JP4303585B2 - 1,2,4−トリオキソラン抗マラリア物質 - Google Patents
1,2,4−トリオキソラン抗マラリア物質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4303585B2 JP4303585B2 JP2003507080A JP2003507080A JP4303585B2 JP 4303585 B2 JP4303585 B2 JP 4303585B2 JP 2003507080 A JP2003507080 A JP 2003507080A JP 2003507080 A JP2003507080 A JP 2003507080A JP 4303585 B2 JP4303585 B2 JP 4303585B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- spiro
- mmol
- nmr
- mhz
- decane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c1ccc(C(CC2)CCC22OOC3(C4C(C5)CC3CC5C4)O2)cc1 Chemical compound *c1ccc(C(CC2)CCC22OOC3(C4C(C5)CC3CC5C4)O2)cc1 0.000 description 2
- VVIDFILMDVGEBA-UHFFFAOYSA-N CCC(C)CC(C1)C1(C)[O](C1(CCC(CC(O)=O)CC1)OO)=C Chemical compound CCC(C)CC(C1)C1(C)[O](C1(CCC(CC(O)=O)CC1)OO)=C VVIDFILMDVGEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNZHMIPUUMAG-UHFFFAOYSA-N OC(c1ccc(C(CC2)CCC22OOC3(C4C(C5)CC3CC5C4)O2)cc1)=O Chemical compound OC(c1ccc(C(CC2)CCC22OOC3(C4C(C5)CC3CC5C4)O2)cc1)=O RYCNZHMIPUUMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D323/02—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
メシュニックら,1996、 ヴロマンら,1999、 ディングラら,2000 ジェフォード,1997、 カミングら,1997 ドングとヴェンナーストローム,2001 ヴェッシェら,1994 ホワイト,1994 ホワイト,1994、 ブァン・アグトメルら,1999
種々の方法により種々のトリオキソランが合成されてきた。ケウル,H.,Chemische Berichte,vol.108,no.4,1975,pp.1207−1217、タブチ,T.ら,J.Org.Chem.,vol.56,1991,pp.6591−6595、ダソールト,P.H.,Perkin Trans.vol.1,2000,pp.3006−3013、グリースバウム,K.ら,Tetrahedron,vol.53,no.15,1997,pp.5463−5470。しかしながら、今日まで、一定のタイプのトリオキソラン類がマラリアの予防及び治療にとりわけ有用であるということは当分野で知られていなかった。
本発明はスピロ及びジスピロ1,2,4−トリオキソラン、それらのプロドラッグ及び類似体を用いてマラリアを治療するための方法及び組成物を記述する。本発明のトリオキソランは、イン・ビボ活性を良好にすることを目的としてトリオキソラン環に化学的及び代謝的安定性を付与するためこのトリオキソラン複素環の一つの側鎖に立体的に障害を与える。スピロ及びジスピロトリオキソランは非置換、モノ−、ジ−、ポリ−置換されたC5〜C12のスピロシクロアルキル基で立体障害を与えられることが好ましく、最も好ましいのはスピロアダマンタンである。スピロ及びジスピロトリオキソランはまた、好ましくは4−位で官能基化若しくは置換されているスピロシクロヘキシル又は窒素原子で官能基化若しくは置換されているスピロピペリジル環を含むことが好ましい。本発明は該化合物の鏡像異性体形だけでなく、アキラル、アキラルジアステレオマー、ラセミ混合物をも包含する。
R1、R2、R3、及びR4は、その環に化学的及び代謝的安定性を与えるためにトリオキソラン環に対して十分な立体障害を与える環状系、非環状系、及び官能基を表す。R1、R2、R3、及びR4は同一でも異なっていてもよく、そして任意選択的に置換されている直鎖状又は分岐したアルキル基、アリール基、又はアルカリル(alkaryl)基であってもよい。代替的に、R1とR2が一緒になって及び/又はR3とR4が一緒になって一つ以上の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子で任意選択的に中断され、且つ任意選択的に置換された脂環式基を形成してもよい。R1、R2、R3、及びR4のいずれかが水素であることはない。
2−アダマンタノン(4.51g,30ミリモル)のメタノール(30ml)溶液に、ピリジン(4.5ml)及びメトキシルアミン塩酸塩(3.76g,45.0ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で48時間攪拌し、真空下で濃縮し、CH2Cl2(50ml)及び水(50ml)で希釈した。その有機層を分離し、水層をCH2Cl2(30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、1MのHCl(30ml×2)及び飽和NaCl水(30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。真空下で蒸発させると、無色の固体としてO−メチル2−アダマンタノンオキシム(4.77g,89%)が得られた。融点70〜71℃。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.60-2.10 (m, 12H), 2.54 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)。
参照:コーレー,E.J.;ニイムラ,K.;コニシ,Y.;ハシモト,S.;ハマダ,Y.,プロスタグランディンへの新たな合成経路,Tetrahedron Lett 1986, 27, 2199-2202。
収率76%、無色の油。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40-1.80 (m, 6H), 2.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。
収率98%、無色の油。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.49 (m, 14H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 2.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。
収率91%、無色の油。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.96 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 1.33 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
収率92%、無色の固体。融点45〜47℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.57-1.76 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 7.17-7.34 (m, 5H)。
収率96%、無色の油。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.46-1.62 (m, 2H), 1.72-2.11 (m, 10H), 2.47 (br s, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H)。
4−ピペリドン一水和物塩酸塩(7.68g,50mmol)の塩化メチレン(50ml)溶液に、p−塩化トルエンスルホニル(10.50g,55.07mmol)及びトリエチルアミン(21ml)を順次添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水(100ml)で反応を停止させた。有機層を1MのHCl(100ml)及び塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。この溶液を蒸発させると、所望のケトン(8.60g,68%)が無色の固体として得られた。融点130〜132℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.40 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H)。
4−ピペリドン一水和物塩酸塩(7.68g,50mmol)及びトリエチルアミン(21ml)を含む塩化メチレン(100ml)溶液に、3−(エトキシカルボニル)塩化プロピオニル(9.87g,60mmol)を0℃で10分以上かけて添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水(100ml)で反応を停止させた。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(100ml)で抽出した。合わせた有機層を1MのHCl(100ml)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)及び塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中に30%のエーテル)で精製すると、所望のケトン(3.80g,33%)が淡黄色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.48 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 4H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H)。
テトラヒドロチオピラン−4−オン(400mg,3.45mmol)を含むアセトニトリル(5ml)の溶液を、Na2EDTA(3ml,0.0004M)の水溶液に添加した。オキソン(6.30g,10.30mmol)並びに重炭酸ナトリウム(2.70,32mmol)を少しずつ上の溶液に20分間以上にわたって添加した。その懸濁液を塩化メチレンで急冷する前にさらに1時間攪拌した。有機溶媒はデカントし、残った固体を酢酸エチル(3×25ml)で粉砕した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮すると、所望のケトン(0.37g,73%)が無色の固体として得られた。融点170〜172℃(lit.168〜170℃)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 4H)。
参照:ヤング,D.,Y−C.,チャオ,G.−S.;ウォン,M.−K.電界効果の使用によるエポキシ化のための効率的なケトン触媒の設計,J. Org. Chem, 1998, 63, 8952-8956。
4−ピペリドン一水和物塩酸塩(4.59g,30mmol)、トリエチルアミン(12.5ml,90mmol)のCH2Cl2(50ml)溶液にベンゼンスルホニルクロリド(5.30g,30mmol)に添加した。この混合物を25℃で16時間攪拌した。溶液を蒸発させた後、残留物を水(100ml)で粉砕し、濾過し、さらにヘキサン/CH2Cl2(3:1)から再結晶化して精製すると、所望のケトン(5.97g,83%)が無色の固体として得られた。融点116〜18°C。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.54 (t, J = 6.4Hz, 4H), 3.41(t, J = 6.4Hz, 4H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H)。
収率77%、無色の固体。融点130〜32℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.56 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。
収率73%、無色の固体。融点166〜168℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.55 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
4−ピペリドン一水和物塩酸塩(2.0g,13mmol)並びにK2CO3(9.0g,65.2mmol)を含むアセトン(40ml)懸濁液にメタンスルホニルクロリド(5.96g,52.1mmol)を0〜5℃で添加した。この混合物を25℃で24時間攪拌した。この固体物質を濾過により除去し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中に80%のエーテル)で精製すると所望のケトン(1.20g,52%)が無色の固体として得られた。融点102〜104℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.58 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 4H)。
トリフェニルホスフィン(26.20g,100mmol)を含むベンゼン(150ml)溶液にブロモ酢酸エチル(16.70g,100mmol)を0〜5℃で添加した。この混合物を室温で16時間置いた。この結果得られたホスホニウム塩を濾過し、ベンゼン(100ml)で洗浄し、乾燥した。この固体を含む水(200ml)にベンゼン(200ml)を添加し、その後10%のNaOH溶液(100ml)を添加した。有機層は分離し、水層はベンゼン(200ml)で抽出した。合わせた有機層を水(100ml)と塩水(100ml)で洗浄し、真空で50mlにまで濃縮し、ヘキサン(200ml)上に注いだ。その沈殿物を濾過して乾燥すると、所望のホスホラン(28.00g、80%)が無色の固体として得られた。融点128〜130℃。
1,4−シクロヘキサンジオン(5.00g、44.64mmol)を含むベンゼン(100ml)にイリド(15.55g,44.68モル)を添加した。この混合物を還流させながら12時間加熱した。蒸発させて溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中に5%の酢酸エチル)により精製すると、ケトンエステル(5.80g,71%)が無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.42-2.50 (m, 4H,), 2.60-2.66 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 4.16 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H)。
不飽和エステル(2.50g,13.74mmol)を含むエタノール(25ml)溶液にラネーニッケル(1.0g)を添加した。この混合物をH2(バルーン)下で室温で24時間攪拌した。濾過により触媒を除去した後に濾液を濃縮するとアルコールエステルが得られた。これはさらに精製することなくジョーンズ酸化に用いられる、上の残留物を含む0℃のアセトン(20ml)溶液に、CrO3(27.20g)を濃硫酸(25ml)に溶解し更にこの溶液を水で100mlに希釈して調製したジョーンズ試薬を添加した。反応液は0℃で2時間攪拌した後イソプロパノール(3ml)で反応を停止させた。有機溶媒は真空下で除去し、残留物をエーテル(100ml)で希釈し、水(50ml)及び塩水(50ml)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥して濃縮すると、ケトンエステル(1.80g,71%)が無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44-1.48 (m, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H), 2.29-2.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.39-2.40 (m, 4H), 4.18 (q, J = 6.4 Hz, 2H)。
4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(1.74g、10mmol)、メタノール(25ml)、及びKOHの17%水溶液(5ml)の混合物を50℃で1.5時間加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃塩酸によりpH3まで酸性化し、減圧下で10mlまで濃縮し、クロロホルム(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層はMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望のケトン酸(1.30g、91%)が無色の固体として得られた。融点62〜64℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.05-2.10 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H)。
4−オキソシクロヘキサンカルボン酸(852mg、6mmol)、トリフェニルホスフィン(1.59g、6mmol)及びネオペンチルアルコール(635mg、7.2mmol)を含む乾燥THF(18ml)の0℃の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.96ml、6mmol)を含む乾燥THF(7.5ml)溶液を滴下した。反応物を一晩室温で攪拌した後NaHCO3(50ml)の飽和水溶液を添加して反応を停止させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥し、真空化で濃縮した。残留物をエーテル(10ml)及び石油エーテル(20ml)で希釈し、濾過してトリフェニルホスフィン酸化物を除去した。溶媒は真空下で除去し、残留物をクロマトグラフィーで精製すると(20%のエーテルを含む石油エーテル)、所望のケトンエステル(820mg、65%)が無色の油として得られた。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.96 (s, 9H), 2.04-2.07 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.82 (s, 2H)。
攪拌機、コンデンサー及び添加用漏斗を装備した500mlの丸底フラスコに、マグネシウムの削り屑(3.50g,140mmol)及びMgを覆うのに十分なTHFを加えた。1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(12.45g,70.43mmol)を含むTHF(90ml)を、反応が反応開始(開始はフラスコを暖めることで起こり得る)に続いて緩やかな還流を維持できるような速度で滴下した。混合物を更に2.5時間還流し、1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタル(10.00g,64.03mmol)を含むTHF(75ml)溶液を滴下した。この混合物を更に2時間還流し続けた後、塩化アンモニウム飽和溶液(7ml)で反応を停止させた。濾過によりマグネシウム塩を除去した後、濾液を濃縮乾固した。その残留物をCHCl3に溶解し、水及び塩水で洗浄した。有機層は分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(30%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、所望のアルコール(13.50g,87%)が無色の固体としてえられた。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.69 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.05-2.18 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 7.02 (t, J = 8.3, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H)。
4−ヒドロキシ−4−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサノンエチレンケタル(7.20g,28.6mmol)、THF(125ml)及びHCl5%水溶液(65ml)の混合物を14時間還流した。その反応混合物を室温まで冷やし、60mlまで濃縮し、CH2Cl2(3×60ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物をヘキサンから結晶化させて精製すると、所望のアルコールケトン(5.30g,89%)が無色の固体として得られた。融点111〜114℃(lit.115〜117℃)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.17-2.20 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H)。
4−ヒドロキシ−4−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサノン(520mg,2.5mmol)、ピリジン(2ml)及び4−ジメチルアミノピリジン(46mg)を含む0℃のCH2Cl2(25ml)溶液に無水酢酸(1ml)のCH2Cl2溶液(5ml)を滴下した。この混合物を室温まで温め、28時間攪拌した後、水(30ml)で反応を停止させた。有機層を1MのHCl(2×30ml)及び塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(25%のエーテルを含む石油エーテル)で精製しすると、所望のケトン(510mg,82%)が無色の固体として得られた。融点113〜115℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.11 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.3, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H)。
オゾンはORECオゾン発生器(0.6L/分O2,60V)で生産し、―78℃まで冷却した空のガス洗浄瓶を通過させ、O−メチルケトンオキシム及びケトンを含む0℃のペンタン/CH2Cl2溶液を通してバブリングした。シクロヘキサノン、2−アダマンタノン及び3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノン(1mmol)のO−メチルオキシムは3分以内に消費され、一方、O−メチル シクロドデカノンオキシム(1mmol)は消失するのに6分を要した。完了後、溶液を酸素で5分間フラッシングした後室温の真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
O−メチル シクロヘキサノンオキシム(1.27g,10mmol)及びシクロヘキサノン(1.96g,20mmol)を含むペンタン(100ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ01(1.23g,58%)が無色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d1.20-2.00 (m, 20H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ23.80, 24.91, 34.65, 108.84。
O−メチル シクロヘキサノンオキシム(1.27g,10mmol)及び1,4−シクロヘキサンジオン(2.24g,20mmol)を含むペンタン(60ml)及びCH2Cl2(40ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ02(0.88g,39%)が無色の固体として得られた。融点52〜54℃(lit.53℃)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-1.90 (m, 10H), 2.16 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 23.77, 24.81, 32.97, 34.41, 37.78, 106.89, 110.03, 203.07。
参照:グリースバウム,K.;リュー,X.;カッシアリス,A.;シェーラー,M.,カルボニル基の存在下でのO−アルキル化ケトキシムのオゾン分解:オゾン化合物への簡単なアクセス,Libigs Ann./Recueil, 1997, 1381-1390。
O−メチル シクロヘキサノンオキシム(1.27g,10mmol)及び2−アダマンタノン(3.00g,20mmol)を含むペンタン(200ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ03(1.55g,46%)が無色の油として得られた。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-2.10 (m, 24H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ23.84, 24.97, 26.48, 26.89, 34.73, 34.77, 34.81, 36.40, 36.79, 108.85, 111.15。
参照:ケウル,H.,. ビス−アダマンティリデン及びビス-ビシクロ[3.3.1]ノン-9-イリデンノオゾン化物の構造と生成、Chem. Ber. 1975, 108, 1207-1217。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.80g,10mmol)及び2−アダマンタノン(3.00g,20mmol)を含むペンタン(200ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ04(1.38g,40%)が無色の固体として得られた。融点150℃dec(lit.140〜144℃dec)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50-2.20 (m, 28H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ26.52, 26.97, 34.70, 34.95, 36.58, 36.81, 111.19。
参照:ケウル,H.,Uber Konstitution und Entstehung der Ozonide von Bis-adamantyliden und von Bis-bicyclo[3.3.1]non-9-yliden.Chem. Ber. 1975, 108, 1207-1217。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシ(1.80g,10mmol)及び1,4−シクロヘキサンジオン(2.24g,20mmol)を含むペンタン(60ml)及びCH2Cl2(40ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ05(1.23g,44%)が無色の固体として得られた。融点126〜128℃(エタノール/H2O1:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.05 (m, 14H), 2.16 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 4H); 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ26.38, 26.79, 33.08, 34.74, 34.84, 36.26, 36.67, 37.84, 106.94, 112.43, 209.36。元素分析、C16H22O4に対する理論値:C,69.04;H,7.97。実測値:C,68.53;H,7.97。
O−メチル シクロヘキサノンオキシム(0.64g,5mmol)及び2−フルオロシクロヘキサノン(0.58g,5mmol)を含むペンタン(50ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(sシリカゲル,4%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ06(0.68g,59%,2.4:1の2つのジアステレオマーの混合物)が無色の油として得られた。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-2.20 (m, 18H), 4.54 (ddd, J = 48.9, 5.6, 2.9 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ19,48 (d, J = 3.9 Hz), 22.67, 23.55, 23.82, 24.78, 29.36 (d, J = 20.4 Hz), 30.97, 33.76, 34.75, 89.86 (d, J = 179.8 Hz), 106.38 (d, J = 20.3 Hz), 110.24が主要異性体に付与; 19.12 (d, J = 3.3 Hz), 22.73, 23.44, 23.93, 24.80, 28.31 (d, J = 20.2 Hz), 29.13, 33.47, 34.91, 88.06 (d, J = 180.0 Hz), 106.45 (d, J = 23.0 Hz), 109.68が微量異性体に付与; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ-19.2 (bs, 2.4F)が主要異性体に付与; -13.2 (t, J = 43.5 Hz, 1F)が微量異性体に付与。元素分析、C12H19FO3に対する理論値:C,62.59;H,8.32。実測値:C,62.59;H,8.21。
O−メチル シクロヘキサノンオキシム(1.27g,10mmol)及び2−[2−(エトキシカルボニル)エチル]シクロヘキサノン(3.96g,20mmol)を含むペンタン(100ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,6%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ07(1.77g,57%,1:1の2つのジアステレオマーの混合物)が無色の油として得られた。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.89 (m, 19H), 1.90-2.20 (m, 2H), 2.21-2.50 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.16, 22.74, 23.35, 23.48, 23.56, 23.63, 23.92, 23.95, 24.80, 24.84, 28.52, 28.81, 32.59, 32.65, 33.85, 34.14, 34.62, 34.68, 34.74, 41.14, 42.00, 60.14, 108.84, 108.95, 110.38, 110.53, 173.63, 173.67。元素分析、C17H28O5に対する理論値:C,65.36;H,9.03。実測値:C,65.60;H,8.94。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.80g,10mmol)及び2−[2−(エトキシカルボニル)エチル]シクロヘキサノン(3.96g,20mmol)を含むペンタン(100ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,6%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ08(2.10g,58%,4:3の二つのジアステレオマーの混合物)が無色の油として得られた。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-2.19 (m, 25H), 2.21-2.49 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.08, 22.93, 23.37, 23.46, 23.48, 23.65, 23.89, 26.29, 26.34, 26.71, 28.42, 28.89, 32.46, 32.52, 34.06, 34.20, 34.31, 34.60, 34.67, 35.18, 35.25, 35.74, 35.99, 36.63, 36.80, 41.15, 42.00, 60.01, 110.34, 110.47, 111.07, 111.13, 173.49, 173.56。元素分析、C21H32O5に対する理論値:C,69.20;H,8.85。実測値:C,68.34;H,8.39。
O−メチル シクロヘキサノンオキシム(1.27g,10mmol)及び1,4−シクロヘキサンジオン(0.37g,3.3mmol)のペンタン(40ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,4%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ09(0.56g,50%,二つのジアステレオマーの1:1混合物)が無色の固体として得られた。融点83〜84℃(lit.83.5℃)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.25-1.83 (m, 20H), 1.92 (s, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ23.75, 24.83, 24.86, 31.38, 34.46, 107.50, 107.57, 109.34。
参照:グリースバウム,K.;リュー,X.;ドン,Y.,Diozonides from Coozonolyses of Suitable O-Methyl Oximes and Ketoses. Tetrahedron 1997, 53,5463-5470。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.80g,10mmol)及び1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(1.56g,10mmol)のペンタン(90ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,4%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ10(1.06g,33%)が無色の固体として得られた。融点84〜85℃(エタノール)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.64-2.13 (m, 22H), 3.97 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ26.39, 26.80, 31.66, 32.01, 34.68, 34.77, 36.26, 36.70, 64.30, 107.78, 107.97, 111.49。元素分析、C18H26O5に対する理論値:C,67.06;H,8.13。実測値:C,67.28;H,8.35。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.80g,10mmol)及び3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン−9−オン(1.98g,10mmol)を含むペンタン(100ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,4%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ11(1.43g,39%)が無色の固体として得られた。融点123〜125℃(エタノール)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.99 (s, 6H), 1.61-2.14 (m, 22H), 3.51 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ22.66, 26.43, 26.84, 29.41, 30.16, 30.46, 34.73, 34.82, 36.30, 36.75, 70.24, 70.19, 96.67, 108.47, 111.51。元素分析、C21H32O5に対する理論値:C,69.20;H,8.85。実測値:C,69.17;H,8.97。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.80g,10mmol)及びシス−ビシクロ[3.3.0]オクタン−3,7−ジオン(2.76g,20mmol)を含むペンタン(60ml)とCH2Cl2(40ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル15%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ12(0.51g,17%)が無色の固体として得られた。融点122〜124℃(エタノール/H2O4:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.60-2.05 (m, 16H), 2.13-2.41 (m, 4H), 2.43-2.62 (m, 2H), 2.70-2.93 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ26.43, 26.79, 34.71, 34.84, 35.96, 36.72, 36.97, 41.42, 44.15, 111.82, 117.66, 219.55。元素分析、C18H24O4に対する理論値:C,71.03;H,7.95。実測値:C,71.18;H,7.80。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.64g,3.55mmol)及びビシクロ[3.3.1]ノナン−3,7−ジオン(1.08g,7.10mmol)を含むペンタン(45ml)及びCH2Cl2(45ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,30%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ13(0.10g,9%)が無色の固体として得られた。融点153〜155℃(エタノール/H2O1:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.55-2.10 (m, 20H), 2.32-2.70 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ26.45, 26.66, 28.87, 31.30, 34.32, 34.80, 36.15, 36.79, 39.94, 45.89, 107.15, 113.66, 208.12。元素分析、C19H26O4に対する理論値:C,71.67;H,8.23。実測値:C,71.68;H,8.19。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.80g,10mmol)及びペンタシクロ[5.4.0.02,6.03,10.05,9]ウンデカン−8,11−ジオン(3.48g,20mmol)を含むCH2Cl2(100ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,20%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ14(0.77g,23%)が無色の固体として得られた。融点106℃dec(エタノール)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45-2.15 (m, 16H), 2.45-3.05 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ26.36, 26.63, 34.53, 34.56, 35.10, 36.05, 36.33, 36.54, 38.94, 41.07, 41.16, 41.98, 42.52, 45.14, 50.81, 51.80, 112.91, 113.01, 213.36。元素分析、C21H24O4に対する理論値:C,74.09;H,7.11。実測値:C,74.00;H,7.29。
OZ05(0.557g,2.0mmol)を含むCH2Cl2(5ml)及びメタノール(5ml)の溶液に、ピリジン(0.30ml)及び塩化メトキシルアミン(0.250g,3.0mmol)を添加し、その反応物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると未精製の残留物が得られた。これをエタノール/H2O(20ml,1:1)及びエタノール/H2O(15ml,2:1)からの再結晶化によって精製すると、トリオキソランOZ15(0.51g,83%)が無色の固体として得られた。融点97〜99℃(エタノール/H2O 2:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.60-2.10 (m, 18H), 2.30-2.81 (m, 4H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ21.54, 26.40, 26.81, 28.74, 32.59, 33.85, 34.72, 34.77, 34.84, 36.28, 36.70, 61.15, 107.92, 112.00, 156.93。元素分析、C17H25NO4に対する理論値:C,66.43;H,8.20;N,4.56。実測値:C,66.58;H,8.29;N,4.41。
OZ05(0.557g,2.0mmol)を含むCH2Cl2(5ml)及びメタノール(5ml)の溶液に、ピリジン(0.30ml)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.210g,3.0mmol)を添加し、反応物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると未精製の残留物が得られた。これをエタノール/H2O(20ml,1:1)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ16(0.43g,73%)が無色の固体として得られた。融点137〜139℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62-2.10 (m, 18H), 2.32-2.88 (m, 4H), 8.60-8.95 (br s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ20.97, 26.41, 26.81, 28.72, 32.48, 33.74, 34.74, 34.80, 34.84, 36.29, 36.70, 107.91, 112.06, 157.94。元素分析、C16H23NO4に対する理論値:C,65.51;H,7.90;N,4.77。実測値:C,65.65;H,7.96;N,4.75。
OZ05(0.84g,3.0mmol)を含むCH2Cl2(70ml)溶液に、NaHCO3(0.51g,6.0mmol)及び3−クロロペルオキシ安息香酸(1.20g)を添加した。反応液を室温で46時間攪拌した後H2O(60ml)で反応を停止させた。水層をCH2Cl2(10ml×2)で抽出し、合わせた抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると未精製の残留物が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,40%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ17(0.31g,35%)が無色の固体として得られた。融点116〜118℃(エタノール)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62-2.10 (m, 18H), 2.32-2.88 (m, 4H), 8.60-8.95 (br s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ26.25, 26.65, 28.54, 31.87, 34.62, 34.64, 34.67, 34.71, 36.19, 36.50, 38.35, 63.86, 107.60, 112.89, 174.63。元素分析、C16H22O5に対する理論値:C,65.29;H,7.53。実測値:C,65.48;H,7.80。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.80g,10mmol)及び4−tert−ブチルシクロヘキサノン(3.09g,20mmol)を含むペンタン溶液(100ml)を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ18(1.68g,52%)が無色の固体として得られた。融点123〜124℃(エタノール)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.84 (s, 9H), 0.89-1.10 (m, 1H), 1.14-1.35 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 12H), 1.86-2.10 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ24.71, 26.49, 26.89, 27.57, 32.27, 34.79, 36.38, 36.82, 46.66, 108.95, 111.12。元素分析、C20H32O3に対する理論値:C,74.96;H,10.06。実測値:C,75.25;H,10.06。
OZ05(0.56g,2.0mmol)を含むCH2Cl2(5ml)及びメタノール(5ml)の溶液に、ピリジン(0.30ml)及びO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.48g,3.0mmol)を添加し、反応物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮する、未精製の残留物が得られた。これをエタノール/H2O(20ml,1:1)及びエタノール/H2O(15ml,2:1)から再結晶して精製すると、トリオキソランOZ19(0.66g,86%)が無色の固体として得られた。融点62〜64℃(エタノール/H2O 2:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.60-2.10 (m, 18H), 2.32-2.50 (m, 2H), 2.53-2.67 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.25-7.42 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ21.87, 26.41, 26.81, 28.76, 32.61, 33.87, 34.72, 34.74, 34.79, 34.85, 36.29, 36.70, 75.36, 107.94, 111.99, 127.67, 127.90, 128.31, 137.99, 157.57。元素分析、C23H29NO4に対する理論値:C,72.04;H,7.62;N,3.65.実測値:C,72.30;H,7.49;N,3.77。
O−メチル シクロドデカンオンオキシム(2.11g,10mmol)及び2−アダマンタノン(3.0g,20mmol)を含むペンタン(90ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ20(1.88g,54%)が無色の固体として得られた。融点73〜75℃(エタノール/H2O 3:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.18-1.60 (m, 18H), 1.62-2.10 (m, 18H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ20.07, 22.05, 22.37, 25.81, 26.07, 26.49, 26.88, 31.37, 34.76, 34.86, 36.38, 36.79, 111.33, 112.59。元素分析、C22H36O3に対する理論値:C,75.82;H,10.41。実測値:C,75.65;H,10.69。
O−メチル シクロドデカノンオキシム(2.11g,10mmol)及び1,4−シクロヘキサンジオン(2.24g,20mmol)を含むペンタン(60ml)及びCH2Cl2(40ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ21(1.29g,42%)が無色の固体として得られた。融点78〜80℃。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.10-1.65 (m, 18H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 7.1 Hz, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ20.03, 22.04, 22.39, 25.76, 26.03, 31.12, 32.92, 37.80, 107.00, 113.73, 209.29。元素分析、C18H30O4に対する理論値:C,69.64;H,9.74。実測値,69.49;H,9.81。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(1.00g,10mmol)を含むペンタン(100ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2から10%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ22(0.87g,65%)が無色の油として得られた。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20-2.30 (m, 18H), 3.50-4.10 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ26.33, 26.73, 34.60, 34.68, 35.43, 36.30, 36.60, 65.67, 105.91, 111.76。元素分析、C15H22O4に対する理論値:C,67.64;H,8.33。実測値:C,67.83;H,8.21。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1−エトキシカルボニル−4−ピペリドン(1.71g,10mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10から20%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ23(0.43g,26%)が無色の固体として得られた。融点44〜46℃(エタノール/H2O 5:2)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60-2.10 (m, 18H), 3.40-3.75 (m, 4H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.66, 26.40, 26.79, 34.35, 34.71, 34.79, 36.35, 36.68, 41.69, 61.42, 106.88, 112.06, 155.33。元素分析、C18H27NO5に対する理論値:C,64.07;H,8.07;N,4.15。実測値:C,63.96;H,7.73;N,4.15。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1−ベンゾイル−4−ピペリドン(2.03g,10mmol)を含むペンタン(60ml)及びCH2Cl2(40ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,30から50%のエーテルを含む石器油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ24(0.61g,33%)が無色の固体として得られた。融点130〜132℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.60-2.15 (m, 18H), 3.51 (br s, 2H), 3.77 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ26.35, 26.75, 34.20 (br), 34.69, 34.77, 35.03 (br), 36.30, 36.62, 40.01 (br), 45.41 (br), 106.75, 112.25, 126.77, 128.49, 129.71, 135.74, 170.39。元素分析、C22H27NO4に対する理論値:C,71.52;H,7.37;N,3.79。実測値:C,71.63;H,7.24;N,3.95。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び4−プロピルシクロヘキサノン(1.40g,10mmol)を含むペンタン(100ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ25(0.89g,58%)が無色の固体として得られた。融点49〜51℃(エタノール/H2O 2:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-1.45 (m, 7H), 1.50-2.10 (m, 20H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.31, 20.18, 26.49, 26.89, 30.12, 34.29, 34.78, 35.83, 36.39, 36.82, 38.52, 109.15, 111.07。元素分析、C19H30O3に対する理論値:C,74.47;H,9.87。実測値:C,74.44;H,10.02。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノン(1.54g,10mmol)を含むペンタン(100ml)は、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ26(0.77g,48%)が無色の固体として得られた。融点71〜72℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.03 (s, 6H), 1.07 (s, 6H), 1.24 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.61-2.10 (m, 14H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ26.50, 26.91, 31.47, 31.69, 32.36, 34.77, 34.92, 36.38, 36.83, 45.70, 51.46, 110.26, 110.96。元素分析、C20H32O3に対する理論値:C,74.96;H,10.06。実測値:C,75.06;H,9.96。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び4−フェニルシクロヘキサノン(1.74g,10mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ27(0.83g,49%)が無色の固体として得られた。融点103〜105℃(エタノール/H2O 2:1)。1-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.55-2.20 (m, 22H), 2.45-2.65 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ26.47, 26.87, 31.42, 34.58, 34.72, 34.79, 36.39, 36.79, 42.93, 108.39, 111.37, 126.14, 126.75, 128.37, 146.14。元素分析、C22H28O3に対する理論値:C,77.61;H,8.29。実測値:C,77.81;H,8.17。
OZ05(0.557g,2.0mmol)を含むCH2Cl2(5ml)及びメタノール(5ml)の溶液に、ピリジン(0.30ml)及びO−(tert−ブチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.356g,3.0mmol)を添加し、反応物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると未精製の残留物が得られた。これをエタノール/H2O(20ml,1:1)及びエタノール/H2O(14ml,2.5:1)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ28(0.63g,90%)が無色の固体として得られた。融点68〜70℃(エタノール/H2O 2.5:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.26 (s, 9H), 1.60-2.10 (m, 18H), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ21.54, 26.50, 26.91, 27.54, 28.97, 32.77, 34.13, 34.78, 34.80, 34.86, 34.91, 36.39, 36.80, 77.38, 108.31, 111.87, 155.29。元素分析、C20H31NO4に対する理論値:C,68.74;H,8.94;N,4.01。実測値:C,68.75;H,8.74;N,4.00。
OZ05(0.28g,1.0mmol)を含むエタノール(5ml)及びCH2Cl2(1.5ml)の溶液を、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン(0.30g,1.5mmol),硫酸(1.5ml)及びH2O(2.3ml)を含むエタノール(7.5ml)溶液に添加し、反応物を室温で10分間攪拌した後、反応をエタノール(20ml)で停止させた。その結果得られた沈殿を直ちに濾過し、エタノールで洗浄し、エタノール(20ml)から再結晶化すると、トリオキソランOZ29(0.39g,85%)が黄色の固体として得られた。融点142〜144℃dec(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.20 (m, 18H), 2.45-2.85 (m, 4H), 7.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, 2.9 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ23.54, 26.44, 26.85, 31.89, 32.40, 33.59, 34.73, 34.80, 35.01, 36.34, 36.37, 36.70, 107.41, 112.50, 116.27, 123.45, 129.18, 129.98, 137.91, 145.22, 157.65。元素分析、C22H26N4O7に対する理論値:C,57.63;H,5.72;N,12.22。実測値:C,57.74;H,5.65;N,12.02。
OZ05(0.28g,1.0mmol)を含むエタノール(5ml)及びCH2Cl2(1.5ml)の溶液に、4−フェニルセミカルバジド(0.17g,1.1mmol)を含むエタノール(5ml)及びCH2Cl2(2ml)の溶液を添加し、反応液を室温で1時間攪拌した後、50℃で30分間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、その結果得られた沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、及び乾燥するとトリオキソランOZ30(0.37g,90%)が無色の固体として得られた。融点161〜163℃dec(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.10 (m, 18H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.62-2.69 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ23.17, 26.46, 26.87, 31.88, 32.57, 33.92, 34.75, 34.79, 34.93, 36.35, 36.37, 36.75, 107.75, 112.17, 119.33, 123.10, 128.84, 138.26, 150.83, 154.31。元素分析、C23H29N3O4に対する理論値:C,67.13;H,7.10;N,10.21。実測値:C,66.86;H,6.92;N,10.04。
OZ05(0.28g,1.0mmol)を含む1,2−ジメトキシエタン(10ml)の溶液に、1,5−ジヒドロ−3−メトキシ−2,4−ベンゾジオキセピン(0.20g,1.1mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水塩(38mg)を添加し、その反応物を室温で30分間攪拌した後、飽和NaHCO3溶液(1.0ml)を添加して反応を停止させた。反応混合物を濃縮すると未精製の残留物が得られた。これをエタノール/H2O(15ml,2:1)及びエタノール(10ml)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ31(0.22g,56%)が無色の固体として得られた。融点149〜151℃(エタノール)1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.20 (m, 22H), 4.80-4.94 (m, 4H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.53, 26.94, 29.46, 31.12, 34.81, 34.91, 36.42, 36.84, 64.65, 101.38, 108.42, 111.65, 126.09, 126.15, 126.75, 138.01, 138.09。元素分析、C24H30O5に対する理論値:C,72.34;H,7.59。実測値:C,72.51;H,7.70。
3滴の1.0MNaOH水溶液を含むNaBH4(42mg,1.1mmol)のエタノール(10ml)溶液を0℃のOZ05(0.277g,1.0mmol)のTHF(5ml)溶液に5分間以上かけて添加した。反応物を室温で1時間攪拌した後、EtOAc(10ml)で反応を停止させた。溶媒をロータリー蒸発器を用いて除去し、粗生産物をEtOAc(50ml)に溶解し、重炭酸塩飽和水溶液(10ml)、水(10ml)、及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させるとトリオキソランOZ32(0.25g,89%,二つのジアステレオマーの1:1混合物)が無色の固体として得られた。融点100〜106℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.45-2.20 (m, 22H), 3.70-3.80 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.52, 26.94, 30.76, 31.26, 31.59, 32.07, 34.80, 34.88, 34.92, 36.38, 36.46, 36.83, 67.46, 68.06, 108.09, 108.19, 111.50, 111.68。元素分析、C16H24O4に対する理論値:C,68.54;H,8.63。実測値:C,68.36;H,8.44。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び4,4−ジメチルシクロヘキサノン(1.26g,10mmol)のペンタン(100ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製するとトリオキソランOZ33(0.72g,49%)が無色の固体として得られた。融点125〜127℃(エタノール/H2O 3:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.92 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.62-2.10 (m, 18H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.72 (br), 26.87, 28.87 (br), 29.41, 30.80, 34.75, 34.83, 36.37, 36.52, 36.79, 109.07, 111.19。元素分析、C18H28O3に対する理論値:C,73.93;H,9.65。実測値:C,74.16;H,9.55。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び4,4−ジフェニルシクロヘキサノン(1.25g,5mmol)のペンタン(60ml)及びCH2Cl2(40ml)溶液を一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ34(0.48g,23%)が無色の固体として得られた融点155〜157℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.40-2.20 (m, 18H), 2.32-2.65 (m, 4H), 7.00-7.42 (m, 10H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.52, 26.91, 31.51, 34.05, 34.79, 34.87, 36.45, 36.83, 45.47, 108.66, 111.46, 125.79, 125.88, 126.72, 127.17, 128.30, 128.46, 145.94, 147.63。元素分析、C28H32O3に対する理論値:C,80.73;H,7.74。実測値:C,80.95;H,7.61。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(1.99g,10mmol)のペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,15%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ35(0.73g,40%)が無色の固体として得られた。融点82〜84℃(エタノール/H2O 2:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.46 (s, 9H), 1.62-2.10 (m, 18H), 3.40-3.70 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.48, 26.88, 28.41, 34.45, 34.76, 34.85, 36.43, 36.76, 41.60 (br), 79.73, 107.07, 112.01, 154.60。元素分析、C20H31NO5に対する理論値:C,65.73;H,8.55;N,3.83。実測値:C,65.52;H,8.39;N,3.80。
O−メチル 3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンオキシム(0.92g,5mmol)及び3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン−9−オン(1.98g,10mmol)のペンタン(100ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,4%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ36(0.70g,38%)が無色の固体として得られた。融点95〜97℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.97 (s, 6H), 1.03 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 1.20-1.29 (m, 2H), 1.55 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.86-2.04 (m, 4H), 3.50 (s, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ22.68, 29.47, 30.20, 30.40, 30.91, 32.21, 32.30, 45.59, 51.43, 70.29, 96.70, 107.94, 110.58。元素分析、C21H36O5に対する理論値:C,68.44;H,9.85。実測値:C,68.24;H,9.70。
OZ12(0.304g,1.0mmol)のCH2Cl2(5ml)及びエタノール(5ml)の溶液に、ピリジン(0.15ml)及びメトキシルアミン塩酸塩(0.125g,1.5mmol)を添加し、反応物を室温で24時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮すると粗生産物が得られた。これをエタノール/H2O(15ml,2:1)からの再結晶化で精製すると、トリオキソランOZ37(0.32g,96%)が無色の固体として得られた。融点118〜120℃(エタノール/H2O 2:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.05 (m, 16H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.55-2.74 (m, 4H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.49, 26.88, 33.23, 34.73, 34.85, 34.89, 35.99, 36.17, 36.79, 39.21, 39.33, 40.62, 41.42, 61.40, 111.54, 118.11, 165.40。元素分析、C19H27NO4に対する理論値:C,68.44;H,8.16;N,4.20。実測値:C,68.54;H,7.96;N,4.29。
OZ05(0.454g,1.63mmol)及びN−アミノフタルイミド(0.290g,1.79mmol)を含むCH2Cl2(5ml)及びエタノール(5ml)の溶液に、酢酸(0.5ml)を添加し、反応物を50℃まで2時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、CH2Cl2で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残留物をエタノール(10ml)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ38(0.45g,65%)が無色の固体として得られた。融点146〜148℃(エタノール)。); 1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.65-2.07 (m, 16H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.43-2.58 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.84-7.90 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.43, 26.82, 28.12, 32.41, 33.15, 33.81, 34.72, 34.76, 34.79, 34.88, 36.30, 36.32, 36.70, 107.20, 112.28, 123.54, 131.08, 134.20, 164.32, 180.89。元素分析、C24H26N2O5に対する理論値:C,68.23;H,6.20;N,6.63。実測値:C,68.12;H,6.03;N,6.57。
OZ05(0.28g,1.0mmol)及びp−トルエンスルホンヒドラジド(0.21g,1.1mmol)を含むCH2Cl2(5ml)及びエタノール(5ml)
の溶液に酢酸(0.5ml)を添加し、反応物を50℃まで2時間過熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をエタノール/H2O(15ml,2:1)から再結晶化して精製すると、トリオキソランOZ39(0.26g,58%)が無色の固体として得られた。融点137℃dec(エタノール/H2O 2:1)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.52-2.10 (m, 18H), 2.15-2.65 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.23 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ20.92, 23.84, 25.72, 26.12, 31.05, 31.80, 33.09, 34.17, 34.29, 35.58, 35.97, 107.55, 111.19, 127.44, 129.31, 136.28, 143.01, 158.63。元素分析、C23H30N2O5Sに対する理論値:C,61.86;H,6.77;N,6.27。実測値:C,61.71;H,6.81;N,6.53。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び4−イソプロピルシクロヘキサノン(1.40g,10mmol)のペンタン溶液(100ml)を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ40(0.47g,31%)が無色の固体として得られた。融点67〜69℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.02-1.13 (m, 1H), 1.17-1.32 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.60-2.10 (m, 20H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ19.82, 26.54, 26.85, 26.94, 32.12, 34.54, 34.81, 34.83, 36.44, 36.87, 42.57, 109.11, 111.10。元素分析、C19H30O3に対する理論値:C,74.47;H,9.87。実測値:C,74.21;H,9.86。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.36g,2mmol)及び4−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサノン(0.38g,2mmol)のペンタン(50ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ41(0.36g,50%)が無色の固体として得られた。融点103〜106℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.58-2.25 (m, 22H), 2.43-2.70 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.43, 26.84, 31.57, 34.63, 34.76, 36.36, 36.75, 42.15, 108.24, 111.41, 115.06 (d, J = 21.4 Hz), 128.03 (d, J = 7.4 Hz), 141.75 (d, J = 3.0 Hz), 161.26 (d, J = 244.1 Hz)。元素分析、C22H27FO3に対する理論値:C,73.72;H,7.59。実測値:C,73.65;H,7.66。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及びベンゾフェノン(0.91g,5mmol)を含むペンタン(90ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ42(0.55g,32%)が無色の固体として得られた。融点105〜107℃(エタノール/H2O 2:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.10 (m, 12H), 2.16-2.30 (m, 2H), 7.25-7.42 (m, 6H), 7.45-7.60 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.56, 26.98, 34.86, 35.07, 36.21, 36.88, 109.68, 113.92, 126.97, 128.05, 128.56, 140.06。元素分析、C23H24O3に対する理論値:C,79.28;H,6.94。実測値:C,79.32;H,6.96。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び4,4’−ジクロロベンゾフェノン(1.26g,5mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ43(0.55g,26%)が無色の固体として得られた。融点128〜130℃(エタノール/H2O 5:2)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.05 (m, 12H), 2.10-2.30 (m, 2H), 7.20-7.60 (m, 8H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.88, 34.80, 35.00, 36.17, 36.74, 108.78, 114.42, 128.33, 128.43, 134.93, 138.20。元素分析、C23H22Cl2O3に対する理論値:C,66.19;H,5.31。実測値:C,66.37;H,5.12。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び4,4’−ジフルオロベンゾフェノン(1.09g,5mmol)を含むペンタン(90ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ44(0.87g,45%)が無色の固体として得られた。融点86〜89℃(エタノール/H2O 1:1)1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.05 (m, 12H), 2.06-2.40 (m, 2H), 6.90-7.20 (m, 4H), 7.35-7.65 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.41, 26.84, 34.77, 34.96, 36.17, 36.71, 108.95, 114.21, 115.06 (d, J = 21.3 Hz), 128.96 (d, J = 8.4 Hz), 135.56, 162.95 (d, J = 248.0 Hz)。元素分析、C23H22F2O3に対する理論値:C,71.86;H,5.77。実測値:C,71.78;H,5.87。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及びデカフルオロベンゾフェノン(1.81g,5mmol)を含むペンタン(90ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ45(0.60g,23%)が無色の固体として得られた。融点92〜95℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.03 (m, 12H), 2.06-2.20 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.37, 26.70, 34.78, 34.83, 35.91, 36.50, 103.85 (m), 113.07 (m), 115.63, 136.83 (m), 138.84 (m), 140.95 (m), 143.00 (m), 143.54 (m), 145.54 (m)。元素分析、C23H14F10O3に対する理論値:C,52.29;H,2.67。実測値:C,52.31;H,2.77。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び3,3’−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾフェノン(1.59g,5mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ46(0.62g,26%)が無色の固体として得られた。融点60〜62℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.05 (m, 12H), 2.10-2.30 (m, 2H), 7.40-7.57 (m, 2H), 7.59-7.75 (m, 4H), 7.82 (s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.85, 34.82, 34.94, 36.13, 36.71, 108.36, 114.99, 123.53 (q, J = 3.8 Hz), 123.93 (q, J = 272.4 Hz), 125.84 (q, J = 3.8 Hz), 128.93, 130.17, 130.98 (q, J = 32.8 Hz), 140.60。元素分析、C25H22F6O3に対する理論値:C,61.98;H,4.58。実測値:C,61.70;H,4.71。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び4−(4−クロロフェニル)シクロヘキサノン(1.05g,5mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,4%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ47(0.68g,36%)が無色の固体として得られた。融点122〜124℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.18 (m, 22H), 2.40-2.60 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.59, 26.99, 31.43, 34.68, 34.86, 36.53, 36.89, 42.40, 108.22, 111.48, 128.12, 128.52, 131.84, 144.63。元素分析、C22H27ClO3に対する理論値:C,70.48;H,7.26。実測値:C,70.50;H,7.38。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサノン(1.21g,5mmol)を含むペンタン(90ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,4%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ48(0.96g,47%)が無色の固体として得られた。融点115〜117℃(エタノール/H2O 2:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.20 (m, 22H), 2.50-2.70 (m, 1H), 7.26-7.65 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.60, 27.01, 31.26, 34.64, 34.88, 36.56, 36.90, 42.91, 108.13, 111.57, 124.33 (q, J = 269.3 Hz), 125.38 (q, J = 3.8 Hz), 127.14, 128.67 (q, J = 32.8 Hz), 150.21。元素分析、C23H27F3O3に対する理論値:C,67.63;H,6.66。実測値:C,67.41;H,6.48。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1−アセチル−4−ピペリドン(0.71g,5mmol)を含むペンタン(60ml)及びCH2Cl2(40ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ49(0.22g,14%)が無色の固体として得られた。融点77〜79℃(エタノール/H2O 1:2)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.05 (m, 18H), 2.11 (s, 3H), 3.45-3.70 (m, 3H), 3.72-3.86 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ21.22, 26.51, 26.91, 34.14, 34.74, 34.83, 35.00, 35.16, 36.44, 36.51, 36.76, 39.42, 44.15, 106.75, 112.26, 168.77。元素分析、C17H25NO4に対する理論値:C,66.43;H,8.20;N,4.56。実測値:C,66.18;H,7.96;N,4.47。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−オン(0.74g,5mmol)を含むペンタン(25ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,50%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ50(0.23g,15%)が無色の固体として得られた。融点128〜129℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.05 (m, 14H), 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.10-3.30 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.36, 26.76, 32.31, 34.74, 34.84, 36.31, 36.59, 48.81, 104.97, 113.33。元素分析、C15H22O5Sに対する理論値:C,57.30;H,7.05。実測値:C,57.44;H,6.97。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1−(p−トルエンスルホニル)−4−ピペリドン(1.30g,5mmol)を含むペンタン(45ml)及びCH2Cl2(25ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ51(0.33g,16%)が無色の固体として得られた。融点124〜125℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.05 (m, 18H), 2.44 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.27-3.42 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ21.47, 26.48, 26.87, 34.06, 34.76, 34.79, 36.42, 36.73, 44.26, 106.00, 112.34, 127.62, 129.71, 133.94, 143.60。元素分析、C22H29NO5Sに対する理論値:C,62.98;H,6.97;N,3.34。実測値:C,62.99;H,6.88;N,3.12。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1,3−ジフェニルアセトン(1.10g,5mmol)を含むペンタン(60ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1%のエーテルを含むヘキサン)で処理すると、トリオキソランOZ52(1.10g,58%)が無色の固体として得られた。融点86〜88℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.40-2.10 (m, 14H), 2.93 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.10-7.40 (m, 10H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.49, 26.93, 34.81, 34.90, 36.13, 36.80, 41.92, 110.37, 112.48, 126.58, 127.89, 130.89, 135.70。元素分析、C25H28O3に対する理論値:C,79.75;H,7.50。実測値:C,79.57;H,7.39。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1−[3−(エトキシカルボニル)プロピオニル]−4−ピペリドン(1.20g,5mmol)を含むペンタン(45ml)及びCH2Cl2(15ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ53(0.60g,30%)が無色の固体として得られた。融点116〜117℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60-2.10 (m, 18H), 2.55-2.75 (m, 4H), 3.45-3.70 (m, 3H), 3.72-3.87 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ14.17, 26.50, 26.90, 27.84, 29.45, 34.17, 34.74, 34.98, 35.06, 36.48, 36.76, 39.81, 43.10, 60.51, 106.80, 112.26, 169.60, 173.02。元素分析、C21H31NO6に対する理論値:C,64.10;H,;N,3.56。実測値:C,63.96;H,7.81;N,3.40。
OZ05(0.278g,1.0mmol)のメタノール(5ml)溶液に、ピリジン(0.16g,2.0mmol)及びカルボキシメトキシルアミン塩酸塩(0.262g,1.2mmol)を添加した。反応物は室温で4時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、この未精製の残留物を2MのHCl(25ml)で酸性化し、CH2Cl2(3×20ml)で抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4上で乾燥させ濃縮すると残留物が得られた。これをヘキサン中で粉砕したところ、トリオキソランOZ54(0.30g,85%)が無色の固体として得られた。融点126-128℃(ヘキサン)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.10 (m, 18H), 2.33-2.50 (m, 2H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.72-2.90 (m, 1H), 4.62 (s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ22.08, 26.52, 26.92, 28.55, 32.54, 33.76, 34.80, 34.87, 34.92, 36.41, 36.79, 69.71, 107.77, 112.15, 160.04, 174.84。元素分析、C18H25NO6に対する理論値:C,61.52;H,7.17;N,3.99。実測値:C,61.48;H,7.16;N,3.84。
OZ05(278mg,1mmol)のエタノール(10ml)及び酢酸(1ml)溶液に、ジラール試薬P(190mg,1mmol)を添加した。この混合物を25℃で24時間攪拌した。溶媒は真空下で除去し、残留物をエタノール/メタノール(95:5)から再結晶化して精製すると、トリオキソランOZ55(140mg,31%,二つの互変異性体の混合物)が黄色の固体として得られた。融点88〜90℃(エーテル/メタノール 9:1)。1-H NMR (500 MHz, CD3OD) δ1.58-2.39 (m, 18H), 2.43-2.92 (m, 4H), 5.72 (s, minor isomer), 5.94 (s, major isomer), 8.10-8.28 (m, 2H), 8.61-8.78 (m, 1H), 8.90-9.14 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CD3OD) δ21.36, 24.51, 25.72, 27.88, 28.29, 29.00, 29.08, 31.93, 32.59, 32.80, 32.87, 33.58, 33.68, 33.89, 34.83, 35.73, 35.77, 35.92, 36.63, 37.22, 37.72, 38.78, 39.02, 40.18, 40.25, 41.08, 61.72 (m), 62.77 (m), 108.80, 108.92, 113.21, 128.86, 129.00, 129.20, 147.46, 147.66, 157.71, 163.30, 167.86, 175.75。元素分析、C23H30ClN3O4・H2Oに対する理論値:C,59.28;H,6.92;N,9.02。実測値:C,58.88;H,7.24;N,8.83。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1−メタンスルホニル−4−ピペリドン(0.90g,5.1mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,20%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ56(0.33g,19%)が無色の固体として得られた。融点146〜148℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.08 (m, 18H), 2.81 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.50, 26.90, 34.28, 34.79, 34.87, 35.56, 36.47, 36.75, 44.07, 106.02, 112.48。元素分析、C16H25NO5Sに対する理論値:C,55.95;H,7.34;N,4.08。実測値:C,56.06;H,7.33;N,3.91。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1−(4−クロロベンゼンスルホニル)−4−ピペリドン(1.37g,5mmol)を含むペンタン(25ml)及びCH2Cl2(75ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ57(0.19g,9%)が無色の固体として得られた。融点142〜144℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.09 (m, 18H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.45, 26.83, 34.05, 34.74, 34.78, 36.40, 36.70, 44.26, 105.79, 112.46, 128.93, 129.46, 135.55, 139.45。元素分析、C21H26ClNO5Sに対する理論値:C,57.33;H,5.96;N,3.18。実測値:C,57.59;H,6.00;N,3.08。
OZ53(500mg,1.27mmol)のエタノール(5ml)懸濁液に水(5ml)に溶解したKOH(225mg,4mmol)を添加した。この混合物を50℃で4時間加熱した。エタノールを真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(2×10ml)で洗浄した。水層を3M塩酸でpH2まで酸性化し、CH2Cl2(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をタノールから再結晶化させて精製すると、トリオキソランOZ58(200mg,43%)が無色の固体として得られた。融点124〜126℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.10 (m, 18H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.72-3.89 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.51, 26.90, 27.95, 29.57, 34.13, 34.75, 34.83, 35.00, 36.45, 36.50, 36.76, 40.04, 43.27, 106.62, 112.37, 170.20, 176.15。元素分析、C19H27NO6に対する理論値:C,62.45;H,7.45;N,3.83。実測値:C,62.60;H,7.53;N,3.70。
O−メチル2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−4−ピペリドン(1.35g,5mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,20%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ59(0.40g,18%)が無色の固体として得られた。融点116〜118℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.05 (m, 18H), 2.89-3.01 (m, 2H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.85, 34.02, 34.74, 34.78, 36.40, 36.71, 44.27, 55.60, 105.99, 112.32, 114.32, 128.45, 129.68, 163.13。元素分析、C22H29NO6Sに対する理論値:C,60.67;H,6.71;N,3.22。実測値:C,60.81;H,6.79;N,3.10.
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び1−ベンゼンスルホニル−4−ピペリドン(1.20g,5mmol)を含むペンタン(40ml)及びCH2Cl2(60ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,20%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ60(0.20g,10%)が無色の固体として得られた。融点130〜132℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.09 (m, 18H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.73-7.81 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.85, 34.07, 34.75, 34.79, 36.41, 36.72, 44.28, 105.95, 112.38, 127.55, 129.10, 132.79, 136.96。元素分析、C21H27NO5Sに対する理論値:C,62.20;H,6.71;N,3.45。実測値:C,62.38;H,6.88;N,3.44。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.90g,5mmol)及び4−(エトキシカルボニルメチル)シクロヘキサノン(1.00g,5.4mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ61(0.35g,20%)が無色の固体として得られた。融点62〜64℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.60-2.10 (m, 21H), 2.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ14.23, 26.59, 26.99, 29.94, 33.24, 33.99, 34.84, 34.86, 36.50, 36.90, 40.92, 60.16, 108.48, 111.31, 172.67。元素分析、C20H30O5に対する理論値:C,68.54;H,8.63。実測値:C,68.63;H,8.62。
O−メチル 4−フェニルシクロヘキサノンオキシム(1.02g,5mmol)及び4−フェニルシクロヘキサノン(0.87g,5mmol)を含むペンタン(90ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ62(0.45g,25%,二つのジアステレオマーの1:1混合物)が無色の固体として得られた。融点136〜138℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.65-2.20 (m, 16H), 2.52-2.62 (m, 2H), 7.16-7.35 (m, 10H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ31.14, 31.46, 34.53, 34.64, 42.99, 43.27, 108.43, 108.86, 126.19, 126.79, 126.86, 128.39, 128.41, 146.08, 146.11。元素分析、C24H28O3に対する理論値:C,79.09;H,7.74。実測値:C,79.22;H,7.68。
O−メチル−アダマンタノンオキシム(1.79g,10mmol)及び4−シアノ−4−フェニルシクロヘキサノン(2.00g,10mmol)を含むペンタン(60ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,4%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ63(1.85g,51%)が無色の固体として得られた。融点137〜138℃(エタノール/H2O :1)。1-H NMR NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.38 (m, 22H), 7.25-7.55 (m, 5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.55, 26.92, 31.92, 34.84, 34.89, 36.53, 36.81, 43.21, 106.90, 112.14, 121.71, 125.53, 128.13, 129.02, 139.88。元素分析、C23H27NO3に対する理論値:C,75.59;H,7.45;N,3.83。実測値:C,75.46;H,7.39;N,3.86。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.54g,3mmol)及び4−(ネオペンチルオキシカルボニル)シクロヘキサノン(0.64g,3mmol)を含むペンタン(100ml)の溶液を、一般的手法に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,4%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ64(0.70g,62%,二つのジアステレオマーの4:1混合物)が得られた。95%のエタノールからの再結晶化により、分析的に純粋なシス−異性体(0.20g,18%)が無色の固体として得られた。」融点84〜86℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.93 (s, 9H), 1.60-2.10 (m, 22H), 2.32-2.44 (m, 1H), 3.76 (s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.32, 26.45, 26.57, 26.98, 31.41, 33.42, 34.83, 34.88, 36.50, 36.87, 41.69, 73.70, 107.98, 111.54, 174.76。元素分析、C22H34O5に対する理論値:C,69.81;H,9.05。実測値:C,70.00;H,8.98。
OZ32(0.42g,1.5mmol)、三酸化硫黄ピリジン複合体(0.60g,3.8mmol)、ピリジン(0.75ml)及び無水酢酸(0.75ml)の混合物を、50℃で攪拌しながら30分間熱した。反応混合物を室温まで冷却し、石油エーテル(30ml)で希釈し、−20℃で一晩置いた。濾過により沈殿を採取し、石油エーテル/ベンゼン(5:1)で洗浄し、真空オーブンで乾燥した。乾燥した固体の残留物をクロロホルム(12ml)に入れて希釈し、氷浴中で冷却し、濾過して不溶性の三酸化硫黄ピリジン複合体を除去した。濾液を濃縮すると、OZ32の硫酸ピリジニウム(0.65g,100%)が得られた。上のピリジニウム塩(0.50g)を含む水(6ml)の懸濁液を振とうさせながら、これに10%の炭酸ナトリウム水溶液(6ml)を添加した。この混合物を−20°Cに4時間置いた。沈殿物を濾過し、冷水(2ml)で洗浄し、真空オーブンで乾燥させると、トリオキソランOZ65(0.35g,61%,二つのジアステレオマーの2:1混合物)が無色の固体として得られた。融点154℃分解(水)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.50-2.02 (m, 22H), 4.12-4.22 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ25.88, 26.28, 28.84, 29.24, 30.26, 30.68, 34.30, 34.36, 35.78, 35.89, 36.17, 70.66, 71.08, 108.05, 108.09, 110.68, 110.72。元素分析、C16H23NaO7S・H2Oに対する理論値:C,47.99;H,6.29。実測値:C,47.67;H,6.59。
O−メチル 4−フェニルシクロヘキサノンオキシム(1.02g,5mmol)及び4,4’−ジフルオロベンゾフェノン(1.09g,5mmol)を含むペンタン(90ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,3%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ66(0.56g,27%,二つのジアステレオマーの3:1混合物)が無色の固体として得られた。融点87〜90℃(エタノール/H2O 2.5:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.15 (m, 8H), 2.51-2.70 (m, 1H), 6.99-7.09 (m, 4H), 7.16-7.36 (m, 5H), 7.44-7.53 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ31.23, 31.34, 34.20, 34.48, 42.85, 43.01, 108.84, 109.29, 111.20, 111.29, 115.15 (d, J = 21.4 Hz), 115.18 (d, J = 21.4 Hz), 126.29, 126.33, 126.74, 126.83, 128.47, 128.95 (d, J = 8.4 Hz), 129.01 (d, J = 6.1 Hz), 135.33, 135.36, 145.74, 145.79, 163.05 (d, J = 248.0 Hz)。元素分析、C25H22F2O3に対する理論値:C,73.52;H,5.43。実測値:C,73.53;H,5.51。
O−メチル ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−オンオキシム(0.84g,5mmol)及び4−フェニルシクロヘキサノン(0.87g,5mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,3%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ67(0.54g,33%)が無色の固体として得られた。融点120〜122℃(エタノール/H2O 4:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.41-1.60 (m, 2H), 1.61-2.20 (m, 20H), 2.49-2.60 (m, 1H), 7.14-7.35 (m, 5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ20.51, 20.93, 29.47, 29.68, 31.49, 34.88, 36.44, 43.05, 108.32, 111.35, 126.16, 126.78, 128.40, 146.22。元素分析、C21H28O3に対する理論値:C,76.79;H,8.59。実測値:C,76.90;H,8.39。
O−メチル ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−オンオキシム(0.84g,5mmol)及び3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン−9−オン(0.99g,5mmol)を含むペンタン(100ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ68(0.72g,41%)が無色の固体として得られた。融点122〜124℃(エタノール/H2O 5:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.97 (s, 6H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.62-2.16 (m, 20H), 3.49 (s, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ20.48, 20.91, 22.71, 29.40, 29.54, 29.73, 30.21, 30.64, 36.34, 70.30, 70.33, 96.76, 108.46, 111.50。元素分析、C20H32O5に対する理論値:C,68.15;H,9.15。実測値:C,68.25;H,9.06。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.36g,2mmol)及び4−アセトキシ−4−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサノン(0.50g,2mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ69(0.44g,53%)が無色の固体として得られた。融点147〜149℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.19 (m, 20H), 2.07 (s, 3H), 2.53 (apparent d, J = 12.2 Hz, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ21.93, 26.57, 26.98, 30.31, 33.71, 34.86, 34.88, 36.51, 36.87, 80.67, 107.76, 111.82, 115.20 (d, J = 21.4 Hz), 128.30 (d, J = 8.4 Hz), 139.92 (d, J = 3.1 Hz), 161.95 (d, J = 245.7 Hz), 169.43。元素分析、C24H29FO5に対する理論値:C,69.21;H,7.02。実測値:C,68.98;H,7.09。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(3.58g,20mmol)及び4−(エトキシカルボニル)シクロヘキサノン(3.40g,20mmol)を含むペンタン(160ml)及びCH2Cl2(40ml)の溶液を一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ70(3.10g,46%,二つのジアステレオマーの2.5:1の混合物)が無色の油として得られた。分析的に純粋な二つのジアステレオマーが、続いて行われたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,3%のエーテルを含む石油エーテル)で得られた。トランス−異性体(少量成分)に対して:収率9%、無色の油。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58-2.10 (m, 22H), 2.34 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ14.15, 25.99, 26,50, 26.90, 33.10, 34.72, 34.84, 36.41, 36.79, 41.15, 60.20, 107.93, 111.66, 174.74。シス-異性体(主要成分)に対して:収率14%、無色の固体。融点38〜39℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58-2.10 (m, 22H), 2.32 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ14.13, 26.18, 26.51, 26.92, 33.31, 34.76, 34.81, 36.42, 36.81, 41.38, 60.22, 107.90, 111.40, 174.70。元素分析、C19H28O5に対する理論値:C,67.83;H,8.39。実測値:C,68.06;H,8.50。
トランス−OZ70(0.34g,1mmol)、メタノール(10ml)、及び水(1.2ml)に溶解したKOH(0.2g)を50℃で1.5時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を濃塩酸(0.5ml)で酸性化し、−20℃まで冷却した。沈殿を濾過し、冷エタノール/H2O(1:1)で洗浄した。濾液を水で希釈し、クロロホルム(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。合わせた固体をエタノール/H2O(1:1)から再結晶化するとトリオキソランOZ71(0.25g,81%)が無色の固体として得られた。融点158〜159℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.58-2.12 (m, 22H), 2.42 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ25.84, 26.54, 26.94, 33.02, 34.79, 34.92, 36.46, 36.84, 40.78, 107.86, 111.85, 180.61。元素分析、C17H24O5に対する理論値:C,66.21;H,7.84。実測値:C,66.12;H,7.60。
シス−OZ70(0.40g,1.2mmol)、メタノール(12ml)、及び水(1.2ml)に溶解したKOH(0.2g)を50℃で1.5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を濃塩酸(0.6ml)で酸性化し、−20℃で冷却した。沈殿を濾過し、冷エタノール/H2O(1:1)で洗浄し、クロロホルム(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。合わせた固体をエタノール/H2O(1:1)から再結晶化すると、トリオキソランOZ72(0.33g,89%)が無色の固体として得られた。融点148〜150℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.10 (m, 22H), 2.38 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.00, 26.55, 26.96, 33.25, 34.82, 34.87, 36.47, 36.85, 40.99, 107.80, 111.58, 180.51。元素分析、C17H24O5に対する理論値:C,66.21;H,7.84。実測値:C,66.13;H,7.68。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.43g,8mmol)及びN,N−ジエチル−4−オキソ−シクロヘキサンカルボキサミド(1.61g,8mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10から35%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ73(1.00g,34%)が得られた。合わせた固体をヘキサン/CH2Cl2(9:1)から再結晶化すると、分析的に純粋なcis−異性体(0.60g,21%)が無色の固体として得られた。融点115〜117℃(ヘキサン/CH2Cl2 9:1)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.60-2.14 (m, 22H), 2.36-2.46 (m, 1H), 3.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ13.09, 14.95, 26.53, 26.96, 27.08, 33.81, 34.78, 34.85, 36.45, 36.85, 39.16, 40.08, 41.74 107.92, 111.21, 174.14。元素分析、C21H33NO4に対する理論値:C,69.39;H,9.15;N,3.85。実測値:C,69.17;H,9.03;N,3.80。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.80g,10mmol)及び4−ベンゾイルオキシシクロヘキサノン(2.18g,10mmol)を含むペンタン(120ml)及びCH2Cl2(30ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,6%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ7(2.00g,52%,二つのジアステレオマーの2:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点103〜106℃(95%のエタノール)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.18 (m, 22H), 5.12-5.21 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.57, 26.99, 28.23, 28.50, 30.62, 31.01, 34.84, 34.92, 34.94, 36.45, 36.53, 36.87, 69.91, 70.45, 107.88, 107.98, 111.74, 111.80, 128.33, 129.57, 130.75, 130.80, 132.83, 165.84, 165.91。元素分析、C23H28O5に対する理論値:C,71.85;H,7.34。実測値:C,71.65;H,7.45。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.85g,4.7mmol)及び4−シアノ−4−(3,4−ジクロロフェニル)シクロヘキサノン(1.30g,4.7mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(70ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,8%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ75(0.62g,30%)が無色の固体として得られた。融点143〜145℃(エタノール/H2O 4:1)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.33 (m, 22H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.52, 26.90, 31.78, 34.84, 34.87, 36.52, 36.78, 42.75, 106.54, 112.38, 120.85, 125.00, 127.87, 130.99, 132.63, 133.42, 140.09。元素分析、C23H25Cl2NO3に対する理論値:C,63.60;H,5.80;N,3.22。実測値:C,63.70;H,5.80;N,3.22。
OZ69(2.40g,5.76mmol)、メタノール(56ml)、及び17%のKOH水溶液(5.6ml)からなる混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、10mlに濃縮し、水(40ml)で希釈し、クロロホルム(40ml×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をエタノール/H2O(1:1)から再結晶化して精製すると、OZ76(1.87g,87%)が無色の固体として得られた。融点122〜124℃(エタノール/H2O 1:1)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.18 (m, 20H), 2.25 (td, J = 13.7, 4.4 Hz, 2H), 6.98-7.14 (m, 2H), 7.38-7.56 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.54, 26.94, 30.25, 34.84, 36.49, 36.53, 36.84, 71.85, 108.22, 111.62, 115.02 (d, J = 21.1 Hz), 126.17 (d, J = 7.8 Hz), 144.03 (d, J = 3.2 Hz), 161.87 (d, J = 245.4 Hz)。元素分析、C22H27FO4に対する理論値:C,70.57;H,7.27。実測値:C,70.37;H,7.2。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.63g,3.5mmol)及び4−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシシクロヘキサノン(0.78g,3.5mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ77(0.34g,25%)が無色の固体として得られた。融点121〜123℃(95%のエタノール)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.27 (m, 22H), 2.97 (s, 3H), 6.97-7.14 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.58, 26.98, 30.04, 32.80, 34.86, 34.88, 36.52, 36.88, 49.89, 75.82, 108.38, 111.51, 115.08 (d, J = 21.1 Hz), 127.66 (d, J = 7.8 Hz), 140.33, 161.98 (d, J = 245.5 Hz)。元素分析、C23H29FO4に対する理論値:C,71.11;H,7.52。実測値:C,70.90;H,7.50。
OZ61(998mg,2.85mmol)を含む95%のエタノール(10ml)にNaOHの15%水溶液(10ml)を添加した。混合物を60〜65℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、6MのHCl(10ml)で酸性化した。この懸濁液を0〜5℃に1時間置き、濾過した。その固体を95%のエタノールから再結晶化すると、トリオキソランOZ78(700mg,76%)が無色の固体として得られた。融点146〜148℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.19-1.41 (m, 2H), 1.60-2.05 (m, 21H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.58, 26.97, 29.91, 33.00, 33.95, 34.86, 36.49, 36.89, 40.39, 108.38, 111.40, 177.75。元素分析、C18H26O5に対する理論値:C,67.06;H,8.13。実測値:C,67.20;H,8.13。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5.0mmol)及び1−エタンスルホニル−4−ピペリドン(955mg,5.0mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,20%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ79(700mg,39%)が無色の固体として得られた。融点110〜112℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.62-2.08 (m, 18H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.43-3.56 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ7.91, 26.48, 26.88, 34.70, 34.78, 34.86, 36.46, 36.74, 44.00, 44.85, 106.20, 112.40。元素分析、C17H27NO5Sに対する理論値:C,57.12;H,7.61;N,3.92。実測値:C,56.94;H,7.52;N,3.89。
OZ35(1.41g,3.86mmol)を含むエーテル(10ml)溶液に、1Mのエーテル性HCl(40ml)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、その結果得られた沈殿を濾過し、エーテル(2×5ml)で洗浄すると、トリオキソランOZ80(400mg,34%)が無色の固体として得られた。融点138〜140℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.61-2.05 (m, 14H), 2.19 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 9.72 (br s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.37, 26.74, 31.35, 34.70, 34.79, 36.32, 36.60, 42.31, 104.12, 113.08。元素分析、C15H24ClNO3に対する理論値:C,59.69;H,8.02;N,4.64。実測値:C,59.78;H,7.89;N,4.70。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(716g,4.0mmol)及びジ−2−ピリジルケトン(777mg,4.2mmol)を含むペンタン(70ml)及びCH2Cl2(30ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,4%のエタノールを含むエーテル)で精製すると、トリオキソランOZ81(620mg,44%)が無色の固体として得られた。融点135〜136℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.10 (m, 12H), 2.27 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.21 (ddd, J = 8.5, 5.0, 1.0 Hz, 2H), 7.76 (ddd, J = 8.0, 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.55 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.50, 26.86, 34.81, 34.88, 35.93, 36.74, 107.92, 114.58, 121.16, 123.16, 136.38, 149.12, 158.20。元素分析、C21H22N2O3に対する理論値:C,71.98;H,6.33;N,7.99。実測値:C,71.94;H,6.30;N,7.91。同条件で2等量のケトンを用いた反応では精製後にOZ81(680mg,49%)が得られた。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.79g,10mmol)及び1−アセトキシアセチル−4−ピペリドン(3.82g,20mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,80%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ82(1.82g,50%)が無色の固体として得られた。融点112〜114℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.06 (m, 18H), 2.19 (s, 3H), 3.39-3.55 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.73-3.87 (m, 1H), 4.73 (AB system, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ20.54, 26.46, 26.85, 34.00, 34.76, 34.96, 36.43, 36.71, 40.06, 42.41, 61.27, 106.49, 112.41, 164.85, 170.43。元素分析、C19H27NO6に対する理論値:C,62.45;H,7.45;N,3.83。実測値:C,62.20;H,7.48;N,3.84。
OZ82(600mg,1.64mmol)のTHF(5ml)溶液に水(3ml)及びNaOHの15%水溶液(3ml)を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をメタノールから再結晶化すると、トリオキソランOZ83(360mg,68%)が無色の固体として得られた。融点152〜154℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.61-2.07 (m, 18H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.64-3.79 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 4.18 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.43, 26.83, 33.99, 34.71, 34.79, 34.95, 36.38, 36.43, 36.68, 40.39, 41.22, 59.69, 106.37, 112.49, 170.03。元素分析、C17H25NO5に対する理論値:C,63.14;H,7.79;N,4.33。実測値:C,63.20;H,7.85;N,4.26。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及びa−テトラロン(710mg,5mmol)を含むペンタン(90ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手法に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ84(360mg,23%)が無色の固体として得られた。融点90〜92℃(メタノール/エーテル 9:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.64-2.22 (m, 16H), 2.37-3.53 (m, 2H), 2.72-3.89 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19-7.35 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ20.63, 26.65, 27.09, 29.24, 34.09, 34.14, 34.99, 35.00, 35.78, 36.43, 37.00, 37.22, 107.73, 112.40, 126.23, 127.97, 128.69, 129.36, 131.93, 140.70。元素分析、C20H24O3に対する理論値:C,76.89;H,7.74。実測値:C,76.77;H,8.00。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及びb−テトラロン(710mg,5mmol)を含むペンタン(90ml)及びCH2Cl2(10ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ85(400mg,26%)が無色の固体として得られた。融点64〜66℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.18 (m, 16H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12 (AB system, 2H), 7.02-7.21 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.59, 26.97, 27.72, 31.78, 34.78, 34.83, 34.86, 34.99, 36.53, 36.55, 36.88, 38.19, 108.44, 112.02, 125.95, 126.10, 128.32, 129.08, 133.89, 135.51。元素分析、C20H24O3に対する理論値:C,76.89;H,7.74。実測値:C,76.77;H,7.61。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び1−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−4−ピペリドン(1.22g,5mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ86(450mg,21%)が無色の固体として得られた。融点122〜124℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.05 (m, 18H), 2.92-3.06 (m, 2H), 3.25-3.38 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.74-7.84 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.85, 34.05, 34.76, 34.80, 36.42, 36.71, 44.29, 105.83, 112.46, 116.39 (d, J = 22.9 Hz), 130.23 (d, J = 9.2 Hz), 133.03, 165.30 (d, J = 254.8 Hz)。元素分析、C21H26FNO5Sに対する理論値:C,59.56;H,6.19;N,3.31。実測値:C,59.75;H,6.40;N,3.27。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(2.01g,11.17mmol)及び1−クロロアセチル−4−ピペリドン(3.02g,17.09mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ87(1.60g,42%)が無色の固体として得られた。融点112〜114℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.10 (m, 18H), 3.51-3.72 (m, 3H), 3.74-3.88 (m, 1H), 4.07 (AB system, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.43, 26.82, 33.96, 34.72, 34.92, 36.41, 36.68, 40.24, 40.83, 40.88, 40.94, 44.15, 50.73, 106.43, 112.38, 164.98。元素分析、C17H24ClNO4に対する理論値:C,59.73;H,7.08;N,4.10。実測値:C,59.60;H,7.23;N,4.06。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び4−[2−(4−ニトロフェニルオキシ)エチルシクロヘキサノン(1.45g,5mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ88(1.10g,48%)が無色の固体として得られた。融点124〜126℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.22-1.39 (m, 2H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.62-2.11 (m, 21H), 4.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.58, 26.98, 30.05, 33.42, 34.12, 34.85, 36.52, 36.89, 64.26, 108.61, 111.40, 123.55, 130.67, 135.84, 150.67, 164.71。元素分析、C25H31NO7に対する理論値:C,65.63;H,6.83;N,3.06。実測値:C,65.76;H,6.90;N,3.18。
OZ88(610mg,1.33mmol)を含む室温のTHF(10ml)に、水(5ml)中にNaOH(400mg,10mmol)を含む溶液を添加した。この混合物を室温で6時間攪拌し、濃縮し、CH2Cl2(2×20ml)で抽出した。有機層は合わせ、水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をエタノール/水(2:1)で再結晶化すると、トリオキソランOZ89(220mg,54%)が無色の固体として得られた。融点88〜90℃(エタノール/水 2:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.09-2.15 (m, 25H), 3.61-3.79 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.58, 26.97, 30.15, 32.72, 34.20, 34.84, 34.86, 36.49, 36.89, 39.12, 60.85, 108.89, 111.25。元素分析、C18H28O4に対する理論値:C,70.10;H,9.15。実測値:C,70.24;H,9.24。
メチルリチウム(1.85ml,1.4Mを含むエーテル,2.4mmol)及び過塩素酸リチウム(0.26g,2.4mmol)を含むTHF(2ml)の−78℃の溶液に、OZ05(556mg,2mmol)を含むTHF(20ml)溶液を添加した。この反応物を−78℃で2時間攪拌した後メタノール(2ml)で反応を停止させた。混合物は室温まで温めておき、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、1MのHCl(20ml)、水(20ml)、及び塩水(20ml)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ90 (215mg,37%,二つのジアステレオマーの1.4:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点91〜94℃(ヘキサン/CH2Cl29:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.29 (s, 3H), 1.60-2.12 (m, 22H)が主要異性体に割り当てられた。1.25 (s, 3H), 1.60-2.12 (m, 22H)が微量異性体に割り当てられた。13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.54, 26.56, 26.95, 26.97, 29.37, 30.05, 30.31, 30.54, 34.79, 34.83, 34.87, 34.96, 36.44, 36.46, 36.49, 36.73, 36.86, 68.57, 68.96, 108.52, 108.57, 111.42, 111.5。元素分析、C17H26O4に対する理論値:C,69.36;H,8.90。実測値:C,69.19;H,8.82。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び1−[(1S)−10−カンファースルホニル]−4−ピペリドン(1.56g,4.98mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,30%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ91(860mg,36%)が無色の固体として得られた。融点72〜74℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.88 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.55-2.21 (m, 22H), 2.32-2.46 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 1H), 2.76 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.34-3.59 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ19.72, 19.94, 25.12, 26.46, 26.84, 26.89, 34.49, 34.72, 34.80, 36.40, 36.71, 42.54, 42.91, 43.84, 43.86, 45.84, 47.82, 58.25, 106.16, 112.26, 214.78。元素分析、C25H37NO6Sに対する理論値:C,62.60;H,7.78;N,2.92。実測値:C,62.80;H,7.60;N,2.92。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び1−(1−ブタンスルホニル)−4−ピペリドン(1.12g,5.11mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,30%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ92(700mg,36%)が無色の固体として得られた。融点62〜64℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.57 (m, 2H), 1.59-2.21 (m, 20H), 2.81-3.02 (m, 2H), 3.22-3.59 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ13.48, 21.68, 25.24, 26.50, 26.90, 34.67, 34.78, 34.87, 36.48, 36.75, 43.94, 50.09, 106.20, 112.38。元素分析、C19H31NO5Sに対する理論値:C,59.19;H,8.10;N,3.63。実測値:C,59.38;H,7.99;N,3.45。
OZ87(342mg,1mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、フタルイミドカリウム(200mg,1.08mmol)を添加した。反応溶液を60〜6で36時間加熱し、室温まで冷却した。溶液を蒸発により除去し、残留物を水(20ml)中で粉砕して濾過した。固体をメタノールから再結晶化するとトリオキソランOZ93(379mg,84%)が無色の固体として得られた。融点152〜154℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.11 (m, 18H), 3.45-3.71 (m, 3H), 3.72-3.89 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.65-7.79 (m, 2H), 7.82-7.97 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.47, 26.86, 33.94, 34.75, 36.44, 36.72, 38.96, 40.38, 42.62, 106.49, 112.36, 123.43, 132.38, 133.93, 163.88, 167.87。元素分析、C25H28N2O6に対する理論値:C,66.36;H,6.24;N,6.19。実測値:C,66.19;H,6.07;N,6.19。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び9−フルオレノン(1.80g,10mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ94(650mg,38%)が無色の固体として得られた。融点150〜152℃(メタノール/エーテル 9:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.25 (m, 12H), 2.47 (s, 2 H), 7.27 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.61, 26.99, 34.89, 35.10, 36.51, 36.87, 111.76, 112.99, 120.02, 125.22, 128.42, 130.81, 140.29, 140.99。元素分析、C23H22O3に対する理論値:C,79.74;H,6.40。実測値:C,79.56;H,6.23。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.79g,10mmol)及び4−ニトロベンゾフェノン(2.27g,10mmol)を含むペンタン(70ml)及びCH2Cl2(80ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ95(1.60g,41%)が無色の固体として得られた。融点114〜116℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.26 (m, 14H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.88, 34.61, 34.78, 34.81, 35.42, 36.04, 36.24, 36.71, 108.77, 114.65, 123.37, 126.86, 127.62, 128.43, 129.39, 137.62, 148.00, 148.26。元素分析、C23H23NO5に対する理論値:C,70.21;H,5.89;N,3.56。実測値:C,70.12;H,5.66;N,3.58。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.79g,10mmol)及び4,4’−ジクロロ−3,3’−ジニトロベンゾフェノン(2.09g,10mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(75ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ96(2.03g,40%)が淡黄色の固体として得られた。融点113〜115℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.25 (m, 14H), 7.50-7.71 (m, 4H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.30, 26.68, 34.75, 34.92, 36.06, 36.49, 106.72, 116.10, 123.73, 128.27, 131.00, 132.31, 139.19, 148.02。元素分析、C23H20Cl2N2O7に対する理論値:C,54.45;H,3.97;N,5.52。実測値:C,54.46;H,4.09;N,5.53。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.75g,4.2mmol)及び4−フェニル−4−フタルイミドメチルシクロヘキサノン(1.40g,4.2mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,12%の酢酸エチルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ97(0.62g,30%)が無色の固体として得られた。融点150〜152℃(エタノール)。1-H NMR NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.50-1.99 (m, 20H), 2.40 (app d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.73-7.85 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.52, 26.88, 30.80, 30.88, 34.79, 36.43, 36.82, 43.90, 108.57, 111.33, 123.22, 126.67, 127.10, 128.78, 132.02, 133.84, 141.13, 168.44。元素分析、C31H33NO5に対する理論値:C,74.53;H,6.66;N,2.80。実測値:C,74.54;H,6.71;N,2.80。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(2.15g,12mmol)及び4−メトキシカルボニル−4−フェニルシクロヘキサノン(2.79g,12mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ98(1.07g,22%)が無色の固体として得られた。融点127〜129℃(エタノール/CH2Cl2 9:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.15 (m, 20H), 2.53 (app d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 7.20-7.44 (m, 5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.54, 26.94, 31.93, 31.98, 34.82, 34.87, 36.48, 36.85, 50.06, 52.22, 108.03, 111.58, 125.78, 127.06, 128.59, 142.39, 174.86。元素分析、C24H30O5に対する理論値:C,72.34;H,7.59。実測値:C,72.12;H,7.48。
OZ98(0.42g,1.05mmol)、KOH(1.00g,17.85mmol)、エタノール(30ml)、THF(25ml)、及び水(10ml)の混合物を、50℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、10mlに濃縮し、水(20ml)で希釈し、濃塩酸(2.0ml)で酸性化し、CHCl3(3×25ml)で抽出した。合わせた抽出液をMgSO4上で濾過し、濃縮した。ヘキサン/CH2Cl2(7:3)から再結晶化すると、トリオキソランOZ99(0.31g,77%)が無色の固体として得られた。融点153〜156℃(ヘキサン/CH2Cl2 7:3)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.19 (m, 20H), 2.54 (app d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.20-7.53 (m, 5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.58, 26.98, 31.54, 31.83, 34.84, 34.90, 36.51, 36.88, 49.62, 107.96, 111.67, 126.04, 127.34, 128.68, 141.44, 180.55.元素分析、C23H28O5に対する理論値:C,71.85;H,7.34。実測値:C,71.66;H,7.32。
OZ80(225mg,0.85mmol)を含むCH2Cl2(10ml)溶液に、トリエチルアミン(258mg,2.55mmol)を添加した。次いで溶液を0〜5℃まで冷却し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩(180mg,1.01mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、蒸発乾固した。残留物を水で粉砕し、濾過した。メタノールから−20℃で再結晶化すると、トリオキソランOZ100(190mg,69%)が無色の固体として得られた。融点140〜142℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.58-2.16 (m, 18H), 3.31-3.58 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 1H), 3.86-4.06 (m, 1H), 7.19-7.37 (m, 2H), 8.60-8.80 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.47, 26.87, 34.13, 34.76, 34.87, 35.18, 36.45, 36.71, 40.03, 45.20, 106.47, 112.49, 120.96, 143.47, 150.37, 167.77。元素分析、C21H26N2O4に対する理論値:C,68.09;H,7.07;N,7.56。実測値:C,68.22;H,7.06;N,7.68。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び1−(4−クロロフェンオキシアセチル)−4−ピペリドン(1.34g,5mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ101(300mg,14%)が無色の固体として得られた。融点148〜150℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.19 (m, 18H), 3.48-3.71 (m, 3H), 3.72-3.87 (m, 1H), 4.67 (AB system, 2H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.47, 26.86, 34.15, 34.75, 34.93, 35.19, 36.43, 36.71, 40.21, 43.13, 68.16, 106.54, 112.38, 115.99, 126.80, 129.55, 156.57, 166.03。元素分析、C23H28ClNO5に対する理論値:C,63.66;H,6.50;N,3.23。実測値:C,63.82;H,6.46;N,3.30。
OZ80(301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0〜5℃溶液にフェニルイソシアネート(140mg,1.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(10ml)、NaHCO3の10%水溶液(10ml)、2MのHCl(10ml)、水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層はMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン(20ml)で粉砕し、濾過し、乾燥すると、トリオキソランOZ102(370mg,96%)が無色の固体として得られた。融点146〜148℃(ヘキサン)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.11 (m, 18H), 3.42-3.76 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.15-7.44 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.52, 26.91, 34.42, 34.80, 34.89, 36.49, 36.77, 42.44, 106.80, 112.28, 120.13, 123.29, 128.91, 139.00, 154.88。元素分析、C22H28N2O4に対する理論値:C,68.73;H,7.34;N,7.29。実測値:C,68.78;H,7.14;N,7.50。
OZ87(342mg,1mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、イミダゾール(201mg,3mmol)を添加した。混合物を60〜65℃で36時間攪拌した後蒸発乾固した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のメタノールを含むジクロロメタン)及びその後のヘキサン/エーテル(9:1)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ103(132mg,35%)が無色の固体として得られた。融点138〜140℃(ヘキサン/エーテル 9:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.21 (m, 18H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.73-3.91 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.97 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.86, 33.98, 34.76, 34.95, 36.44, 36.70, 40.41, 43.02, 48.09, 106.22, 112.54, 120.04 (br s), 129.67, 138.10 (br s), 164.47。元素分析、C20H27N3O4に対する理論値:C,64.32;H,7.29;N,11.25。実測値:C,64.12;H,7.02;N,11.09。
OZ80(300mg,1mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液に、トリエチルアミン(303mg,3mmol)を添加した。この溶液を次いで0〜5℃まで冷却し、4−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド(280mg,1.2mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、蒸発乾固した。残留物を水(15ml)で粉砕し、濾過した。その固体をメタノール/CH2Cl2(9:1)から−20℃で再結晶化すると、トリオキソランOZ104(300mg,65%)が無色の固体として得られた。融点122〜124℃(メタノール/CH2Cl2)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.50-2.12 (m, 18H), 2.19 (s, 3H), 2.90-3.08 (m, 2H), 3.15-3.37 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93-8.16 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ24.51, 26.46, 26.83, 34.05, 34.74, 34.76, 36.39, 36.70, 44.26, 105.86, 112.41, 119.44, 128.73, 131.51, 142.35, 168.72。元素分析、C23H30N2O6Sに対する理論値:C,59.72;H,6.54;N,6.06。実測値:C,59.58;H,6.60;N,5.81。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.79g,10mmol)及び3,3’−ジニトロベンゾフェノン(2.72g,10mmol)を含むペンタン(60ml)及びCH2Cl2(40ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,90%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ105(0.90g,21%)が無色の固体として得られた。融点131〜134℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.45 (m, 14H), 7.59 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.37, 26.76, 34.77, 34.95, 36.09, 36.58, 107.55, 115.64, 121.71, 124.10, 129.67, 132.47, 141.33, 148.46。元素分析、C23H22N2O7に対する理論値:C,63.01;H,5.06;N,6.39。実測値:C,63.26;H,5.00;N,6.47。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.79g,10mmol)及び3,3’,4,4’−テトラ(メトキシカルボニル)ベンゾフェノン(4.14g,10mmol)を含むペンタン(70ml)及びCH2Cl2(80ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,80%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ106(2.03g,35%)が無色の固体として得られた。融点52〜54℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.35 (m, 14H), 3.907 (s, 6H), 3.909 (s, 6H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.38, 26.77, 34.75, 34.91, 35.99, 36.62, 52.64, 52.66, 107.85, 115.18, 127.10, 129.03, 129.29, 132.05, 132.71, 142.41, 167.29, 167.55。元素分析、C31H32O11に対する理論値:C,64.13;H,5.56。実測値:C,64.28;H,5.46。
トリクロロアセチルイソシアネート(0.44g,2.25mmol)及びOZ32(0.42g,1.50mmol)を含むCH2Cl2(5ml)溶液を0℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、濃縮し、メタノール(20ml)に溶解し、0℃まで冷却した。この冷却した溶液にNa2CO3の5%水溶液(20ml)を添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温まで温め、室温で一晩攪拌した。反応液を水(50ml)で希釈し、CHCl3(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30ml)及び塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。その残留物をヘキサン/クロロホルム(3:1)から再結晶化すると、トリオキソランOZ107(250mg,52%,二つのジアステレオマーの10:1混合物)が無色の固体として得られた。融点160〜162℃(ヘキサン/クロロホルム 3:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.50-2.25 (m, 22H), 4.72-4.98 (m, 3H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.52, 26.93, 28.60, 31.01, 34.80, 34.88, 36.39, 36.82, 70.81, 107.85, 111.69, 156.34。元素分析、C17H25NO5に対する理論値:C,63.14;H,7.79;N,4.33。実測値:C,62.91;H,7.56;N,4.31。
メチルリチウム(3.80ml,エーテル中に1.4M,5.4mmol)を含む−78℃のエーテル(5ml)溶液にOZ70(0.70g,2.1mmol)のエーテル(20ml)溶液を添加した。反応物を−78℃で3時間攪拌した後、塩化アンモニウム(20ml)の飽和水溶液で反応を停止させた。その混合物をエーテル(3×30ml)で抽出し、その有機層を水(30ml)及び塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,20%のエーテルを含むヘキサン)で精製するとトリオキソランOZ108(0.42g,62%)が無色の固体として得られた。融点126〜128℃(エタノール/H2O 4:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.17 (s, 6H), 1.06-1.55 (m, 3H), 1.58-2.30 (m, 20H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ24.85, 26.59, 26.99, 27.02, 34.50, 34.85, 36.50, 36.90, 47.76, 72.51, 108.70, 111.28。元素分析、C19H30O4に対する理論値:C,70.77;H,9.38。実測値:C,70.64;H,9.15。
OZ80(301mg,1mmol)を含む0〜5℃のCH2Cl2(5ml)溶液にトリエチルアミン(101mg,1mmol)及び2,3−ピラジンジカルボン酸無水物(156mg,1mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、蒸発乾固した。残留物を水(10ml)で粉砕し、濾過した。メタノールから固体を再結晶化すると、トリオキソランOZ109(300mg,72%)が無色の固体として得られた。融点128〜130℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.52-2.21 (m, 18H), 3.21-3.43 (m, 2H), 3.79-3.96 (m, 1H), 3.97-4.14 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.54, 26.92, 33.73, 34.32, 34.78, 34.83, 34.84, 34.96, 36.48, 36.52, 36.79, 39.94, 44.80, 106.79, 112.42, 140.16, 143.16, 146.96, 151.73, 163.03, 165.23。元素分析、C21H25N3O6に対する理論値:C,60.71;H,6.07;N,10.11。実測値:C,60.46;H,5.93;N,9.96。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5.0mmol)及びN−カルボエトキシトロピノン(1.01g,5.2mmol)を含むペンタン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,15%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ110(300mg,17%,二つのジアステレオマーの2:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点98〜100℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58-2.39 (m, 22H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18-4.45 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ14.67, 26.45, 26.50, 26.86, 26.89, 27.16, 27.60 (br s), 33.22, 34.68, 34.82, 35.06, 36.37, 36.41, 36.74, 36.77, 37.05, 40.42 (br s), 52.44, 52.75, 52.78, 60.88, 60.93, 60.96, 106.98, 107.71, 110.39, 112.46, 153.70。元素分析、C20H29NO5に対する理論値:C,66.09;H,8.04;N,3.85。実測値:C,66.12;H,7.90;N,3.82。
OZ80(302mg,1mmol)を含む0〜5℃のCH2Cl2(10ml)溶液にトリエチルアミン(303mg,3mmol)及び塩化トリメチルアセチル(185mg,1.5mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌し、次いでCH2Cl2(10ml)で溶解し、水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をメタノールから結晶化すると、トリオキソランOZ111(140mg,39%)が無色の固体として得られた。融点98〜100℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.05 (s, 9H), 1.58-2.11 (m, 18H), 2.27 (AB system, 2H), 3.46-3.69 (m, 3H), 3.75-3.90 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.60, 26.99, 30.06, 31.39, 34.37 (br s), 34.85, 35.34 (br s), 36.57, 36.85, 39.44 (br s), 44.40 (br s), 44.75, 106.92, 112.25, 170.30。元素分析、C21H33NO4に対する理論値:C,69.39;H,9.15;N,3.85。実測値:C,69.52;H,8.89;N,3.72。
OZ80(302mg,1mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液にトリエチルアミン(101mg,1mmol)を添加した。次いでこの溶液を0〜5℃まで冷却し、ジグリコール酸無水物(116mg,1mmol)を添加した。その結果得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、蒸発乾固した。残留物を水(10ml)で粉砕し、濾過した。固体をメタノールから再結晶化すると、トリオキソランOZ112(250mg,66%)が無色の固体として得られた。融点126〜128℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.18 (m, 18H), 3.29-3.49 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 1H), 3.79-3.91 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.42 (s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.44, 26.84, 33.91, 34.72, 34.80, 34.97, 36.45, 36.68, 40.56, 42.21, 70.94, 72.00, 106.08, 112.64, 169.20, 171.40。元素分析、C19H27NO7に対する理論値:C,59.83;H,7.14;N,3.67。実測値:C,59.67;H,7.16;N,3.56。
OZ80(301mg,1mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液にトリエチルアミン(303mg,3mmol)を添加した。次いでこの溶液を0〜5℃まで冷却し、塩化メトキシアセチル(163mg,1.5mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌し、水(5ml)及び塩水(5ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮するとトリオキソランOZ113(325mg,96%)が無色の固体として得られた。融点76〜78℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.17 (m, 18H), 3.42 (s, 3H), 3.43-3.73 (m, 3H), 3.75-3.89 (m, 1H), 4.11 (AB system, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.57, 26.97, 34.32 (br s), 34.83, 34.92, 35.25 (br s), 36.55, 36.82, 39.98 (br s), 42.87 (br s), 58.96, 72.21, 106.78, 112.30, 167.54。元素分析、C18H27NO5に対する理論値:C,64.07;H,8.07;N,4.15。実測値:C,63.94;H,8.03;N,4.30。
OZ80(151mg,0.5mmol)のCH2Cl2(5ml)溶液に、トリエチルアミン(150mg,1.49mmol)を添加した。この溶液を次いで0〜5℃まで冷却し、8−キノリンスルホニルクロリド(115mg,0.5mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、蒸発乾固した。残留物を水(5ml)で粉砕し、濾過した。メタノールから固体を再結晶化すると、トリオキソランOZ114(215mg,94%)が無色の固体として得られた。融点142〜144℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.55-2.21 (m, 18H), 3.40-3.61 (m, 2H), 3.62-3.85 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.58, 26.97, 34.82, 34.88, 34.90, 36.54, 36.83, 44.37, 106.74, 112.16, 121.98, 125.47, 129.12, 132.68, 133.24, 136.30, 137.86, 144.33, 151.10。元素分析、C24H28N2O5Sに対する理論値:C,63.14;H,6.18;N,6.14。実測値:C,62.94;H,6.16;N,6.00。
OZ80(200mg,0.66mmol)及びトリエチルアミン(200mg,1.98mmol)を含む0〜5℃のCH2Cl2(5ml)溶液に1−オクタンスルホニルクロリド(170mg,0.8mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、蒸発乾固した。残留物は水(10ml)で粉砕し、濾過した。固体をメタノールから再結晶化すると、トリオキソランOZ115(160mg,55%)が無色の固体として得られた。融点54〜56℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.49 (m, 10H), 1.61-2.21 (m, 20H), 2.90 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.24-3.39 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ13.95, 22.56, 23.26, 26.55, 26.95, 28.49, 28.93, 29.04, 31.71, 34.71, 34.82, 34.91, 36.53, 36.79, 43.97, 50.46, 106.24, 112.41。元素分析、C23H39NO5Sに対する理論値:C,62.55;H,8.90;N,3.17。実測値:C,62.38;H,8.76;N,3.25。
クロロギ酸エチル(0.26g,2.4mmol)、OZ72(0.62g,2.0mmol)、及びトリエチルアミン(0.27g,2.6mmol)を含むエーテル(6ml)溶液を0℃で10分間攪拌した。固体を濾過して除去し、濾液を新たに調製したヒドロキシルアミンの溶液に添加した。[KOH(168mg,3.0mmol)を含む0℃のメタノール(1ml)懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.20g,3mmol)を含むメタノール(3ml)溶液を添加した。反応混合物は0℃で15分攪拌し、濾過して固体の副産物を除去した。濾液をそのまま使用した。]その結果得られた混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,8%のメタノールを含むクロロホルム)で精製すると、トリオキソランOZ116(0.23g,36%)が無色の固体として得られた。融点130〜132℃(エタノール/水 1:2)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.40-2.19 (m, 23H), 8.60 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.87, 26.27, 26.50, 33.03, 34.28, 34.30, 35.84, 36.15, 39.04, 107.85, 110.64, 171.30。元素分析、C17H25NO5に対する理論値:C,63.14;H,7.79;N,4.33。実測値:C,62.97;H,7.57;N,4.26。
OZ97(1.60g,3.2mmol)及びヒドラジン一水和物(325mg,6.5mmol)を含むクロロホルム(27ml)及びメタノール(3ml)の溶液を50℃で36時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、濾過して固体の副産物を除去した。濾液を水(20ml)及び塩水(20ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体をエーテル(30ml)に溶解し、1MのエーテルHCl(6ml)で処理し、濾過した。ヘキサン/クロロホルム(2:1)から再結晶化すると、トリオキソランOZ117(0.22g,17%)が無色の固体として得られた。融点156℃分解(ヘキサン/クロロホルム 2:1)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.42-2.05 (m, 20H), 2.32 (apparent d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 7.26-7.39 (m, 1H), 7.41-7.62 (m, 4H), 7.80 (br s, 3H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.82, 26.19, 30.08, 34.24, 35.76, 36.09, 49.37, 107.89, 110.70, 126.97, 127.14, 128.98, 139。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.34g,7.5mmol)及び4−アセトキシメチルシクロヘキサノン(1.28g,7.5mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ118(1.15g,46%)が無色の固体として得られた。融点39〜41℃(エタノール/H2O 7:3)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.18-1.31 (m, 2H), 1.59-2.19 (m, 21H), 2.05 (s, 3H), 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ20.77, 26.62, 26.77, 27.02, 33.71, 34.86, 34.88, 35.67, 36.54, 36.91, 68.49, 108.57, 111.40, 170.90。元素分析、C19H28O5に対する理論値:C,67.83;H,8.39。実測値:C,67.70;H,8.32。
OZ70(0.81g,2.4mmol)、ホウ水素化リチウム(1.2ml,2.4mmol,THF中に2M)、及びトリエチルホウ水素化リチウム(0.24ml,0.24mmol,THF中に1M)を含むエーテル(2.5ml)を室温で3時間攪拌した。反応混合物をエーテル(5ml)で希釈し、NaOH(2×5ml)の3M水溶液、水(2×5ml)及び塩水(5ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、トリオキソランOZ119(0.68g,96%)が無色の固体として得られた。融点97〜99℃(エタノール/H2O 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.09-1.27 (m, 2H), 1.42-2.19 (m, 21H), 3.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.63, 26.66, 27.03, 33.86, 34.87, 34.90, 36.56, 36.93, 38.97, 67.63, 108.91, 111.32。元素分析、C17H26O4に対する理論値:C,69.36;H,8.90。実測値:C,69.58;H,8.63。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(2.69g,15mmol)及び3,3−ビス(エトキシカルボニル)−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン−9−オン(4.71g,15mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、トリオキソランOZ120(3.60g,50%)が無色の固体として得られた。融点74〜77℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.61-2.18 (m, 22H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.28 (s, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ13.91, 26.55, 26.95, 29.35, 30.45, 34.77, 34.87, 36.43, 36.83, 39.26, 53.95, 61.77, 62.10, 97.54, 108.22, 111.56, 167.84。元素分析、C25H36O9に対する理論値:C,62.48;H,7.55。実測値:C,62.62;H,7.32。
OZ120(1.00g,2.18mmol)、ホウ水素化リチウム(2.10ml,4.20mmol,THF中2M)、及びトリエチルホウ水素化リチウム(0.42ml,0.42mmol,THF中1M)を含むエーテル(5ml)溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物はエーテル(10ml)で希釈し、NaOH(2×10ml)の3M水溶液、水(2×10ml)、及び塩水(10ml)で洗浄した。合わせた水層をCHCl3(3×50ml)で抽出し、クロロホルム抽出物を水(2×50ml)及び塩水(50ml)で洗浄した。エーテル抽出物及びクロロホルム抽出物は合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のメタノールを含むクロロホルム)で精製すると、トリオキソランOZ121(0.40g,46%)が無色の固体として得られた。融点146〜148℃(エタノール/H2O 3:2)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.60-2.15 (m, 22H), 3.36 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.86, 26.26, 29.34, 30.21, 34.27, 34.36, 35.77, 36.13, 39.07, 60.69, 61.44, 61.48, 96.00, 108.15, 110.84。元素分析、C21H32O7・0.077CHCl3に対する理論値:C,62.40;H,7.97。実測値:C,62.76;H,7.77。
OZ120(0.73g,1.5mmol)、KOH(4.2ml)の15%水溶液を含むメタノール(30ml)を50℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を5mlに濃縮し、濃塩酸で酸性化し、CHCl3(5×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50ml)及び塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥して濾過し、濃縮すると、トリオキソランOZ122(0.38g,58%)が無色の固体として得られた。融点151〜153℃(水)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.51-2.14 (m, 22H), 4.13 (s, 2H), 4.15 (s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.86, 26.26, 29.16, 30.16, 34.27, 34.37, 35.77, 36.13, 52.89, 61.65, 96.49, 107.99, 110.92, 169.11。元素分析、C21H28O9に対する理論値:C,59.43;H,6.65。実測値:C,59.42;H,6.66。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(2.15g,12mmol)及び4−ブロモメチルシクロヘキサノン(2.30g,12mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,3%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ123(1.62g,38%)が無色の固体として得られた。融点138〜140℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.21-1.41 (m, 2H), 1.51-2.21 (m, 21H), 3.28 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.64, 27.04, 28.83, 33.73, 34.88, 34.90, 36.55, 36.93, 38.63, 38.76, 108.41, 111.47。元素分析、C17H25BrO3に対する理論値:C,57.15;H,7.05。実測値:C,57.20;H,6.99。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.86g,4.80mmol)及び4−シアノベンゾフェノンン(1.00g,4.80mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(60ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ124(0.30g,17%)が無色の固体として得られた。融点136〜137℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.35 (m, 14H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.50, 26.92, 34.70, 34.80, 34.84, 35.39, 36.08, 36.25, 36.76, 108.84, 112.50, 114.57, 118.43, 126.85, 127.42, 128.38, 129.27, 131.97, 137.97, 146.30。元素分析、C24H23NO3に対する理論値:C,77.19;H,6.21;N,3.75。実測値:C,77.58;H,6.32;N,3.76。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.79g,10mmol)及び4,4’−ビス(エトキシカルボニル)ベンゾフェノン(3.26g,10mmol)を含むペンタン(60ml)及びCH2Cl2(40ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ125(1.77g,36%)が無色の固体として得られた。融点143〜145℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.38 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.60-2.07 (m, 12H), 2.20 (app d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ14.28, 26.52, 26.94, 34.84, 35.06, 36.17, 36.78, 61.01, 108.84, 114.60, 126.69, 129.52, 131.10, 144.22, 166.06。元素分析、C29H32O7に対する理論値:C,70.71;H,6.55。実測値:C,70.52;H,6.32。
第1工程
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(716mg,4mmol)及び4−(2−ブロモエチル)シクロヘキサノン(820mg,4mmol)を含むペンタン(72ml)及びCH2Cl2(8ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、シス−アダマンタン−2−スピ−3’−8’−(2’−ブロモエチル)−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(800mg,54%)が無色の固体として得られた。融点62〜64℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.18-1.22 (m, 2H), 1.72-2.10 (m, 23H), 3.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz)。
第2工程
上の臭化物(371mg,1mmol)を含むアセトニトリル(5ml)溶液にジエチルアミン(140mg,2mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1mmol)を添加した。この混合物を60〜65℃で60時間加熱した後溶媒を除去した。残留物を水(5ml)で粉砕し、濾過した。エタノールから固体を再結晶化すると、トリオキソランOZ126(170mg,43%)が無色の固体として得られた。融点152〜154℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.20-1.34 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.60-2.25 (m, 23H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.05-3.19 (m, 4H), 12.17 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ8.69, 26.61, 27.00, 29.13, 29.84, 33.90, 34.34, 34.86, 34.88, 36.54, 36.90, 46.55, 49.51, 108.27, 111.54。元素分析、C22H37NO3・0.5HBrに対する理論値:C,65.41;H,9.36;N,3.47。実測値:C,65.24;H,9.54;N,3.46。
クロロギ酸エチル(0.13g,1.2mmol)、OZ71(0.31g,1.0mmol)、及びトリエチルアミン(0.13g,1.3mmol)を含むエーテル(5ml)溶液を0℃で10分間攪拌した。固体を濾過して除去し、濾液を新たに調製したヒドロキシルアミンに添加した。[KOH(84mg,1.5mmol)を含むメタノール(1ml)の0℃の懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.10g,1.5mmol)を含むメタノール(2ml)溶液を添加した。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、濾過して固体の副産物を除去した。その濾液はそのまま用いた。]得られた混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮した。粗生産物をヘキサン/クロロホルム(5:1)から結晶化して精製すると、トリオキソランOZ127(0.15g,47%)が無色の固体として得られた。融点136〜138℃(ヘキサン/クロロホルム 5:1)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.42-2.23 (m, 23H), 8.60 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.87, 26.26, 26.40, 32.95, 34.26, 34.42, 35.81, 36.13, 39.26, 107.88, 110.95, 171.35。元素分析、C17H25NO5に対する理論値:C,63.14;H,7.79;N,4.33。実測値:C,62.89;H,7.59;N,4.40。
第一工程
OZ05 (1.12 g, 4 mmol)、 TFA (0.70 ml)、 CH2Cl2 (10 ml)、 及びメタノール (70 ml) を室温で16時間攪拌した。反応はNaHCO3 (2.0 g)で停止させ、更に1時間攪拌した後蒸発乾固した。残留物はCH2Cl2 (20 ml)に溶解し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮するとOZ05のジメチルケタル(1.31 g, 100%) が無色の油として得られた。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.66-2.02 (m, 22H), 3.18 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)。
第二工程
上のケタル(1.30g,4mmol)、2−メチレン−1,3−プロパンジオール(0.70g,8mmol)、及びp−TsOH(0.5g)の混合物を含むCH2Cl2(70ml)及びTHF(10ml)の溶液を室温で16時間攪拌した。この反応はNaHCO3(1.0g)で停止させ、更に1時間攪拌し、水(70ml)で希釈した。有機層を分離した後、水層をCH2Cl2(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,8%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソラン128(0.87g,63%)が無色の固体として得られた。融点58〜59℃(ヘキサン)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.21 (m, 22H), 4.31 (s, 4H), 4.86 (s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.60, 27.02, 29.97, 30.69, 34.84, 34.94, 36.49, 36.90, 63.63, 97.60, 107.92, 108.38, 111.59, 141.15。元素分析、C20H28O5に対する理論値:C,68.94;H,8.10。実測値:C,68.77;H,7.93。
OZ72(0.77g,2.50mmol)、DCC(0.78g,3.75mmol)、HOBT(0.51g,3.75mmol)、及び2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(0.33g,3.75mmol)を含むDMF(20ml)溶液を、50〜60℃で6時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をHCl(100ml)の1M水溶液で酸性化し、酢酸エチル(4×60ml)で抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,50%の酢酸エチルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソラン129(0.44g,46%)が無色の固体として得られた。融点163〜164℃(エタノール)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.27 (s, 6H), 1.60-2.24 (m, 23H), 3.56 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.47 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ24.77, 26.62, 27.03, 27.21, 33.64, 34.86, 34.90, 36.55, 36.91, 44.24, 55.95, 70.66, 107.78, 111.60, 175.63。元素分析、C21H33NO5に対する理論値:C,66.46;H,8.76;N,3.69。実測値:C,66.41;H,8.56;N,3.76。
OZ128(0.65g,1.9mmol)を含むCH2Cl2(80ml)の−78℃溶液を、オゾンで10分間処理し、酸素で5分間フラッシュした後、トリフェニルホスフィン(0.49g,1.9mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、室温で1時間攪拌した後、蒸発乾固した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ130(0.37g,57%)が無色の固体として得られた。融点76〜79℃(ヘキサン)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.61-2.21 (m, 22H), 4.17 (s, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.61, 27.03, 29.80, 30.81, 34.85, 34.96, 36.52, 36.89, 66.92, 66.94, 99.14, 107.96, 111.82, 207.00。元素分析、C19H26O6に対する理論値:C,65.13;H,7.48。実測値:C,65.38;H,7.58。
OZ80(301mg,1.0mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(192mg,1.0mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0〜5℃溶液にトリエチルアミン(303mg,3.0mmol)を添加した。その結果得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、蒸発乾固した。残留物を水で粉砕し、濾過し、エタノールから結晶化すると、トリオキソランOZ131(320mg,76%)が無色の固体として得られた。融点148〜150℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.21 (m, 18H), 3.06-3.24 (m, 2H), 3.25-3.41 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.27-7.60 (m, 5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.53, 26.94, 34.77, 34.79, 34.89, 36.50, 36.78, 44.20, 57.79, 106.20, 112.28, 128.79, 129.12, 130.67。元素分析、C22H29NO5Sに対する理論値:C,62.98;H,6.97;N,3.34。実測値:C,63.16;H,6.79;N,3.46。
OZ80(301mg,1.0mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1.0mmol)を含む0〜5℃のCH2Cl2(10ml)溶液にフタル酸無水物(148mg,1.0mmol)を添加した。その結果得られた混合物を室温で24時間攪拌した後、蒸発乾固した。残留物を粉砕、濾過し、エタノールから結晶化すると、トリオキソランOZ132(285mg,69%)が無色の固体として得られた。融点162〜164℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.57-2.21 (m, 18H), 3.01-3.32 (m, 2H), 3.35-4.04 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 13.14 (br s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.84, 26.23, 33.29, 33.54, 34.25, 34.34, 35.74, 35.79, 36.07, 38.82, 44.26, 107.05, 111.35, 126.62, 128.43, 128.63, 130.03, 132.42, 138.38, 166.90, 168.45。元素分析、C23H27NO6に対する理論値:C,66.81;H,6.58;N,3.39。実測値:C,67.02;H,6.65;N,3.40。
OZ80(301mg,1.0mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1.0mmol)を含む0〜5℃のCH2Cl2(10ml)溶液にジメチルカルバモイルクロリド(115mg,1.07mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、蒸発乾固した。残留物を粉砕、濾過し、メタノールから結晶化すると、トリオキソランOZ133(260mg,77%)が無色の固体として得られた。融点106〜108℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.11 (m, 18H), 2.82 (s, 6H), 3.21-3.47 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.61, 27.01, 34.52, 34.84, 34.94, 36.59, 36.87, 38.53, 44.69, 107.28, 111.95, 164.66。元素分析、C18H28N2O4に対する理論値:C,64.26;H,8.39;N,8.33。実測値:C,64.49;H,8.36;N,8.42。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び4−クロマノン(740mg,5mmol)を含むシクロヘキサン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ134(590mg,38%)が無色の固体として得られた。融点136〜138℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.61-2.38 (m, 14H), 2.39-2.61 (m, 2H), 4.23-4.51 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.6, 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.61, 27.03, 33.46, 33.97, 34.89, 34.94, 35.78, 36.43, 36.91, 37.08, 64.65, 103.93, 112.95, 117.04, 120.68, 128.26, 131.42, 157.71。元素分析、C19H22O4に対する理論値:C,72.59;H,7.05。実測値:C,72.48;H,6.87。
OZ125(0.44g,0.89mmol)、THF(7ml)、及びKOHの40%水溶液(4.5ml)の混合物を50℃で5日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(5×20ml)で抽出した。水層はpH=3まで濃塩酸で酸性化した。その結果得られた沈殿物を濾過し、エタノール/水(2:1)から再結晶化すると、トリオキソランOZ135(0.35g,90%)が無色の固体として得られた。融点170℃(EtOAc)分解。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.05 (m, 12H), 2.13 (app d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ25.79, 26.19, 34.25, 34.42, 35.56, 35.99, 108.40, 113.95, 126.42, 129.46, 131.47, 143.44, 166.69。元素分析、C25H24O7に対する理論値:C,68.80;H,5.54。実測値:C,68.64;H,5.34。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.79g,10mmol)及び4−フタルイミドシクロヘキサノン(2.43g,10mmol)を含むペンタン(60ml)及びCH2Cl2(80ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,80%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ136(1.20g,29%)が無色の固体として得られた。融点156〜158℃(エーテル)。1-H NMR NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.19 (m, 20H), 2.45-2.63 (m, 2H), 4.18 (tt, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.77-7.89 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.60, 26.89, 27.00, 33.81, 34.85, 36.45, 36.89, 49.35, 107.43, 111.50, 123.06, 132.13, 133.75, 168.01。元素分析、C24H27NO5に対する理論値:C,70.40;H,6.65;N,3.42。実測値:C,70.16;H,6.43;N,3.43。
OZ136(0.81g,1.98mmol)及びヒドラジン一水和物(198mg,3.96mmol)を含むクロロホルム(16ml)及びメタノール(2ml)の溶液を窒素下に50℃で24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して固体の副産物を除去し、濃縮した。固体の残留物をCHCl3に溶解し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。油性のアミンをエーテル(2ml)に溶解し、1MのエーテルHCl(7ml)で処理し、濾過すると、トリオキソランOZ137(0.31g,50%)が無色の固体として得られた。融点132℃分解(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.41-1.59 (m, 2H), 1.60-2.15 (m, 20H), 3.10 (br s, 1H), 8.12 (br s, 3H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.83, 26.23, 27.46, 31.33, 34.27, 34.30, 35.73, 36.10, 47.31, 107.24, 110.96。元素分析、C16H26ClNO3に対する理論値:C,60.85;H,8.30;N,4.43。実測値:C,60.64;H,8.16;N,4.70。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.79g,10mmol)及び4−(メトキシカルボニル)ベンゾフェノン(2.40g,10mmol)を含むペンタン(40ml)及びCH2Cl2(90ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ138(1.00g,25%)が無色の固体として得られた。融点144〜146℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.29 (m, 14H), 3.91 (s, 3H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.58, 26.99, 33.32, 34.86, 34.88, 35.31, 36.13, 36.31, 36.86, 51.99, 109.28, 114.26, 126.76, 126.96, 128.22, 128.97, 129.42, 130.37, 138.83, 145.73, 166.69。元素分析、C25H26O5に対する理論値:C,73.87;H,6.45。実測値:C,74.07;H,6.55。
OZ72(0.31g,1.0mmol)、DCC(0.27g,1.3mmol)、及びHOBT(0.16g,1.3mmol)を含むCHCl3(15ml)溶液を0℃で15分間攪拌した後、1−フェニルピペラジン(0.21g,1.3mmol)を添加した。この混合物を室温まで温めて一晩攪拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1%のメタノールを含むクロロホルム)で精製すると固体が得られ、この固体をクロロホルム(20ml)に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、クロロホルム(15ml)及びエーテル(30ml)に溶解し、濾過した。濾液を1MのエーテルHCl(1.5ml)で処理すると、トリオキソランOZ140(0.36g,74%)が無色の固体として得られた。融点155〜158℃(クロロホルム/エーテル,1:2)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.42-2.23 (m, 22H), 2.44-2.62 (m, 1H), 3.51 (br s, 4H), 4.28 (br s, 4H), 7.42-7.60 (m, 3H), 7.79-7.95 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.59, 26.80, 27.01, 33.54, 34.84, 34.89, 36.54, 36.87, 38.53, 39.32, 55.25, 107.61, 111.61, 121.22, 130.05, 130.57, 142.36, 173.49。元素分析、C27H37ClN2O4に対する理論値:C,66.31;H,7.63;N,5.73。実測値:C,66.26;H,7.45;N,5.83。
OZ119(0.29g,1mmol)を含むCH3CN(10ml)及びTHF(3ml)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.21g,1.3mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した後冷水(50ml)で反応を停止させた。その結果得られた沈殿物を濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥すると、トリオキソランOZ141(0.34g,91%)が無色の固体として得られた。融点110〜112℃(水)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.25-1.50 (m, 2H), 1.51-2.21 (m, 21H), 4.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.61, 27.02, 33.54, 34.86, 34.88, 35.66, 36.57, 36.90, 72.07, 108.17, 111.59, 117.03, 130.76, 137.07, 148.71。元素分析、C21H28N2O5に対する理論値:C,64.93;H,7.27;N,7.21。実測値:C,65.12;H,7.12;N,7.25。
OZ80(301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1mmol)を含む0℃のCH2Cl2(10ml)溶液にp−トリルイソシアネート(133mg,1mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した後溶媒を除去した。残留物を水(10ml)で粉砕、濾過した。固体を95%のエタノールから再結晶化すると、トリオキソランOZ142(280mg,70%)が無色の固体として得られた。融点150〜152℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.61-2.19 (m, 18H), 2.29 (s, 3H), 3.43-3.71 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ20.65, 26.60, 26.99, 34.46, 34.84, 34.94, 36.58, 36.84, 42.46, 106.90, 112.25, 120.44, 129.40, 132.85, 136.53, 155.13。元素分析、C23H30N2O4に対する理論値:C,69.32;H,7.59;N,7.03。実測値:C,69.10;H,7.50;N,7.08。
OZ80(301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1mmol)を含む0℃のCH2Cl2(10ml)溶液にtert−ブチルイソシアネート(100mg,1mmol)を添加した。この混合物を室温で6時間攪拌した後溶媒を除去した。残留物を水(10ml)で粉砕、濾過した。固体を95%エタノールから再結晶化すると、トリオキソランOZ143(185mg,51%)が無色の固体として得られた。融点142〜144℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.35 (s, 9H), 1.62-2.09 (m, 18H), 3.35-3.59 (m, 4H), 4.34 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.60, 27.00, 29.51, 34.38, 34.84, 34.93, 36.57, 36.86, 42.22, 50.82, 107.13, 112.08, 156.72。元素分析、C20H32N2O4に対する理論値:C,65.91;H,8.85;N,7.69。実測値:C,66.19;H,8.50;N,7.62。
OZ80(301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1mmol)を含む0℃のCH2Cl2(10ml)溶液にフェニルイソチオシアネート(135mg,1mmol)を添加した。この混合物を室温で6時間攪拌した後溶媒を除去した。残留物を水(10ml)で粉砕し、濾過した。固体を95%エタノールから再結晶化すると、トリオキソランOZ144(224mg,56%)が無色の固体として得られた。融点136〜138℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.19 (m, 18H), 3.78-4.05 (m, 4H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.56, 26.96, 34.09, 34.82, 34.92, 36.52, 36.81, 47.59, 106.54, 112.45, 122.59, 125.13, 129.27, 140.42, 184.18。元素分析、C22H28N2O3Sに対する理論値:C,65.97;H,7.05;N,6.99。実測値:C,65.93;H,7.15;N,7.13。
第一工程
OZ119(0.29g,1mmol)及びトリエチルアミンン(0.15g,1.5mmol)を含む0℃のCH2Cl2(5ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.14g,1.2mmol)を含むCH2Cl2(1ml)溶液を滴下した。この混合物を室温で1時間攪拌した後水(5ml)で反応を停止させた。水層を分離した後、有機層を水(5ml)及び塩水(5ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、メタンスルホン酸塩(0.34g,92%)が無色の固体として得られた。融点82〜84℃(75%のエタノール)・1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.25-1.34 (m, 2H), 1.66-2.02 (m, 21H), 3.00 (s, 3H), 4.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。
第二工程
60%のNaH(0.08g,2mmol)を含む0℃のDMF(4ml)の懸濁液に窒素下でイミダゾール(0.14g,2mmol)を含むDMF(4ml)溶液を添加した。この混合物を30分間攪拌した後、上のメタンスルホン酸塩(0.34g,0.9mmol)を含むDMF(4ml)溶液を滴下した。この混合物を50℃で2時間加熱した後、水(40ml)で反応を停止させ、次いで酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた抽出液を塩水(3×30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体をヘキサン/CH2Cl2(4:1)から結晶化すると、トリオキソランOZ145(0.17g,55%)が無色の固体として得られた。融点125〜128℃(ヘキサン/CH2Cl2,4:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.17-1.39 (m, 2H), 1.55-2.18 (m, 21H), 3.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.42 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.59, 26.99, 27.70, 33.58, 34.85, 34.87, 36.53, 36.88, 37.97, 52.49, 108.25, 111.60, 119.16, 129.55, 137.43。元素分析、C20H28N2O3・0.2H2Oに対する理論値:C,69.02;H,8.22;N,8.05。実測値:C,68.81;H,8.11;N,7.96。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(2.23g,12.4mmol)及び4−フタルイミドメチルシクロヘキサノン(3.20g,12.4mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ146(1.66g,32%)が無色の固体として得られた。融点147〜150℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.23-1.44 (m, 2H), 1.45-2.08 (m, 21H), 3.56 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.61, 27.01, 27.88, 33.66, 34.85, 34.87, 35.70, 36.51, 36.92, 43.12, 108.52, 111.35, 123.22, 132.20, 133.86, 168.47。元素分析、C25H29NO5に対する理論値:C,70.90;H,6.90;N,3.31。実測値:C,71.16;H,6.75;N,3.21。
OZ32(0.28g,1mmol)を含むCH3CN(10ml)及びTHF(3ml)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.21g,1.3mmol)を添加した。この混合物を60〜70℃で2時間攪拌した後、室温まで冷却し冷水(50ml)で希釈した。この結果得られた沈殿物を濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥すると、トリオキソランOZ147(0.32g,90%,二つのジアステレオマーの1:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点116〜118℃(水)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.21 (m, 22H), 5.05-5.22 (m, 1H), 7.07 (s, 0.5H), 7.08 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.58, 27.00, 28.05, 28.32, 30.53, 30.88, 34.83, 34.94, 36.48, 36.56, 36.85, 74.61, 75.01, 107.24, 107.30, 112.01, 112.11, 117.01, 117.04, 130.74, 137.08, 148.09, 148.14。元素分析、C20H26N2O5に対する理論値:C,64.15;H,7.00;N,7.48。実測値:C,64.22;H,7.00;N,7.30。
OZ141(310mg,0.86mmol)を含む0℃のTHF(10ml)溶液にメチルトリフラート(142mg,0.86mmol)を添加した。この混合物を0℃で30分間攪拌した後、1−フェニルピペラジン(140mg,0.86mmol)を添加した。反応物を室温で18時間攪拌した後溶媒を除去した。残留物をエタノール/水(3:1)から結晶化すると、トリオキソランOZ148(323mg,83%)が無色の固体として得られた。融点145〜146℃(エタノール/水,3:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.21-1.42 (m, 2H), 1.58-2.10 (m, 21H), 3.15 (br s, 4H), 3.63 (br s, 4H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.61, 26.79, 27.01, 33.77, 34.87, 34.88, 36.03, 36.55, 36.91, 43.81, 49.46, 69.57, 108.61, 111.39, 116.71, 120.40, 129.20, 151.27, 155.45。元素分析、C28H38N2O5に対する理論値:C,69.68;H,7.94;N,5.80。実測値:C,69.83;H,7.98;N,5.86。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.54g,3mmol)及びスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−3’,4−ジオン(0.65g,3mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ149(0.50g,44%)が無色の固体として得られた。融点160〜162℃(エタノール/水,3:1)。1-H NMR NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.65-2.12 (m, 18H), 2.21 (ddd, J = 13.8, 13.8, 3.9 Hz, 2H), 2.31 (ddd, J = 13.7, 13.7, 4.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.61, 26.97, 30.73, 34.27, 34.85, 34.88, 36.60, 36.86, 84.97, 107.56, 112.05, 120.85, 124.64, 125.96, 129.25, 134.08, 153.70, 169.43。元素分析、C23H26O5に対する理論値:C,72.23;H,6.85。実測値:C,72.12;H,6.65。
OZ80(301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1mmol)を含むCH3CN(10ml)の溶液に4−ニトロフェニルトリフラート(271mg,1mmol)を添加した。この混合物を65℃で64時間攪拌した後溶媒を除去した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のエーテルを含むヘキサン)及びその後のメタノールからの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ151(120mg,31%)が黄褐色の固体として得られた。融点140〜142℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.61-2.19 (m, 18H), 3.48-3.75 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.54, 26.94, 33.84, 34.82, 34.92, 36.55, 36.79, 45.57, 106.63, 112.40, 112.93, 126.05, 138.63, 154.14。元素分析、C21H26N2O5に対する理論値:C,65.27;H,6.78;N,7.25。実測値、:C,65.40;H,6.66;N,7.29。
第一工程
O−メチル 5−アセトキシ−2−アダマンタノンオキシム(1.18g,5.0mmol)及び1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(790mg,5.0mmol)を含むペンタン(20ml)及びCH2Cl2(100ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,30%のエーテルを含む石油エーテル)で精製すると、5−アセトキシアダマンタン−2−スピロ−3’−1’,2’,4’,9’,12’−ペンタオキサジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン(0.61g,32%)が無色の油として得られた。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.78-2.28 (m, 24H), 3.95 (s, 4H)。
第二工程
上のアセテートトリオキソラン(1.30g,3.42mmol)、EtOH(7ml)、及びKOH(6ml)の30%水溶液の混合物を50℃で2時間加熱した。溶媒を除去した後、残留物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,80%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ152(100mg,9%,微量異性体,最初に抽出)が無色の固体として、及びトリオキソランOZ153(414mg,36%,主要異性体,2回目に抽出)が無色の固体として得られた。OZ152について:融点132〜134℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.56-2.19 (m, 21H), 3.95 (s, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ29.27, 31.65, 32.11, 33.52, 38.10, 42.13, 44.59, 64.39, 67.01, 107.84, 108.47, 110.40。元素分析、C18H26O6に対する理論値:C,63.89;H,7.74。実測値:C,64.02;H,7.81。
調製については、OZ152を見よ。融点112〜114℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.54-2.22 (m, 21H), 3.98 (s, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ28.85, 31.72, 32.09, 33.40, 38.31, 42.11, 44.54, 64.36, 67.37, 107.80, 108.50, 110.36。元素分析、C18H26O6に対する理論値:C,63.89;H,7.74。実測値:C,64.03;H,7.66。
O−メチル2−アダマンタノンオキシム(1.32g,7.4mmol)及び4−[4−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)フェニル]シクロヘキサノン(2.00g,7.4mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10から30%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ154(0.80g,25%)が無色の固体として得られた。融点138〜140℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.37 (s, 6H), 1.59-2.16 (m, 22H), 2.51-2.68 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.63, 27.03, 28.38, 31.29, 34.70, 34.88, 34.90, 36.56, 36.93, 42.98, 67.52, 79.15, 108.26, 111.46, 126.22, 126.70, 128.44, 149.58, 162.01。元素分析、C27H35NO4に対する理論値:C,74.11;H,8.06;N,3.20。実測値:C,74.35;H,8.08;N,3.18。
OZ72(0.31g,1.0mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.29g,1.5mmol)、HOBT(0.20g,1.5mmol)、及び2−アミノエタノール(0.09g,1.5mmol)を含むDMF(10ml)溶液を室温で18時間攪拌した後、2MのHCl(30ml)で反応を停止させた。この混合物を酢酸エチル(4×30ml)で抽出し、合わせた抽出液を水(2×30ml)及び塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のメタノールを含むCH2Cl2)で精製すると、トリオキソランOZ155(0.16g,46%)が無色の固体として得られた。融点114〜116℃(エーテル/CH2Cl2 2:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.08 (m, 22H), 2.17 (br s, 1H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.44, 26.84, 26.99, 33.58, 34.75, 34.78, 36.35, 36.75, 42.27, 43.58, 62.31, 107.77, 111.53, 176.04。元素分析、C19H29NO5に対する理論値:C,64.93;H,8.32;N,3.99。実測値:C,64.68;H,8.11;N,3.93。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び4−ベンジルシクロヘキサノン(940mg,5mmol)を含むシクロヘキサン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のエーテルを含むヘキサン)及びその後のエタノール/CH2Cl2(19:1)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ156(825mg,47%)が無色の固体として得られた。融点87〜89℃(エタノール/CH2Cl2,19:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.18-1.37 (m, 2H), 1.49-2.20 (m, 21H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09-7.40 (m, 5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.49, 26.88, 29.93, 34.15, 34.78, 34.79, 36.39, 36.81, 38.16, 42.89, 108.94, 111.19, 125.78, 128.16, 129.07, 140.86。元素分析、C23H30O5に対する理論値:C,77.93;H,8.53。実測値:C,78.17;H,8.45。
OZ80(301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(404mg,4mmol)を含むCH2Cl2(7ml)の0℃溶液に、4−メチル−1−ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩(220mg,1.1mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(2×10ml)及び塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。エタノールから残留物を結晶化するとトリオキソランOZ157(105mg,27%)が無色の固体として得られた。融点146〜148℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.61-2.09 (m, 18H), 2.30 (s, 3H), 2.31-2.48 (m, 4H), 3.21-3.47 (m, 8H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.61, 27.01, 34.52, 34.85, 34.95, 36.59, 36.87, 44.77, 46.14, 46.87, 54.91, 107.24, 112.04, 163.68。元素分析、C21H33N3O4に対する理論値:C,64.42;H,8.50;N,10.73。実測値:C,64.34;H,8.37;N,10.61。
OZ05(555mg,2mmol)の1,2−ジクロロエタン(10ml)溶液に、ピペリジン(187mg,2.2mmol)及び酢酸(10滴)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(677mg,3.2mmol)を添加した。この混合物を5時間攪拌した後、NaOHの1M水溶液(2ml)で反応を停止させた。この結果得られた混合物をCH2Cl2(40ml)で抽出し、水(2x10ml)及び塩水(2x10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル(2ml)に溶解し、2Mの過剰量のエーテルHCLで処理し、濾過すると、トリオキソランOZ159(460mg,60%,二つのジアステレオマーの1:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点128℃分解(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (br s, 1H), 1.58-2.20 (m, 23H), 2.21-2.60 (m, 4H), 2.78 (br s, 2H), 3.11 (br s, 1H), 3.28-3.59 (m, 2H), 11.94 (br s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ22.53, 22.69, 22.73, 23.33, 23.43, 26.37, 26.40, 26.78, 32.65, 32.81, 34.66, 34.69, 34.72, 34.91, 36.28, 36.64, 49.77, 49.98, 63.81, 64.20, 106.50, 106.56, 112.20, 112.37。元素分析、C21H34ClNO3・0.25H2Oに対する理論値:C,64.93;H,8.95;N,3.61。実測値:C,64.48;H,8.59;N,3.63。
OZ05(555mg,2mmol)の1,2−ジクロロエタン(10ml)溶液に、ベンジルアミン(236mg,2.2mmol)及び酢酸(10滴)を添加した。この反応混合物を室温で15分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(677mg,3.2mmol)を添加した。この混合物を5時間攪拌した後、NaOHの1M水溶液(2ml)で反応を停止させた。この結果得られた混合物をCH2Cl2(40ml)で抽出し、水(2×10ml)及び塩水(2×10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル(2ml)に溶解し、2Mの過剰量のエーテルHClで処理し、濾過すると、トリオキソランOZ160(567mg,70%,二つのジアステレオマーの2:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点160℃分解(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.42-2.31 (m, 22H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.91-4.19 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 3H), 7.59-7.71 (m, 2H), 10.00 (br s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ25.95, 26.53, 26.89, 32.21, 34.78, 34.92, 36.38, 36.45, 36.81, 47.82, 53.65, 106.71, 106.79, 111.72, 112.33, 129.07, 129.12, 129.30, 129.35, 130.25, 130.51, 130.57。元素分析、C23H32ClNO3に対する理論値:C,68.05;H,7.95;N,3.45。実測値:C,67.89;H,7.71;N,3.35。
OZ05(555mg,2mmol)の1,2−ジクロロエタン(10ml)溶液に、4−(3−アミノプロピル)モルホリン(317mg,2.2mmol)及び酢酸(10滴)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(677mg,3.2mmol)を添加した。この混合物を5時間攪拌した後NaOHの1M水溶液(2ml)で反応を停止させた。この結果得られた混合物をCH2Cl2(40ml)で抽出し、水(2×10ml)及び塩水(2×10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル(2ml)に溶解し、2Mの過剰量のエーテルHClで処理し、濾過するとトリオキソランOZ161(552mg,68%,二つのジアステレオマーの1:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点70〜72℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31-2.20 (m, 24H), 2.32-2.60 (m, 7H), 2.61-2.78 (m, 2H), 3.62-3.83 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.29, 26.70, 26.77, 26.81, 29.61, 30.02, 31.97, 32.42, 34.55, 34.59, 34.63, 34.70, 36.16, 36.20, 36.61, 43.27, 45.76, 46.00, 53.62, 53.64, 54.62, 54.86, 57.31, 57.42, 66.80, 108.35, 108.39, 111.05, 111.34。元素分析、C23H38N2O4に対する理論値:C,67.95;H,9.42;N,6.89。実測値:C,67.84;H,9.30;N,6.68。
OZ05(555mg,2mmol)の1,2−ジクロロエタン(10ml)溶液にシクロヘキシルアミン(218mg,2.2mmol)及び酢酸(10滴)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(677mg,3.2mmol)を添加した。この混合物は5時間攪拌した後NaOHの1M水溶液(2ml)で反応を停止させた。この結果得られた混合物をCH2Cl2(40ml)で抽出し、水(2×10ml)及び塩水(2×10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル(2ml)に溶解し、2Mの過剰量のエーテルHClで処理し、濾過すると、OZ162(516mg,65%,二つのジアステレオマーの1:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点240℃分解(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (br s, 2H), 1.55-2.42 (m, 30H), 2.97-3.21 (m, 2H), 9.33 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ24.83, 24.87, 26.56, 26.90, 26.97, 29.45, 32.58, 34.80, 34.82, 34.94, 36.39, 36.51, 36.85, 52.70, 54.89, 55.12, 106.82, 106.91, 111.67, 112.32。元素分析、C22H36ClNO3に対する理論値:C,66.39;H,9.12;N,3.52。実測値:C,66.28;H,8.97;N,3.54。
OZ146(423mg,1mmol)及びヒドラジン一水和物(150mg,3mmol)を含むクロロホルム(9ml)及びメタノール(1ml)の溶液を55℃で48時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して固体の副産物を除去した。濾液を水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体をエーテル(10ml)に溶解し、1MのエーテルHCl(1.2ml)で処理し、濾過した。エーテルから再結晶化すると、トリオキソランOZ163(80mg,24%)が黄褐色の固体として得られた。融点146℃分解(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.23-1.42 (m, 2H), 1.59-2.20 (m, 21H), 2.86 (br s, 2H), 8.35 (br s, 3H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.45, 26.86, 27.61, 33.27, 34.45, 34.76, 36.37, 36.77, 39.25, 44.88, 107.92, 111.52。元素分析、C17H28ClNO3に対する理論値:C,61.90;H,8.56;N,4.25。実測値:C,59.83;H,8.21;N,5.07。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.10g,6.2mmol)及び4−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサノン(1.70g,6.2mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ164(1.60g,63%)が無色の固体として得られた。融点129〜132℃(ヘキサン/エーテル 9:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63-2.22 (m, 22H), 2.56-2.71 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ14.34, 26.49, 26.89, 31.18, 34.59, 34.80, 36.42, 36.80, 42.99, 60.76, 108.18, 111.51, 126.77, 128.54, 129.74, 151.39, 166.57。元素分析、C25H32O5に対する理論値:C,72.79;H,7.82。実測値:C,72.83;H,7.90。
OZ164(1.38g,3.35mmol)、KOH(1.13g)、THF(30ml)、メタノール(30ml)、及び水(6ml)の混合物を50℃で2時間加熱した。この混合物を10mlまで濃縮し、水(50ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層をHCLの1M水溶液でpH=2まで酸性化し、この結果得られた固体を濾過して回収すると、トリオキソランOZ165(1.08g,84%)が無色の固体として得られた。融点157℃分解。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.63-2.22 (m, 22H), 2.57-2.72 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.49, 26.90, 31.14, 34.58, 34.81, 36.43, 36.80, 43.10, 108.14, 111.54, 126.99, 127.23, 130.46, 152.54, 171.45。元素分析、C23H28O5に対する理論値:C,71.85;H,7.34。実測値:C,71.68;H,7.33。
OZ119(0.59g,2.0mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.63g,2.4mmol)、及びエチル4−ヒドロキシ安息香酸塩(0.50g,3.0mmol)を含む0℃のTHF(12ml)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.65g,3.2mmol)を含むTHF(0.5ml)を滴下した。次にこの混合物を室温まで温め、室温で2時間攪拌した後溶媒を除去した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,20%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ166(0.65g,73%)が無色の固体として得られた。融点142〜143℃(ヘキサン/エーテル 9:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.58 (m, 2H), 1.60-2.21 (m, 21H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ14.35, 26.48, 26.85, 26.87, 33.72, 34.78, 34.80, 36.14, 36.40, 36.79, 60.58, 72.43, 108.64, 111.41, 113.97, 122.84, 131.50, 162.75, 166.38。元素分析、C26H34O6に対する理論値:C,70.56;H,7.74。実測値:C,70.72;H,7.76。
主要異性体(シス)ついては、OZ146を見よ。O−メチル2−アダマンタノンオキシム(2.23g,12.4mmol)及び4−フタルイミドメチルシクロヘキサノン(3.20g,12.4mmol)を含むペンタン(100ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含むヘキサン及び40%のCH2Cl2を含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ167(0.16g,3%)が無色の固体として得られた。融点140〜142℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.40-2.17 (m, 23H), 3.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.63, 27.03, 27.69, 33.46, 34.83, 34.99, 35.71, 36.51, 36.93, 42.98, 108.58, 111.74, 123.25, 132.19, 133.91, 168.52。元素分析、C25H29NO5に対する理論値:C,70.90;H,6.90;N,3.31。実測値:C,70.75;H,7.03;N,3.25。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.80g,10mmol)及び1,4−シクロヘキサンジオン(2.24g,20mmol)を含むペンタン(60ml)及びCH2Cl2(40ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ169(346mg,16%,二つのジアステレオマーの2:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点156〜158℃(ヘキサン)。 1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.92 (s, 8H), 1.60-2.25 (m, 28H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.45, 26.83, 26.86, 31.57, 34.72, 34.75, 34.80, 34.84, 36.29, 36.31, 36.74, 107.65, 107.71, 111.72。元素分析、C26H36O6に対する理論値:C,70.24;H,8.16。実測値:C,70.18;H,8.28。
OZ05(555mg,2mmol)を含む1,2−ジクロロエタン(10ml)に4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(344mg,2.2mmol)及び酢酸(10滴)を添加した。反応混合物を、室温で15分間攪拌した後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(677mg,3.2mmol)を添加した。この混合物を5時間攪拌した後NaOH(2ml)の1M水溶液で反応を停止させた。この結果得られた混合物をCH2Cl2(40ml)で抽出し、水(2×10ml)及び塩水(2×10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル(2ml)に溶解し、2Mの過剰量のエーテルHClで処理し、濾過するとトリオキソランOZ171(650mg,66%,二つのジアステレオマーの1:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点165℃分解(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.43 (s, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.46-2.37 (m, 26H), 3.14-3.40 (m, 1H), 3.55-3.79 (m, 1H), 8.28-8.45 (m, 1H), 9.25-9.47 (m, 2H), 9.55-9.72 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ24.03, 24.07, 25.96, 26.38, 29.78, 31.70, 34.38, 34.43, 34.55, 35.81, 35.88, 36.22, 37.00, 45.66, 45.71, 50.74, 50.93, 56.22, 56.26, 107.42, 107.46, 111.13, 111.41。元素分析、C25H44Cl2N2O3・1.5H2Oに対する理論値:C,57.90;H,9.14;N,5.40。実測値:C,57.65;H,8.74;N,5.36。
OZ05(555mg,2mmol)を含むTHF(11ml)、水(3ml)、及びエタノール(3.5ml)の溶液に、HClの2M水溶液(1.5ml)及びアミノグアニジン重炭酸塩(299mg,2.2mmol)を添加した。混合物を室温で30時間攪拌した後、溶媒を除去した。残留物をエタノール(10ml)で粉砕し、その結果得られた沈殿物を濾過して回収し、THFで洗浄すると、トリオキソランOZ172(476mg,64%)が無色の固体として得られた。融点150℃分解(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.46-2.27 (m, 18H), 2.42-2.61 (m, 2H), 2.62-2.83 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 10.95 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ24.83, 26.37, 26.77, 31.72, 32.49, 33.62, 34.70, 34.74, 34.84, 36.23, 36.26, 36.65, 107.26, 112.27, 156.57, 157.93。元素分析、C17H27ClN4O3に対する理論値:C,55.05;H,7.34;N,15.11。実測値:C,55.14;H,7.51;N,15.30。
OZ160(342mg,0.84mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、トリエチルアミン(255mg,2.53mmol)及び塩化メトキシアセチル(137mg,1.26mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテルで粉砕すると、トリオキソランOZ173(110mg,30%,二つのジアステレオマーの3:2の混合物)が無色の固体として得られた。融点132〜134℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.47-2.20 (m, 22H), 3.38 (s, 1.8H), 3.48 (s, 1.2H), 3.99 (s, 1.2H), 4.23 (s, 0.8H), 4.46 (s, 1.2H), 4.55 (s, 0.8H), 4.42-4.58 (m, 1H), 7.09-7.46 (m, 5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.41, 26.80, 26.87, 27.11, 28.74, 33.31, 33.54, 34.67, 34.74, 34.93, 36.29, 36.72, 44.76, 45.52, 51.71, 55.36, 59.20, 71.54, 72.30, 107.56, 111.65, 125.61, 126.74, 127.10, 127.30, 128.33, 128.78, 137.93, 139.04, 169.30, 169.82。元素分析、C26H35NO5に対する理論値:C,70.72;H,7.99;N,3.17。実測値:C,70.76;H,8.02;N,3.08。
OZ162(330mg,0.83mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、トリエチルアミン(251mg,2.49mmol)及び塩化メトキシアセチル(135mg,1.24mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテルで粉砕すると、トリオキソランOZ174(109mg,30%,二つのジアステレオマーの4:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点140〜142℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.02-2.20 (m, 30H), 2.32-2.72 (m, 2H), 2.81-3.05 (m, 1H), 3.40 (s, 2.4H), 3.42 (s, 0.6H), 3.48-3.69 (m, 1H), 4.02 (s, 1.6H), 4.03 (m, 0.4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ25.25, 26.00, 26.44, 26.84, 27.89, 29.77, 33.50, 34.21, 34.77, 36.32, 36.73, 55.51, 56.10, 58.84, 73.12, 73.71, 107.39, 107.52, 111.83, 168.17。元素分析、C25H39NO5に対する理論値:C,69.25;H,9.07;N,3.23。実測値:C,69.12;H,9.06;N,3.23。
OZ78(322mg,1.0mmol)を含む0℃のエーテル(10ml)溶液に、トリエチルアミン(202mg,2mmol)及びクロロギ酸エチル(217mg,2mmol)を添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌した後、新たに調製したヒドロキシルアミンの溶液を添加した。[ヒドロキシルアミン塩酸塩(170mg,2.48mmol)及び重炭酸塩ナトリウム(203mg,2.48mmol)を含むメタノール(5ml)の懸濁液を室温で15分間攪拌した。この懸濁液は、そのまま使用した。]この結果得られた混合物を室温で12時間攪拌し、エーテル(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のメタノールを含むCH2Cl2)及びその後のエタノールからの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ175(95mg,28%)が無色の固体として得られた。融点138〜140℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.81-1.27 (m, 3H), 1.40-2.19 (m, 22H), 8.65 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.84, 26.25, 29.40, 32.60, 33.35, 34.26, 35.81, 36.13, 38.68, 108.33, 110.44, 167.91。元素分析、C18H27NO5に対する理論値:C,64.07;H,8.07;N,4.15。実測値:C,64.11;H,8.10;N,3.97。
OZ166(0.30g,0.68mmol)、KOH(0.38g)、THF(10ml)、メタノール(10ml)、及び水(2ml)の混合物を50℃で3時間加熱した。この混合物を5mlにまで濃縮し、水(15ml)で希釈し、1MのHCl水溶液(1ml)で酸性化した。この結果得られた固体を濾過して回収すると、トリオキソランOZ176(0.21g,75%)が無色の固体として得られた。融点165〜168℃。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.15-1.27 (m, 2H), 1.50-2.17 (m, 21H), 3.88 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.99, 26.40, 26.53, 33.27, 34.45, 35.35, 35.95, 36.26, 72.09, 108.70, 110.71, 114.41, 123.04, 131.50, 162.47, 167.15。元素分析、C24H30O6に対する理論値:C,69.54;H,7.30。実測値:C,69.67;H,7.21。
60%のNaH(0.08g,2mmol)を含む0℃のDMF(4ml)の懸濁液に、窒素下で1,2,4−トリアゾール(0.14g,2mmol)を含むDMF(4ml)の溶液を添加した。この混合物を30分間攪拌した後、OZ119のメタンスルホン酸塩(0.37g,1.0mmol)を含むDMF(4ml)の溶液を滴下した。混合物を50℃で2時間加熱した後、水(40ml)で反応を停止させ、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(3×30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/エーテル(4:1)から結晶化すると、トリオキソランOZ177(0.21g,61%)が無色の固体として得られた。融点123〜124℃(ヘキサン/エーテル 4:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.17-1.42 (m, 2H), 1.50-2.19 (m, 21H), 4.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.43, 26.82, 27.48, 33.43, 34.75, 36.35, 36.47, 36.73, 54.84, 108.19, 111.57, 143.35, 152.10。元素分析、C19H27N3O3に対する理論値:C,66.06;H,7.88;N,12.16。実測値:C,65.86;H,8.06;N,11.89。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(0.54g,3mmol)及び4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]シクロヘキサノン(0.75g,3mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(50ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,30%の酢酸エチルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ178(0.22g,18%)が無色の固体として得られた。融点132〜135℃(ヘキサン/CH2Cl2 4:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.19 (m, 22H), 2.60-2.74 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.48, 26.88, 31.14, 34.48, 34.80, 36.43, 36.78, 42.94, 44.53, 107.95, 111.64, 127.59, 127.80, 138.45, 152.59。元素分析、C23H30O5Sに対する理論値:C,66.00;H,7.22。実測値:C,66.08;H,7.16。
OZ145(1.08g,3.1mmol)を含むエーテル(80ml)溶液に1MのエーテルHCl(3.5ml)を添加した。この結果得られた沈殿物を濾過して回収すると、トリオキソランOZ179(1.14g,97%)が無色の固体として得られた。融点153〜156℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.19-1.46 (m, 2H), 1.50-2.19 (m, 21H), 4.24 (br s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 15.94 (br s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.38, 26.77, 27.26, 33.20, 34.71, 36.29, 36.68, 37.17, 54.75, 107.85, 111.62, 119.72, 121.22, 135.82。元素分析、C20H29ClN2O3に対する理論値:C,63.06;H,7.67;N,7.35。実測値:C,63.21;H,7.63;N,7.30。
OZ154(0.21g,0.48mmol)を含むエーテル(9ml)及びCH2Cl2(1ml)の溶液に、1MのエーテルHCl(0.5ml)を添加した。この結果得られた沈殿物を濾過して回収すると、トリオキソランOZ180(0.20g,88%)が無色の固体として得られた。融点 143〜145℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.58-2.25 (m, 28H), 2.58-2.80 (m, 1H), 4.69 (br s, 2H), 7.44 (br s, 2H), 8.40 (br s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.44, 26.84, 27.19, 30.87, 34.37, 34.76, 36.39, 36.74, 43.21, 63.92, 83.36, 107.83, 111.59, 117.60, 128.16, 131.38, 156.27, 168.98.元素分析、C27H36ClNO4に対する理論値:C,68.41;H,7.65;N,2.95。実測値:C,68.26;H,7.80;N,2.90。
第一工程
OZ146(1.00g,2.36mmol)及びヒドラジン一水和物(0.50g,10mmol)を含むクロロホルム(22.5ml)及びメタノール(2.5ml)の溶液を、窒素下で55℃で25時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して固体の副産物を除去した。濾液を水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,CHCl3/MeOH/Et3N,90:10:1)で精製すると、シス−アダマンタン−2−スピロ−3’−8’−(アミノメチル)−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(0.63g,91%)が無色の固体として得られた。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.14-1.22 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.60-2.10 (m, 21H), 2.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H)。
第二工程
上のアミン(0.40g,1.36mmol)を含むアセトン(10ml)溶液にクエン酸(0.25g,1.30mmol)を含むアセトン(10ml)を添加した。この混合物を室温で30分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、エーテル(25ml)で処理した。この結果得られた沈殿物を濾過して回収し、メタノール(5ml)に再溶解し、濃縮するとトリオキソランOZ181(0.30g,45%)が無色の固体として得られた。融点76〜77℃。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.04-1.21 (m, 2H), 1.56-2.04 (m, 21H), 2.53 (ABシステム, 4H), 2.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.78 (br s, 3H), 11.50 (br s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.95, 26.37, 27.10, 33.01, 33.88, 34.40, 34.42, 35.90, 36.23, 43.61, 44.43, 71.35, 108.29, 110.81, 171.39。元素分析、C23H35NO10・0.4H2Oに対する理論値:C,55.52;H,7.36;N,2.82。実測値:C,55.25;H,7.25;N,2.66。
OZ72(0.31g,1.0mmol)、トリフェニルホスフィン(0.26g,1.0mmol)、及び1−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾール(0.11g,1.0mmol)を含むTHF(10ml)の0℃溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.20g,1.0mmol)を含むTHF(2ml)溶液を滴下した。この混合物をついで室温で16時間攪拌した後、溶媒を除去した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1%のメタノールを含む塩化メチレン)で精製すると、トリオキソランOZ182(0.21g,52%,二つのジアステレオマーの3:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点75〜76℃(エーテル/ヘキサン 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.18 (m, 22H), 2.25-2.48 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.57 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.11, 26.27, 26.44, 26.47, 26.84, 26.87, 33.21, 33.40, 34.75, 34.76, 34.78, 34.81, 36.35, 36.37, 36.75, 36.78, 41.15, 45.87, 63.06, 107.65, 108.11, 111.38, 111.61, 119.02, 129.31, 137.33, 174.34。元素分析、C22H30N2O5に対する理論値:C,65.65;H,7.51;N,6.96。実測値:C,65.86;H,7.58;N,6.78。
クロロギ酸エチル(0.13g,1.2mmol)、OZ165(0.41g,1.0mmol)、及びトリエチルアミン(0.13g,1.3mmol)、エーテル(5ml)、THF(5ml)、及びDMF(5ml)の混合物を0℃で1時間攪拌した。固体を濾過して除去し、濾液を新たに調製したヒドロキシルアミンの溶液に添加した。[KOH(84mg,1.5mmol)を含むメタノール(1ml)の0℃の懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.10g,1.5mmol)を含むメタノール(2ml)の溶液を添加した。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、濾過して固体の副産物を除去した。その濾液はそのまま使用した。]この結果得られた混合物を1時間攪拌し、濃縮した。この粗生産物をクロロホルム(6ml)で10分間45℃で粉砕し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過して回収し、クロロホルム/メタノール(2:1)から再結晶化すると、トリオキソランOZ183(0.13g,33%)が無色の固体として得られた。融点167〜168℃(クロロホルム/メタノール 2:1)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.40-2.17 (m, 22H), 2.57-2.80 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ26.03, 26.44, 31.06, 34.21, 34.48, 36.01, 36.30, 41.61, 108.26, 110.83, 126.82, 127.25, 130.92, 149.41, 164.47。元素分析、C23H29NO5に対する理論値:C,69.15;H,7.32;N,3.51。実測値:C,68.89;H,7.30;N,3.70。
OZ05(555mg,2mmol)を含む1,2−ジクロロエタン(10ml)溶液に、シクロプロパンメチルアミン(156mg,2.2mmol)及び酢酸(10滴)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(677mg,3.2mmol)を添加した。この混合物を5時間攪拌し、1MのNaOH水溶液(2ml)で反応を停止させた。この結果得られた混合物をCH2Cl2(40ml)で抽出し、水(2×10ml)及び塩水(2×10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル(2ml)に溶解し、2Mの過剰量のエーテルHClで処理し、濾過すると、トリオキソランOZ184(401mg,54%,二つのジアステレオマーの1:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点110℃分解(エーテル)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.39-0.60 (m, 2H), 0.61-0.85 (m, 2H), 1.22-1.43 (m, 1H), 1.59-2.45 (m, 22H), 2.76-3.02 (m, 2H), 3.08-3.35 (m, 1H), 9.65 (br s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ4.83, 4.87, 7.06, 7.13, 25.87, 25.94, 26.37, 26.73, 26.77, 32.29, 34.67, 34.70, 34.79, 36.20, 36.28, 36.66, 48.93, 49.25, 54.42, 54.60, 106.74, 106.75, 111.77, 112.28。元素分析、C20H32ClNO3に対する理論値:C,64.94;H,8.72;N,3.79。実測値:C,65.18;H,8.56;N,3.83。
OZ05(555mg,2mmol)を含む1,2−ジクロロエタン(10ml)溶液に、シクロプロピルアミン(125mg,2.2mmol)及び酢酸(10滴)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(677mg,3.2mmol)を添加した。この混合物を5時間攪拌した後1MのNaOH水溶液(2ml)で反応を停止させた。この結果得られた混合物をCH2Cl2(40ml)で抽出し、水(2×10ml)及び塩水(2×10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル(2ml)に溶解し、2Mの過剰量のエーテルHClで処理し、濾過すると、トリオキソランOZ185(348mg,49%,二つのジアステレオマーの1:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点102〜103℃分解(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.69-1.05 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 2H), 1.59-2.21 (m, 20H), 2.22-2.45 (m, 2H), 2.46-2.69 (m, 1H), 3.01-3.39 (m, 1H), 9.62 (br s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ3.85, 26.21, 26.24, 26.40, 26.76, 26.80, 27.49, 27.94, 32.35, 34.70, 34.73, 34.86, 36.24, 36.32, 36.70, 56.85, 57.19, 106.76, 106.78, 111.84, 112.34。元素分析、C19H30ClNO3に対する理論値:C,64.12;H,8.50;N,3.94。実測値:C,64.00;H,8.38;N,3.84。
OZ137(550mg,1.74mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃の溶液にトリエチルアミン(350mg,3.48mmol)及び塩化メトキシアセチル(198mg,1.82mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,85%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ186(379mg,62%)が無色の固体として得られた。融点105〜106℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.40-1.61 (m, 2H), 1.62-2.21 (m, 20H), 3.41 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.80-3.96 (m, 1H), 6.35-6.49 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.34, 26.72, 29.67, 32.56, 34.64, 36.20, 36.63, 45.84, 58.94, 71.83, 107.53, 111.47, 168.65。元素分析、C19H29NO5に対する理論値:C,64.93;H,8.32;N,3.99。実測値:C,64.81;H,8.31;N,3.91。
OZ137(550mg,1.74mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、トリエチルアミン(352mg,3.48mmol)及びジメチルカルバモイルクロリド(197mg,1.82mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,90%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ187(346mg,57%)が無色の固体として得られた。融点142〜144℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.32-1.55 (m, 2H), 1.62-2.21 (m, 20H), 2.88 (s, 6H), 3.62-3.85 (m, 1H), 4.15-4.29 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.42, 26.79, 30.67, 32.86, 34.72, 36.07, 36.28, 36.72, 47.91, 107.94, 111.45, 157.69。元素分析、C19H30N2O4に対する理論値:C,65.12;H,8.63;N,7.99。実測値:C,65.30;H,8.68;N,8.06。
OZ80(301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(202mg,2mmol)を含むCH2Cl2(7ml)の0℃の溶液に、4−モルホリンカルボニルクロリド(170mg,1.1mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(2×10ml)及び塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエタノールから結晶化すると、トリオキソランOZ188(310mg,82%)が無色の固体として得られた。融点132〜134℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.21 (m, 18H), 3.18-3.28 (m, 4H), 3.29-3.58 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.42, 26.82, 34.37, 34.73, 34.82, 36.39, 36.70, 44.59, 47.41, 66.62, 107.03, 112.04, 163.66。元素分析、C20H30N2O5に対する理論値:C,63.47;H,7.99;N,7.40。実測値:C,63.24;H,7.84;N,7.44。
OZ78(322mg,1.0mmol)を含むエーテル(10ml)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(202mg,2mmol)及びクロロギ酸エチル(217mg,2mmol)を添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌した後、モルホリン(175mg,2mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で12時間攪拌し、エーテル(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をエタノールから結晶化させて精製すると、トリオキソランOZ189(290mg,74%)が無色の固体として得られた。融点118〜120℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.16-1.35 (m, 2H), 1.60-2.16 (m, 21H), 2.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.38-3.54 (m, 2H), 3.55-3.82 (m, 6H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.48, 26.86, 30.28, 33.26, 34.05, 34.79, 36.39, 36.79, 39.01, 41.93, 46.18, 66.66, 66.97, 108.58, 111.35, 170.67。元素分析、C22H33NO5に対する理論値:C,67.49;H,8.50;N,3.58。実績値:C,67.46;H,8.39;N,3.34。
OZ80(301mg,1mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の室温で攪拌している溶液にトリエチルアミン(0.4ml,3mmol)及びジメチルアミノスルホニルクロリド(0.13ml,1.2mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間攪拌した後、溶媒を除去した。残留物をエーテル(15ml)で希釈し、水(2×10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル/ヘキサン(1:1)から結晶化すると、トリオキソランOZ190(301mg,81%)が無色の固体として得られた。融点104〜106℃(エーテル/ヘキサン 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.62-2.17 (m, 18H), 2.82 (s, 6H), 3.29-3.53 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.40, 26.79, 34.24, 34.71, 34.80, 36.36, 36.67, 38.18, 44.51, 106.23, 112.25。元素分析、C17H28N2O5Sに対する理論値:C,54.82;H,7.58;N,7.52。実測値:C,54.70;H,7.38;N,7.50。
OZ80(301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(202mg,2mmol)を含むDMF(2ml)及びCH2Cl2(2ml)の室温で攪拌している溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(130mg,2mmol)を添加した。1H−ピラゾール−1−カルボキシアミジン塩酸塩(147mg,1mmol)を添加した後、反応混合物は濁った懸濁液になった。攪拌を3時間続け、その間に反応混合物は透明な溶液になった。乾燥エーテル(15ml)を上の溶液に添加すると、無色の沈殿ができ、これを濾過してエーテル(3×5ml)で洗浄した。回収した固体をエーテル/CH2Cl2(3:1)から再結晶化すると、トリオキソランOZ191(302mg,88%)が無色の固体として得られた。融点144〜148℃(エーテル/CH2Cl2,3:1)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.57-2.17 (m, 18H), 3.41-3.69 (m, 4H), 7.72 (s, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.93, 26.31, 33.61, 34.38, 34.43, 35.76, 36.15, 43.39, 106.29, 111.74, 156.36。元素分析、C16H26ClN3O3に対する理論値:C,55.89;H,7.62;N,12.22。実測値:C,55.73;H,7.54;N,12.23。
OZ80(301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(202mg,2mmol)を含むCH2Cl2(7ml)の0〜5℃の溶液に、4−クロロフェニルイソシアネート(154mg,1mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(2×10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をメタノールから結晶化して精製すると、トリオキソランOZ192(346mg,83%)が無色の固体として得られた。融点132〜134℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.61-2.17 (m, 18H), 3.42-3.77 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.17-7.37 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.41, 26.81, 34.34, 34.73, 34.82, 36.38, 36.67, 42.34, 106.65, 112.32, 121.19, 128.20, 128.86, 137.53, 154.46。元素分析、C22H27ClN2O4に対する理論値:C,63.08;H,6.50;N,6.69。実測値:C,62.95;H,6.36;N,6.65。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び4−(4−フルオロフェノキシ)シクロヘキサノン(950mg,5.1mmol)を含むシクロヘキサン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のエーテルを含むヘキサン)及びその後のエタノール/CH2Cl2(19:1)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ193(250mg,13%)が無色の固体として得られた。融点102〜104℃(エタノール/CH2Cl2 19:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.57-2.21 (m, 22H), 4.29-4.41 (m, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.91-7.05 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.48, 26.88, 27.82, 30.06, 34.79, 34.85, 36.43, 36.79, 72.54, 108.22, 111.71, 115.87 (d, J = 23.3 Hz), 117.44 (d, J = 8.2 Hz), 153.44, 157.34 (d, J = 239.0 Hz)。元素分析、C22H27FO4に対する理論値:C,70.57;H,7.27。実測値:C,70.71;H,7.33。
OZ80 (301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(303mg,3mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0〜5℃の溶液にジイソプロピルカルバモイルクロリド(164mg,1mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(2×10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をメタノールから結晶化して精製すると、トリオキソランOZ194(290mg,74%)が無色の固体として得られた。融点114〜116℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.27 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 1.60-2.21 (m, 18H), 3.11-3.39 (m, 4H), 3.60 (sep, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ21.57, 26.44, 26.84, 34.39, 34.72, 34.81, 36.40, 36.73, 45.26, 47.52, 107.29, 111.79, 163.59。元素分析、C22H36N2O4に対する理論値:C,67.32;H,9.24;N,7.14。実測値:C,67.14;H,9.13;N,7.11。
OZ137(550mg,1.74mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(529mg,5.22mmol)及びtert−ブチルアセチルクロリド(304mg,2.26mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,75%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ195(335mg,51%)が無色の固体として得られた。融点142〜144℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.02 (s, 9H), 1.30-1.51 (m, 2H), 1.52-1.99 (m, 20H), 1.96 (s, 2H), 3.79-3.95 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.44, 26.82, 29.77, 30.00, 30.79, 32.76, 34.76, 36.31, 36.74, 46.45, 50.69, 107.76, 111.63, 170.97。元素分析、C22H35NO4に対する理論値:C,69.99;H,9.34;N,3.71。実測値:C,70.15;H,9.38;N,3.65。
OZ137(550mg,1.74mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(350mg,3.48mmol)及び無水コハク酸(176mg,1.74mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で24時間攪拌し、濃縮し、水(3×10ml)、ヘキサン(2×10ml)、及びTHF(5ml)で粉砕すると、トリオキソランOZ196(350mg,53%)が無色の固体として得られた。融点122〜124℃(THF)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.33-1.57 (m, 2H), 1.62-2.19 (m, 20H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.42-2.57 (m, 2H), 3.65-3.82 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ26.00, 26.39, 29.34, 29.43, 32.20, 34.43, 35.88, 36.26, 45.65, 108.07, 110.81, 170.41, 173.99。元素分析、C20H29NO6に対する理論値:C,63.31;H,7.70;N,3.69。実測値:C,63.46;H,7.68;N,3.84。
OZ119(0.29g,1mmol)、トリフェニルホスフィン(0.42g,1.6mmol)、及びコハク酸イミド(0.11g,1.1mmol)を含むTHF(6ml)の0℃の溶液に、DIPAD(0.32g,1.6mmol)を含むTHF(1ml)の溶液を添加した。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を除去した後、この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含むヘキサン)及びその後のヘキサン/CH2Cl2(3:1)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ197(0.30g,80%)が無色の固体として得られた。融点147〜148℃(ヘキサン/CH2Cl2 3:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.37-1.59 (m, 2H), 1.61-2.35 (m, 21H), 2.92 (s, 4H), 3.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.39, 26.79, 27.70, 28.02, 33.46, 34.69, 34.71, 34.74, 36.28, 36.71, 43.75, 108.32, 111.25, 177.26。元素分析、C21H29NO5に対する理論値:C,67.18;H,7.79;N,3.73。実測値:C,67.12;H,7.81;N,3.63。
OZ208(0.38g,0.92mmol)、KOH(0.36g)、THF(10ml)、メタノール(10ml)、及び水(2ml)の混合物を50℃で2時間加熱した。この混合物を濃縮し、水(10ml)で希釈し、1MのHCl水溶液でpH=2まで酸性化した。この結果得られた固体を濾過して回収し、ヘキサン/エーテル(10ml,2:1)で洗浄すると、トリオキソランOZ198(0.28g,79%)が無色の固体として得られた。融点150〜152℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.63-2.22 (m, 22H), 2.58-2.73 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.51, 26.91, 31.31, 34.63, 34.82, 36.43, 36.82, 42.72, 108.21, 111.49, 128.13, 128.60, 128.75, 129.46, 132.06, 146.59, 171.58。元素分析、C23H28O5に対する理論値:C,71.85;H,7.34。実測値:C,71.74;H,7.3。
OZ80(450mg,1.49mmol)を含むCH2Cl2(12ml)の室温の溶液に、ピリジン(1.2ml,14.9mmol)、HOAc(0.82ml,14.9mmol)、トリエチルアミン(0.4ml,2.98mmol)、及びシアン酸カリウム(243mg,2.98mmol)を添加した。35時間攪拌した後、反応混合物をエーテル(50ml)及び水(50ml)の混合物中に注いだ。その有機層を分離し、塩水(15ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル/CH2Cl2(3:1)から結晶化すると、トリオキソランOZ199(449mg,98%)が無色の固体として得られた。融点140〜142℃(エーテル/CH2Cl2 3:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.57-2.21 (m, 18H), 3.31-3.69 (m, 4H), 4.55 (s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.41, 26.81, 34.27, 34.73, 34.81, 36.37, 36.69, 42.25, 106.72, 112.21, 157.65。元素分析、C16H24N2O4・0.4H2Oに対する理論値:C,60.89;H,7.92;N,8.88。実測値:C,60.86;H,7.60;N,8.84。
OZ80(450mg,1.49mmol)を含むCH2Cl2(10ml)及びメタノール(10ml)の室温の溶液に、トリエチルアミン(0.4ml,2.98mmol)を添加し、その後にエチルビニルスルホン(0.15ml,1.49mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で3時間攪拌した後、溶媒を除去した。残留物をエーテル(15ml)で希釈し、水(2×10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。この粗生産物をエーテル/ヘキサン(1:1)から結晶化すると、トリオキソランOZ200(415mg,72%)が無色の固体として得られた。融点105〜107℃(エーテル/ヘキサン 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.57-2.21 (m, 18H), 2.41-2.59 (m, 2H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 7.4 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ6.59, 26.40, 26.80, 34.33, 34.71, 34.79, 36.34, 36.69, 48.56, 49.74, 50.94, 51.10, 106.54, 111.85。元素分析、C19H31NO5Sに対する理論値:C,59.19;H,8.10;N,3.63。実測値:C,58.98;H,7.95;N,3.65。
OZ05(555mg,2mmol)を含む1,2−ジクロロエタン(10ml)の溶液に、4−フルオロアニリン(236mg,2.12mmol)及び酢酸(10滴)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(677mg,3.2mmol)を添加した。この混合物を5時間攪拌した後、1MのNaOH(2ml)水溶液で反応を停止させた。この結果得られた混合物をCH2Cl2(40ml)で抽出し、水(2×10ml)及び塩水(2×10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、油(517mg,69%,二つのジアステレオマーの2:1の混合物)が得られた。エーテル及びヘキサンで粉砕すると、トリオキソランOZ201(280mg,37%)が無色の固体として得られた。融点118〜120℃(ヘキサン)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.37-1.52 (m, 2H), 1.53-2.21 (m, 20H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.28-3.49 (m, 1H), 6.41-6.63 (m, 2H), 6.77-6.99 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.87, 30.10, 32.75, 34.77, 34.81, 36.34, 36.76, 50.92, 108.08, 111.58, 114.14 (d, J = 7.3 Hz), 115.71 (d, J = 22.4 Hz), 143.44, 155.70 (d, J = 234.9 Hz)。元素分析、C22H28FNO3に対する理論値:C,70.75;H,7.56;N,3.75。実測値:C,70.85;H,7.42;N,3.76。
OZ137(550mg,1.74mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、トリエチルアミン(529mg,5.22mmol)及び2−アセトキシ−2−メチルプロピオニルクロリド(430mg,2.61mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をヘキサンで粉砕して精製すると、トリオキソランOZ202(350mg,49%)が無色の固体として得られた。融点130〜132℃(ヘキサン)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.35-1.52 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.62-2.06 (m, 20H), 2.07 (s, 3H), 3.75-3.95 (m, 1H), 5.77-5.93 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ21.87, 24.29, 26.43, 26.81, 29.73, 32.68, 34.75, 36.30, 36.73, 46.51, 81.35, 107.66, 111.65, 169.15, 172.35。元素分析、C22H33NO6に対する理論値:C,64.84;H,8.16;N,3.44。実測値:C,64.80;H,7.93;N,3.52。
OZ80(301mg,1mmol)及びトリエチルアミン(303mg,3mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、1−ピロリジンカルボニルクロリド(118mg,1mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(2×10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエタノールから結晶化すると、トリオキソランOZ203(152mg,42%)が無色の固体として得られた。融点130〜132℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.61-2.15 (m, 22H), 3.23-3.57 (m, 8H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ25.53, 26.44, 26.83, 34.51, 34.73, 34.82, 36.40, 36.72, 43.94, 48.38, 107.26, 111.90, 162.56。元素分析、C20H30N2O4に対する理論値:C,66.27;H,8.34;N,7.73。実測値:C,66.33;H,8.30;N,7.60。
O−メチル2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び4−[(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]シクロヘキサノン(1.27g,5mmol)を含むシクロヘキサン(80ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のエーテルを含むヘキサン)及びその後のエタノール/CH2Cl2(19:1)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ204(950mg,46%)が無色の固体として得られた。融点104〜106℃(エタノール/CH2Cl2 19:1)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.19-1.37 (m, 2H), 1.49-2.07 (m, 21H), 2.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.48, 26.87, 29.90, 34.08, 34.78, 36.38, 36.80, 38.00, 42.86, 51.95, 108.76, 111.28, 127.91, 129.08, 129.57, 146.42, 167.12。元素分析、C25H32O5に対する理論値:C,72.79;H,7.82。実測値:C,72.72;H,7.85。
OZ61(350mg,1mmol)を含むCH2Cl2の−78℃の溶液に、メチルリチウム(3ml,エーテル中に1.6M,4.8mmol)を添加した。反応物を−78℃で2時間攪拌したのち、水で反応を停止させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層を水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生産物をエタノールから結晶化させると、トリオキソランOZ205(262mg,78%)が無色の固体として得られた。融点96〜98℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.23 (s, 6H), 1.21-1.37 (m, 2H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.43-1.61 (m, 1H), 1.62-2.09 (m, 20H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.49, 26.89, 30.03, 31.99, 32.47, 34.31, 34.78, 34.80, 36.40, 36.82, 49.76, 71.39, 108.62, 111.17。元素分析、C20H32O4に対する理論値:C,71.39;H,9.59。実測値:C,71.44;H,9.39。
OZ119(0.29g,1mmol)、トリフェニルホスフィン(0.42g,1.6mmol)、及びヒダントイン(0.11g,1.1mmol)を含むDMF(6ml)及びTHF(6ml)の0℃の溶液に、DIPAD(0.32g,1.6mmol)を含むTHF(1ml)の溶液を添加した。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を除去した後、この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のアセトンを含むヘキサン)及びその後のヘキサン/CH2Cl2(5:1)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ206(0.21g,56%)が無色の固体として得られた。融点158〜160℃(ヘキサン/CH2Cl2 5:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.21-1.41 (m, 2H), 1.58-2.19 (m, 21H), 3.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 5.81 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.47, 26.87, 27.69, 33.54, 34.77, 34.79, 35.10, 36.36, 36.79, 43.76, 46.27, 108.43, 111.36, 158.35, 171.31。元素分析、C20H28N2O5に対する理論値:C,63.81;H,7.50;N,7.44。実測値:C,63.68;H,7.31;N,7.39。
シス−アダマンタン−2−スピロ−3’−8’−(アミノメチル)−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(1.465g,5mmol)を含むエーテル(60ml)及びCH2Cl2(20ml)の溶液に、p−TsOH(0.96g,5mmol)を含むエーテル(80ml)を添加した。この結果得られた混合物を−20℃に一晩置いた。固体を濾過して回収すると、トリオキソランOZ207(2.24g,96%)が無色の固体として得られた。融点162〜164℃。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.01-1.23 (m, 2H), 1.51-2.07 (m, 21H), 2.29 (s, 3H), 2.68 (app t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (br s, 3H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ20.93, 25.95, 26.36, 27.08, 32.99, 33.86, 34.40, 34.41, 35.89, 36.22, 43.63, 108.28, 110.80, 125.65, 128.21, 137.77, 145.87。元素分析、C24H35NO6Sに対する理論値:C,61.91;H,7.58;N,3.01。実測値:C,61.78;H,7.38;N,2.97。
O−メチル2−アダマンタノンオキシム(0.65g,2.6mmol)及び4−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサノン(0.47g,2.6mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(25ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ208(0.50g,47%)が無色の固体として得られた。融点72〜73℃(95%エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.61-2.21 (m, 22H), 2.55-2.69 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ14.35, 26.50, 26.90, 31.33, 34.64, 34.81, 36.43, 36.81, 42.78, 60.90, 108.24, 111.47, 127.48, 127.98, 128.41, 130.62, 131.21, 146.38, 166.70。元素分析、C25H32O5に対する理論値:C,72.79;H,7.82。実測値:C,72.61;H,7.60。
シス−アダマンタン−2−スピロ−3’−8’−(アミノメチル)−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(0.30g,1.02mmol)を含むエーテル(10ml)及びCH2Cl2(5ml)の溶液に、メタンスルホン酸(0.10g,1.04mmol)を含むエーテル(30ml)の溶液を添加した。この結果得られた混合物を10mlにまで濃縮し、−20℃に一晩置いた。その固体を濾過して回収すると、トリオキソランOZ209(0.34g,86%)が無色の固体として得られた。融点146〜148℃。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.01-1.23 (m, 2H), 1.51-2.07 (m, 21H), 2.34 (s, 3H), 2.69 (app t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.70 (br s, 3H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.95, 26.36, 27.09, 33.01, 33.85, 34.39, 34.41, 35.89, 36.22, 43.61, 108.28, 110.79。元素分析、C18H31NO6Sに対する理論値:C,55.50;H,8.02;N,3.60。実測値:C,55.41;H,7.94;N,3.58。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(1.79g,10mmol)及び4−[(フェニルスルホニル)メチル]シクロヘキサノン(1.20g,4.76mmol)を含むペンタン(50ml)及びCH2Cl2(25ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,33%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ210(0.78g,39%)が無色の固体として得られた。融点120〜122℃(エーテル/ヘキサン 1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.25-1.46 (m, 2H), 1.60-2.21 (m, 21H), 2.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.44, 26.83, 30.11, 31.19, 33.69, 34.75, 34.76, 36.35, 36.75, 61.79, 107.77, 111.53, 127.73, 129.32, 133.63, 140.21。元素分析、C23H30O5Sに対する理論値:C,66.00;H,7.22。実測値:C,66.15;H,7.10。
60%のNaH(0.08g,2mmol)を含むDMF(4ml)の0℃懸濁液に、ピラゾール(0.14g,2mmol)を含むDMF(4ml)の溶液を窒素下で添加した。この混合物を30分間攪拌した後、OZ119のメタンスルホン酸(0.37g,1.0mmol)を含むDMF(4ml)溶液を滴下した。反応混合物を50℃で2時間加熱し、水(40ml)で反応を停止させ、次いで酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた抽出液を塩水(3×30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,33%のエーテルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ211(0.28g,81%)が無色の固体として得られた。融点103〜106℃(ヘキサン/CH2Cl2,4:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.19-1.37 (m, 2H), 1.53-2.18 (m, 21H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.51 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.47, 26.85, 27.63, 33.60, 34.77, 36.37, 36.78, 37.16, 57.46, 105.02, 108.52, 111.43, 129.63, 139.41。元素分析、C20H28N2O3に対する理論値:C,69.74;H,8.19;N,8.13。実測値:C,69.88;H,8.18;N,8.17。
OZ119(0.29g,1mmol)、トリフェニルホスフィン(0.42g,1.6mmol)、及びサッカリン(0.20g,1.1mmol)を含むTHF(10ml)の0℃溶液に、DIPAD(0.32g,1.6mmol)を含むTHF(1ml)の溶液を添加した。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を除去した後、この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,25%のエーテルを含むヘキサン)及びその後のヘキサン/CH2Cl2(4:1)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ212(0.17g,37%)が無色の固体として得られた。融点152〜155℃(ヘキサン/CH2Cl2,4:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.23-1.45 (m, 2H), 1.59-2.18 (m, 21H), 3.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.49, 26.88, 27.79, 33.50, 34.79, 34.80, 35.14, 36.39, 36.81, 44.49, 108.43, 111.39, 120.93, 125.22, 127.33, 134.31, 134.73, 137.64, 159.26。元素分析、C24H29NO6Sに対する理論値:C,62.73;H,6.36;N,3.05。実測値:C,62.74;H,6.18;N,3.02。
OZ78(322mg,1mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液にトリエチルアミン(202mg,2mmol)及びクロロギ酸エチル(217mg,2mmol)を添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌した後、メトキシルアミンを添加した。[メトキシルアミン塩酸塩(167mg,2mmol)を含むメタノール(5ml)の懸濁液に、NaHCO3(164mg,2mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌した]。この結果得られた混合物を室温で12時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をメタノールから結晶化して精製すると、トリオキソランOZ213(0.17g,48%)が無色の固体として得られた。融点72〜74℃(メタノール)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.99-1.21 (m, 2H), 1.45-2.11 (m, 23H), 3.56 (s, 3H), 10.93 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.96, 26.37, 29.54, 32.64, 33.50, 34.40, 35.91, 36.25, 38.86, 63.34, 108.49, 110.64, 168.09。元素分析、C19H29NO5に対する理論値:C,64.93;H,8.32;N,3.99。実測値:C,64.79;H,8.13;N,3.76。
OZ204(412mg,1mmol)、NaOH(120mg,3mmol)、メタノール(10ml)、及び水(10ml)を含む混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を6MのHCl(4ml)水溶液でpH=2まで酸性化し、この結果得られた沈殿物を濾過して回収し、更に95%エタノールから結晶化すると、トリオキソランOZ214(182mg,46%)が無色の固体として得られた。融点160〜162℃(95%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.09-1.39 (m, 2H), 1.43-2.22 (m, 21H), 2.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.49, 26.88, 29.92, 34.08, 34.79, 36.39, 36.80, 38.00, 42.95, 108.74, 111.31, 126.98, 129.23, 130.24, 147.48, 171.61。元素分析、C24H30O5に対する理論値:C,72.34;H,7.59。実測値:C,72.16;H,7.37。
O−メチル 2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び4−フタルイミドエチルシクロヘキサノン(1.35g,5mmol)を含むシクロヘキサン(85ml)及びCH2Cl2(15ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,15%のエーテルを含むヘキサン)及びその後のエタノールからの結晶化により精製すると、トリオキソランOZ215(1.33g,61%)が無色の固体として得られた。融点136〜138℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.15-1.43 (m, 3H), 1.49-2.21 (m, 22H), 3.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62-7.78 (m, 2H), 7.79-7.97 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.48, 26.87, 29.81, 33.78, 34.04, 34.76, 34.79, 36.05, 36.38, 36.80, 108.73, 111.18, 123.14, 132.16, 133.84, 168.33。元素分析C26H31NO5に対する理論値:C,71.37;H,7.14;N,3.20。実測値:C,71.50;H,6.93;N,3.16。
OZ80(200mg,0.66mmol)を含む1,2−ジクロロエタン(5ml)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(0.2ml,1.2mmol)を室温で添加し、その後4−ピリジンカルボキシアルデヒド(71mg,0.66mmol)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(197mg,0.924mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で2時間攪拌し、NaHCO3(5ml)の飽和水溶液で反応を停止させ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生産物をエーテル/メタノール(3:1)から結晶化すると、トリオキソランOZ216(167mg,71%)が無色の固体として得られた。融点124〜126℃(エーテル/メタノール3:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.59-2.19 (m, 18H), 2.37-2.51 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 7.27 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.45, 26.87, 34.45, 34.74, 34.83, 36.40, 36.75, 51.24, 61.20, 106.94, 111.70, 123.63, 148.00, 149.81。元素分析、C21H28N2O3に対する理論値:C,70.76;H,7.92;N,7.86。実測値:C,70.80;H,7.77;N,7.65。
OZ78(322mg,1mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、トリエチルアミン(303mg,3mmol)及びクロロギ酸エチル(217mg,2mmol)を添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌した後、2−アミノチアゾール(100mg,1mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で12時間攪拌し、濃縮し、水で粉砕した。この粗生産物をエタノールから結晶化させて精製すると、トリオキソランOZ217(0.29g,72%)が無色の固体として得られた。融点160〜162℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.19-1.47 (m, 2H), 1.51-2.18 (m, 21H), 2.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 12.51 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.84, 30.10, 33.23, 33.91, 34.77, 36.37, 36.77, 42.81, 108.35, 111.45, 113.68, 136.10, 159.96, 170.18。元素分析、C21H28N2O4Sに対する理論値:C,62.35;H,6.98;N,6.93。実測値:C,62.28;H,6.92;N,6.87。
OZ78(322mg,1.0mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、トリエチルアミン(202mg,2mmol)及びクロロギ酸エチル(217mg,2mmol)の溶液を添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌した後、ピペリジン(100mg,1.2mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で12時間攪拌し、濃縮し、水で粉砕した。この粗生産物をエタノールから結晶化して精製すると、トリオキソランOZ218(0.24g,62%)が無色の固体として得られた。融点98〜100℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.15-1.39 (m, 2H), 1.43-2.17 (m, 27H), 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30-3.49 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ24.57, 25.66, 26.49, 26.60, 26.87, 30.31, 33.43, 34.11, 34.79, 36.39, 36.81, 39.26, 42.69, 46.87, 108.72, 111.29, 170.28。元素分析、C23H35NO4に対する理論値:C,70.92;H,9.06;N,3.60。実測値:C,70.83;H,8.99;N,3.60。
第一段階
OZ89(924mg,3mmol)及びトリエチルアミン(606mg,6mmol)を含むCH2Cl2(30ml)の0℃の溶液に、塩化メタンスルホニル(516mg,4.5mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、CH2Cl2(20ml)で希釈し、水(2×10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、メタンスルホン酸(1.16g,100%)が無色の固体として得られた。
第二段階
イミダゾール(100mg,1.5mmol)を含むDMF(5ml)の溶液に60%のNaH(75mg,1.9mmol)を添加した。この混合物を15分間攪拌した後、上のメタンスルホン酸(0.40g,1mmol)を含むDMF(2ml)の溶液を滴下した。この混合物を50℃で3時間加熱し、水(15ml)で反応を停止し、エーテル(3×20ml)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン/エーテル(19:1)から残留物を結晶化すると、トリオキソランOZ219(0.22g,61%)が無色の固体として得られた。融点116〜118℃(ヘキサン/エーテル,19:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.11-1.39 (m, 3H), 1.51-2.18 (m, 22H), 3.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.85, 29.80, 33.26, 33.93, 34.77, 36.38, 36.77, 37.35, 44.81, 108.48, 111.40, 118.65, 129.52, 136.95。元素分析、C21H30N2O3に対する理論値:C,70.36;H,8.44;N,7.81。実測値:C,70.14;H,8.27;N,7.81。
OZ80(200mg,0.66mmol)を含む1,2−ジクロロエタン(5ml)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(0.2ml,1.2mmol)を室温で添加し、その後、ベンズアルデヒド(70mg,0.66mmol)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(197mg,0.924mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で2時間攪拌し、NaHCO3(5ml)の飽和水溶液で反応を停止させ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をエーテル/メタノール(3:1)から結晶化させると、トリオキソランOZ220(177mg,75%)が無色の固体として得られた。融点108〜110℃(エーテル/メタノール 3:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.58-2.21 (m, 18H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.53-2.69 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 7.18-7.45 (m, 5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.47, 26.88, 34.46, 34.75, 34.83, 36.40, 36.78, 51.09, 62.50, 107.26, 111.56, 126.99, 128.21, 128.96, 138.63。元素分析、C22H29NO3に対する理論値:C,74.33;H,8.22;N,3.94。実測値:C,74.52;H,8.17;N,4.03。
OZ137(550mg,1.74mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の室温の溶液に、ピリジン(1.38g,17.4mmol)、酢酸(1.01g,16.8mmol)、トリエチルアミン(349mg,3.45mmol)、及びKOCN(278mg,3.45mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で48時間攪拌し、エーテル(100ml)で希釈し、水(100ml)及び塩水(25ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、トリオキソランOZ221(166mg,30%)が無色の固体として得られた。融点140〜142℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.35-1.52 (m, 2H), 1.62-2.21 (m, 20H), 3.51-3.54 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58-5.03 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.43, 26.80, 30.34, 32.61, 34.76, 36.30, 36.73, 47.41, 107.88, 111.66, 158.32。元素分析、C17H26N2O4に対する理論値:C,63.33;H,8.13;N,8.69。実測値:C,63.06;H,8.29;N,8.49。
OZ137(315mg,1mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(350mg,3.48mmol)及びtert−ブチルイソシアン酸(100mg,1mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で7時間攪拌した後、溶媒を除去した。残留物を水(10ml)で粉砕し、更に95%エタノールから結晶化して精製すると、トリオキソランOZ222(300mg,79%)が無色の固体として得られた。融点130℃分解(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.32 (s, 9H), 1.22-2.21 (m, 22H), 3.64 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.37 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.44, 26.81, 29.54, 30.64, 32.83, 34.75, 36.30, 36.74, 47.05, 50.29, 108.01, 111.53。元素分析、C21H34N2O4に対する理論値:C,66.64;H,9.05;N,7.40。実測値:C,66.65;H,9.01;N,7.22。
60%のNaH(0.24g,6mmol)を含むDMF(5ml)0℃の懸濁液に、メチル4−イミダゾールカルボン酸(0.76g,6mmol)を含むDMF(18ml)溶液を窒素下で添加した。この混合物を30分間攪拌した後、OZ119のメタンスルホン酸塩(0.96g,2.6mmol)を含むDMF(6ml)の溶液を滴下した。反応混合物を55℃で一晩加熱し、水(100ml)で反応を停止させ、次いでCH2Cl2(3×50ml)で抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,40%の酢酸エチルを含むヘキサン、次いで5%のメタノールを含むCH2Cl2)で精製すると、トリオキソランOZ223(0.21g,20%,最初に溶出)が無色の固体として得られ、そしてトリオキソランOZ224(0.36g,47%,2回目に溶出)が無色の固体として得られた。OZ223について:融点148〜150℃(ヘキサン/CH2Cl2,4:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.17-1.41 (m, 2H), 1.55-2.18 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.75 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.43, 26.83, 27.43, 33.45, 34.74, 36.34, 36.74, 36.96, 51.43, 52.08, 108.33, 111.48, 122.20, 138.15, 142.54, 160.70。元素分析、C22H30N2O5に対する理論値:C,65.65;H,7.51;N,6.96。実測値:C,65.78;H,7.41;N,6.97。
OZ224の調製については、OZ223を見よ。融点150〜152℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.15-1.39 (m, 2H), 1.49-2.15 (m, 21H), 3.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.42, 26.81, 27.53, 33.39, 34.75, 36.34, 36.72, 37.73, 51.66, 52.95, 108.01, 111.68, 125.29, 133.99, 138.15, 163.25。元素分析、C22H30N2O5に対する理論値:C,65.65;H,7.51;N,6.96。実測値:C,65.79;H,7.34;N,6.85。
OZ224(0.16g,0.4mmol)、15%のKOH(1.5ml)、及びメタノール(15ml)の混合物を55℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を3mlまで濃縮し、水(15ml)で希釈し、酢酸でpH=5まで酸性化した。濾過して固体を回収すると、トリオキソランOZ225(0.10g,64%)が無色の固体として得られた。融点162℃分解。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.01-1.23 (m, 2H), 1.40-2.05 (m, 21H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.96, 26.37, 27.05, 33.03, 34.42, 35.90, 36.25, 36.66, 51.32, 108.54, 110.75, 125.80, 134.59, 138.63, 164.23。元素分析、C21H28N2O5・H2Oに対する理論値:C,62.05;H,7.44;N,6.89。実測値:C,62.36;H,7.16;N,6.50。
第一工程
フェニルリチウムのOZ05への添加
OZ05(1.10g,4.0mmol)を含むエーテル(50ml)を攪拌した−78℃の溶液に、フェニルリチウム(2.6ml,1.8M,4.40mmol)を添加した。反応混合物を3時間で室温に到達させ、NH4Clの飽和水溶液(30ml)で反応を停止させた。エーテル層を分離した後、水層をエーテル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のEtOAcを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソラン・カルビノール中間生成物(923mg,65%,二つのジアステレオマーの1:1の混合物)が無色の油として得られた。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.58-2.39 (m, 22H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.64, 26.66, 27.06, 27.08, 30.36, 30.46, 34.84, 34.90, 34.91, 35.10, 36.45, 36.51, 36.57, 36.63, 36.92, 36.95, 72.08, 72.38, 108.39, 108.41, 111.52, 111.64, 124.41, 124.57, 126.98, 127.07, 128.32, 128.35, 148.11, 148.30。
第二工程
カルビノール中間生成物の脱水
上のカルビノール(550mg,1.54mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(1.0ml,7.75mmol)を−10℃で添加し、その後、メタンスルホニルクロリド(0.25ml,3.10mmol)を含むCH2Cl2(5ml)の溶液を添加した。この結果得られた混合物を0℃で8時間攪拌し、水(10ml)に注いだ。有機層を分離した後、水層をCH2Cl2(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1%のエーテルを含むヘキサン)、及びその後のエーテル/ヘキサン(1:1)からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ226(435mg,83%)が無色の固体として得られた。融点62〜64℃(エーテル/ヘキサン,1:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.42-2.21 (m, 16H), 2.40-2.73 (m, 4H), 5.73-5.99 (m, 1H), 7.02-7.45 (m, 5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.54, 26.71, 27.10, 31.36, 34.81, 34.88, 34.95, 35.12, 35.23, 36.64, 36.70, 36.98, 107.80, 111.81, 120.95, 125.27, 126.96, 128.25, 136.69, 141.52。元素分析、C22H26O3に対する理論値:C,78.07;H,7.74。実測値:C,78.28;H,7.81。
OZ78(322mg,1mmol)を含むCH2Cl2(10ml)0℃溶液に、トリエチルアミン(303mg,3mmol)及びクロロギ酸エチル(217mg,2mmol)を添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌した後、1−メチルピペラジン(110mg,1.1mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で12時間攪拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をエタノールから結晶化して精製すると、トリオキソランOZ227(0.19g,47%)が無色の固体として得られた。融点96〜98℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.15-1.37 (m, 2H), 1.59-2.18 (m, 21H), 2.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.30-2.58 (m, 4H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.58-3.78 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.64, 27.02, 30.34, 33.41, 34.13, 34.87, 36.56, 36.93, 39.18, 41.62, 45.75, 45.94, 54.89, 55.31, 108.66, 111.32, 170.46。元素分析、C23H36N2O4に対する理論値:C,68.29;H,8.97;N,6.92。実測値:C,68.07;H,8.69;N,6.81。
OZ89のメシレートの調製については、OZ219を見よ。NaN3(375mg,5mmol)を含むDMF(5ml)の溶液に、該メシレート(760mg,2mmol)を含むDMF(2ml)を添加した。この混合物を50〜55℃で16時間攪拌した後、水(15ml)で反応を停止させた。有機層を分離し、水層をエーテル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をエタノールから結晶化して精製すると、トリオキソランOZ228(618mg,93%)が無色の固体として得られた。融点58〜60℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.11-1.37 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.62-2.18 (m, 20H), 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.69, 27.10, 29.91, 33.63, 34.13, 34.92, 34.94, 35.02, 36.62, 36.99, 49.44, 108.69, 111.37。元素分析、C18H27N3O3に対する理論値:C,64.84;H,8.16;N,12.60。実測値:C,64.68;H,7.94;N,12.47。
OZ228(333mg,1mmol)を含むTHF(7ml)の溶液に、トリフェニルホスフィン(262mg,1mol)及び水(1ml)を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌し、2MのHCl(5ml)水溶液で希釈した。沈殿物を濾過し、CH2Cl2(10ml)で洗浄し、乾燥すると、トリオキソランOZ229(194mg,56%)が無色の固体として得られた。融点150〜152℃。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.00-1.19 (m, 2H), 1.25-2.08 (m, 23H), 2.67-2.89 (m, 2H), 8.04 (s, 3H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.83, 26.23, 29.33, 32.40, 33.02, 33.37, 34.24, 34.26, 35.81, 36.11, 36.81, 108.36, 110.45。元素分析、C18H30ClNO3に対する理論値:C,62.87;H,8.79;N,4.07。実測値:C,63.00;H,8.58;N,4.34。
OZ146(10.40g,24.60mmol)及びヒドラジン一水和物(5.00g,50mmol)を含むクロロホルム(180ml)及びメタノール(20ml)の水溶液を、窒素下で24時間、55℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して固体の副産物を除去した。濾液を水(100ml)及び塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,CHCl3/MeOH/Et3N,90:10:1)で精製すると、トリオキソランOZ230(1.60g,20%,最初に溶出)及びシス−アダマンタン−2−スピロ−3’−8’−(アミノメチル)−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(5.10g,71%,2回目に溶出)が得られた。OZ230は無色の固体として得られた。融点164〜166℃(CHCl3/エタノール 9:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.19-1.39 (m, 4H), 1.59-2.11 (m, 42H), 3.19-3.35 (m, 4H), 6.75-6.88 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.48, 26.88, 27.81, 33.77, 34.79, 36.29, 36.39, 36.80, 45.39, 108.54, 111.38, 128.51, 130.27, 134.51, 169.27。元素分析、C42H56N2O8に対する理論値:C,70.37;H,7.87;N,3.91。実測値:C,70.50;H,7.81;N,3.99。
OZ223(0.10g,0.25mmol)、15%のKOH(1.0ml)、メタノール(10ml)、及びTHF(2ml)を55℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を3mlまで濃縮し、水(15ml)で希釈し、酢酸でpH=5まで酸性化した。固体を濾過して回収すると、トリオキソランOZ231(77mg,79%)が無色の固体として得られた。融点164〜166℃。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.03-1.37 (m, 2H), 1.38-2.18 (m, 21H), 4.16 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.86, 26.26, 26.88, 32.92, 34.29, 35.81, 36.14, 36.44, 50.38, 108.39, 110.62, 122.87 (br s), 137.04 (br s), 143.25 (br s), 161.10。元素分析、C21H28N2O5・0.5H2Oに対する理論値:C,63.46;H,7.35;N,7.05。実測値:C,63.41;H,7.11;N,6.71。
シス−アダマンタン−2−スピロ−3’−8’−(アミノメチル)−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(293mg,1mmol)、ホルムアルデヒド(162mg,37%の水溶液,2mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(612mg,2.8mmol)を含む1,2−ジクロロエタン(15ml)の溶液を室温で4時間攪拌した後、NaHCO3(10ml)の飽和水溶液で反応を停止させた。有機層を分離した後、水層をCH2Cl2(2×20ml)で抽出し、合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この結果得られた粗生産物をCH2Cl2/エーテル(1:5,10ml)に溶解し、メタンスルホン酸(96mg,1mmol)を含むエーテル(2ml)溶液で処理した。沈殿物を濾過して回収すると、トリオキソランOZ232(230mg,55%)が無色の固体として得られた。融点130℃分解。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.25-1.45 (m, 2H), 1.59-2.16 (m, 21H), 2.82 (s, 3H), 2.87 (app t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.91 (app d, J = 4.6 Hz, 6H), 10.61 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ26.57, 26.96, 28.20, 32.46, 33.37, 34.84, 36.50, 36.85, 39.25, 44.35, 64.04, 107.55, 111.77。元素分析、C20H35NO6S・0.6H2Oに対する理論値:C,55.92;H,8.53;N,3.26。実測値:C,55.71;H,8.08;N,3.12。
60%のNaH(0.20g,5mmol)を含むDMF(5ml)の0℃の懸濁液に、1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチル(0.64g,5mmol)を含むDMF(5ml)の溶液を窒素下で添加した。この混合物を1時間攪拌した後、OZ119のメタンスルホン酸(0.93g,2.5mmol)を含むDMF(5ml)の溶液を滴下した。反応混合物を55℃で一晩加熱し、水(60ml)で反応を停止させ、CH2Cl2(3×40ml)で抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,33%から66%の酢酸エチルを含むヘキサン)で精製すると、トリオキソランOZ233(0.27g,27%,最初に溶出)が無色の固体として得られ、そしてトリオキソランOZ234(0.21g,21%,2回目に溶出)が無色の固体として得られた。OZ233に対して:融点120〜122℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.29-1.49 (m, 2H), 1.52-2.16 (m, 21H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.64, 27.04, 27.46, 33.59, 34.89, 36.57, 36.94, 37.15, 52.90, 55.75, 108.32, 111.53, 150.78。158.49, 181.90。元素分析、C21H29N3O5に対する理論値:C,62.51;H,7.24;N,10.41。実測値:C,62.40;H,7.11;N,10.51。
OZ234の調製については、OZ233を見よ。融点144〜146℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.23-1.41 (m, 2H), 1.52-2.16 (m, 21H), 3.99 (s, 3H), 4.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.61, 27.00, 27.55, 33.45, 34.87, 36.50, 36.55, 36.89, 52.55, 55.73, 108.07, 111.70, 144.75, 155.30, 160.13。元素分析、C21H29N3O5に対する理論値:C,62.51;H,7.24;N,10.41。実測値:C,62.62;H,7.17;N,10.52。
OZ177(1.20g,3.5mmol)を含むエーテル(10ml)溶液に、メタンスルホン酸(0.40g,4.2mmol)を含むエーテル(10ml)溶液を添加した。この結果得られた混合物を−20℃に一晩置いた。濾過して固体を回収し、真空下で乾燥すると、トリオキソランOZ235(1.48g,96%)が無色の固体として得られた。融点139〜142℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.26-1.44 (m, 2H), 1.58-2.19 (m, 21H), 2.86 (s, 3H), 4.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.85 (br s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.58, 26.97, 27.29, 33.34, 34.85, 36.21, 36.51, 36.86, 39.65, 56.71, 107.92, 111.69, 142.30, 144.05。元素分析、C20H31N3O6Sに対する理論値:C,54.40;H,7.08;N,9.52。実測値:C,54.28;H,6.92;N,9.33。
シス−アダマンタン−2−スピロ−3’−8’−アミノメチル−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(293mg,1mmol)、2−ブロモアセトアミド(138mg,1mmol)、及び炭酸カリウム(276mg,2mmol)を含むアセトニトリル(18ml)の混合物を50℃で16時間加熱した後、水(25ml)で希釈した。この結果得られた混合物をクロロホルム(3×18ml)で抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,18%のメタノールを含むCH2Cl2)及びCHCl3からの再結晶化により精製すると、トリオキソランOZ236(180mg,44%)が無色の固体として得られた。融点57〜159℃(CHCl3)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.89-1.16 (m, 2H), 1.38-2.09 (m, 21H), 2.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 4H), 7.13 (s, 2H), 7.50 (s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.96, 26.36, 28.13, 33.51, 33.54, 34.40, 34.42, 35.92, 36.25, 59.21, 61.26, 108.90, 110.57, 172.79。元素分析、C21H33N3O5に対する理論値:C,61.90;H,8.16;N,10.31。実測値:C,62.04;H,7.91;N,10.12。
シス−アダマンタン−2−スピロ−3’−8’−アミノメチル−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(293mg,1mmol)、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(147mg,1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(129mg,1mmol)を含むDMF(5ml)を室温で16時間攪拌した後、エーテル(50ml)で希釈した。固体を濾過して回収し、エタノールの30%水溶液から結晶化すると、トリオキソランOZ237(210mg,56%)が無色の固体として得られた。融点146〜149℃(エタノールの30%水溶液)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.99-1.21 (m, 2H), 1.39-2.05 (m, 21H), 2.98 (app t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.50-7.89 (m, 5H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.86, 26.27, 27.00, 33.05, 34.31, 35.28, 35.83, 36.14, 45.59, 108.41, 110.61, 157.17。元素分析、C18H30ClN3O3に対する理論値:C,58.13;H,8.13;N,11.30。実測値:C,58.31;H,8.27;N,10.96。
OZ78(322mg,1mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、TEA(202mg,2mmol)を添加し、その後クロロギ酸エチル(217mg,2mmol)添加した。15分間後にアンモニア(メタノール中に7N,3ml)を添加し、攪拌を12時間続けた。沈殿物を濾過し乾燥すると、トリオキソランOZ243(210mg,65%)が無色の固体として得られた。融点140〜142℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.09-1.43 (m, 3H), 1.45-2.15 (m, 20H), 2.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.66 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.47, 26.85, 29.97, 33.32, 33.95, 34.77, 36.38, 36.78, 42.55, 108.50, 111.35, 174.39。元素分析、C18H27NO4に対する理論値:C,67.26;H,8.47;N,4.36。実測値:C,67.40;H,8.47;N,4.39。
OZ78(322mg,1mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、TEA(202mg,2mmol)を添加し、その後にクロロギ酸エチル(217mg,2mmol)を添加した。15分後、1−フェニルピペラジン(162mg,1mmol)を添加し、攪拌を12時間続けた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、濾過した。この粗生産物をエタノールから再結晶化して精製すると、トリオキソランOZ244(280mg,60%)が無色の固体として得られた。融点140〜142℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.18-1.38 (m, 2H), 1.55-2.18 (m, 21H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02-3.29 (m, 4H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.71-3.89 (m, 2H), 6.81-7.02 (m, 3H), 7.20-7.38 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.48, 26.86, 30.30, 33.34, 34.06, 34.78, 36.39, 36.79, 39.18, 41.51, 45.69, 49.47, 49.77, 108.59, 111.33, 116.58, 120.51, 129.22, 150.91, 170.50。元素分析、C28H38N2O4に対する理論値:C,72.07;H,8.21;N,6.00。実測値:C,72.22;H,8.16;N,5.99。
2−ブロモチアゾール(246mg,1.5mmol)を含む乾燥THF(4ml)の攪拌している−78℃の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中に1.6M,1ml,1.5mmol)をN2下で添加した。この結果得られた鮮黄色の溶液を同じ温度で1時間攪拌し、次いでOZ05(415mg,1.5mmol)を含む乾燥THF(10ml)の溶液を添加した。混合物を0℃に到達させ、氷−水の混合物(15ml)に注ぎ、エーテル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(25ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%のEtOAcを含むヘキサン)で精製し、その後ヘキサン/エーテル(9:1)から再結晶化すると、トリオキソランOZ247(202mg,37%,二つのジアステレオマーの1:1の混合物)が無色の固体として得られた。融点64〜66℃(ヘキサン/エーテル 9:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.60-2.42 (m, 22H), 3.18 (s, 0.5H), 3.40 (s, 0.5H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 0.5H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.45, 26.46, 26.85, 29.98, 30.09, 34.73, 34.77, 34.79, 34.86, 36.34, 36.40, 36.48, 36.75, 36.77, 72.44, 73.00, 107.91, 107.97, 111.61, 111.84, 119.02, 141.95, 142.16, 177.99, 178.23。元素分析、C19H25NO4Sに対する理論値:C,62.78;H,6.93;N,3.85。実測値:C,62.94;H,7.01;N,3.89。
第一工程
塩化オキサリル(0.99g,7.8mmol)を含むCH2Cl2(50ml)の−78℃の溶液に、メチルスルホキシド(1.41g,18mmol)を滴下した。この混合物を−78℃で30分間攪拌した後、OZ119(1.76g,6mmol)を含むCH2Cl2(5ml)を添加した。この結果得られた混合物を45分間攪拌した後、トリエチルアミン(3.03g,30mmol)を添加した。この混合物を室温まで2時間温め、水(50ml)で反応を停止させた。有機層を水(2×30ml)及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物(1.80g)を50%のエタノールから結晶化すると、所望のアルデヒド、シス−アダマンタン−2−スピロ−3’−8’−ホルミル−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(0.82g,47%)が無色の固体として得られた。融点74〜76℃(50%のエタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.64-2.02 (m, 22 H), 2.20-2.30 (m, 1 H), 9.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H)。
第二工程
上のアルデヒド(292mg,1mmol)及び40%のグリオキサール(145mg,1mmol)を含むメタノール(12ml)の0℃溶液に、アンモニア(0.45ml,メタノール中に7N)を添加した。この結果得られた混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。この粗生産物をヘキサン/CH2Cl2(3:2)から結晶化すると、トリオキソランOZ251(240mg,73%)が無色の固体として得られた。融点138〜140℃(ヘキサン/CH2Cl2,3:2)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.58-2.23 (m, 22H), 2.75-2.98 (m, 1H), 6.96 (s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.54, 26.94, 29.11, 33.92, 34.82, 34.86, 36.23, 36.47, 36.84, 108.00, 111.54, 121.10 (br s), 151.00。元素分析、C19H26N2O3に対する理論値:C,69.06;H,7.93;N,8.48。実測値:C,69.04;H,7.93;N,8.60。
シス−アダマンタン−2−スピロ−3’−8’−ホルミル−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(292mg,1.0mmol)、2−アミノチアゾール(150mg,1.5mmol)、及び酢酸(240mg,4.0mmol)を含むCH2Cl2(10ml)及びClCH2CH2Cl(10ml)の混合物を室温で2.5時間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(422mg,2.0mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いでNaHCO3(50ml)の飽和水溶液で反応を停止させた。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%のCH3OHを含むCH2Cl2)で精製した。濃縮産物をエーテル/CH2Cl2(4:1,20ml)に溶解し、メタンスルホン酸(40mg,0.4mmol)で処理し、−20℃に一晩置いた。溶媒をデカントした後、残留物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、トリオキソランOZ252(110mg,23%)が無色の固体として得られた。融点136〜138℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.20-1.41 (m, 2H), 1.50-2.21 (m, 21H), 2.88 (s, 3H), 3.11 (app t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H), 14.17 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.84, 27.88, 33.44, 34.77, 35.66, 36.38, 36.76, 39.45, 54.26, 104.97, 108.18, 111.57, 127.14, 170.79。元素分析、C21H32N2O6S2に対する理論値:C,53.37;H,6.82;N,5.93。実測値:C,53.16;H,6.76;N,5.91。
シス−アダマンタン−2−スピロ−3’−8’−ホルミル−1’,2’,4’−トリオキサスピロ[4.5]デカン(292mg,1.0mmol)、シクロプロピルアミン(57mg,1.0mmol)、及び酢酸(90mg,1.5mmol)を含む1,2−ジクロロエタン(10ml)の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(295mg,1.4mmol)を添加した。この混合物を2時間攪拌し、次いでNaHCO3(20ml)の飽和水溶液で反応を停止させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,20%のetherを含むヘキサン,400ml;次に10%のメタノールを含むCH2Cl2,300ml)で精製すると、二つの画分が得られた。一つ目の画分(130mg)をCH3OH/CH2Cl2(6:1)から結晶化すると、トリオキソランOZ254(96mg,31%)が無色の固体として得られた。二つ目の画分(160mg)をエーテル(3ml)に溶解し、メタンスルホン酸(46mg)を含むエーテル(3ml)溶液で処理した。この沈殿物を濾過して回収し、真空下で乾燥すると、トリオキソランOZ253(160mg,37%)が無色の固体として得られた。OZ253に対して:融点144〜147℃(エーテル)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.77-0.95 (m, 2H), 1.10-1.22 (m, 2H), 1.23-1.41 (m, 2H), 1.50-2.19 (m, 21H), 2.50-2.69 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.82-3.02 (m, 2H), 8.63 (s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ3.70, 26.46, 26.86, 27.89, 31.23, 33.10, 33.43, 34.77, 36.38, 36.77, 39.51, 54.07, 107.97, 111.50。元素分析、C21H35NO6Sに対する理論値:C,58.72;H,8.21;N,3.26。実測値:C,58.65;H,8.15;N,3.35。
トリオキソランOZ254の調製については、OZ253を見よ。融点138〜140℃(CH3OH/CH2Cl26:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ0.22-0.35 (m, 2H), 0.36-0.48 (m, 2H), 0.97-1.15 (m, 4H), 1.45-2.15 (m, 43H), 2.28 (d, J = 7.1 Hz, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ6.80, 26.52, 26.92, 28.68, 34.09, 34.43, 34.80, 34.82, 36.42, 36.85, 38.74, 63.12, 109.31, 111.15。元素分析、C37H55NO6に対する理論値:C,72.87;H,9.09;N,2.30。実測値:C,72.83;H,8.95;N,2.33。
OZ209(389mg,1.0mmol)及びトリエチルアミン(0.6g,6mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃の溶液に、イソニコチノイルクロリド塩酸塩(267mg,1.5mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の溶液を添加した。この結果得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、水(20ml)で反応を停止した。有機相を分離した後、水層をCH2Cl2(20ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗生産物を40%のエタノール水溶液から結晶化すると、トリオキソランOZ255(410mg,103%)が無色の固体として得られた。融点145〜146℃(40%のエタノール水溶液)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.19-1.41 (m, 2H), 1.55-2.19 (m, 21H), 3.34 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.75 (br s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.46, 26.85, 27.82, 33.71, 34.78, 36.21, 36.38, 36.76, 45.41, 108.46, 111.49, 120.87, 141.70, 150.57, 165.63。元素分析、C23H30N2O4に対する理論値:C,69.32;H,7.59;N,7.03。実測値:C,69.18;H,7.43;N,7.04。
OZ209(389mg,1mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1mmol)を含むアセトニトリル(40ml)の混合物を15分間攪拌した後、2−ブロモアセトアミド(138mg,1mmol)及び炭酸カリウム(276mg,2mmol)を添加した。この混合物を50℃で16時間加熱し、次いで水(25ml)で希釈し、CH2Cl2(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗製の生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,6%のCH3OHを含むCH2Cl2)で精製すると、トリオキソランOZ256(90mg,26%)が無色の固体として得られた。融点136〜138℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.05-1.31 (m, 2H), 1.37-2.19 (m, 22H), 2.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.43, 26.83, 28.07, 33.86, 34.74, 34.76, 36.35, 36.52, 36.75, 52.52, 55.72, 108.73, 111.31, 174.84。元素分析、C19H30N2O4・0.25H2Oに対する理論値:C,63.80;H,8.68;N,7.83。実測値d:C,63.68;H,8.25;N,7.82。
OZ209(389mg,1mmol)及びトリエチルアミン(404mg,4mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、メタンスルホニルクロリド(171mg,1.5mmol)を含むCH2Cl2(1.5ml)の溶液を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗製の生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のCH3OHを含むCH2Cl2)で精製すると、トリオキソランOZ257(290mg,78%)が無色の固体として得られた。融点124〜126℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.15-1.33 (m, 2H), 1.45-2.17 (m, 21H), 2.95 (s, 3H), 2.99 (app t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.31 (br s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.47, 26.86, 27.55, 33.60, 34.78, 34.79, 36.38, 36.77, 40.36, 48.54, 108.40, 111.50。元素分析、C18H29NO5Sに対する理論値:C,58.20;H,7.87;N,3.77。実測値:C,58.32;H,7.74;N,3.83。
OZ05(75mg,0.27mmol)を含むCH2Cl2(5ml)の攪拌している室温の溶液に、N2−(7−クロロ−4−キノリニル)−1,2−ジアミノエタン(176mg,0.34mmol)をN2下で添加し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(72mg,0.34mmol)を添加した。この結果得られた混合物を室温で24時間攪拌した後、水(10ml)中に注いだ。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。粗製の生産物をエタノールから再結晶化すると、トリオキソランOZ258(86mg,66%)が無色の固体として得られた。融点146〜148℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.42-2.21 (m, 23H), 2.55-2.77 (m, 1H), 3.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (br s, 2H), 5.90 (br s, 1H), 6.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.65, 27.08, 30.17, 32.23, 34.86, 35.06, 36.60, 36.94, 42.89, 45.17, 54.43, 99.36, 108.36, 111.80, 121.09, 125.40, 125.46, 128.93, 134.98, 149.20, 150.00, 152.06。元素分析、C27H34ClN3O3に対する理論値:C,67.00;H,7.08;N,8.68。実測値:C,67.18;H,7.12;N,8.49。
トリオキソランOZ259(?mg,83%,二つのジアステレオマーの1:1の混合物)を無色の固体として得る。融点132〜134℃(?)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.42-2.23 (m, 22H), 3.25-3.49 (m, 1H), 3.59-3.83 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.40, 26.81, 26.83, 29.40, 29.86, 32.16, 32.60, 34.69, 34.72, 34.76, 34.87, 36.29, 36.32, 36.71, 49.54, 49.87, 107.86, 111.60, 111.81, 118.78, 118.85, 123.67, 136.22, 136.45, 138.57, 138.61, 143.06。元素分析、C21H28N2O3に対する理論値:C,70.76;H,7.92;N,7.86。実測値:C,70.88;H,7.91;N,7.84。
O−メチル2−アダマンタノンオキシム(895mg,5mmol)及び4−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]シクロヘキサノン(710mg,3.35mmol)を含むシクロヘキサン(85ml)及びCH2Cl2(15ml)の溶液を、一般的手順に従ってオゾンで処理した。この粗製の生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のエーテルを含む石油エーテル)及びその後のエタノールからの結晶化により精製すると、トリオキソランOZ260(660mg,52%)が無色の固体として得られた。融点52〜54℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.01-1.37 (m, 5H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47-2.21 (m, 22H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ14.24, 22.63, 26.51, 26.90, 30.01, 34.19, 34.55, 34.79, 34.81, 35.66, 35.90, 36.41, 36.83, 60.18, 108.99, 111.17, 173.68。元素分析、C22H34O5に対する理論値:C,69.81;H,9.05。実測値:C,69.82;H,8.96。
OZ260(250mg,0.66mmol)を含む95%のエタノール(5ml)の溶液に、15%のNaOH溶液(1ml)を添加した。この混合物を25℃で24時間攪拌した後、濃縮し、6MのHCl(3ml)水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、エタノールから結晶化すると、トリオキソランOZ261(186mg,81%)が無色の固体として得られた。融点156〜158℃(エタノール)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.03-1.39 (m, 5H), 1.45-2.20 (m, 22H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ22.33, 26.50, 26.90, 29.98, 34.06, 34.17, 34.81, 35.55, 35.87, 36.40, 36.83, 108.96, 111.19, 179.14。元素分析、C20H30O5に対する理論値:C,68.54;H,8.63。実測値:C,68.41;H,8.49。
OZ209(389mg,1mmol)及びトリエチルアミン(505mg,5mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃の溶液に、塩化アセチル(140mg,1.9mmol)を含むCH2Cl2(5ml)の溶液を滴下した。この混合物を室温で16時間攪拌し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗製の生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,5%のCH3OHを含むCH2Cl2)及びヘキサン/CH2Cl2(3:1)からの結晶化により精製すると、トリオキソランOZ262(150mg,45%)が無色の固体として得られた。融点102℃分解(ヘキサン/CH2Cl2,3:1)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.15-1.37 (m, 2H), 1.41-2.09 (m, 21H), 1.98 (s, 3H), 3.11 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.52 (br s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ23.34, 26.46, 26.85, 27.72, 33.73, 34.76, 34.77, 36.16, 36.37, 36.77, 44.87, 108.60, 111.38, 170.03。元素分析、C19H29NO4に対する理論値:C,68.03;H,8.71;N,4.18。実測値:C,68.26;H,8.70;N,4.18。
4−イミダゾールカルボン酸(134mg,1.2mmol),1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(290mg,1.5mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(200mg,1.5mmol)を含むDMF(40ml)の溶液に、OZ209(389mg,1.0mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1.0mmol)を含むDMF(5ml)溶液をN2下で添加した。この結果得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、水(120ml)で反応を停止させた。この混合物をCH2Cl2(3×40ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗製の生産物をCH2Cl2(10ml)中に溶解し、メタンスルホン酸(90mg)で処理した。固体を濾過により回収し、エーテル/CH2Cl2/CH3OH(3:1:1)から再結晶化すると、トリオキソランOZ263(72mg,15%)が無色の固体として得られた。融点161〜162℃(エーテル/CH2Cl2/CH3OH 3:1:1)。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.02-1.23 (m, 2H), 1.45-2.09 (m, 21H), 2.32 (s, 3H), 3.13 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 14.47 (br s, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.96, 26.36, 27.64, 33.34, 34.41, 35.77, 35.90, 36.23, 44.06, 108.68, 110.66, 119.91, 120.22, 128.13, 128.22, 135.92, 136.09, 157.40。元素分析、C22H33N3O7Sに対する理論値:C,54.64;H,6.88;N,8.69。実測値:C,54.72;H,6.76;N,8.90。
イソニコチン酸N−オキシド(167mg,1.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(290mg,1.5mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(200mg,1.5mmol)を含むDMF(10ml)の溶液に、OZ209(389mg,1.0mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1.0mmol)を含むDMF(5ml)の溶液をN2下で添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、水(50ml)で反応を停止させた。沈殿物を濾過して回収すると、トリオキソランOZ264(340mg,82%)が無色の固体として得られた。融点152〜154℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.21-1.43 (m, 2H), 1.49-2.11 (m, 21H), 3.33 (app t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.54 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.44, 26.84, 27.82, 33.69, 34.77, 36.18, 36.37, 36.75, 45.56, 108.43, 111.52, 124.32, 131.08, 139.29, 163.52。元素分析、C23H30N2O5に対する理論値:C,66.65;H,7.30;N,6.76。実測値:C,66.81;H,7.18;N,6.55。
OZ209(389mg,1mmol)、ピリジン(790mg,10mmol)、酢酸(600mg,10mmol)、トリエチルアミン(303mg,3mmol)、及びシアン酸カリウム(164mg,2mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の混合物を室温で38時間攪拌した。この混合物を次いで水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗製の生産物を40%のエタノール水溶液から再結晶化すると、トリオキソランOZ265(250mg,74%)が無色の固体として得られた。融点138〜140℃(40%のエタノール水溶液)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.11-1.33 (m, 2H), 1.41-2.18 (m, 21H), 3.02 (app t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.64 (br s, 2H), 5.09 (br s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.45, 26.84, 27.66, 33.75, 34.76, 36.36, 36.65, 36.76, 45.85 (br s), 108.69, 111.35, 158.96。元素分析、C18H28N2O4に対する理論値:C,64.26;H,8.39;N,8.33。実測値:C,64.40;H,8.15;N,8.46。
OZ209(389mg,1.0mmol)及びトリエチルアミン(202mg,2.0mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(120mg,1.1mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗製の生産物を50%のエタノール水溶液から結晶化すると、トリオキソランOZ266(270mg,74%)が無色の固体として得られた。融点153〜155℃(50%のエタノール水溶液)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.14-1.33 (m, 2H), 1.44-2.17 (m, 21H), 2.91 (s, 6H), 3.09 (app t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.46 (br s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.49, 26.88, 27.77, 33.84, 34.79, 36.19, 36.39, 36.61, 36.80, 46.25, 108.85, 111.30, 158.43。元素分析、C20H32N2O4に対する理論値:C,65.91;H,8.85;N,7.69。実測値:C,66.16;H,8.80;N,7.90。
OZ209(389mg,1.0mmol)及びトリエチルアミン(404mg,4.0mmol)を含むCH2Cl2(10ml)の0℃溶液に、4−メチル−1−ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩(240mg,1.2mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水及び塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥し、濃縮した。この粗製の生産物を60%のエタノール水溶液から結晶化すると、トリオキソランOZ267(280mg,67%)が無色の固体として得られた。融点82℃分解(60%のエタノール水溶液)。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.11-1.30 (m, 2H), 1.43-2.15 (m, 21H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.09 (app t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.59 (app t, J = 5.5 Hz, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.45, 26.84, 27.77, 33.78, 34.76, 36.35, 36.48, 36.76, 43.71, 46.08, 46.18, 54.64, 108.77, 111.29, 157.69。元素分析、C23H37N3O4に対する理論値:C,65.84;H,8.89;N,10.02。実測値:C,65.91;H,8.64;N,10.07。
オキサミン酸(107mg,1.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(290mg,1.5mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(200mg,1.5mmol)を含むDMF(15ml)の溶液に、OZ209(389mg,1.0mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1.0mmol)を含むDMF(5ml)の溶液をN2下で添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、水(80ml)で反応を停止させた。沈殿物を濾過して回収すると、トリオキソランOZ268(320mg,88%)が無色の固体として得られた。融点152〜155℃。1-H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.95-1.23 (m, 2H), 1.39-2.13 (m, 21H), 2.97 (app t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.67 (app t, J = 6.2 Hz, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ25.97, 26.38, 27.55, 33.30, 34.41, 35.47, 35.91, 36.25, 44.03, 108.70, 110.62, 160.50, 162.38。元素分析、C19H28N2O5に対する理論値:C,62.62;H,7.74;N,7.69。実測値:C,62.80;H,7.55;N,7.89。
OZ167(2.54g,6.0mmol)及びヒドラジン一水和物(1.80g,36.0mmol)を含むクロロホルム/エタノール(7:3,60ml)の混合物を55〜65℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、固体の副産物を濾過して取り除き、濾液を水(2×40ml)及び塩水(20ml)で洗浄した。合わせた水層をCH2Cl2(3×30ml)で抽出した。CH2Cl2抽出液を水(50ml)及び塩水(50ml)で洗浄した。合わせた溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をCH2Cl2(10ml)中に溶解し、メタンスルホン酸(0.6g)を含むCH2Cl2(2ml)の溶液で処理した。この生産物をエーテル(40ml)の添加により沈殿させ、濾過して回収すると、トリオキソランOZ269(1.80g,77%)が無色の固体として得られた。融点140〜141℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.32-1.52 (m, 2H), 1.54-2.15 (m, 21H), 2.76 (s, 3H), 2.87 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.60 (s, 3H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.44, 26.86, 27.24, 33.23, 34.56, 34.71, 34.90, 36.33, 36.74, 39.29, 44.63, 108.06, 111.81。元素分析、C18H31NO6S・0.4H2Oに対する理論値:C,53.84;H,8.12;N,3.49。実測値:C,53.51;H,7.64;N,3.66。
ピコリン酸N−オキシド(167mg,1.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(290mg,1.5mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(200mg,1.5mmol)を含むDMF(10ml)の溶液に、OZ209(389mg,1.0mmol)及びトリエチルアミン(101mg,1.0mmol)を含むDMF(5ml)の溶液をN2下で添加した。この結果得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、水(80ml)で反応を停止させた。沈殿物を濾過して回収すると、トリオキソランOZ270(338mg,82%)が無色の固体として得られた。融点140〜143℃。1-H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.22-1.45 (m, 2H), 1.46-2.15 (m, 21H), 3.36 (app t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 11.35 (s, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ26.45, 26.84, 27.96, 33.75, 34.75, 34.76, 36.18, 36.34, 36.77, 44.97, 108.64, 111.30, 127.15, 127.26, 128.89, 140.50, 140.69, 159.64。元素分析、C23H30N2O5に対する理論値:C,66.65;H,7.30;N,6.76。実測値:C,66.47;H,7.12;N,6.75。
各トリオキソランを、インビトロでP.ファルシパルムのクロロキン耐性K1株及びクロロキン感受性NF54株に対しスクリーニングした。インビボ・スクリーニングでの単回投与STIで、P.ベルゲイ(マウス3匹のグループ)のANKA株に感染させたモロSPFマウス又はNMRIマウスを、3%のエタノール及び7%のトゥイーン80に溶解又は懸濁させたトリオキソランを用いて、感染後1日目に治療した。トリオキソランは単回投与量10mg/kgで皮下及び経口から投与した。またトリオキソランは標準的懸濁用担体(SSV)中の単回10mg/kg投与量としても投与した。SSVは、0.5%w/vCMC、0.5%v/vベンジルアルコール、0.4%v/vトゥイーン80、及び0.9%w/v塩化ナトリウムを含む水溶液から成る。抗マラリア活性は、治療を受けていない対照グループと比較し、感染後3日目の寄生虫血症の減少パーセント及び生存期間で測定した。感染後30日目までの生存は、治癒したとみなす。比較分析については、下の表1に、トリオキソランOZ01−OZ270のデータが、対照グループ、フェノザン、アルテミシニン、アルテエーテル、アルテムエーテル及びアルテスネイトのデータと共に示されている。
下の表2に示すように、トリオキソラン化合物は、4日間にわたるピーターズテストで測定したように、インビボでP.ベルゲイに対し見事な抗マラリア活性を有する。経口投与によるED50/ED90値に基づくと、OZ23はすべてのトリオキソラン化合物及び対照化合物のなかで最も経口活性が高い化合物であった。
半合成アルテミシニン剤の臨床における神経毒性についての報告は非常に少ない(パークら、1998)が、神経毒性は、如何なるクラスの構造の抗マラリアペルオキシド類にとっても潜在的な欠点である。NB2a細胞株(フィッシュウイックら、1995)に対し、トリオキソランOZ03,OZ04,OZ05,0Z07,及びOZ08はそれぞれ、13,44,31,27,及び42mMという比較的高いIC50を示した。同一のスクリーニングにおいて、全半合成アルテミシニン類全ての推定代謝物であるジヒドロアルテミシニン(ティツラエールら、1991;ホワイト、1994)は、0.22mMというIC50を持ち極めて高い神経毒性を示した。トリオキソランの構造と神経毒性、これらの5種のトリオキソランと神経毒性の間の明白な関係は存在しなかった。
作用の開始及び再発の実験
薬物作用の開始は、100 mg/kgの単回固定用量(SSV担体)を動物5匹のグループに感染後+3日目(0日目)に経口投与したあと、測定された。この時点での寄生虫血症は、通常25〜40%の間である。感染した対照群では、感染後+6日目を超えて生存するものはいない。寄生虫血症の減少は、治療の12時間、24時間、及び48時間後に観察し、再発の時間(>5%の寄生虫血症)を14日間にわたって毎日血液塗抹標本で評価する。引き続き、最高60日間断続的な評価を行う。
マウス(モロSPF、雌、18〜20g)をシストソーマ・マンソニのケルカリア(幼虫)の90( ±10)で皮下感染させた。感染後、これらのマウスのうち3匹をOZ05で治療し、7,14,21,28,35,及び42日目に100mg/kg、を経口投与した。
シストソーマ・ジャポニカムに対するトリオキソランOZ207の効果
マウスを治療後21日目に100匹のシストソーマ・マンソニのケルカリアで感染させた。各グループに200mg/kgのトリオキソランを単回経口投与して治療した。治療を受けていないマウスをその対照とした。すべてのグループを治療4週間後に殺し、肝臓及び腸を取り出して分離した。その肝臓及び腸を圧縮し、生きている雄及び雌の寄生虫を観察し数えた。化合物の効果は、総寄生虫負荷平均及び雌の寄生虫負荷平均によって評価した。その結果を表5に示す。
マウスを治療後49日目に100匹のシストソーマ・マンソニのケルカリアで感染させた。各グループに400mg/kgのOZ化合物を単回経口投与して治療した。治療を受けていないマウスをその対照とした。すべてのグループを治療4週間後に殺し、肝臓及び腸を取り出して分離した。その肝臓及び腸を圧縮し、生きている雄及び雌の寄生虫を観察し数えた。化合物の効果を、総寄生虫負荷平均及び雌の寄生虫負荷平均によって評価した。その結果を表5に示す。
単回投与のED50/ED90/ED99の測定では、プラソモディウム・ベルゲイANKA株に感染したモロSPFマウス又はNMRIマウス(3匹のグループ)を感染後1日目に治療した。トリオキソランを標準的懸濁用担体(SSV)*に溶解又は懸濁させ、10,6,3,1,0.3,及び0.1mg/kgの単回投与量を経口及び皮下に投与した。このSSVは、0.5%w/vCMC、0.5%v/vベンジルアルコール、0.4%v/vトゥイーン80、及び0.9%w/v塩化ナトリウムを含む水溶液から成る。抗マラリア活性は感染後3日目の寄生虫血症の減少パーセントで測定した。ED50/ED90値は線形適合で計算した。
*先のED50/ED90のデータ(実施例3、表2)は、0.5%のカルボキシメチルセルロース又は0.2%のトゥイーン80担体を用いて得られた。
三つの主なトリオキソラン(OZ23−トリオキソランカルバメイト、OZ32−トリオキソランアルコール、及びOZ78−トリオキソラン酸)の毒性の可能性を、雄のウイスター・ラットの探索的許容検査でアルテスネイトに対して研究を行なった。投与された量は、OZ23及びOZ32については1日当たり100又は300mg/kg、OZ78及びアルテスネイトについては1日当たり30又は100mg/kgであった。すべての化合物をSSV中に懸濁させ、1日当たり5mL/kgの一定容量で投与した。対照動物には1日当たり5mL/kgの容量の担体(SSV)を与えた。一つのグループにつき動物6匹を5日連続で治療し、ひとつのグループにつき動物6匹にさらに1週間の回復期間を与えた。検査には、臨床的な観察、体重の増加、臨床検査調査(血液学、臨床化学、及び尿検査)が含まれ、それぞれ治療及び回復期間の終わりに実施した。予定された検査期間の終わりにこれらのラットを犠牲にして検死を行ない、選択した臓器を組織病理学的に検査した。トリオキソラン類及びアルテスネイト・ナトリウムの血漿レベルを確実なHPLC/MS検定法を用いて分析し、そのデータを検査の全プロセスの間における薬物蓄積の証拠について検査した。結果を、可能な場合には、以前行なわれたラットについての探索的薬物動態学的検査からのデータと比較した。
デ・アルメイダ・バルボサ、L.−C.ら、「抗マラリア活性を持つ幾つかの安定なオゾン化物の設計、合成及び生物学的評価」J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1996,1101−1105
デ・アルメイダ・バルボサ、L.−C.ら、「抗マラリア活性を持つ幾つかの安定なオゾン化物の」J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1992,3251−3252
オーガストゥイーン、R.L.「幾つかの二環性a,b−不飽和ケトンの接触還元の立体化学」J.Org.Chem.,1958,23,1853−1856
カムメンガ、H.K.ら、「製造化学における熱分析技術及びその利用の」Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995,34,1171−1187
カミング、J.N.ら、「アルテミシニン(qinghaosu)及び関連トリオキサンの抗マラリア活性:作用機構」Adv.Pharmacol.1997.37,254−297
ディングラ、V.K.ら、「抗マラリア薬としてのアルテミシニン及びその誘導体の現状」Life Sci.2000,66,279−300
ドン、Y.、ヴェナーストロム、J.L.「ペルオキシド抗マラリア薬」Expert Opin.Ther.Patents,2001,11,1753−1760.
フィッシュウイック、J.ら、「培養中の神経細胞及びグリア細胞に対するアルテミシニン及び関連化合物の毒性」Chem.−Biol.Interact.1995,96,263−271
グリスバウム、K.ら、「適当なO −メチルオキシムトケトンの共オゾン分解から得られるジオゾン化物」Tetrahedron 1997a,53,5463−5470
グリスバウム、K.ら、「カアルボニル基の存在下でのO−アルキル化ケトキシムノオゾン分解:オゾン化物への容易な接近」Liebigs Ann./Recueil.1997b,1381−1390
ジェフォード、C.「ペルオキシド抗マラリア薬」Adv.Drug Res.1997,29,271−325
カシマ、C.ら、「複素5員環のオゾン分解」J.Het.Chem.1987,24,637−639
メシュニック、S.R.ら、「アルテミシニン及び抗マラリア性エンドペルオキシド:生薬治療から標的化化学療法へ」Microbiol.Rev.1996,60,301−315
パーク、B.K.ら、「ペルオキシド抗マラリア薬の安全性評価:臨床的及び化学的展望」Br.J.Clin.Pharmacol.1998,46,521−529
ストーク、G.ら、「カルボニル化合物のエナミンのアルキル化及びアシル化」J.Amer.Chem.Soc.1963,85,207−222
チツラエール、H.A.C.、ズイデマ、J.及びラグ、C.B.「アルテミシニン及びその誘導体の製剤化と薬物動態学」Int.J.Pharmaceut.1991,69,83−92
ヴァン・アグトマエール、M.A.ら、「マラリアの治療におけるアルテミシニン薬:医療用薬草から制御された医療へ」Trends Pharmacol.Sci.1999,20,199−205
ヴェナーストーム、J.L.ら、「WR148999の6種のジスピロ−1,2,4,5−テトラオキサン類似化合物の合成及び抗マラリア活性:アルキル置換7,8,15,16−テトラオキサジスピロ[5.2.5.2]ヘキサデカン」J.Med.Chem.2000,43,2753−2758
フローマン、J.A.ら、「化学における現代の進歩、アルテミシニンに基づく抗マラリア薬の医化学及び薬物設計」Curr.Pharm.Design,1999,5,101−138
ウェスチェ、D.L.ら、「アルテミシニン類似体のインビトロにおける神経毒性」Antimicrob.Agents.Chemother.1994,38,1813−1819
ホワイト、N.J.「アルテミシニン及び誘導体の臨床薬物動態学及び臨床薬力学」Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.1994,88,41−43。
Claims (8)
- アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−オキソ−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ05)、アダマンタン−2−スピロ−3'−11',11'−ジメチル−1',2',4',9',13'−ペンタオキサジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン(OZ11)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−プロピル−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ25)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−フェニル−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ27)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−エトキシカルボニルメチル−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ61)、トランス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−カルボキシ−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ71)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−カルボキシメチル−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ78)、トランス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ127)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(1'H−イミダゾール−1'−イルメチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ145)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−ベンジル−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ156)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(アミノメチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン塩酸塩(OZ163)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(2'−ヒドロキシアミノ−2'−オキソエチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ175)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(1'H−1',2',4'−トリアゾール−1'−イルメチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ177)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(1'H−イミダゾール−1'−イルメチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン塩酸塩(OZ179)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(アミノメチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカンクエン酸(OZ181)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[2'−(4'−モルホリニル)−2'−オキソエチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ189)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(2'−ヒドロキシ−2'−メチルプロピル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ205)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(アミノメチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカンp−トシラート(OZ207)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(アミノメチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカンメシレート(OZ209)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[(フェニルスルホニル)メチル]−1',2',4'−トリオキサ−8'−アザスピロ[4.5]デカン(OZ210)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(1'H−イミダゾール−1'−イルエチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ219)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[[(4'−メチル−1'−ピペラジニル)カルボニル]メチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ227)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(アミノエチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン塩酸塩(OZ229)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(1'H−1',2',4'−トリアゾール−1'−イルメチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカンメシレート(OZ235)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[[(4'−ピリジニルカルボニル)アミノ]メチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ255)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[[(2'−アミノ−2'−オキソエチル)アミノ]メチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ256)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[[(メタンスルホニル)アミノ]メチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ257)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[[[(1'H−イミダゾール−4'−イル)カルボニル]アミノ]メチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカンメシレート(OZ263)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[[[(1'−オキシド−4'−ピリジニル)カルボニル]アミノ]メチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ264)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[[(アミノカルボニル)アミノ]メチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ265)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[[[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ]メチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ266)、シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[[[(4'−メチル−1'−ピペラジニル)カルボニル]アミノ]メチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ267)、N−(シス−アダマンタン−2−スピロ−3'−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン−8'−メチル)オキサミド(OZ268)、トランス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−(アミノメチル)−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカンメシレート(OZ269)及びシス−アダマンタン−2−スピロ−3'−8'−[[[(1'−オキシド−2'−ピリジニル)カルボニル]アミノ]メチル]−1',2',4'−トリオキサスピロ[4.5]デカン(OZ270)から成る群から選択されるジスピロ1,2,4−トリオキソラン。
- スピロシクロヘキシル環が一つ以上の酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子により中断されるものである、請求項2記載の組成物。
- スピロシクロヘキシル環が、鎖状若しくは分枝状のアルキル、ケトン、酸、アルコール、アミン、アミド、スルホンアミド、グアニジン、エーテル、エステル、オキシム、尿素、オキシムエーテル、スルホン、ラクトン、カルバメート、セミカルバゾン、フェニル、複素環、及びアリサイクリックの基から成る群より選択される置換若しくは非置換の置換基から成る群より選択される置換基で官能基化されているものである、請求項2記載の組成物。
- 該アルキル橋がメチル基若しくはエチル基である、請求項5記載のスピロ又はジスピロ1,2,4−トリオキソラン。
- 該アルキル橋が鎖状若しくは分枝状のアルキル、ケトン、酸、アルコール、アミン、アミド、スルホンアミド、グアニジン、エーテル、エステル、オキシム、尿素、オキシムエーテル、スルホン、ラクトン、カルバメート、セミカルバゾン、フェニル、複素環、及びアリサイクリックの基から成る群より選択される置換基で官能基化されるものである、請求項5記載のスピロ又はジスピロ1,2,4−トリオキソラン。
- 該アルキル橋がメチルである、請求項6記載のスピロ又はジスピロ1,2,4−トリオキソラン。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/886,666 US6486199B1 (en) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials |
PCT/US2002/019767 WO2003000676A1 (en) | 2001-06-21 | 2002-06-21 | 1,2,4-trioxolane antimalarials |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004535436A JP2004535436A (ja) | 2004-11-25 |
JP2004535436A5 JP2004535436A5 (ja) | 2005-09-29 |
JP4303585B2 true JP4303585B2 (ja) | 2009-07-29 |
Family
ID=25389491
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003507080A Expired - Fee Related JP4303585B2 (ja) | 2001-06-21 | 2002-06-21 | 1,2,4−トリオキソラン抗マラリア物質 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6486199B1 (ja) |
EP (1) | EP1414813B1 (ja) |
JP (1) | JP4303585B2 (ja) |
KR (1) | KR100759144B1 (ja) |
CN (1) | CN1545508B (ja) |
AT (1) | ATE339411T1 (ja) |
AU (1) | AU2002327183B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0210549B8 (ja) |
CA (1) | CA2451006C (ja) |
CY (1) | CY1106214T1 (ja) |
DE (1) | DE60214733T8 (ja) |
DK (1) | DK1414813T3 (ja) |
ES (1) | ES2271323T3 (ja) |
HU (1) | HUP0400246A3 (ja) |
IL (1) | IL159474A0 (ja) |
MX (1) | MXPA03011915A (ja) |
NO (1) | NO20035721L (ja) |
PL (1) | PL226418B1 (ja) |
PT (1) | PT1414813E (ja) |
RU (1) | RU2271357C2 (ja) |
SI (1) | SI1414813T1 (ja) |
UA (1) | UA78709C2 (ja) |
WO (1) | WO2003000676A1 (ja) |
YU (1) | YU100703A (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003103592A2 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | University Of Washington | Covalent conjugates between artemisinin-related endoperoxides and iron-carrying proteins and methods of use |
US6825230B2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-11-30 | Medicines For Malaria Venture Mmv | Spiro and dispiro 1,2,4-trixolane antimalarials |
US6906205B2 (en) * | 2002-06-21 | 2005-06-14 | Medicines For Malaria Venture Mmv | Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials |
US7371778B2 (en) * | 2002-06-21 | 2008-05-13 | Medicines For Malaria Venture Mmv | Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials |
US20080125441A1 (en) * | 2002-06-21 | 2008-05-29 | Medicines For Malaria Venture Mmv | Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials |
FR2862304A1 (fr) | 2003-11-14 | 2005-05-20 | Centre Nat Rech Scient | Molecules duales racemiques ou achirales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques |
US20080275112A1 (en) * | 2004-07-23 | 2008-11-06 | Schreiner Peter R | Invention Concerning Aminoadamantane Compounds |
US20060040761A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-02-23 | Sam-Kyu Shin | Scale mark mat for putting practice |
US8067620B2 (en) * | 2005-05-04 | 2011-11-29 | Medicines For Malaria Venture Mmv | Dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials |
ES2615458T3 (es) | 2005-05-18 | 2017-06-07 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Formas de dosificación estables de antimaláricos de espiro y dispiro 1,2,4 trioxolano |
WO2007036947A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Ipca Laboratories Limited | Delayed release anti-malarial composition |
US8188303B2 (en) | 2005-10-04 | 2012-05-29 | The Director General, Defence Research And Development Organisation | Anti-malarial compound isolated from Gomphostema niveum |
WO2007112451A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | University Of Washington | Covalent conjugates between endoperoxides and transferrin and lactoferrin receptor-binding agents |
MX2008013137A (es) | 2006-04-11 | 2008-10-21 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
AP2525A (en) * | 2006-05-17 | 2012-12-05 | Ranbaxy Lab Ltd | Antimarial therapy using a combination of synthetic artemisinin derivative and bisquinoline derivative |
PT2029569E (pt) * | 2006-05-24 | 2013-02-13 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo para a preparação de antimaláricos de diespiro- 1,2,4-trioxolano (sais de oz277) |
FR2902100A1 (fr) * | 2006-06-13 | 2007-12-14 | Sanofi Aventis Sa | Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique |
GB0619333D0 (en) * | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Univ Liverpool | Dispiro tetraoxane compounds |
WO2008046109A2 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | University Of Washington | Conjugates of artemisinin-related endoperoxides and hydrazone derivatives for the treatment of cancer |
FR2924343A1 (fr) * | 2007-12-04 | 2009-06-05 | Palumed Sa | Nouvelles utilisations therapeutiques de molecules duales contenant un derive peroxydique. |
JP5587776B2 (ja) * | 2008-07-01 | 2014-09-10 | 国立大学法人 岡山大学 | 新規抗住血吸虫剤 |
WO2010011684A2 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-28 | The Regents Of The University Of California | Prodrug and fluoregenic compositions and methods for using the same |
EP2731603A1 (en) | 2011-07-14 | 2014-05-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable dosage forms of arterolane and piperaquine |
JP6889433B2 (ja) * | 2014-02-14 | 2021-06-18 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | 薬剤の選択的送達のためのプロドラッグとしての環状ペルオキシド |
AU2015370911B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-07-09 | Bergenbio Asa | Inhibitors of Akt kinase |
RU2601315C1 (ru) * | 2015-06-10 | 2016-11-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук | Способ получения пентаоксаспироалканов |
US11072594B2 (en) | 2017-06-27 | 2021-07-27 | The Regents Of The University Of California | Trioxolane agents |
CN108424371B (zh) * | 2018-01-19 | 2021-07-16 | 北京理工大学 | 2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯的制备方法 |
US20210386814A1 (en) * | 2020-05-20 | 2021-12-16 | Amanuel Tesfazion | Methods and compound for the treatment of malaria |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3621062A (en) | 1966-10-25 | 1971-11-16 | Sterling Drug Inc | 2-(8-cyclohexyloctanoyl or 7-cyclohexylheptanoyl)-1-naphthol |
US3673222A (en) | 1969-11-26 | 1972-06-27 | Sydney Archer | 2-(8-cyclohexyloctyl or 7-cyclohexylheptyl)-1,4-naphthoquinone and process for preparation and use thereof |
US3682991A (en) | 1970-10-19 | 1972-08-08 | Sterling Drug Inc | 3,3,5-trimethylcyclohexyl-alkyl-carboxylic acids |
US4916204A (en) | 1987-07-31 | 1990-04-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent |
US4816478A (en) | 1987-08-24 | 1989-03-28 | Thornfeldt Carl R | Treatment of acquired immunodeficiency syndrome |
US5053342A (en) | 1987-12-24 | 1991-10-01 | Litmus Concepts, Inc. | Fecal occult blood test reagents |
US5559145A (en) | 1988-06-01 | 1996-09-24 | Oxaco S.A. | 1,2,4-trioxane derivatives |
US5270344A (en) | 1988-06-24 | 1993-12-14 | Stephen Herman | Method of treating a systemic disorder using trioxolane and diperoxide compounds |
JP2867529B2 (ja) | 1990-01-22 | 1999-03-08 | 三菱電機株式会社 | 投写型表示装置 |
US5216175A (en) | 1990-03-23 | 1993-06-01 | Sri International | Antimalarial analogs of artemisinin |
US5219880A (en) | 1991-03-29 | 1993-06-15 | Dermatologic Research Corporation | Treatment of viral tumors and hemorrhoids with artemisinin and derivatives |
US5510356A (en) | 1991-10-03 | 1996-04-23 | University Of Nebraska Board Of Regents | Bisquinolines and processes for their production and use to treat malaria |
US5171676A (en) | 1991-10-31 | 1992-12-15 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of introducing hydroxyl groups into artemisinin and its derivatives |
US5430148A (en) | 1992-03-31 | 1995-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative quinazolines |
AU4673993A (en) | 1992-07-28 | 1994-02-14 | Procter & Gamble Company, The | Pharmaceutical composition for topical use containing a crosslinked cationic polymer and an alkoxylated ether |
US5721209A (en) | 1995-02-03 | 1998-02-24 | The Regents Of The University Of California | Iron chelator and inhibitor of iron-mediated oxidant injury |
US5780675A (en) | 1995-04-28 | 1998-07-14 | The University Of New Mexico | Deoxygossylic compounds |
US5578637A (en) | 1995-05-03 | 1996-11-26 | University Of Washington | Methods of inhibition or killing cancer cells using an endoperoxide |
US5817692A (en) | 1995-11-22 | 1998-10-06 | The Johns Hopkins University | Endoperoxides useful as antiparasitic agents |
US5672624A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-30 | The Johns Hopkins University | Endoperoxides useful as antiparasitic agents |
US5932591A (en) | 1996-12-02 | 1999-08-03 | Johns Hopkins University | C3 substituted trioxanes useful as antiparasitic drugs |
-
2001
- 2001-06-21 US US09/886,666 patent/US6486199B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-21 CA CA2451006A patent/CA2451006C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 YU YU100703A patent/YU100703A/sh unknown
- 2002-06-21 DE DE60214733T patent/DE60214733T8/de active Active
- 2002-06-21 AU AU2002327183A patent/AU2002327183B2/en not_active Expired
- 2002-06-21 WO PCT/US2002/019767 patent/WO2003000676A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-21 HU HU0400246A patent/HUP0400246A3/hu unknown
- 2002-06-21 MX MXPA03011915A patent/MXPA03011915A/es active IP Right Grant
- 2002-06-21 ES ES02763208T patent/ES2271323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 UA UA2004010426A patent/UA78709C2/uk unknown
- 2002-06-21 CN CN028164539A patent/CN1545508B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 SI SI200230411T patent/SI1414813T1/sl unknown
- 2002-06-21 PT PT02763208T patent/PT1414813E/pt unknown
- 2002-06-21 IL IL15947402A patent/IL159474A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-21 DK DK02763208T patent/DK1414813T3/da active
- 2002-06-21 PL PL367158A patent/PL226418B1/pl unknown
- 2002-06-21 EP EP02763208A patent/EP1414813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 KR KR1020037016719A patent/KR100759144B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-21 JP JP2003507080A patent/JP4303585B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 AT AT02763208T patent/ATE339411T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 RU RU2004101409/04A patent/RU2271357C2/ru active
- 2002-06-21 BR BRPI0210549-7 patent/BRPI0210549B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-19 NO NO20035721A patent/NO20035721L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-10-23 CY CY20061101517T patent/CY1106214T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4303585B2 (ja) | 1,2,4−トリオキソラン抗マラリア物質 | |
AU2002327183A1 (en) | 1,2,4-trioxolane antimalarials | |
KR101588468B1 (ko) | 디스피로 1,2,4-트리옥솔란 항말라리아제 | |
US6825230B2 (en) | Spiro and dispiro 1,2,4-trixolane antimalarials | |
US20040186168A1 (en) | Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials | |
AU2006331676A1 (en) | Nitroimidazole compounds | |
WO2009091433A2 (en) | Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials | |
US7371778B2 (en) | Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials | |
EP1483267A2 (en) | Microtubule stabilizing compounds | |
AU2013273836A1 (en) | Dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials | |
Wu | Part A: Antimalarial agents modified at the C-16 position of artemisinin; Part B: Lead optimization of falcipain-2 and falcipain-3 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20040213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040224 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040326 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060330 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7421 Effective date: 20060330 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060330 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070817 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070821 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071109 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080826 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081120 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081128 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090331 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090424 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120501 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4303585 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120501 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130501 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140501 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |