DE69833748T2

DE69833748T2 - Benzocycloheptha-thiophen verbindungen

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Publication number: DE69833748T2
Application number: DE69833748T
Authority: DE
Inventors: K. A. Sarasota ABERG; E. George Worcester WRIGHT; L. Jan Worcester CHEN
Original assignee: Bridge Pharma Inc
Current assignee: Bridge Pharma Inc
Priority date: 1997-04-03
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2018-04-03
Also published as: BR9807911A; IL131999A0; RU2193557C2; NO994823L; PL336007A1; CN1258219A; KR20010005791A; CA2283663A1; NO994823D0; US6207683B1; AU733325B2; AU6881298A; WO1998043640A1; EP0977568A4; EP0977568A1; DE69833748D1; EP0977568B1; NO311934B1; CN1128789C; JP2001519789A

Description

Die Erfindung betrifft das Gebiet neuer chemischer Einheiten, wie nachstehend gezeigt. Auch Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen, die durch allergische, inflammatorische oder cholinerge Aktivitäten in einem Säuger moduliert werden, unter Verwendung der neuen chemischen Einheiten, werden beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen chemische Einheiten der folgenden Formel:
wobei -A-B eine Gruppierung der folgenden Formel ist -CO-CH₂- (a) -CH₂-CO- (b) -CH₂-CH₂- (c) -CHOH-CH₂- (d) -CHOH-CHOH- (e) -CH₂-CHOH- (f)oder -CO-CO- (g)und
wobei
R eine Hydroxyalkyl- oder eine Carboxyalkyloxyalkylgruppierung ist, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und die optisch aktiven Isomere der racemischen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische Eigenschaften auf, die die Verbindungen bei der Prävention und Behandlung von Allergien, Entzündungen, verschiedenen Typen von Augenkrankheiten und verschiedenen Typen von Hyperreaktivität der glatten Muskulatur (wie Bronchien- und Uterus-Hyperreaktivität, einschließlich arzneimittelinduzierter Hyperreaktivität) geeignet machen.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue chemische Einheiten, und Verfahren zur Behandlung von allergischen Störungen (wie z.B. allergische Rhinitis), pulmonalen Störungen (wie beispielsweise Asthma, Bronchitis, Husten und bronchiale Hyperreaktivität), Hautleiden (wie beispielsweise Urtikaria, Psoriasis und atopische Dermatitis), gastrointestinalen Beschwerden (wie hypersekretorische Syndrome, einschließlich Zollinger-Ellison-Syndrom, Magenreizung und Enteritis) und anderen entzündlichen Störungen und/oder allergischen Störungen (wie beispielsweise Augenkonjunktivitis und Augenkeratitis) werden ebenfalls beschrieben, während Nebenwirkungen (wie Sedation, Herzarrhythmien und Augenreizung) bei Verwendung der neuen chemischen Einheiten vermieden werden.
Zusammensetzungen, die mindestens eine der neuen chemischen Einheiten und eine Kombination der vorliegenden Verbindungen mit verschiedenen anderen chemischen Einheiten enthalten, sind ebenfalls beschrieben.
US 4,355,036-A offenbart Antihistamine der Formel
ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der Phenyl oder heterocyclisch ist;
ein 6-gliedriger Ring ist, der 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, mit der Maßgabe, dass
ein Stickstoff-enthaltender Ring ist,
Phenyl sein muss; Z eine Alkylenkette mit 0 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Kette ist, wobei die 2-Kohlenstoffkette gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist, wobei die Kette gegebenenfalls entweder einen Carbonylsauerstoff oder eine Hydroxygruppe als Substituent aufweist; W ist,
wobei p 1 oder 2 ist und n 1 oder 2 ist, R¹ C₁-C₆-Alkyl ist, R² Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist und die gestrichelte Linie eine optische Doppelbindung darstellt, wobei R² fehlt, wenn die Doppelbindung vorhanden ist und Y substituiertes Carboxylat oder substituiertes Sulfonyl ist.
US 5,250,681-A offenbart eine Piperidinverbindung der Formel (I):
wobei A ein kondensierter aromatischer Ring ist; R Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist; X (CH₂)_n, welches substituiert sein kann, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, -CH=CH-, -C=C-, -O-, -S-, -NH-, -N(COCH₃)-, -N(COOC₂H₅)-, -N(CHO)-, -N(CH₃)-, -CO-, -SO- oder -SO₂-; Y -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -CH₂CO-, -O-, -S-, -NH-, -OCH₂-, -SCH₂-, -NHCH₂-, -CH(OH)CH₂- oder -CH(OH)CH(OH)- ist; und Q substituiertes oder unsubstituiertes N-Hexyl, Carboxypropyl, Ethoxycarbonylpropyl, Cyanopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Benzocycloheptyl, Piperidinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indolyl, Pyrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder N-Methylpyrolyl ist, wobei eine oder mehrere der -(CH₂)-Gruppen der Hexyl-, Carboxypropyl-, Ethoxycarbonylpropyl- und Cyanopropylgruppen durch -CH=CH-, -C=C-, -O-, -S-, -NH-, -N(COCH₃)-, -N(COC₂H₅)-, -N(CHO)-, -N(CH₃)-, -CO-, -SO- oder -SO₂- ersetzt sein können und wobei eine oder mehrere der -(CH₂)-Gruppen in X und Q durch -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅ substituiert sein können, wodurch eine Ringstruktur gebildet wird.
GB 1 554 427-A offenbart Verbindungen der Formel I
wobei
R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
R₂ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Wenn R₁ ein Alkyl ist, ist es vorzugsweise Methyl oder Ethyl. R₂ befindet sich vorzugsweise in der 6- oder 7-Position des Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Kerns. R₂ ist vorzugsweise Methyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, wobei R₁ Wasserstoff oder Methyl ist und R₂ ein Methyl in der 6- oder 7-Position ist.
GB 1 084 449-A offenbart 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-derivate der Formel I
wobei
R₁ einen Niederalkylrest bedeutet,
Z -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
R₂ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wenn
Z den Rest -CH₂-CH₂- bedeutet, allerdings
R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, wenn
Z den Rest -CH=CH- bedeutet
und ihre Säure-Additionssalze.
Die Erfindung betrifft eine Verbindung nach Anspruch 1 und bevorzugte Aspekte der Verbindung sind in den Ansprüchen 2 bis 3 aufgeführt.
Nach einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung nach Anspruch 4 und bevorzugte Aspekte der Verwendung sind in den Ansprüchen 5 bis 8 aufgeführt.
Bei einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verbindungen nach Anspruch 9.
Bei wieder einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung nach entweder Anspruch 10 oder Anspruch 11.
Die Erfindung betrifft insbesondere antiinflammatorische und antiallergische Verbindungen mit therapeutischer Anwendung bei verschiedenen Erkrankungen, die für Patienten besonders wichtig sind, die an hyperreaktiven Atemwegen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, einschließlich Asthma und Bronchitis, oder an Hautstörungen und Allergien, einschließlich Urtikaria, atopische Dermatitis, allergische Rhinitis und Retinopathie, oder an anderen kleinen Gefäßerkrankungen in Verbindung mit Diabetes mellitus oder an Augenstörungen, einschließlich Konjunktivitis und Keratitis, leiden.
KETOTIFEN
Die vorliegenden Verbindungen zeigen chemische Ähnlichkeiten mit Ketotifen (Zaditen^®) und sind bisher den Anmeldern nicht bekannt. Sedative Nebenwirkungen haben die therapeutische Brauchbarkeit von Ketotifen sehr stark eingeschränkt und solche Nebenwirkungen können durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen reduziert oder beseitigt werden.
Pharmakologie, Toxikologie und Metabolismus und die klinische Erprobung mit Ketotifen wurden von Sorkin et al. (Focus on Ketotifen, Hrsg. E.M. Sorkin, In Drugs, Sept. 1990, Band 40, Nr. 3, Seiten 412–448) zusammengefasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue chemische Einheiten, wie nachstehend beschrieben. Verfahren zur Verwendung der chemischen Einheiten für therapeutische Zwecke sind ebenfalls beschrieben, ebenso wie Zusammensetzungen, die einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche inerte Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung umfasst, die pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze davon und die stereochemisch isomeren Formen davon mit der Formel
wobei
R ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy-C_2-6-alkyl oder Carboxy-C_1-6-alkyloxy-C_1-6-alkyl ist und -A-B- eine Gruppierung mit der Formel -CO-CH₂- (a) -CH₂-CO- (b) -CH₂-CH₂- (c) -CHOH-CH₂- (d) -CHOH-CHOH- (e) -CH₂-CHOH- (f)oder -CO-CO- (g)ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bereits synthetisiert und pharmakologisch überprüft. Nennenswerte pharmakologische Unterschiede wurden zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und Ketotifen festgestellt. Somit besitzt Ketotifen schwere sedative Nebenwirkungen, während festgestellt wurde, dass die vorliegenden Verbindungen verminderte oder keine sedative Aktivität aufweisen. Es wurde ebenfalls festgestellt, dass die neuen Verbindungen antihistaminerge und antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen. Von Bedeutung ist, dass die neuen Verbindungen sehr starke pulmonale antiinflammatorische Wirkungen aufweisen und dass sie die Hyperreaktivität der glatten Bronchialmuskulatur sehr stark hemmen.
Da die pulmonale Atemwegsentzündung und die Hyperreaktivität der glatten Bronchialmuskulatur die Kennzeichen von Asthma sind, wird geschlossen, dass die neuen Verbindungen – zusätzlich zu der Tatsache, dass es potente Antihistamine sind – zur Behandlung von Asthma und Bronchitis klinische Brauchbarkeit, ohne die damit einhergehenden sedativen Nebenwirkungen, aufweisen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
BIOLOGISCHE STUDIEN DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
Wie vorstehend erläutert, wird nun gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gesundheitsfördernde pharmakologische Wirkungen aufweisen, die bei der Behandlung verschiedener Störungen geeignet sind, wie Asthma, Allergien und Augenleiden. Die neuen Feststellungen sind in den folgenden biologischen Studien beschrieben.
1. Bindung an histaminerge Rezeptoren
Die Affinitäten der Testverbindungen für die Histamin-H₁-Rezeptoren wurden unter Verwendung des [³H]Pyrilamin-Bindungstests bewertet, der nach Chang et al., Heterogeneity of Histamine H₁-Receptors, J. Neurochem. 1979, 32: 1653–1663, modifiziert wurde. Kurz gesagt wurden Membranen aus dem Rinder-Zerebellum mit [³H]Pyrilamin und der Testverbindung in steigenden Konzentrationen inkubiert. Die spezifische Bindung des radioaktiven Liganden an den Rezeptor wurde als Unterschied zwischen der Gesamtbindung und der nicht-spezifischen Bindung definiert, die in Gegenwart eines Überschusses an unmarkiertem Ligand bestimmt wurde. Die IC₅₀-Werte (die Konzentration, die zur Hemmung von 50 % des spezifischen Bindens von [³H]Pyrilamin erforderlich ist) wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse der kompetitierenden Kurven bestimmt.
2. Bindung an Muscarin-Rezeptoren
Die Affinitäten der Testverbindungen gegenüber Muscarin-M₁-Rezeptoren wurde unter Verwendung des [³H]Pirenzepin-Bindungstests, modifiziert nach Luthin et al., [³H]Pirenzepine and [³H]QNB binding to brain muscarinic cholinergic receptors, Molec. Pharmac. 1984, 26: 164–169, bewertet. Kurz gesagt, wurden die Experimente an Rinderstriatum-Membranen, die Muscarin-M₁-Rezeptoren exprimieren, durchgeführt. Nach Inkubation mit dem Testobjekt und dem entsprechenden Radioliganden und nach dem Waschen wird die gebundene Radioaktivität mit einem Flüssigszintillationszähler unter Verwendung eines handelsüblichen Szintillationscocktails bestimmt. Das spezifische Radioligand-Binden an jeden Rezeptor wird als Unterschied zwischen der Gesamtbindung und dem nicht-spezifischen Binden, bestimmt in Gegenwart eines Überschusses an unmarkiertem Ligand, definiert. Die IC₅₀-Werte (Konzentrationen, die erforderlich sind, um 50 % des spezifischen Bindens zu hemmen) wurden durch nichtlineare Regressionsanalyse der kompetitiven Kurven bestimmt.
3. Studien der sedativen Wirkungen
Der Physostigmin-induzierte Lethalitätstest, der bei diesen Tests eingesetzt wurde, ist eine Modifikation der von COLLIER et al. in Br. J. Pharmac., 1968, 32: 295–310, beschriebenen Sedationstesttechnik. Kurz gesagt, bewirkt Physostigmin (1,9 mg/kg s.c.) eine 100 %-ige Letalität bei Verabreichung an Mäusegruppen mit jeweils 10 Tieren in einem Kunststoffkäfig (ca. 11 × 26 × 13 cm). Mäusen, denen vor dem Physostigmin ein sedierendes Antihistamin verabreicht wurde, sind geschützt und überleben. In der vorliegenden Studie wurden die Testverbindungen oral 60 Minuten vor dem Physostigmin verabreicht. Die Anzahl der Überlebenden wurde 30 Minuten nach der Physostigminverabreichung gezählt. Die Dosen bei dem CNS-Test waren die Hälfte des Molekulargewichts der Testverbindungen, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht.
4. Antiinflammatorische Wirkungen (Hemmung der bronchialen eosinophilen Akkumulation)
Die Hemmung der eosinophilen Akkumulation in der Lunge wird in Meerschweinchen (400 bis 600 g) nach intraperitonealer Injektion von 10 μg PAF (Plättchenaggregationsfaktor) in 0,25 % Rinderserum-Albumin in Salzlösung bestimmt. 24 Stunden später werden die Tiere mit Barbiturat getötet. Die Trachea wird exponiert und kanüliert. 6 × 10 ml-Aliquote von gepufferter modifizierter Tyrode-Lösung (Zusammensetzung: NaHCO₃ 11,9, NaCl 136,9, KCl 2,7, Na₂HPO₄ 0,4, Glucose 5,6, EDTA 19,8, Gelatine 0,1 % Gew./Vol., BSA 0,5 % Gew./Vol.; pH 7,4) werden nacheinander eingebracht und durch vorsichtige Kompression der Lungen aspiriert. Die Fluid-Gesamtrückgewinnung überstieg normalerweise 80 %. Zellsuspensionen werden durch Zentrifugation bei niedriger Geschwindigkeit konzentriert und das resultierende Zellpellet wird in 1 ml Tyrode-Lösung resuspendiert. Die Gesamtzellzählungen erfolgen durch Verdünnung von 10 μl Zellsuspension in 90 μl Turk-Fluid. Die Differentialzellzählungen erfolgen aus Abstrichen, fixiert in Methanol (100 %) und angefärbt mit Leishman-Färbung. Insgesamt wurden mindestens 500 Zellen pro Abstrich bei 1000-facher Vergrößerung gezählt, um die Zelltypen zu differenzieren. Die Arzneimittel werden 7 Tage als lang anhaltende subkutane Infusion aus einer implantierten Alza-Minipumpe verabreicht, so dass die Exposition gegenüber PAF nur nach 5-tägiger Vorbehandlungszeit mit der (den) Testverbindungen) erfolgt.
5. Studien der gastrischen Wirkungen
Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden an Bradykinininduzierten Kontraktionen des isolierten Meerschweinchen-Ileums studiert. Das Gewebe wird mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen vorbehandelt, bevor das Kontraktil auf Bradykinin reagiert (in Abwesenheit oder Gegenwart von 1 μM Atropin).
Die Wirkungen der Verbindungen auf gastrische Ulzerationen werden an der Ratte studiert. Die Ulzerationen werden durch s.c. Injektion von 30 mg/kg Indomethacin hervorgerufen. Die Studiengruppen erhielten die Testverbindungen (100μg/100 g Körpergewicht, p.o.) 30 min vor und 5 Stunden nach der Indomethacin-Verabreichung. Die Verminderung der Ulkusfläche wird gemessen (mm²).
CHEMISCHE SYNTHESE DER NEUEN VERBINDUNGEN BEISPIELE
Die Synthese von Ketotifen, Norketotifen und von (RS)-10-OH-Ketotifen wurde von Waldvogel et al. (Helv Chem Acta, 1976, 59: 866–877) beschrieben, dessen Gegenstand hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die allgemeine, in Tabelle 1 nachstehend, gezeigte Formel auf.
Die Ausgangsverbindungen für diese Synthesen werden erhalten, wie bei Waldvogel et al. beschrieben.

