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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf chemische Verbindungen, die bei der Behandlung von Erkrankungen
des Zentralnervensystems (ZNS), wie Angstgefühl und alle Formen von Epilepsie,
insbesondere bei Menschen, nützlich
sind. Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung derartiger
Verbindungen, pharmazeutische Präparate,
die derartige Verbindungen enthalten, und auf Vertahren zur Herstellung
derartiger Verbindungen.
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Angstneurosen betreffen geschätzte 73
Millionen Menschen weltweit. Die Benzodiazepine stellten die vorherrschende
Therapie für
Angstgefühl über die
letzten drei Jahrzehnte bereit und es gibt keinen Zweifel, daß sie bemerkenswerte
wirksame angstlösende
Mittel sind. Jedoch erzeugt die chronische Verabreichung von Benzodiazepinen
starke Abhängigkeitsanfälligkeit,
Entzugserscheinungen und Nebenwirkungen (Beruhigung, Amnesie, Muskelrelaxation).
Das einzige Nicht-Benzodiazepin-angstlösende Mittel, das über das
letzte Jahrzehnt auf den Markt gebracht worden ist, ist das 5-HT-Rezeptorliganden-Buspiron
(Buspar®.
Dieses Arzneimittel wies einen bemerkenswerten kommerziellen Erfolg
auf, trotz daß es
als ein schwaches angstlösendes
Mittel (verglichen mit den Benzodiazepinen) betrachtet wurde, und
weist eine lange Latenz des Einsetzens der therapeutischen Wirkung
(2 bis 4 Wochen) auf. Außerdem
leiden Buspiron und alle verwandten 5-HT1A-Teilagonisten
unter einem dosisbegrenzenden Nebenwirkungsprofil, das Übelkeit,
Schwindel und endokrine Veränderungen
umfaßt.
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Die Ätiologie der Angstneurosen
wird nicht vollständig
verstanden, aber es wird nun festgestellt, daß Benzodiazepine durch Steigern
der GABAergischen Neurotransmission fungieren, obwohl es den starken
Beweis gibt, daß andere
Neurotransmittersysteme indirekt moduliert werden – insbesondere
die serotonergischen und noradrenergischen Systeme. Viele Pharmakonzerne
haben beträchtliche
Mittel in die Entwicklung von serotonergischen angstlösenden Mitteln
investiert. Jedoch ist es nun offensichtlich, daß Liganden, die für 5-HT-Rezeptorunterarten
selektiv sind, trotz anxiolytischartiger Wirksamkeit in einem beschränkten Bereich von
Angstmodellen, bestenfalls sehr schwache und/oder Nicht-Dosis-bezogene
anxiolytische Wirkungen in der Klinik aufweisen. Die 5-HT3-Rezeptorantagonisten werden nun als Psychopharmaka
angezweifelt: sie weisen einen beschränkten Bereich an Wirksamkeit
in funktionellen und Angstmodellen auf; sie zeigen keine überzeugenden
anxiolytischen Wirkungen in der Klinik; und sie werden nun nur als
nützliche
Antibrechmittel akzeptiert. Die 5-HT2A-Antagonisten
werden ebenso hinsichtlich der psychotropen Wirksamkeit als unwirksam betrachtet.
Der klinische Nutzen von 5-HT1A-Rezeptoragonisten
und Teilagonisten wird durch deren intrinsische schwache Wirksamkeit
und durch die dosisbegrenzenden Nebenwirkungen (Schwindel, endokrine
Veränderungen, Übelkeit),
die noch stärker
werden, wenn sich die Agonistenwirksamkeit dieser Moleküle erhöht, streng
begrenzt. Die selektiven CCKB-Rezeptorantagonisten
haben ein nicht überzeugendes
vorklinisches Profil gezeigt, ähnlich
dem der selektiven 5-HT-Liganden, wie die 5-HT3-Antagonisten.
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Serotonergische angstlösende Mittel
umfassen die selektiven Serotonin-Wederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs),
die zusätzlich
dazu, daß sie
antidepressive Eigenschaften zeigen, ebenso bei Angstneurosen, wie Panikneurose
und obsessivkompulsive Neurose, wirksam sind. Jedoch ist trotz ihrer
antidepressiven Wirkung der Hauptnachteil dieser Verbindungen die
lange Verzögerung
(6 bis 8 Wochen) des Einsetzens der klinischen Verbesserung infolge
chronischer Verabreichung.
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Eine Strategie in den letzten Jahren
im Hinblick auf die Verbesserung des Klinikprofils von klassischen Benzodiazepinen
ist die Entwicklung von Benzodiazepinrezeptor-Teilagonisten gemäß der rationalen
Erklärung,
daß sie
eine selektivere anxiolytische Wirkung aufweisen würden und
weniger dazu neigen, Abhängigkeit
zu verursachen. Jedoch scheint dieser Versuch wegen der sehr schwachen
anxiolytischen Wirkungen dieser Verbindungen und deren schlechten
Nebenwirkungsprofilen zu scheitern (es gibt entweder ein niedriges oder
ein nicht vorhandenes Verhältnis
zwischen den Dosierungen des angstlösenden Mittels und des Sedativums).
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UK-0872447 offenbart 1-Carbamyl-3-substituierte
Azetidine und deren antispasmodische Wirksamkeit. US-4956359, EP-A-0194112
und EP-A-0102194 offenbaren 3-Anloxy und 3-Arylthioazetidincarboxamide und
deren antikrampf- und antiepileptische Wirkung. Diese Verbindungen
weisen wie die Benzodiazepine niedrige Wasserlöslichkeit auf, was zu Schwierigkeiten
bei der Formulierung führt.
Die Gegenwart eines Sauerstoff- oder Schwefelatoms, das als Bindungsatom
zwischen der Anlgruppe und dem Azetidinring vorliegt, ist ein Schlüsselmerkmal
dieser Verbindungen, da derartige Atome die Molekülkonformation
sowie die Erhöhung der
Elektronendichte in den Arylringen bewirken können.
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Daher besteht eine Notwendigkeit
für neue
angstlösende
Mittel und antiepileptische Mittel, die nicht unter den obengenannten
Nachteilen leiden.
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Es ist nun überraschenderweise herausgefunden
worden, daß das
Einführen
einer Methylen-enthaltenden Gruppe zwischen die Arylgruppe und das
Sauerstoffatom und dadurch Erhöhen
der Konformationsfreiheit und Verringerung der Elektronendichte
in dem Arylring für
die pharmakologische Wirkung nicht schädlich ist. Ferner ergibt das
Einführen
der Methylen-enthaltenden Gruppe eine überraschende Verbesserung der
Bindungsaffinität
zu dem GABAA-Rezeptor.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird eine chemische Verbindung der Formel (1)
wobei:
R
1 eine
Arylgruppe ist;
R
2 Wasserstoff, eine
Alkyl- oder Arylgruppe ist; und
R
3 Wasserstoff
oder eine Alkylgruppe ist;
und pharmazeutisch verträgliche Additionsverbindungen
davon bereitgestellt.
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Der Verweis in der vorliegenden Beschreibung
auf eine „Alkylgruppe" bedeutet einen verzweigten
oder unverzweigten, cyclischen oder acyclischen, gesättigten
oder ungesättigten
(beispielsweise Alkenyl oder Alkinyl) Hydrocarbylrest. Wo er cyclisch
oder acyclisch ist, ist die Alkylgruppe vorzugsweise C1 bis
C12, stärker
bevorzugt C1 bis C8 (wie
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropylbutyl, Isobutyl, tert-Butyl, Amyl,
Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octyl).
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Der Verweis in der vorliegenden Beschreibung
auf eine „Arylgruppe" bedeutet eine mono-
oder bicyclische aromatische Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl.
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Die Alkyl- und Arylgruppen können substituiert
oder unsubstituiert sein. Wo sie substituiert sind, werden im allgemeinen
1 bis 3 Substituenten vorliegen, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten.
Substituenten können
umfassen:
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Kohlenstoff-enthaltende Gruppen wie
Alkyl
Aryl,
Arylalkyl (z. B. substituiertes und unsubstituiertes Phenyl, substituiertes
und unsubstituiertes Benzyl);
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Halogenatome und Halogen-enthaltende
Gruppen wie
Halogenalkyl (z. B. Trifluormethyl);
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Sauerstoff-enthaltende Gruppen wie
Alkohole
(z. B. Hydroxy, Hydroxyalkyl, (Aryl)(hydroxy)alkyl),
Ether
(z. B. Alkoxy, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl),
Aldehyde (z. B.
Carboxaldehyd),
Ketone (z. B. Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl,
Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonylalkyl),
Säuren (z.
B. Carboxy, Carboxyalkyl),
Säurederivate wie Ester (z. B.
Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkycarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl) und
Amide (z. B. Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl,
Mono- oder Dialkylaminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonyl);
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Stickstoff enthaltende Gruppen wie
Amine
(z. B. Amino, Mono- oder Dialkylamino, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl),
Azide,
Nitrile
(z. B. Cyano, Cyanoalkyl),
Nitro;
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Schwefel-enthaltende Gruppen wie
Thiole,
Thioether, Sulfoxide und Sulfone (z. B. Alkylthio, Alkylsulfinyl,
Alkylsufonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl,
Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthioalkyl, Arylsulfinylalkyl,
Arylsulfonylalkyl);
und heterocyclische Gruppen, die ein oder
mehrere, vorzugsweise ein, Heteroatom enthalten, (z. B. Thienyl, Furanyl,
Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl,
Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl,
Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyronyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thionaphthyl, Benzofuranyl,
Isobenzofuryl, Indolyl, Oxyindolyl, Isoindolyl, Indazo-lyl, Indolinyl, 7-Azaindolyl,
Isoindazolyl, Benzopyranyl, Cumarinyl, Isocumarinyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Naphthridinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Pyridopyridyl, Benzoxazinyl,
Chinoxadinyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl und Carbolinyl).
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Bevorzugte Substituenten umfassen
Alkyl, Aryl, Nitril, Halogen oder eine Halogenenthaltende Gruppe, wie
Trifluormethyl.
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Wie hierin verwendet, bedeutet der
Ausdruck „Alkoxy" Alkyl-O- und „Alkoyl" bedeutet Alkyl-CO-.
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Wie hierin verwendet, bedeutet der
Ausdruck „Halogen" einen Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodrest,
vorzugsweise einen Fluor- oder Chlorrest.
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Die Verbindungen von Formel (1) können in
einer Vielzahl von diastereomeren und/oder enantiomeren Formen existieren.
Der Verweis in der vorliegenden Beschreibung auf „eine Verbindung
der Formel (1)" ist
ein Verweis auf alle stereoisomeren Formen der Verbindung und umfassen
einen Verweis auf die nicht abgetrennten Stereoisomere in einem
Gemisch, racemisch oder nicht racemisch, und auf jedes Stereoisomer
in seiner reinen Form.
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In den Verbindungen von Formel (1)
ist R1 vorzugsweise eine substituierte oder
unsubstituierte Arylgruppe, ausgewählt aus einer Phenyl- und Naphthylgruppe,
stärker
bevorzugt ist R1 eine substituierte Phenyl- oder
Naphthylgruppe, stärker
bevorzugt ist R1 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe
mit 1 bis 3 Substituenten und am stärksten bevorzugt ist R1 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe mit 1
oder 2 Substituenten. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist
R1 eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe,
vorzugsweise eine monosubstituierte Phenylgruppe.
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Wo R1 eine
Naphthylgruppe ist, ist R1 vorzugsweise
eine 2-Naphthylgruppe.
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Wo R1 ein
Phenyl mit 1 Substituenten ist, ist die Phenylgruppe vorzugsweise
para- oder meta-substituiert.
