC, y se puede añadir
adicionalmente una pequeña cantidad de sal de
D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
(VA) para promover la formación de sal
D-(-)-tartrato. La mezcla se mantiene luego a la
temperatura de reflujo (60 a 65ºC) durante aproximadamente cuatro
horas, durante las cuales se forma una suspensión espesa. La
suspensión se enfría lentamente, se recoge el sólido por filtración
y se lava con metanol. Este procedimiento produce la sal de D-(-)
tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol,
con 2%, o menos, de impurezas enantioméricas o diastereoméricas. La
relación de agua respecto a etanol se deberá ajustar para formar
una solución final dentro del intervalo de 5 a 20% agua/metanol,
preferentemente 7-10%. La Tabla 1 muestra la
notable mejora en la pureza enantiomérica de la sal de
D-(-)-tartrato usando metanol acuoso sobre metanol
absoluto como disolvente. Con un procedimiento que usa metanol
absoluto como disolvente, como se ve en la Tabla 1, se puede
requerir hasta dos formaciones de suspensiones o recristalizaciones
para obtener niveles similares de pureza enantiomérica para la sal
de D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol.
La resolución del
1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
racémico en metanol acuoso para formar la sal
D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol,
esencialmente libre del correspondiente (1R,2R) y otros isómeros
diastereómeros, está reflejada en el Ejemplo 1. El Ejemplo 2
proporciona el procedimiento comparativo que usa metanol absoluto
como disolvente.
Esquema
3
Haciendo referencia al Esquema 3, la sal de
mesilato trihidratado del
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
se forma directamente a partir de la sal de
D-(-)-tartrato, disolviendo el
D-(-)-tartrato en agua, en presencia de 1,00 a 1,15
equivalentes molares de ácido metanosulfónico, preferentemente 1,05
a 1,10 equivalentes molares, calentando esa mezcla a
aproximadamente 60 a 65ºC, filtrando luego la solución para separar
cualquier material anterior en forma de partícula. La solución
calentada se enfría luego lentamente de 15 a 20ºC para producir una
suspensión espesa de color blanco, se enfría más a de 0 a 5ºC, y
luego se granula de 0 a 5ºC durante una hora. Después de aislar el
producto por filtración, se lava luego con agua fría (0 a 5ºC), y
la sal de mesilato se seca luego bajo una atmósfera inerte. La
Tabla 2 muestra la preparación de la sal de mesilato trihidratado
llevado a cabo variando las relaciones de equivalentes molares de
ácido metanosulfónico respecto al
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol.
La sal de mesilato trihidratado, similar al
mesilato anhidro y base libre, posee la actividad selectiva
neuroprotectora, basada en su actividad antiisquémica y a la
capacidad para bloquear los receptores de los aminoácidos
excitadores. El procedimiento preferido para evaluar la actividad
neuroprotectora de este compuesto es la descrita por Ismail A.
Shalaby, y colaboradores, J. Pharm. Exper. Ther., 260, 925
(1992). Este artículo se describe más adelante.
Cultivo celular. Se cultivaron células del
hipocampo de ratas fetales de diecisiete días (CD. Charles River
Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) en placas de cultivo
PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, N.J.) durante 2 a 3 semanas en
un medio de cultivo que contenía suero (medio mínimo esencial con
aminoácidos no esenciales que contenían glutamina 2 mM, glucosa 21
mM, penicilina/estreptomicina (5000 U de cada uno), suero bovino
fetal al 10% (días 1-7) y suero de caballo al 10%
(días 1-21). Las células se situaron en placas de
microvaloración de 96 pocillos en una densidad de 80.000 células por
pocillo o sobre placas de cultivo de 24 pocillos en una densidad de
250.000 células por pocillo. Se deja que crezca el cultivo a 37ºC,
en una incubadora de cultivo de tejidos con CO_{2} humidificado
que contenía 5% de CO_{2}/95% de aire. La proliferación de
células no neuronales se controla añadiendo uridina 20 \muM y
5-fluoro-2-desoxiuridina
(Sigma Chemical Co. St Louis, Mo.) de 6 a 8 días de cultivo. El
medio de cultivo se cambia cada 2 ó 3 días con materia prima
reciente.
Toxicidad del glutamato: Los cultivos se
valoran para ver la toxicidad del glutamato al cabo de 2 a 3 semanas
desde su puesta inicial en la placa. El medio de cultivo se separa y
los cultivos se enjuagan dos veces con CSS (en milimolar): NaCl, 12;
KCl, 5,4; MgCl_{2}, 0,8; CaCl_{2}, 1,8; glucosa 15; y ácido
4-(2-hidroximetil)-1-piperazinoetanosulfónico,
25 mM (pH 7,4). Los cultivos se exponen luego durante 15 minutos
(37ºC) a diversas concentraciones de glutamato. Después de esta
incubación, los cultivos se enjuagan 3 veces con CSS exento de
glutamato y dos veces con medio de cultivo reciente sin suero. Los
cultivos se incuban luego durante 20 a 24 horas en un medio de
cultivo exento de suero. Se añade el compuesto que se está
comprobando 2 minutos antes y durante los 15 minutos de exposición
al glutamato. En algunos experimentos, el compuesto se añade en
diferentes veces después de la exposición al glutamato y durante las
siguientes 20 a 24 horas..
La viabilidad celular se valora 20 a 24 horas
después de la exposición a la excitotoxina midiendo la actividad de
actividad del la enzima citosólica LDH. La actividad de la LDH se
determina a partir del medio de cultivo de cada uno de los 96
pocillos de las placas de microvaloración. Se añade una muestra de
50 \mul del medio a igual volumen de tampón de fosfato de sodio
(0,1 M, pH 7,4) que contiene piruvato de sodio 1,32 mM y NADH 2,9
mM. La absorbancia a 340 nm de la mezcla total de reacción de cada
uno de los 96 pocillos se controla registrándolo cada 5 segundos
durante 2 minutos mediante lector espectrofotométrico automatizado
de placas de microvaloración (Molecular Devices; Menlo Park,
California). La tasa de absorbancia se calcula automáticamente
usando un programa IBM SOFTmax (versión 1,01; Molecular Devices) y
se usa como el índice de la actividad del LDH.
La valoración morfológica de la viabilidad
neuronal se determina usando un microscopio de contraste de fases.
Las placas de cultivo de 96 pocillos no dejan una buena formación
de imagen de contraste de fases, por eso se usan para este fin
placas de cultivo celular de 24 pocillos. Cuantitativamente, ambas
placas de cultivo son igualmente sensibles a la toxicidad del
glutamato, y presentan aumentos de 2 a 3 veces en la actividad del
LDH, 24 horas después de la exposición a glutamato 0,1 1,0 mM.
Reactivos: El DGT se puede adquirir en
Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.), y haloperidol a
Research Biochemicals Inc. (Natick, Mass.). La espermina se puede
adquirir en Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo). El suero de bovino
fetal y de caballo se pueden adquirir en Hyclone (Logan, Utah). El
medio de cultivo, la glutamina y la penicilina/estreptomicina se
pueden adquirir en Gibco Co. (Grand Island, N.Y.).
Análisis de los datos: La neurotoxicidad
se puede cuantificar midiendo la actividad del LDH presente en el
medio de cultivo 20 a 24 horas después de la exposición al
glutamato. La actividad incrementada del LDH en los medios de
cultivo está correlacionada con la destrucción y degeneración de las
neuronas (Koh y Choi, 1987). Debido a que los niveles reales de LDH
varían a partir de diferentes cultivos, los datos se expresan de
forma rutinaria respecto a los pocillos gemelos de la misma placa
de cultivo tratados con solución tampón. Para obtener un índice de
la actividad del LDH a partir de los cultivos tratados con
glutamato y fármaco, los valores de LDH procedentes de los cultivos
de control se restan del de los grupos de tratamiento. Los datos de
los tratamientos con fármacos se expresan como porcentaje del
aumento de LDH inducido por el glutamato (o NMDA) 1 mM para cada
experimento. Las concentraciones de antagonistas del NMDA
requeridos para invertir el 50% del aumento de LDH inducido por las
excitotoxinas (CI_{50}) se calculan usando el análisis
log-probit a partir de los resultados
reunidos de tres experimentos independientes.
Las actividades bloqueadoras del aminoácido
neuroprotector selectivo antiisquémico y excitador de la sal de
mesilato trihidratado producida según esta invención la hacen útil
en el tratamiento de trastornos seleccionados de trastornos
degenerativos del SNC tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington; epilepsia,
ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia
multiinfarto, lesión cerebral traumática, demencia relacionada con
el SIDA, hipoglicemia, migrañas, esclerosis lateral amiotrófica,
adición a drogas y alcohol, síndrome de abstinencia del alcohol,
estados sicóticos, incontinencia urinaria.