Verbindung (1) 4-(4-Piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-9-on.
Verbindung (2) 4-(4-Piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-10-one.
Verbindung (3) 4-(4-Piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen.
Verbindung (4) 4-(4-Piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-9,10-dion.

_2-6

_1-6

-CO-CH₂- (a)

-CH₂-CO- (b)

-CH₂-CH₂- (c)

-CHOH-CH₂- (d)

-CHOH-CHOH- (e)

-CH₂-CHOH- (f)

-CO-CO- (g)

Tabelle 1. Neue erfindungsgemäße Verbindungen

Beispiel 1.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei die Bindung -A-B- die Formel -CO-CH₂- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird durch Behandlung von Ausgangsverbindung (1) mit einem 2-Halogenethanol, wie 2-Bromethanol oder 2-Chlorethanol, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), unter Rühren mit oder ohne Erwärmen zur Herbeiführung der Reaktion hergestellt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser gemischt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat, extrahiert. Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen kann das Produkt durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gereinigt werden. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6 bedeutet, können durch das gleiche Verfahren, allerdings unter Verwendung von ω-Halogenalkoholen, X-(CH₂)_3-6-OH, wobei X Chlor oder Brom ist, hergestellt werden. Die Produkte können durch Auflösen in einem Lösungsmittelgemisch, wie Chloroform/Diethylether, und Zugeben einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in die Hydrochloridsalze übergeführt werden. Das Eindampfen der Lösungsmittel ergibt das Produkt als Hydrochlorid.
Beispiel 2.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CO- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wurde durch Umsetzung von 1 g von Verbindung (2) mit 2-Chlorethanol (3 Äquivalente), Kaliumcarbonat (3 Äquivalente) und Kaliumiodid (0,4 Äquivalente) in 10 ml Dimethylformamid hergestellt. Nach 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo eingedampft, der Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit 5 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde in Chloroform/Diethylether gelöst, und eine Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde zugesetzt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo eingedampft, wobei Beispiel 2 (n=2) als Hydrochlorid zurückblieb. Ausbeute: 0,87 g. Das Protonen-NMR stand mit der vorgeschlagenen Struktur in Einklang.
Beispiel 3.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CH₂- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird durch Behandlung von Ausgangsverbindung (3) mit einem 2-Halogenethanol, wie 2-Bromethanol oder 2-Chlorethanol, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), unter Rühren mit oder ohne Erwärmen zur Herbeiführung der Reaktion hergestellt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser gemischt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat, extrahiert. Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen kann das Produkt durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gereinigt werden. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6, können durch das gleiche Verfahren, allerdings mit ω-Halogenalkohol X-(CH₂)_3-6-OH, wobei X Chlor oder Brom ist, hergestellt werden.
Die Produkte können durch Auflösen in einem Lösungsmittelgemisch, wie Chloroform/Diethylether, und Zugeben einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in die Hydrochloridsalze übergeführt werden. Das Eindampfen der Lösungsmittel ergibt das Produkt als Hydrochlorid.
Beispiel 4.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CH₂- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird aus der Verbindung von Tabelle 1 hergestellt, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CH₂- aufweist und wobei n=2 bedeutet, durch Behandeln mit einer Halogenessigsäure, X-CH₂COOH, wobei X Chlor oder Brom ist, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie DMF, unter Rühren mit oder ohne Erwärmen zur Herbeiführung der Reaktion. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen wird der Rest mit Wasser vermischt, die Lösung bis auf pH 5-6 neutralisiert und die wässrige Lösung wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat, extrahiert. Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen kann das Produkt durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gereinigt werden. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6 bedeutet, können durch das gleiche Verfahren aus den Verbindungen der Tabelle 1 hergestellt werden, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH bedeutet und wobei -A-B- die Formel -CO-CH₂ aufweist und wobei n=3-6 bedeutet.
Alternativ können die Verbindungen der Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CH₂- aufweist und wobei n=2-6 bedeutet, nach dem allgemeinen Verfahren, das unter "Beispiel 5", nachstehend, beschrieben ist, synthetisiert werden.
Beispiel 5.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CO- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wurde in zwei Schritten hergestellt. Im ersten Schritt wurden 1,9 g von Verbindung (2) mit (2-Chlorethoxy)acetonitril (2 Äquivalente) und Kaliumcarbonat (2,4 Äquivalente) in 10 ml Dimethylformamid behandelt. Nach 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft, und 10 ml Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde mit 3 × 10 ml Portionen Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit 2 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Das Zwischenprodukt, N-[(2-Cyanomethoxy)ethyl]norketotifen (0,75 g) wurde 12 Stunden in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo eingedampft, und der pinkfarbene Rückstand wurde in Methanol gelöst, zweimal mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das Lösungsmittel wurde in vacuo eingedampft, wobei sich das Hydrochlorid von Beispiel 5 (n=2) als pinkfarbener Schaum ergab. Ausbeute 0,71 g. Das Protonen-NMR stand mit der vorgeschlagenen Struktur im Einklang.
Beispiel 6.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂- CH₂- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird aus der Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CH₂- aufweist und wobei n=2 bedeutet, durch Behandeln mit einer Halogenessigsäure, X-CH₂COOH, wobei X=Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie DMF, unter Rühren mit oder ohne Erwärmen zur Herbeiführung der Reaktion hergestellt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser gemischt, die Lösung auf pH 5-6 neutralisiert, und die wässrige Lösung wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat extrahiert. Nach Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen kann das Produkt durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gereinigt werden. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6 bedeutet, können nach dem gleichen Verfahren aus den Verbindungen von Tabelle 1, wobei (CH₂)_n-OH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CH₂- aufweist und wobei n=3-6 bedeutet, hergestellt werden.