Wo R1 ein Phenyl mit 2 Substituenten ist,
ist die Phenylgruppe vorzugsweise 2,4-disubstituiert, 2,5-disubstituiert,
3,4-disubstituiert oder 3,5-disubstituiert, und stärker bevorzugt
3,4-disubstituiert.
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Die bevorzugten Substituentengruppen
werden aus Halogen (vorzugsweise Fluor und Chlor), Trifluormethyl,
tertiär-Butyl,
Phenyl und CN ausgewählt.
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Wo R1 disubstituiert
ist, ist es bevorzugt, daß R1 mit zwei Halogengruppen, die gleich oder
unterschiedlich sind, vorzugsweise gleich, oder mit zwei Trifluormethylgruppen
substituiert ist.
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Die am stärksten bevorzugten R1-Gruppen werden aus 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl,
4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl,
3,4-Dichlorphenyl und 3,4-Difluorphenyl ausgewählt.
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In der Verbindung von Formel (1)
ist R2 vorzugsweise Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder monosubstituiertes Phenyl.
Wo R2 C1-4-Alkyl
ist, ist es bevorzugt, daß R2 acyclisches Hydrocarbyl ist, vorzugsweise
Methyl oder Ethyl. Wo R2 monosubstituiertes
Phenyl ist, ist es bevorzugt, daß R2 ein
Halogen-substituiertes Phenyl ist, das vorzugsweise in para-Stellung
substituiert ist.
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In einer Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist R3 Alkyl, vorzugsweise C1-4-Alkyl,
und stärker bevorzugt
Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder unsubstituiertes,
gesättigtes,
cyclisches oder acyclisches Hydrocarbyl.
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In einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird R3 aus Wasserstoff
und C1-4-Alkyl, vorzugsweise aus Wasserstoff,
Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl und unsubstituiertem,
gesättigtem, cyclischem
und acyclischem Hydrocarbyl, und stärker bevorzugt aus Wasserstoff,
Propyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl und 2-Hydroxypropyl ausgewählt.
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Besonders bevorzugte Verbindungen
sind die folgenden:
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Von diesen sind die bevorzugten Verbindungen
3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-N-(2-propenyl)azetidin-1-carboxamid, 3-(3-(Trifluormethyl)benzyloxy)-N-(2-propenyl)azetidin-1-carboxamid, 3-(4-(Trifluormethyl)benzyloxy)-N-(2-propenyl)azetidin-1-carboxamid,
3-(4-Fluorbenzyloxy)-N-(2-propenyl)azetidin-1-carboxamid, 3-(bis(4-Chlorphenyl)-methoxy)-N-(2-propenyl)azetidin-1-carboxamid,
(R)-3-(bis(4-Chlorphenyl)methoxy)-N-(2-hydroxypropyl)azetidin-1-carboxamid,
3-(1-(3-Trifluormethylphenyl)ethyloxy)-azetidin-1-carboxamid und 3-(3-(Trifluormethyl)benzyloxy)-azetidin-1-carboxamid.
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Gemäß einem anderen Aspekt der
vorliegenden Erfindung wird eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung
in der Therapie bereitgestellt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei
der Behandlung (einschließlich
Prophylaxe) von ZNS-Erkrankungen verwendet werden. Insbesondere
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
bei der Behandlung (einschließlich
Prophylaxe) von Angstgefühl,
Epilepsie, Schlaflosigkeit, einschließlich Reiseschlaflosigkeit
und Schlaflosigkeit in Verbindung mit Erkrankungen im Endstadium,
Alkoholentzugssyndrom, chronischen und akuten Schmerzen, neurodegenerativen
Erkrankungen (bei spielsweise Altersschwachsinn) und mit dem Entzug
eines Substanzmißbrauchs
verbundenen Symptomen verwendet werden. Die Verbindungen können ebenso
bei der Linderung des spastischen Zustands verwendet werden. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
ebenso bei Muskelrelaxation vor dem chirurgischen Eingriff oder
der chirurgischen Behandlung oder als Vormedikation vor dem chirurgischen
Eingriff verwendet werden. In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform
werden die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von
Angstgefühl
oder Epilepsie verwendet.
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Angstgefühl umfaßt verallgemeinert Angstneurose
(GAD), Panikneurose, Panikneurose plus Platzangst, einfache (spezielle)
Phobien (beispielsweise Arachnophobie, Leistungsangst, wie das Sprechen
vor einem Publikum), soziale Phobien, posttraumatische Streßneurose,
Angstgefühl
verbunden mit Depression und obsessivkompulsive Neurose (OCD).
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Epilepsie ist eine chronische Erkrankung,
die durch wiederkehrende Anfälle
gekennzeichnet ist. Es existieren zwei Formen von Epilepsie – Teil-
und generaliserte Epilepsie- und jeder Typ wird in idiophatisch
(Ursache unbekannt) oder symptomatisch (Ursache bekannt) unterteilt.
Es gibt zwei grundlegende Arten von Epilepsieanfällen: Teilepilepsieanfälle, die
einfache Teilepilepsieanfälle,
komplexe Teilepilepsieanfälle
und Teilepilepsieanfälle,
die indirekt generalisiert werden, umfassen; und generalisierte
Epilepsieanfälle,
die generalisierte tonisch-klonische Epilepsieanfälle (Grandmal-Epilepsie),
abortive Epilepsieanfälle
(Petit mal-Epilepsie), Myoklonusepilepsie, atonische Epilepsieanfälle, klonische
Epilepsieanfälle
und tonische Epilepsieanfälle
umfassen.
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Gemäß einem anderen Aspekt der
vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung
für die
Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung (einschließlich Prophylaxe)
von ZNS-Erkrankungen, vorzugsweise Angstgefühl, Epilepsie, Schlaflosigkeit,
einschließlich
Reiseschlaflosigkeit und Schlaflosigkeit in Verbindung mit Erkrankungen
im Endstadium, Alkoholentzugssyndrom, chronischen und akuten Schmerzen,
neurodegernerativen Erkrankungen, mit dem Ent zug eines Substanzmißbrauches
verbundenen Symptomen oder spastischen Zustand, und stärker bevorzugt
Angstgefühl
oder Epilepsie, bereitgestellt.