En el tratamiento sistémico de tales trastornos,
la dosificación es, típicamente, de aproximadamente 0,02 a 250 mg
por kg y por día (0,001-12,5 g por día en un ser
humano típico que pesa 50 kg) en una única dosis o dividida,
dependiendo e la vía de administración. Un intervalo de dosificación
más preferido es de aproximadamente 0,15 mg por kg y por día a
aproximadamente 250 mg por kg y por día. Por supuesto, dependiendo
de la naturaleza exacta de la enfermedad y del estado del paciente,
se pueden prescribir dosis fuera de este intervalo, por parte del
médico que lo atiende. Generalmente se prefiere la vía oral de
administración. Sin embargo, si un paciente es incapaz de tragar, o
la absorción oral es, por otra parte, reducida, la vía de
administración preferida será la parenteral (intramuscular o
intravenosa) o la tópica.
La sal de mesilato trihidratado se puede
administrar en forma de composiciones farmacéuticas junto con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales
composiciones se formulan generalmente de forma convencional
utilizando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos según sea
apropiado al modo de administración deseado: para administración
oral, en forma de pastillas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
suspensiones, gránulos, polvos y similares; para la administración
parenteral, en forma de soluciones inyectables o suspensiones, y
similares: y para administración tópica, en forma de soluciones,
lociones, ungüentos, pomadas y similares.
Los siguientes Ejemplos ilustran los
procedimientos de la presente invención. Los puntos de fusión están
sin corregir. Los datos de RMN están registrados en partes por
millón (\delta) y están referenciados a la señal del deuterio
procedente del disolvente de la muestra (perdeuterodimetilsulfóxido,
(d_{s}-DMSO), a menos que se especifique otra
cosa). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación
adicional.
Se añadió
1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
racémico (78,0 kg, 207,7 moles) y metanol absoluto (1,223 l) a un
reactor limpio mantenido bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
agitó y se calentó a 50-55ºC. Después de que la
solución se hubo calentado a 50-55ºC durante 1 hora,
se añadió una solución de ácido D-(-)-tartárico
(32,1 kg, 214 moles) en agua (105 l), durante 10 minutos. La
solución se calentó a 60-65ºC y se añadieron 50 g
de sal de D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-
fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
en metanol (0,5 l). La solución se mantuvo a reflujo
(60-65ºC) durante 4 horas, durante las cuales se
formó una suspensión espesa. La suspensión se enfrió a
30-35ºC durante 1,5 horas y luego se filtró a
30-35ºC. La torta se lavó con metanol (204 l) y
luego se secó a vacío a 40-45ºC durante
20-30 horas. La sal de
D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
(39,4 kg) se aisló con un rendimiento del 40% en peso (80% de
teoría). [\alpha]_{D}^{25}
+35,2(0,0185, agua). Una HPLC quiral mostró que el sólido contenía 1,2% del enantiómero (1R,2R) y 0,8% de los diastereómeros (1R,2S) y (1S,2R).
+35,2(0,0185, agua). Una HPLC quiral mostró que el sólido contenía 1,2% del enantiómero (1R,2R) y 0,8% de los diastereómeros (1R,2S) y (1S,2R).
A un matraz apropiado mantenido bajo atmósfera de
nitrógeno, se añadieron
1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
(189,5 g, 0,58 moles) y metanol (3,8 l). La mezcla se calentó a
50-55ºC y luego se añadió ácido
D-(-)-tartárico (87,0 g, 0,58 moles). La mezcla se
calentó a reflujo (\sim65ºC) durante 5 horas. La suspensión se
enfrió a 30-35ºC y luego se granuló durante 1 hora a
30-35ºC. El producto se filtró y la torta se lavó
con metanol reciente (135 ml). Se tomó una muestra de la torta
húmeda para un ensayo de HPLC quiral, para determinar los niveles de
impurezas enantioméricas. La torta húmeda se puso en suspensión en
metanol (1,6 l), y la suspensión resultante se calentó a reflujo
(\sim65ºC), bajo atmósfera de nitrógeno, durante 5 horas. La
suspensión se enfrió a 30-35ºC, se granuló durante 1
hora a 30-35ºC y luego se filtró. La torta del
filtro se lavó con metanol (136 ml) y luego se secó a vacío a
40-45ºC durante 18-24 horas. Se
sometió a ensayo una muestra mediante HPLC quiral. La sal de
D-(-)-tartrato del
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
(118,0 g) se obtuvo con un rendimiento del 43% en peso. A veces, los
resultados muestran en la Tabla 1 de arriba, que se requiere una
nueva formación de suspensión adicional en metanol para disminuir
la cantidad de impurezas de enantiómero (1R,2R) por debajo
del
2,5%.
2,5%.
La sal de D-(-)-tartrato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
(5,0 g, 10,5 mmol), agua (17,5 ml) y ácido metanosulfónico (1,05 g,
11,0 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo, de tres
bocas y 50 ml, bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se
calentó a 60-65ºC para dar una solución que luego
se filtró. El filtrado se enfrió lentamente durante 1 hora a
15-20ºC para dar una suspensión espesa de color
blanco. La suspensión se enfrió más a 0-5ºC y luego
se granuló a 0-5ºC durante 1 hora. El producto se
filtró, se lavó la torta con 2,5 ml de agua fría
(0-5ºC) y luego se secó a 20-25ºC
bajo un barrido de nitrógeno. El mesilato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
(4,53 g) se aisló con un rendimiento global del 90,4% como un
sólido cristalino de color blanco. Las propiedades físicas y
químicas del producto trihidratado aislado eran idénticas a las de
la muestra auténtica. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)
\delta 9,58(s, 1H), 8,91(s, 1H), 7,48(m, 2H),
7,35(m, 2H), 7,21(m, 3H), 6,77(d, J = 8,5 Hz,
2H), 6,35(s, 1H), 5,52(s, 1H), 4,58(d, J = 8,1
Hz, 1H), 3,40(m, 11H), 2,63(m, 1H), 2,3(s,
3H), 1,78(m, 2H), 0,95(d, J = 6,6 Hz, 3H). RMN
^{13}C (d_{6}-DMSO) \delta 158,13; 148,61;
132,27; 129,27; 128,80; 127,51; 125,26; 115, 89; 72,12; 68,89;
66,30; 47,40; 42,91; 35,71; 35,37. Análisis calculado para
C_{20}H_{25}NO_{3}\cdotCH_{3}SO_{3}H\cdot3H_{2}O:
C, 52,81; H, 7,39; N, 2,93; S, 6,71. Hallado: C, 52,77; H, 750; N,
2,94; S, 6,96. \alpha_{D} = +54,5º (base anhidra).
Si se emplean agua baja en pirógenos y
condiciones exentas de pirógenos en el procedimiento anterior, el
mesilato de
(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
trihidratado es adecuado para su uso en la preparación de productos
de fármacos parenterales. La Tabla 2 informa sobre la preparación
del compuesto trihidratado usando equivalentes variables de ácido
metanosulfónico. Es notable que cuando se emplean bajos
equivalentes (1,0 a 1,5) de ácido metanosulfónico, el producto
trihidratado posee una turbidez residual (trazas de insolubles)
cuando se disuelve en agua, una propiedad que es inaceptable para
las formulaciones parenterales.
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación de la sal
de metanosulfonato trihidratado de un compuesto de fórmula (I):
que comprende las etapas
de
(i) disolver la sal de
D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) en una
solución acuosa de ácido metanosulfónico; y
(ii) dejar que la sal de metanosulfonato
trihidratado se separe de la solución.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la relación molar de ácido metanosulfónico respecto a la sal
de D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) está
en el intervalo de 1,3 a 1,0.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la relación molar de ácido metanosulfónico respecto a la sal
de D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) está
en el intervalo de 1,10 a 1,05.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la relación molar de ácido metanosulfónico respecto a la sal
de D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) está
en el intervalo de 1,10 a 1,08.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el ácido metanosulfónico acuoso se crea usando agua exenta
de pirógenos.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1 que
comprende, además, las etapas de (i) disolver una mezcla racémica
que comprende compuestos de las fórmulas (I) y (II)
en metanol acuoso, en presencia de
ácido D-(-)-tartárico;
y
(ii) dejar que la sal de
D-(-)-tartrato del compuesto de fórmula (I) se
separe de la solución.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el metanol acuoso tiene un contenido de agua de 5 a 20%.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el metanol acuoso tiene un contenido de agua de 7 a 10%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20067300P | 2000-04-28 | 2000-04-28 | |
| US200673P | 2000-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2227071T3 true ES2227071T3 (es) | 2005-04-01 |
Family
ID=22742684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01303705T Expired - Lifetime ES2227071T3 (es) | 2000-04-28 | 2001-04-24 | Procedimiento para la preparacion de la sal de mesilato trihidrato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6645986B2 (es) |
| EP (2) | EP1477479A1 (es) |
| JP (2) | JP3615496B2 (es) |
| KR (1) | KR100442718B1 (es) |
| CN (2) | CN1210262C (es) |
| AR (1) | AR028376A1 (es) |
| AT (1) | ATE277014T1 (es) |
| AU (1) | AU781436B2 (es) |
| BR (1) | BR0101630A (es) |
| CA (1) | CA2345582C (es) |
| CZ (1) | CZ20011471A3 (es) |
| DE (1) | DE60105689T2 (es) |
| DK (1) | DK1151995T3 (es) |
| ES (1) | ES2227071T3 (es) |
| HK (1) | HK1040246B (es) |
