KR101588468B1

KR101588468B1 - 디스피로 1,2,4-트리옥솔란 항말라리아제

Info

Publication number: KR101588468B1
Application number: KR1020107012029A
Authority: KR
Inventors: 조나탄 엘. 벤네르스트롬; 유시앙 동; 수산 에이. 차르만; 세르기오 위트린; 자쿠에스 졸레트; 다렌 제이. 크레크; 시아오팡 왕; 카마라이 스리랑하반; 린 조우; 후구에스 마틸레; 윌리암 엔. 차르만
Original assignee: 엠엠브이 메디슨즈 포 말라리아 벤처
Priority date: 2007-10-31
Filing date: 2008-10-29
Publication date: 2016-01-25
Also published as: SI2203457T1; BRPI0818121A2; US20080125411A1; CA2702256C; EP2203457A2; RU2010121919A; BRPI0818121B8; MX2010004601A; CY1115148T1; CN101842377B; EP2203457B1; RU2493159C2; WO2009058859A2; PT2203457E; AU2008318819C1; JP2011502131A; ES2466319T3; HRP20140435T1; AU2008318819B2; BRPI0818121B1

Abstract

스피로 또는 디스피로 1,2,4-트리옥솔란을 이용한 말라리아, 주혈흡충병 및 암의 치료 수단 및 방법이 기재되어 있다. 바람직한 트리옥솔란은 트리옥솔란 그룹의 한 측면에 스피로아다만탄 그룹을 포함하고, 트리옥솔란 그룹의 다른 측면에는 스피로사이클로헥실을 포함한다. 아르테미시닌 반합성 유도체와 비교하여, 본 밞명에 의한 화합물은 구조적인 단순함, 합성의 용이성, 무독성 및 말라리아 기생충에 대한 강력한 효능이 있다. 본 발명에 의한 화합물은 말라리아에 대하여 한차례 복만만으로도 예방 효과 뿐 아니라 기대이상의 치유력을 보여준다. 본 발명에 의한 화합물은 주혈흡충병 및 암에 대해서도 효과가 있다.

Description

디스피로 1,2,4-트리옥솔란 항말라리아제{DISPIRO 1,2,4-TRIOXOLANE ANTIMALARIALS}

본 발명은 말라리아 치료용 조성물 및 방법에 관한 것으로서, 상세하게는 디스피로 트리옥솔란을 포함하는 약학적인 조성물, 이들의 용도 및 제조방법에 관한 것이다.

말라리아는 적혈구 내의 원생동물 기생충(protozoan parasites)의 존재에 기인하는 심각하고도 종종 만성적인 전염병이다. 열원충의 단세포 기생충에 기인한 말라리아는 암모기에 물려서 사람 사이에 전염된다.

한때 북미와 전세계의 온화한 지역에서도 창궐하였지만, 오늘날에는 대부분 열대와 아열대 지역에서 발생한다. 매년 4억 내지 6억의 사람들이 이 병에 걸리고 150만 내지 270 만명이 사망한다.

3일 열원충, 열대열원충, 4일열원충, 난형열원충을 포함하는 4종류의 말라리아 원생동물 기생충이 주로 말라리아를 유발시킨다. 이 중에서 열대 열원충이 가장 위험한데, 말라리아 임상환자의 절반과 이병으로 인한 사망자의 90%가 이에 기인한 것이다.

암 모기가 이미 말라리아 기생충에 의해 감염된 사람을 무는 시점부터 말라리아의 전염은 시작된다. 감염된 모기가 다른 사람을 무는 경우, 모기의 타액 속의 조충은 혈액으로 전파되고, 이는 간으로 이동하게 된다. 간에서 조충은 급속히 복제되어서 혈관으로 들어가고 여기서 이들은 적혈구를 공격하게 된다. 적혈구 내에서 낭충은 급격히 복제되어서, 적혈구 세포를 파괴하여 혈관내로 새로운 조충을 방출하여서 다른 적혈구를 감염시킨다.

말라리아와 관련된 다른 증상은 적혈구의 파괴와 관련된다. 적혈구의 파괴는 쓰레기(waste), 독소 및 다른 잔해물을 혈액속에 방출하게 된다. 이는 고열을 일으켜서 감염된 사람을 지치고 아파서 누워있게 만든다. 반복적인 감염 및/또는 열대 열원충에 의한 감염과 관련된 좀 더 심각한 증상은 빈혈, 심한 두통, 경련, 헛소리와, 몇몇 경우의 죽음을 포함한다.

말라리아 기생충이 약에 대한 저항력을 키울 수 있는 능력 때문에 말라리아의 치료는 특히 어려웠다. 남미 신코나 나무(cinchona tree)의 나뭇껍질로부터 추출한 항말라리아 화합물인 퀴닌이 현존하는 가장 오래되고 가장 효과적인 약물 중의 하나이다. 퀴닌은 단기간 작용하고, 병의 전염을 방지하지 못한다는 단점이 있다. 나아가 퀴닌은 어지러움으로부터 난청까지의 부작용과도 관련되어 있다.

클로로퀸은 퀴닌과 유사한 합성 화합물이다. 이는 1940년대 개발되었을 때 그것의 효과, 제조의 간단함 및 적은 부작용으로 인하여 말라리아를 위한 약이 되었다. 그러나 지난 수세기동안 전세계의 많은 지역에서 말라리아 기생충은 클로로퀸에 대한 저항성을 갖게 되었다.

메플로퀸은 말라리아 치료용으로 사용되어 온 퀴닌과 유사한 다른 합성화합물이다. 그러나 말라리아 기생충은 메플로퀸에 대한 저항성도 가지게 되었다. 또한 메플로퀸은 환각과 생생한 악몽을 포함하는 원치않는 중추 신경계에 대한 부작용과 관련되어 있다.

항엽산제(Antifolate drug)는 말라리아 기생충에 대하여 이들의 복제는 방해하는데 효과적이다. 기생충이 항엽산제에 대한 저항성을 갖추었지만, 항엽산제는 여전히 다른 형태의 항말라리아제와 결합하여 효과적으로 사용될 수 있다. 그러나 말라리아 치료에서의 복합요법을 사용하는 것은 불편하고 비싸다는 단점이 있다.

말리리아 치료에서의 최근의 개발은 1,2,4-트리옥산 헤테로사이클릭 약물분자구조(1 ,2,4-trioxane heterocyclic pharmacophore)를 포함하는 아르테미시닌 약과 같은 퍼옥사이드 기능기의 사용을 포함하고 있다. 아르테미시닌의 항말라리아 작용은 세포질 파괴를 이끌어 내는 유리기의 발생을 가진 말라리아 기생충에 있는 자유 헵 분자에 있는 철과의 반응에 기인한 것으로 알려져 있다.

자연적으로 엔드페록시드 세스퀴테르펜 락톤(endoperoxide sesquiterpene lactone)(메쉬니크 등 1996; 브로만 등 1999; 드힌그라 등 2000)으로 존재하는 아르테미시닌(칭하오수)의 개발은 그 분자 구조를 설명(제포드, 1997; 커밍 등 1997)하고, 신규한 아르테미시닌 퍼옥사이드(동 및 베네르스트롬, 2001)을 확인하려는 노력으로부터 시작되었다. 많은 합성 1,2,4-트리옥산, 1,2,4,5-테트라옥산 및 다른 엔도페록사이드가 제조되었다. 임상적으로 유용한 반합성의 아르테미시닌 유도체는 신속하게 작용하며 강력한 항말라리아제이지만, 재발, 신경독성(웨쉬 외,1994) 및 신진대사 불안정성(화이트, 1994)를 포함하는 많은 단점을 가지고 있다. 이들 화합물의 상당수는 시험관 내에서는 상당히 활동적인데, 대부분은 구강에서는 활동이 적다는 문제가 있었다(화이트, 1994; 반 아그트맬 등, 1999). 많은 합성 항말라리아의 1,2,4-트리옥산이 제조되었지만(쿠밍 등, 1996; 제포드, 1997), 쉽게 합성될 수 있으며, 신경독성이 없고, 향상된 안정성, 구강흡수력 등과 같은 향상된 약동학적 특성 (pharmacokinetic properties)을 가지는 새로운 퍼옥사이드 항말라리아제를 개발할 필요가 있었다.

본 발명은 쉽게 합성될 수 있으며, 신경독성이 없고, 향상된 안정성, 구강흡수력 등과 같은 향상된 약동학적 특성 (pharmacokinetic properties)을 가지는 새로운 퍼옥사이드 항말라리아제로서의, 디스피로 트리옥솔란을 포함하는 약학적인 조성물, 이들의 용도 및 제조방법을 제공함에 그 목적이 있다.

본 발명은 디스피로 1,2,4-트리옥솔란, 이들의 프로드러그 및 유사체를 포함하는 말라리아 치료용 조성물과 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 트리옥솔란은 몇몇 예외적인 경우를 제외하고는, 사이클로헥실 링에 시스-8'-페닐 치환기를 포함하고 있다. 본 발명의 화합물은 아래의 3개의 구조적인 분류 중에서 어느 하나에 속한다.

첫 번째 분류는

두 번째 분류는

세 번째 분류는

본 발명은 화합물의 거울상체 형태(enantiomeric form) 뿐 아니라, 유사체, 아키랄, 아키랄 부분입체이성질체, 라세미 혼합물(racemic mixtures)을 포함한다.

본 발명에 의한 트리옥살란은 말라리아 원충기생충에 대하여 우수한 효능과 효과를 보여주고 있다. 또한, 종래에 합성된 트리옥살란에 대비하여 본 발명에 의한 화합물은 말라리아에 대하여 질병예방효과를 보여주고, 이는 많은 경우에 단 한차례 복용으로 효과를 보여준다. 나아가 다수의 트리옥살란은 경구 투여에 적합하다. 게다가, 아르테미시닌 반합성 유도체와 비교하여, 본 발명의 화합물은 구조적으로 간단하고 합성이 쉽고 저렴하며, 단독으로 사용되거나 다른 항말리라아제와 함께 효과적으로 사용될 수 있다.

본 발명은 말리리아의 예방 및 치료용 스피로 및 디스피로 1,2,3-트리옥살란의 개발에 관한 것이다. 본 발명은 트리옥살란 헤테로사이클의 일측에 특정 치환기를 가지는 트리옥살란이 특히 경구투여에 대하여 트리옥살란 링에 대한 화학적 및 신진대사 안정성을 제공하고, 이로 인하여 생체내 더욱 왕성한 활동력을 제공한다는 예기치 못한 발견에 기인한 것이다. 종래에 알려진 트리옥솔란과 달리, 본 발명의 화합물은 단 한번의 복용으로 질병을 치료할 수 있을 뿐 아니라 기대이상으로 좋은 항말라리아 예방 효능을 보여주고 있다.

본 발명에서의 "예방에 효과적인 양"이라는 단어는 말라리아 기생충에 의한 감염 및 이에 따른 질병을 억제, 감소 또는 예방하는데 효과적인 본 발명에 의한 화합물의 농도를 의미한다. 마찬가지로, "치료에 효과적인 양", 예를들어 말라리아 표준 쥐 모델에서 말라리아 기생충의 농도 증가를 방지하거나, 말라리아 기생충의 농도를 감소시키거나 및/또는 감염후 30일간 생존하는 것과 동일한 말라리아 감염을 '치유'하는 데 효과적인 화합물의 농도를 의미한다.

종래 출원에서 본 발명의 발명자는 하기의 구조식을 가지는 신규한 테트라 서브스티튜트 트리옥솔란(tetrasubstituted trioxolanes)을 개시하였다.

여기서, R1, R2, R3 및 R4는 링에 화학적 및 물질대사 안정성을 부여하기 위하여 트리옥솔란 링에 대한 충분한 입체장애를 제공할 수 있는 기능기 및 고리형 시스템, 비고리형 시스템의 조합이다.

본 발명에 의한 트리옥솔란 화합물은 놀랄정도로 철에 대한 안정적(iron-stable)이고 기대이상의 좋은 항말라리아 작용을 보여주는 것을 알게 되었다. 본 구조의 화합물은 경구로 투여될 수 있으며, 특정한 대표적인 화합물은 한번의 복용으로 말라리아 치유력이 있음이 발견되었다. 나아가, 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 종전에 이미 공개된 트리옥솔란 화합물에 비하여 향상된 안정성을 가지고 있다.

본 발명의 한 실시예로서의 화합물은 아래의 일반 구조식을 가지고 있다. 여기서 R그룹은 주요 구조 아래에 기재되어 있다. "OZ"("오존화물" 의미)는 편의상 본 출원의 나머지 부분전반에 걸쳐 사용되는 이러한 화합물에 대한 내부적인 명칭이다.

본 발명의 두 번째 실시예로서의 화합물의 구조는 아래와 같다.

본 발명의 세 번째 실시예로서의 화합물의 구조는 아래와 같다.

본 발명의 바람직한 화합물은 아래의 것들을 포함한다.

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'[4'-[2'-(4'-모르폴리닐)에톡시]페닐]-1',2',4'-

트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트 (OZ439)

(-cis-adamantane-2-spiro-3'-8'[4'-[2'-(4'-morpholinyl)ethoxy]phenyl]-1',2',4'- trioxaspiro[4.5]decane mesylate (OZ439));

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(4'-모르폴리닐)프로폭시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트 (OZ461));

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[3'-(4'-morpholinyl)propoxy]phenyl]-1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane mesylate (OZ461);

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(4'-씨오모르폴리닐)프로폭시]페닐]- 1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트(OZ462)

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[3'-(4'-thiomorpholinyl)propoxy]phenyl]-1',2',4'- trioxaspiro[4.5]decane mesylate (OZ462));

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(1'-옥시도-4'-모르폴리닐)프로폭시]

페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트(OZ466)

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[3'-(1'-oxido-4'-morpholinyl)propoxy] phenyl]-1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane mesylate (OZ466));

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-[4'-(메틸설포닐)-1'-피페라지닐)

프로폭시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트(OZ482)

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[3'-[4'-(methylsulfonyl)-1'-piperazinyl] propoxy]phenyl]-1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p-tosylate (OZ482));

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(시스-4'-아미노사이클로헥시록시)페닐]-

1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트(OZ493)

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-(cis-4'-aminocyclohexyloxy)phenyl]-1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane mesylate (OZ493));

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(4'-모르폴리닐)사이클로헥실]-1',2',4'-

트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트(OZ499)

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-(4'-morpholinyl)cyclohexyl]-1',2',4'- trioxaspiro[4.5]decane mesylate (OZ499));

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-(4'-하이드록시사이클로헥실)-1',2',4'-

트리옥사스피로[4.5]데칸(OZ508);

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-(4'-hydroxycyclohexyl)-1',2',4'- trioxaspiro[4.5]decane (OZ508));

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-(4'-모르폴리닐)에톡시]페닐]메틸]-

1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트(OZ527)

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'-morpholinyl)ethoxy]phenyl]methyl]- 1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p-tosylate (OZ527));

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(트란스-4'-아미노사이클로헥시록시)페닐]-

1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트(OZ537)

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-(trans-4'-aminocyclohexyloxy)phenyl]-1',2',4'- trioxaspiro[4.5]decane mesylate (OZ537));

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(3'-아미노-3'-메틸부톡시)페닐]-1',2',4'-

트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트(OZ539)

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-(3'-amino-3'-methylbutoxy)phenyl]-1',2',4'- trioxaspiro [4.5 ] decane p-tosylate (OZ539));

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-(테트라하이드로-1',4'-옥사제핀-4'(5'H)-

일)에톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트(OZ543)

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[2'-(tetrahydro-1',4'-oxazepin-4'(5'H)- yl)ethoxy]phenyl]-1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p-tosylate (OZ543)); 및

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[(트란스-4'-아미노사이클로헥실)메톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트(OZ545).

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[(trans-4'-aminocyclohexyl)methoxy]phenyl] -l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane mesylate (OZ545)).

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[4'-(4'-모르폴리닐)부톡시]페닐]-1',2',4'

-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트(OZ555).

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[4'-(4'-morpholinyl)butoxy]phenyl]-1',2',4' -trioxaspiro[4.5]decane mesylate (OZ555)).

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[4'-[4'-(1'-하이드록시-1'-메틸에틸)-1'-

피페리디닐]부톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트(OZ571).

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[4'-[4'-(1'-hydroxy-1'-methylethyl)-1'- piperidinyl]butoxy]phenyl]-1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p-tosylate(OZ571))

-시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[l'-(2'-하이드록시-2'-메틸프로필)-4'-

피페리디닐옥시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트(OZ572).

(-cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[l'-(2'-hydroxy-2'-methylpropyl)-4'- piperidinyloxy]phenyl]-1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p-tosylate (OZ572)).

이들 화합물 중에서 가장 바람직한 형태의 화합물은 OZ439, OZ466, OZ493, OZ527, OZ537, OZ539와 OZ555인데, 이들은 많은 경우에 한번 복용으로도 말라리아를 치유할 수 있기 때문이다.

아르테미시닌 반합성 유도체와 비교하여 이들 스피로 및 디스피로 1,2,4-트리옥솔란의 주목할만한 특징은 간단한 구조와 합성의 용이성에 있다. 예를들어, 디스피로 드리옥솔란은 하기된 대칭적인 디스피로 사이클로헥실 트리옥솔란을 합성하기 위하여 아래에 표시된 대로 그리에스바움 등의 방법(1997a;1997b)에 의해 사이클로알칸온 유도체의 존재하에 사이클로알칸온의 O-메틸 옥심의 코오조놀리시스 (coozonolysis)에 의해 쉽게 합성될 수 있다.

만약 이 코오조놀리시스 반응에서의 수율이 적다면, 수율은 O-메틸옥심과 케톤이 "리저브드(RESERVED)" 되었을 때 급격히 상승하게 된다. 이 새로운 방법은 스피로 및 디스피로 트리옥솔란을 합성하기 위한 매우 편리한 방법이다. 알켄 접근법에 비하여 옥심 에테르 방법의 장점은 시작 물질 합성의 편리성(옥심 에테르 대 테트라서브스티튜티드 알켄), 쌍 반응 기질(paired reaction substrates)의 신중한 선택에 의한 높은 수율과 원하는 트리옥솔란 형성의 선택도를 포함한다.

트리옥살란은 결정화(crystallization) 또는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 이들의 그 구조와 순도는 분석 HPLC, ¹H and ¹³C NMR, IR, 녹는점 및 성분분석을 통하여 확인될 수 있다.

옥심 에테르와 케톤으로부터의 트리옥솔란의 합성은 3단계를 거치게 된다. 옥심의 이중결합에 오존의 친전자성 첨가반응으로 1차 오조나이드(primary ozonide)를 생성하는 것으로부터 시작된다. 다음으로, 이 매우 불안정한 1차 생성물은 상대적으로 안정적인 메틸 나이트라이드의 부수적인 방출에 의한 반응성의 카르보닐 옥사이드로 분리된다. 세번째로, 카르보닐 옥사이드는 케톤과의 [3+2] 사이클로에디션(cycloaddition)에 의해 2차 오조나이드 또는 1,2,4-트리옥솔란이 된다. 이는 순차적으로 진행될 지 또는 하나의 반응으로 진행될지는 결정될 수 있다.

대부분의 신규 디스피로 트리옥솔란은 스피로아다만탄을 포함하고, 사이클로알칸온 유도체의 존재하에 아다만탄온 O-메틸 옥심의 코오조놀리시스에 의해 합성될 수 있다. 코오조놀리시스 반응을 위한 바람직한 용매는 펜탄 또는 사이클로헥산과 같은 하이드로카본 용매이며, 극성 용매는 반응의 수율을 감소시키는 경향이 있다. 케톤이 펜탄 또는 사이클로헥산에서 즉시 용해되지 않을 때에는 혼합 용매(펜탄/메틸렌 클로라이드) 또는 메틸렌 클로라이드 단독으로 사용될 수 있다. 옥심 에테르에 대한 케톤의 비율은 다수의 펙터에 의해 조절될 수 있다. 어떤 반응에서는 디페록사이드(1,2,4-테트라옥산)의 형성을 막기 위하여, 케톤으로부터 디오조나이드의 형성을 못하게 하고, 손쉽게 펜탄 용해가능한 케톤과의 반응을 촉진시키기 위하여 과량의 케톤(2:1)이 사용된다. 대부분의 개발 합성 단계 및 특히, 케톤이 펜탄에 쉽게 용해지지 않고, 비싸고, 또는 반응 검사에서 제거하기가 어려운 경우에는, 옥심 에테르에 대한 케톤이 1:1의 비율로 사용된다. 대규모의 트리옥솔란 합성에서, 정제과정에서의 문제를 일으키지 않는다면 케톤을 원하는 트리옥솔란으로 높은 수율로 전환시키기 위하여 1.5배 과량의 옥심 에테르가 사용될 수 있다.

본 발명에 의한 디스피로 트리옥솔란 조성물은 말라리아의 예방과 치료를 위하여 사용될 수 있다. 본 발명에 의한 트리옥솔란 조성물은 약학적으로 수용가능한 담체와 함께 투여될 수 있다. 담체가 본 발명에 의한 트리옥솔란 화합물의 안정성 또는 생물학적 이용가능성에 심각한 문제를 발생시키지 않는다면, 어떠한 약학적으로 수용 가능한 담체도 이러한 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 트리옥솔란은 인간과 다른 동물을 포함하는 온혈동물에게 예를들어 국부(topical), 체내세척(lavage), 구강, 좌약, 비경구 또는 국부, 구강(buccal), 혀밑(sublingual) 또는 비강 스프레이와 같은 불용성 불용성형태 또는 작용제를 운반하기에 효과적인 다른 방법으로 어떠한 효과적인 약학적으로 수용가능한 형태로서 투여될 수 있다. 투여의 경로는 타켓 세포에 대한 작용제의 운반 및/또는 국지화(localization)를 최적화할 수 잇도록 설계하는 것이 바람직하다.

트리옥솔란과 같은 활성 화합물외에도, 본 발명에 의한 약학적인 조성물은 활성 화합물의 제조를 편리하게 할 수 있은 약학적으로 사용하고 있는 적당한 첨가제와 보조제를 포함할 수 있다. 구강 복용 형태는 정제, 캡슐, 작은 알갱이(granule)을 포함한다. 항문으로 투여될 수 있는 제재는 좌약을 포함한다. 다른 복용 형태는 구강 또는 비경구의 투여에 적합한 용액, 및 구강 또는 혀밑으로 투여가 가능한 조성물을 포함한다.

본 발명의 약학적인 제재는 본 발명이 속하는 분야에 통상적으로 널리 알려진 방법으로 제조된다. 예를들어, 약학적인 제재는 혼합, 입자화, 드라제화(dragee-making), 용해, 냉동건조와 같은 수단으로 만들어질 수 있다. 사용되는 공정은 사용되어지는 활성 성분의 물리적인 성질에 관계될 것이다.

특히 적당한 첨가물은 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 껌 트래거갠스(gum tragacanth), 메틸 셀루로제, 하이드록시프로필메틸셀루로제, 소디움 카르복시메틸셀루로제 및/또는 폴리비닐 피롤리돈 등을 사용하는 녹말, 페이스트(paste)와 같은 바인더 뿐 아니라, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트와 같은 갈슘 포스페이트 및/또는 셀루로제 제재, 락토제 또는 수크로오제 또는 소비톨을 포함하는 설탕과 같은 필러를 들 수 있다.

카르복시메틸 전분, 크로스-링크드 폴리비닐 피롤리돈, 아가(agar), 또는 알기닌 에시드 또는 소디움 알기네이트와 같은 이들의 염 뿐 아니라 상기된 전분과 같은 붕해제가 필요하다면 첨가될 수 있다. 부가적으로 실리카, 탈크, 마그네시움 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 스테아릭 산 또는 이들의 염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동성 조절제와 윤활제가 사용될 수 있다. 구강 복용 형태는 필요하다면 위액에 견딜 수 있도록 적당한 코팅제가 제공될 수 있다.

이러한 목적으로 고농도의 설탕용액이 사용될 수 있는데, 이는 선택적으로 아라비아 고무,탈크,폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 락커용액(lacquer solution) 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함한다. 위액에 견딜 수 있도록 코팅공정을 진행하기 위하여, 아세틸셀루로제 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀루로제 프탈레이트와 같은 적당한 셀루로제 제재 용액, 화합물 복용시의 다른 조합과의 차별 또는 특징짓기 위해서 염료 및 색소가 정제 코팅에 사용될 수 있다.

구강으로 사용될 수 있는 다른 약학적인 제재는 글리세롤 또는 소비톨과 같은 가소제와 젤라틴으로 만들어진 부드럽고, 밀봉된 캡슐 뿐 아니라, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-피트 캡슐(push-fit capsule)을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 락토제와 같은 필러, 전분과 같은 바인더 및/또는 탈크 또는 마그네시윰 스테아레이트와 같은 윤활제, 선택적으로 안정화제가 혼합된 입자의 형태로서의 활성 화합물을 포함한다. 부드러운 캡슐에는 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 활성 성분들이 용해 또는 분산되어 있다. 나아가 안정화제가 첨가될 수도 있다. 직장에서 사용될 수 있는 바람직한 약학적인 제재는 예를 들어, 좌제 기재(suppository base)와 활성인자의 혼합형태인 좌약을 포함한다. 적당한 좌제 기재는 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 하이드록카본, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고차 알칸올(higher alkanol)을 들 수 있다. 또한, 베이스와 활성 화합물이 혼합된 젤라틴 직장 캡슐도 가능하다. 가능한 베이스 물질은 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 하이드로카본을 들 수 있다.

비경구 투여를 위한 적당한 형태는 물에 용해될수 있거나 물에 분산될 수 있는 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 적당한 유제 첨가 서스펜션과 같은 활성 화합물의 서스펜젼이 투여될 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 매개체는 참기름 또는 에틸 오레이트(ethyl oleate) 또는 트리를리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주입 서스펜젼(Aqueous injection suspensions)은 서스펜젼의 점도를 증가시킬 수 있는 물질, 예를들어 소디움 카르복시메틸 셀루로제, 소비톨 및/또는 덱스트란을 포함한다. 이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함한다. 이들은 박테리아 차단 필터를 통한 필터링, 또는 조성물에 살균제를 포함시킴으로서 살균처리될 수 있다. 이들은 투여전에 멸균수, 식염수(saline) 또는 다른 주사 가능한 매개체에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균된 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.

전형적인 담체와 함께 투여하는 외에도, 휴대용 주입 펌프와 같은 이 기술분야에 종래에 알려진 다양한 종류의 약품 전달 기술에 의해 활성 성분들은 투여될 수 있다.

본 발명의 트리옥살란 조성물은 말라리아 감염 방지 및/또는 활성화된 감염 치료에 충분한 양의 약학적으로 수용 가능한 담체와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 트리옥살란은 다수 복용에도 아주 낮은 독성과 낮은 부작용을 가지고 있다. 트리옥살란의 복용 량은 예방목적 또는 치료목적으로 사용되는지 여부, 투여 경로, 복용 일정등과 같은 다수의 변수에 의해 달라진다. 일반적으로 약 용량은 약 0.1-1000 mg/kg/일, 바람직하게는 1-100mg/kg/일이다. 상기된 용량은 한 차례의 복용 또는 다수회에 걸쳐서 나누어서 복용될 수 있다. 한차례 복용의 경우에는 가능한 복용 범위는 약 0.5-5.0mg/kg이다. 그러나 복용 량은 상당히 많아질 수도 있다.

트리옥솔란 조성물은 매일 1회에서 수회에 걸쳐서 투여될 수 있다. 말라리아 예방을 위해서는 전형적인 복용 일정은, 예를들어(1회 복용이 아닌 경우) 2.0-1000mg/kg/주 이며, 말라리아에 노출되기 1-2주 전부터 노출후 1-2주 까지이다.

본 발명의 스피로 및 디스피로 트리옥솔란은 어떠한 약학적으로 효과적인 염(salt)의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염들은 본 발명이 속하는 분야에서 널리 알려져 있으며, 이들은 특별히 한정하는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트,헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오디데, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소시오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄 설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피바레이트, 프로피오네이트, 수씨네이트, 타르트레이트, 시오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-툴루엔 설포네이트 및 언데카노에이트 염(undecanoate salt)를 들 수 있다. 바람직한 염는 트리옥솔란 화합물의 생물학적 이용가능성을 증대시킬 수 있는 것이다. 이는 트리옥솔란의 화학 구조, 결합되어지는 담체, 투여 경로 등을 포함하는 다수의 요소에 달라질 수 있다.

일반적으로, 저항성을 방지하기 위하여 복합요법의 일부로서 다른 항말라리아제 뿐 아니라 본 발명에 의한 화합물이 투여하는 것이 바람직하다. 말라리아를 치료하는 데 있어서 이러한 복합 요법의 장점은 이미 잘 알려져 있다. 항말라리아제와의 복합요법은 독자적인 작용 모드와 기생충에 대한 서로 다른 생화학적 목표물을 가지고 있는 둘 또는 그 이상의 혈액 키존토시달 약품(blood schizontocidal drugs)을 동시에 사용하는 것이다. 복합 요법의 개념은 치료 효과와 복합물을 구성하는 개개의 조성물에 대한 저항이 길러지는 것을 지연시키기 위하여 둘 또는 그 이상의 약의 상승 또는 부가적인 가능성에 근거한 것이다. 현재의 항말라리아 약의 복합 예시로서는 클로로퀸과 메플로퀸과 함께 아르테니시닌 복합 및 테트라시클린과 클린다마이신과 함께 퀸닌과의 복합을 들 수 있다. 본 발명의 트리옥살란은 제한된 것은 아니지만, 예를들어 아르테메테르, 클로로퀸, 메플로퀸, 피페라퀸 및 피로나리딘과 같은 다양한 다른 항말라리아제와 함께 복합되어서 투여될 수 있다.

본 발명의 스피로 및 디스피로 트리옥솔란은 주혈흡충병(schistosomiasis)의 치료에도 효과적인 것으로 알려졌다. 주혈흡충병은 열대 및 아열대지역에서 사회경제적 및 대중 건강 측면에서 말라리아 다음으로 2번째로 중요한 병이다. 이 병은 74 개발국에서 풍토병이며, 시골의 농업 지역 및 도심주변지역에서 2억명이상의 사람을 감염시킨다. 전세계적으로 대략 5-6억명의 사람들이 이 병으로부터 위험을 받고 있는 것으로 추산된다.

인간 주혈흡충병의 주요 형태는 물에 의해 전파되는 편형동물(water- borne flatworm) 의 5종류 또는 스키스토소메(schistosome)라 불리는 주혈흡충(blood flukes)에 기인한 것이다. 이들 종 중의 하나는 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni)인데, 이는 아프리카, 동부 지중해, 캐리비안 및 남아메리카의 53개국에서 보고되고 있다. 기생충은 특히 농업과 어업에 종사하는 사람에게 감염된 표면수와의 접촉을 통하여 신체에 들어가게 된다. 이 기생충은 주로 미충 또는 애벌레단계에서 호스트에 감염된다. 호스트 내부에서 미충은 성충 또는 주혈흡충으로 자라게 된다.

주혈흡충병의 현재 치료 방법은 미충에 의해 호스트가 감염되는 것을 방지하는 것과 같은 예방에 주로 집중되어 있다. 현재로서는 프리지퀸텔이 주혈흡충병의 치료용 약으로서 가장 널리 사용되고 있다. 아르테메터(artemether)가 주혈흡충병의 예방에 우수한 효과를 보여주지만, 성충 만손주혈흡충에게는 어떠한 효과도 보여주지 못하고 있다.

본 발명에 의한 스피로 및 디스피로 트리옥솔란은 말라리아 기생충의 치료에 대하여 상기된 용법과 방법으로 투여될 경우에 미충과 성충 만손주혈흡충, 일본주혈흡충(S. japonicum) 양자에 대하여 효과를 보여주고 있음을 알게 되었다. 본 발명에 의한 트리옥솔란은 방광주혈흡충(S. haematobium)에게도 효과가 있음을 알게 되었다. 본 발명의 바람직한 디스피로 트리옥솔란의 사용량은 구강으로 약 100-200 mg/kg/일이다.

트리옥솔란 이외에 담체 성분과 호환될 수 있는 다른 약들은 또한 담체 속에 결합될 수 있다. 이러한 약들은 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 확인될 수 있으며, 이는 예를들어 항생제, 다른 항말라리아제, 소염제와 같은 것을 포함한다.

본 발명은 상기된 트리옥솔란 화합물 그 자체 뿐아니라, 화합물과 유사체에 대사작용을 할 수 있는 이들의 프로드러그(prodrugs)와 이들의 생물학적 활성 염, 동일한 약학적인 효과를 보여주는 광학 이성질체를 포함한다.

아래의 실시예는 설명을 위하여 제공되는 것이지 본 발명이 하기된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 그러므로, 전달 방법의 변경 뿐 아니라 다양한 제재 변형도 가능하며, 이는 본 발명의 사상의 범위내에서는 여전히 본 발명에 속하는 것이다.

실시예 1

항말라리아 작용

체외에서의 열대열원충에 대한 1,2,4- 트리옥솔란의 작용

개개의 트리옥솔란은 체외에서의 열대열원충의 클로로퀸-민감 NF-54 종(chloroquine-sensitive NF54 strain)과 클로로퀸-저항체 K1에 대하여 검사(screen)한다.

체내에서의 P. 베르게이에 대한 1,2,4- 트리옥솔란의 작용

P. 베르게이의 ANKA 종에 의해 감염된 NMRI 생쥐(5마리 생쥐 그룹)는 표준 서스펜딩 비히클(standard suspending vehicle, SSV)에 분산 또는 용해된 트리옥솔란으로 감염후 1일후 한차례 체내로 처치된다. 상기된 표준 서스펜딩 비히클은 물속에 0.5% w/v 카르복시메틸 셀루로제, 0.5% v/v 벤질 알콜, 0.4% v/v 트웬(Tween) 80, 및 0.9% w/v 소디움 클로라이드 또는 0.5% 하이드록시프로필메틸셀루로제 0.4% v/s 트웬 80, 및 0.5% v/v 벤질 알콜을 포함하고 있다. 트리옥솔란은 30 mg/kg 양으로 한차례 복용된다. 항말라리아 작용은 비처치군과 비교하여 감염후 3일후의 기생충의 감소 퍼센트와 생존시간으로서 측정한다. 감염후 30일이후의 생존은 이 모델에서는 치유된 것으로 간주한다.

항말라리아제 아르테수네이트(AS), 아르테메테르(AM), 클로로퀸(CQ) 및 메플로퀸(MQ)와의 비교 데이타도 또한 포함되어 있다.

표 1. 체외에서의 열대열원충과 체내에서의 P. 베르게이에 대한 트리옥솔란의 항말라리아 작용

표 1은 P. 베르게이 감염 쥐들에게 본 발명에 의한 새로운 트리옥솔란이 예상외로 한차례 복용 치료 효능을 보여주고 있다. 이들 실험에서, SSV 매개체(vehicle)로 30 mg/kg 양으로 한차례 구강으로 감염후 24시간후에 투여되었다. OZ277(본 발명자의 이전 특허에 기재) 및 모든 대조 말라리아제와 비교하여, 본 발명에 의한 새로운 트리옥솔란은 감염된 쥐의 1/5 - 5/5를 치유하였다. OZ439, OZ461, OZ462, OZ464, OZ466, OZ482, OZ493, OZ527, OZ537, 및 OZ555는 처치된 5마리 모두의 질병을 치유하였다.

실시예 2

항말라리아 작용

개개의 트리옥솔란은 체외에서의 열대열원충의 클로로퀸-민감 NF-54 종(chloroquine-sensitive NF54 strain)과 클로로퀸-저항체 K1에 대하여 검사한다.

P. 베르게이의 ANKA 종에 의해 감염된 NMRI 생쥐(5마리 생쥐 그룹)는 표준 서스펜딩 비히클(standard suspending vehicle)에 분산 또는 용해된 트리옥솔란으로 감염후 1일후 한차례 체내로 처치된다. 상기된 표준 서스펜딩 비히클은 물속의 0.5% w/v CMC, 0.5% v/v 벤질 알콜, 0.4% v/v 트웬 80, and 0.9% w/v 소디움 클로라이드를 포함하고 있다. 트리옥솔란은 10 mg/kg 양으로 한차례 복용된다. 항말라리아 작용은 비처치군과 비교하여 감염후 3일후의 기생충의 감소 퍼센트와 생존시간으로서 측정한다. 감염후 30일이후의 생존은 이 모델에서는 치유된 것으로 간주한다.

표 2. 체외에서의 열대열원충과 체내에서의 P. 베르게이에 대한 OZ439의 다른 염 형태의 항말라리아 작용

표 3. 체외에서의 열대열원충과 체내에서의 P. 베르게이에 대한 OZ493의 다른 염 형태의 항말라리아 작용

상기된 표는 OZ439와 OZ493의 다른 염 형태가 양호한 항말라리아 효능을 가지고 있으며, 이러한 효능은 염의 형태와 무관하다는 것을 보여주고 있다.

실시예 3

말라리아의 예방 및 감염에서의 선택된 OZ 화합물의 효과

체내에서의 P. 베르게이에 대한 1,2,4- 트리옥솔란의 예방 효능

화합물은 실시예 1에 기재된 SSV에 의해 쥐의 구강으로 투여된다. 화합물은 한차례 100 mg/kg 양으로 구강으로 감염 48, 72, 96 시간전에 투여되거나, 한차례 30 mg/kg 양으로 감염 24시간 전에 투여된다. 모든 그룹(n=그룹당 5마리 생쥐)은 처치되지 않은 대조그룹을 포함하고, 동시에 감염되며, 기생충병(parasitemia)은 감염 3일후에 개개의 동물에 대하여 판단하며, 감염의 수준은 대조 동물과 비교한다.

표 4. P. 베르게이-감염 쥐에서 감염 24 또는 48시간전에 주어진 선택된 트리옥솔란의 예방 효능

표 5. P. 베르게이-감염 쥐에서 감염 72 또는 96시간전에 주어진 선택된 트리옥솔란의 예방 효능

표 2와 표 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 이들 새로운 트리옥솔란의 기대이상의 예방 효능을 알게 되었다. 이전 특허출원에 기재된 몇몇 더욱 활성적인 트리옥솔란(OZ277, OZ323, OZ401)과 비교하여, 몇몇 새로운 트리옥솔란은 대비되는 항말라리아제, 심지어는 강력한 예방 효능이 있는 것으로 널리 알려진 메플로퀸보다도 우월한 예방 효능을 가지고 있다.

혈액 안전성 연구 : 화합물은 37℃ 새롭게 채취된 쥐의 혈액에서 배양된다. 정해진 시점에, 전체 혈액의 복제 표본이 샘플되고, 원심분리되고, LC-MS에 의해 모화합물(parent compound)용 플라즈마가 채취된다.

쥐에서의 약물동력학적 연구(Pharmacokinetic studies in rats) : 화합물은 하이드록시프로필메틸 셀루로제, 트웬 80, 벤질 알콜 및 물을 포함하는 현탁 제재의 형태로 10mg/kg의 양으로 쥐(n=2)에게 구강으로 투여된다. 혈액 샘플은 48시간에 걸쳐서 정기적으로 채취되며, 채취후 바로 원심분리하고, LC-MS에 의해 모화합물(parent compound)용 플라즈마가 채취된다. 개개의 화합물의 구강 생물학적 이용 가능성은 적당한 비히클에서 개개의 화합물용 IV 도스(dose)에 대하여 상대적으로 계산된다.

표 6. 쥐에서 선택된 트리옥솔란의 약물동력학적 성질

표 4에서의 데이타는 사이클로헥실 링에 시스-8'-페닐 치환기를 포함하는 트리옥솔란은 시스-8'-알킬 치환기를 포함하는 이전 화합물과 비교하여 37℃의 쥐 혈액에서 놀랄정도로 향상된 안정성을 보여주고 있다. 불안정적인 물질대상 안정성을 보여주는 OZ462를 제외하고는, 시험된 모든 시스-8'-페닐 화합물은 시스-8'-알킬 치환기를 포함하는 화합물과 비교하여, 구강 투여 이후에 상당히 긴 생존체 및 따라서 높은 구강 생물학적이용가능성을 보여주고 있다.

실시예 4

화합물 제조의 바람직한 절차

본 발명의 화합물의 바람직한 합성 방법에 대해서는 아래에서 기술한다. 몇몇 예에서는 본 발명의 이전 OZ 화합물이 참조되고, 이들의 목표 물질은 미국 특허출원 11/121,451호 뿐만 아니라, 미국 특허 6486199, 6825230, 및 6906205호의 하나 또는 그 이상에 기술되어 있다.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-(4'- 피레리디닐록시 ) 페닐 ]-1',2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트( OZ429 )

THF (50 ml)에서의 OZ288 (1.426 g, 4 mmol), 1-보크-4-하이드록시피페리딘(1- Boc-4-hydroxypiperidine) (0.966 g, 4.8 mmol), 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) (2.10 g, 8 mmol) 용액에 실온에서 DIPAD (1.618 g, 8 mmol)이 방울방울 투여된다. 반응 혼합물은 실온에서 72시간동안 저어져서 농축된다. 잔류물은 트리에틸아민(404mg)을 포함하는 에탄올(30ml)로부터 결정화되어서, 보크-프로텍트된 트리옥솔란 중간체(Boc-protected trioxolane intermediate)를 생성한다. 상기 중간체는 THF (1.5 M, 12 ml)에서의 메탄설포닉 에시드 용액에 첨가된다. 혼합물은 실온에서 24시간동안 저어지고 에테르(100ml)로 희석한다. 필터링에 의해 최종 침전물이 채취되어, 에테르(100ml)와 EtOAc (50 ml)로 씻고, 건조시켜서 하얀 고체로서 트리옥솔란 OZ429(0.79 g, 37%)를 얻었다. 녹는점 148-150 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.61-2.29 (m, 26H), 2.44-2.53 (m, IH), 2.81 (s, 3H), 3.21-3.45 (m, 4H), 4.58 (s, IH), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.65 (brs, IH), 8.86 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 26.48, 26.68, 26.89, 31.59, 34.71, 34.81, 36.41, 36.80, 39.33, 39.96, 42.06, 67.72, 108.36, 111.40, 115.88, 127.94, 139.50, 154.66. 분석. C₂₈H₄iNO₇S의 계산치 : C, 62.78; H, 7.71; N, 2.61. 실측치: C, 62.94; H, 7.63; N, 2.75.

- 시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'[4'-[2'-(4'- 모르폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]-1',2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트 ( OZ439 )

드라이 아세토니트릴(50ml)에서의 OZ288(1.0 g, 2.81 mmol)의 용액에 분말 NaOH (0.45 g, 11.23 mmol) 및 테트라부틸암모니움 하이드로겐 설페이트(and tetrabutylammonium hydrogen sulfate) (0.19 g, 0.562 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 N-(2-클로로에틸)모프로린 하이드로클로라이드(1.05g, 5.62mmol)이 첨가되기 전에 30분간 25℃에서 저어진다. 첨가후에 60℃에서 밤새 젓는다. 무기물 입자는 걸려지고, CH₂Cl₂로 씻는다. 용매를 제거한 후에, 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해시킨다. 유기층은 물과 소금물(brine)로 씻고 MgSO₄로 건조한다. 용매를 제거하여 무색 고체로서의 프리 베이스(free base)를 얻었다. O⁰C에서 CH₂Cl₂ (10 ml)에서의 상기된 프리 베이스 용액에 에테르(10ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.216 g, 2.25 mmol) 용액이 방울 방울 투여된다. 얻어진 고체는 필터링되고, 에테르(25ml)로 씻고, 40 ⁰C 진공하에서 건조되어서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ439 (1.09 g, 78%)를 얻는다. 녹는점 152-154⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.61-2.11 (m, 22H), 2.46-2.56 (m, IH), 2.81 (s, 3H), 3.09 (brs, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.97-4.19 (m, 4H), 4.45-4.50 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.74 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ26.43, 26.83, 31.54, 34.63, 34.75, 36.36, 36.75, 39.37, 41.98, 52.85, 56.74, 62.81, 63.79, 108.28, 111.38, 114.43, 127.94, 139.96, 155.34. 분석. C₂₉H₄₃NO₈S의 계산치 : C, 61.57; H, 7.66; N, 2.48. 실측치: C, 61.80; H, 7.48; N, 2.48.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-(2'-아미노-1',1'- 디메틸에톡시 ) 페닐 ]-1',2',4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 메실레이트( OZ453 )

1단계 : 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.36 ml, 1.83 mmol)이 N₂ 존재하 0℃에서THF (12 ml)에서의 OZOZ450 (0.31 g, 0.72 mmol), 프탈이미데(Phthalimide) (0.22 g, 1.49 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.48 g, 1.83 mmol)의 혼합물에 방울방울 첨가된다. 얻은 혼합물이 실온에서 2일동안 저어지고, 5% 수용액 NaHCO₃ (10 ml)로 급속냉각(quenched)시킨다. 고체는 걸려져 모으고, 물, THF 및 에테르로 씻은 후에 무색의 고체로서의 프탈이미도 중간체(0.30 g, 75%)를 얻는다. 녹는점 162-163 ⁰C. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.31 (s, 6H), 1.60-2.08 (m, 22H), 2.46- 2.56 (m, IH), 3.94 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.85-7.91 (m, 2H).

2단계 : 클로로포름(20ml)와 메탄올(3ml)에서의 상기 프탈이미도 중간체(0.21 g, 0.38mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.0ml)의 혼합물이 24시간동안 50⁰C로 가열된다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각되고, 고체 부산물을 제거하기 위해 걸려지고, 농축된다. 잔류물은 CH₂Cl₂ (30 ml)에 용해되고, 물과 소금물로 세척하고, MgSO₄로 밤새 건조하고, 필터링하고 농축한다. 잔류물은 CH₂Cl₂ (5 ml)에 용해되고, 다음으로 에테르(20 ml)에서의 메탄설포닉 에시드(40 mg, 0.42 mmol) 용액에 첨가된다. 필터링에 의해 침전물을 모으면 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ453 (0.15 g, 75%)를 얻는다. 녹는점 146-148 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ1.25 (s, 6H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.63-1.99 (m, 20H), 2.31 (s, 3H), 2.47-2.67 (m, IH), 3.04 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (brs, 3H); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ23.95, 25.98, 26.39, 31.33, 34.26, 34.43, 35.96, 36.25, 39.94, 40.12, 41.03, 48.07, 77.24, 108.27, 110.73, 123.90, 127.37, 141.70, 151.84. 분석. C₂₇H₄]NO₇S의 계산치 : C, 61.92; H, 7.89; N, 2.67. 실측치: C, 62.14; H, 7.98; N, 2.81.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-(4'- 시오모르폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]-l',2',4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 메실레이트( OZ460 )

1단계 : 아세토니트릴(50ml)에서의 씨오모르폴린(2.0 g, 19.4 mmol)과 2-브로모에탄올(2.9 g, 23.3 mmol)의 용액에 분말 K₂CO₃ (13.4 g, 96.9 mmol)가 첨가된다. 반응 혼합물이 밤새 재순환된 후에 걸러지고 농축된다. 잔류물은 물(50ml)에 녹고, EtOAc (2 x 25 ml)에 의해 추출된다. 액상층이 걸러진 후에, 물이 진공상태에서 제거된다. 씨오닐 클로라이드(5ml)가 첨가되기 전에, 잔류물이 1,2-디클로로에탄(50ml)에 용해된다. 반응 혼합물이 3시간동안 재순환된 후에, 얻은 침전물은 필터링되고, 에테르(3 x 25 ml)로 씻고 50℃에서 건조되어서 무색의 고체로서의 4-(2-클로로에틸)씨오모르폴린 하이드로클로라이드(2.2 g, 87%)를 얻는다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ2.78-2.86 (m, 2H), 3.16-3.30 (m, 4H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70- 3.78 (m, 2H), 4.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 11.8 (brs, IH).

2단계 : 드라이 아세토니트릴(50ml)에서의 OZ288 (0.50 g, 1.40 mmol) 용액에 분말 NaOH (0.225 g, 5.61 mmol)와 테트라부틸암모니움 하이드로겐설페이트(0.10 g, 0.28 mmol)가 혼합된다. 반응 혼합물이 30분간 실온에서 저어진 후에, 4-(2-클로로에틸)씨오모르폴린 하이드로클로라이드(0.25 g, 1.26 mmol)가 첨가된다. 무기물 고체가 필터링되어 제거되고 EtOAc (2 x 25 ml)로 씻기 전에, 혼합물은 60℃에서 밤새도록 저어진다. 진공에서 용매가 제거된 후에, 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해하고, 물과 소금물로 씻고, MgSO₄ 로 건조한다. 진공하에서 용매를 제거하여 무색의 고체로서의 OZ460 프리 베이스(0.60 g, 88 %)를 얻는다. 0⁰C EtOAc (10 ml)에서의 OZ460 프리 베이스(0.60 g, 1.23 mmol)의 용액에 에테르(10 ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.14 g, 1.4 mmol) 용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 고체를 걸른 후에, 에테르(25ml)로 씻고, 진공상태의 40⁰C에서 건조시켜서 무색의 고체로서의 트리옥솔란OZ460 (0.56 g, 78%)를 얻는다. 녹는점 155-157⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.61-2.08 (m, 22H), 2.46-2.55 (m, IH), 2.70 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.12-3.24 (m, 2H), 3.44 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.42-4.49 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.42 (s, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ24.98, 26.44, 26.84, 31.55, 34.63, 34.76, 36.37, 36.75, 39.39, 41.98, 54.76, 57.13, 62.58, 108.28, 111.40, 114.42, 127.96, 139.99, 155.33. 분석. C₂₉H₄₃NO₇S₂의 계산치 : C, 59.87; H, 7.45; N, 2.41. 실측치 : C, 60.03; H, 7.59; N, 2.32.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[3'-(4'- 모르폴리닐 ) 프로폭시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'-트리옥사스피로[ 4.5]데칸 메실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[3'-(4'-morpholinyl)propoxy]phenyl]-l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane mesylate )( OZ461 )

1단계 : 드라이 THF (30 ml)에서의 모르폴린(1.0 g, 11.47 mmol) 및 1-클로로-3-이오도프로판(2.35 g, 11.5 mmol)의 용액에 활성화된 아연 파우더(0.75 g, 1 1.47 mmol)가 첨가된다. 혼합물이 실온에서 밤새동안 저어진 후에, 필터링되고, EtOAc (20 ml)로 씻고, 농축시킨다. 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 녹이고, 10% NaHCO₃(10 ml), 물(2 x 10 ml)로 씻고, MgSO₄로 건조시킨 후에 농축시킨다. 잔류물은 1 M 에테리얼(ethereal)HCl 용액(11.5 ml, 11.5 mmol)이 0℃에서 방울방울 첨가되기 전에, 에테르(20ML)에 용해된다. 얻은 침전물은 필터링되고, 에테르(2 x 10 ml)로 씻고, 건조시켜서 무색의 고체로서의 4-(3-클로로프로필)모르폴린 하이드로클로라이드(0.70 g, 31%)를 얻는다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ2.17-2.28 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81-3.86 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 11.46 (brs, IH).

2단계 : 드라이 아세토니트릴(50ML)에서의 OZ288 (0.50 g, 1.40 mmol)의 용액에 분말 NaOH (0.225 g, 5.61 mmol)와 테트라부틸암모니움 하이드로겐설페이트(0.1 g, 0.28 mmol)가 첨가된다. 혼합물이 실온에서 30분간 저어진 후에, 4-(3-클로로프로필)모르폴린 하이드로클로라이드(0.25 g, 1.26 mmol)가 첨가된다. 무기질 고체가 필터링으로 제거되고 EtOAc (2 x 25 ml)로 씻기전에, 혼합물은 60 ⁰C에서 밤새 저어진다. 진공하에서 용매가 제거된 후에, 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해시킨다. 유기층은 물, 소금물로 씻고, MgSO₄로 건조시킨 후에 농축시킨다. 잔류물이 EtOAc (20 ml)에 용해된 후에, 에테르(10 ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.14 g, 1.40 mmol) 용액이 0 ⁰C에서 방울방울 첨가된다. 얻은 침전물은 걸러지고, 에테르(25ML)로 씻고, 진공하의 40 ⁰ C에서 건조되어서 무색의 고체로서의 트리옥솔란OZ461 (0.475 g, 58%)를 얻는다. 녹는점 158-160⁰C ; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.61-2.07 (m, 22H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, IH), 2.79 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.97-4.18 (m, 6H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.39 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ23.63, 26.41, 26.80, 31.54, 34.63, 34.73, 36.34, 36.72, 39.37, 41.93, 52.23, 55.81, 63.69, 64.51, 108.29, 111.32, 114.20, 127.71, 139.10, 156.40. 분석. C₃₀H₄₅NO₈S의 계산치 : C, 62.15; H, 7.82; N, 2.42. 실측치 : C, 62.05; H, 7.63; N, 2.51.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[3'-(4'- 씨오모르폴리닐 ) 프로폭시 ] 페닐 ]-l',2',4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 메실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[3'-(4'-thiomorpholinyl)propoxy] phenyl ]- l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane mesylate)(OZ462)

1단계 : 드라이 THF (30 ml)에서의 씨오모르폴린(1.0 g, 9.7 mmol) 및 1-클로로-3-이오도프로판(1.98 g, 9.7 mmol)의 용액에 활성화된 아연 분말(0.64 g, 9.7 g atom)가 첨가된다. 혼합물이 실온에서 밤새 저어진 후에, 여과되고, EtOAc (20 ml)로 씻고, 농축시킨다. 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 10% aq. NaHCO₃ (10 ml), 물(2 x 10 ml)로 씻고 MgSO₄로 건조시킨 후에 농축한다. 잔류물은 1 M 에테리얼(ethereal)HCl 용액(9.7 ml, 9.7 mmol)이 0℃에서 방울방울 첨가되기 전에 에테르(20ML)에 용해된다. 얻은 침전물은 필터링되고, 에테르(2 x 10 ml)로 씻고, 건조시켜서 무색의 고체로서의 4-(3-클로로프로필)씨오모르폴린 하이드로클로라이드(0.40 g, 19%)를 얻는다. ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ2.20-2.25 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 3.09-3.27 (m, 6H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 11.20 (brs, IH).

2단계 : 드라이 아세토니트릴(50ml)에서의 OZ288 (0.38 g, 1.07 mmol)의 용액에 분말 NaOH (0.09 g, 2.13 mmol)와 테트라부틸암모니움 하이드로겐설페이트(0.07 g, 0.21 mmol)이 첨가된다. 혼합물이 30분동안 실온에서 저어진 후에, 4-(3-클로로프로필)씨오모르폴린 하이드로클로라이드(0.23 g, 1.07 mmol)가 첨가된다. 무기물 고체가 걸려져서 제거되고 EtOAc (2 x 25 ml)로 씻기 전에, 혼합물은 60⁰C에서 밤새 저어진다. 진공하에서 용매가 제거된 후에, 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해된다. 유기층은 물, 소금물로 씻고, MgSO₄로 건조시킨 후, 농축시켜서 무색의 고체로서의 OZ462 프리 베이스(0.433 g, 81 %)를 얻는다. O⁰C에서 EtOAc(10 ml)에서의 상기 프리 베이스(0.41 g, 0.82 mmol)의 용액에 에테르(10ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.08 g, 0.82 mmol)의 용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 침전물은 여과되고, ether (25 ml)로 정제하고, 4O⁰C 진공하에서 건조되어서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ462 (0.42 g, 86%)을 얻는다. 녹는점 156-158 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.64-2.08 (m, 22H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, IH), 2.70 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.45- 3.54 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1 1.19 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ23.66, 24.86, 26.44, 26.84, 31.57, 34.66, 34.76, 36.37, 36.75, 39.42, 41.97, 54.35, 56.23, 64.61, 108.32, 111.36, 114.22, 127.74, 139.14, 156.40. 분석. C₃₀H₄₅NO₇S₂ 의 계산치: C, 60.48; H, 7.61; N, 2.35. 실측치 : C, 60.60; H, 7.54; N, 2.17.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-( l' - 옥시도 -4'- 씨오모르폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-(l'-oxido-4'- thiomorpholinyl ) ethoxy ] phenyl ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane mesylate )( OZ464 )

1단계 : 물(20 ml)에서의 에탄올아민(0.54 g, 8.82 mmol)의 용액에 디비닐설폭사이드(1.0 g, 9.8 mmol)에 첨가된다. 반응 혼합물이 0.5시간동안 환류된 후에, 혼합물이 농축되어서 50℃에서 건조되어서 무색의 액체로서의 4-(2-하이드록시에틸)씨오모르폴린 1-옥사이드(1.50 g, 94%)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ2.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.75-3.02 (m, 6H), 3.05-3.31 (m, 3H), 3.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H).

2단계 : 드라이 THF(50 ml)에서의 OZ288 (0.50 g, 1.4 mmol), 4-(2-하이드록시에틸)씨오모르폴린 1-옥사이드(0.34 g, 2.1 mmol), 트리페일포스핀(0.55 g, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민(0.29 ml, 2.1 mmol)의 용액에 THF (10 ml)에서의 DIAD (0.43 g, 2.1 mmol) 용액이 0℃에서 방울방울 첨가된다. 실온에서 밤새 저은 후에, 용매는 진공상태에서 제거된다. 잔류물은 EtOAc (50 ml)에서 용해되고, 물(3 x 50 ml)로 정제하고, MgSO₄로 정제한 후에 응축시킨다. 잔류물은 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc에서의 50% EtOH)에 의해 정제되어서, 무색의 고체로서의 OZ464 프리 베이스(0.51 g, 73%)를 얻었다. EtOAc (10 ml)에서의 OZ464 프리 베이스(0.51 g, 1.0 mmol)의 용액에 에테르(10ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.14 g, 1.4 mmol)용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 침전물은 여과되고, 에테르(25ml)로 씻고, 4O⁰C 진공상태에서 건조되어서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ464 (0.51 g, 85%)를 얻었다. 녹는점 139-141⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ1.45-1.98 (m, 22H), 2.37 (s, 3H), 2.53-2.64 (m, IH), 3.08-3.26 (m, 4H), 3.41-3.92 (m, 6H), 4.36 (brs, 2H), 6.95 (J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (J = 8.3 Hz, 2H), 10.06 (s, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ26.00, 26.41, 31.47, 34.26, 34.44, 35.97, 36.27, 39.90, 40.90, 42.09, 42.46, 55.80, 62.12, 108.29, 110.72, 114.89, 127.72, 139.13, 155.99. 분석. C₂₉H₄₃NO₈S₂의 계산치 : C, 58.27; H, 7.25; N, 2.34. 실측치: C, 58.46; H, 7.14; N, 2.36.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[3'-( l' - 옥시도 -4'- 모르폴리닐 ) 프로폭시 ] 페닐 ]-l',2',4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 메실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[3'-(l'-oxido -4'- morpholinyl ) propoxy ] phenyl ]- l' ,2',4'-trioxaspiro[4.5]decane mesylate )( OZ466 ).

1단계 : 물(30ml)에서의 3-아미노-1-프로판올(1.33 g, 17.64 mmol)의 용액에 디비닐설폭사이드(2.0 g, 19.6 mmol)이 첨가된다. 반응 혼합물이 0.5시간동안 환류시킨 후에, 농축되고 진공상태 50℃에서 건조되어서 무색의 액체로서의 4-(3-하이드록시프로필)씨오모르폴린 1-옥사이드(3.0 g, 96%)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.71-1.85 (m, 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75-2.99 (m, 6H), 3.01-3.27 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.22 (brs, IH).

2단계 : 드라이 THF (50 ml)에서의 OZ288 (0.50 g, 1.4 mmol), 4-(3-하이드록시프로필)씨오모르폴린 1-옥사이드(0.50 g, 2.8 mmol), 트리페닐포스핀(0.74 g, 2.8 mmol) 및 트리에틸아민(0.4 ml, 2.8 mmol)의 용액에 THF (10 ml)에서의 DIAD (0.57 g, 2.8 mmol) 용액이 O⁰C에서 방울방울 첨가된다. 실온에서 밤새 저은 후에, 용매는 진공상태에서 제거된다. 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해하고, 물(3 x 50 ml)로 씻고, MgSO₄로 건조시킨 후에 농축한다.

잔류물은 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc에서의 50% EtOH)에 의해 정제되어서, 무색의 고체로서의 OZ466 프리 베이스(0.47 g, 65%)를 얻었다. EtOAc (10 ml)에서의 OZ466 프리 베이스(0.47 g, 0.91 mmol)의 용액에 에테르(10ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.09 g, 0.91 mmol)용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 침전물은 여과되고, 에테르(25ml)로 씻고, 4O⁰C 진공상태에서 건조되어서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ466 (0.50 g, 90%)를 얻었다. 녹는점 156-158℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ1.45-1.98 (m, 22H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.51-2.61 (m. IH), 3.04-3.85 (m, 10H), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.78 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO- d₆) δ23.50, 26.01, 26.42, 31.49, 34.29, 34.45, 35.98, 36.28, 40.89, 42.13, 54.50, 64.91, 108.32, 110.73, 114.63, 127.65, 138.48, 156.68. 분석. C₃₀H₄₅NO₈S₂ 계산치: C, 58.89; H, 7.41 ; N, 2.29. 실측치: C, 57.47; H, 6.94; N, 2.23.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[3'-[4'-( 메틸설포닐 )-1'- 피페라지닐 ] 프로폭시 ]페닐]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실페이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[3'-[4'-(methylsuIfonyl)-l'- piperazinyl ] propoxy ] phenyl ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p- tosylate )( OZ482 ).

1단계 : CH₂Cl₂ (50 ml)에서의 1-(3-클로로프로필)피페라진 디하이드로클로라이드(2.0 g, 8.18 mmol)의 현탁액에 CH₂Cl₂ (10 ml)에서의 메탄설포닐 클로라이드(0.8 ml, 9.81 mmol) 용액 다음으로 트리에틸아민(11.4 ml, 81.8 mmol)이 O⁰C에서 방울방울 첨가된다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 저어지고, 물로 급속냉각된다. 유기층은 물(3 x 25 ml)로 씻고, MgSO₄로 건조되고, 여과된다. 진공하에서 용매 제거후에, 잔류물은 에테르(50ml)에 용해되고, 에테리얼 HCl (6.0 ml, 1M in ether, 6.0 mmol)이 O⁰C에서 방울 방울 첨가된다. 얻은 침전물은 여과되고, 에테르(3 x 10 ml)로 씻고, 40⁰C에서 건조되어서 l-(3-클로로프로필)-4-(메탄설포닐)피페라진 하이드로클로라이드(1.35 g, 60%)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.18-2.26 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.32 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 11.6 (brs, IH).

2단계 : 드라이 아세토니트릴(50ml)에서의 OZ288 (0.50 g, 1.4 mmol)의 용액에 분말 NaOH (0.225 g, 5.61 mmol)와 테트라부틸암모니움 하이드로겐설페이트(0.095 g, 0.28 mmol)가 첨가된다. 혼합물이 30분간 실온에서 저어진 후에, 1-(3-클로로프로필)-4-(메탄설포닐)피페라진 하이드로클로라이드(0.39 g, 1.4 mmol)가 첨가된다. 반응 혼합물이 6O⁰C에서 밤새 지어진 후에 실온으로 냉각된다. 무기물 고체는 여과되고, EtOAc (2 x 25 ml)로 씻는다. 진공상태에서 용매를 제거한 후에, 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해된다. 유기층은 물과 소금물로 씻고, MgSO₄로 건조, 여과 및 농축한다. 잔류물은 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc에서의 50% EtOH)에 의해 정제되어서, 무색의 고체로서의 프리 베이스(0.17 g, 22%)를 얻었다. EtOAc (10 ml)에서의 상기 프리 베이스(0.17 g, 0.30 mmol)의 용액에 에테르(10ml)에서의 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(0.060 g, 0.30 mmol)용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 침전물은 여과되고, 에테르(25ml)로 씻고, 4O⁰C 진공상태에서 건조되어서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ482 (0.20 g, 88%)를 얻었다. 녹는점 148-15O℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ1.48-1.59 (m, 2H), 1.62-1.96 (m, 20H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, IH), 3.02 (s, 3H), 3.05-3.21 (m, 4H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.59-3.78 (m, 4H), 4.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.51 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ20.95, 23.69, 25.98, 26.39, 31.48, 34.26, 34.43, 35.27, 35.96, 36.25, 40.86, 42.70, 50.77, 53.32, 64.82, 108.30, 110.72, 114.59, 125.66, 127.65, 128.27, 137.89, 138.49, 145.72, 156.64. 분석. C₃₇H₅₂N₂O₉S₂ 계산치: C, 60.63; H, 7.15; N, 3.82. 실측치 : C, 60.50; H, 7.31; N, 3.40.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-[4'-( 메틸설포닐 )- l' - 피페라지닐 ] 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-[4'-(methylsulfonyl)-l'- piperazinyl ] ethoxy ] phenyl ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane mesylate )( OZ485 ).

1단계 : 1,2-디클로로에탄(50 ml)에서의 N-(2-하이드록시에틸)피페라진(2.00 g, 15.36 mmol)의 용액에 1 ,2-디클로로에탄(5 ml)에서의 씨오닐 클로라이드(5 ml)의 용액의 방울방울 0℃에서 첨가된다. 첨가후에, 반응 혼합물이 4시간동안 환류되고 실온까지 냉각된다. 용매가 진공하에서 제거된 후에, 잔류물은 에테르(50 ml)와 함께 분쇄된다. 얻은 침전물은 여과되고, 에테르(3 x 25 ml)에 의해 씻어지고, 50℃에서 건조되어서 무색의 고체로서의 N-(2-클로로에틸)피페라진 디하이드로클로라이드(3.20 g, 95%)를 얻었다.

2단계 : 1,2-디클로로에탄(25ml)에서의 N-(2-클로로에틸)피페라진 디하이드로클로라이드(1.00 g, 4.54 mmol) 및 트리에틸아민(6.3 ml, 45.5 mmol)의 용액에 0 ⁰C에서 1,2-디클로로에탄(10ml)에서의 메탄설포닐 클로라이드(1.04 g, 9.08 mmol) 용액이 방울방울 첨가된다. 반응 혼합물이 밤새 실온에서 저어지고, 물(25ml)로 급속냉각된다. 유기층은 물(3 x 25 ml)로 씻고, MgSO₄로 건조한다. 진공상태에서의 용매의 제거로 점도있는 오일로서의 1-(2-클로로에틸)-4-(메탄설포닐)피페라진(0.87 g, 85%)을 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.63-2.65 (m, 4H), 2.77-2.8 (m, 5H), 3.27 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H).

3단계 : 드라이 아세토니트릴(50ml)에서의 OZ288 (0.50 g, 1.40 mmol) 용액에 분말 NaOH (0.17 g, 4.21 mmol) 및 테트라부틸암모니움 하이드로겐설페이트(0.10 g, 0.28 mmol)가 첨가된다. 반응혼합물이 30분간 실온에서 저어진 후에, 아세토니트릴(5ml)에서의 l-(2-클로로에틸)-4-메탄설포닐)피페라진(0.48 g, 2.10 mmol)의 혼합물이 첨가된다. 반응 혼합물이 6O⁰C에서 밤새 저은 후에, 실온까지 냉각되고, 무기물 고체는 여과되어 제거되고, EtOAc (2 x 25 ml)로 씻는다. 여과된 액체가 농축되고, 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해된다. 유기층은 물과 소금물로 씻어지고, MgSO₄로 건조된다. 용매의 제거후에, 잔류물은 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc에서의 50% EtOH)에 의해 정제되어서, 무색의 고체로서의 프리 베이스(0.49 g, 64%)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.62-2.04 (m, 22H), 2.46-2.54 (m, IH), 2.69 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.07 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H). EtOAc (10 ml)에서의 상기된 프리 베이스(0.49 g, 0.9 mmol)의 용액에 O⁰C에서 에테르(10ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.08 g, 0.81 mmol)용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 침전물은 여과되고, 에테르(3 x 10 ml)로 씻고, 4O⁰C 진공상태에서 건조되어서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ485 (0.52 g, 90%)를 얻었다. 녹는점 140-142℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.48-1.59 (m, 2H), 1.61-1.96 (m, 20H), 2.37 (s, 3H), 2.52- 2.62 (m, IH), 3.02 (s, 3H), 3.11-3.34 (m, 4H), 3.57-3.79 (m, 6H), 4.33 (brs, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.95 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ25.99, 26.40, 31.47, 34.26, 34.44, 35.26, 35.97, 36.26, 39.94, 40.89, 42.52, 51.21, 54.73, 62.24, 108.30, 1 10.74, 114.89, 127.74, 139.14, 155.99. 분석. C₃₀H₄₆N₂O₉S₂·0.3H₂O 계산치 : C, 56.05; H, 7.21 ; N, 4.36. 실측치: C, 55.48; H, 7.25; N, 4.04.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-( cis -4'- 아미노사이클로헥시록시 ) 페닐 ]-l',2 ^l ,4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 메실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-(cis-4'-aminocyclohexyloxy)phenyl]-l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane mesylate ) (OZ493).

1단계 : 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.69 ml, 3.51 mmol)가 N₂ 존재하의 0⁰C에서 THF (50 ml)에서의 OZ288 (1.00 g, 2.81 mmol), N-(트란스-4-하이드록시사이클로헥실)프탈이미드(0.85 g, 3.47 mmol), 및 트리페닐포스핀(0.92 g, 3.51 mmol)의 혼합물에 방울방울 첨가된다. 얻은 혼합물은 실온에서 24시간동안 저어진다. 용매의 제거후에, 미정제품은 EtOH로부터 결정화에 의해 정제되어서 무색의 고체로서의 원하는 페놀 에테르(0.95 g, 58%)를 얻었다. 녹는점 145-146℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.51-2.08 (m, 26H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.44-2.54 (m, IH), 2.66-2.78 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, IH), 4.53-4.58 (m, IH), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 23.95, 26.50, 26.89, 29.27, 31.65, 34.77, 34.81, 36.41, 36.82, 42.10, 50.17, 69.55, 108.48, 111.34, 116.26, 123.03, 127.61, 132.07, 133.79, 138.40, 155.60, 168.33.

2단계 : 클로로포름(40ml)와 메탄올(6ml)에서의 상기 페놀 에테르(1.45 g, 2.49 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(2ml)의 혼합물이 24시간동안 50℃에서 가열된다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되고, 고체 부산물을 제거하기 위하여 여과되고, 여과된 액체는 물(2 x20 ml)과 소금물(20ml)에 의해 씻어지고, MgSO₄ 건조, 여과 및 농축된다. 잔류물은 CH₂Cl₂ (5 ml)에 용해되고, 에틸 아세테이트(20ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.23 g, 2.4 mmol)의 용액이 첨가된다. 침전물은 여과에 의해 모아져서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ493 (1.11 g, 81%)가 얻어진다. 녹는점 158-159 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ1.48-1.96 (m, 30H), 2.32 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, IH), 3.04-3.17 (m, IH), 4.52 (s, IH), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (brs, 3H); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) S 24.93, 25.98, 26.39, 27.14, 31.46, 34.28, 34.43, 35.95, 36.25, 40.88, 48.51, 69.73, 108.30, 110.71, 116.11, 127.72, 138.32, 155.31. 분석. C₂₉H₄₃NO₇S 계산치: C, 63.36; H, 7.88; N, 2.55. 실측치: C, 64.26; H, 7.88; N, 2.26.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-(4'- 옥소사이클로헥실 )- l' ,2',4'- 트리옥사스피로 [4.5]데칸( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-(4'- oxocyclohexyl )- l' ,2',4'-trioxaspiro[4.5]decane)(OZ495).

사이클로헥산(150ml)과 CH₂Cl₂ (75 ml)에서의 O-메틸 2-아다만탄온 옥심(2.00 g, 11.2 mmol)과 4,4'바이사이클로헥산온(4.34 g, 22.4 mmol)의 용액이 통상적인 방법으로 오존 처리된다. 용매를 제거한 후에, 미정제품은 EtOH/ H₂O (10:3)로부터 결정화에 의해 정제되어져서 무색이 고체로서의 트리옥솔란 OZ495 (2.50 g, 63%)를 얻었다. 녹는점 90-91⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.05-2.11 (m, 28H), 2.21-2.49 (m, 4H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 26.47, 26.87, 27.28, 29.87, 34.39, 34.79, 36.39, 36.79, 40.42, 40.84, 41.02, 108.68, 111.34, 212.17. 분석. C₂₂H₃₂O₄계산치: C, 73.30; H, 8.95. 실측치: C, 73.80; H, 8.92.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-(5'- 아미노펜톡시 ) 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-(5'-aminopentoxy)phenyl]-l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane mesylate )( OZ498 ).

1단계 : 톨루엔(20 ml)에서의 프탈릭 안하이드라이드(1.48 g, 10 mmol)와 5-아미노-1-펜탄올(1.03 g, 10 mmol)의 혼합물이 밤새 환류되면서 가열된다. 진공하에서 용매가 제거되고, 잔류물은 크로마토그래피에 의해 정제되어서 무색의 오일로서의 N-(5-하이드록시펜틸)프탈이미드((2.00 g, 88%)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.37-1.48(m, 2H),1.56-1.67 (m, 2H), 1.67- 1.79 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.80- 7.99 (m, 2H).

2단계 : 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.69 ml, 3.51 mmol)가 N₂ 존재하의 0℃ 조건하에서 THF (50 ml)에서의 OZ288 (0.50 g, 1.4 mmol), N-(5-하이드록시펜틸)프탈이미드(0.65 g, 2.79 mmol), 트리페닐포스핀(0.92 g, 3.51 mmol), 및 트리에틸아민(0.5 ml,3.51 mmol)의 혼합물에 방울방울 첨가된다. 얻은 혼합물은 실온에서 24시간 저어진다. 용매가 제거된 후에, 미정제품은 EtOH로부터 결정화됨에 의해 정제되어서 무색의 고체로서의 원하는 페놀 에테르(0.35 g, 44%)를 얻었다. 녹는점 115-116℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.46-2.08 (m, 28H), 2.43-2.53 (m, IH), 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.80-7.99 (m, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) S 23.42, 26.49, 26.89, 28.33, 28.85, 31.65, 34.76, 34.81, 36.41, 36.81, 37.85, 42.05, 67.55, 108.46, 111.34, 114.34, 123.18, 127.56, 132.15, 133.86, 138.20, 157.34, 168.43.

3단계 : 클로로포름(30 ml)와 메탄올(3 ml)에서의 상기 페놀 에테르(0.30 g, 0.53 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1 ml)의 혼합물이 24시간동안 50℃에서 가열된다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각된 후에, 고체 부산물을 제거하기 위하여 여과한다. 여과된 액체는 물(2 x 10 ml)과 소금물(10 ml)로 씻고, MgSO₄ 건조, 여과, 농축시킨다. 잔류물은 CH₂Cl₂ (5 ml)에 용해되고, 에틸 아세테이트(20ml)에서의 메탄술포닉 에시드(0.05 g, 0.52 mmol)용액이 첨가된다. 침전물은 여과에 의해 모어지면 무색의 고체로서의 트리옥솔란OZ498 (0.19 g, 68%)을 얻는다. 녹는점 155-156⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) S 1.38-1.98 (m, 28H), 2.30 (brs, 3H), 2.50-2.59 (m, IH), 2.76-2.85 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (brs, 3H); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ 22.72, 25.98, 26.39, 26.90, 28.35, 31.49, 34.28, 34.44, 35.96, 36.25, 38.97, 40.86, 67.22, 108.32, 110.71, 114.44, 127.58, 138.04, 157.08. 분석. C₂₈H₄₃NO₇S: C, 62.54; H, 8.06; N, 2.60. 실측치: C, 62.55; H, 7.93; N, 2.76.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-(4'- 모르폴리닐 ) 사이클로헥실 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-(4'-morpholinyI)cyclohexyl]-l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane mesylate )( OZ499 ).

CH₂Cl₂ (10 ml) 및 ClCH₂CH₂Cl (10 ml)에서의 OZ495 (0.23 g, 0.64 mmol)용액에 모르폴린(1.0 ml, mmol)과 아세틱 에시드(2.5 ml)에 첨가된다. 얻은 혼합물은 실온에서 2시간동안 저어진 후에, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(0.22 g, 1.03 mmol)가 첨가된다. 반응 혼합물은 밤새 저어지고, 1 M NaOH (2 ml)로 급속냉각시킨다. 유기층은 분리되고, 물(10ML)과 소금물(10ML)로 씻고 MgSO₄로 건조하고 농축시킨다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (5 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(20 ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.06 g,0.63 mmol) 용액이 첨가된다. 여과하여 침전물을 모으면, 무색의 고체로서의 트리옥솔란OZ499 (0.11 g, 32%)를 얻는다. 녹는점 150-152℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.02-1.51 (m, 6H), 1.61-2.08 (m, 26H), 2.82 (s, 3H), 2.83-2.94 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, IH), 3.49 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 13.2, 2.9 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 11.05 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 21.87, 26.15, 26.49, 26.87, 27.98, 33.41, 33.99, 34.78, 36.40, 36.51, 36.80, 39.58, 48.99, 63.82, 66.51, 108.59, 1 11.34. 분석. C₂₇H₄₅NO₇S 계산치: C, 61.45; H, 8.60; N, 2.65. 실측치: C, 61.53; H, 8.44; N, 2.57.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[3'-[(2'- 하이드록시 -2'- 메틸프로필 )아미노] 프로폭시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 p- 토실레이트 (cis-Adamantane-2- spiro -3'-8'-[4'-[3'-[(2'- hydroxy -2'- methylpropyl ) amino ] propoxy ] phenyl ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p- tosylate )( OZ505 ).

에탄올(10 ml)에서의 1,2-에폭시-2-메틸프로판(1 ml, 11 mmol)와 OZ401 (620 mg, 1.5 mmol)의 프리 베이스의 용액이 실온에서 2일동안 저어진 후에, 증발시켜서 건조시킨다. 잔류물은 DCM (30 ml)에 녹이고, 물(5 x 30 ml)로 씻고, MgSO₄ 건조 및 증발로 건조시킨다. 미정제품은 DCM (10 ml)에 용해시키고, 냉수욕조에서 냉각시키고, 에틸 에테르(30 ml)에서의 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(250 mg, 1.3 mmol)용액으로 처리한다. 얻은 침전물은 걸려서 모으고, 에테르로 씻고, 공기중에서 건조시켜서 노르스름한 고체로서의 트리옥솔란 OZ505 (660 mg, 67%)를 얻었다. 녹는점 160-162⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20 (s, 6H), 1.45-1.61 (m, 2H), 1.62-1.98 (m, 20H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.50-2.63 (m, IH), 2.89-2.95 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, IH), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.20 (bra, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ20.95, 25.13, 25.99, 26.39, 27.54, 31.49, 34.27, 34.44, 35.96, 36.26, 40.86, 45.95, 57.15, 64.98, 67.25, 108.31, 110.72, 114.54, 125.66, 127.64, 128.21, 137.75, 138.41, 145.93, 156.67. 분석. C₃₆H₅NO₈S 계산치: C, 65.73; H, 7.81; N, 2.13. 실측치: C, 65.60; H, 7.63; N, 2.30.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-(4'- 하이드록시사이클로헥실 )- l' ,2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-(4'- hydroxycyclohexyI )- l' ,2',4'- trioxaspiro[4.5]decane)(OZ508).

1.0 M aq NaOH 3방울을 포함하는 에탄올(10 ml)에서의 NaBH₄(42 mg, 1.1 mmol) 용액이 THF (5 ml)에서의 OZ495 (0.36 g, 1.0 mmol) 용액에 0⁰C 에서 5분에 걸쳐 투여된다. 반응은 실온에서 1시간동안 저어주며, EtOAc (10 ml)로 급속냉각시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 포화 수용액 NaHCO₃ (10 ml), 물(10 ml), 및 소금물(10 ml)로 씻는다. 유기층은 MgSO₄ 건조, 여과, 농축시켜서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ508 (0.30 g, 83%, 2개의 부분입체이성질체의 10:1 혼합물)을 얻었다. 녹는점 138-140℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.98-2.05 (m, 33H), 3.48-3.55 (m, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 26.48, 26.88, 27.21, 28.15, 34.52, 34.79, 35.77, 36.38, 36.81, 41.18, 41.35, 71.08, 108.94, 111.18. 분석. C₂₂H₃₄O₄ 계산치: C, 72.89; H, 9.45. 실측치: C, 73.02; H, 9.22.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 --3'-8'-[4'-[2'-(4'- 하이드록시 -1'- 리페리디닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로 [4.5]데칸( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-(4'- hydroxy - l' - piperidinyl ) ethoxy ] phenyl ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane)(OZ513).

드라이 아세토니트릴(80ml)에서의 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(2'-브로모에톡시)페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸(0.50 g, 1.08 mmol), 4-하이드록시피레리딘(0.25 g, 2.5 mmol), 및 K₂CO₃ (2.0 g)의 혼합물이 6O⁰C에서 2시간동안 가열된다. 반응 혼합물의 실온까지 냉각된 후에, 고체 물질을 제거하기 위하여 여과되고, 여과된 액체는 농축된다. 잔류물은 물(50ml)로 씻고, 진공하에서 건조시켜서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ513 (0.46 g, 88%)를 얻었다. 녹는점 89-90℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.59-2.09 (m, 27H), 2.25- 2.35 (m, 2H), 2.44-2.56 (m, IH), 2.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81-2.89 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, IH), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ26.49, 26.89, 31.65, 34.47, 34.75, 34.81, 36.41, 36.82, 42.06, 51.52, 57.10, 66.08, 108.44, 111.37, 114.46, 127.61, 138.49, 157.10. 분석. C₂₉H₄₁NO₅계산치: C, 72.02; H, 8.54; N, 2.90.실측치: C, 69.37; H, 8.06; N, 2.58.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-(4'- 모르폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ] 메틸 ]-l',2',4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 p- 토실레이트 (cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[[4'-[2'-(4'- morpholinyl ) ethoxy ] phenyl ] methyl ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p- tosylate )( OZ527 ).

MeCN (65 ml)에서의 OZ514 (780 mg, 1.81 mmol), NaOH (504 mg, 12.6 mmol), 및 Bu₄NHSO₄ (150 mg, 0.42 mmol)에서의 혼합물은 실온에서 30분간 저어진 후에, N-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(1.18 g, 6.3 mmol)가 첨가된다. 얻은 용액은 60⁰C에서 16시간동안 저은 후에, 냉수(75 ml)로 급속냉각시키고 ,DCM (6 x 30 ml)로 추출한다. DCM 층은 컴바인(combined)되고, 10% aq. EtOH (2 x 30 ml)로 씻고, Na₂SO₄ 건조 및 증발하여 건조시킨다. 잔류물은 MeOH로부터 결정화하여서 원하는 프리 베이스(510 mg, 58%)를 얻었다. 녹는점 105-106⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.17-1.26 (m, 2H), 1.45-1.98 (m, 21H), 2.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 26.5, 26.9,29.9, 34.2, 34.775, 34.782, 36.4, 36.8, 38.3, 41.9, 54.1, 57.7, 65.7, 66.9, 109.0, 111.2, 114.3, 125.9, 130.0, 133.2, 156.9.

DCM (10 ml) 및 에테르(10 ml)에서의 상기 프리 베이스(310 mg, 0.64 mmol) 및 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(123 mg, 0.64 mmol) 혼합물이 밤새 실온에서 저어진다. 여과로 침전물을 모으고, 에테르(10ml)로 씻고, 진공상태에서 건조시켜서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ527 (350 mg, 83%)를 얻었다. 녹는점 146-147⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.16-1.31 (m, 2H), 1.42-2.06 (m, 21H), 2.38 (s, 3H), 2.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.70 (d, J - 12.2 Hz, 2H), 3.92^1.03 (m, 2H), 4.10 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.39^1.49 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 11.73 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 21.35, 26.46, 26.85, 29.80, 34.11, 34.77, 36.36, 36.78, 38.20, 41.88, 53.04, 56.97, 62.89, 63.85, 108.90, 111.24, 114.21, 125.88, 128.93, 130.25, 134.50, 140.38, 141.78, 155.21. 분석. C₃₆H₄₉NO₈S 계산치: C, 65.93; H, 7.53; N, 2.14. 실측치: C, 65.76; H, 7.38; N, 2.13.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 --3'-8'-[4'-[3'-(4'- 포름일 - l' - 피레라지닐 ) 프로폭시 ] 페닐 ]-l',2',4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 메실레이트 (cis-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[3'-(4'- formyl - l' - piperazinyl ) propoxy ] phenyl ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane mesylate )( OZ534 ).

실온에서 아세토니트릴(50ml)에서의 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(3'-브로모프로폭시)페닐]-l',2',4'-크리옥사스피로[4.5]데칸(0.60 g, 1.26 mmol)과 포타씨움 카르보네이트(2.00 g)의 교반된 혼합물에 1-피페라진카프복살데히드(0.29 g, 2.52 mmol)을 첨가한다. 무기물 고체는 여과하여 EtOAc (2 x 25 ml)로 씻는다. 필터 여과액은 진공하에서 증발시켜서 건조시킨다. 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 물(3 x 25 ml)로 씻고, MgSO₄ 건조, 여과시킨다. 용매의 제거로 무색의 고체로서의 원하는 프리 베이스를 얻는다. 0⁰C 에서 EtOAc (10 ml)에서의 상기 프리 베이스의 용액에 에테르(10ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.12 g, 1.26 mmol)의 용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 침전물은 여과되고, 에테르(3 x 10 ml)로 씻고, 진공 40⁰C에서 건조시켜서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ534 (0.65 g, 85%)을 얻었다. 녹는점 156-158 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-fc) δ1.45-1.59 (m, 2H), 1.61-1.96 (m, 20H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, IH), 2.91-3.09 (m, 3H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, IH), 3.51-3.64 (m, 2H), 3.96 (d, J = 14.1 Hz, IH), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 12.2 Hz, IH), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (s, IH), 9.70 (brs,IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-^₆) δ23.63, 26.00, 26.40, 31.48, 34.27, 34.44, 35.97, 36.13, 36.27, 39.93, 40.87, 41.64, 50.68, 51.51, 53.63, 64.86, 108.31, 110.72, 114.60, 127.65, 138.48, 156.67, 161.30. 분석. C₃₁H₄₆N₂O₈S 계산치: C, 61.36; H, 7.64; N, 4.62. 실측치: C, 59.91; H, 7.43; N, 3.76.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[3'-[( 트란스 -4'- 하이드록시사이클로헥실 )아미노] 프로폭시 ] 페닐 ]-1',2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 p- 토실레이트 (cis- Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[3'-[( trans -4'-hydroxycyclohexyl)aminolpropoxylphenyll-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p-tosylate)(OZ535).

아세토니트릴(50ml)에서의 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(3'-브로모프로폭시)페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸(0.60 g, 1.26 mmol)과 포타시움 카르보네이트(2.00 g)의 실온에서 교반된 혼합물에 트란스-4-아미노사이클로헥산올(0.29 g, 2.52 mmol)가 첨가된다. 반응 혼합물은 60℃에서 48시간동안 저어지고 실온까지 냉각된다. 무기물 고체가 여과되고 EtOAc (2 x 25 ml)로 씻겨진다. 여과된 액체는 진공상태에서 증발되면서 건조된다. 잔류물을 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 물(3 x 25 ml)로 씻고, MgSO₄ 건조, 여과시킨다. 용매를 제거하면, 무색의 고체로서의 원하는 프리 베이스를 얻는다. EtOAc (10 ml)에서의 상기 프리 베이스의 용액에 에테르(10 ml)에서의 p-톨루엔술포닉 에시드 모노하이드레이트(0.24 g, 1.26 mmol)의 용액이 방울방울 0⁰C에서 첨가된다. 얻은 침전물은 여과되고, 에테르(3 x 10 ml)로 씻고, 4O⁰C 진공하에서 건조시켜서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ535 (0.79 g, 92%)을 얻었다. 녹는점 138-140⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ1.1 1-1.23 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.61-1.96 (m, 27H), 2.29 (s, 3H), 2.47-2.60 (m, IH), 2.91-3.12 (m, 3H), 4.01 (brs, 2H), 4.70 (brs, IH), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.32 (brs, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ20.99, 25.93, 26.03, 26.44, 26.87, 31.53, 33.06, 34.31, 34.47, 36.00, 36.29, 40.91, 41.84, 55.48, 64.70, 67.82, 108.34, 110.75, 114.58, 125.68, 127.66, 128.37, 138.13, 138.40, 145.48, 156.73. 분석. C₃₈H₅₃NO₈S 계산치: C, 66.74; H, 7.81; N, 2.05. 실측치: C, 66.67; H, 7.92; N, 2.07.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-( 트란스 -4'- 아미노사이클로헥실록시 - 페닐 ]-l',2',4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 메실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-(trans-4'-aminocyclohexyloxy)phenyl]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane mesylate)(OZ537).

1단계 : CH₂Cl₂ (25 ml)에서의 시스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1.0 g, 6.6 mmol) 및 트리에틸아민(2 ml)의 교반된 용액에 BoC₂O (1.44 g, 6.6 mmol)가 첨가된다. 얻은 혼합물은 실온에서 3시간동안 저어진다. 용매가 제거된 후에, 잔류물은 물(30 ml)로 씻고, 진공하에서 건조하여서 무색의 고체로서의 터트-부틸 시스-4-하이드록시사이클로헥실카르바메이트(tert-butyl cis-4-hydroxycyclohexylcarbamate)(0.80 g, 56%)를 얻었다. 녹는점 85-86℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.30-1.74 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 3.48- 3.60 (m, IH), 3.86-3.94 (m, IH), 4.46-4.60 (m, IH).

2단계 : 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.32 ml, 1.68 mmol)가 0℃ N₂ 환경하에서 THF (50 ml)에서의 OZ288 (0.5 g, 1.4 mmol), 터트-부틸 시스-4-하이드록시사이클로헥실카르바메이트(0.3 g, 1.4 mmol), 및 트리페닐포스핀(0.44 g, 1.68 mmol)의 혼합물에 방울방울 투여된다. 얻은 혼합물은 실온에서 24시간동안 저어진다. 용매가 제거된 후에, 미정제품은 EtOH로부터 결정화에 의해 정제되어서, 무색의 고체로서의 원하는 페놀 에테르(0.60 g, 77%)를 얻었다. 녹는점 150-151⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.18-1.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-2.16 (m, 30H), 2.43-2.54 (m, IH), 3.45-3.58 (m, IH), 4.07-4.17 (m, IH), 4.34-4.48 (m, IH), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 26.47, 26.87, 28.40, 30.27, 30.86, 31.62, 34.74, 34.79, 36.39, 36.79, 42.05, 48.76, 75.07, 108.44, 111.36, 1 15.90, 127.64, 138.54, 155.94, 162.77.

3단계 : THF (6 ml)에서의 상기된 페놀 에테르(0.50 g, 0.90 mmol)와 1.5 M MsOH의 혼합물이 6시간동안 저어진다. 얻은 침전물은 여과되고, 에테르(30 ml)로 씻고, 진공하에서 건조시켜서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ537 (0.48 g, 96%)을 얻었다. 녹는점 167-168℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.35-1.59 (m, 6H), 1.61-1.96 (m, 22H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.47-2.60 (m, IH), 3.01-3.15 (m, IH), 4.17^1.27 (m, IH), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (brs, 3H); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ25.99, 26.40, 28.16, 29.31, 31.49, 34.29, 34.45, 35.96, 36.27, 40.88, 48.57, 73.81, 108.34, 110.73, 115.85, 127.70, 138.27, 155.60. 분석. C₂₉H₄₃NO₇S 계산치: C, 63.36; H, 7.88; N, 2.55. 실측치: C, 63.76; H, 7.78; N, 2.31.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-(3'-아미노-3'- 메틸부톡시 ) 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-(3'- amino -3'-methylbutoxy)phenyI]-l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane p- tosylate )( OZ539 ).

1단계 : -5 ⁰C의 H₂SO₄ (60 ml, 98%, 1.10 mol)용액에 3-메틸-1,3-부탄디올(48 ml, 0.40 mol)에 이어서 MeCN (25 ml, 0.48 mol)이 방울방울 첨가된다. 얻은 용액은 0⁰C에서 1시간동안 저어지고, 얼음(300ML)에 붓고, 에테르(2 x 50 ml)로 씻는다. 수층(water layer)는 15 M aq. NaOH (150 ml)로 pH = 12까지 알카리화시키고, 에테르(3 x 150 ml)로 추출한다. 에테르 층은 컴바인되고(combined), 포화 NaCl (2 x 50 ml)로 씻고, K₂CO₃ 건조 및 증발시켜 건조하여서, 무색의 오일(불포화)로서의 2,4,4-트리메틸-5,6-디하이드로-1,3(4H)-옥사진(46.5 g, 91.4%)을 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.18 (s, 6H), 1.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 21.0, 29.7, 33.1, 47.2, 61.0, 154.8.

2단계 : 2,4,4-트리메틸-5,6-디하이드로-l,3(4H)-옥사진(46.0 g, 0.362 mol)가 6 M aq. NaOH (150 ml)에 실온에서 방울방울 첨가된다. 얻은 혼합물은 8O⁰C에서 20시간 저어진 후에, 실온까지 냉각되고, DCM (3 x 100 ml)로 추출한다. DCM 층은 컴바인되고, 소금물(3 x 100 ml)로 씻고, MgSO₄ 건조 및 증발시켜서 갈색 오일로서의 3-아미노-3-메틸-1-부탄올(11.0 g, 29%)을 얻었다.[주, 소금물 용액은 3-아미노-3-메틸-1-부탄올(10.0 g, 27%)를 얻기 위하여 DCM (5 x 100 ml)로 추출된다] ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.20 (s, 6H), 1.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (brs, 3H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 30.9, 42.6, 50.6, 60.2.

3단계 : 0 ⁰C에서 DCM (40 ml)에서의 3-아미노-3-메틸-1-부탄올(7.20 g, 70 mmol)와 Et₃N (8 ml)의 용액에 DCM (20 ml)에서의 BoC₂O (15.2 g, 70 mmol) 수용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 혼합물은 실온에서 2시간동안 저어지고 물(3 x 20 ml)로 추출하고, Na₂SO₄ 건조 및 농축시킨다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산에서의 0- 50% EtOAc)에 의해 정제되어서, 무색의 오일로서의 3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-1-부탄올(2.20 g, 15%)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.32 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 (brs, IH), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.98 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 27.7, 28.4, 43.2, 51.8, 59.3, 78.9 (br), 155.0 (br).

4단계 : 0⁰C에서 DCM (30 ml)에서의 OZ288 (890 mg, 2.50 mmol), 트리페닐포스핀(986 mg, 3.75 mmol), 3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-1-부탄오(761 mg, 3.75 mmol), 및 Et₃N (0.83 ml, 6.00 mmol)의 용액에 DCM (10 ml)에서의 디아이소프로필 아조디카르복실레이트(0.80 ml, 3.75mmol)가 방울방울 첨가된다. 얻은 혼합물은 밤새 저어지고, 물(3 x 20 ml)로 씻고 농축시킨다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산에서의 0- 9% 에테르)에 의해 정제되어서, 흰색의 반고체로서의 페놀 에테르(0.77 g, 57%)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.35 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.66-2.04 (m, 22H), 2.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.46-2.51 (m, IH), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.88 (brs, IH), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ26.4, 26.8, 27.5 (br), 28.4, 31.6, 34.6, 34.7, 36.3, 36.7, 39.2 (br), 41.9, 51.7, 64.6, 78.5 (br), 108.3, 111.2, 114.2, 127.5, 138.3, 154.4 (br), 157.0.

5단계 : THF (10 ml)에서의 상기 페놀 에테르(410 mg, 0.757 mmol)와 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(3.10 g, 15 mmol)의 혼합물이 실온에서 9시간 동안 저어지고, 5℃로 냉각되고, 0.5 M aq. NaOH로 pH = 12까지 알카리화된다. 진공하에서 THF가 제거된 후에, 물 현탁액은 DCM (3 x 30 ml)로 추출된다. DCM 층은 컴바인되고, 물(2x 20 ml)로 씻고, Na₂SO₄건조 및 증발시켜서 원하는 프리 베이스를 얻는다. 에테르(20 ml)에서의 프리 베이스(350 mg, 순도 80%, 0.637 mmol)와 P-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(123 mg, 0.637 mmol)의 혼합물이 실온에서 1시간동안 저어진다. 친전물은 여과에 의해 모여지고, 에테르로 씻고, 진공하에서 건조시켜서 하얀 분말로서의 트리옥솔란 OZ539 (340 mg, 73%)을 얻었다. 녹는점 152-153℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (s, 6H), 1.61-2.03 (m,22H), 2.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, IH), 3.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (bis, 3H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 21.32, 25.76, 26.50, 26.89, 31.64, 34.74, 34.81, 36.41, 36.82, 38.75, 42.02, 54.25, 63.60, 108.40, 11 1.33, 114.39, 125.98, 127.51, 128.96, 138.51, 140.45, 141.51, 156.71. 분석. C₃₄H₄₇NO₇S 계산치: C, 66.53; H, 7.72; N, 2.28. 실측치: C, 66.73; H, 7.90; N, 2.02.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-( 테트라하이드로 -1',4'- 옥사제핀 -4'(5'H)-일) 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 p- 토실레이트 (cis-Adamantane-2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-( tetrahydro -1',4'- oxazepin -4'(5'H)- yl ) ethoxy ] phenyI ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p- tosylate )( OZ543 ).

드라이 아세토니트릴(80 ml)에서의 시스-아다만탄-2-스피로 -3'-8'-[4'-(2'-브로모에톡시)페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸(0.50 g, 1.08 mmol), 호모모르폴린 하이드로클로라이드(0.25 g, 1.82 mmol) 및 K₂CO₃ (2.00 g, 14.5 mmol)의 혼합물이 6O⁰C에서 24시간 가열된다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각된 후에, 고형물질을 제거하기 위하여 여과하고, 여과된 액체는 농축시킨다. 잔류물은 물(50 ml)로 씻고, 진공하에서 건조된다. 미정제품(0.50 g)은 CH₂Cl₂(5 ml)에서 용해된 후에, 에틸 아세테이트(20 ml)에서의 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(0.20 g, 1.1 mmol) 용액이 첨가된다. 여과에 의해 침전물을 모으면, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ543 (0.51 g, 72%)을 얻는다. 녹는점 140-141 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.54-2.16 (m, 23H), 2.37 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, IH), 2.56- 2.69 (m, IH), 3.16-3.26 (m, IH), 3.32-3.42 (m, IH), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.72^1.08 (m, 6H), 4.37-4.44 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 11.31 (br, s, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ21.35, 25.35, 26.48, 26.88, 31.59, 34.68, 34.80, 36.41, 36.79, 42.04, 53.89, 56.68, 58.02, 63.02, 63.27, 67.28, 108.32, 111.44, 114.42, 125.90, 127.93, 128.89, 139.93, 140.25, 141.93, 155.40.

시스 - 아다만탄 -2- 시피로 -3'-8'-[4'-[( 트란스 -4'- 아미노사이클로헥실 ) 메톡시 ] 페닐 ]-l',2',4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 메실레이트( cw - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[(trans-4'-aminocyclohexyl)methoxy]phenyl]- l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane mesylate)(OZ545).

1단계 : CH₂Cl₂ (30 ml)에서의 트란스-4-아미노사이클로헥산카르복실릭 에시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.0 g, 5.17 mmol)와 트리에틸아민(2 ml)의 교반된 용액에 BoC₂O (1.20 g, 5.50 mmol)가 첨가된다. 얻은 혼합액은 실온에서 밤새 저어진다. 용매를 제거한 후에, 잔류물은 물(30ml)로 씻고, 진공에서 건조시켜서 무색의 고체로서의 트란스-4-(터트-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르복실릭 에시드 메틸 에스테르(1.10 g, 83%)를 얻었다. 녹는점 80-81⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.05-1.16 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H),1.44 (s, 9H), 1.97-2.11 (m, 4H), 2.18-2.27 (m, IH), 3.41 (brs, IH), 3.66 (s, 3H), 4.38 (brs, IH) ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ27.79, 28.39, 32.53, 42.35, 48.95, 51.63, 79.22, 155.13, 175.86.

2단계 : 에테르(40 ml)와 THF (8 ml)에서의 트란스-4-(터트-부톡시카르보닐아미노)사이클로헤산카르복실릭 에시드 메틸 에스테르(1.00 g, 3.89 mmol)의 용액에 THF (0.40 ml, 0.39 mmol)에서의 1M 리티움 트리에틸보로하이드라이드에 이어서, THF (1.95 ml, 3.89 mmol)에서의 2M 리티움 보로하이드라이드가 방울방울 첨가된다. 얻은 혼합물은 24시간 실온에서 저어진 후에, 에테르(30ml)에 의해 희석되다. 혼합물은 2 M aq. NaOH (2 x 5 ml), 물(2 x 5 ml)및 소금물(5 ml)에 의해 씻어지고, MgSO₄ 건조, 여과 및 농축되어서, 무색의 고체로서의 터트-부틸 트란스-(4-하이드록시메틸)사이클로헥실카르바메이트(0.89 g, 99%)를 얻었다. 녹는점 124-125 ⁰C. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.00-1.15 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 3.39 (brs, IH), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ28.18, 28.40, 32.89, 39.58, 49.84, 68.06, 79.07, 155.20.

3단계 : 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.69 ml, 3.24 mmol)가 Ar 환경하의 0℃에서 THF (50 ml)에서의 OZ288 (1.00 g, 2.80 mmol), 터트-부틸 트란스-(4-하이드록시메틸)사이클로헥실카르바메이트(0.64 g, 2.80 mmol), 및 트리페닐포스핀(0.85 g, 3.24 mmol)의 혼합물에 방울방울 첨가된다. 얻은 혼합물은 24시간 실온에서 저어진다. 용매가 제거된 후에, 미정제품은 EtOH로부터 결정화됨에 의해 정제되어서, 무색의 고체로서의 원하는 BOC 유도체(0.52 g, 33%)를 얻었다. 녹는점 157-158℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.07- 1.20 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.64-2.10 (m, 29H), 2.44-2.54 (m, IH), 3.42 (brs, IH), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (brs, IH), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H); ¹³C MR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 26.46, 26.87, 28.42, 28.54, 31.65, 32.90, 34.74, 34.79, 36.38, 36.79, 36.93, 42.04, 49.79, 72.78, 79.11, 108.45, 111.36, 114.26, 127.58, 138.22, 155.20, 157.43.

4단계 : BOC 유도체(0.40g, 0.71 mmol)과 MsOH(1.5 M in THF, 12 ml, 180 mol)의 혼합물이 실온에서 4시간동안 저어진다. 얻은 침전물은 여과되고, 에테르(30ML)로 씻고, 진공하에서 건조하여서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ545 (0.32 g, 81%)를 얻었다. 녹는점 168-169 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.11-1.27 (m, 2H), 1.45- 1.59 (m, 2H), 1.64-2.25 (m, 27H), 2.44-2.54 (m, IH), 2.80 (s, 3H), 3.04-3.16 (m, IH), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (brs, 3H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ26.48, 26.88, 27.65, 30.20, 31.65, 34.74, 34.80, 36.40, 36.80, 42.04, 72.24, 108.44, 111.36, 114.29, 127.62, 138.39, 157.30.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-[4'-( 에톡시카르보닐 )- l' - 피레파지닐 ] 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 p- 토실레이트 (m-Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[2'-[4'-( ethoxycarbonyl )- l' - piperazinyl ] ethoxy ] phenyl ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p- tosylate _( OZ547 ).

드라이 아세토니트릴(80ml)에서의 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(2'-브로모에톡시)페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸(0.50 g, 1.08 mmol), 에틸 1-피페라진-카르복실레이트(0.40 g, mmol)와 K₂CO₃ (2 g)의 혼합물이 6O⁰C에서 24시간동안 가열된다. 반은 혼합물은 실온까지 냉각되고, 고형분을 여과하여 제거하고 농축시킨다. 잔류물은 EtOH/H₂O (1 : 1)로부터 결정화에 의해 정제하여서, 무색의 고체로서의 순수 프리 베이스(0.40 g)를 얻는다. 프리 베이스가 에테르(10ml)에 용해된 후에, 에틸 아세테이트(30ml)에서의 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(0.15 g)의 용액이 첨가된다. 여과하여 침전물을 모으면, 무색의 고체로서의 트로옥솔란 OZ547(0.42 g, 52%)을 얻었다. 녹는점 154-155℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ \21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.56-2.10 (m, 22H), 2.37 (s, 3H), 2.46-2.56 (m, IH), 2.84-3.02 (m, 2H), 3.44-3.64 (m, 4H), 3.66- 3.84 (m, 2H), 4.10-4.34 (m, 4H), 4.38-4.48 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 11.77 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ14.54, 21.36, 26.46, 26.85, 31.58, 34.66, 34.79, 36.39, 36.77, 40.72, 42.01, 52.78, 56.68, 62.33, 62.85, 108.32, 111.43, 114.38, 125.84, 127.94, 128.95, 139.97, 140.41, 141.69, 154.63, 155.26. 분석. C₃₈H₅₂N₂O₉S 계산치: C, 64.02; H, 7.35; N, 3.93. 실측치: C, 63.93; H, 7.15; N, 3.62.

시스 - 아다만단 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[3'-( 테트라하이드로 - l' ,4'- 옥사제핀 -4'(5'H)-일) 프로록시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사피로[4.5]데칸 p-토실레이트( cis - Adamantane -2-spiro-3'-8'-[4'-[3'-(tetrahydro-l',4'-oxazepin-4'(5'H)- yl ) propoxy ] phenyl ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p- tosylate )( OZ549 ).

아세토니트릴(50ml)에서의 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(3'-브로모프로폭시)페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸(0.60 g, 1.26 mmol)과 포타시움 카르보네이트(2.0 g)의 교반된 혼합물에 호모모르폴린 하이드로클로라이드(0.345 g, 2.52 mmol)가 실온에서 첨가된다. 반응 혼합물이 6O⁰C에서 48시간동안 저어진 후에, 무기물 고체는 여과하고, EtOAc (2 x 25 ml)로 씻어낸다. 컴바인된 여과된 액체는 진공하에서 증발되면서 건조된다. 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해되고, 물(3 x 25 ml)로 씻고, MgSO₄ 건조, 여과 및 농축시킨다. 0 ⁰C에서 EtOAc (10 ml)에서의 미정제품 용액에 에테르(10ml)에서의 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(0.23 g, 1.25 mmol)의 용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 고체는 여과되고, 에테르(3 x 10 ml)로 씻고, 진공 40⁰C에서 건조시켜서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ549(0.68 g, 82%)를 얻었다. 녹는점 158-160 ⁰C. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.65-2.05 (m, 25H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.47-2.52 (m, 3H), 3.32-3.35 (m, 3H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.81 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) 5 21.28, 24.48, 25.11, 26.40, 26.79, 31.56, 34.63, 34.72, 36.32, 36.71, 41.93, 53.14, 55.63, 57.33, 63.22, 64.56, 67.28, 108.31, 111.34, 114.16, 125.79, 127.67, 128.83, 138.97, 140.13, 142.01, 156.43. 분석. C₃₇H₅,NO₈S 계산치: C, 66.34; H, 7.67; N, 2.09. 실측치: C, 66.57; H, 7.69; N, 1.98.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[4'-(4'- 모르폴리닐 ) 부톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[4'-(4'-morpholinyl)butoxy]phenyl]-l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane mesylate )( OZ555 ).

1단계 : 0℃에서 드라이 THF (75 ml)에서의 OZ288 (3.00 g, 8.42 mmol), 4-브로모-1-부탄올(1.94 g, 12.64 mmol), 트리페닐포스핀(3.32 g, 12.64 mmol), 및 트리에틸아민(1.76 ml, 12.64 mmol)의 용액에 THF (25 ml)에서의 DIAD (2.56, 12.64 mmol)의 용액이 방울 방울 첨가된다. 밤새 실온에서 저은 후에, 용매는 진공하에서 제거된다. 잔류물은 EtOAc (100 ml)에 용해시키고, 물(3 x 50 ml)로 씻고, MgSO₄ 건조 및 농축시킨다. 잔류물은 EtOH (75 ml)로부터 결정화되어서, 무색의 고체로서의 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[4'-(4'-브로모부톡시)페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸(3.6 g, 87%)을 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.66-2.09 (m, 26H), 2.47-2.51 (m, IH), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H).

2단계 : 아세토니트릴(50ml)에서의 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[4'-(4'-브로모부톡시)페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸(0.6 g, 1.22 mmol)과 포타시움 카르보네이트(2.0 g)의 교반된 혼합물에 실온에서 모르폴린(0.533 g, 6.12 mmol)이 첨가된다. 반은 혼합물이 60℃에서 48시간 혼합된 후에, 무기물 고체는 여과되고, EtOAc (2 x 25 ml)로 씻는다. 결합된 여과된 액체는 진공상태에서 증발되어서 건조된다. 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 물(3 x 25 ml)로 씻고, MgSO₄ 건조, 여과 및 농축시켜서 프리베이스를 얻었다. 0 ⁰C에서 EtOAc (10 ml)에서의 상기 미정제품의 용액에 에테르(10 ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.12 g, 1.22 mmol)가 방울방울 첨가된다. 얻은 고체는 여과되고, 에테르(3 x 10 ml)로 씻고, 40⁰C 진공상태에서 건조되어서 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ555(0.55 g, 76%)를 얻었다. 녹는점 146-148 ⁰C. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) S 1.64-2.08 (m, 26H), 2.44-2.52 (m, IH), 2.78 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 4H), 4.11 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.30 (brs, IH) ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 20.62, 26.25, 26.38, 26.78, 31.55, 34.63, 34.71, 36.30, 36.70, 39.38, 41.91, 51.90, 57.55, 63.65, 66.63, 108.31, 111.31, 114.19, 127.64, 138.69, 156.75. 분석. C₃₁H₄₇NO₈S 계산치: C, 62.71; H, 7.98; N, 2.36. 실측치: C, 62.69; H, 7.80; N, 2.15.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-( 시스 -4'- 아미노사이클로헥실록시 ) 페닐 ]-l',2',4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 하이드로클로라이드( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-(cis-4'-aminocyclohexyloxy)phenyl]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane hydrochloride)(OZ556).

OZ493 프리 베이스(0.40 g, 0.88 mmol)가 에틸 아세테이트(20ml)에 용해된 후에, 1 M HCl 에테리얼 용액(0.60 g, 0.60 mmol)이 첨가된다. 침전물을 여과하여 모으면, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ556(0.28 g, 97%)을 얻었다. 녹는점 138-139⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47- 1.97 (m, 30H), 2.46-2.60 (m, IH), 3.04-3.17 (m, IH), 4.49-4.56 (m, IH), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (brs, 3H); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ 24.97, 26.00, 26.41, 27.16, 31.50, 34.30, 34.45, 35.97, 36.28, 40.91, 48.46, 69.75, 108.34, 110.74, 116.13, 127.79, 138.33, 155.33. 분석. C₂₈H₄₀ClNO₄ 계산치: C, 68.62; H, 8.23; N, 2.86. 실측치: C, 68.40; H, 8.19; N, 2.74.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-( 시스 -4'- 아미노사이클로헥실록시 ) 페닐 ]-l',2',4'-트 리옥사스피로 [4.5]데칸 하이드로겐 말레에이트( cis - Adamantane -2-spiro-3'-8'-[4'-(cis-4'-aminocyclohexyloxy)phenyl]-l',2',4'- trioxaspiro[4.5]decane hydrogen maleate )( OZ557 ).

OZ493 프리 베이스(0.40 g, 0.88 mmol)가 에틸 아세테이트(20ml)에 용해된 후에, 에틸 아세테이트(10ml)에서의 말레익 에시드(0.10 g, 0.86 mmol) 용액이 첨가된다. 침전물은 여과하여 모아서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ557(0.26 g, 53%)을 얻었다. 녹는점 146-147⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.46-1.98 (m, 30H), 2.46-2.60 (m, IH), 3.06-3.17 (m, IH), 4.49-4.55 (m, IH), 6.02 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (brs, 3H); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ 24.97, 26.00, 26.41, 27.16, 31.50, 34.31, 34.45, 35.98, 36.27, 40.91, 48.53, 69.69, 108.34, 110.74, 116.11, 127.77, 136.18, 138.34, 155.33, 167.35. 분석. C₃₂H₄₃NO₈ 계산치: C, 67.47; H, 7.61; N, 2.46. 실측치: C, 67.25; H, 7.53; N, 2.56.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-(4'- 모르폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-(4'-morpholinyI)ethoxy]phenyl]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p- tosylate ) (OZ558).

O⁰C에서 EtOAc (20 ml)에서의 OZ439 프리 베이스(0.60 g, 1.28 mmol) 용액에 에테르(10ml)에서의 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(0.22 g, 1.15 mmol)의 용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 고체는 여과되고, 에테르(3 x 10 ml)로 씻고, 4O⁰C 진공상태에서 건조되어서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ558(0.66 g, 81%)를 얻었다. 녹는점 149-151 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.65-2.05 (m, 22H), 2.37 (s, 3H), 2.47-2.52 (m, IH), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.64-3.7 (m, 2H), 3.94-4.00 (m 2H), 4.04-4.12 (m 2H), 4.40 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 11.60 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 21.29, 26.38, 26.78, 31.52, 34.59, 34.71, 36.31, 36.69, 41.91, 52.82, 56.67, 62.69, 63.73, 108.25, 111.34, 114.33, 125.76, 127.79, 128.88, 139.71, 140.25, 141.93, 155.31. 분석. C₃₅H₄₇NO₈S 계산치: C, 65.50; H, 7.38; N, 2.18. 실측치: C, 65.72; H, 7.42; N, 2.13.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-(4'- 모프폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 하이드로겐 말리에이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-(4'-morpholinyl)ethoxy]phenyl]-l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane hydrogen maleate)(OZ559).

O⁰C 에서 EtOAc (20 ml)에서의 OZ439 프리 베이스(0.60 g, 1.28 mmol)의 용액에 EtOAc (20 ml)에서의 말레익 에시드(0.15 g, 1.28 mmol)의 용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 고체는 여과되고, EtOAc (3 x 10 ml)로 씻고, 4O⁰C 진공조건에서 건조시켜서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ559(0.60 g, 80%)를 얻었다. 녹는점 155-157 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.69-2.08 (m, 22H), 2.48-2.53 (m, IH), 2.90-3.60 (brs, 4H), 3.48 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.96^.04 (m, 4H), 4.36 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.8 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ26.39, 26.78, 31.51, 34.59, 34.72, 36.32, 36.70, 41.92, 52.45, 56.30, 62.57, 63.89, 108.26, 111.36, 1 14.29, 127.91, 135.50, 139.88, 155.35, 169.38. 분석. C₃₂H₄₃NO₉ 계산치: C, 65.62; H, 7.40; N, 2.39. 실측치: C, 65.38; H, 7.28; N, 2.32.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-(4'- 모르폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-(4'-morpholinyl)ethoxy]phenyl]-l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane hydrochloride)(OZ560).

0⁰C에서 EtOAc(50 ml)에서의 OZ439 프리 베이스(0.80 g, 1.71 mmol) 용액에 에테르(10ml)에서의 1 M 에테리얼 HCl (1.2 ml, 1.19 mmol)이 방울방울 첨가된다. 얻은 고체는 여과되고, EtOAc (3 x 10 ml)로 씻고, 4O⁰C 진공조건에서 건조시켜서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ560(0.59 g, 69%)를 얻었다. 녹는점 150-152 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.64-2.05 (m, 22H), 2.48-2.53 (m, IH), 3.11-3.2 (m, 2H), 3.44-3.68 (m, 4H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 13.31 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 26.36, 26.75, 31.48, 34.56, 34.69, 36.28, 36.67, 41.90, 52.56, 56.60, 62.60, 63.62, 108.23, 111.32, 1 14.36, 127.85, 139.83, 155.25. 분석. C₂₈H₄₀ClNO₅ 계산치: C, 66.45; H, 7.97; N, 2.77. 실측치: C, 66.64; H, 7.74; N, 2.59.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-(4'- 모르폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 이센씨오네이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-(4'-morphoIinyI)ethoxy]phenyl]-l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane isethionate)(OZ561).

O ⁰C에서 에테르(10 ml)에서의 이세씨오닉 에시드(80%, 0.22 g, 1.71 mmol) 용액에 EtOAc (25 ml)에서의 OZ439 프리 베이스(0.80 g, 1.71 mmol) 용액이 방울방울 첨가된다. 혼합물이 밤새 저어진 후에, 얻은 고체는 여과되고,EtOAc (3 x 10 ml)로 씻고, 4O⁰C 진공조건에서 건조시켜서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ561(0.15 g, 15%)를 얻었다. 녹는점 112-115 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.65-2.05 (m, 22H), 2.48-2.53 (m, IH), 3.06-3.18 (m, 5H), 3.52- 3.58 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.98^1.12 (m, 6H), 4.44-^.52 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 11.30 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) (526.41, 26.81, 31.53, 34.61 , 34.75, 36.34, 36.73, 41.96, 52.95, 53.09, 56.82, 58.31, 62.68, 63.79, 108.27, 1 1 1.39, 114.37, 127.98, 140.02, 155.26.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-(4'- 모르폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 하이드로겐 푸마레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-(4'-morpholinyl)ethoxy]phenyl]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane hydrogen fumarate)(OZ562).

O ⁰C에서 EtOAc(25 ml)에서의 OZ439 프리베이스(0.60 g, 1.28 mmol) 용액에 EtOAc (2ml)에서의 푸마릭 에시드(0.15 g, 1.28 mmol) 용액이 방울방울 첨가된다. 실온에서 0.5시간동안 저은 후에, 용매는 진공하에서 제거된다. 잔류물은 EtOAc (50 ml)와 함께 분쇄된다. 얻은 고체는 여과되고, EtOAc (3 x 10 ml)로 씻고, 4O⁰C 진공조건에서 건조시켜서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ562(0.65 g, 87%)를 얻었다. 녹는점 148-150 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ1.48-1.6 (m, 2H), 1.64-1.98 (m, 20H), 2.48-2.58 (m, 5H), 2.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.59 (brs, 4H), 4.05 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.62 (brs, 2H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ 26.01, 26.41, 31.45, 34.29, 34.42, 35.95, 36.31, 41.01, 53.69, 57.13, 65.28, 66.21, 108.18, 110.64, 114.42, 127.50, 134.18, 138.07, 156.83, 166.21. 분석. C₃₂H₄₃NO₉ 계산치: C, 65.62; H, 7.40; N, 2.39. 실측치: C, 65.89; H, 7.12; N, 2.36.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-(4'- 모프폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 디하이드로겐 포스페이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-(4'-morpholinyl)ethoxy]phenyl]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane dihydrogen phosphate )( OZ563 ).

O ⁰C에서 드라이 벤젠(25 ml)에서의 오소포스포릭 에시드(85%, 0.125 g, 1.28 mmol) 용액에 드라이 벤젠(25 ml)에서의 OZ439 프리 베이스(0.60 g, 1.28 mmol) 용액이 방울방울 첨가된다. 혼합물이 O ⁰C에서 밤새 저어진 후에, 얻은 고체는 여과되고, 벤젠(3 x 10 ml)로 씻고, 4O⁰C 진공조건에서 건조시켜서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ563(0.55 g, 76%)를 얻었다. 녹는점 142-144 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ1.50-1.60 (m, 2H), 1.64-1.96 (m, 20H), 2.51-2.58 (m, IH), 2.62-2.68 (brs, 4H), 2.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.1 1 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (brs, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆) δ26.00, 26.41, 31.43, 34.28, 34.42, 35.95, 36.31, 41.04, 53.30, 56.73, 64.73, 65.65, 108.13, 110.63, 114.44, 127.49, 138.21, 156.63.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[2'-(4'- 모르폴리닐 ) 에톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 하이드로겐 L-타르트레이트( cis - Adamantane -2- spiro -3'-8'-[4'-[2'-(4'-morpholinyl)ethoxy]phenyl]-l',2',4'- trioxaspiro [4.5]decane hydrogen L- tartrate ) ( OZ568 ).

OZ439 프리 베이스(0.93 g, 1.98 mmol)가 에틸 아세테이트(20ml)에 용해된 후에, 에탄올(20ml)에서의 타르타릭 에시드(0.30 g, 2.0 mmol) 용액이 첨가된다. 용매가 제거된 후에, 잔류물은 EtOH로부터 결정화되어서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ568(1.00 g, 81%)를 얻었다. 녹는점 145-146℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.46-1.58 (m, 2H), 1.62-1.96(m, 20H), 2.46- 2.60 (m, 5H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 4H), 4.02-4.08 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 26.00, 26.42, 31.51, 34.30, 34.46, 35.97, 36.28, 40.89, 53.69, 57.12, 65.21 , 66.18, 72.27, 108.34, 110.73, 114.56, 127.64, 138.19, 156.88, 173.39. 분석. C₃₂H₄₅NO₁₁ 계산치: C, 62.02; H, 7.32; N, 2.26. 실측치: C, 61.88; H, 7.34; N, 2.17.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[4'-[4'-( l' - 하이드록시 -1'- 메틸에틸 )-1'- 피페리디닐 ] 부톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트( cis -Adamantane-2-spiro-3'-8'-[4'-[4'-[4'-(l'-hydroxy-l'-methylethyI)-l'- piperidinyl]butoxy]phenyl]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p-tosylate)(OZ571).

아세토니트릴(50ml)에서의 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(4'-브로모부톡시)페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸(0.70 g, 1.43 mmol)과 포타시움 카르보네이트(2.0g)의 교반된 혼합물에 2-(4-피페리딜)-2-프로판올(0.41 g, 2.86 mmol)이 실온에서 첨가된다. 반응 혼합물이 60 ⁰C에서 48시간 저어진 후에, 무기물 고체는 여과되고, EtOAc (2 x 25 ml)로 씻는다. 결합된 여과액은 진공하에서 증발되어서 건조된다. 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 물(3 x 25 ml)로 씻고, MgSO₄ 건조, 여과 및 농축시킨다. 0 ⁰C에서 EtOAc (20 ml)에서의 상기 미정제품의 용액에 에테르(10ml)에서의 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(0.22 g, 1.14 mmol) 용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 고체는 여과되고, 에테르(3 x 10 ml)로 씻고, 4O⁰C 진공조건에서 건조시켜서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ571(0.79 g, 76%)를 얻었다. 녹는점 152-154 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.11 (s, 6H), 1.62-2.06 (m, 30H), 2.30 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, IH), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.74-2.86 (m, IH), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.81 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 20.95, 21.20, 24.14, 26.33, 26.38, 26.65, 26.77, 31.56, 34.62, 34.70, 36.30, 36.69, 41.89, 44.54, 53.19, 57.00, 66.69, 71.12, 108.32, 111.29, 114.21, 125.76, 127.56, 128.72, 138.48, 139.91, 142.49, 156.86. 분석. C₄iH₅₉NO₈S 계산치: C, 67.83; H, 8.19; N, 1.93. 실측치: C, 67.60; H, 7.96; N, 1.77.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[ l' -(2'- 하이드록시 -2'- 메틸프로필 )-4'- 피페리디닐옥시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트( cis - Adamantane -2-spiro-3'-8'-[4'-[l'-(2'-hydroxy-2'-methylpropyl)-4'- piperidinyloxy]phenyl]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane p- tosylate )( OZ572 ).

1단계 : EtOH (15 ml)에서의 4-하이드록시피페리딘(1.0 g, 10 mmol) 용액에 아이소부틸렌 옥사이드(1.5 ml, 16.7 mmol)가 첨가된다. 얻은 혼합물은 실온에서 24시간동안 저어지고, 농축시켜서, 4-하이드록시-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘(1.70 g, 99%)을 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) _/51.15 (s, 6H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, IH).

2단계 : 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.20 g, 5.9 mmol)가 0 ⁰C N₂ 존재하에서 THF (50 ml)에서의 OZ288 (1.0 g, 2.81 mmol), 4-하이드록시-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페피딘(1.0 g, 5.8 mmol), 및 트리페닐포스핀(1.55 g, 5.9 mmol)의 혼합물에 방울방울 투여된다. 얻은 혼합물은 실온에서 24시간동안 저어진다. 용매가 제거된 후에, 잔류물은 EtOH/H₂O (1 : 1 )로부터 결정화에 의해 정제되어서, 무색의 고체로서의 순수 프리 베이스(0.50 g)를 얻었다. 프리 베이스가 에테르(10ml)에 용해된 후에, 에테르(10ml)에서의 p-톨루엔설포닉 에시드 모노하이드레이트(0.19 g)의 용액이 첨가된다. 침전물이 여과에 의해 모이면, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ572(0.58 g, 30%)를 얻는다. 녹는점 152-153 ⁰C. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (s, 6H), 1.66-2.16 (m, 24H), 2.36 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, IH), 2.56-2.67 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 4.61- 4.65 (m, IH), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.75 (brs, IH); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 21.34, 26.44, 26.80, 26.84, 29.26, 31.57, 34.66, 34.77, 36.37, 36.76, 42.00, 51.05, 65.96, 68.08, 68.65, 108.30, 111.43, 115.57, 125.91, 128.04, 128.85, 139.60, 140.26, 141.69, 154.45. 분석. C₃₈H₅₃NO₈S 계산치: C, 66.74; H, 7.81 ; N, 2.05. 실측치: C, 66.49; H, 7.69; N, 1.88.

시스 - 아다만탄 -2- 스피로 -3'-8'-[4'-[4'-[( 트란스 -4'- 하이드록시사이클로헥실 )아미노] 부톡시 ] 페닐 ]- l' ,2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트 (cis-Adamantane-2- spiro -3'-8'-[4'-[4'-[( trans -4'- hydroxycyclohexyl ) amino ] butoxy ] phenyl ]-l',2',4'-trioxaspiro[4.5]decane mesylate ) ( OZ575 ).

아세토니트릴(50ml)에서의 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(4'-브로모부톡시)페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸(0.60 g, 1.22 mmol)과 포타시움 카르보네이트(2.0g)의 교반된 혼합물에 트란스-4-아미노사이클로헥산올(0.21 g, 1.84 mmol)이 실온에서 첨가된다. 반응 혼합물이 60℃에서 48시간동안 저어진 후에, 무기물 고체는 여과되고, EtOAc (2 x 25 ml)로 씻는다. 결합된 여과액은 진공하에서 증발시켜서 건조시킨다. 잔류물은 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 물(3 x 25 ml)로 씻고, MgSO₄건조, 여과 및 농축시킨다. 0 ⁰C에서 EtOAc (20 ml)에서의 상기 미정제품의 용액에 에테르(10ml)에서의 메탄설포닉 에시드(0.12 g, 1.22 mmol) 용액이 방울방울 첨가된다. 얻은 고체는 여과되고, 에테르(3 x 10 ml)로 씻고, 4O⁰C 진공조건에서 건조시켜서, 무색의 고체로서의 트리옥솔란 OZ575(0.60 g, 79%)를 얻었다. 녹는점 152-154 ⁰C; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.24-1.36 (m, 2H), 1.60- 2.06 (m, 30H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, IH), 2.72 (s, 3H), 2.78-2.88 (m, IH), 2.92-3.02 (m 3H), 3.56-3.64 (m, IH), 3.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.44 (brs, 2H); ¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 23.07, 26.43, 26.75, 26.83, 31.60, 32.92, 34.67, 34.76, 36.35, 36.76, 39.64, 41.94, 44.88, 56.05, 66.92, 68.56, 108.36, 111.32, 114.25, 127.63, 138.55, 156.95. 분석. C₃₃H₅,NO₈S 계산치: C, 63.74; H, 8.27; N, 2.25. 실측치: C, 63.60; H, 8.06; N, 2.15.

실시예 5

배아독성 데이타( Embryo toxicity data )

다수의 1,2,4-트리옥솔란(OZ)이 쥐 전배자배양(whole embryo culture, WEC) 모델(론고 외, 2006)에서 시험되었고, 이들은 무영향수준(non observed adverse effect levels, NOAELs)은 OZ277에 비하여 새로운 OZ 화합물이 상당히 높지만, 디하이드로아르테미시닌과 아르테미시닌의 것과 유사한 방법으로 전개됨을 알게 되었다. 배아 적혈구(Embryonic red blood cells, RBCs)는 빈혈과 배아세포조직(embryonic tissues)에서의 저산소증을 일으키는 주요 타겟이다. 배아 적혈구에 대한 무영향수준은 디하이드로아르테미시닌의 경우에는 0.01㎍/mL, 아르테미시닌의 경우에는 0.1㎍/mL, 및 OZ277의 경우에는 0.2㎍/mL인데, 반면에 새로운 OZ 화합물의 경우에는 상당히 높았다(OZ439의 경우에는 5㎍/mL 및 OZ493의 경우에는 1㎍/mL).

론고,엠; 자논셀리,에스;마네라,디.;브루게라,엠;콜롬보,피.;란센 제이.;마주에,지.;고메스,엠.;테일러 더블유.알.제이.;올리아로,피. 체내의 쥐 배아에서의 항말라리아 약 디하이드로아르테미시닌(DHA)의 영향. 레프로.톡스.2006,21,81-93.

본 발명에 의한 스피로 및 디스피로 1,2,4-트리옥솔란 조성물은 상기된 제재의 범위내에서의 트리옥솔란, 또는 프로드러그 또는 이들 화합물의 유사체 또는 D 또는 L 형태의 라세믹 혼합물을 포함하는 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 모든 생물학적으로 활성인 염 형태를 포함하는 것이다. 또한 조성물과 여기에 표기된 범위의 사소한 용량 및 제재의 변형은 이루어질 수 있으며, 이는 여전히 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명은 특정 조성물, 효과 등에 근거하여 기술되어 있지만, 본 발명의 범위가 그러한 기술된 실시예 또는 메카니즘에 의해 제한되는 것은 아니며, 특허청구범위에 기재된 바와 같이, 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 범위내에서의 변형은 본 발명의 범위에 속함은 자명하다 할 것이다. 본 발명은 특허청구범위에 정의된 범위 내에서 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 범위내에서 이러한 변형 또는 변경은 포함하는 것은 당연하다. 특허청구범위는 문장이 특정하게 반대로 기술하지 않았다면, 특허청구범위는 이들이 의도하는 목적을 달성하기에 효과적인 어떤 시퀀스에서의 청구된 구성요소와 단계를 포함하는 것이다.

Claims

하기 구조식 (A), (B), 또는 (C)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택된 디스피로 1,2,4-트리옥솔란, 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 광학이성체.
- 화학식 (A)로 표시되는 화합물

(A)
여기서, R은 하기 화합물군에서 선택되고,

;
- 화학식 (B)로 표시되는 화합물

(B)
여기서, R은 하기 화합물군에서 선택되고,

;
- 화학식 (C)로 표시되는 화합물

(C)
여기서, R은 하기 화합물이다.
제1항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 군에서 선택된 디스피로 1,2,4-트리옥솔란.
(다음)
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-(4'-모르폴리닐)에톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ439);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(4'-모르폴리닐)프로폭시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ461);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(4'-티오모르폴리닐)프로폭시]페닐]- 1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ462);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(1'-옥시도-4'-티오모르폴리닐)프로폭시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ466);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-[4'-(메틸설포닐)-1'-피페라지닐)프로폭시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ482);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(시스-4'-아미노사이클로헥실옥시)페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ493);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(4'-모르폴리닐)사이클로헥실]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ499);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[[4'-[2'-(4'-모르폴리닐)에톡시]페닐]메틸]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ527);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(트란스-4'-아미노사이클로헥실옥시)페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ537);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(3'-아미노-3'-메틸부톡시)페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ539);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-(테트라하이드로-1',4'-옥사제핀-4'(5'H)-일)에톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ543);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[(트란스-4'-아미노사이클로헥실)메톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ545);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[4'-(4'-모르폴리닐)부톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ555);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[4'-[4'-(1'-하이드록시-1'-메틸에틸)-1'-피페리디닐]부톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ571);
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[l'-(2'-하이드록시-2 메틸프로필)-4'-피페리디닐옥시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 (OZ572).
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 디스피로 1,2,4-트리옥솔란은 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-(4'-모르폴리닐)에톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트인 것을 특징으로 하는 디스피로 1,2,4-트리옥솔란.
제1항에서 정의된 디스피로 1,2,4-트리옥솔란, 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그들의 광학이성체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 말라리아 또는 주혈흡충증(schistosomiasis)의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
유효성분으로 제 1항에서 정의된 디스피로 1,2,4-트리옥솔란, 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그들의 광학이성체를 포함하는 말라리아 또는 주혈흡충증(schistosomiasis)의 예방 및 치료용 약제.
제5항에 있어서, 상기 약제는 말라리아 발병 감소 또는 말라리아 치료용인 약제.
제6항에 있어서, 상기 약제는 말라리아에 노출전 또는 노출후 치료용인 약제.
제6항 또는 제7항중 어느 한항에 있어서, 상기 약제는 용량이 1-100 mg/kg/day인 약제.
제5항에 있어서, 상기 약제는 용량이 단일 용량(single dose)인 약제.
제9항에 있어서, 상기 약제는 용량이 0.5-5.0 mg/kg인 약제.
제5항에 있어서, 상기 약제는 1회 용량(once in a dose)이 0.1-1000 mg/kg/day인 약제.
제1항에 있어서, 상기 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄 설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피바레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 탈트레이트, 치오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-툴루엔 설포네이트 및 운데카노에이트(undecanoate)의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 디스피로 1,2,4-트리옥솔란의 염.
제5항에 있어서, 상기 디스피로 1,2,4-트리옥솔란은 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-(4'-모르폴리닐)에톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트인 것을 특징으로 하는 약제.
제5항에 있어서, 상기 약제는 병용요법으로 다른 항말라리아제를 포함한 약제.
제5항에 있어서, 상기 약제는 경구용인 약제.
제1항의 디스피로 1,2,4-트리옥솔란, 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그들의 광학이성체의 말라리아 또는 주혈흡충증의 예방 및 치료에 효과적인 양을, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합시키는 단계를 포함하는 말라리아 또는 주혈흡충증의 예방 및 치료용 조성물의 제조방법.
제5항에 있어서, 약제가 주혈흡충증 발병 감소 또는 치료용인 약제.
제1항에 있어서, 하기화합물로 이루어진 군에서 선택된 디스피로 1,2,4-트리옥솔란 화합물.
(하기)
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(4'-피페리디닐옥시)페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-(4'-몰포리닐)에톡시]페닐]-1',2,'4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(2'-아미노-l',1'-디메틸에톡시)페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-(4'-티오몰포리닐)에톡시]페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(4'-티오몰포리닐)프로폭시]페닐]-1',2,'4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(4'-티오몰포리닐)프로폭시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(1'-옥시도-4'-몰포리닐)프로폭시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-[4'-(메틸술포닐)-1'-피페라지닐]프로폭시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(시스-4'-아미노시클로헥실옥시)페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-[4'-(메틸술포닐)-l'-피페라지닐]에톡시]페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(4'-몰포리닐)시클로헥실]-1',2',4'-트리옥사스피로 [4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-(4'-옥소시클로헥실)-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[[4'-[2'-(4'-몰포리닐)에톡시]페닐]메틸]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-[(2'-하이드록시-2'-메틸프로필)아미노]프로폭시]페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-(4'-하이드록시시클로헥실)-l',2',4'- 트리옥사스피로[4.5]데칸;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'8'-[4'[2'(4'-하이드록실-피페리디닐)에톡시]페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(트랜스-4'-아미노시클로헥실옥시)페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로 [4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(4'-포밀-l'-피페라지닐)프로폭시]페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-[(트랜스-4'-하이드록시시클로헥실)아미노)프로폭시)페닐)-l',2',4'-트리옥사스피로[1.5]데칸 p-토실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-(3'-아미노-3'-메틸부톡시)페닐]-1',2',4-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-(테트라하이드로-1',4'-옥사제핀-4'(5'H)-일)에톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[(트랜스-4'-아미노시클로헥실)메톡시]페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[4'-(4'-몰포리닐)부톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 메실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[2'-[4'-(에톡시카보닐)-l'-피페라지닐]에톡시]페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트;
ㆍ아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[3'-(테트라하이드로-l',4'-옥사제핀-4'(5'H)-일)프로폭시]페닐]-l',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-유즈 토실레이트;
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[4'-[4'-(1'-하이드록시-1'-메틸에틸)-1'-피페리디닐]부톡시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트, 및
ㆍ시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[4'-[l'-(2'-하이드록시-2'-메틸프로필)-4'-피페리디닐옥시]페닐]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 p-토실레이트.
제14항에 있어서, 다른 항말라리아제는 아르테메테르(artemether), 클로로퀸(chloroquine), 메플로퀸(mefloquine), 피페라퀸(piperaquine) 및 피로나리딘(pyronaridine) 중에서 선택된 약제.