KR100319249B1 - 피롤리딘 및 피페리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 NMDA(N-methyl-D-aspatate: N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 아형의 과활성화에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 하기 화학식 1 또는 2의 피롤리딘 또는 피페리딘 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONH2또는 -C(O)O-저급 알킬이거나, 또는 함께 -OCH2O-이고,
R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, -CONH2또는 -SCH3이거나, 또는 함께 -OCH2O-이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
X 및 Y는 서로 독립적으로 -CH(OH)-, -(CH2)n-, -C(O)- 또는 -CH(저급 알콕시)-이고,
m, n 및 p는 1 또는 2이다.
Description
본 발명은 NMDA(N-methyl-D-aspartate: N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 아형의 과활성화에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 하기 화학식 1 또는 2의 피롤리딘 또는 피페리딘 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 2
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONH2또는 -C(O)O-저급 알킬이거나, 또는 함께 -OCH2O-이고,
R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, -CONH2또는 -SCH3이거나, 또는 함께 -OCH2O-이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
X 및 Y는 서로 독립적으로 -CH(OH)-, -(CH2)n-, -C(O)- 또는 -CH(저급 알콕시)-이고,
m, n 및 p는 1 또는 2이다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 2의 피롤리딘 또는 피페리딘 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 이용하여 NMDA 수용체 아형의 과활성화에 의해 야기되는 질병을 치료하고자한다.
화학식 1의 화합물 및 이들의 염은 공지된 화합물이다. 이들은 하기 질병의 치료에 대한 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다:
- 증가된 안내압에 의해 야기된 안질병, 예를 들면 녹내장(미국 특허 제 4,558,066 호),
-심혈관 질병(유럽 특허 제 114 758 호, 미국 특허 제 4,548,951 호 및 유럽 특허 제 115 413 호),
-고혈압, 심부정맥 및 맥관 울혈(유럽 특허 제 71 399 호),
-고혈압, 심부정맥 및 알러지 질환(유럽 특허 제 50 370 호) 및
-기관지확장 활성(미국 특허 제 3,941,796 호).
이제 놀랍게도 본 발명의 화합물이 NMDA 수용체 아형 선택적 차단제임이 밝혀졌는데, 이는 신경원 활성 및 성형성의 제어에서 중요한 기능을 하여, 학습 및 기억 형성 및 기능을 포함한 CNS(Central Nerve System: 중추신경계) 발달의 기초가 되는 매개 과정에서 중요한 역할을 하게 한다.
병리학적 상태에서 급성 및 만성 형태의 NMDA 수용체의 신경변성 과활성은 신경원 세포의 사망을 일으키는 주요한 사건이다. NMDA 수용체는 상이한 유전자로부터 유래한 NR(N-methyl-D-aspartate Receptor: NMDA 수용체)-1(8개의 상이한 스플라이싱 변형체) 및 NR-2(A 내지 D)의 2개의 서브유니트 계의 부류로 구성된다. 2개의 서브유니트 계의 부류는 상이한 뇌 영역에서 상이한 분포를 나타낸다. NR-1 부류와 상이한 NR-2 서브유니트의 이종 조합은 NMDA 수용체가 상이한 약학적 성질을 나타내게 한다. NMDA 수용체 아형 특이적 차단제에 대한 가능한 치료학적 적용은 발작 또는 뇌 외상 등에 의한 급성 형태의 신경변성; 알츠하이머씨 병, 파킨슨씨 병, 헌팅톤씨 병 또는 ALS(amyotrophic lateral sclerosis: 근위축성 측삭 경화증) 등과 같은 만성 형태의 신경변성; 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성, 및 정신분열증, 초조 및 우울증과 같은 질환을 포함한다.
본 발명의 목적은 각각의 NMDA 수용체 아형의 과활성에 의해 야기되는 질병, 예를 들면 발작 또는 뇌 외상 등에 의한 급성 형태의 신경변성; 알츠하이머씨 병, 파킨슨씨 병, 헌팅톤씨 병 또는 ALS(근위축성 측삭 경화증) 등과 같은 만성 형태의 신경변성; 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성, 및 정신분열증, 초조 및 우울증과 같은 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 1 및 2의 화합물의 용도, 상응하는 약제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도, 하기 화학식 2의 신규한 화합물, 이 신규한 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제, 상기 언급된 종류의 화합물의 용도 및 상응하는 약제의 제조이다:
화학식 2
상기 식에서,
R1내지 R4, Y, m 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 용어가 단독으로 또는 조합되어 사용되는지에 무관하게 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 '저급 알킬'은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸 및 t-부틸이다.
용어 '할로겐'은 염소, 요오드, 불소 및 브롬이다.
용어 '저급 알콕시'는 상기 정의된 바와 같은 알콜 잔기이다.
본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체 형태로 제조될 수 있고 입체화학적으로 순수한 형태로 존재할 수 있거나, 또는 총 4쌍의 거울상 이성질체중 한쌍의 거울상 이성질체 둘다를 함유하는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 모든 부분입체 이성질체 형태의 일부의 혼합물로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 모든 이런 가능성을 포함하고자 한다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
X는 -CH(OH)-이고, Y는 -(CH2)2-이고, m은 1이거나, 또는
X는 -(CH2)2-이고, Y는 -CH(OH)-이고, m은 1이거나, 또는
X는 -(CH2)2-이고, Y는 -CH2-이고, m은 1이거나, 또는
X는 -CH2-이고, Y는 -(CH2)2-이고, m은 2이거나, 또는
X는 -(CH2)2-이고, Y는 -C(O)-이고 m은 1이고 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
하기 화합물이 특히 바람직하다:
4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5RS)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-메틸]-페놀,
2-플루오로-4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-페놀,
4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5RS)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-메틸]-벤젠-1,2-디올,
4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-페놀,
4-[하이드록시-[(2RS,6SR)-6-[2-[(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-2-일]-메틸]-페놀,
(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일메틸]-페놀,
(2RS,5RS)-4-(5-펜에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤젠-1,2-디올,
(2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-2-일메틸]-페놀 및
(2RS,5RS)- 및 (2RS,5SR)-(4-하이드록시-페닐)-[5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메탄온.
바람직한 화학식 2의 화합물은 하기이다:
Y가 -(CH2)2-이고, R1, R2및 R3이 수소이고, R4가 하이드록시이고 m 및 p가 1이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다:
(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)-페놀 및
(1RS,5RS,7aSR)-4-(5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)-페놀.
상기 언급된 바와 같이 화학식 1의 화합물은 공지된 화합물이다.
이들은 하기 반응식 1의 반응에 따라 제조될 수 있다.
화학식 2의 신규한 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 예를 들면 하기 개시된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이는 a) 하기 화학식 1a의 화합물을 옥사졸 고리를 형성하는데 유용한 화합물과 반응시켜 고리화함으로써 하기 화학식 2a의 화합물을 생성하거나, 또는 모르폴린 고리를 형성하는데 유용한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2b의 화합물을 생성시키는 단계; b) R3및/또는 R4가 벤질옥시인 화학식 2의 화합물을 탈벤질화시키는 단계; 또는 c) 하기 정의된 정의내의 치환체 R1내지 R4중 하나 이상을 변화시키는 단계, 및 경우에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
R1내지 R4, Y 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 2는 화학식 1의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다.
상기 식에서,
R1내지 R4, Y 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
특정한 이성질체는 하기 반응식 3 및 4에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 언급된 방법의 상세한 설명은 실시예 35 내지 42에서 개시되어있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염은 귀중한 약학역학적 성질을 갖는다. 이들은 NMDA-수용체 아형 선택적 차단제이고, 이는 신경원 활성 및 성형성의 제어에서 중요한 기능을 하여, 학습 및 기억 형성을 포함한 CNS 발달의 기초가 되는 매개 과정에서 중요한 역할을 하게한다.
본원 화합물들을 하기 시험에 따라 연구하였다.
방법
3H-Ro 25-6981 결합(Ro 25-6981은 [R-(R*,S*)-a-(4-하이드록시-페닐)-b-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올이다)
150 내지 200g의 수컷 풀린스도르프(Fullinsdorf) 알비노 래트를 사용하였다. 소뇌와 연수를 제거한 전체 뇌를 25배 부피의 냉각된 트리스-HCl 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1의 완충용액중에서 폴리트론(Polytron)(10000rpm, 30초)을 이용하여 균질화시켜 준비하였다. 균질물을 48,000g에서 10분동안 4℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 동일한 부피의 완충용액에서 폴리트론을 이용하여 재현탁시키고 균질물을 37℃에서 10분동안 항온처리하였다. 원심분리후, 펠렛을 동일한 완충용액에서 균질화시키고 -80℃에서 16시간이상 10일이하동안 냉동시켰다. 결합 분석을 위해서 균질물을 37℃에서 해동시키고 원심분리하고 펠렛을 상기와 같은 트리스-HCl 5mM, pH 7.4의 찬 완충용액으로 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 동일한 완충용액에서 재현탁시키고 1㎖당 단백질 200㎍의 최종 농도로 사용하였다.
3H-Ro 25-6981 결합 시험을 트리스-HCl 50mM, pH 7.4 완충용액에서 수행하였다. 교환 시험을 위해서 5nM의 3H-Ro 25-6981을 이용하였고, 비특이적 결합은 10μM의 테트라하이드로이소퀴놀린을 이용하여 측정하였고, 일반적으로 이는 총량의 10%이다. 항온처리 시간은 4℃에서 2시간이고, 분석은 와트만 GF/B 유리 섬유 필터(유니필터(Unifilter)-96, 스위스 쮜리히 소재의 팩카드(Packard) 제품)상에서의 여과에 의해 중단되었다. 필터를 찬 완충용액으로 5회 세척하였다. 40㎖의 마이크로신트(microscint) 40(스위스 쮜리히 소재의 캔버라 팩카드 에스. 에이(Canberra Packard S.A.))를 첨가한 후에 필터상의 방사활성을 팩카드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기상에서 계수하였다.
화합물의 효과는 최소 8가지 농도를 이용하여 측정되었고 1회 이상 반복되었다. 수집된 표준화된 값을 비선형 회귀 계산 프로그램을 이용하여 분석하여 이들의 상대적 상한 및 하한 95%의 신뢰 한계(RS1, BBN, USA)를 갖는 IC50을 제공한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물들의 이렇게 결정된 활성은 0.02 내지 0.1(μM)이었다.
하기 화학식 1의 화합물을 시험하였고 이들은 본 발명의 용도에 바람직한 화합물이다:
바람직한 화합물은 실시예 1 내지 26, 31 및 32이고, 이들은 하기와 같다:
(1) 4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5RS)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-메틸]-페놀,
(2) 2-플루오로-4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-페놀,
(3) 4-[하이드록시-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-2-일]-메틸]-페놀,
(4) (2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-페놀,
(5) 4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5RS)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-메틸]-벤젠-1,2-디올,
(6) (2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-2-일메틸]-페놀,
(7) (2RS,5RS)- 및 (2RS,5SR)-(4-하이드록시-페닐)-[5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메탄온의 혼합물,
(8) (2RS,5RS)-4-(5-펜에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤젠-1,2-디올,
(9) (2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일메틸]-벤젠-1,2-디올,
(10) (2RS,5RS)-4-(1-부틸-5-펜에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤젠-1,2-디올,
(11) (2RS,5RS)-4-(5-펜에틸-1-프로필-피롤리딘-2-일메틸)-벤젠-1,2-디올,
(12) (RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-페닐-메탄올,
(13) 5-[(RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-하이드록시-메틸]-2-하이드록시-벤즈아미드,
(14) (2RS,5RS)-2-벤질-5-펜에틸-피롤리딘,
(15) (RS)-[(2SR,5SR)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-페닐-메탄올,
(16) 2-하이드록시-5-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-벤즈아미드,
(18) 4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5RS)-5-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-벤젠-1,2-디올,
(19) (RS)-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-페닐-메탄올,
(20) 4-[(2RS,5SR)-5-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일메틸]-벤젠-1,2-디올,
(21) 4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-2-메틸설파닐-페놀,
(22) 4-[2-[(2RS,5RS)-5-[(SR)-하이드록시-페닐-메틸]-피롤리딘-2-일]-에틸]-페놀,
(23) (2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-1-프로필-피롤리딘-2-일메틸]-벤젠-1,2-디올,
(24) 5-[(RS)-[(2SR,5SR)-5-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-하이드록시-메틸]-2-하이드록시-벤즈아미드,
(25) (RS)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[(2SR,5SR)-5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-피롤리딘-2-일]-메탄올,
(26) (RS)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[(2SR,5SR)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-메탄올,
(31) 4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-벤젠-1,2-디올,
(32) 4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-페놀.
화학식 2의 하기 화합물을 시험하였다.
화학식 35 내지 38의 화합물은 하기와 같다:
(35) (1RS,6SR,8aRS)-4-(6-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1-일) -페놀,
(36) (1RS,6RS,8aSR)-4-(6-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1-일) -페놀,
(37) (1RS,5RS,7aSR)-4-(5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)-페놀 및
(38) (1RS,5SR,7aRS)-4-(5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)-페놀.
상기 개시된 화학식 1 및 2의 화합물 및 이들의 염은 약학적으로 불활성인 부형제와 함께, 예를 들면 경구 또는 비경구 투여를 위해 통상의 약학적 보조물질, 예를 들면 유기 또는 무기 불활성 담체 물질(예: 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물유, 고무, 폴리알킬렌-글리콜 등)과 함께 표준 약학 제형으로 혼입될 수 있다. 고형 형태의 약학 제제의 예는 정제, 좌제 또는 캡슐이고, 액상 형태는 용액, 현탁액 또는 유화액이다. 약학적 보조물질은 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변화시키거나 완충제로서 작용하는 염을 포함한다. 약학 제제는 또한 다른 치료 활성 물질을 함유할 수 있다.
투여되는 화학식 1 및 2의 화합물의 1일 투여량은 사용되는 구체적인 화합물, 선택된 투여 경로 및 환자에 따라 변화된다. 화학식 1 및 2의 화합물을 투여하는 대표적인 방법은 경구 및 비경구 유형의 투여 경로이다. 화학식 1 및 2의 화합물의 경구 제제는 바람직하게는 1일당 1 내지 1000㎎의 범위의 투여량으로 성인에게 투여된다. 화학식 1의 화합물의 비경구 제제는 바람직하게는 1일당 5 내지 500㎎의 범위의 투여량으로 성인에게 투여된다.
본 발명은 또한 하기 실시예에서 예시된다.
실시예 35
(1RS,6SR,8aRS)-4-(6-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1-일)-페놀,
(1RS,6SR,8aRS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진(0.09g, 0.22mmol)을 MeOH(5㎖)에 용해시키고, C상의 Pd의 존재하의 실온 및 대기압에서 4시간동안 수소화시켰다. 용매의 여과 및 증발후 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2-MeOH, 19:1)상에서 크로마토그래피하여 분홍색 고형물로서 (1RS,6SR,8aRS)-4-(6-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1-일)-페놀(25㎎, 35%)을 수득하였다. 융점 170 내지 172℃. MS: m/e = 324.3(M+H+).
실시예 35의 방법에 따라 실시예 36 내지 실시예 38의 화합물을 제조하였다.
실시예 36
(1RS,6RS,8aSR)-4-(6-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1-일)-페놀
표제 화합물, MS: m/e = 324.3(M+H+)을 (1RS,6RS,8aSR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진으로부터 제조하였다.
실시예 37
(1RS,5RS,7aSR)-4-(5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)-페놀
표제 화합물, MS: m/e = 310.3(M+H+)을 (1RS,5RS,7aSR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸로부터 제조하였다.
실시예 38
(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)-페놀
표제 화합물, 융점: 176℃, MS: m/e = 310.2(M+H+)을 (1RS,5SR,7aRS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸로부터 제조하였다.
실시예 39
(1RS,5RS,7aSR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸 및 (1RS,5SR,7aRS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸
(RS)- 및 (SR)-[(2RS,5SR)-4-벤질옥시-페닐)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-메탄올(0.24g, 0.62mmol)의 혼합물을 포름알데하이드의 수용액(H2O중의 36%, 2㎖)의 존재하에서 2시간동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고 1N NaOH로 pH 13으로 염기화시키고 에테르(3x20㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아서 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(헥산-에틸 아세테이트 1:1)상에서 크로마토그래피하여 황색 고형물의 (1RS,5RS,7aSR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸(0.065g, 26%), 융점 101 내지 103℃, MS: m/e = 400.3(M+H+) 및 백색 고형물의 (1RS,5SR,7aRS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸, 융점 94 내지 95℃, MS: m/e = 400.3(M+H+)을 수득하였다.
실시예 40
(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진
THF(1㎖)중 (1RS,6RS,8aSR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-온(0.12g, 0.28mmol)의 용액을 THF(1㎖)중 LiAlH4(0.021g, 0.56mmol)의 0℃ 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 0℃로 냉각시키고 순차적으로 H2O(25㎖), 5N NaOH(25㎖), H2O(75㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 Na2SO4를 첨가하였다. 여과후에, 용매를 증발시키면 무색 오일의 (1RS,6RS,8aSR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진(90㎎, 78%)이 수득되었다. MS: m/e = 414.5(M+H+)
실시예 40의 일반적인 방법에 따라 실시예 41의 화합물을 제조하였다.
실시예 41
(1RS,6SR,8aRS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-헥사하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진
표제 화합물, MS: m/e = 414.2(M+H+)을 (1RS,6SR,8aRS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-온으로부터 제조하였다.
실시예 42
(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-온 및 (1RS,6SR,8aRS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-온
(RS)- 및 (SR)-[(2RS,5SR)-4-벤질옥시-페닐)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-메탄올(0.38g, 1mmol)의 혼합물, 및 디옥산(10㎖)중 트리에틸아민(0.42㎖, 3mmol)을 5℃에서 클로로아세틸클로라이드(96㎖, 1.2mmol)로 처리하였다. 실온에서 1.2시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 급냉시키고 1N HCl로 pH 2로 산성화시키고 CH2Cl2(3x30㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아서 포화 NaCl(20㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 톨루엔(8㎖)에 용해시키고 나트륨 메틸레이트(0.13g, 2.4mmol)의 존재하에서 4시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시키고 1N HCl로 pH2로 산성화시키고 CH2Cl2(3x30㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아서 H2O(10㎖)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(헥산-에틸 아세테이트 4:1, 이어서 1:1)상에서 크로마토그래피하여 황색 오일의 (1RS, 6RS, 8aSR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-온(0.125g, 30%), MS: m/e = 428.4(M+H+) 및 황색 오일의 (1RS,6SR,8aRS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-6-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-온(0.127g, 30%), MS: m/e = 428.3(M+H+)을 수득하였다. (RS)- 및 (SR)-[(2RS,5SR)-4-벤질옥시-페닐)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-메탄올을 문헌[J. Org. Chem., 1984, 49, 4203-4209]에 개시된 바와 같은 피롤의 수소화에 의해 제조할 수 있다.
실시예 A
정제 제형(습윤 과립)
| 성분(㎎/정) | ||||
| 1. 활성 화합물 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. 무수 락토즈 DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. 스타(Sta)-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. 미세결정성 셀룰로즈 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. 마그네슘 스테아레이트 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 총 | 167 | 167 | 167 | 831 |
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고 적합한 프레스상에서 압축시킨다.
캡슐 제형
| 성분(㎎/캡슐) | ||||
| 1. 활성 화합물 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. 무수 락토즈 | 159 | 123 | 148 | - |
| 3. 옥수수 전분 | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. 활석 | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. 마그네슘 스테아레이트 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 총 | 200 | 200 | 300 | 600 |
제조 방법
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진시킨다.
정제 제형(습윤 과립)
| 성분(㎎/정) | ||||
| 1. 활성 화합물 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. 무수 락토즈 | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. 스타-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. 미세결정성 셀룰로즈 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. 마그네슘 스테아레이트 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 총 | 167 | 168 | 168 | 835 |
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고 적합한 프레스상에서 압축시킨다.
본 발명에 따른 하기 화학식 1 또는 2의 피롤리딘 또는 피페리딘 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 이용하여 NMDA 수용체 아형의 과활성화에 의해 야기되는 질병을 치료할 수 있다.
Claims (11)
- NMDA 수용체 아형의 과활성화에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위한 하기 화학식 1 또는 2의 피롤리딘 또는 피페리딘 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:화학식 1화학식 2상기 식에서,R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONH2또는 -C(O)O-저급 알킬이거나, 또는 함께 -OCH2O-이고,R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, -CONH2또는 -SCH3이거나, 또는 함께 -OCH2O-이고,R5는 수소 또는 저급 알킬이고,X 및 Y는 서로 독립적으로 -CH(OH)-, -(CH2)n-, -C(O)- 또는 -CH(저급 알콕시)-이고,m, n 및 p는 1 또는 2이다.
- 제 1 항에 있어서,발작 또는 뇌 외상 등에 의한 급성 형태의 신경변성; 알츠하이머씨 병, 파킨슨씨 병, 헌팅톤씨 병 또는 ALS(amyotrophic lateral sclerosis: 근위축성 측삭 경화증) 등과 같은 만성 형태의 신경변성; 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성, 또는 정신분열증, 초조 또는 우울증을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,화학식 1의 화합물이X가 -CH(OH)-이고, Y가 -(CH2)2-이고, m이 1이거나, 또는X가 -(CH2)2-이고, Y가 -CH(OH)-이고, m이 1이거나, 또는X가 -(CH2)2-이고, Y가 -CH2-이고, m이 1이거나, 또는X가 -(CH2)2-이고, Y가 -C(O)-이고, m이 1이거나, 또는X가 -CH2-이고, Y가 -(CH2)2-이고, m이 2이고 다른 치환체는 상기 정의된 바와 같은약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서,화학식 1의 화합물이4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5RS)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-메틸]-페놀,2-플루오로-4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-페놀,4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5RS)-5-펜에틸-피롤리딘-2-일]-메틸]-벤젠-1,2-디올,4-[(RS)-하이드록시-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메틸]-페놀,4-[하이드록시-[(2RS,6SR)-6-[2-[(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-2-일]-메틸]-페놀,(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일메틸]-페놀,(2RS,5RS)-4-(5-펜에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤젠-1,2-디올,(2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일메틸]-페놀, 또는(2RS,5RS)- 및 (2RS,5SR)-(4-하이드록시-페닐)-[5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일]-메탄온의 혼합물인 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,화학식 2의 화합물이Y가 -(CH2)2-이고, R1, R2및 R3이 수소이고, R4가 하이드록시이고, m 및 p가 1인 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,화학식 2의 화합물이(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)-페놀 또는(1RS,5RS,7aSR)-4-(5-펜에틸-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)-페놀인 약학 조성물.
- 하기 화학식 2의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염:화학식 2상기 식에서,R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONH2또는 -C(O)O-저급 알킬이거나, 또는 함께 -OCH2O-이고,R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, -CONH2또는 -SCH3이거나, 또는 함께 -OCH2O-이고,Y는 -CH(OH)-, -(CH2)n-, -C(O)- 또는 -CH(저급 알콕시)-이고,m, n 및 p는 1 또는 2이다.
- 하기 화학식 1a의 화합물을 포름알데히드(CH2O)와 반응시켜 고리화시킴으로써 하기 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물의 제조 방법.화학식 1a화학식 2a상기 식에서,R1내지 R4, Y 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
- 제 2 항에 있어서,화학식 2의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 하기 화학식 1a의 화합물을 클로로아세틸클로라이드(ClCH2COCl) 및 나팬륨 메틸레이팬(CH3ONa)와 반응시켜 고먕화시킴으로써 하기 화학식 2b의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물의 제조 방법.화학식 1a화학식 2b상기 식에서,R1내지 R4, Y 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
- R3, R4, 또는 이들 모두가 벤질옥시인 화학식 2의 화합물을 탈벤질화시키는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물의 제조 방법.
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