DE69922858T2 - Pyrrolidin und Piperidin Derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrrolidin- und Piperidinderivaten der allgemeinen Formeln
    Figure 00010001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, -CONH2 oder -C(O)O-Niederalkyl darstellen; oder zusammengenommen -O-CH2-O- darstellen;
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, -CONH2 oder -SCH3 darstellen; oder zusammengenommen -O-CH2-O- darstellen;
    R5 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt;
    X und Y unabhängig voneinander -CH(OH)-, -(CH2)n-, -C(O)- oder -CH(Niederalkoxy)- darstellen; und
    m, n und p 1 oder 2 sind;
    und deren pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die durch Überaktivierung von NMDA-Rezeptoruntertypen verursacht werden.
  • Verbindungen der Formel I und deren Salze sind bekannte Verbindungen. Es wird mitgeteilt, dass sie Wirksamkeit für die Behandlung der nachstehenden Erkrankungen be sitzen:
    • – ophthalmische Erkrankungen, die durch erhöhten Augeninnendruck verursacht werden, wie Glaukom ( US 4 558 066 ),
    • – kardiovaskuläre Erkrankungen ( EP 114 758 , US 4 548 951 und EP 115 413 ),
    • – Bluthochdruck, Herzarrhythmien und vasale Kongestion ( EP 71 399 ),
    • – Bluthochdruck, Herzarrhythmien und allergische Erkrankungen ( EP 50 370 ) und
    • – Bronchodilatator-Wirksamkeit ( US 3 941 796 ).
  • Weiterhin wurde in „Brain Research, 551 (1991), 355–357" Lobelin als ein Nikotinantagonist beschrieben, der als der NMDA-Rezeptor wirksam ist.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen NMDA selektive Blocker für den (N-Methyl-D-aspartat)-Rezeptoruntertyp darstellen, die eine Schlüsselfunktion beim Modulieren der neuronalen Aktivität und Plastizität aufweisen, welche sie zu wichtigen Faktoren beim Vermitteln von Vorgängen, die der Entwicklung des ZNS unterliegen, einschließlich Lern- und Gedächtnisbildung und -Funktion, macht.
  • Unter pathologischen Bedingungen von akuten und chronischen Formen von Neurodegeneration ist Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren ein wichtiges Ereignis zum Auslösen von neuronalem Zelltod. NMDA-Rezeptoren sind aus Mitgliedern der zwei Untereinheitsfamilien, nämlich NR-1 (8 verschiedene Splice-Varianten) und NR-2 (A bis D), die aus verschiedenen Genen stammen, zusammengesetzt. Mitglieder aus den zwei Untereinheitsfamilien zeigen eine deutlich unterschiedliche Verteilung auf verschiedene Hirnflächen. Heteromäre Kombinationen von NR-1-Mitgliedern mit verschiedenen NR-2-Untereinheiten ergeben NMDA-Rezeptoren, die verschiedene pharmakologische Eigenschaften zeigen. Therapeutische Indikationen für spezifische Blocker für den NMDA-Rezeptoruntertyp schließen akute Formen von Neurodegeneration, verursacht durch Schlaganfall oder Hirntrauma; chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Huntingtonkrankheit oder ALS (amyotrophe laterale Sklerose); Neurodegeneration, verbunden mit bakteriellen oder viralen Infektionen; Schizophrenie, Angstzustand und Depression ein.
  • Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung von Verbindungen der Formeln I und II für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Liberaktivierung von entsprechenden NMDA-Rezeptoruntertypen verursacht werden, ausgewählt aus akuten Formen von Neurodegeneration, verursacht durch Schlaganfall oder Hirntrauma; chronischen Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Huntingtonkrankheit oder ALS (amyotrophe laterale Sklerose); Neurodegeneration, verursacht durch bakterielle oder virale Infektionen; Schizophrenie, Angstzustand und Depression, neue Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    worin R1–R4, Y, m und p die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, Arzneimittel, die dieselben enthalten, die Verwendung von diesen Verbindungen in der vorstehend erwähnten Weise und für die Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
  • Die nachstehenden Definitionen der in der vorliegenden Erfindung verwendeten allgemeinen Begriffe gelten unge achtet dessen, ob die in Frage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination erscheinen.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkyl" eine gerade oder verzweigkettige Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl und t-Butyl.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Begriff „Niederalkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin der Alkylrest wie vorstehend definiert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in möglichen stereoisomeren Formen hergestellt werden und können als stereochemisch reine Formen vorliegen: als racemische Gemische, die beide Mitglieder von einem Enantiomerenpaar aus der Gesamtheit von vier solchen Paaren enthalten; oder als ein Gemisch von einigen von allen diastereomeren Formen. Die Erfindung ist vorgesehen, alle diese Möglichkeiten zu umfassen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin
    X -CH(OH)- darstellt, Y -(CH2)2- darstellt und m 1 ist, oder
    X -(CH2)2- darstellt, Y -CH(OH)- darstellt und m 1 ist, oder
    X -(CH2)2- darstellt, Y -CH2- darstellt und m 1 ist, oder
    X -CH2- darstellt, Y -(CH2)2- darstellt und m 2 ist, oder
    X -(CH2)2- darstellt, Y -C(O)- darstellt und m 1 ist,
    und die anderen Substituenten wie vorstehend definiert sind.
  • Besonders bevorzugt sind die nachstehenden Verbindungen:
    4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,SRS)-5-phenethyl-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-phenol,
    2-Fluor-4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methyl)-phenol,
    4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5RS)-5-phenethyl-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-benzol-1,2-diol,
    4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-phenol,
    4-[Hydroxy-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-piperidin-2-yl]-methyl]-phenol,
    (2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-ylmethyl]-phenol,
    (2RS,5RS)-4-(5-Phenethyl-pyrrolidin-2-yl-methyl)-benzol-1,2-diol,
    (2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-piperidin-2-ylmethyl]-phenol und
    Gemisch von (2RS,5RS)- und (2RS,5SR)-(4-Hydroxy-phenyl)-[5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methanon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind jene, worin Y -(CH2)2- darstellt, R1, R2 und R3 Wasserstoff darstellen, R4 Hydroxy darstellt und m und p 1 sind.
  • Besonders bevorzugt sind die nachstehenden Verbindungen:
    (1RS,5SR,7aRS)-4-(5-Phenethyl-tetrahydro-pyrrolo-[1,2-c]oxazol-1-yl)-phenol und
    (1RS,5RS,7aSR)-4-(5-Phenethyl-tetrahydro-pyrrolo-[1,2-c]oxazol-1-yl)-phenol.
  • Wie bereits erwähnt, sind Verbindungen der Formel I bekannte Verbindungen. Sie können gemäß den Reaktionen von Schema 1 hergestellt werden:
  • Schema 1
    Figure 00060001
  • Die neuen Verbindungen der Formel II und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, hergestellt werden, die umfassen
    • a) Cyclisieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00060002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060003
      durch Reaktion mit einer Verbindung, die zur Bildung eines Oxazolrings verwendbar ist, oder zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00070001
      durch Reaktion mit einer Verbindung, die zur Bildung eines Morpholinrings verwendbar ist, worin R1–R4, Y und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • b) Debenzylieren einer Verbindung der Formel II, worin R3 und/oder R4 Benzyloxy darstellen, oder
    • c) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R4 innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen, und
    falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Schema 2 zeigt die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II aus Verbindungen der Formel I. Schema 2
    Figure 00070002
    worin R1–R4, Y und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Spezielle Isomere können gemäß Schemata 3 und 4 hergestellt werden. Schema 3
    Figure 00080001
    worin R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Schema 4
    Figure 00080002
    worin R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen auf weisen.
  • Die genauere Beschreibung der vorstehend erwähnten Verfahren wird in Beispielen 35–42 beschrieben.
  • Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind selektive Blocker für den NMDA-Rezeptoruntertyp, die eine Schlüsselfunktion beim Modulieren von neuronaler Aktivität und Plastizität aufweisen, die sie zu wichtigen Faktoren bei den vermittelnden Vorgängen, die der Entwicklung von ZNS sowie Lern- und Gedächtnisbildung unterliegen, machen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem nachstehend angegebenen Test untersucht.
  • Verfahren
  • 3H-Ro 25-6981-Binden (Ro 25-6981 ist [R-(R*,S*)]-a-(4-Hydroxy-phenyl)-b-methyl-4-(phenyl-methyl)-1-piperidinpropanol)
  • Männliche Füllinsdorf-Albinoratten mit einem Gewicht zwischen 150–200 g wurden verwendet. Membranen wurden durch Homogenisierung des ganzen Hirns minus Cerebellum und Medulla Oblongata mit einem Polytron (10 000 U/min, 30 Sekunden) in 25 Volumen eines kalten Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 Puffers hergestellt. Das Homogenisat wurde 10 Minuten bei 4°C bei 48 000 g zentrifugiert. Das Pellet wurde unter Verwendung des Polytrons in dem gleichen Volumen an Puffer resuspendiert und das Homogenisat wurde für 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zentrifugieren wurde das Pellet in dem gleichen Puffer homogenisiert und bei –80°C für mindestens 16 Stunden gefroren, jedoch nicht mehr als 10 Tage. Für das Bindungsassay wurde das Homogenisat bei 37°C aufgetaut, zentrifugiert und das Pellet wurde dreimal wie vorstehend in einem Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 kaltem Puffer gewaschen. Das fertige Pellet wurde in dem gleichen Puffer resuspendiert und bei einer Endkonzentration von 200 μg Protein/ml verwendet.
  • 3H-Ro 25-6981 Bindungsversuche wurden unter Verwendung eines Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 Puffers ausgeführt. Für Austausch- bzw. Verdrängungsversuche wurden 5 nM von 3H-Ro 25-6981 verwendet und unspezifisches Binden wurde unter Verwendung von 10 μM Tetrahydroisochinolin gemessen und gewöhnlich machte es 10% der Summe aus. Die Inkubationszeit war 2 Stunden bei 4°C und das Assay wurde durch Filtration auf Whatmann GF/B Glasfaserfiltern (Unifilter-96, Packard, Zürich, Schweiz) gestoppt. Die Filter wurden 5 mal mit kaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde auf einem Packard-Top-Zählmikroplatten-Szintillationszähler nach Zusatz von 40 ml Microscint 40 (Canberra Packard S. A., Zürich, Schweiz) gezählt.
  • Die Wirkungen von Verbindungen wurden unter Anwendung eines Minimums von 8 Konzentrationen gemessen und mindestens einmal wiederholt. Die vereinigten, normalisierten Werte wurden unter Verwendung eines nicht linearen Regressionsberechnungsprogramms analysiert, welches IC50 mit deren relativ oberen und unteren 95% Vertrauensgrenzen (RS1, BBN, USA) bereitstellt.
  • Die so bestimmte Wirksamkeit der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen liegt im Bereich von 0,02–0,1 (in μM).
  • Die nachstehenden Verbindungen der Formel I wurden getestet und sind bevorzugte Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung:
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Die bevorzugten Verbindungen sind jene von Beispielen 1–26 und 31 und 32, siehe:
    • (1) 4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5RS)-5-phenethyl-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-phenol,
    • (2) 2-Fluor-4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,SSR)-5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-phenol,
    • (3) 4-[Hydroxy-[2RS,6SR)-6-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-piperidin-2-yl]-methyl)-phenol,
    • (4) (2RS,SRS)-4-[5-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-ylmethyl]-phenol,
    • (5) 4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5RS)-5-phenethyl-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-benzol-1,2-diol,
    • (6) (2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-piperidin-2-ylmethyl]-phenol,
    • (7) Gemisch von (2RS,5RS)- and (2RS,5SR)-(4-Hydroxy-phenyl)-[5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methanon,
    • (8) (2RS,5RS)-4-(5-Phenethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-benzol-1,2-diol,
    • (9) (2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-ylmethyl)-benzol-1,2-diol,
    • (10) (2RS,5RS)-4-(1-Butyl-5-phenethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-benzol-1,2-diol,
    • (11) (2RS,5RS)-4-(5-Phenethyl-1-propyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-benzol-1,2-diol,
    • (12) (RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-phenyl-methanol,
    • (13) 5-[(RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-hydroxy-methyl]-2-hydroxy-benzamid,
    • (14) (2RS,5RS)-2-Benzyl-5-phenethyl-pyrrolidin,
    • (15) (RS)-[(2SR,5SR)-5-Phenethyl-pyrrolidin-2-yl]-phenyl-methanol,
    • (16) 2-Hydroxy-5-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-benzamid,
    • (18) 4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5RS)-5-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-benzol-1,2-diol,
    • (19) (RS)-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-phenyl-methanol,
    • (20) 4-[2RS,5SR)-5-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-ylmethyl]-benzol-1,2-diol,
    • (21) 4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-2-methylsulfanyl-phenol,
    • (22) 4-[2-[(2RS,5RS)-5-[(SR)-Hydroxy-phenyl-methyl]-pyrrolidin-2-yl]-ethyl]-phenol,
    • (23) (2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-1-propyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-benzol-1,2-diol,
    • (24) 5-[(RS)-[(2SR,5SR)-5-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-hydroxy-methyl]-2-hydroxy-benzamid,
    • (25) (RS)-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[(2SR,5SR)-5-(2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol,
    • (26) (RS)-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[(2SR,5SR)-5-phen-ethyl-pyrrolidin-2-yl]-methanol,
    • (31) 4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-benzol-1,2-diol,
    • (32) 4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-phenol.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Formel II wurden getestet:
  • Figure 00140001
  • Verbindungen von Beispielen 35–38 sind:
    • (35) (1RS,6SR,8aRS)-4-(6-Phenethyl-hexahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-phenol,
    • (36) (1RS,6RS,8aSR)-4-(6-Phenethyl-hexahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-phenol,
    • (37) (1RS,SRS,7aSR)-4-(5-Phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol-1-yl)-phenol and
    • (38) (1RS,5SR,7aRS)-4-(5-Phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol-1-yl)-phenol.
  • Die Verbindungen der Formeln I und II und deren Salze, wie hierin beschrieben, können zusammen mit pharmazeutisch inerten Exzipienten zu pharmazeutischen Standarddosierungsformen, beispielsweise zur oralen oder parenteralen Verabreichung mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsmaterialien, beispielsweise organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Gummen, Polyalkylenglykole und dergleichen, verarbeitet werden. Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen in fester Form sind Tabletten, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form sind Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Pharmazeutische Hilfsmaterialien schließen Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Benetzungs- oder emulgierende Mittel, Salze zum Ändern des osmotischen Drucks oder um als Puffer zu wirken, ein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
  • Die tägliche Dosis von Verbindungen der Formeln I und II, die verabreicht werden soll, variiert mit der jeweiligen angewendeten Verbindung, dem ausgewählten Verabreichungsweg und dem Rezipienten. Ein repräsentatives Verfahren zum Verabreichen der Verbindungen der Formeln I und II erfolgt über den oralen und parenteralen Verabreichungsweg. Eine orale Formulierung einer Verbindung der Formeln I und II wird vorzugsweise an einen Erwachsenen bei einer Dosis im Bereich von 1 mg bis 1000 mg pro Tag verabreicht. Eine parenterale Formulierung einer Verbindung der Formel I wird vorzugsweise an einen Erwachsenen bei einer Dosis im Bereich von 5–500 mg pro Tag verabreicht.
  • Die Erfindung wird weiterhin durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 35
  • (1RS,6SR,8aRS)-4-(6-Phenethyl-hexahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-phenol
  • (1RS,6SR,8aRS)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phenethyl-hexahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin (0,09 g, 0,22 mMol) wurde in MeOH (5 ml) gelöst und in Gegenwart von Pd auf C bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck für 4 Stunden hydriert. Nach Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Kieselgel (CH2Cl2-MeOH 19:1) chromatographiert unter Bereitstellung von (1RS,6SR,8aRS)-4-(6-Phenethyl-hexahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-phenol (25 mg, 35%) als einen rosafarbenen Feststoff, Fp. 170–172°C. MS: m/e = 324,3 (M + H+).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 35 wurden die Verbindungen von Beispielen 36–38 hergestellt.
  • Beispiel 36
  • (1RS,6RS,8aSR)-4-(6-Phenethyl-hexahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1-yl)-phenol
  • Die Titelverbindung MS: m/e = 324,3 (M + H+), wurde hergestellt aus (1RS,6RS,8aSR)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phen-ethyl-hexahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin.
  • Beispiel 37
  • (1RS,5RS,7aSR)-4-(5-Phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol-1-yl)-phenol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 310,3 (M + H+), wurde aus (1RS,5RS,7aSR)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-5-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol hergestellt.
  • Beispiel 38
  • (1RS,5SR,7aRS)-4-(5-Phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol-1-yl)-phenol
  • Die Titelverbindung, Fp. 176°C und MS: m/e = 310,2 (M + H+), wurde aus (1RS,5SR,7aRS)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-5-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol hergestellt.
  • Beispiel 39
  • (1RS,5RS,7aSR)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-5-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol und (1RS,5SR,7aRS)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-5-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol
  • Ein Gemisch von (RS)- und (SR)-[(2RS,5SR)-4-Benzyloxy-phenyl)-5-phenethyl-pyrrolidin-2-yl]-methanol (0,24 g, 0,62 mMol) wurde in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Formaldehyd (36% in H2O, 2 ml) für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O (10 ml) verdünnt mit 1 N NaOH auf pH 13 basisch gemacht und mit Ether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und auf konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Hexan-Essigsäureethylester 1:1) chromatographiert, unter Bereitstellung von (1RS,5RS,7aSR)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-5-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol (0,065 g, 26%) als einen gelblichen Feststoff, Fp. 101–103°C, MS: m/e = 400,3 (M + H+) und (1RS,5SR,7aRS)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-5-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxa zol als einen weißen Feststoff, Fp. 94–95°C, MS: m/e = 400,3 (M + H+).
  • Beispiel 40
  • (1RS,6RS,8aSR)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phenethyl-hexahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin
  • Eine Lösung von (1RS,6RS,8aSR)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-on (0,12 g, 0,28 mMol) in THF (1 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von LiAlH4 (0,021 g, 0,56 mMol) in THF (1 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C gekühlt und nacheinander mit H2O (25 ml), 5 N NaOH (25 ml), H2O (75 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und Na2SO4 wurde zugegeben. Nach Filtration lieferte Verdampfung des Lösungsmittels (1RS,6RS,8aSR)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phenethyl-hexahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin (90 mg, 78%) als ein farbloses Öl.
    MS: m/e = 414, 5 (M + H+).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 40 wurde die Verbindung von Beispiel 41 hergestellt.
  • Beispiel 41
  • (1RS,6SR,8aRS)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phenethyl-hexahydro-pyrrolo[2,1-c)[1,4]oxazin
  • Die Titelverbindung MS: m/e = 414.2 (M + H+) wurde aus (1RS,6SR,8aRS)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-on hergestellt.
  • Beispiel 42
  • (1RS,6RS,8aSR)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-on und (1RS,6SR,8aRS)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-on
  • Ein Gemisch von (RS)- und (SR)-[(2RS,5SR)-4-Benzyloxy-phenyl)-5-phenethyl-pyrrolidin-2-yl]-methanol (0,38 g, 1 mMol), und Triethylamin (0,42 ml, 3 mMol) in Dioxan (10 ml) wurde bei 5°C mit Chloracetylchlorid (96 ml, 1,2 mMol) behandelt. Nach 1,2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit H2O (10 ml) gestoppt, mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Vereinigte organische Phasen wurden mit gesättigter NaCl (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol (8 ml) gelöst und in Gegenwart von Natriummethylat (0,13 g, 2,4 mMol) für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit H2O (10 ml) verdünnt, mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Vereinigte organische Phasen wurden mit H2O (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und auf konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel, (Hexan-Essigsäureethylester 4:1 dann 1:1) chromatographiert unter Bereitstellung von (1RS,6RS,8aSR)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-on (0,125 g, 30%) als ein gelbes Öl, MS: m/e = 428,4 (M + H+) und (1RS,6SR,8aRS)-1-(4-Benzyloxy-phenyl)-6-phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-on (0,127 g, 30%) als ein gelbes Öl.
    MS: m/e = 428,3 (M + H+).
  • (RS)- und (SR)-[(2RS,5SR)-4-Benzyloxy-phenyl)-5-phenethyl-pyrrolidin-2-yl]-methanol können durch Hydrierung eines wie in J. Org. Chem. 1984, 49, 4203–4209 beschriebenen Pyrols hergestellt werden.
  • BEISPIEL A Tablettenformulierung (Feuchtgranulierung)
    Figure 00200001
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Man mischt Punkte 1, 2, 3 und 4 und granuliert mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Man trocknet die Granulierung bei 50°C.
    • 3. Man leitet die Granulierung durch eine geeignete Mahlausrüstung.
    • 4. Man gibt Punkt 5 hinzu und mischt für drei Minuten; verdichtet auf einer geeigneten Presse.
  • Kapsel-Formulierung
    Figure 00200002
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Man mischt Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Man gibt Punkte 4 und 5 hinzu und mischt für 3 Minuten
    • 3. Man füllt in geeignete Kapseln.
  • Tablettenformulierung (Nassgranulierung)
    Figure 00210001
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Man mischt Punkte 1, 2, 3 und 4 und granuliert mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Man trocknet die Granulierung bei 50°C.
    • 3. Man leitet die Granulierung durch geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Man gibt Punkt 5 hinzu und mischt für drei Minuten; verdichtet auf einer geeigneten Presse.

Claims (9)

  1. Verwendung von Pyrrolidin- und Piperidin-Derivaten der allgemeinen Formeln
    Figure 00220001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, -CONH2 oder -C(O)O-C1-4-Alkyl darstellen; oder zusammengenommen -O-CH2-O- darstellen; R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, -CONH2 oder -SCH3 darstellen; oder zusammengenommen -O-CH2-O- darstellen; R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl darstellt; X und Y unabhängig voneinander -CH(OH)-, -(CH2)n-, -C(O)- oder -CH(C1-4-Alkoxy)- darstellen; und m, n und p 1 oder 2 sind; und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von akuten Formen von Neurodegeneration, verursacht durch Schlaganfall oder Hirntrauma; chronischen Formen von Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit oder ALS (amyotrophe laterale Sklerose); Neurodegeneration, verbunden mit bakteriellen oder viralen Infektionen; Schizophrenie, Angstzustand und Depression.
  2. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X -CH(OH)- darstellt, Y -(CH2)2- darstellt und m 1 ist, oder X -(CH2)2- darstellt, Y -CH(OH)- darstellt und m 1 ist, oder X -(CH2)2- darstellt, Y -CH2- darstellt und m 1 ist, oder X -(CH2)2- darstellt, Y -C(O)- darstellt und m 1 ist, oder X -CH2- darstellt, Y -(CH2)2- darstellt und m 2 ist, und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, wobei die Verbindungen darstellen 4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5RS)-5-phenethyl-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-phenol, 2-Fluor-4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-phenol, 4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5RS)-5-phenethyl-pyrrolidin-2-yl]-methyl]-benzol-1,2-diol, 4-[(RS)-Hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl)-methyl]-phenol, 4-[Hydroxy-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-piperidin-2-yl]-methyl]-phenol, (2RS,SRS)-4-[5-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-ylmethyl]-phenol, (2RS,5RS)-4-(5-Phenethyl-pyrrolidin-2-yl-methyl)-benzol-1,2-diol, (2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-piperidin-2-ylmethyl]-phenol und Gemisch von (2RS,SRS)- und (2RS,SSR)-(4-Hydroxy-phenyl)-[5-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl]-methanon.
  4. Verwendung von Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, worin Y -(CH2)2- darstellt, R1, R2 und R3 Wasserstoff darstellen, R4 Hydroxy darstellt und m und p 1 sind.
  5. Verwendung von Verbindungen der Formel II nach Anspruch 4, wobei die Verbindungen darstellen (1RS,5SR,7aRS)-4-(5-Phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol-1-yl)-phenol und (lRS,5RS,7aSR)-4-(5-Phenethyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c]oxazol-1-yl)-phenol.
  6. Verbindungen der Formel
    Figure 00240001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, -CONH2 oder -C(O)O-C1-4-Alkyl darstellen; oder zusammengenommen -O-CH2-O- darstellen; R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, -CONH2 oder -SCH3 darstellen; oder zusammengenommen -O-CH2-O- darstellen; Y -CH(OH)-, -(CH2)n-, -C(O)- oder -CH(C1-4-Alkoxy)- darstellt; und m, n und p 1 oder 2 sind; und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze.
  7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, wobei das Verfahren umfasst a) Cyclisieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00250001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00250002
    durch Reaktion mit einer Verbindung, die zur Bildung eines Oxazolrings verwendbar ist, oder zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00250003
    durch Reaktion mit einer Verbindung, die zur Bildung eines Morpholinrings verwendbar ist, worin R1–R4, Y und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder b) Debenzylieren einer Verbindung der Formel II, worin R3 und/oder R4 Benzyloxy darstellen, oder c) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R4 innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen, und falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  8. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 6 und pharmazeutisch inerte Exzipienten.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung von Erkrankungen, die akute Formen von Neurodegeneration, welche durch Schlaganfall oder Hirntrauma verursacht wurden; chronische Formen von Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit oder ALS (amyotrophe laterale Sklerose); Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder viralen Infektionen verbunden ist; und Schizophrenie, Angstzustand und Depression einschließen.
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