| HU (1) | HUP0101723A3 (es) |
| ID (1) | ID30006A (es) |
| IL (1) | IL142705A0 (es) |
| IN (1) | IN191027B (es) |
| PL (1) | PL347298A1 (es) |
| PT (1) | PT1151995E (es) |
| RU (1) | RU2203888C2 (es) |
| SI (1) | SI1151995T1 (es) |
| TR (1) | TR200402696T4 (es) |
| TW (1) | TW200505858A (es) |
| YU (1) | YU27701A (es) |
| ZA (1) | ZA200103320B (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7299301A (en) * | 2000-06-21 | 2002-01-02 | Bioarray Solutions Ltd | Multianalyte molecular analysis using application-specific random particle arrays |
| US6743921B2 (en) | 2002-01-24 | 2004-06-01 | Dsm Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of nonracemic syn-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol compounds |
| CA2545653C (en) * | 2003-11-21 | 2014-07-08 | Anp Technologies, Inc. | Asymmetrically branched polymer conjugates and microarray assays |
| ATE496297T1 (de) | 2005-05-02 | 2011-02-15 | Anp Technologies Inc | Polymerkonjugat-verbesserte bioassays |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0843661T3 (da) * | 1995-08-11 | 2002-07-22 | Pfizer | (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat |
-
2001
- 2001-04-18 YU YU27701A patent/YU27701A/sh unknown
- 2001-04-19 IL IL14270501A patent/IL142705A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 IN IN358MU2001 patent/IN191027B/en unknown
- 2001-04-23 TW TW093121004A patent/TW200505858A/zh unknown
- 2001-04-23 US US09/840,580 patent/US6645986B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-23 JP JP2001124290A patent/JP3615496B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-24 ZA ZA200103320A patent/ZA200103320B/xx unknown
- 2001-04-24 TR TR2004/02696T patent/TR200402696T4/xx unknown
- 2001-04-24 AT AT01303705T patent/ATE277014T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-24 PT PT01303705T patent/PT1151995E/pt unknown
- 2001-04-24 DE DE60105689T patent/DE60105689T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-24 EP EP04013748A patent/EP1477479A1/en not_active Withdrawn
- 2001-04-24 ES ES01303705T patent/ES2227071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-24 SI SI200130191T patent/SI1151995T1/xx unknown
- 2001-04-24 EP EP01303705A patent/EP1151995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-24 DK DK01303705T patent/DK1151995T3/da active
- 2001-04-25 CZ CZ20011471A patent/CZ20011471A3/cs unknown
- 2001-04-26 CA CA002345582A patent/CA2345582C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-26 AU AU38896/01A patent/AU781436B2/en not_active Ceased
- 2001-04-26 ID IDP20010342A patent/ID30006A/id unknown
- 2001-04-26 AR ARP010101971A patent/AR028376A1/es unknown
- 2001-04-27 RU RU2001111947/04A patent/RU2203888C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 HU HU0101723A patent/HUP0101723A3/hu unknown
- 2001-04-27 CN CNB011171715A patent/CN1210262C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 BR BR0101630-0A patent/BR0101630A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 PL PL01347298A patent/PL347298A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 CN CNA2004100586743A patent/CN1590373A/zh active Pending
- 2001-04-28 KR KR10-2001-0023208A patent/KR100442718B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-14 HK HK02101962.0A patent/HK1040246B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-12 JP JP2004071015A patent/JP2004196823A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2286444T3 (es) | Derivados de n-fenil(piperidin-2-il)metilbenzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| EP0843661B1 (en) | (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate | |
| CN102076663B (zh) | 作为趋化因子受体活性的调节剂的哌啶衍生物 | |
| ES2227071T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de la sal de mesilato trihidrato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol. | |
| JP3916093B2 (ja) | 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法 | |
| EP0741724B1 (en) | Neuroprotective chroman compounds | |
| ES2225425T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de la sal mesilato trihidrato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol e intermedios utiles para el mismo. | |
| MXPA01004288A (es) | Procedimiento para la preparacion de la sal mesilato trihidratada de 1-(4-hidroxifenil)- 2 -(4-hidroxi- 4 -fenilpiperidin-1-il)-1- propanol | |
| JP3676110B2 (ja) | 新規ベンゾシクロブタン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| MXPA01004289A (es) | Procedimiento para la preparacion de la sal mesilato trihidrato de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol e intermedios utiles para dicha preparacion | |
| MXPA98001149A (es) | Metansulfonato de (1s,2s)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanoltrihidratado y uso del mismo | |
| JPH07118249A (ja) | 新規フェノキシアルキルピペラジン誘導体 |