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Gemäß einem anderen Aspekt der
vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung
für die
Herstellung eines Medikamentes zur Muskelrelaxation vor dem chirurgischen
Eingriff oder der chirurgischen Behandlung oder als Vormedikation
vor dem chirurgischen Eingriff bereitgestellt.
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Gemäß einem anderen Aspekt der
vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer
erfindungsgemäßen Verbindung
bereitgestellt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß dem Reaktionsschema
(wo P eine Stickstoftschutzgruppe ist) hergestellt werden. R1, R2 und R3 sind wie zuvor definiert. Der Ether (IV)
kann durch Umsetzen des Azetidinols (II entweder mit einem Arylalkanol
(III, X = OH) und Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin oder
mit einem Arylalkylchlorid, -bromid, -iodid, -mesylat oder -tosylat
(III, X = Cl, Br, I, Mesylat, Tosylat) und einer starken Base, wie
Natriumhydrid, gebildet werden. Die Bildung des Azetidins (V) kann
durch Umsetzen von (IV) mit einem geeigneten Stickstoff-Entschützungsmittel
erreicht werden. Wenn beispielsweise P eine Diphenylmethylgruppe
ist, dann kann die Entschützung
durch Behandlung mit 1-Chlorethylchlorformiat, gefolgt von Methanol,
durchgeführt
werden. Der Harnstoff (I) wird durch Umsetzen des Azetidins (V)
mit einem N-Alkylisocyanat oder einem N-Alkylcarbamoylchlorid und
einer Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, gebildet. Alternativ
kann der Harnstoff direkt aus Azetidin (IV) ohne Isolierung eines
Zwischenproduktes, wie dem sekundären Amin (V), hergestellt werden.
Wenn beispielsweise P eine Diphenylmethylgruppe ist, kann Azetidin
(IV) mit Phosgen, gefolgt von Amin R3NH2 behandelt werden, um den Harnstoff (I)
direkt zu erhalten.
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Die Erfindung stellt ferner eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung
zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Trägerstoff umfaßt, und
ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung,
die eine erfindungsgemäße Verbindung
mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Trägerstoff umfaßt, bereit.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in
einer Form verabreicht werden, die geeignet ist zur Oralverwendung,
beispielsweise eine Tablette, Kapsel, wässerige oder ölige Lösung, Suspension
oder Emulsion; zur örtlichen
Verwendung, einschließlich
transmukosale und transdermale Verwendung, beispielsweise eine Creme,
eine Salbe, ein Gel, eine wässerige
oder ölige
Lösung
oder Suspension, eine Salbe, ein Pflaster oder Gips; zur Nasalverwendung,
beispielsweise ein Schnupftabak, ein Nasenspray oder Nasentropfen;
zur Vaginal- oder Rektalverwendung, beispielsweise ein Stuhlzäpfchen;
zur Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise ein fein verteiltes
Pulver oder ein flüssiges
Aerosol; zur sublingualen oder bukkalen Verwendung, beispielsweise
eine Tablette oder Kapsel; oder zur parenteralen Verwendung (einschließlich intravenös, subkutan,
intramuskulär,
intravaskulär
oder Infusion), beispielsweise eine sterile wässerige oder ölige Lösung oder Suspension.
Im allgemeinen können
die obigen Zusammensetzungen in einer konventionellen Weise unter Verwendung
konventioneller Trägerstoffe
und unter Verwendung von Stan dardtechniken, die dem Pharmaziefachmann
allgemein bekannt sind, hergestellt werden. Vorzugsweise wird die
Verbindung oral verabreicht.
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Zur oralen Verabreichung werden die
erfindungsgemäßen Verbindungen
im allgemeinen in Form von Tabletten oder Kapseln oder als eine
wässerige
Lösung
oder Suspension bereitgestellt.
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Tabletten zur oralen Verwendung können aktive
Inhaltsstoffe gemischt mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen,
wie inerte Verdünnungsmittel,
Auflösungsmittel,
Bindemittel, Schmiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe,
Farbstoffe und Konservierungsmittel, umfassen. Geeignete inerte
Verdünnungsmittel
umfassen Natrium- und Calciumcarbonat, Natrium- und Calciumphosphat
und Laktose, während
Stärkemehl
und Algensäure
geeignete Auflösungsmittel
sind. Bindemittel können
Stärke
und Gelatine umfassen, während
das Schmiermittel, wenn es vorliegt, im allgemeinen Magnesiumstearat,
Stearinsäure
oder Talk sein wird. Wenn erwünscht,
können
die Tabletten mit einem Material, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, überzogen
werden, um die Absorption im Verdauungstrakt zu verzögern.
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Kapseln zur oralen Verwendung umfassen
harte Gelatinekapseln, bei denen der aktive Inhaltsstoff mit einem
festen Verdünnungsmittel
gemischt wird, und weiche Gelatinekapseln, worin der aktive Inhaltsstoff
mit Wasser oder Öl,
wie Erdnußöl, flüssigem Paraffin
oder Olivenöl,
gemischt wird.
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Zur intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen
und intravenösen
Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen
in sterilen wässerigen
Lösungen
oder Suspension bereitgestellt, die auf einen geeigneten pH und
Isotonie gepuffert werden. Geeignete wässerige Trägersubstanzen umfassen Ringer'sche Lösung und
physiologische Kochsalzlösung.
Die erfindungsgemäßen wässerigen
Suspensionen können
Suspendiermittel, wie Cellulosederivate, Natriumalginat, Polyvinyl-pyrrolidon
und Tragantgummi, und ein Benetzungsmittel, wie Lecithin, umfassen.
Geeignete Konservierungsmittel für
wässerige
Suspensionen umfassen Ethyl- und
n-Propyl-p-hydroxybenzoat.