Alternativ können die Verbindungen von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CH₂- aufweist und wobei n=2-6 bedeutet, nach dem allgemeinen Verfahren, das unter "Beispiel 5" beschrieben ist, synthetisiert werden.
Beispiel 7.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CHOH-CH₂- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird aus der Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH und wobei -A-B- die Formel -CO-CH₂- aufweist und wobei n= 2 bedeutet, durch Behandlung mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Raumtemperatur hergestellt. Nach Zersetzung von überschüssigem Reagens mit Aceton werden die Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wird aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, mit oder ohne Diethylether, kristallisiert. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6 bedeutet, können durch das gleiche Verfahren aus den Verbindungen von Tabelle 1 hergestellt werden, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CH₂- aufweist und wobei n= 3-6 bedeutet.
Die Produkte können durch Auflösen in einem Lösungsmittelgemisch, wie Chloroform/Diethylether, und Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in die Hydrochloridsalze übergeführt werden. Das Eindampfen der Lösungsmittel ergibt das Produkt als Hydrochlorid.
Beispiel B.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CHOH-CH₂- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird aus der Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CH₂- aufweist und wobei n=2 bedeutet, durch Behandlung mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Raumtemperatur hergestellt. Nach Zersetzen von überschüssigem Reagens mit Aceton werden die Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser vermischt, die Lösung wird mit einer Säure, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert und mit einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert. Nach Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen wird der Rückstand aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, mit oder ohne Diethylether auskristallisiert. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6 bedeutet, können durch das gleiche Verfahren aus den Verbindungen von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH bedeutet und wobei -A-B- die Formel -CO-CH₂- aufweist und wobei n=3-6 bedeutet, hergestellt werden.
Alternativ können die Verbindungen von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CHOH-CH₂- aufweist und wobei n=2-6 bedeutet, nach dem allgemeinen Verfahren, das unter "Beispiel 5" beschrieben ist, synthetisiert werden.
Beispiel 9.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CHOH- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird aus der Verbindung von Tabelle 1, wobei R (CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CO- aufweist und wobei n =2 bedeutet, durch Behandlung mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Raumtemperatur hergestellt. Nach Zersetzung von überschüssigem Reagens mit Aceton werden die Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt und der Rückstand wird aus einem Lösungsmittel kristallisiert, wie Methanol oder Ethanol, mit oder Diethylether. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6 bedeutet, können durch das gleiche Verfahren aus den Verbindungen von Tabelle 1 hergestellt werden, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CO- aufweist und wobei n=3-6 bedeutet.
Die Produkte können durch Auflösen in einem Lösungsmittelgemisch, wie Chloroform/Diethylether, und Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in die Hydrochloridsalze übergeführt werden. Das Eindampfen der Lösungsmittel ergibt das Produkt als Hydrochlorid.
Beispiel 10.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CHOH- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird aus der Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CO- aufweist und wobei n=2 bedeutet, durch Behandlung mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Raumtemperatur hergestellt. Nach Zersetzung von überschüssigem Reagens mit Aceton werden die Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser gemischt, die Lösung mit einer Säure, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert und mit einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert. Nach Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen wird der Rückstand aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, mit oder ohne Diethylether auskristallisiert. Ähnliche Verbindungen, wobei n = 3-6 bedeutet, können durch das gleiche Verfahren aus den Verbindungen von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CO- aufweist, und wobei n=3-6 bedeutet, hergestellt werden.
Alternativ können die Verbindungen von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CH₂-CHOH- aufweist und wobei n=2-6 bedeutet, nach dem allgemeinen Verfahren, das unter "Beispiel 5" beschrieben ist, synthetisiert werden.
Beispiel 11.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CO- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird durch Behandlung von Ausgangsverbindung (4) mit einem 2-Halogenethanol, wie 2-Bromethanol oder 2-Chlorethanol, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), unter Rühren mit oder ohne Erwärmen zur Herbeiführung der Reaktion hergestellt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser vermischt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat, extrahiert. Nach Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen kann das Produkt durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gereinigt werden. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6 bedeutet, können durch das gleiche Verfahren, jedoch mit ω-Halogenalkoholen, X-(CH₂)_3-6-OH, wobei X Chlor oder Brom ist, hergestellt werden.
Die Produkte können durch Auflösen in einem Lösungsmittelgemisch, wie Chloroform/Diethylether, und Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in die Hydrochloridsalze übergeführt werden. Das Eindampfen der Lösungsmittel ergibt das Produkt als Hydrochlorid.
Beispiel 12.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CO- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird aus der Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-OH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CO- aufweist und wobei n=2 bedeutet, durch Behandlung mit Halogenessigsäure, X-CH₂COOH, wobei X=Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie DMF, unter Rühren, mit oder ohne Erwärmen, zur Herbeiführung der Reaktion hergestellt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser gemischt, die Lösung wird auf pH 5-6 neutralisiert, und die wässrige Lösung wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat, extrahiert. Nach Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen kann das Produkt durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gereinigt werden. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6 bedeutet, können durch das gleiche Verfahren aus den Verbindungen von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CO- aufweist, und wobei n=3-6 bedeutet, hergestellt werden.
Alternativ können die Verbindungen von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CO- aufweist und wobei n=2-6 bedeutet, nach dem allgemeinen Verfahren, das unter "Beispiel 5" beschrieben ist, synthetisiert werden.
Beispiel 13.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CHOH-CHOH- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird aus der Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_nOH und wobei -A-B- die Formel -CO-CO- aufweist und wobei n=2 bedeutet, durch Behandlung mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Raumtemperatur hergestellt. Nach Zersetzung von überschüssigem Reagens mit Aceton werden die Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wird aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, mit oder ohne Diethylether, kristallisiert. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6 bedeutet, können durch das gleiche Verfahren aus den Verbindungen von Tabelle 1 hergestellt werden, wobei R -(CH₂)_nOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CO- aufweist.
Die Produkte können durch Auflösen in einem Lösungsmittelgemisch, wie Chloroform/Diethylether, und Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in die Hydrochloridsalze übergeführt werden. Das Eindampfen der Lösungsmittel ergibt das Produkt als Hydrochlorid.
Beispiel 14.
Die Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CHOH-CHOH- aufweist und wobei n=2 bedeutet, wird aus der Verbindung von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CO- aufweist und wobei n=2 bedeutet, durch Behandlung mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Raumtemperatur hergestellt. Nach Zersetzung von überschüssigem Reagens mit Aceton werden die Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser vermischt, die Lösung wird mit einer Säure, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert und mit einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert. Nach Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen wird der Rückstand aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, mit oder ohne Diethylether auskristallisiert. Ähnliche Verbindungen, wobei n=3-6 bedeutet, können durch das gleiche Verfahren aus den Verbindungen von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CO-CO- aufweist, hergestellt werden.
Alternativ können die Verbindungen von Tabelle 1, wobei R -(CH₂)_n-O-CH₂-COOH ist und wobei -A-B- die Formel -CHOH-CHOH- aufweist und wobei n=2-6 bedeutet, nach dem allgemeinen Verfahren, das unter "Beispiel 5" beschrieben ist, synthetisiert werden.
Die vorliegende Erfindung stellt die vorstehend beschriebenen Verbindungen, einschließlich der Isomeren der racemischen Verbindungen und des pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalzes und von Solvaten der neuen Verbindungen bereit.
Die optisch aktiven Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Auflösen des Racemats unter Verwendung herkömmlicher Mittel, wie fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Salzen mit chiralen Säuren hergestellt werden. Weitere Standard-Auflösungsverfahren, die den Fachleuten bekannt sind, umfassen – sind jedoch nicht beschränkt auf – Kristallisation und Chromatographie über ein chirales Substrat und können ebenfalls eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen optisch aktiven Isomere können auch durch stereoselektive Synthese hergestellt werden.
Die Begriffe "pharmazeutisch verträgliche Salze" oder "pharmazeutisch verträgliches Salz davon" beziehen sich auf Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Säuren hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze für die erfindungsgemäße Verbindung umfassen Essigsäure, Benzolsulfonsäure (Besylat), Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isothionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Succinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und dergleichen. Das Hydrogenfumarat ist besonders bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, formuliert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können speziell zur oralen Verabreichung als konjunktivale Instillation, sublinguale Verabreichung, parenterale Verabreichung, transdermale Verabreichung, rektale Verabreichung, bukkale Verabreichung oder zur topischen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation, Insufflation oder über ein Pulver oder Aerosol formuliert sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können an Menschen oder an andere Säuger oral, sublingual, parenteral, kutan, transdermal, rektal, bukkal, topisch oder durch konjunktivale Instillation oder als Mund- oder Nasenspray oder als Aerosol verabreicht werden. Der Begriff "parenterale Verabreichung" umfasst die intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intraperitoneale, intrakutane, subkutane oder intraartikuläre Injektion und Infusion. Der Begriff "transdermal" umfasst die Verwendung von verschiedenen Vorrichtungen ("Pflaster" etc.), die den Transport oder die Absorption des Arzneimittels durch die Haut erleichtern oder modifizieren können.
Orale Verabreichungsformen
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung von festen Darreichungsformen umfassen Kapseln, Granulate, Pillen, Pulver und Tabletten. In solchen festen Darreichungsformen kann die aktive Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipientien oder Trägern (z.B. Natriumcitrat, Dicalciumphosphat), Füllstoffen oder Streckmitteln (z.B. Stärke, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit, Kieselsäure), Bindemitteln (z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Akaziengummi), Befeuchtungsmitteln (z.B. Glycerin), Lösungsverzögerungsmitteln (z.B. Paraffin), Zerfallhilfen (z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure, Silicate, Natriumcarbonat), Absorptionsbeschleunigern (z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen), Netzmitteln (z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat), Absorbentien (z.B. Kaolin, Bentonitton), Gleitmitteln (z.B. Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat) und/oder Puffermitteln vermischt sein.
Feste Formen von Kapseln, Dragees, Granulatkörnern, Pillen und Tabletten können Überzüge und/oder Schalen (z.B. magensaftresistente Überzüge), die aus der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannt sind, aufweisen. Die Zusammensetzungen können auch zur Freisetzung des (der) Wirkstoff(e) in einem bestimmten Teil des Gastrointestinaltrakts oder in einer kontrollierten Freisetzung, langsamen Freisetzung oder in einer verzögert freisetzenden Weise ausgelegt sein.
Die Zusammensetzung kann auch zur lymphatischen Absorption des (der) Wirkstoff(e) ausgelegt sein.
Der (die) Wirkstoff(e) können auch mit einem oder mehreren der oben erwähnten Exzipientien mikroverkapselt sein.
Flüssige Darreichungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Die flüssige Darreichungsform kann auch allgemein bekannte Verdünnungsmittel (z.B. Wasser, andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel), Emulgatoren (z.B. Ethanol, Isoproyplalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle, Ölsäure, Glycerin, Polyethylenglycole, Sorbitanfettsäureester und Gemische davon) einschließen.
Abgesehen von inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Netzmittel, Emulsionsmittel, Suspensionsmittel, Süßungsmittel oder Aromastoffe enthalten.
Die Suspensionen können eine oder mehrere Suspensionsmittel, die aus der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannt sind, enthalten.
Topische Verabreichungsformen
(einschließlich Formen zur konjunktivalen Instillation)
Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Tröpfchen, Sprays, Salben und Pulver.
Zusätzlich zu den therapeutischen Wirkstoffen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur topischen, okularen oder konjunktivalen Verabreichung außerdem verschiedene formulatorische Bestandteile enthalten, wie antimikrobielle Konservierungsstoffe und Tonizitätsmittel. Beispiele für geeignete antimikrobielle Konservierungsstoffe umfassen: Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Dinatrium-EDTA, Sorbinsäure, ONAMER M und andere Mittel, die den Fachleuten bekannt sind. Solche Konservierungsstoffe, sofern verwendet, werden typischerweise in einer Menge von 0,001 Gewichtsprozent bis 1,0 Gewichtsprozent (Gew.-%) eingesetzt. Beispiele für geeignete Mittel, die verwendet werden können, um die Tonizität oder Osmolalität der Formulierungen einzustellen, umfassen Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannit, Dextroseglycerin und Propylenglycol. Solche Mittel, sofern verwendet, werden in einer Menge von 0,1 Gewichtsprozent bis 10,0 Gewichtsprozent (Gew.-%) eingesetzt. Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise wässrig und besitzen einen pH im Bereich von 3,5 bis 8,0 und eine Osmolalität im Bereich von 280 bis 320 Millimol pro Liter.
Wie es den Fachleuten bekannt ist, können die Zusammensetzungen in verschiedenen Darreichungsformen formuliert sein, die zur topischen, ophthalmischen Abgabe, einschließlich von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Gelen und auswaschbaren festen Augeneinlagen, geeignet sind.
Parenterale Verabreichungsformen
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen, Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution vor Gebrauch zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. Verschiedene wässrige und nicht-wässrige Träger, verdünnende Lösungsmittel und Vehikel können verwendet werden (z.B. Wasser, Ethanol, Glycerin, Glycol) sowie Pflanzenöle (z.B. Olivenöl) und organische Ester (z.B. Ethyloleat) oder Gemische davon können verwendet werden. Die Fluidität kann durch Verwendung von Überzugsmaterial, wie Lecithin, durch Begrenzung der Teilchengröße und durch die Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden.
Die Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungsstoffe, Netzmittel, emulgierende Mittel, Dispersionsmittel, antibakterielle Mittel, fungizide Mittel, isotonische Mittel und/oder absorptionsverzögernde Mittel, enthalten. Absorptionsverlängernde oder absorptionsverlangsamende Wirkungen können durch Injektion einer kristallinen oder amorphen Suspension mit geringer Wasserlöslichkeit erreicht werden. Die verzögerte Absorption kann auch durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem öligen Vehikel oder durch Verwendung von injizierbaren Depotformen (z.B. mikroverkapselte Matrizes des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie Polylactid-Polyglycolid, Polyorthoestern, Polyanhydriden) oder durch Verwendung verschiedener Typen von Liposomen oder Mikroemulsionen, um das Arzneimittel zu erhalten, erhalten werden. Die Formulierungen zur Injektion können durch verschiedene Verfahren sterilisiert werden.
Rektale Verabreichungsformen
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien.
Bukkale Verabreichungsformen
Die Zusammensetzungen zur bukkalen Verabreichung sind vorzugsweise Zahnpasten, Mundspülungen, sublinguale Präparationen, Kaugummis, etc.
Sublinguale Verabreichungsformen
Verschiedene galenische Formulierungen können eingesetzt werden: Konzentrierte Lösungen oder Suspensionen des Arzneimittels können sublingual durch verschiedene Tropfvorrichtungen angewandt werden; verschiedene Aerosolvorrichtungen können zum Aufsprühen des Arzneimittels auf die Mundschleimhäute verwendet werden; speziell ausgelegte schnell auflösende Tabletten, Kapseln oder Pulver können ebenfalls zur schnellen Abgabe der vollen Dosis eingesetzt werden.
Transdermale Verabreichungsformen
Zusammensetzungen zur transdermalen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen verschiedene bekannte Pflaster, Bandagen, etc.
Mund- oder Nasenspray oder Tröpfchenverabreichung
Die Zusammensetzungen für Mund- oder Nasensprays oder für Tröpfchen können in Form von Lösungen, Suspensionen oder trockenen Pulvern vorliegen und können zur nasalen, bukkalen, bronchialen/pulmonalen und/oder gastrischen Absorption des Arzneimittels ausgelegt sein.
Therapeutische Dosiskonzentrationen
Die tatsächlichen Dosiskonzentrationen der Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können variiert werden, so dass die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird. Somit variiert die Menge an verwendetem Arzneimittel und kann von Faktoren abhängen, wie Verabreichungsform, Schwere der Erkrankung, Häufigkeit der Dosis, etc. Zur Verwendung als Medikation für Patienten, die an gutartigen Atemwegs- oder Bronchialstörungen (wie Asthma, Bronchitis, etc.) leiden, werden orale Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung in Dosiskonzentrationen von 0,5 mg bis etwa 200 mg, vorzugsweise von 0,5 mg bis 10 mg, ein- bis viermal täglich an einen Patienten, der 60 kg wiegt, verwendet. Die Tagesdosis kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, beispielsweise Gewicht und Krankheitszustand des Patienten, erhöht oder verringert werden.
Als Beispiel zur Verwendung als Medikation für Patienten, die an allergischer Konjunktivitis leiden, werden orale Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung bei Dosiskonzentrationen von 0,1 bis etwa 100 mg, vorzugsweise von 0,2 mg bis 10 mg, ein- bis viermal täglich an einen Patienten, der 60 kg wiegt, verabreicht. Für Patienten, die an saisonaler allergischer Konjunktivitis leiden, reicht die Konzentration der Norketotifenlösung zur Instillation in den Bindehautsack von 0,01 % bis 2,0 %, vorzugsweise von 0,02 % bis 1,0 %. Häufigkeit und Menge der Dosis werden von dem klinischen Arzt auf der Grundlage von verschiedenen klinischen Faktoren, wie beispielsweise Gewicht und die Schwere der Krankheit des Patienten, bestimmt. Die Verwendung umfasst typischerweise die topische Anwendung von 1 bis 2 Tropen (oder einer Menge einer festen oder halbfesten Darreichungsform) an das betroffene Auge ein- bis viermal täglich.
Orale Dosierungseinheitsformulierungen
BEISPIEL 15. Tablettenformulierung
Der Wirkstoff (in diesem Beispiel die Verbindung von Beispiel 5, wobei n = 2) wird mit der Lactose und der Cellulose gemischt, bis eine gleichmäßige Mischung gebildet ist. Farbstoff (Lake) wird zugesetzt und weiter vermischt. Schließlich wird Calciumstearat zugemischt und das resultierende Gemisch wird unter Verwendung eines 9/32 in. (7 mm) flachen Stanzgeräts zu Tabletten komprimiert. Die Tabletten anderer Stärken können durch Veränderung des Verhältnisses von Wirkstoff zu Exzipientien oder Endgewicht der Tablette hergestellt werden.
Die Erfindung stellt Verwendungen der Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von sämtlichen Formen des bronchialen Asthmas, der allergischen Bronchitis, der Multisystemallergien, allergischer Rhinitis und allergischer Hautstörungen in Säugern, wie Menschen, bereit, während die sedierenden Nebenwirkungen und andere toxische Manifestationen von Ketotifen vermieden werden. Diese Verfahren umfassen die Verabreichung von wirksamen Mengen von mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger, der einer solchen Behandlung und/oder einer Prophylaxe bedarf.
Erfindungsgemäße Anwendungen, umfassend die Co-Verabreichung von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen mit adrenergen beta-Rezeptoragonisten, einschließlich – jedoch nicht begrenzt auf – Albuterol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol oder Salmeterol, wodurch die bronchiale Hyperreaktivität, die durch die beta-Agonistentherapie ausgelöst werden kann, beseitigt oder herabgesetzt wird, werden ebenfalls beschrieben. Erfindungsgemäße Anwendungen, umfassend die Co-Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit anderen Mitteln oder Arzneimitteln, die bronchiale Hyperreaktivität hervorrufen, einschließlich – jedoch nicht begrenzt auf – adrenerge beta-Rezeptor-blockierende Mittel oder Cyclooxygenaseinhibitoren, wodurch die bronchiale Hyperreaktivität, die durch eine solche Therapie ausgelöst wird, beseitigt oder herabgesetzt wird, werden ebenfalls beschrieben.
Erfindungsgemäßen Anwendungen, umfassend die Behandlung und/oder Prophylaxe von Formen von Augenkrankheiten, wie allergische Konjunktivitis oder allergische Keratitis und entzündliche Erkrankungen, wie Blepharitis, Konjunktivitis, Episkleritis, Skleritis, Keratitis, Uveitis anterior, Uveitis posterior, Endophthalmitis, optische Neuritis, kraniale Arteritis, sympathetische Ophthalmie in Säugern, wie Menschen, während Augenreizung, Sedation und andere toxische Manifestationen von Ketotifen und Steroiden vermieden werden, werden ebenfalls beschrieben. Diese Verfahren umfassen die Verabreichung an den Säuger, der einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, von wirksamen Mengen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Erfindungsgemäße Anwendungen, umfassend die Co-Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit mindestens einem Arzneimittel aus den folgenden Klassen: oculare antihypertensive Mittel, adrenerge Agonisten oder Antagonisten, antibakterielle Mittel, antivirale Mittel, Steroide, Cyclooxygenaseinhibitoren, Leukotrienantagonisten, Lipoxygenaseinhibitoren und andere oculare therapeutische Heilmittel, werden ebenfalls beschrieben. Insbesondere wird die Co-Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit ophthalmischen Dekongestantien, wie beispielsweise Phenylephedrin, Naphazolin, Tetrahydrozolin oder mit antibakteriellen Mitteln, wie Bacitracin, Neomycin und Polymyxin beschrieben.
Erfindungsgemäße Anwendungen, umfassend die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit operativen Vorgängen zur Minimierung von Entzündung oder Reizung und zur Verbesserung des postoperativen Heilungsprozesses, werden ebenfalls beschrieben.
Erfindungsgemäßen Anwendungen, umfassend die Behandlung und/oder Prophylaxe von Formen von gastroenterologischen Krankheiten, wie hypersekretorische Syndrome, einschließlich Zollinger-Ellison-Syndrom, gastritische Reizung, Enteritis, gastrische oder duodenale Ulzera, Säure-Indigestion, Herzklopfen oder unerwünschte Magensäuresekretion, werden ebenfalls beschrieben.
Diese erfindungsgemäßen Anwendungen umfassen die Verabreichung von wirksamen Mengen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon an den Säuger, der einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
ÄQUIVALENTE
Die Fachleute erkennen oder finden unter Anwendung nur von Routineexperimenten viele Äquivalente für die speziellen hier beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung. Solche Äquivalente umfassen die therapeutische Verwendung eines einzigen Isomers und einer Zusammensetzung, die dieses enthält, während die Nebenwirkungen, das entsprechende Isomer (die entsprechenden Isomere) aufweisen, vermieden werden. Solche Äquivalente umfassen auch zahlreiche pharmazeutisch verträgliche Salzformen, z.B. Sulfat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Fumarat, Methansulfonat, Hydroxynaphthoat oder, sofern angemessen, eine oder andere der Hydratformen davon, siehe Merck Index, 11. Ausgabe (1989), Punkte 9089, 209, 3927, 4628, 8223, 5053, 5836, 8142, 2347, 7765, 1840, 9720, 7461, 1317, 4159 und 963, und die darin zitierten Druckschriften und Am. Rev. Resp. Dis. 1988, 137: 4; 2/2) 32. Solche Äquivalente umfassen auch die Co-Verabreichung von mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung mit jedem anderen Arzneimittel, das zur Bekämpfung von in diesem Dokument erwähnten Krankheiten bei Säugern verwendet wird. Die Fachleute in der medizinischen Technik können auch erkennen, dass höhere oder niedrigere Dosen als diejenigen, die hier angegeben sind, bevorzugt sein können und dass die Dosen mehr oder weniger häufig, als hier nahe gelegt, gegeben werden können. Die Fachleute in der pharmakologischen Technik können erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bestimmten pharmakologischen Eigenschaften (wie antihistaminische Aktivität an verschiedenen Rezeptortypen, PAF-antagonistische Aktivität, Mastzellen-stabilisierende Aktivität, etc.) für andere Indikationen als für diejenigen, die hier aufgeführt sind, brauchbar sein können. Solche Indikationen sind Äquivalente der speziellen hier beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung.
Die Fachleute erkennen, dass es durch die Verwendung eines einzigen Isomers (Eutomer) von einer der racemischen erfindungsgemäßen Verbindungen oder von Norketotifen oder von 10-OH-Norketotifen möglich ist, Nebenwirkungen zu vermeiden, die das andere Isomer aufweist. Solche Nebenwirkungen können beispielsweise kardiovaskuläre Nebenwirkungen, wie beispielsweise Kardiodepression, oder ZNS-Nebenwirkungen, wie beispielsweise Sedierung, einschließen. In der vorliegenden Erfindung sollen sämtliche Äquivalente mit umfasst sein.

Claims

Verbindung mit der Formel
einschließlich stereochemisch isomerer Formen davon und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, wobei R ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus Hydroxy-C_2-6-alkyl und Carboxy-C_1-6-alkyloxy-C_1-6-alkyl, und -A-B- eine Gruppierung mit der Formel -CO-CH₂- (a) -CH₂-CO- (b) -CH₂-CH₂- (c) -CHOH-CH₂- (d) -CHOH-CHOH- (e) -CH₂-CHOH- (f)oder -CO-CO- (g)ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei -A-B- die Formel -CH₂-CO- besitzt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und R vorzugsweise -(CH₂)_nOH ist, wobei n 2 bis 6 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder R -(CH₂)_n-O (CH₂)_n-COOH ist, wobei n 1 bis 6 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Feste, halbfeste, flüssige, Suspensions-, aerosolische oder transdermale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Trägersystem.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Verbindung zur Verwendung in der Therapie ausgelegt ist, wobei die Therapie aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: (a) Prävention oder Behandlung von allergischen Erkrankungen bei einem Säuger, wobei die allergische Erkrankung z.B. aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus allergischer Rhinitis, Bronchitis, Urtikaria, atopischer Dermatitis und Enteritis; oder (b) Prävention oder Behandlung von Augenerkrankungen bei einem Säuger, wobei die Augenerkrankung z.B. ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Uveitis anterior, Blepharitis, Konjunktivitis, kranialer Arteritis, Endophthalmitis, Episkleritis, Keratitis, Keratokonjunktivitis, optischer Neuritis, Uveitis posterior, Retinopathie und Skleritis; oder (c) Prävention oder Behandlung von Atemwegserkrankungen bei einem Säuger, wobei die Atemwegserkrankung z.B. ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Husten und Bronchitis; oder (d) Prävention oder Behandlung glatter Muskulatur-Hyperreaktivität bei einem Säuger, die die Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 umfasst; oder (e) Prävention oder Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen bei einem Säuger, wobei beispielsweise die Magen-Darm-Erkrankung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus hypersekretorischem Syndrom, dem Zollinger-Ellison-Snydrom, Magenreizung, Enteritis, gastrischem Ulkus, Säure-Indigestion und Sodbrennen.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 4 zur Verwendung bei der Therapie und bereitgestellt in einer Form, die es ermöglicht, an einen Säuger durch Inhalation oder durch konjunktivale Installation oder durch nasale Insufflation oder durch parenterale, transdermale, bukkale, rektale, sublinguale, nasale, topische oder orale Verabreichung oder in einer verzögert-verlängerten oder anderweitig kontrollierten Freisetzungsformulierung verabreicht zu werden.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments: (a) zur Prävention oder Behandlung allergischer Erkrankungen bei einem Säuger, wobei die allergische Erkrankung z.B. ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus allergischer Rhinitis, Bronchitis, Urtikaria, atopischer Dermatitis und Enteritits; oder (b) zur Prävention oder Behandlung von Augenerkrankungen bei einem Säuger, wobei die Augenerkrankung z.B. ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Uveitis anterior, Blepharitis, Konjunktivitis, kranialer Arteritis, Endophthalmitis, Episkleritis, Keratitis, Keratokonjunktivitis, optischer Neuritis, Uveitis posterior, Retinopathie und Skleritis; oder (c) zur Prävention oder Behandlung von Atemwegserkrankungen bei einem Säuger, wobei die Atemwegserkrankung z.B. aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Husten und Bronchitis; oder (d) zur Prävention oder Behandlung glatter Muskulatur-Hyperreaktivität bei einem Säuger; oder (e) zur Prävention oder Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen bei einem Säuger, wobei die Magen-Darm-Erkrankung z.B. ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus hypersekretorischem Syndrom, dem Zollinger-Ellison-Syndrom, Magenreizung, Enteritis, gastrischem Ulkus, Säure-Indigestion und Sodbrennen.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die es ermöglicht, an einen Säuger durch Inhalation oder durch konjunktivale Installation oder durch nasale Insufflation oder durch parenterale, transdermale, bukkale, rektale, sublinguale, nasale, topische oder orale Verabreichung oder in einer verzögert-verlängerten oder anderweitig kontrollierten Freisetzungsformulierung verabreicht zu werden.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung in einer Menge von 0,2 mg bis 200 mg, vorzugsweise von 0,5 mg bis 20 mg, ein bis vier Mal täglich an einen Patienten mit einem Gewicht von 60 kg verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Medikament zur Verabreichung durch konjunktivale Installation einer Lösung, die 0,01 % bis 2,0 % enthält, ein bis vier Mal täglich geeignet ist.
Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln der Klasse bestehend aus Analgetika, Bakteriziden, Entzündungshemmern, Dekongestantien, Vasokonstriktoren, Vasodilatatoren, Hustensuppressoren und Expektorantien zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugers.
Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln der Klasse bestehend aus Cholinergika, Antimuskarinika, Cholinesteraseinhibitoren, adrenergen beta-Rezeptorblockern, Bakteriziden, Sympathomimetika, Carboanhydraseinhibitoren, Entzündungshemmern, Dekongestantien, Astringentien, viskositätseinstellenden Substanzen und topischen Anästhetika zur Herstellung eines topisch verabreichbaren Medikaments zur Behandlung von Augenerkrankungen.