JP4542263B2 - Cns障害を処置するためのアゼチジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、中枢神経系(CNS)の障害(例えば、特にヒトにおける不安および癲癇のすべての形態)の処置に有用な化合物に関する。本発明はまた、このような化合物の使用、このような化合物を含有する薬学的調製物、およびこのような化合物を調製する方法に関する。
【0002】
不安障害に、世界中でおよそ7300万人がかかっている。ベンゾジアゼピンは、過去三十年にわたって不安のための優位な治療を提供してきており、そしてそれらはむろん著しく効果的な抗不安薬である。しかし、ベンゾジアゼピンの慢性投与は、重篤な依存障害、離脱症候群、および副作用(鎮静、健忘、筋弛緩)を生じる。過去十年にわたって着手されてきた、唯一の非ベンゾジアゼピン抗不安薬は、5−HTレセプターリガンドブスピロン(Buspar(登録商標))である。この薬物は、弱い抗不安薬(ベンゾジアゼピンと比較して)としてみなされ、治療学的作用の開始に長い潜伏期(2〜4週間)を有するにもかかわらず、著しい商業的成功をおさめている。さらに、ブスピロンおよびすべての関連の5−HT1A部分アゴニストは、悪心、めまい、および内分泌変化を含む投薬量制限副作用プロフィールを受ける。
【0003】
不安障害の病因学は、完全に理解されていないが、今日、ベンゾジアゼピンはGABA作動性神経伝達を相乗作用させることによって作用するが、他の神経伝達系(特に、セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の系)は間接的に調節されるという強い証拠があることが、確立されている。多くの製薬会社は、セロトニン作動性抗不安薬の開発へ、かなり資金をかけて研究してきた。しかし、現在、5−HTレセプターサブタイプに選択的なリガンドは、不安モデルの制限範囲における抗不安薬様活性を示すにもかかわらず、臨床において、良くても、非常に弱い、そして/または投薬量に関連しない抗不安効果を有する。5−HT3レセプターアンタゴニストは今日、向神経薬として信じられていない:それらは、機能および不安モデルにおける活性の制限範囲を有し;それらは、臨床において確証的な抗不安効果を示さず;そして、それらは現在、有用な抗催吐薬としてのみ受容されている。5−HT2Aアンタゴニストは同様に、向神経性活性の点で無効であるとみなされる。5−HT1Aレセプターアゴニストおよび部分アゴニストの臨床利用性は、それらの内因的に弱い作用によって、および投薬量制限副作用(めまい、内分泌変化、悪心)(これらは、これらの分子のアゴニスト効力は増大するにつれて、より激しくなる)によって、厳重に制限される。選択性CCKBレセプターアンタゴニストは、選択的5−HTリガンド(例えば、5−HT3アンタゴニスト)の前臨床プロフィールと類似の、印象的でない前臨床プロフィールを示す。
【0004】
セロトニン作動性抗不安薬は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)を含み、これは、抗うつ特性を示すのに加えて、また、不安障害(例えば、恐慌性障害および強迫性障害のような)において有効である。しかし、それらの抗うつ作用で、これらの化合物の主な欠点は、慢性投与後の臨床的改善の開始に長い遅れ(6〜8週間)である。
【0005】
従来のベンゾジアゼピンの臨床プロフィールを改善する方向に向かう近年のストラテジーは、それらがより選択的な抗不安作用を有し、そして依存症を引き起こしにくいという原理に従って、ベンゾジアゼピンレセプター部分アゴニストを開発することである。しかし、このアプローチは、これらの化合物の非常に弱い抗不安作用およびこれらの少ない副作用プロフィールのために、失敗しているようである(抗不安薬投薬量と鎮静薬投薬量との間の存在比が低いかまたは無いかのいずれかである)。
【0006】
US−4956359およびEP−A−0194112は、3−アリールオキシおよび3−アリールチオアゼチジンカルボキサミドならびにそれらの抗痙攣薬および抗癲癇薬活性を開示する。ベンゾジアゼピンのように、これらの化合物は、処方において困難となる低水溶性を有する。アリール基とアゼチジン環との間の連結原子(linking atom)として存在する、酸素またはイオウ原子の存在は、これらの化合物の重要な特徴となる。なぜならば、このような原子は、分子コンホメーションに影響を与え、そしてアリール環における電子密度を増大させ得るからである。
【0007】
従って、新規の抗不安薬および抗癲癇剤(これらは、上記欠点をうけない)に対する必要性が存在する。
【0008】
現在、驚くことに、アリール環と酸素原子との間にメチレン含有基を挿入すること、ならびにそれによって立体構造的な自由が増加することおよびアリール環の電子密度が減少することが、薬理学的な効果に有害ではないことが見出された。さらに、メチレン含有基の挿入は、GABAAレセプターに対する結合親和性に驚くほどの改善を与える。
【0009】
本発明に従って、以下の式(1)の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な付加化合物が提供される:
【0010】
【化2】
ここで:
R1は、アリールであり;
R2は、H、またはアルキルまたはアリールであり;そして
R3は、水素またはアルキルである。
【0011】
本明細書中において、「アルキル」基とは、分岐または非分岐、環式または非環式、飽和または不飽和(例えば、アルケニルまたはアルキニル)ヒドロカルビルラジカルを意味する。環式または非環式である場合、アルキル基は、好ましくは、C1〜C12、より好ましくはC1〜C8(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル)である。
【0012】
本明細書中において「アリール」基とは、一または二環式芳香族基(例えば、フェニルまたはナフチル)を意味する。
【0013】
アルキルおよびアリール基は、置換または非置換であり得る。置換される場合、一般的には、1〜3個の置換基、好ましくは1または2個の置換基が存在する。置換基は、以下を含み得る:
炭素含有基(たとえば、
アルキル
アリール、アリールアルキル(例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル));
ハロゲン原子およびハロゲン含有基(例えば、
ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル));
酸素含有基(例えば、
アルコール(例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、(アリール)(ヒドロキシ)アルキル)、
エーテル(例えば、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル)、
アルデヒド(例えば、カルボキシアルデヒド)、
ケトン(例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル)、
酸(例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル)、
酸誘導体(例えば、エステル(例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキカルボニルオキシ(alkycarbonylyoxy)、アルキカルボニルオキシアルキル(alkycarbonylyoxyalkyl))およびアミド(例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル));
窒素含有基(例えば、
アミン(例えば、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジアルキルアミノアルキル)、
アジド、
ニトリル(例えば、シアノ、シアノアルキル)、
ニトロ;
イオウ含有基(例えば、
チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン(例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル);および
1個以上、好ましくは1個のヘテロ原子を含有する複素環式基(例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル(naphthridinyl)、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニル)。
【0014】
好ましい置換基として、アルキル、アリール、ニトロ、ハロ、またはハロゲン含有基(例えば、トリフルオロメチル)が挙げられる。
【0015】
本明細書中で使用されるように、用語「アルコキシ」は、アルキル−O−を意味し、そして「アルコイル(alkoyl)」は、アルキル−CO−を意味する。
【0016】
本明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素ラジカルを意味し、好ましくは、フッ素または塩素ラジカルを意味する。
【0017】
式(1)の化合物は、多数のジアステレオマーおよび/またはエナンチオマー形態で存在し得る。本明細書中の「式(1)の化合物」とは、化合物のすべての立体異性形態を示し、そして混合物、ラセミ化合物または非ラセミ化合物中の分けられていない立体異性体、およびその純粋な形態の各立体異性体を示すことを含む。
【0018】
式(1)の化合物において、好ましくは、R1は、フェニルおよびナフチルから選択される、置換または非置換アリール基であり、より好ましくは、R1は、置換フェニルまたは置換ナフチルであり、より好ましくは、R1は、1〜3個の置換基を有するフェニルまたはナフチルであり、そして最も好ましくは、R1は、1または2個の置換基を有するフェニルまたはナフチルである。本発明の好ましい実施態様において、R1は、一または二置換フェニル基であり、好ましくは、一置換フェニル基である。
【0019】
R1がナフチル基である場合、R1は2−ナフチル基であるのが好ましい。
【0020】
R1が1個の置換基を有するフェニルである場合、フェニル基は、好ましくは、パラ−またはメタ−置換される。R1が2個の置換基を有するフェニルである場合、フェニル基は、好ましくは、2,4−二置換、2,5−二置換、3,4−二置換または3,5−二置換され、より好ましくは、3,4−二置換される。
【0021】
好ましい置換基は、ハロ(好ましくは、フルオロおよびクロロ)、トリフルオロメチル、tert−ブチル、フェニルおよびCNから選択される。
【0022】
R1が二置換される場合、R1は2個のハロ基(同一か、または異なる(好ましくは同一))によってか、あるいは2個のトリフルオロメチル基によって置換されることが好ましい。
【0023】
最も好ましいR1基は、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3,4−ジクロロフェニルおよび3,4−ジフルオロフェニルから選択される。
【0024】
式(1)の化合物において、好ましくは、R2は、H、C1-4アルキルまたは一置換フェニルである。R2が、C1-4アルキルである場合、R2は、非環式ヒドロカルビルであり、好ましくは、メチルまたはエチルであることが好ましい。R2が一置換フェニルである場合、R2がハロ置換フェニル、好ましくは、パラ位で置換されることが好ましい。
【0025】
本発明の1つの実施態様において、R3は、アルキル、好ましくは、C1-4アルキル、より好ましくは、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルあるいは非置換飽和環式または非環式ヒドロカルビルである。
【0026】
本発明のさらなる実施態様では、R3は、HおよびC1-4アルキルから、好ましくは、H、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルならびに非置換飽和環式および非環式ヒドロカルビルから、より好ましくは、H、プロピル、2−プロペニル、2−プロピニルおよび2−ヒドロキシプロピルから選択される。
【0027】
特に好ましい化合物は、以下である:
【0028】
【表1】
これらのうち、好ましい化合物は、以下である:3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−プロぺニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−N−(2−プロぺニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(4−フルオロベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(ビス(4−クロロフェニル)メトキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、(R)−3−(ビス(4−(クロロフェニル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルオキシ)−アゼチジン−1−カルボキサミドおよび3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−アゼチジン−1−カルボキサミド。
【0029】
本発明のさらなる局面に従って、治療における使用のための本発明に従う化合物が提供される。
【0030】
本発明の化合物は、CNS障害の処置(予防を含む)において使用され得る。特に、本発明の化合物は、不安、癲癇、不眠(旅行不眠および末期疾患に関連した不眠を含む)、アルコール離脱症候群、慢性および急性の疼痛、神経変性疾患(例えば、老人性痴呆症)および物質乱用に起因する離脱に関する症状の処置(予防を含む)に使用され得る。この化合物はまた、痙性の軽減に使用され得る。本発明の化合物はまた、手術または外科的処置の前の筋弛緩において、すなわち手術前の前投薬として使用され得る。本発明の好ましい実施態様では、本化合物は、不安または癲癇の処置(予防を含む)において使用される。
【0031】
不安は、全般性不安障害(GAD)、恐慌症障害、広場恐怖を加える恐怖症障害、単純(特定)恐怖症(例えば、クモ恐怖症、公衆で話すことのような実行不安)、社会的恐怖症、心的外傷後ストレス障害、うつ病に付随する不安、強迫性障害(OCD)を含む。
【0032】
癲癇は、反復性の発作によって特徴付けられる慢性障害である。2つの形態の癲癇(部分および全身癲癇)が存在し、それぞれの型は、特発性(原因がわからない)または症候性(原因がわかる)に細分化される。2つの基本的な型の発作がある:単純な部分発作、複雑な部分発作、および2次的に全身化される部分発作を含む部分発作;ならびに全身性強直間代発作(大発作)、アプサンス発作(小発作)、ミオクローヌス発作、アトニー発作、間代発作、および強直発作を含む全身発作。
【0033】
本発明のさらなる局面に従って、CNS障害、好ましくは、不安、癲癇、不眠(旅行不眠および末期疾患に関連した不眠を含む)、アルコール離脱症候群、慢性および急性の疼痛、神経変性疾患、物質乱用に起因する離脱に関する症状または痙性、そしてより好ましくは、不安または癲癇の、処置(予防を含む)のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【0034】
本発明のさらなる局面に従って、手術または外科的処置の前の筋弛緩のためのすなわち手術前の前投薬としての、医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【0035】
本発明はさらに、CNS障害、好ましくは、不安、癲癇、不眠(旅行不眠および末期疾患に関連した不眠)、アルコール離脱症候群、慢性および急性の疼痛、神経変性疾患、物質乱用に起因する離脱に関する症状および痙性、そしてより好ましくは、不安または癲癇の処置(予防を含む)の方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な患者に、本発明に従う化合物の有効用量を投与する工程を含む。
【0036】
本発明はさらに、手術または外科的処置の前の筋弛緩のための方法、すなわち手術前の前投薬の方法を提供し、この方法は、これらの必要な患者に、本発明に従う化合物の有効用量を投与する工程を含む。
【0037】
本発明のさらなる局面に従って、本発明の化合物を調製する方法が提供される。
【0038】
本発明の化合物は、反応スキーム(ここでPは、窒素保護基である)に従って調製され得る。R1、R2およびR3は、以前に定義された通りである。エーテル(IV)は、アゼチジノール(II)と、アリールアルカノール(III、X=OH)およびジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンとの反応かあるいはアリールアルキルクロリド、ブロミド、ヨージド、メシレートまたはトシレート(III、X=Cl、Br、I、メシレート、トシレート)および水素化ナトリウムのような強塩基との反応のいずれかによって形成され得る。アゼチジン(V)の形成は、(IV)と、適切な窒素脱保護試剤との反応によって達成され得る。例えば、Pがジフェニルメチル基である場合、脱保護は、1−クロロエチルクロロホルメートでの処理に続くメタノールでの処理によって行われ得る。尿素(I)は、アゼチジン(V)と、N−アルキルイソシアネートまたはN−アルキルカルバモイルクロリド、およびトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基との反応によって形成される。あるいは、尿素は、2級アミン(V)のような中間体の単離なしで、アゼチジン(IV)から直接調製され得る。例えば、Pがジフェニルメチル基である場合、アゼチジン(IV)は、ホスゲンの後に、アミンR3NH2によって処理し、尿素(I)が直接得られ得る。
【0039】
【化3】
本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせた、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせる工程を包含する、このような組成物を作製する方法を提供する。
【0040】
本発明の化合物は、以下に対して適切な形態で投与で投与され得る;経口使用に対しては、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁液あるいは乳濁液;局所的使用(経粘膜(transmucosal)および経皮使用を含む)に対しては、例えば、乳剤、軟膏、ゲル剤、水性または油性溶液あるいは懸濁液、軟膏剤、パッチ(patch)もしくは硬膏剤;経鼻使用に対しては、例えば、嗅剤、経鼻スプレー剤(nasal spray)または経鼻ドロップ剤(nasal drop);腟または直腸使用に対しては、例えば、坐剤;吸入による投与に対しては、例えば、微細に分割された散剤または液体エロゾール剤;舌下または頬の使用に対して、例えば、錠剤またはカプセル剤;あるいは非経口使用(静脈内の、皮下の、筋肉内の、脈管内のまたは注入(infusion)を含む)に対しては、例えば、滅菌の水性または油性溶液または懸濁液。一般的に、上記の組成物は、薬学の分野の当業者に周知の標準的な技術を使用して、従来の賦形剤を使用して従来の方法で調製され得る。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【0041】
経口投与のために、本発明の化合物は、一般的に、錠剤またはカプセル剤の形態であるいは水性溶液または懸濁液として提供される。
【0042】
経口使用のための錠剤は、薬学的に受容可能な賦形剤(例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤)と混合された活性成分を含み得る。適切な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびに乳糖が挙げられ、一方、コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含み得、一方、滑沢剤は、存在する場合、一般的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望ならば、錠剤は、胃腸管での吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような材料でコートされ得る。
【0043】
経口使用のためのカプセル剤には、硬ゼラチンカプセル剤(ここで、活性成分は固形希釈剤と共に混合される)および軟ゼラチン剤(ここで、活性成分は、水あるいは油(例えばピーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイル)と共に混合される)が挙げられる。
【0044】
筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用について、本発明の化合物は、一般的に、滅菌水溶液または懸濁液で提供され、適切なpHおよび等張性へ緩衝される。適切な水性ビヒクルには、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。本発明の水性懸濁液には、懸濁剤(例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカントゴム)、ならびに湿潤剤(例えばレシチン)を含み得る。水性懸濁液のための適切な防腐剤には、エチルおよびn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。
【0045】
使用される投薬量レベルは、使用される化合物、患者によって示される症状の重篤度および患者の体重に依存して、非常に広範囲にわたって変化し得ることが理解される。
【0046】
本発明は、ここで、以下の実施例を参照して詳細に記載される。本発明は、実施例のみによって記載され、そして詳細な改変は、本発明の範囲から離脱せずに実施され得る。
【0047】
(実施例)
(GABAAレセプターと[35S]−TBPSとの結合親和性の測定)
試験化合物のGABAAレセプターと結合する能力は、Greenら(Green,A.R.、Misra,A、Murray,T.K.、Snape,M.F.&Cross,A.J.Neuropharmacology、1996、35、1243−1250)によって記載される手順を使用して、ラットの前脳から調製される膜で測定された。
【0048】
結合アッセイは、プラスチックのマイクロタイタープレートで行われた。それぞれの研究において、アッセイの総容量は、[35S]−TBPS(1nM最終濃度)、膜調製物および適切な置換薬物を含んだ。薬物の溶液は、適切な溶媒(EtOH、DMSOまたはH2O)中、10mMの濃度で調製され、次いで、アッセイ緩衝液で希釈された。非特異的な結合は、GABAを使用して測定された。遊離リガンド濃度は、[35S]−TBPS溶液のアリコートを計測することによって測定した。特異的結合の50%を置換するために必要とされる試験化合物の濃度(IC50)は、置換曲線から測定した。試験結果は、表1に示される。
【0049】
【表2】
(3−MPA誘発発作の拮抗作用)
いくつかの動物の発作モデルは、抗痙攣(抗癲癇(antiepileptic))薬を、スクリーニングおよび特性付けするために利用可能である。ほとんどのモデルは、化学痙攣薬を利用し、発作を誘発しそして新規の化合物の抗痙攣効力は、発作応答を誘発するため(または痙攣薬の瞬時投与に続く痙攣発症への潜伏時間を延長するため)に必要とされる痙攣薬の投薬量を増加させるそれらの能力によって測定される。ほとんどの化学痙攣薬は、γ−アミノ酪酸(GABA)(哺乳動物の脳内の主要な抑制性神経伝達物質)の神経伝達物質機能を遮断することによって機能する。これは、ペンチレンテトラゾールまたはビククリンを使用してGABAのシナプス後部作用を遮断することによって、あるいはGABA合成インヒビターを使用してシナプス前部作用を介してGABAのシナプスへの放出を減少させることによって、達成され得る。この場合、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)のインヒビターである3−メルカプトプロピオン酸(3−MPA)を、痙攣チャレンジ試薬(covulsant challenge agent)として使用した。試験化合物の抗痙攣薬効果を、発作応答を開始するのに必要とされる3−MPAの投薬量を有意に増加させるそれらの能力によって、測定した。
【0050】
雄性アルビノT/O系マウス(Tuckより得られる)体重28〜40gを、これらの研究に使用した。動物を無作為に処置群に割り当て、そしてビヒクルまたは試験薬物(30mg/kgの用量で)を、3−MPAの静脈内への瞬時投与の60分前に、12匹の動物群へ経口投与した。即時に、3−MPA投与後、各マウスを観察のために個々にケージへ配置した。各動物の発作応答を、3−MPA投与に続いて即時に5分間、存在または不在(応答または非応答)として素量的に記録した。発作応答を、発作の初期間代期(clonic phase)の発症(発声によって付随される正向反射の急激な損失)として定義した。発作閾値(発作応答を誘発するために必要とされる3−MPAの静注のmg/kgによって)を、各処置群において、持続的上/下方法(sequential up/down method)によって、続いて素量的データの改変されたプロビット分析によって測定した。3−MPA用量の範囲は、調製され(12.5〜200.0mg/kg 静注)、これは、一定の幾何的因子(3√2)によって増加し、これは、この予備的研究において、この方法による分析に適切なデータを得たことが見出された。
【0051】
これらの研究において、3−MPAはSigmaから得た。
【0052】
試験化合物を、45%w/v水性2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解された溶液として調製した。3−MPAを等張生理食塩水に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム溶液を使用して、そのpHを6に調整した。薬物を10ml/kg体重の用量容積で投与した。試験結果を表2に示す。
【0053】
【表3】
SC=試験薬物で処置後の発作閾値
SV=ビヒクル処置群中の発作閾値。
【0054】
(高架式ゼロ迷路(zero−maze)モデルを使用してのマウスにおける抗不安活性の測定)
高架式「ゼロ迷路」は、不安の高架式十字迷路モデルの改変であり、薬物効果の分析における従来および新規両方の動物行動学的測定を組み込む(Shepherd,J.K.,Grewal,S.S.,Fletcher,A.,Bill,D.J.およびDourish,C.T.,Behavioural and pharmacological characterisation of the elevated”zero−maze”as an animal model of anxiety.Psychopharmacology,1994,116,56−64)。
【0055】
雄性Sprague−Dawleyラット(Charles River)体重300〜450gmを使用する。動物を、温度制御環境下(20±2℃)で、12時間明暗サイクル(8時間明)下で群で収容した(group−house)(1ケージ当たり5匹;ケージサイズ:40×40×20cm)。餌と水を自由に得られるようにする。試験4時間前に、動物を清潔なケージに移し、そして試験環境に慣らすために、試験部屋へ移動する。
【0056】
この迷路は、黒色のPerspex環状プラットフォーム(直径105cm、幅10cm)よりなり、これは地面より上に65cm上げられ、均等に4個の四分円に分割されている。2個の対向する四分円は、プラットフォームの内部および外部端の両方で透明の赤いPerspex壁(高さ27cm)によって囲まれ、一方、残りの2個の対向する四分円は、これらの空地にいる動物への触覚ガイドとして役立つPerspex「リップ」(高さ1cm)によってのみ囲まれる。運動活性の測定を容易にするために、高いコントラストの白線を使用して各四分円を均等に半分に分割することによって、この装置を八分円に分割する。この装置を薄暗い赤の光で照射し、この光は、開いたおよび閉じた四分円の両方に類似のルクスレベル(40〜60ルクス)を提供するような様式で配置される。ビデオカメラ(これは隣接する観察部屋内のVCRに接続される)は、引き続く分析のために迷路上の行動を記録するために頭上に取り付けられている。
【0057】
塩酸クロルジアゼポキシド[CDP;Sigma Chemical Co.Ltd.,Poole](これは、ゼロ迷路における強い抗不安様効果を示すことが以前記載された)は、ポジティブコントロールとして役立つ。薬物は、典型的に、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの45%溶液に溶解し、そしてゼロ迷路試験の1時間前に胃管栄養法によって経口的に投与する。
【0058】
ラットを閉じた四分円に配置し、そして5分間の試験をビデオテープに記録した。この迷路は、5%メタノール/水溶液によって洗浄し、そして試験セッション間に徹底的に乾燥した。5個の行動パラメータを記録した:[1]空地で過ごした時間の割合;[2]被験体が開いたまたは閉じた四分円の端のいずれかに配置される場合、プラットフォームの端を越える頭の傾斜(head dip)の頻度;[3]閉じた四分円から開いた四分円へ伸縮して行く姿勢(stretch−attend posture)(SAP)の頻度(これは、被験体が、閉じた四分円で、前方へ伸展させ伸長させた体勢を示して、少なくとも鼻が開/閉分割を超えて通過した場合に、測定した。);[4]立ち上がりの頻度;ならびに[5]線を越えた数。動物は、全ての四肢が開いた四分円上にある場合に、開いた領域に存在するとして記録し、そして全ての四肢が開/閉分割上を越えて通過する場合にのみ、閉じた領域に存在するとして記録する。全ての試験を、1100時間と1700時間との間で実施した。
【0059】
頭の傾斜の頻度における増加は、抗不安活性の尺度として考えた。実施例1の化合物は、30mg/Kgの用量で有効であることを見出された。
【0060】
(化学)
(1−(ジフェニルメチル)−3−アゼチジノールの調製)
この化合物をAndersonおよびLok(J.Org.Chem.1972,37,3953、この開示は本明細書中で参考として援用される)の方法に従って調製した(融点111〜112℃(文献値 融点113℃))。
【0061】
(3−(4−クロロベンジルオキシ)−1−(ジフェニルメチル)アゼチジン(1)の調整)
1−ジフェニルメチル−3−アゼチジノール(25mmol)のDMF(100mL)溶液を、0℃でNaH(オイル中60%分散、30mmol)のDMF(50mL)懸濁液に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、4−クロロベンジルクロリド(25mmol)を0℃で滴下し、そして、この反応混合物を室温で3時間攪拌した。この反応物を、水でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー[SiO2;ヘキサン−酢酸エチル(9:1)]によって精製し、黄色オイルとして生成物を得た(7.3g、80%)。この物質を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
【0062】
(実施例1. 3−(4−クロロベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド(2))
ホスゲン溶液(トルエン中、1.75−M、24mmol)を、0℃で化合物(1)(20mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に加えた。この反応混合物を、室温で90分間攪拌し、真空下で濃縮し、次いで、CH2Cl2(40mL)に再び溶解させ、そして、0℃でアリルアミン(42mmol)で処理した。この反応物を室温で4次間攪拌し、次いで、水(40mL)を加え、層を分離した。水層をさらにCH2Cl2(2×40mL)で抽出した。有機層を希HCl(20mmol)およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを使用して粉砕し、生成物(2)を結晶性固体として得た(3.5g、60%)、融点110〜111℃。実測値:C,59.84;H,6.11;N,9.98。C14H17ClN2O2の計算値:C,59.89;H9.6.10;N,9.97%。
【0063】
(3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−1−(ジフェニルメチル)アゼチジン(3)の調製)
この物質を、化合物(1)について記載された手順を使用して、1−ジフェニルメチル−3−アゼチジノール(6.0g)およびα,3,4−トリクロロトルエンから、調製した(収率92%)。
【0064】
(実施例2. 3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド(4))
この物質を、化合物(2)について記載された手順を使用して、化合物(3)(9.2g)から調製した(収率75%)、融点88〜89℃。実測値:C,53.43;H,5.18;N,8.85、C14H16Cl2N2O2の計算値:C,53.35:H,5.12;N,8.88%。
【0065】
(3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1−(ジフェニルメチル)アゼチジン(5)の調製)
この物質を、化合物(1)について記載された手順を使用して、1−ジフェニルメチル−3−アゼチジノール(5g)およびα’−ブロモ−α,α,α−トリフルオロ−m−キシレンから調製した(収率91%)。
【0066】
(実施例3. 3−(3−トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド(6))
この物質を、化合物(1)について記載された手順を使用して、化合物(5)(7.5g)から調製した(収率64%)、融点108℃。実測値:C,57.29;H,5.44;N,8.87、C15H17F3N2O2の計算値:C,57.32;H,5.45;N,8.91%。
【0067】
(3−(4−トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1−(ジフェニルメチル)アゼチジン(7)の調製)
この物質を、化合物(1)について記載された手順を使用して、1−ジフェニルメチル−3−アゼチジノール(6.0g)およびα’−ブロモ−α,α,α−トリフルオロ−p−キシレンから調製した(収率77%)。
【0068】
(実施例4. 3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド(8))
この物質を、化合物(2)について記載された手順を使用して、化合物(7)(7.7g)から調製した(収率72%)、融点120℃。実測値:C,57.27;H,5.45;N,8.86。C15H17F3N2O2の計算値:C57.32;H,5.45;N,8.91%。
【0069】
(3−(4−フルオロベンジルオキシ)−1−(ジフェニルメチル)アゼチジン(9)の調製)
この物質を、化合物(1)について記載された手順を使用して、1−ジフェニルメチル−3−アゼチジノール(6.0g)および4−フルオロベンジルブロミドから調製した(収率83%)。
【0070】
(実施例5. 3−(4−フルオロベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド(10))
この物質を、化合物(2)について記載された手順を使用して、化合物(9)から調製した、融点97〜99℃。実測値:C,63.57;H,6.59;N,10.66。C14H17ClN2O2の計算値:C,63.62;H,6.48;N,10.59。
【0071】
(3−(ビス−(4−クロロフェニル)メトキシ−1−ジフェニルメチル)アゼチジン(11)の調製)
4,4’−ジクロロベンズヒドロール(25mmol)、p−トルエンスルホン酸(18.4mmol)および1−(ジフェニルメチル)−3−アゼチジノール(8.4mmol)のベンゼン(100mL)溶液を、3時間、Dean−Stark装置中で還流下で加熱した。この溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液、100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー[SiO2;ヘキサン−ジエチルエーテル(5:1)]によって精製し、生成物(11)を、濃厚なオイルとして得、静置して結晶化した(2.4g、62%)。
【0072】
(実施例6. 3−(ビス(4−クロロフェニル)メトキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド(12))
この物質を化合物(2)について記載された手順を使用して、化合物(11)から結晶性固体として調製した(収率17%)。実測値:C,56.38;H,5.10;N,6.51。C20H20Cl2N2O2・2H2Oの計算値:C,56.21;H,5.66;N,6.56%。
【0073】
(実施例7. (R)−3−(ビス(4−クロロフェニル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アゼチジン−1−カルボキサミド(13)の調製)
この物質を、化合物(2)について記載された手順を使用して、化合物(11)および(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノールから結晶性固体として調製した(収率57%)。実測値:C,58.74;H,5.42;N,6.84。C20H22Cl2N2O3の計算値:C,58.69;H5.42;N,6.84%。
【0074】
(実施例8. 3−(3−トリフルオロメチル)ベンジルオキシ−N−アゼチジン−1−カルボキサミド(14))
3−(3−トリフルオロメチル)ベンジルオキシ−1−(ジフェニルメチル)アゼチジン(5)(5.3mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に0℃で、ホスゲン(トルエン中、1.75M、6.4mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、真空下で濃縮し、次いで、THF(15mL)に再び溶解させ、水酸化アンモニウム(5mL)で処理し、0℃で1度に加えた。この反応物を、激しく15時間室温で攪拌し、次いで、水(50mL)および酢酸エチル(40mL)を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)を使用して粉砕し、固体として(14)を得た(0.91g、63%)、融点167℃(酢酸エチル)。実測値:C,52,44;H,4.72;N,10.23。C14H17ClN2O2の計算値:C,52.56;H,4.78;N,10.21。
【0075】
(3−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルオキシ)−1−(ジフェニルメチル)アゼチジン(15)の調製)
窒素下で、0℃に冷却した、α−メチル−3−トリフルオロメチルベンジルアルコール(53mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(105mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(63.1mmol)を10分かけて滴下した。反応物を15時間攪拌した。水(200mL)を加え、得られた混合物を10分間攪拌し、炭酸カリウム(10%wt/wt水溶液、200mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で一度洗浄し、そして次いで乾燥(Na2SO4)し、濾過してそして真空下で濃縮した。残渣をエチルエーテルに溶解させ、シリカのパッドを通して洗浄し、さらなるエーテルで溶出した。この濾液を真空下で濃縮した。この物質を、以下に示すように直接使用した。
【0076】
1−ジフェニルメチル−3−アゼチジノール(42mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、ピペットを使って、NaH(オイル中、60%分散、50mmol)のジメチルホルムアミド(80mL)懸濁液に0℃で加えた。この反応混合物を、室温で15分間攪拌し、上記の粗製物質(53mmolと仮定する)を、ジメチルホルムアミド(30mL)溶液として0℃で滴下し、そして、この反応混合物を室温で2時間攪拌した。この反応物を、水(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、抽出物を水(200mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして真空下で濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー[SiO2;ヘキサン/酢酸エチル(9/1)]によって精製し、3−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルオキシ)−1−(ジフェニルメチル)アゼチジン(15)を黄色オイルとして得た(11.2g、収率65%)。この物質をさらなる精製なしで次の工程に使用した。
【0077】
(実施例9. 3−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルオキシ)−アゼチジン−1−カルボキサミド(16))
この物質を、化合物(14)について記載された手順を使用して、化合物(15)から結晶性固体として調製した(収率62%)、融点130.5〜131.5℃(ジイソプロピルエーテル)。実測値:C,54.24;H,5.26;N,9.69。C14H17ClN2O2の計算値:C,54.17;H5.24;N,9.71。
【0078】
(実施例10〜43−表3を参照のこと。)
これらの生成物を化合物(2)について記載された手順を使用して調製した。
【0079】
【表4】
(表3の脚注:)
脚注 a:IR:3296,2980,2943,2877,1638,1545,1400,1377,1330,1203,1166,1127,1073,706cm-1。
【0080】
脚注 b:IR:3319,2963,2872,1634,1549,1469,1403,1327,1269,1184,1130,1083,818cm-1。
Claims (28)
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R1がフェニルおよびナフチルから選択される置換または非置換の基である、化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、ここで、R1が1、2または3個の置換基を有する、化合物。
- 請求項1、2または3に記載の化合物であって、ここで、R1がハロ、トリフルオロメチル、tert−ブチル、CN、およびフェニルから選択される1個以上の置換基で置換される、化合物。
- 請求項4に記載の化合物であって、ここで、前記ハロ基がフルオロまたはクロロである、化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R1が1個の置換基を有し、かつメタ置換フェニル基またはパラ置換フェニル基である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R1が3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4−ジクロロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルである、化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R1が2,4−二置換フェニル、2,5−二置換フェニル、3,4−二置換フェニルおよび3,5−二置換フェニルから選択される、化合物。
- 請求項1、2、3、4、5または8のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R1が同一または異なる2個のハロ基、あるいは2個のトリフルオロメチル基で置換される、化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、ここで、R1がジクロロ−置換またはジフルオロ−置換される、化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R2がHである、化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R2がC1−4アルキルである、化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R2が一置換フェニルである、化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R3がアルキルである、化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R3がC1−4アルキルである、化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R3がアルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである、化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R3が非置換の飽和した環式または非環式ヒドロカルビルラジカルである、化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R3がプロピル、2−プロペニル、2−プロピニルおよび2−ヒドロキシプロピルから選択される、化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R3がHである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、該化合物が3−(4−クロロベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(4−フルオロベンジルオキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(ビス(4−クロロフェニル)メトキシ)−N−(2−プロペニル)アゼチジン−1−カルボキサミド、(R)−3−(ビス(4−クロロフェニル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アゼチジン−1−カルボキサミド、3−(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルオキシ)−アゼチジン−1−カルボキサミドおよび3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−アゼチジン−1−カルボキサミドから選択される、化合物。
- 治療に使用するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- CNS障害の処置(予防を含む)のための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の、使用。
- 請求項22に記載の使用であって、ここで、前記医薬が不安または癲癇の処置(予防を含む)のためのものである、使用。
- 手術または外科的処置の前の筋弛緩のための、または手術前の前投薬としての、医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の、使用。
- 薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせた請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- CNS障害の処置(予防を含む)のための組成物であって、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の有効用量を含有する、組成物。
- 請求項26に記載の組成物であって、ここで、該組成物が不安または癲癇の処置のためのものである、組成物。
- 手術または外科的処置の前の筋弛緩のための組成物、または手術前の前投薬のための組成物であって、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の有効用量を含有する、組成物。
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