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Es wird verstanden werden, daß die verwendeten
Dosierungsniveaus über
einen ziemlich breiten Bereich in Abhängigkeit der verwendeten Verbindung,
der Stärke
der Symptome, die vom Patienten gezeigt werden, und des Körpergewichts
des Patienten variieren können.
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Die Erfindung wird nun in bezug auf
die folgenden Beispiele ausführlicher
beschrieben. Es wird verstanden werden, daß die Erfindung nur als Beispiel
beschrieben wird, und Einzelmodifikationen ohne Abweichung vom Umfang
der Erfindung gemacht werden können.
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EXPERIMENTELLES
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Messung der Bindungsaffinität zu dem
GABAA-Rezeptor mit [35S]-TBPS
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Die Fähigkeit der Testverbindungen,
an den GABAA-Rezeptor zu binden, wurde in
Membranen gemessen, die aus Rattenvorderhirn unter Verwendung der
durch Green of al (Green, A. R., Misra, A., Murray, T. K., Snape,
M. F. & Cross,
A. J. Neuropharmacology, 1996, 35, 1243 bis 1250) beschriebenen
Verfahrensweise hergestellt wurden.
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Bindungsassays wurden in Kunststoff-Mikrotiterplatten
durchgeführt.
In jeder Studie waren das Gesamtassayvolumen, das [35S]-TBPS
(1 nM Endkonzentration) enthielt, die Membranherstellung und der
Austausch von Medikamenten passend. Medikamentenlösungen wurden
bei einer Konzentration von 10 mM in einem geeigneten Lösungsmittel
(EtOH, DMSO oder H2O) hergestellt und dann
mit Assaypuffer verdünnt. Nicht-spezifisches
Binden wurde unter Verwendung von GABA bestimmt. Die freie Ligandenkonzentration wurde
durch Zählung
aliquoter Teile der [35S]-TBPS-Lösung bestimmt. Die Konzentration
der Testverbindungen, die benötigt
wird, um 50% der spezifischen Bindung (IC50)
zu ersetzen, wurde aus Ersetzungskurven bestimmt. Die Testergebnisse
werden in Tabelle 1 gezeigt.
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Tabelle
1. Bindungsaffinitäten
zu dem GABA
A-Rezeptor
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Antagonismus von 3-MPA-induzierten
Epilepsieanfällen
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Mehrer Tieranfallmodelle sind zur
Untersuchung und Charakterisierung von antispasmogenen (antiepileptischen)
Medikamenten erhältlich.
Die meisten Modelle setzen ein chemisches krampfauslösendes Mittel ein,
um Epilepsieanfälle
zu verursachen, und die antispasmogenen Leistungsfähigkeiten
der neuen Verbindungen werden hinsichtlich ihrer Fähigkeit,
die Dosis des krampfauslösenden
Mittels zu erhöhen,
das benötigt wird,
um eine Epilepsieanfallreaktion zu verursachen (oder um die Latenz
des Epilepsieausbruchs nach einer Bolusdosis des krampfauslösenden Mittels
zu verlängern)
gemessen. Die meisten chemischen krampfauslösenden Mittel funktionieren
durch das Blockieren der Neurotransmitterfunktion von gamma-Aminobuttersäure (GABA),
der dominante hemmende Neurotransmitter im Säugergehirn. Dies kann durch
Blockieren der postsynaptischen Wirkung von GABA unter Verwendung
von Pentylentetrazol oder Bicucullin oder mittels einer presynaptischen
Wirkung unter Verwendung eines GABA-Syntheseinhibitors erreicht
werden, um die GABA-Freisetzung in der Synapse zu verringern. In
diesem Fall wurde der Inhibitor der Glutamatdecarboxylase (GAD),
3-Mercaptopropionsäure
(3-MPA), als krampfauslösendes
Mittel verwendet. Antispasmogene Wirkungen der Testverbindungen
wurden durch deren Fähigkeiten,
die Dosis von 3-MPA signifikant zu erhöhen, die benötigt wird,
um eine Epilepsieanfallreaktion zu verursachen, bestimmt.
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Männliche
Albino-T/O-Rassemäuse
(erhalten von Tuck), die 28 bis 40 g wiegen,. wurden in diesen Studien
verwendet. Die Tiere wurden willkürlich den Behandlungsgruppen
zugeteilt und Gruppen aus 12 Tieren wurde 60 min vor der intravenösen Verabreichung
einer Bolusdosis von 3-MPA ein Vehikel- oder Testmedika ment (bei
einer Dosis von 30 mg/kg) oral verabreicht. Direkt nach der Verabreichung
von 3-MPA wurde jede Maus einzeln in einen Käfig zur Beobachtung gegeben.
Die Epilepsieanfallreaktion von jedem Tier wurde quantisch als vorliegend
oder abwesend (Reaktion oder keine Reaktion) während der 5 min Periode direkt nach
der Verabreichung von 3-MPA bewertet. Eine Epilepsieanfallreaktion
wurde als Einsetzen der anfänglichen
klonischen Phase des Epilepsieanfalls definiert (abrupter Verlust
des Aufrichtungsreflexes begleitet von Vokalisation). Die Epilepsieanfallschwelle
(hinsichtlich mg/kg i. v. von 3-MPA, das benötigt wird, um eine Epilepsieanfallreaktion
hervorzurufen) wurde in jeder Behandlungsgruppe durch ein aufeinanderfolgendes Up/Down-Verfahren,
gefolgt von modifizierter Probitanalyse der quantischen Daten, bestimmt.
Ein Bereich der Dosierungen von 3-MPA (12,5–200,0 mg/kg i. v.) wurde hergestellt,
sich erhöhend
um einen konstanten geometrischen Faktor (312),
von dem in Pilotstudien festgestellt wurde, daß er geeignete Daten zur Analyse
durch dieses Verfahren erzeugt.
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In diesen Studien wurde 3-MPA von
Sigma erhalten.
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Die Testverbindungen wurden als Lösungen hergestellt,
die in 45% G/V (w/v) wässerigem
2-Nydroxypropyl-β-cyclodextrin
gelöst
wurden. 3-MPA wurde in isotonischer Salzlösung gelöst und deren pH auf 6 unter Verwendung
von 1 M Natriumhydroxidlösung
eingestellt. Medikamente wurden in einem Dosisvolumen von 10 ml/kg
Körpergewicht
verabreicht. Die Testergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
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Tabelle
2. Antagonismus von 3-MPA-induzierten Epilepsieanfällen: Testergebnisse
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- SC
- Epilepsieanfallschwelle
nach Behandlung mit Testmedikamen
- SV
- Epilepsieanfallschwelle
in einer Trägersubstanz-behandelten
Gruppe
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Messung der anxiolytischen
Wirksamkeit bei Mäusen
unter Verwendung des erhöhten
Null-Labyrinth-Modells.
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Das erhöhte „Null-Labyrinth" ist eine Modifikation
des erhöhten
Plus-Labyrinth-Modells
vom Angstgefühl,
das sowohl traditionelle als auch neue ethologische Messungen in
der Analyse der Medikamentenwirkungen einschließt (Shepherd, J. K., Grewal,
S. S., Fletcher, A., Bill, D. J. und Dourish, C. T., Behavioural-
und Phamacological characterisation of the elevated „zero-maze" as an animal model
of anxiety, Psychopharmacology, 1994, 116, 56 bis 64).
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Männliche
Sprague-Dawley-Ratten (Charles River), die 300 bis 450 g wiegen,
werden verwendet. Die Tiere werden in Gruppen (5 pro Käfig; Käfiggröße: 40 × 40 × 20 cm)
in einer temperaturkontrollierten Umgebung (20 ± 2°C) unter einem 12 h-Licht-Dunkel-Kreislauf
(Licht an: 08:00 Uhr) untergebracht. Nahrung und Wasser werden frei
zugängliche
gemacht. Vier Stunden vor dem Testen werden die Tiere in saubere
Käfige verlegt
und zum Testraum transportiert, um sich an die Testumgebung zu gewöhnen.
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Das Labyrinth besteht aus einer schwarzen
Plexiglas-Ringplattform (105 cm Durchmesser, 10 cm Breite), die
auf 65 cm über
dem Boden erhöht
und in vier gleiche Quadranten geteilt wurde. Zwei gegenüberliegende
Quadranten sind von klaren roten Plexiglaswänden (27 cm hoch) auf sowohl
den inneren als auch den äußeren Ecken
der Plattform umgeben, während
die restlichen zwei gegenüberliegenden
Quadranten nur von einem „Plexiglasrand" (1 cm hoch) umgeben
sind, was als Tastführung
für die
Tiere auf diesen offenen Bereichen dient. Um die Messung der Fortbewegungsaktivität zu erleichtern,
wird die Vorrichtung durch Spalten jedes Quadranten in gleiche Hälften unter
Verwendung stark kontrastierender Mittellinien in Oktanten geteilt.
Die Vorrichtung wird durch schwaches Rotlicht beleuchtet, das in
einer derartigen Weise angeordnet ist, um ähnliche Luxniveaus in sowohl
den offenen als auch den geschlossenen Quadranten (40 bis 60 Lux)
bereitzustellen. Eine Videokamera, die an einen Videorekorder in
einem benachbarten Beobachtungsraum angeschlossen ist, wird darüber angebracht,
um das Verhalten auf dem Labyrinth hinsichtlich der anschließenden Analyse
aufzuzeichnen.
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Chlordiazepoxidhydrochlorid [CDP;
Sigma Chemical Co. Ltd,. Poole], von dem zuvor gezeigt worden ist,
daß es
starke angstlösende
Wirkungen in dem Null-Labyrinth zeigt, dient als positive Kontrolle.
Die Medikamente werden typischerweise in einer 45%igen Lösung aus
2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin
gelöst
und durch Sondenernährung
1 Stunde vor dem Null-Labyrinth-Testen oral verabreicht.
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Die Ratten werden auf einen geschlossen
Quadranten gesetzt und eine Testlaufzeit von 5 min wird auf Videoband
aufgezeichnet. Das Labyrinth wird mit einer 5%igen Methanol/Wasser-Lösung zwischen
den Testsitzungen sorgfältig
gereinigt und getrocknet. Fünf
Verhaltensparameter werden bewertet: [1] Prozentsatz an Zeit, die
auf den offenen Bereichen verbracht wird; [2] Häufigkeit der Kopfsenkungen über den
Rand der Plattform, wenn sich die Versuchstiere entweder im offenen
Teil oder im Ende der geschlossenen Quadranten befinden; [3] Häufigkeit
von Dehnungsverbundenen Haltungen (SAP) aus geschlossenen zu offenen
Quadranten, die bestimmt wird, wenn das Versuchstier auf einem geschlossenen
Quadrant eine verlängerte
vorgestreckte Körperhaltung
zeigt, wobei mindestens die Nase über die oftene/geschlossene
Grenze schaut; [4] Häufigkeit
des Aufrichtens; und [5] die Anzahl der Linienüberquerungen. Die Tiere werden
als in dem offenen Bereich befindlich bewertet, wenn alle vier Pfoten
in einem offenen Quadranten waren, und als in dem geschlossenen
Bereich nur, wenn alle vier Pfoten die offene/geschlossene Grenze überquerten.
Der gesamte Test wird zwischen 1100 und 1700 Stunden durchgeführt.
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Eine Erhöhung der Häufigkeit der Kopfsenkungen
wird als ein Maß der
anxiolytischen Wirksamkeit betrachtet. Es ist herausgefunden worden,
daß die
Verbindung von Beispiel 1 bei einer Dosis von 30 mg/kg wirksam ist.
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CHEMIE
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Herstellung von 1-(Diphenylmethyl)-3-azetidinol
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Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren
von Anderson and Lok (J. Org. Chem., 1972, 37, 3953, dessen Offenbarung
hierin als Verweis aufgenommen wird) hergestellt, Smp. 111 bis 112°C (Lit. Smp. 113°C).
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Herstellung von 3-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(diphenylmethyl)azetidin
(1) Eine Lösung
aus 1-Diphenylmethyl-3-azetidinol (25 mmol) in DMF (100 ml) wurde
bei 0°C
zu einer Suspension aus NaH (60% Disp. in Öl, 30 mmol) in DMF (50 ml)
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann
wurde 4-Chlorbenzylchlorid (25 mmol) tropfenweise bei 0°C zugegeben
und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Die
Reaktion wurde mit Wasser gelöscht
und mit Ethylacetat (3 × 50
ml) extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser und Salzwasser gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert.
Der Rest wurde durch Chromatographie gereinigt [SiO2;
Hexan-Ethylacetat (9 : 1)], wodurch das Produkt als ein gelbes Öl (7,3 g,
80%) erhalten wurde. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere
Reinigung verwendet.
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Beispiel 1. 3-(4-Chlorbenzyloxy)-N-(2-propenyl)azetidin-1-carboxamid
(2)
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Phosgenlösung (1,75-M in Toluen, 24
mmol) wurde bei 0°C
zu einer Lösung
aus Verbindung (1) (20 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bei Raumtemperatur 90 min gerührt, im Vakuum konzentriert,
dann erneut in CH2Cl2 (40
ml) gelöst
und mit Allylamin (42 mmol) bei 0°C
behandelt. Die Reaktion wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, dann
wurde Wasser (40 ml) zugegeben und die Schichten wurden getrennt.
Die wässerige
Schicht wurde mit weiterem CH2Cl2 (2 × 40
ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit verdünnter HCl
(20 mmol) und Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO4)
und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde unter Verwendung von
Diethylether pulverisiert, wodurch das Produkt (2) als ein kristalliner
Feststoff (3,5 g, 60%), Smp. 110 bis 111°C erhalten wurde. Gefunden:
C, 59,84; H, 6,11; N, 9,98. C14H17ClN2O2 erfordert:
C, 59,89; H, 6,10; N, 9,97%.
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Herstellung von 3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-1-(diphenylmethyl)azetidin
(3)
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Dieses Material wurde aus 1-Diphenylmethyl-3-azetidinol
(6,0 g) und alpha-3,4-Trichlortoluen
unter Verwendung der Verfahrensweise, die für die Verbindung (1) beschrieben
wurde, hergestellt (Ausbeute 92%).
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Beispiel 2. 3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-N-(2-propenyl)azetidin-1-carboxamid
(4)
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Dieses Material wurde aus Verbindung
(3) (9,2 g) unter Verwendung der Verfahrensweise, die für die Verbindung
(2) beschrieben wurde, hergestellt (Ausbeute 75%). Smp. 88 bis 89°C. Gefunden:
C, 53,43; H, 5,18; N, 8,85, C14H16Cl16N2O2 erfordert C 53,35; H, 5,12; N, 8,88%.
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Herstellung von 3-(3-(Trifluormethyl)benzyloxy)-1-(diphenylmethyl)azetidin
(5)
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Dieses Material wurde aus 1-Diphenylmethyl-3-azetidinol
(5 g) und alpha'-Bromalpha,alpha,alpha-trifluor-m-xylen
unter Verwendung der Verfahrensweise, die für die Verbindung (1) beschrieben
wurde, hergestellt (Ausbeute 91%).
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Beispiel 3 3-(3-(Trifluormethyl)benzyloxy)-N-(2-propenyl)azetidin-1-carboxamid
(6)
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Dieses Material wurde aus Verbindung
(5) (7,5 g) unter Verwendung der Verfahrensweise, die für die Verbindung
(1) beschrieben wurde, hergestellt (Ausbeute 64%). Smp. 108°C. Gefunden:
C, 57,29; H, 5,44; N, 8,87, C15H17F3N2O2 erfordert C, 57,32; H, 5,45; N, 8,91%.
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Herstellung von 3-(4-(Trifluormethyl)benzyloxy)-1-(diphenylmethyl)azetidin
(7)
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Dieses Material wurde aus 1-Diphenylmethyl-3-azetidinol
(6,0 g) und α'-Bromα,α,α-trifluor-p-xylen
unter Verwendung der Verfahrensweise, die für die Verbindung (1) beschrieben
wurde, hergestellt (Ausbeute 77%).
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Beispiel 4. 3-(4-(TrifluormethyΠbenzyloxyl-N-(2-propenyl)azetidin-1-carboxamid
(8)
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Dieses Material wurde aus Verbindung
(7) (7,7 g) unter Verwendung der Verfahrensweise, die für die Verbindung
(2) beschrieben wurde, hergestellt (Ausbeute 72%). Smp. 120°C. Gefunden:
C, 57,27; H, 5,45; N, 8,86. C15H17F3N2O2 erfordert C, 57,32; H, 5,45, N, 8,91%.
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Herstellung von 3-(4-Fluorbenzyloxy)-1-(diphenylmethyl)azetidin
(9)
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Dieses Material wurde aus 1-Diphenylmethyl-3-azetidinol
(6,0 g) und 4-Fluorbenzylbromid unter Verwendung der Verfahrensweise,
die für
die Verbindung (1) beschrieben wurde, hergestellt (Ausbeute 83%).
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Beispiel 5. 3-(4-Fluorbenzyloxv)-N-(2-propenvΠazetidin-1-carboxamid
(10)
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Dieses Material wurde aus Verbindung
(9) unter Verwendung der Verfahrensweise, die für die Verbindung (2) beschrieben
wurde, hergestellt. Smp. 97 bis 99°C. Gefunden: C, 63,57; N, 6,59;
N, 10,66. C14H17CIN2O2 erfordert C,
63,62; H, 6,48; N, 10,59.
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Herstellung von 3-(Bis-(4-chlorphenyl)methoxv-1-diphenvlmethvl)azetidin
(11)
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Eine Lösung aus 4,4'-Dichlorbenzhydrol
(25 mmol), p-Toluensulfonsäure
(18,4 mmol) und 1-(Diphenylmethyl)-3-azetidinol (8,4 mmol) in Benzen
(100 ml) wurde unter Rückfluß in einer
Dean-Stark-Vorrichtung 3 h erwärmt
Die Lösung
wurde abgekühlt,
mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen (gesättigte wässerige Lösung, 100 ml), getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde
durch Chromatographie gereinigt [SiO2; Hexan-Diethylether
(5 : 1)], wodurch das Produkt (11) als ein dickes Öl, das beim
Stehenlassen kristallisierte (2,4 g, 62%), erhalten wurde.
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Beispiel 6. 3-(Bis(4-chlorphenyl)methoxy)-N-(2-propenyΠazetidin-1-carboxamid
(12)
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Dieses Material wurde aus Verbindung
(11) unter Verwendung der Verfahrensweise, die für die Verbindung (2) beschrieben
wurde hergestellt (Ausbeute 17%) als kristalliner Feststoff. Gefunden:
C, 56,38; H, 5,10: N, 6,51. C20H20Cl2N2O2·2H2O erfordert: C, 56,21; H, 5,66; N, 6,56%.
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Beispiel 7. Herstelluna
von (R)-3-(Bis(4-chlorphenyl)methoxyl-N-(2-hydroxypropyl)azetidin-1-carboxamid
(13)
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Dieses Material wurde aus Verbindung
(11) und (R)-(-)-1-Amino-2-propanol unter Verwendung der Verfahrensweise,
die für
die Verbindung (2) beschrieben wurde hergestellt (Ausbeute 57%)
als ein kristalliner Feststoff. Gefunden: C, 58,74; H, 5,42; N,
6,84. C20H22Cl2N2O3 erfordert:
C, 58,69; H, 5,42; N, 6,84%.
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Beispiel 8. 3-(3-Trifluormethyl)benzyloxv-N-azetidin-1-carboxamid
(14)
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Zu einer Lösung aus 3-(3-Trifluormethyl)benzyloxy-1-(diphenylmethyl)azetidin
(5) (5,3 mmol) in Dichlormethan (15 ml) bei 0°C wurde eine Lösung aus
Phosgen (1,75 M in Toluen, 6,4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt,
im Vakuum konzentriert, dann erneut in THF (15 ml) gelöst und mit
Ammoniumhydroxid (5 ml), das in einem Teil zugegeben wurde, bei
0 °C behandelt.
Die Reaktion wurde 15 h bei Raumtemperatur gründlich gerührt, dann wurden Wasser (50
ml) und Ethylacetat (40 ml) zugegeben und die Schichten wurden getrennt.
Die wässerige
Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 40 ml) extrahiert, getrocknet
(MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der
Rest wurde unter Verwendung von Ethylacetat (10 ml) pulverisiert,
wodurch (14) als ein Feststoff (0,91 g, 63%), Smp. 167°C (Ethylacetat)
erhalten wurde.
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Gefunden: C, 52,44; H, 4,72; N, 10,23.
C14H17ClN2O2 erfordert: C,
52,56; H, 4,78; N, 10,21.
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Herstellung von 3-(1-(3-Trifluormethylphenyl)ethyloxy)-1-(diphenylmethyl)azetidin
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Zu einer Lösung aus α-Methyl-3-trifluormethylbenzylalkohol
(53 mmol), Düsopropylethylamin
(105 mmol) in Dichlormethan (150 ml) unter Stickstoff und abgekühlt auf
0°C wurde
Methansulfonylchlorid (63,1 mmol) tropfenweise über 10 min zugegeben. Die Reaktion
wurde 15 h gerührt.
Wasser (200 ml) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch, das
10 min gerührt
wurde, wurde in Kaliumcarbonat (10% Gew./Gew. wässerige Lösung, 200 ml) gegossen und
mit Dichlormethan (3 × 150
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit
Salzwasser (50 ml) einmal gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert
und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylether gelöst und durch
ein Kissen aus Siliciumdioxid gewaschen, wobei mit mehr Ether eluiert
wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Dieses Material
wurde direkt verwendet, wie es nachstehend gezeigt wird.
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Eine Lösung aus 1-Diphenylmethyl-3-azetidinol
(42 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mittels Pipette zu einer
Suspension aus NaH (60% Disp. in Öl, 50 mmol) in Dimethylformamid
(80 ml) bei 0°C
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min
gerührt,
das Rohmaterial von oben (angenommene Menge 53 mmol) wurde tropfenweise
als eine Lösung
in Dimethylformamid (30 ml) bei 0°C
zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die
Reaktion wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml)
extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) und Salzwasser (50
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im
Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie gereinigt
(SiO2; Hexan/Ethylacetat 9/1), wodurch 3-(1-(3-Trifluormethylphenyl)ethyloxy)-1-(diphenylmethyl)azetidin
(15) als ein gelbes Öl
(11,2 g, Ausbeute 65%) erhalten wurde. Das Material wurde in dem
nächsten
Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
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Beispiel 9. 3-(1-(3-Trifluormethylphenyil)ethvloxy)-azetidin-1-carboxamid
(16)
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Dieses Material wurde aus Verbindung
(15) unter Verwendung der Verfahrensweise, die für die Verbindung (14) beschrieben
wurde, als ein kristalliner Feststoff hergestellt (Ausbeute 62%),
Smp. 130,5 bis 131,5°C
(Diisopropylether).
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Gefunden: C, 54,24; H, 5,26; N, 9,69.
C14H17CIN2O2 erfordert: C,
54,17; H, 5,24.; N, 9,71.
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Beispiele 10 bis 43 – siehe
Tabelle 3.
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Die Produkte wurden unter Verwendung
der Verfahrensweise, die für
die Verbindung (2) beschrieben wurde, hergestellt.
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Fußnoten für Tabelle 3: