UA78709C2

UA78709C2 - Spiro or dispiro-1,2,4-trioxolane as antimalarial agents, pharmaceutical composition, method of production

Info

Publication number: UA78709C2
Application number: UA2004010426A
Authority: UA
Inventors: Jonathan L Vennerstrom; William N Charman
Original assignee: Medicines Malaria Venture Mmv
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2007-04-25
Also published as: AU2002327183C1; RU2271357C2; ES2271323T3; KR20040030697A; CA2451006A1; DE60214733T8; JP2004535436A; NO20035721D0; SI1414813T1; BRPI0210549B8; CN1545508B; WO2003000676A1; NO20035721L; CA2451006C; YU100703A; PT1414813E; HUP0400246A3; ATE339411T1; RU2004101409A; DK1414813T3

Description

Аг ї 2», необов'язково переривається одним ато- цис-адамантан-2-спіро-3-8'- мом кисню, сірки або азоту, за умови, що Кі 2 І(метансульфоніл)аміно|метил|-1224- одночасно не є воднем. триоксаспіро|4.5|декан;

Кфенілсульфоніл)метил)|-124-триокса-8'- 4. Фармацевтична композиція для профілактики і азаспіро(4.5І|декан; лікування малярії, що містить ефективну для про- цис-адамантан-2-спіро-3-8-(1'Н-імідазол-1- філактики або лікування малярії кількість спіро- ілетил)-12,4"-триоксаспіро(|4.5|декан; або диспіро-1,2,4-триоксолану за пп. 1 або 2, його цис-адамантан-2-спіро-3'-8-(4-метил-1- проліків і оптичних ізомерів і фармацевтично при- піперазиніл)карбоніл|метилі|-124- йнятний носій. триоксаспіро|4.5І|декан; 5. Композиція за п. 4, де вказаний спіро- або дис- цис-адамантан-2-спіро-3-8-(аміноетил)-124- піро-1,2,4-триоксолан є сполукою за п. 1. триоксаспіро(4.5|декан гідрохлорид; 6. Композиція за п. 5, де Кз і Ка, взяті разом, явля- цис-адамантан-2-спіро-3-8-(1'Н-124-триазол-1- ють собою моно- або дизаміщену /С5-Сі12- ілметил)-12'4-триоксаспіро(4.5|декан мезилат; спіроциклічну групу, що необов'язково перерива- цис-адамантан-2-спіро-3'-8-|(- ється одним атомом кисню або азоту, причому піридинілкарбоніл)аміно|метил/|-124- вказаний атом азоту необов'язково є заміщеним. триоксаспірої|4.5)| декан; 7. Композиція за п. 6, де Кі і Р», взяті разом, і/або

Аз і Ка, взяті разом, являють собою спіроадаман- тан.

8. Композиція за п. 7, де Кі і К», взяті разом, явля- адамантан-2-спіро-3-8-(((2'-аміно-2'- ють собою спіроадамантан, а Ез і Ка являють со- метилпропіл)аміно|Їкарбоніл|метил|-1224- бою заміщені або незаміщені фенільне або піри- триоксаспірої|4.5І|декану; гідромалеату цис- дильне кільця. адамантан-2-спіро-3-8-|Це-аміно-2'- 9. Композиція за п. 7, де Кі і К», взяті разом, явля- метилпропіл)аміноЇїкарбоніл|метил/|-124- ють собою спіроадамантан, а Кз і Ка, взяті разом, триоксаспірої|4.5|декану; гідрохлориду цис- являють собою спіроциклогексильний цикл, що адамантан-2-спіро-3-8-(((2'-аміно-2'- заміщений або функціоналізований по /-(4- метилпропіл)аміноЇїкарбоніл|метил/|-124- положенню. триоксаспіро(4.5|декану; гідротартрату цис- 10. Композиція за п. 9, де спіроциклогексильний адамантан-2-спіро-3-8-|Це-аміно-2'- цикл переривається одним атомом кисню або азо- метилпропіл)аміноЇїкарбоніл|метил/|-124- ту. триоксаспіро(4.5|декану; і сгідросукцинату цис- 11. Композиція за п. 10, де спіроциклогексильний адамантан-2-спіро-3-8-|Це-аміно-2'- цикл замінений М-заміщеним піперидилом. метилпропіл)аміноЇїкарбоніл|метил/|-124- 12. Композиція за п. 9, де спіроциклогексильний триоксаспіро(4.5|декану. цикл функціоналізований заміщеним або незамі- 18. Спосіб профілактики або лікування малярії, що щеним замісником, вибраним з групи, що склада- включає введення ефективної для профілактики ється з лінійних або розгалужених алкілу, кетону, або лікування малярії кількості спіро- або диспіро- кислоти, спирту, аміну, аміду, сульфонаміду, гуа- 1,2,4-триоксолану за пп. 1 або 2 у фармацевтично нідину, простого ефіру, складного ефіру, оксиму, прийнятному носії. сечовини, оксимного (простого) ефіру, сульфону, 19. Спосіб виробництва композиції для профілак- лактону, карбамату, семикарбазону, фенілу, гете- тики і лікування малярії, що включає змішування роциклу або аліциклічної групи. ефективної для профілактики або лікування маля- 13. Композиція за п. 4, де вказаний диспіро-1,2,4- рії кількості спіро- або диспіро-1,2,4-триоксолану з триоксолан є сполукою за п. 2. фармацевтично прийнятним носієм, причому вка- 14. Композиція за п. 13, де спіроциклогексильний заний триоксолан є триоксоланом за пп. 1 або 2. цикл переривається одним атомом кисню, сірки 20. Спосіб лікування раку, що включає введення або азоту. ефективної для лікування раку кількості спіро- або 15. Композиція за п. 14, де спіроциклогексильний диспіро-1,2,4-триоксолану за пп. 1 або 2 у фарма- цикл замінений М-заміщеним піперидилом. цевтично прийнятному носії. 16. Композиція за п. 4, де згаданий триоксолан 21. Спосіб профілактики або лікування шистосо- включає сіль, вибрану з групи, що складається з мозу, що включає введення ефективної для про- ацетату, адипату, альгінату, цитрату, аспартату, філактики або лікування шистосомозу кількості бензоату, бензолсульфонату, бісульфату, бутира- спіро- або диспіро-1,2,4-триоксолану за пп. 1 або 2 ту, камфорату, камфорсульфонату, диглюконату, у фармацевтично прийнятному носії. гліцерофосфату, гемісульфату, гептаноату, гекса- 22. Спосіб синтезу диспіро-1,2,4-триоксолану за ноату, фумарату, гідрохлориду, гідроброміду, гід- пп. 1 або 2, що включає обробку триоксолану, що ройодиду, ізотіонату, лактату, малеату, метансу- має наступну структуру: льфонату, нікотинату, 2-нафталінсульфонату, о- оксалату, пальмітоату, пектинату, персульфату, 3- Н фенілпропіонату, пікрату, півалату, пропіонату, ХУ сукцинату, тартрату, тіоціанату, фосфату, глута- КУ. Кз мату, бікарбонату, п-толуолсульфонату й ундека- , ноату. | де Рз вибраний із групи, що складається з кетону, 17. Композиція за п. 16, де триоксолан вибирають альдегіду, складного ефіру і фталіміду, окисником. із групи, що складається з оп-тозилату цис-

Даний винахід відноситься до композицій і ється в тропічних і субтропічних країнах. Кожний способів для лікування малярії. Особливо, даний рік від 400 до 600 мільйонів людей заражаються винахід відноситься до фармацевтичних компози- даною хворобою і від 1,5 до 2,7 мільйонів вмира- цій, що включають спіро- і диспіротриоксолани, ють від неї. способів їх застосування і виробництва. Загалом, за малярію відповідальні чотири ви-

Малярія являє собою гостре, а часто і хроніч- ди найпростіших паразитів Ріазтодіит, включаю- не інфекційне захворювання, зумовлене присутні- чи Ріазтодішт мімах, Ріазтодішт аісірагит, стю паразитів, що відносяться до найпростіших, в Ріазтодійт таїагіаеє і Ріазтодіит омаІе. З чоти- червоних кров'яних клітинах. Малярія, що викли- рьох найбільш небезпечним є Ріазтоаійт кається одноклітинними паразитами роду ТаІсірагит, що є причиною половини всіх клінічних

Ріазтодіцт, переноситься від суб'єкта до суб'єкта випадків малярії і 9095 смертей від даної хвороби. через укус самиці комара. Передача малярії починається, коли самиця

Хоча раніше малярія була широко поширена в комара кусає людину, вже інфіковану малярійним

Північній Америці і інших частинах світу з помір- паразитом. Якщо інфікований комар кусає іншу ним кліматом, сьогодні вона в основному зустріча- людину, спорозоїти зі слиною комара переносять-

ся в кров, яка потім попадає в печінку. У печінці квітерпенового лактону |Мевппіск еї аї., 1996; спорозоїти швидко діляться, потім надходять до Мготап еї аї. 1999; ОПіпдга еї аІ. 2000), поклало кровотоку, де вони вкорінюються в червоні кров'яні початок інтенсивним спробам з'ясувати молекуля- клітини. Всередині вказаних кров'яних клітин ме- рний механізм його дії Юепога, 1997; Суиттіпд еї розоїти швидко діляться доти, доки вони не спри- а!., 19971 і ідентифікувати нові протималярійні пе- чинять руйнування червоних кров'яних клітин з роксиди (бопд апа Меппегзігот, 2001. Були одер- вивільненням в кровотік нового покоління мерозої- жані численні синтетичні 1,2,4-триоксани, 1,2,4,5- тів, які потім інфікують інші червоні кров'яні кліти- тетраоксани і інші ендопероксиди. ни. Хоча застосовні в клініці напівсинтетичні похі-

Пов'язані з малярією симптоми, як правило, дні артемізиніну є швидкодіючими і сильними про- зумовлені руйнуванням червоних кров'яних клітин. тималярійними засобами, вони мають декілька

Внаслідок руйнування червоних кров'яних клітин недоліків, включаючи, відновлюваність захворю- відбувається викид в кров забруднюючих речовин, вання, нейротоксичність (М/езспе еї аї!., 1994| і ме- токсину і інших продуктів руйнування. Це в свою таболічну нестабільність (ММпйе, 19941. Значна кі- чергу викликає сильний жар, який робить інфіко- лькість даних сполук є вельми активним іп міїго, ваного суб'єкта виснаженим і знесиленим. Більш але більшість з них володіє низькою активністю важкі симптоми, пов'язані з повторюваними інфек- при пероральному застосуванні (МУпійе, 1994; мап ціями і/або інфекцією Ріазтоаішт ГаІсірагит, Адітаєе! еї а!., 1999). Хоча пізніше були одержані включають анемію, важкі головні болі, судоми, численні протималярійні 1,2,4-триоксани |биттіпад деліріозний синдром і, в деяких випадках, смерть. еї аї!.,, 1996; Уепйога, 1997І, в даній області існує

Лікування малярії є особливо складним через потреба в ідентифікації нових пероксидних проти- здатність малярійних паразитів розвивати стійкість малярійних агентів, особливо таких, які можна лег- до лікарських засобів. Хінін - протималярійна спо- ко синтезувати, які не є нейротоксичними, і, які лука, яку екстрагують з кори південноамерикансь- володіють поліпшеними фармакокінетичними вла- кого хінного дерева, - є одним з найбільш старих і стивостями, наприклад, поліпшеною стабільністю, найбільш ефективних з існуючих фармацевтичних абсорбцією при пероральному застосуванні і інш. препаратів. Недоліком хініну є короткочасність дії і Відповідно, першою метою даного винаходу є нездатність запобігти рецидиву захворювання. надання композицій і способів, призначених для

Крім того, хінін володіє побічними ефектами, що профілактики і лікування малярії з використанням варіюють від запаморочення до глухоти. спіро- і диспіро-1,2,4-триоксоланів.

Хлорохін є синтетичним хімічним препаратом, Іншою метою даного винаходу є надання ком- подібним до хініну. Він став препаратом, вибраним позиції і способу, призначених для профілактики і для лікування малярії коли був розроблений в лікування малярії з використанням нетоксичних 1940-х роках завдяки його ефективності, простоті спіро- і диспіро-1,2,4-триоксоланів. одержання і, як правило, відсутності побічних ефе- Наступною метою даного винаходу є надання ктів. Однак протягом декількох останніх десятиріч композиції і способу, призначених для профілакти- малярійні паразити в багатьох частинах світу ста- ки і лікування малярії з використанням метаболіч- ли стійкими до хлорохіну. но стабільних і активних при пероральному засто-

Мефлохін є іншим синтетичним аналогом хіні- суванні спіро- і диспіро-1,2,4-триоксоланів. ну, що застосовувався для лікування малярії. Од- Черговою метою даного винаходу є надання нак у малярійних паразитів також розвинулася композиції і способу, призначених для профілакти- стійкість і до мефлохіну. Крім того, в деяких випад- ки і економічно вигідного лікування малярії з вико- ках мефлохін також має небажані побічні ефекти, ристанням спіро- і диспіро-1,2,4-триоксоланів, які пов'язані з центральною нервовою системою, не зв'язані з режимом лікування тривалістю більше включаючи галюцинації і образні нічні кошмари. ніж З дні.

Антифолатні лікарські засоби діють проти ма- Наступною метою даного винаходу є надання лярійних паразитів, інгібуючи їх репродуктивні фу- композицій і способів, призначених для профілак- нкції. Хоч у паразитів розвивається стійкість і до тики і лікування малярії з використанням спіро- і антифолатних лікарських засобів, дані лікарські диспіро-1,2,4-триоксоланів, які можна використати засоби ще можна ефективно використовувати в або як самостійні лікарські засоби, або в поєднанні поєднанні з іншими типами протималярійних пре- з іншими агентами. паратів. Однак застосування поєднувальних тера- Ще однією метою даного винаходу є надання пій для лікування малярії має недоліки, а саме, нових проміжних сполук для синтезу композицій, воно є незручним і дорогим. призначених для профілактики і лікування малярії.

Розробки, що здійснюються останнім часом в Спосіб і засоби здійснення кожної із згаданих області лікування малярії, включають застосуван- вище цілей, також як і іншої, стануть очевидні з ня пероксидної функціональної групи, присутньої, наведеного нижче докладного опису винаходу. наприклад, в лікарському засобі артемізиніні, який Винахід описує спосіб і композицію для ліку- містить унікальний 1,2,4-триоксановий гетероцик- вання малярії за допомогою спіро- і диспіро-1,2,4- лічний фармакофор. Протималярійна активність триоксоланів, їх проліків і аналогів. Триоксолани артемізиніну зумовлена його здатністю взаємодія- даного винаходу є стерично утрудненими з одного ти із залізом молекул вільного гема малярійного боку триоксоланового гетероциклу для забезпе- паразита з утворенням вільних радикалів, що при- чення хімічної і метаболічної стабільності триоксо- водять до руйнування клітини. ланового циклу для кращої активності іп мімо. В

Відкриття артемізиніну (хінгхаосу (діпдапаози)), одному втіленні спіро- і диспіротриоксолани сте- що зустрічається в природі ендопероксидного сес- рично утрудняють за допомогою незаміщеної, мо-

но-, ди- або полізаміщеної С5-Ст2- які мають наступну структурну формулу: спіроциклоалкільної групи, яка може бути спіро- адамантаном. У даному втіленні спіро- і диспіро- В, 0-9 яз триоксолани можуть включати спіроциклогексил, який функціоналізований або заміщений по 4- В у положенню або спіропіперидильне кільце, яке фу- 2 це нкціоналізоване або заміщене по атому азоту. Ще в одному втіленні триоксолани даного винаходу де Рі, В», Вз і К« являють собою комбінації ци- включають алкільний місток від 4-положення спі- клічних систем, ациклічних систем і функціональ- роциклогексильного циклу, що зв'язує замісник, них груп, які забезпечують достатнє стеричне який, найбільш переважно, являє собою слабку ускладнення навколо триоксоланового циклу для основу. Винахід охоплює ахіральні діастереомери, придання циклу хімічної і метаболічної стабільнос- рацемічні суміші, а також енантіомерні форми ті. Ві, В», Вз і Ви можуть бути однаковими або різ- сполук. , ними і можуть являти собою лінійну або розгалу-

Триоксолани даного винаходу володіють чу- жену алкільну, арильну і алкарильну групу, яка довою активністю і ефективністю проти паразитів необов'язково є заміщеною. Альтернативно, В. і

Ріазтодішт і низькою мірою нейротоксичності. В», взяті разом, і/або Рз і Ва, взяті разом, можуть

Додатково, деякі триоксолани є придатними як для утворювати аліциклічну групу, яка необов'язково перорального, так І неперорального введення. уривається одним або декількома атомами кисню,

Крім того, в порівнянні з напівсинтетичними похід- сірки або азоту і є необов'язково заміщеною. Ні в ними артемізиніну сполуки даного винаходу є про- якому разі будь-який з Рі, В», Вз або Ба не може стими в структурному відношенні, їх легко і еконо- являти собою водень. мічно синтезувати, і вони можуть ефективно В одному втіленні сполуки включають такі застосовуватися окремо або в поєднанні з іншими сполуки, де Рі і В», взяті разом, і/або Ез і Ва, взяті протималярійними засобами. Ше разом, являють собою моно- або дизаміщену Св-

Даний винахід відноситься до розробки спіро- і Сі2-спіроциклоалкільну групу, яка необов'язково диспіро-1,2,4-триоксоланів для застосування в уривається одним або декількома атомами кисню, профілактиці і лікуванні малярії. Даний винахід сірки або азоту і є необов'язково заміщеною. В оснований на несподіваному відкритті, що триок- іншому втіленні В: і Р», взяті разом, або Кз і Ра солани, які є відносно стерично ускладненими, являють собою спіроадамантан. щонайменше, по одній стороні триоксоланового Даний винахід розкриває нове втілення триок- гетероциклу, забезпечують метаболічну і хімічну соланових сполук, що мають наступну структуру: стабільність триоксоланового циклу, таким чином, забезпечуючи кращу активність іп ммо, особливо, о-о по відношенню до перорального введення. Кк.

Як він використаний в даному описі, термін А "профілактично ефективна кількість" відноситься до концентрації сполуки даного винаходу, яка й о ефективна при інгібуванні або профілактиці інфек- Спіроциклогексильний цикл може необов'язко- ції і подальшого захворювання, викликаного маля- во уриватися одним або декількома атомами кис- рійними паразитами. Аналогічно, термін "лікуваль- ню, сірки або азоту. В цьому випадку Кі і Н2 мо- но-ефективна кількість" відноситься до жуть бути однаковими або різними і можуть являти концентрації сполуки, яка ефективна при лікуванні собою водень, заміщені або незаміщені лінійні або малярії з точки зору запобігання збільшенню кон- розгалужені алкільну, арильну І алкарильну групи |і центрації малярійних паразитів, зменшення кон- заміщені або незаміщені аліциклічні групи, які мо- центрації малярійних паразитів і/або "лікування" жуть уриватися одним або декількома атомами малярійної інфекції, тобто забезпечення виживан- кисню, сірки або азоту, заміщені або незаміщені ня протягом 30 днів після інфікування. ароматичні або гетероциклічні групи, які можуть

Чотиризаміщені триоксолани є відносно стабі- уриватися одним або декількома атомами кисню, льними пероксидними сполуками, виходячи з по- сірки або азоту, гідроксильну групу або галоген. В передньої літератури (Сгієзрацт еї аї., 1997а; одному втіленні ЕК. і Ка являють собою функціона- 19970). Даний ефект може бути частково зумовле- льну групу, що є амідом. Автори несподівано ви- ний недоліком с-водневих атомів. Автори даного явили, що амідвмісні замісники по 4-положенню винаходу синтезували нові сполуки в класі триок- забезпечують протималярійним сполукам хорошу соланів, що володіють як чудовою протималярій- абсорбцію при пероральному введенні, хорошу ною активністю, так і ефективністю при перораль- протималярійну активність і хорошу фармакокіне- ному введенні. Крім того, сполуки даного винаходу тику, тобто міри абсорбції, метаболізму і виведен- мають низьку токсичність, і періоди напіврозпаду, ня, ЯКІ Є Відповідними і корисними для профілакти- придатні для лікування малярії, які, як вважають, Ки лікування малярії. дозволяють здійснювати нетривалі режими ліку- Ще в одному втіленні сполуки даного винаходу вання, що є сприятливим чинником при порівнянні мають наступну структурну формулу: з іншими ліками, подібними до артемізиніну. Дані сполуки можна також застосовувати для профілак- 0-0 Н тики малярії. в; Вз

У попередній заявці автори даного винаходу розкрили деякі нові чотиризаміщені триоксолани,

де Кз являє собою (СНг)п-У. В даній формулі У для сполук як на клітинній лінії нейробластоми, так являє собою функціональну групу, яка в одному і при однократних дозах 640Омг/кг на мишах в тесті втіленні є некислотною, а в ще одному втіленні є Рейну. Дані результати суперечать опублікованим слабкою основою. Функціональна група М може даним (де АІтеїда Вагроза еї аї!., 1992; 1996), що являти собою алкіл, кетон, кислоту, спирт, амін, розкривають слабку протималярійну активність іп амід, сульфонамід, гуанідин, простий ефір, склад- міго для декількох трициклічних триоксоланів, ний ефір, оксим, сечовину, оксимний ефір, суль- кращий з яких мав значення ІСво проти Р. фон, лактон, карбамат, семікарбазон, феніл або ЕРаїІсірагит іп міго, що дорівнювало 2000нг/мл. гетероцикл. В одному втіленні п-1. Було виявлено, Відмітною ознакою даних триоксоланів в порі- що алкільна "місткова" група поліпшує метаболіч- внянні з напівсинтетичними похідними артемізині- ну стабільність (тобто пероральну активність і фа- ну є їх структурна простота. Можливою перевагою рмакокінетику) протималярійних сполук згідно з триоксоланів перед як триоксанами Юейпога, 1997; даним винаходом. Сициттіпуд сеї аїЇ, 1997|, так і тетраоксанами

У ще одному втіленні даного винаходу такі Меппегвігот еї аї., 20001 є більш зручний доступ триоксоланові сполуки являють собою слабкі ос- до структурно різноманітних, несиметричних і, в нови, які надають ідеальне поєднання високої ха- багатьох випадках, ахіральних сполук. рактеристичної активності і хорошої пероральної Нижче приведені деякі диспіро-1,2,4- активності. Два перспективних структурних підтипи триоксолани, синтезовані відповідно до вказівок триоксолану являють собою слабкоосновні аміди, даного винаходу. "02" є внутрішнім позначенням що утворюються аміном триоксолану 02209 і три- для даних сполук, яке буде використане у всій оксолановою кислотою 0278. Дані сполуки мають іншій частині заявки для зручності. одну з наступних двох структурних формул:

Перяд ЛО 02209 слабкоосновні зміди 07218 слабкоосновні аміди сем ха ств Н

Н му їх м Мо хЖоммле і

Можливі також інші замісники по 4- положенню спіроциклогексильного циклу, які попадають в об'- | Е і єм даного винаходу. Спіроциклогексильний цикл КА» «ЖК СУ може також бути заміщений по інших положеннях, Гаю шк пе : крім 4-положення. Наприклад, автори синтезували ро шо в декілька сполук, заміщених по 2-положенню спіро- і затих сети і циклогексильного циклу, які виявляють чудову | су КК ла - содвлоюву- протималярійну активність. и; БЯС: СХ УК

У ще одному втіленні переважні сполуки дано- І не мое Ме го винаходу включають алкільну групу, що зв'язує пон нн Кат ПН замісник по 4-положенню зі спіроциклогексильним Па ОО циклом. У одному втіленні алкільна група являє дев, «лити «ЕК ; собою метил або етил. Ще в одному втіленні алкі- Ре ше во і льна група з метилом являє собою переважний роя их ша : варіант. Алкільна "місткова" група, також безпосе- і ! редньо приєднана до 4-положення, поліпшує ме- Коди ота ту» скуті таболічну стабільність (тобто пероральну актив- Куди ше МОм, ність і фармакокінетику) спіроциклогексильного Гой кан «й» : циклу протималярійних сполук даного винаходу. ! '

Автори даного винаходу ідентифікували два ! активних при пероральному введенні ведучих ди- | «Х, «у «АТ ! спіро-1,2,4-триоксолани, 0203 і 0205: | ве кв, й я , в, «СУ, Хо пом С ПИ о КК АТ

Роде ду пяия Дон :

О203 О205 и п С але (в) Ба па сащо

Го) о Тож «Пе ки !

Огоз О7о5 '

Дані триоксолани мають значення ІСвоз проти СК осно «СУ и

Р. Еаісірагит іп міго між 1 і 5нг/мл і, мабуть, воло- б Тк ба діють хорошими терапевтичними показниками при рони ве я» тому, що не спостерігали очевидної токсичності нн еле КО Пер ВІК

ПО и ання вин а В В В

ПЕКИ, воза п СКЗ тА І Н х і

ЯКО ин Кок ех, Н ї -Е Кк і

МА и екни ана Хот дковкт» ! ! щей схов - щх з ЩЕ р Ох Е Н подих ДМ ТАЖ, ДУ я вера НО

БУ дм зо І а «МОЮ м у Ку их ех у Ма цх Н Н ВАНЯ ц- М весно й ми ОК.

З со Н Н Тука Її У і

З щкОЯ Н Н й сек бе п Н : : цех З ї ск Н : Н мех хе хм х силах Н

Н і і ' ї Н

Н ТВ яні ШИК, ям, Ка, феовн а Й х Н : яки Ум «КОЖ М бно СЯ Н і

РК ди и ис ан сен Н пе !

Н ре - Н ї . теж мя х :

Н птх сту дк і Хода «те ДМК г дети «Ат Н і НК мох йо Н а зику Хе ще я і

Н 1 І: кої : Н і Км ка сх У і Н : мем х У Хт хх

Н Н і Н

Коди опе з М ден ху ! 1 Н

Коди ит атЕАитуюух : ї Н ни ди петеюум ни і і Е

Н уки ям ре мімех може Е Н До х. в Ой притт г ША Щи в дк і ен нин нн р УМ с Бо зх ШТ и НУ ря :

С ВЕ А АНА М 7 й й й і ! пд ву ст і зу АННА ААНАЛААААААААААААТА Няня нят КК Н мех «хх Мох ї : кош і : Клін

Ту коуч рр : на а на а у, щИ Де тн щ Н стул рих

БЖ Ух «Що Ач бер ї Б кан ваним У о а ом: пу як -к шу ВІ ї У ст пе ААААХАА НТКУ ННАААААХХ УААН ХАКААКАА КК ХАААААААХАААА ААУ АААААААХАААААААКАНА ЧААААААААААААААААААХААЯ тя чат ї ох хх х со Н : ; : 1 «кю ка? жах Н Ї Ще х р : 3 Н Н х с п Си м Ач Й

Н Тож я ДМ ит ЕДЕМ ек я : і п Я сон «КАК оч і Н Би ь ди ов с свв

Н ях Н Н Ко Зебх у їх Н Н Мч зем їх пах !

Н ян хом миле Ще их Н Н БУ мо СА? Н

Н Кан Жито АКА х ді Н , «м хау ех мем Н

РК Хот и ДТ Шен : ! Я : Й У Н ! : і хз і Н Н і що че і : : 1 кох ще роя Н : Й

Н кухкх хх ма хе Н і Я

Й Н Тон ся и лин й ее 1

Н Н Роди М м лю и и Ко анонс Н і ох Н «КК у КК «КО :

Н їй їх й ош Н Н ее Мч пе хх зх пон ж я ПСЖ НЯ у -ї ше в Н ! - НІ їй а !

І Її х У ме Н : ех речи : У :

РОоиждеух дИКднц я Карна і Н хх й Бон й САМ Й

Роде КЕ А Н : мох кох ом хо і рок ОХ, Хо А М Н Н Й

Н ШО вон и КУ Н Н Н

Н г Я -Х Н Н :

Н о; хо ох Й : - Н і я Ко о Н Не : : їх т ту Н Н гу !

Н сх ще у і і що ке - то хан Н 3 мих МЖКУКАЕ «км ' : пкеавсня З 7 о а ок вла Н ; донна Кох он СЯ : «У Н нн он в пи ВД Ж не Яі і

Полив роя у Одну ве Н ! ТУ по п У : пе ! ак ж» ящію ! 1 ІТУ Н Кинюттяжжтянн няня я кН Я Я ЗДА ТКЖВКЯ З УКЛ КМУ А НАЛЖААХААЧААА АХА А, ТАЖ жк і ТМ, : прорив у нед

Тоодо дей Са раса Олю, й Н КЕ ряд НОВО

ККУ Де І ее п Ша АН вве М а ха М: пт

РОТА й Н пана а а авнаааааартнчсн вчи иннини с : : хай? в : мій ит ва млн В Є а ит І

Ро ще Мен Я Ку «Ку каф; Я : мкл хе М му єох Н о о кн Мов ев ! : Н Май ' і Н і сх: со «Чивю ,

Н Н Ї кож а з хл хи умів 1 і і ;

Н ; Я Н і ие фе ШК реч мину М и з І «МАК «КИТ «КОХОХ НК ої Її. ние в а шим у | 1 і

Н Н і ре « же - : ще Н Ми сера А ета ПЛ!

Н дія сах тм: | Н Ми пу ре

Я кдзми, «мулу еко у і і у иа ії БУ й иа Е ! ! ! --е ' | ! хх пою пд: і

Н я - : Н Ум оіла кий о яя мохаияз ! і їх са !

Н КІТ ППД В ех пох КТ тт Н Н

БАКОКХ «МОЖ не кома КО КОКО і Н ник а ен ! і . їй : ! ре чн я Бк ун ее НЕ

Н сх. Км Н МО Ме я Ж о Н

Н РУ ром І. Н а а п ин Мо Я чита Й в о, Н

Н Б екщіх мс Н ро зни Ми ня ном сх Н нова ОВО ОКО ОО ОО оо ВО і - дути І :

УМО ТОН І сів схе хо Н

Ве СМ | шок кате тА хх ї п Ц Й й нн нн по ут ннннннннння нини 7-5 в ; ЕД ОХ ОКО Я

Н нт : ! ши м пд ит У ола ! 3 вера оо а ло Ин лін ит пок пи Ця 1 нн о в в а на в М ДИ Ух «МОЖ Ж о жнн юне риття - на ЦД Аа ШУ М А Ми Бен СЕМ Н ! й і

РОК а ше ку Миші ДО Н ї КЕ :

Н 7 : Н Кун х ї Н ! те дей пий ее понині к ї ї цех се сих Н роди Кк иа З па ВИН ИЙ ! ' сен М іх : ЖЖ З у с ще Ви

Н ммкучя хе хІЮ зх Н а о ов вок нан реа і

Н Н Н в. х фе ; і Н ї пд хх иа 7 і

Н - Н Н дамо як хіх ме ме і і - - Н І і

То оякдлия п Шут Тих рт а ИН : ки 2 ї он оз а чн дк в; Н

РМ и дв вача а нн Мету ЕТ Х і Н кх -х . са ч і

Не ок ен С ОКО пи і ї яз ях ЖК

НИ і РО сля ю . кн хо рення 1 і с доку роза Н руку ши Хе Н

Н ма УК сл і ! ж Кт х с й - -о ж Щ і : а с рф ' Н ! ще ще па ї Н Н жикома ху УМО мем Ь ; і Н і

Н і Н і і к г мех Ку ! Ї 1

Її ке --т Кл жит В І Н

Вод се аль оно КИ Н , ї ера БА М: УК | р « з і ї ня н ше по ЯКО зання Н Н І о Ху, я в с ск

Е ЕЩ : М рон НЕ с ря інв В і і | КАТ Зою КТ, ї ї с охо сту Н І т ще т З і «мк Ук зе ох хх? Н , шою дю мо

Зонти тт тт тет тт Н ея У Ух мах о а о п у,

Ойоряд 2ХО7100-О7ЛО8) 16 ши (З фари к о

ИН І А В Ол р БІЛІЙ г ми! рннннтеннннннннттеттоня п с. й в і пет птн ттночетн сови рач Н й нн

ФО «у ок паща --т т их ша мес о й ш- РАКОМ АК ТЕ ат ЧАН т с я. х й ях Рош ши ух хо ТМ реа ен ою. о Н Ї: Ск жде ною ще пе Я В -кі Ху І

Кеш ех Н дек, Оу ії звіт Н Мем я пл ж смів ! і «их Ім сах оо, Н : мах ож З ! т 4 ! дллжроиту В ке 5 голо Н иа як : в Х дн Ви В тА л ото Н лок Н

Н ре т а АК оо -Ж і Н Ждан я гі зас -щ-о у ва и в і Я а ар ША : ее свім У ях ІЗ мае ен Ук ван - ух, Н ай г що кох і пий Кк же така вів; млова Н го Я І й зуказ Н і Й У Б і г: у і . хо ої У :

Щ ще | ' їж йо з ї н ох у ее шов, Кн я і зд Ес У ме Кок те і св Св - «КТ ік сн не ДО ДЕ но щк дит В се і (й 5 ій ть УФ я робити шк ден «А, кератин Н стю о У ії чо Кн кн ке КК ії

ММА о ого ! ся і Ки дні г А зі лОХ1о8. 1 КУ ЕЗ Н піп нкт ннутнтннтя мая Н хе км ЩЕ

УК ук ус ниви п ни же ко. Н

Обряд (02109-07 пут Тут пкт. :

А 1085-0517 кока МОНО пити ' й БИ в: ж УЗ роорамии Роди Сокол оцю ие дн У ої -2 я РА А «ФІ, у ки, ра Ж ут коня за іх Н а Ходи «Ки М ме Н сша - у чи Н МА ток в ЗД дя Н ше ще Де Х шої мм а3ха спи і ШЕ й в; х в х ммс» МАН ї хе ке й гху і ше : п яку ї і Н

Е і . Н і оон о Н п у «Ки ди пе и и ї іх М-ї е- «Х Мі ке у щу де пк пн д ї їх Си У і-ї ре не Я де вч : ! ж- в чия о Ку чані: ААУ я й СО: : й -й ел у Ся У А пл: сі го, Н я, ХУ Н г ода З ї 5 пк?

Зм МАО дає Н жи Де: сумю З І й мом 456 я Н вими еще му Н . Н У Н : Н і ! пт но. ї Н «у гло вних В ї ях Н

Її. і Сай ся Мо х п ит, хг. х. . роя ки / «Е Ж ит Й -о 4 Рут Ми Н Моне сети Бе : ! ин ке. Ос ви: на «ту ого Де "На Н М Мо т шля ви Н

Ї як» ЗЕ озмт Н хи " Ще 5 шЕ Н панна ання жиле за ков, : меха БО пшгз :

Ох о о понти кое Я ПОД Ум ким : ряд 14 (О02118-051263 Це ен ит тенет нн ннюнееенннї

ЕІ КОТІВ пгт 2 о рн як нн не п и Ї поети фр Мр пет чани Не « М ватра ям я т ак і ке нн ит ШТ ин у чи є о а вА вно оно Н ле «о ж ков шквих і 5, б каже о Х ; У ту дно : вх о- а : ще жі ме зле огзв в. Б : змо М ай

ММОг35 пліго. Н ся ря -ї ка Н ввУхсХ Н тк з Тож . : браку з Тообжвннтя й :

Х ХХ хутон ще див В м | и а іх вовка с С дев АР, ж ас пд нт в--ен во А «КУ ро Я аеро на Шнь о ван ва : ях ро : 0- он ай а ї ЩО: Й пк

Н ог 2 І ех і ре ес -ї

Мих ого Н «дан, з і 7 : с ог УкМз , і ям ммавг в Н ре ї к Н зе 22255 : - : Я роу у Н і об т ! ту вої І; ї сь х: і ше пери й Где сл і

Хелов У, - «Ух нех ролях Уекиоосг ШВИ п-я соня ко і мое з х ШИ Сх ЩО а аа КУ А В Н во Х-й г і Ук т Н ж. ТА МАК хо речу ЕТ Н пвоеен? -- пи сн км хеоуза миши 3-5 ув Н мн бо їі п шЩщНюЮ 0000009 видяла сю СК «ою Фе -- шт деветттт тт ятитня «зх Н кій вх Кіри ин и ото ул чн ї

ЕВ ІК ЗХ Така НЕО НКИ падіння

Н жк долю ому ЩІ пжжжжж кт тя Я ох КИ щк Є КУ й вн

Ве кУжи ДОЛЕ М я, и - їх Н КО ре Й «КО т Педан Ша МС

БЖ, «ЖЖ Ж у шик днини Н : У оо и а і: ни ее: чу «МУК і ; й НОЯ ля як КТК

В Ху Ж ДЕ в жі зх ее Ям

Н р ре Н У ве йде пох :

Я ме М ях су ! : чию че ; 1 зем» мах дух і : М «кох ,

Н и мом і : ї

Н : Я і : і ї . Н ї : ! Н КЕ лю си ТУ, ! о. Роди КО ЕНКОеКВ ! оди дих що ! а а В НН С ;

Я ай атм гай Н роми я вок ; не ж БВ «КК ее тити КЕ З Н Я о в !

Н щі п он, Мини -ежі : хе КОТУ :

Н БК ЕЯ МОЯ і; Н : ру й У :

Н ІМ 7 СХ Н : хх дж Ко Її

Н ГККЯ м о п Н Н Мем що ї Ук их о і х ї : ких Н У і ! ' І ! ! і іх Е : ї

Н ух и Колін нн м

Н кеш г ї Рок, ї

Денне ЩІК сви 5 : ЧК ен МАС ян :

Н СЕ а «ТЕ УТ Ту Щи, ж; : : хек му «КЕ. КЗ ом і

Н бла ве КОКО і Ї но ов

Н У кое лья і : шах Ж Н " ех . г Ах х хх пи х

Н У Фпмо ох Й Н я ще Дек Н

Н ха екю шо Н КО а мМ! ї п нен ! пап КА Кн допитати ниток течеч нн лети ї ї по Н ух де В ж ех ух зу ікри оз ик:

Сл вза МОХ ОХІ ЦИ ОЕрВК ЕВ АК ртнннннятенннн нт ОТ тт ч чн я тт тт нт тет пн

Ї ма Аа од х хо Щ і о дкй м кчКя - ;; : Зх і ри ун пами З жду ни як з

ГАК уже т ЯК ук ях «К ке Хр Ком пит тпм БЕ Я хі ро ов с ятки ря РКК тн «шу чех ши

Н т вч їі ни і В Я ее меня й ие ан !

Н РеНУ т Фк -т | Н й ях, ! і зх ос: там ям : У ПдиЖ плям : ' І і БУ мими е«ешимМ ї і : і і . ! і Я

Н дек ВЕ Н Н Н

Н пл сту У їн Бо з Н : :

КО о ти ПК Я сит І і І

НК пкт к КЕ; аа КУ Н ї я - х ї

ЧК но «ОА й шви нн ЛА Н Рой кре тй ре і

Ехо тк ик екс і КК Ум «КК ОКХ Н ' ТМ. У ж | Н пе а а ни в Чан НН

Н ї рАКя : рон Ммх я ми леж і

Н охив сх от й | Н ЯКУ ЗК й :

Н миє маму мулі ! Н САМІ. пк пою щи і - Н : жен жк м : ! і : Н і Н х Що ї

Н Н ї ше : ; і: хе тк і : хх, - їі

Ко людин Я ехкнди ле Дня як : їз їі

На и ви и З нЙТИщиТ що коала чи, | Н сек сю Б ходи і хе і я КК ТЕ а ее кА п еВ дя «ЕТ шу т

Ї РК т ЕМ ав пою і і су пли т бІце Н : М Н і ММіЖ М окусю мтс Н ї Бе У ї мех Н о о туди інно І мл: ям КУБ Н гру вка: тіж иа нн нн а ЛК

ПЕ КН ЯН Ти ТЕТУ ТА

МИ хААМКАНМ КО М Ор В І а ; де І п: п : Й пе і : подо Ж. сю га Н : сх ев ге су І нн, се К А Н РОЛИ Ж дих УВУ Н

Н «КЕ и ав шт «й кове ДИНи Ди ку в: МТ о ще роли Ск ою ши Ми А ТК вк | роми дк ки юн ек

Н п й та у ї 5 Фо і : : я Н ї й й Н

Н де о са ба і і в. да ща Н : зх МІХ ек Н ї ках чаю ке : : ї Н Й Н

Н Н ї г

Н : І я н й ї

Н : х і х і Н

То людину пдоуштіо и п щодо : ! Мекки Мн одн Бе кино жо

Рош их, зх ітд цит М злим Н БАМОАОХ жх «у А Аж ж і

БК ААУ «КО А Хек «лих Се Н ЧУ ни кОм бля т ї нн а Шк ко ня Н І вх Ме ї : ших . к Н Н «о Зах оо Н ' вих І0бх ЖИ Н Н ем кол ем 1

Н якх ММ ех МКМ Н Н й Й у і : : з І гі : і : х. не яя КН і а і Р гуд г ух ті

Н д в, . Н оо Я сан ШНаЙ оо Шей Н

Ро оидююит Я дит У Н о У «ОХ «и ня Н ни ьо «КОКО вн «Ж Н : Кри А ди мен Н і сн ме ве ан КВУ Н ї ! : 7 ШИ Н і ЗВ. ОМ КУ Н і СУ пахв -ї р Н : БК ЕОчЕеся хі Н і вом екрею му зкмю : Монети учення стяжки дяки нт пл ддая я нят АЛЛА АНААА Я ЧК ТАРА А ліття Н ГУй пз кру п рід чАкиичевим перших п надам мера и ЕІ В МЕКАННІ НИК зпннмнн у т НТАА ААНАНАКАААНА нти п т т нею т чн я кн тонн етттнттчт нку вон нн о ов п вс Ком и ре реч Н родили пруфню т КОЖ на КУ Н ние Де БО Де ас Кох Н с «Ко «МАК ри тья в в не роки вих М.Я м а Ї Еш Н п -х ' Н хх сим. мк Н п пк сову Н А кам кох мі Н і хехіжх зи хх каехю : Н ! і

Й Н Н плн : і ! : в щі

Н их ми : м 2 і фол ГДК жо Род ек поки А, : ялину слів дк - Н а М оси ВУ п М КО, іти сти, я | УА дошало ж с В нен у воза ан ан : Я «т, Ї

Н -що : Н мих АТ Є У их Н

І аю УМ х о Н : Фс«міх. сл ж : ! котам Меси мах Н Н мага х ї : Н : Н

Н Н і З 5 І ; ; ї е коди 1 4 : : о У - чих 5 Ж: : сх УЧ Нр а пат ШИ ак тло ДН і : ке м ее Вт з ек аа но а а шо ее и Н кед Я ОК Е: АК иИТу Н пи я ШМК я ї роя КЗ дк мя у мае : і : Н і У і Н БО и берх Н

Н песе а Ж «ию : Н ям махи У Н і ох я ДЕ і пн о п в по

У ОВО Я с он С ОМ пуцил тВАтиАя плтлюкатнютнттянтяя ФАХ МЛАМ у іти

М Ні ЕК па пн Тоня с ТМ У ех ку КА КН

Н х Н п НК Не а а ни ТАТУ Н

Н ї Н ні ОО «дере а ня Ав ШИ і т і і у сечу КУ в: мВ В : ТИКИ со. р яко шнї - : Хо Н Н хх де «КІ роту КИТА х прое тав и Н Н зимдус се ж п : ме ОД аа «дО ен Де Н Н Жхє У г Ем Н ня т Мая : і ни кю Мих: : : нг 87 Н Н Й В : НА цих хх» : Н 5

Н кохехх КОНЯ хехЗМх Н 1 і

Н Н Н і і Н і і х У о Н ї й ї

Н ши і ї ' ша ' ї яки Б Не Н і ! ро сан то КУ вай Я реа й Н і і

РКК Ж я ше «КОКО ок «ОКХ Н ї З фоск имя » вон ле ко Н і і ї АХ Н Н : 3 шох шо Я нн Н і і 3 Я «о Ммю хи Н і і х і !

З Н Н : і! Н : я Н : Н і а нин і

Н і : КК Е і г ще Н МОЯ у кь Її

І: ре и Й | Ко ї ие и, Ум УК Думи ЧК шими І КІ ро І з НУТУ : ТИХ, 2 ДУ, ЕМ і :

МАША ЖК МОХ нео у З Кв НИ ЯН ї М 1

Гая пт ва а У днину нн КА тт ВМ і і що ЕКОН пянжжннн

Н «ох хе лк. і і М міх хо хм Я Н

Мен жк :

с пид ЗК ОЙ За УЗА бех полита кум Уют

МД КК ЕВ її вд т и ЗО и у

ДІДА НМекиЯ Кора КВ долтеттчеччучуччсчнеучцея т тт южю ж ххх к уж КУН МАК АААН тя житя кю ппнлттчтя няня т АААААНАХ АКВА КУ ун плн каяття ТА я Н Н де

ТАЖ, ї : - -й і на о а В я : їодюшанх їх кит сх дер ин хі

ОТ ТО Тя Н п а Де ве сх пу Яни «ХК хх Ук кі

Е ша еки Н Н пох пла шлях Н і Н Н хх хихІв яМІмАк Н

Н ! Н й Н

Н і і Н : і Н і ; і ї пе Н

Н і Я З Н

ТОН і Н іх же м : нео де Н Тон хв» спе, Ята МК дих ї

РОЛ мох і с В о кн и Му ДК Н

Н т . Н РОЛ жо М ж я ж : 1 ми | Н З З УЗ і і М? Н ' ки пою плех шк і : Н і ек ех щиМею Ї ! Н Н Н і Я ї і і

Н в! Н Н

Н мої Н Н : заз! Н хх ! і пед Н пох Н

Н соми х Ти г Е. . чипмо й :

Н и дя в СИМ Н : ле дя моих : Н а ке Н

Н «Кн А Аа Й В СУ Ше ОК ні

Н моя М мн ДК т у В чи ит, шк МА

Н ї ші ро ми я пе х ще і ! би пох Н і мух М тот хе :

Ку осннннюннчнян тент лох аікАнй : Й КУ кою КУ і п ужити С. НО0дддудишитіт ке тА авт тт тт яти «І пт ОО ПИЛИ три и тини ря

ЕВ КОНЯ МОВ КВ ІЗ ДОСОВО ТІ нн нн р с гончеіччти я ттдутюттттччто учню тт трі тт пуер план я плов нею івано, і - План ; ЇЇ ване ре лок !

КЕ «тка З сеї а ЗВ я ве да ЕЕ як

Коди о с Й пани КА ит и й ж дк Же Кесся Н

ЕК ит респ с тю : ! З нем х і : Є хе пе На ре ее и . кла. ще ' й

Е З Фут іх ! Н йогою. ско. Фк ! і щох ШК пику : Н Ух мюоуки - мкА : ї мох паю км х х ! : : ех ї ! Н і і і Н

Н мае Н ! сфе їх ре рута МІК т Я

Н . . . І же кі ру са шу у на Да сон

Томи з ми ве ви, Дей их и МО в а СЯ в Ин а дач нс я «ХОМ ОХ ух «ЖУК ГОМ оужкиц Та ТУ жна о ат еко ре козаче ве і ши й ока

Н ї щі Н б й тм 1 і хе Б шк "і Н зоб кеих ях ОБ : ! «км У з Н Н ; і І Я і і Н Н !

Н і Коко й 4 В і : : Тит чечісо обро, г докт ! 3 чик що стол К 7 Рожко им, о Б не а ва ак Кл Шин Н 3 У Ту ЧО ТК, ї : Н УЖ дк вах Мн улу ха ПМ онош-н вок

Н оон а вл а ас : ян Ян йон 3 їх що нн як ї Н се: їй ро ех. 1

Н ще ї І Ме смеї умо Ук х 3 ОЕЕ п, ру іч пов кни нин н и пінні У УВО и в В ПОВ о іо ой ін встик повній

Км рун нт ння КК рна ВЕК В и Ди уд МКМ

ЯСНА ИН Па

Ї нят и то джу Имя, ера ї ' : кі ий. Ж

Комоди Бач я вач «хі | ре не дух о» и ко св і

НК НМ ек я 5 НАИТ ГЦ і х ол « : у ра т Ко а НА І М ен ; Н Шен пд пог 1 і нове я косо яконекх Ме ОА Му Н і мохи вах хг ї ! КУ а ЕЯ Н і І 1

Н КО ками дію Н ! й і і кі их якою Н | Кі пу Н ше -Е -ї шк

Н Пе нн ау вени уч ду Мих Н ! Ту у 7 Ко й ну М і Й: ГК их «ЕХ й «СЕ ржмі і і 5 РОЮ ту щи ий тя ' о олех й я7х і Н М. Н 1 «лети Му, К ПДМ ит Ка 1 Як Н

ТАЖ Ж ож са а ном по ач М по БО

БУКА пл Жов м а ! вих вихо: Мох 3 З з Е ! Н Н : Цех похо я Н : Н і КІМ маси Мих Н 1 і і з | ле і Н Гая Н -мо

З Н оленя ТУ ЙО мая и ММ ММ для ж

Н І Н БК АК ох ск ої : і РК ти а пк пр НН НД Ус МИ : й сх шк ! : їх же нас я Ше ве їх оси ра му : чення З Бо вна Си їі Н леми т Н У

ШТ Ку ле ав «Кк Мн і дм де ще

То ит мм; но; щ- р» ле С Гоожжж масхе ей х і

Я » Я : пн нон п в п п ! ще хх хх ! ГП ряд 35 ОЙ 15 р. м аукоих МУ. ! вом ково мн и а а а М ж

Ух у Є ом проща о а а я

ОХ Раді (02271 705275) т я і

ЕВ, : й і

Н іх

Кооижаян тин їн пжіхдн в Ї 7 пеня века се хх зонбга З 1 Н ІЗ й кує

Ж ! ст ШК: ле з : му їй й у й и о; т-х Н мо хх ха пои ме що - Ко не г УА що ! : кухню Мі Ми г 5 ще І Н з зго сою ! ! я ММехле мм : Н

Н . с м і

Тир . Беата вар і

КОКО нях КОХ о ОХ нн '

Ен Бо туиту У ян ле у щи я- я -х ; І | їь 4 і: са ж «СХ «СК «ЕХ їж ше Бош ! а Е; З а шо чай чи І Уузуха коахи кажи Н вті й ок і і мк Мис ма : ' ь Я

Е Коня шо йти вим ин подих ик

Га У УТ кх сю каток о І З: ва р а нн ол и в ОВ КД С , то к і рОСМеЯ я пік ру Би имя ек же ВО ту ЕН ка рр ки й . Н с; ля г ті о Фу ї ху -х Ку Н ме й Н Ко их Н я кл ; «о «су йв им йти Ї -кк маох кох і 4 у: ук я нищіщн а ВВО а П

З й

ММ яма на Бай

У ММ

Обряд Е ОЕМ КАК ру г ТУ ЖУК ую тт КУ ут те

Тож вчи хдске : детня ще ТК Її о дюрамх кою ФТИИ куди вени :

Ок, ик ва СО вк нши ман : Н : : : мух : - ту са ся ! ! дети Бере ШК ями В я

КО жо Ов 00 ТО не Кн ву ря пера ОЕМ ЧЕ зікннтнтннтннтннтнненттятнтттнтттнт чтение

Ї й здо. Роди Й ле д им, п Кан Н екеніуи Шви «У а КК ую АС ван ще що -- я ше «ВХ У Е мм іБкта ям Ух зам аєот Н : - ен з» Кз, ідуть у «й яті т «рю е ; і ммяма маса аю Я Я

ЗК «СЕК саке пон нн нн п а ке а

Ол топи о, шк «жо «ох . й му ями яти ня п КЕ КА Прототипними триоксоланами даного винахо-

ММ во п УМ ду є 0703 і 0205. Переважні сполуки, ідентифіко- , кови ши: Ж Ж 23 ; вані до цього часу включають 0703, 0705, 0711, нин М: о ни О2725, 0727, 0761, 0771, 0778, 02127, 07145, роох шк, меча Е 07156, 02163, 07175, 02177, 07179, 02181, щі О7189, 02205, 07207, 07209, 07210, 07219, шен а С ИН 07227, 07229, 07235, О7255, 07256, О7257, рон он ни на ква О72683, 07284, 07265, 072656, 07267, 07268, ! кика нйю ща ! 07269, 02270, 07271, 07277, 07279, 07281, : : 02288, 07289, 07290, 027296, 02297, 072298, дея р ект і 02301, 07305, 07309, 07315, 07317, 07319,

Паотухи лит иа 027320, 07323, 07329, 0727333, 02335, 02336, ш: ши ши ШЕ 07337, 07338, 07339, 07343, 07349, О7351,

ОЕМ МОЗ ОХІНИ й 027353, 07354, 07357, 027358, 02359, 0727365 і р т Кит 027368. Найбільш переважними сполуками є 0278,

ФУ «ЖЖ тм. ЖЖ. 00002163, 02181, 02207, 07209, 07255, О7256,

Ні Я і О27257, 07263, 07264, 07267, 07271, 07277, ро щи т ! 02279, 072301, 02305, 02315, 02317, 02319, ! х щі 027323, 07329, 07338, 0727339, 02349, 02351, р в ани щшннич щ 07354, 07357, 07359 і 07368, причому найкра- рон ж Мей я пи Ті щими з даних сполук, ідентифікованих таким чи- роб «іх «их і ном, є 07277 і 07279. У загальному випадку, най- ї жом : і більшу активність іп мйго проти малярійних

Е в 5 тру ек, зу, паразитів одержують для триоксоланів, функціо-

В пить мн ах Я В налізованих або заміщених по 4-положенню спіро-

ИН НН АННА НН циклогексильного циклу. Як правило, також пере- важними є несиметричні, ахіральні триоксолани.

чинник (пентан/метиленхлорид) або один метиле-

Відмітними ознаками даних спіро- і диспіро- нхлорид. Декілька чинників визначають відношен- 1,2,4-триоксоланів в порівнянні з напівсинтетични- ня оксимного простого ефіру до кетону. У деяких ми похідними артемізиніну є їх структурна просто- реакціях, щоб уникнути утворення дипероксиду та і легкість синтезу. Наприклад, диспіротриоксо- (1,2,4,5-тетраоксану), запобігти утворенню діозоні- лани можуть бути легко синтезовані за допомогою ду з дикетонів і активізувати реакцію з кетонами, співозонолізу О-метилоксимів циклоалканонів в легко розчинними в пентані, застосовують надли- присутності необхідних похідних циклоалканону у шок кетону (2:1). У самому загальному випадку, на відповідності до способу Сгіезрат еї аї. (1997а; стадії дослідницького синтезу і особливо у випад- 19975) як проілюстровано нижче для симетрично- ках, коли кетони не є легко розчинними в пентані, го диспіроциклогексилтриоксолану: є дорогими або такими, що складно видалити, при обробці реакційної суміші можна використати від- сн, о. 79 ношення кетону до оксимного простого ефіру 11.

С- т в: Що, При великомасштабних триоксоланових синтезах, можна використати 1,5-кратний надлишок оксим-

Якщо в даній реакції співозонолізу виходи є ного простого ефіру для досягнення більш високих низькими, то їх можна значно збільшити, коли. О- мір конверсії кетону в цільові триоксоланові проду- метилоксим і кетон "обертаються". Нова методика кти, не створюючи проблем з очищенням. забезпечує виключно зручний спосіб для синтезу Існує декілька прикладів, де застосовують пе- спіро- і диспіротриоксоланів. Переваги оксим- ретворення після озонолізу для одержання цільо- ефірного шляху перед алкеновим підходом вклю- вих триоксоланових сполук, які важко або в деяких чають зручний синтез початкових речовин (оксим- випадках неможливо одержувати безпосередньо них простих ефірів в порівнянні з чотиризаміще- ІКазпіта еї а!., 1987) способом співозонолізу. ними алкенами), більш високі вихід і селективність Й цільових триоксоланів за рахунок цілеспрямовано- «ОК ТМ «Ф го вибору парних реакційних субстратів. Триоксо- о лани можна очищати кристалізацією або колонко- о205 ен вою флеш-хроматографією. їхні структури і чистоту можна підтвердити аналітичною ВЕРХ, "Н- о сна і 1з3С-ЯМР, ІЧ, температурою плавлення і елемент- «СХХ У ссов --- с овоне ним аналізом. Осто н . дов

Нещодавно Сгіезрацт еї аї. (19975) виявили, (62955) що чотиризаміщені 1,2,4-триоксолани зручно оде- ржувати озонолізом О-алкілоксимов кетону в при- Триоксоланові третинні спирти 0790 і 07108 сутності карбонільних сполук. можуть бути одержані обробкою метиллітієм три-

Передбачають, що утворення триоксолану з оксоланового кетону 0205 і триоксоланового оксимного простого ефіру і кетону є тристадійним складного ефіру 02770, відповідно. В інших реакці- процесом. Послідовність починається електрофі- ях триоксолановий лактон 0717 і триоксолановий льним приєднанням озону до подвійного зв'язку спирт 0232 одержують обробкою 0205 м-СРВА оксиму з утворенням первинного озоніду. На дру- (мета-хлопербензойна кислота) і боргідридом на- гому етапі дуже нестабільний первинний адукт трію, відповідно. Крім того, різні оксимні прості фрагментується до реакційноздатного оксиду кар- ефіри, гідразони, кеталі і аміни (відновне аміну- бонілу, що частково супроводжується попутним вання з триацетоксиборгідридом натрію) також виділенням відносно стабільного метилнітриту. На одержують з триоксоланового кетону 0205 з хо- третьому етапі оксид карбонілу зазнає рошими і відмінними виходами. У прикладах, від-

ІЗн2|циклоприєднання з кетоном з утворенням мічених вище, є очевидним, що триоксолановий вторинного озоніду або 1,2,4-триоксолану. Зали- кетон 0705 являє собою ключовий інтермедіат, шається визначити, чи є даний рекомбінаційний оскільки його кетонова функціональна група надає процес постадійним або таким, що протікає одно- зручний засіб для трансформації функціональної часно. групи.

Ян ж ду Он т ФО, ---к о що -Х ве ? ог охо5 ог й о о203 їв995) | (з5х)

Як продемонстровано вище синтезом 0203, м найбільша частина нових диспіротриоксоланів пра містить спіроадамантан і може бути синтезована кеталі співозонолізом О-метилоксиму адамантанону в присутності необхідного похідного циклоалканону. Подальше очевидне свідчення стійкості даних

Переважними реакційними розчинниками для реа- триоксоланів до відновлювальних агентів проде- кцій співозонолізу є вуглеводневі розчинники, такі монстроване відновленням складних триоксола- як пентан або циклогексан; більш полярні розчин- нових ефірів 9270 і 0261 в їх відповідні триоксо- ники мають тенденцію зменшувати вихід реакції. ланові спирти 07119 і 02789 сумішшю боргідриду

Коли кетони не є легко розчинними в пентані або літію і триетилборгідриду літію і гідразинолізом циклогексані, можна застосовувати змішаний роз- триоксоланових фталімідів 02136 і 02146 в їх відповідні аміни 027137 і 07209. чне розкладання даних триоксоланів ініціюється утворенням 1,5-дирадикалу, що утворюється го- вка ІїяНе ДАРА молітичним розщеплення пероксидного зв'язк «ОК ож Деееечни Йон триоксоланового циклу. Й ' ку Ше Оскільки велика частина цільових триоксола- нів містить симетричний спіроадамантановий «БУ ів у сит, структурний каркас, їх стереохімія значною мірою у хи КВК ча ви є функцією структури кетону початкової речовини ог сови або реагентів, що застосовуються для реакцій піс- ве ля озонолізу. Для 0727 і інших аналогічних 1,4- заміщених триоксоланів можлива наявність двох праску и НОЯ Шан тн ахіральних діастереомерів. Однак як продемон- ри іо у Ар стровано прикладом з 0727, велику частину даних см 6 ТИ й триоксоланів виділяють у вигляді єдиних ахіраль-

Що них діастереомерів в більшій мірі, ніж у вигляді

ДВ нн в 1 РЕМ ОВ ня Кай сумішей двох ахіральних діастереомерів. Напри- шк ус У - вищ ре клад, для 0727 ральних стерео оскільки три. вк кед; схов оксолановий цикл і фенільний замісник знаходять- 7 ся у 1,4-взаєморозташуванні в шестичленному

Як показано нижче в прикладах, триоксоланові циклі. Такі сполуки мають площину симетрії. складні ефіри можна зручним чином перетворити -2У; щ он в їх відповідні триоксоланові кислоти. а ЯКУ, «УК "ощрю дповідні то с да а

ФО шт. ФО.

СО ле. соОн . - о гунсї о Як визначають методом рентгенівської крис- олеї во талографії, 0778, 07209 і їх похідні мають цис- конфігурацію в тих випадках, коли пероксидні кисні

У води маон «УМ, знаходяться в аксіальному положенні. ог соов зна оггв оон Початкова речовина 2-адамантанон може бути (9395) одержаний від АїЇдгісп Спетіса! Со. або від ТСІ

Атегісап Огдапіс Спетісаі5 або може також бути

У доповнення до триоксоланового кетону синтезована. Фахівці в даній області можуть легко 0705, триоксоланового аміну мезилату 0727209, запропонувати інші відповідні засоби для синтезу триоксоланового складного ефіру 0261 і триоксо- початкових речовин і сполук відповідно до даного ланової кислоти 07278, триоксоланові спирти винаходу. 02119 ї 02789 повинні і будуть являтися ключови- Спіро- і диспіротриоксоланові композиції дано- ми інтермедіатами для синтетичних перетворень го винаходу в основному можуть бути використані після озонолізу. Недавнім прикладом є синтез для профілактики і лікування малярії. Триоксола- триоксоланового триазолу 02177 в реакції між нові композиції даного винаходу вводять разом з мезилатним похідним 02119 і натрієвою сіллю фармацевтично прийнятним носієм. Як правило, 1,2,4-триазолу. для даної мети можна використати будь-який. фа- рмацевтично прийнятний носій, за умови, що носій

ЖИ се й УТ ж КИ не надає значного несприятливого впливу на ста- лот Зола А і більність або біодоступність триоксоланових спо- мя й лук даного винаходу.

Триоксолани даного винаходу можна вводити

Було виявлено, що спосіб співозонолізу з ви- теплокровним тваринам, включаючи людину і ін- користанням ефіру метилоксиму надає швидкий, ших тварин, в будь-якій ефективній фармацевтич- гнучкий і передбачуваний доступ до структурно но прийнятній формі, наприклад, у вигляді лікарсь- різноманітних триоксоланів. Фактично, деякі клю- ких форм для місцевого введення, промивання, чові триоксолани, які служили важливими білдінг- перорального введення, парентерального введен- блоками, були одержані у великому масштабі, ня, у вигляді свічок або у вигляді лікарських форм включаючи 0205 (100ммоль), 0261 (100ммоль), для інфузії, таких як засоби для місцевого, щічно- 02146 (бОммоль), без зменшення реакційних ви- го, під'язичного введення або назальний спрей, ходів в порівнянні із звичайним масштабом 5- або будь-яким іншим способом, що забезпечує 1ТОммоль. Крім того, як 0261, так ії 02146 можуть ефективну доставку цих засобів. Переважно спо- бути зручним чином виділені у вигляді білих твер- сіб введення повинен забезпечувати оптимізацію дих речовин додаванням етанолу до неочищених доставки і/або локалізацію засобів в напрямі клі- реакційних сумішей. тин-мішеней.

Експерименти з диференціальною скануючою На додаток до активних сполук, тобто триок- калориметрією (ДСК) (Саттепада, апа Ерріє, 1995) соланів, фармацевтичні композиції даного винахо- демонструють, що дані сполуки володіють хоро- ду можуть містити відповідні середовища для ліків шою термічною стабільністю, порівнянною з арте- і допоміжні засоби, що полегшують одержання мізиніном. Середня т.пл. з розкладанням стано- препаратів на основі активних сполук, які можуть вить 160ж157С в порівнянні з т.пл. з розкладанням використовуватися як фармацевтичні препарати. 18172 для артемізиніну. Передбачають, що термі- Лікарські форми для перорального введення включають таблетки, капсули і гранули. масла, рідкий парафін або рідкі поліетиленгліколі.

Препарати, які можуть бути введені ректально, Крім того, можуть бути додані стабілізатори. Мож- включають свічки. Інші лікарські форми включають ливі фармацевтичні препарати, які можуть засто- розчини, відповідні для парентерального або пе- совуватися шляхом ректального введення, вклю- рорального введення, а також композиції, які мо- чають, наприклад, свічки, які складаються з жуть бути введені щічним або під'язичним спосо- поєднання активних сполук і основи свічок. Відпо- бом. відними основами для свічок є, наприклад, приро-

Фармацевтичні композиції даного винаходу дні або синтетичні тригліцериди, парафінові вуг- одержують таким шляхом, який сам по собі добре леводні, поліетиленгліколі або вищі алканоли. Крім відомий в даній області. Наприклад, фармацевти- того, можна також використати желатинові ректа- чні композиції можуть бути одержані за допомогою льні капсули, які складаються з поєднання актив- традиційних способів змішування, гранулювання, них сполук і основи. Можливі речовини для основи одержання драже, розчинення, ліофілізації. У кін- включають, наприклад, рідкі тригліцериди, поліе- цевому результаті, спосіб вибирають в залежності тиленгліколі або парафінові вуглеводні. від фізичних властивостей активного інгредієнта, Відповідні композиції для парентерального що використовується. введення включають водні розчини активних спо-

Відповідними середовищами для ліків є, зок- лук у водорозчинній або вододиспергованій формі. рема, наповнювачі, такі як цукри, наприклад, лак- Крім того, можуть бути введені суспензії активних тоза або сахароза, маніт або сорбіт, целюлозні сполук у вигляді відповідних масляних суспензій, препарати і/або фосфати кальцію, наприклад, три- призначених для ін'єкцій. кальцію фосфат або гідрофосфат кальцію, а також Відповідні ліпофільні розчинники або середо- зв'язуючі засоби, такі як крохмаль, паста, одержа- вища включають жирні олії, наприклад, кунжутну на, наприклад, з використанням кукурудзяного олію, або синтетичні ефіри жирних кислот, напри- крохмалю, пшеничного крохмалю, рисового крох- клад, етилолеат або тригліцериди. Водні суспензії малю, картопляного крохмалю, желатину, трагака- для ін'єкцій можуть містити речовини, які збільшу- нтової камеді, метилцелюлози, гідроксипропілме- ють в'язкість суспензії, що включають, наприклад, тилцелюлози, натрій карбоксиметилцелюлози натрійкарбоксиметилцелюлозу, сорбіт і/або декст- іабо полівінілпіролідону. За бажанням можуть ран. Такі композиції можуть також включати допо- бути додані дезінтегруючі засоби, такі як вищеза- міжні засоби, такі як такі, що консервують, зволо- значений крохмаль, а також карбоксиметилкрох- жують, емульгують і диспергують. їх також можна маль, поперечно зшитий полівінілпіролідон, агар стерилізувати, наприклад, фільтрацією через або альгінова кислота або її сіль, наприклад, аль- фільтр, затримуючий бактерії, або шляхом вклю- гінат натрію. Допоміжними засобами є засоби, ре- чення в композицію стерилізуючих засобів. Вони гулюючі текучість, а також змащувальні засоби, можуть бути також одержані у вигляді стерильних наприклад, такі як діоксид кремнію, тальк, стеари- твердих композицій, які перед введенням можна нова кислота або її солі, наприклад, стеарат маг- розчинити або суспендувати в стерильній воді, нію або стеарат кальцію, і/або поліетиленгліколь. фізіологічному розчині або в іншому середовищі

Лікарські форми для перорального введення мо- для ін'єкцій. жуть бути забезпечені відповідними покриттями, На додаток до введення з традиційними носі- які за бажанням можуть бути стійкими до шлунко- ями активні інгредієнти можуть бути введені за вих соків. допомогою ряду спеціалізованих способів достав-

Для даної мети можна використати концент- ки лікарських засобів, відомих фахівцям в даній ровані розчини цукрів, які необов'язково можуть області, таких як спосіб з використанням портати- містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, поліе- вних інфузійних насосів. тиленгліколь і/або діоксид титану, лакові розчини і Триоксоланові композиції даного винаходу відповідні органічні розчинники або суміші розчин- вводять разом з фармацевтично прийнятним носі- ників. Для одержання покриттів, стійких до шлун- єм в кількості, достатній для запобігання малярій- кового соку, до покриттів таблеток можуть бути ній інфекції і/або лікування активної інфекції. Три- додані розчини відповідних целюлозних препара- оксоланові сполуки даного винаходу навіть у тів, таких як фталат ацетилцелюлози або фталат високих дозах володіють гранично низькою токси- гідроксипропілметилцелюлози, фарбувальні засо- чністю і низькою мірою побічних ефектів. Дозува- би і пігменти, наприклад, для ідентифікації, або льний інтервал для триоксоланових композицій для характеристики різних поєднань доз сполук. залежить від ряду чинників, таких як мета їх засто-

Інші фармацевтичні композиції, які можуть ви- сування, а саме, профілактика або лікування акти- користовуватися для перорального введення, вної інфекції, спосіб введення, дозувальний режим включають щільно набиті капсули з желатину, м'я- і інш. Як правило, терапевтична доза триоксолану кі, герметично запечатані капсули з желатину, а може варіювати в інтервалі приблизно 0,1- також пластифікатор, такий як гліцерин або сорбіт. 1000Омг/кг/день, переважно, приблизно 1-

Щільно набиті капсули можуть містити активні 100мг/кг/ день. Вищезгадані дози можна вводити у сполуки у вигляді гранул, які можуть бути змішані з вигляді однократної дози, або вони можуть бути наповнювачами, такими як лактоза, зв'язуючими розділені для введення в декількох дозах. Триок- засобами, такими як крохмаль, і/або змащуваль- соланові композиції можна вводити від одного до ними засобами, такими як тальк або стеарат маг- декількох разів на день. Для профілактики малярії нію, і, необов'язково, зі стабілізаторами. У м'яких звичайний дозувальний режим може включати, капсулах активні сполуки переважно розчинені або наприклад, 2,0-1000мг/кг на тиждень, починаючи суспендовані у відповідних рідинах, таких як жирні за 1-2 тижні до контакту з джерелом зараження і аж до 1-2 тижнів після контакту. 0789, 0790, 027119, 027145, 07163, 07179, 027205,

Спіро- і диспіротриоксолани даного винаходу 07207, 07209, 02219, 07227 і 07229. Найбільш можуть бути введені у вигляді будь-якої фармаце- переважними сполуками є 0278, 02163, 02207 і втично ефективної сольової форми. Такі солі доб- 02209. Переважні дозувальні рівні спіро- і диспі- ре відомі в даній області і включають, не обмежу- ротриоксоланів при пероральному введенні стано- ючись ними, солі ацетату, адипату, альгінату, влять приблизно 100-200мг/кг/ день. Дослідними цитрату, аспартату, бензоату, бензолсульфонату, зразками триоксоланів даного винаходу є 0203 і бісульфату, бутирату, камфорату, камфорсульфо- 0205. нату, диглюконату, гліцерофосфату, гемісульфату, Спіро- і диспіротриоксолани даного винаходу гептаноату, гексаноату, фумарату, гідрохлориду, також можуть бути ефективними при лікуванні ра- гідроброміду, гідройодиду, 2- ку. Як показано, сполуки, що включають ендоперо- гідроксіетансульфонату (ізотіонату), лактату, ма- ксидний фрагмент, здатний взаємодіяти з гемом і леату, метансульфонату, нікотинату, 2- залізом, володіють здатністю вбивати ракові кліти- нафталінсульфонату, оксалату, пальмітоату, пек- ни (див., наприклад, патент США Ме5578637, розк- тинату, персульфату, 3-фенілпропіонату, пікрату, риття якого включене в даний опис як посилання). півалату, пропіонату, сукцинату, тартрату, тіоціа- Як відмічено в зв'язку з артемізиніном, механізм дії нату, фосфату, глутамату, бікарбонату, п- триоксоланів проти малярійних паразитів основа- толуолсульфонату і ундеканоату. Переважними ний на здатності триоксоланових сполук взаємоді- солями є солі, що збільшують біодоступність три- яти із залізом вільних молекул гема малярійних оксоланових сполук. Це буде залежати від ряду паразитів з утворенням вільних радикалів, що чинників, що включають хімічну структуру триок- приводять до руйнування клітини. Аналогічно, солану, носій, в який він включений, шлях введен- триоксолани володіють виборчою активністю про- ня і т.д. ти ракових клітин внаслідок підвищеної концент-

Було виявлено, що спіро- і диспіротриоксола- рації рецепторів трансферту на мембранах рако- ни даного винаходу є ефективними при лікуванні вих клітин, які поглинають залізо в більш високій шистосомозу. Шистосомоз займає друге місце мірі, ніж нормальні клітини. У присутності триоксо- після малярії по значущості в соціоекономічній ланів даного винаходу ракові клітини нагромаджу- сфері і в сфері охорони здоров'я в тропічних і суб- ють вільних радикалів у високих концентраціях, що тропічних районах. Дане захворювання є ендеміч- приводить до загибелі клітини. Для лікування раку ним в 74 країнах, що розвиваються, вражаючи триоксолани даного винаходу можуть бути введені більше 200 мільйонів чоловік в сільських земле- відповідно до доз і способів, описаних вище. робських і примикаючих до міст районах. За оцін- У носій також можуть бути включені інші лікар- ками, 500-600 мільйонів чоловік у всьому світі ма- ські засоби, крім триоксолану, сумісні з інгредієн- ють ризик заразитися даною хворобою. тами носія. Рядовий фахівець в даній області мо-

Основні види людського шистосомозу викли- же легко визначити такі лікарські засоби і може каються п'ятьма видами плоского черв'яка, що включити, наприклад, антибіотики, інші протима- передаються через воду, або кров'яними глиста- лярійні засоби, протизапальні засоби і інш. ми, які називають шистосомами. Одним із згада- Потрібно розуміти, що даний винахід передба- них видів є Зспівтозота тапзопі, яка була виявле- чає застосування не тільки самих вищезгаданих на в 53 країнах Африки, в Східному районі триоксоланових сполук, але і їх проліків, які вна-

Середземного моря, в районі Карибського моря і в слідок метаболізму перетворюються в дані сполу-

Південній Америці. Паразити проникають в орга- ки, їх аналоги і біологічно активні сольові форми, а нізм при контакті з поверхнею інфікованої води в також оптичних ізомерів, що володіють такою ж основному людей, зайнятих в сільському госпо- фармацевтичною активністю. дарстві і рибальстві. Паразити звичайно інфікують Нижченаведені приклади служать для ілюст- хазяїна в формі церкарій, або на стадії личинки. рації, але не для обмеження винаходу. Таким чи-

Знаходячись всередині хазяїна, церкарія розвива- ном, вони представлені з розумінням того, що мо- ється у дорослі особні, або шистосоми. жуть бути здійснені різні модифікації складу і

У цей час лікування шистосомозу в основному способу доставки, які також будуть відповідати суті сфокусоване на профілактиці, тобто запобіганні винаходу. інфікуванню хазяїна церкаріями. Зараз лікарським Приклад 1 засобом, що найбільш широко використовується Загальна методика одержання 1,2,А- для лікування шистосомозу є празиквантел. Хоч триоксоланів артеметер виявляє активність при профілактиці Синтез О-метилоксиму 2-адамантанону (типо- шистосомозу, не було показано, що він володіє ва методика). До розчину 2-адамантанону (4,51г, активністю проти дорослих 5. тапзопі. ЗОммоль) в метанолі (ЗОмл) додають піридин

Несподівано було виявлено, що спіро- і диспі- (4,5мл) і гідрохлорид метоксиламіну (3,7бг, ротриоксолани даного винаходу є активними як 45,0ммоль). Реакційну суміш перемішують при проти церкарій, так і проти дорослих 5. тапзопі і кімнатній температурі протягом 48 годин, концент- 5. )Їаропісит при введенні відповідно до доз і спо- рують у вакуумі і розбавляють СНесіг (5О0мл) і во- собів, описаних вище в зв'язку з лікуванням маля- дою (5Омл). Органічний шар відділяють і водний рії. Також вважають, що триоксолани даного вина- шар екстрагують СНесіг (ЗОмл). Об'єднані органіч- ходу є активними проти 5. Ппаетайбіийт. ні екстракти промивають 1М НСЇ (ЗОмлхг) і наси-

Переважні сполуки, визначені для застосування ченим водним розчином Масі (ЗОмл) і сушать над для лікування шистосомозу включають 0205, Ма5ЗО:. Упарюванням у вакуумі одержують О- 0211, 0223, 0725, 0728, 0732, 0771, 0778, метилоксим 2-адамантанону (4,77г, 8995) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 70-71; /1Н (т, У-6,3Гц, 2Н), 4,16 (кв, 9У-7,3Гц, 2Н).

ЯМР (З0ОМГЦц, СОСІ»з) 65 1,60-2,10 (м, 12Н), 2,54 (с, 1,1-діоксотетрагідротіопіран-4-он. До розчину

Ш), 3,47 (с, Ш), 3,82 (с, ЗН). тетрагідротіопіран-4-ону (400мг, 3,45ммоль) в аце-

Посилання: Согеу, Е..; Міїтига, К.; Копівпі, М.; тонітрилі (Хмл) додають водний розчин Маг?ЕОТА

Назпітоїо, 5.; Натада, У. А Мем Зупіпеїіс Коше о (Змл, 0,0004М). Суміш оксону (6,30г, 10,30ммоль) і

Ргозіадіапаїіпе. Тейанейгоп Гей. 1986, 27, 2199- бікарбонату натрію (2,70г, З2ммоль) додають не- 2202). великими порціями до вищезгаданого розчину

О-метилоксим циклогексанону. Вихід, 7690; протягом періоду, що дорівнює 20хв. Суспензію безбарвне масло; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 1,40- перемішують протягом іншої 1 години перед гасін- 1,80 (м, 6Н), 2,20 (т, У-6,0ГЦ, 2Н), 2,45 (т, У-61ГЦ, ням метиленхлоридом. Органічний розчинник де- 2Н), 3,81 (с, ЗН). кантують і твердий залишок розтирають в етила-

О-метилоксим циклододеканону. Вихід, 98905; цетаті (З3х25мл). Об'єднані органічні шари сушать безбарвне масло; "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6 1,20- над сульфатом натрію і концентрують з одержан- 1,49 (м, 14Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 1,61-1,70 (м, 2Н), ням цільового кетону (0,37г, 7390) у вигляді безба- 2,22 (т, 926,8ГЦ, 2Н), 2,35 (т, 9-6,6Гц, 2Н), 3,81 (с, рвної твердої речовини. Т.пл. 170-172"С (літ. 168- зн). 1702С); "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 5 2,99 (т, У-6,8ГЦ,

О-метилоксим 3,3,5,5- АН), 3,39 (т, 9У-6,8Гц, 4Н). (Посилання: Мапа, 0.; тетраметилциклогексанону. Вихід, 91905; безбарвне мір, Х.-С; Уао, с.-5.; Мопа, М.-К. Оевідп ої ЕНісієпі масло; "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) 6 0,96 (с, 6Н), 0,97 Кеюпе Саїаїувів ог Ерохідайоп ру Овіпуд (Ше Рієїа (с, 6Н), 1,33 (с, 2Н), 1,95 (с, 2Н), 2,20 (с, 2Н), 3,80 ЕнКесі. 9. Ога. Снет, 1998, 63, 8952-8956. (с, ЗН). Синтез 1-бензолсульфоніл-4-піперидону (ти-

О-метилоксим 4-фенілциклогексанону. Вихід, пова методика). До розчину гідрохлориду моногід- 9296; безбарвна тверда речовина. Т.пл. 45-47"С; рату 4-піперидону (4,59г, ЗОммоль), триетиламіну

ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,57-1,76 (м, 2Н), 1,82- (12,5мл, ЗОммоль) в СНаСі» (50мл) додають бен- 1,92 (м, 1Н), 1,99-2,13 (м, 2Н), 2,19-2,30 (м, 1Н), золсульфонілхлорид (5,30г, ЗоОммоль). Суміш пе- 2,47-2,56 (м, 1Н), 2,72-2,81 (м, 1Н), 3,32-3,42 (м, ремішують при 25"7С протягом 16 годин. Після упа- 1Н), 3,85 (с, ЗН), 7,17-7,34 (м, 5Н). рювання розчинників залишок розтирають у воді

О-метилоксим біцикло|3.3.1|нонан-9-ону. Ви- (100мл), фільтрують і далі очищають перекриста- хід, 9695; безбарвне масло; "Н ЯМР (500МГЦ, лізацією з суміші гексани/СНегсСі» (3:11) з одержан-

СОСІв) 5 1,46-1,62 (м, 2Н), 1,72-2,11 (м, ТОН), 2,47 ням цільового кетону (5,97г, 8395) у вигляді безба- (уш.с, 1Н), 3,40 (уш.с, 1Н), 3,82 (с, ЗН). рвної твердої речовини. Т.пл. 116-1182С; "ІН ЯМР 1-(п-толуолсульфоніл)-4-піперидон. До розчи- (500МГц, СОСІв) 6 2,54 (т, 9У-6,4Гц, 4Н), ЗА1 (т, ну гідрохлориду моногідрату 4-піперидону (7,68Гг, у-6,4 Гц, АН), 7,58 (д, У-7,8Гц, 2Н), 7,63 (т, У-7,0Гу, 5Оммоль) в метиленхлориді (50мл) додають пос- 1НУ, 7,81 (д, 9У-7,8Гц, 2Н). лідовно п-толуолсульфонілхлорид (10,50Гг, 1-(4-метоксибензолсульфоніл)-4-піперидон. 55,07ммоль) і триетиламін (21мл). Суміш перемі- Вихід, 77905; безбарвна тверда речовина. Т.пл. 130- шують при кімнатній температурі протягом 16 го- 132"С; "Н ЯМР (500МГу, СОСІз) 5 2,56 (т, У-6,4ГЦ, дин перед гасінням водою (100мл). Органічний 4Н), 3,38 (т, У-6,3Гц, 4Н), 3,95 (с, ЗН), 7,00 (д, шар промивають 1М НСІ (100мл) і насиченим роз- У-8,2Гц, 2Н), 7,75 (д, 9У-8,2Гц, 2Н). чином солі (100мл) і сушать над сульфатом на- 1-(4-хлорбензолсульфоніл)-4-піперидон. Вихід, трію. Упарюванням розчинника одержують цільо- 7390; безбарвна тверда речовина. Т.пл. 166-168"С; вий кетон (8,60г, 6895) у вигляді безбарвної ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 2,55 (т, У-6,4Гц, АН), твердої речовини. Т.пл. 130-1327С; "Н ЯяЯМР 3,А1 (т, У-6,4Гцу, 4Н), 7,54 (д, У-8,3ГцЦ, 2Н), 7,81 (д, (500МГц, СОСІз) 6 2,40 (с, ЗН), 2,58 (т, 9-6. А4ГЦ, ув, агц, 2Н).

АН), 3,38 (т, у-6,АГЦц, 4Н), 7,35 (д, 9У-7,8Гц, 2Н), 1-метансульфоніл-4-піперидон. До суспензії 7,68 (д, У-8,3Гц, 2Н). гідрохлориду моногідрату 4-піперидону (2,0г, 1-ІЗ-«(етоксикарбоніл)пропіоніл|-4-піперидон. 1Зммоль) і К»СОз (9,0г, 65,2ммоль) в ацетоні

До розчину гідрохлориду моногідрату 4-піперидону (40мл) додають метансульфонілхлорид (5,96г, (7,68г, Хоммоль) і триетиламіну (21мл) в метилен- 52,1ммоль) при 0-57С. Суміш перемішують при хлориді (100мл) додають 3- 25"С протягом 24 годин. Тверду речовину вида- (етоксикарбоніл)пропіонілхлорид (9,87г, бОммоль) ляють фільтрацією і фільтрат концентрують досу- при 07С протягом періоду, що дорівнює 10хв. Су- ха. Залишок очищають флеш-хроматографією міш перемішують при кімнатній температурі протя- (силікагель, 8095 ефір в гексанах) з одержанням гом 16 годин перед гасінням водою (100мл). Орга- цільового кетону (1,20г, 5295) у вигляді безбарвної нічний шар відділяють і водний шар екстрагують твердої речовини. Т.пл. 102-1042С; "НН ЯМР метиленхлоридом (1О0мл). Об'єднані органічні (500МГц, СОСІз) 5 2,58 (т, 9У-6,4Гц, 4Н), 2,90 (с, шари промивають 1М НСЇІ (100мл), насиченим во- ЗН), 3,60 (т, 9-64 ГЦ, 4Н). дним розчином бікарбонату натрію (100мл) і наси- Трифенілфосфоран етоксикарбонілметилену. ченим розчином солі (100мл), сушать над сульфа- До розчину трифенілфосфіну (26,20г, 100ммоль) в том натрію і концентрують. Очищенням флеш- бензолі (150мл) додають етилбромацетат (16,70г, хроматографією (силікагель, 3095 ефір в гексанах) 100 ммоль) при 0-57С. Суміш витримують при кім- одержують цільовий кетон (3,80г, 3390) у вигляді натній температурі протягом 16 годин. Одержану ясно-жовтого масла. "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) 6 фосфонієву сіль фільтрують, промивають бензо- 1,27 (т, 957,3ГЦ, ЗН), 2,48 (т, 9-6,А4ГЦ, 2Н), 2,53 (т, лом (100мл) і сушать. До розчину твердої речови- 4-6,4Гц, 2Н), 2,68 (с, 4Н), 3,82 (т, 9-6,3Гц, 2Н), 3,82 ни у воді (200мл) додають бензол (200мл) з пода- льшим доданням 1095 розчину Маон (100мл).

Органічний шар відділяють і водний шар екстра- ТГФ (7,5мл). Реакційну суміш перемішують при гують бензолом (200мл). Об'єднані органічні шари кімнатній температурі протягом ночі перед гасін- промивають водою (100мл) і насиченим розчином ням за допомогою додання насиченого водного солі (10О0мл), концентрують до 50мл у вакуумі і розчину МансСоО»з (50мл). Водну фазу відділяють і виливають в гексан (200мл). Преципітат фільтру- екстрагують СНосіг (2хЗ3Омл). Органічні екстракти ють і сушать з одержанням цільового фосфорану об'єднують, сушать над Ма5О»х і концентрують у (28,00г, 80905) у вигляді безбарвної твердої речови- вакуумі. Залишок розбавляють ефіром (10мл) і ни. Т.пл. 128-130260. петролейним ефіром (20мл) і фільтрують для ви-

Етиловий ефір 4-оксоциклогексиліденоцтової далення оксиду трифенілфосфіну. Розчинник ви- кислоти. До розчину 1,4-циклогександіону (5,00Гг, даляють у вакуумі і залишок очищають хроматог- 44,64ммоль) в бензолі (100мл) додають ілід рафією (2095 ефір в петролейному ефірі) з (15,55г, 44,68моль). Суміш нагрівають при кип'я- одержанням цільового складного ефіру кетону тінні із зворотним холодильником протягом 12 го- (820мг, 65965) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР дин. Після видалення розчинника упарюванням (50О0МГц, СОС») 5 0,96 (с, 9Н), 2,04-2,07 (м, 2Н), залишок очищають флеш-хроматографією (силіка- 2,22-2,25 (м, 2Н), 2,34-2,40 (м, 2Н), 2,46-2,50 (м, гель, 590 етилацетату в гексанах) з одержанням 2Н), 2,80 (м, 1Н), 3,82 (с, 2Н). складного ефіру кетону (5,80г, 7190) у вигляді без- Кеталь 4А-гідрокси-4-(4- барвного масла. "Н ЯМР (500МГу, СОСІз) 5 1,26 (т, фторфеніл)циклогексанонетилену. В круглодонну 9-6,4ГгЦ, ЗН), 2,42-2,50 (м, 4Н), 2,60-2,66 (м, 2Н), колбу об'ємом 500мл, забезпечену механічною 3,12-3,20 (м, 2Н), 4,16 (кв, У-6,4Гц, 2Н), 5,86 (с, мішалкою, холодильником і лійкою для додавання 1нН). додають магнієві стружки (3,50г, 140ммоль) і до-

Етиловий ефір 4-оксоциклогексаноцтової кис- статньо ТГФ для покриття Мод. Розчин 1-бром-4- лоти. До розчину ненасиченого складного ефіру фторбензолу (12,45г, 70,4Зммоль) в ТГФ (90мл) (2,50г, 13,74ммоль) в етанолі (25мл) додають ні- додають по краплях з такою швидкістю, щоб в ре- кель Ренея (1,0г). Суміш перемішують при кімнат- акційній суміші підтримувалося слабке кип'ятіння із ній температурі в атмосфері Нео (балон) протягом зворотним холодильником з подальшою ініціацією 24 годин. Після видалення каталізатора фільтру- реакції (ініціація може супроводжуватися нагріван- ванням фільтрат концентрують з одержанням ням колби). Після кип'ятіння суміші із зворотним складного ефіру спирту, який застосовують для холодильником протягом додаткових 2,5 годин по окислення за Джонсом без подальшого очищення. краплях додають розчин кеталю 1,4-

До розчину вищезгаданого залишку в ацетоні циклогександіонмоноетилену (10,00г, 64,03ммоль) (20мл) при 0"С додають реагент Джонса (бмл), в ТГФ (75мл). Суміш підтримують в стані кип'ятіння одержаний розчиненням СгОз (27,20г) в концент- із зворотним холодильником в протягом додатко- рованій сірчаній кислоті (25мл) і подальшим роз- вих 2 годин перед гасінням насиченим розчином бавленням розчину до 100мл водою. Реакційну хлориду амонію (7мл). Після видалення солей суміш перемішують при 0"С протягом 2 годин пе- магнію фільтрацією фільтрат концентрують досу- ред гасінням ізопропанолом (Змл). Органічний ха. Осад розчиняють в СНеСіз і промивають водою розчинник видаляють у вакуумі і залишок розбав- й насиченим розчином солі. Органічний шар відді- ляють ефіром (100мл) і промивають водою (50мл) ляють, сушать над Мд5О» і концентрують. Зали- і насиченим розчином солі (50мл). Органічний шар шок очищають флеш-хроматографією (3095 ефір в сушать над Мд5Ох і концентрують з одержанням петролейному ефірі) з одержанням цільового складного ефіру кетону (1,80г, 71965) у вигляді без- спирту (13,50г, 8795) у вигляді безбарвної твердої барвного масла. "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІз) б 1,26 (т, речовини. Т.пл. 133-134"С. "Н ЯМР (500МГЦ, 9-6,АГЦ, ЗН), 1,44-1,48 (м, ЗН), 2,08-2,10 (м, 2Н), СОС») 6 1,69 (д, 9У-11,7Гц, 2Н), 1,79 (д, у-12,2Гц, 2.29-2,31 (д, 9У-8,3Гц, 2Н), 2,39-2,40 (м, 4Н), 4,18 2Н), 2,05-2,18 (м, 4Н), 3,98 (м, 4Н), 7,02 (т, 98,3, (кв, У-6,4Гц, 2Н). 2Н), 7,47-7,50 (м, 2Н). 4-оксоциклогексанкарбонова кислота. Суміш 4-гідрокси-4-(4-фторфеніл)циклогексанон. Су- етил-4-оксоциклогексанкарбоксилату (1,74г, міш кеталю 4-гідрокси-4-(4- 10ммоль), метанолу (25мл) і 1795 водного КОН фторфеніл)циклогексанонетилену (7,20г, (бмл) нагрівають при 50"С протягом 1,5 годин. 28,6ммоль), ТГФ (125мл) і 595 водної НСІ (б5мл)

Після охолоджування до кімнатної температури кип'ятять із зворотним холодильником протягом 14 реакційну суміш підкисляють до рН 3 концентро- годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної ваною НОЇ, концентрують до 10мл при зниженому температури, концентрують до 60 мл і екстрагують тиску і екстрагують хлороформом (З3х15мл). Об'є- СНосі» (Зхбомл). Об'єднані органічні шари сушать днані органічні шари сушать над Мд5О», фільтру- над М9504 і концентрують у вакуумі. Залишок ють і концентрують з одержанням цільової кетоки- очищають кристалізацією з гексанів з одержанням слоти (1,30г, 9195) у вигляді безбарвної твердої цільового спиртового кетону (5,30г, 89905) у вигляді речовини. Т.пл. 62-64"С; "ІН ЯМР (500МГц, СОСІз) безбарвної твердої речовини. Т.пл. 111-114 (літ. 2,05-2,10 (м, 2Н), 2,23-2,27 (м, 2Н), 2,35-2,А41 (м, 115-1177С). "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 2,17-2,20 2Н), 2,49-2,54 (м, 2Н), 2,80-2,84 (м, 1Н). (м, 2Н), 2,23-2,29 (м, 2Н), 2,32-2,37 (м, 2Н), 2,87-

Неопентил-4-оксоциклогексанкарбоксилат. До 2,94 (м, 2Н), 7,04-7,07 (м, 2Н), 7,48-7,51 (м,2Н). розчину 4-оксоциклогексанкарбонової кислоти 4-ацетокси-4-(4-фторфеніл)циклогексанон. До (852мг, бммоль), трифенілфосфіну (1,59г, бммоль) розчину 4-гідрокси-4-(4-фторфеніл)циклогексанону і неопентилового спирту (635мг, 7,2ммоль) в сухо- (520мг, 2,5ммоль), піридину (2мл) і нфияля- му ТГФ (18мл) при 0"С по краплях додають розчин диметиламінопіридину (46мг) в СНеСі2 (25мл) при діетилазодикарбоксилату (0,96мл, бмл) в сухому 02С по краплях додають розчин оцтового ангідри-

ду (Імл) в СНесСіг (мл). Суміш нагрівають до кім- (75МГц, СОСІ»з) 6 23,84, 24,97, 26,48, 26,89, 34,73, натної температури і перемішують протягом 28 34,77, 34,81, 36,40, 36,79, 108,85, 111,15. (Поси- годин перед гасінням водою (ЗОмл). Органічну лання: Кеш, Н. Орег Сопзійшіоп па Елістепипод дег фазу промивають 1М НОСІ (2х30мл) і насиченим Огопіде моп Вів-адатапіуйдеп опа омоп о Вів- розчином солі (ЗОмл), сушать над Ма5Ох і концен- Бісусіо|3.3.1|поп-9-уїдеп. Спет. Вег. 1975, 108, трують у вакуумі. Залишок очищають флеш- 1207-1217). хроматографією (2595 ефір в петролейному ефірі) Адамантан-2-спіро-3-12,4-триоксолан-5'- з одержанням цільового кетону (510мг, 8290) у ви- спіро-2"--адамантан (0204). Розчин О-метилоксиму гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 113- 2-адамантанону (1,80г, тОммоль) і 2-адамантанону 11526. ІН ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6 2,11 (с, ЗН), 2,20 (3,00г, 20ммоль) в пентані (200мл) обробляють (м, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 7,05 озоном відповідно до загальної методики. Неочи- (т, 9-8,3, 2Н), 7,35-7,38 (м, 2Н). щений продукт очищають флеш-хроматографією

Загальна методика для одержання 1,2,4- (силікагель, 295 ефіру в петролейному ефірі) з триоксоланів. Озон одержують за допомогою ге- одержанням триоксолану 0204 (1,38г, 4090) у ви- нератора озону ОКЕС (0,бл/хв. О»2, 608), пропус- гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 1507 кають його через пустий бутель для промивання розкл. (літ. 140-144?" розкл.); "Н ЯМР (ЗО0ОМГЦ, газу, який охолоджують до -78"С, і барботують СОС) 6 1,50-2,20 (м, 28Н); Зб ЯМР (75МГЦц, через розчин О-метилоксиму кетону і кетону в су- СОСІв) 6 26,52, 26,97, 34,70, 34,95, 36,58, 36,81, міші пентан/СНеосі» при 0"С. О-метилоксими цикло- 111,19. (Посилання: Кеш, Н. Орег Копвійшіоп па гексанону, 2-адамантанону і 3,3,5,5- Епізіепипд дег Огопіде моп Віз-адатапіуїйдеп па тетраметилциклогексанону (Іммоль) витрачають- моп Вів-рісусіо|3.3.1|поп-9-уїдеп. Спет. Вег. 1975, ся в межах Зхв., в той час як для зникнення О- 108, 1207-1217). метилоксиму циклододеканону (Іммоль) потрібно Адамантан-2-спіро-3-8'-оксо-124- бхв. Після завершення розчин продувають киснем триоксаспіро(4.5|декан (0205). Розчин о- протягом 5хв. перед концентруванням у вакуумі метилоксиму 2-адамантанону (1,80г, ТОммоль) і при кімнатній температурі для одержання залиш- 1,4-циклогександіону (2,24г, 20ммоль) в пентані ку, який очищають флеш-хроматографією. (бомл) і СНесСі2 (40мл) обробляють озоном відпо- 7,14,15-триоксадиспірої|5.1.5.2|пентадекан відно до загальної методики. Неочищений продукт (0201). Розчин О-метилоксиму циклогексанону очищають флеш-хроматографією (силікагель, 1090 (1,27г, 10ммоль) і циклогексанону (1,96г, 20ммоль) ефіру в петролейному ефірі) з одержанням триок- в пентані (10О0мл) обробляють озоном відповідно солану 0205 (1,23г, 4495) у вигляді безбарвної до загальної методики. Неочищений продукт очи- твердої речовини. Т.пл. 126-128"С (етанол/НгО щають флеш-хроматографією (силікагель, 295 171); "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 1,70-2,05 (м, 14Н), ефіру в петролейному ефірі) з одержанням триок- 2,16 (т, 9-7,2ГЦ, 4Н), 2,53 (т, 9-7,2Гц, 4Н); ЗС ЯМР солану 0201 (1,23г, 5895) у вигляді безбарвного (75МГЦц, СОСІз) 5 26,38, 26,79, 33,08, 34,74, 34,84, масла. "Н ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 6 1,20-2,00 (м, 36,26, 36,67, 37,84, 106,94, 112,43, 209,36. Анал. 20Н); ЗС ЯМР (75МГц, СОСІз) б 23,80, 24,91, розрах. для СієНггОх: С, 69,04; Н, 7,97. Виявлено: 34,65, 108,84. С, 68,53; Н, 7,97.

З-оксо-7,14,15- 1-фтор-7,14,15- триоксадиспірої5.1.5.2|Іпентадекан (0202). Розчин триоксадиспіро(|5.1.5.2|Іпентадекан (0206). Розчин

О-метилоксиму циклогексанону (1,27г, 1О0ммоль) і О-метилоксиму циклогексанону (0,64г, ммоль) і 2- 1,4-циклогександіону (2,24г, 20ммоль) в пентані фторциклогексанону (0,58г, 5ммоль) в пентані (бомл) і СНосСіІ» (40мл) обробляють озоном відпо- (5Хомл) обробляють озоном відповідно до загальної відно до загальної методики. Неочищений продукт методики. Неочищений продукт очищають флеш- очищають флеш-хроматографією (силікагель, 1095 хроматографією (силікагель, 495 ефіру в петро- ефіру в петролейному ефірі) з одержанням триок- лейному ефірі) з одержанням триоксолану 0206 солану 0202 (0,88г, 3995) у вигляді безбарвної (0,68г, 5995, суміш двох діастереомерів 2,4:1) у твердої речовини. Т.пл. 52-547С (літ. 5320); "Н вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (З30ОМГЦ,

ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) б 1,30-1,90 (м, ТОН), 2,16 (т, СОСІзв) 6 1,30-2,20 (м, 18Н), 4,54 (ддд, 9У-48,9, 5,6,

У-7,0гц, 4Н), 2,53 (т, 9У-7,0Гц, 4Н); Зб яЯМР 2,9Ггц, 1); ЗС ЯМР (75МГЦц, СОСІв) б 19,48 (д, (75МГц, СОСІз») 6 23,77, 24,81, 32,97, 34,41, 37,78, 9-3,9ГЦ), 22,67, 23,55, 23,82, 24,78, 29,36 (д, 106,89, 110,03, 203,07. (Посилання: Сгіезрайт, К.; у20,АГЦ), 30,97, 33,76, 34,75, 89,86 (д, 9-179,8Гц),

Ми, Х.; Казвіагі5, А.; 5спегег, М. О2опоїузев ої О- 106,38 (д, 9У-20,3Гцу), 110,24 віднесений до основ-

Аїкуїаїей Кеїхітев5 іп (Ше Ргезепсе ої Сагропуї ного ізомеру; 19,12 (д, 9-3,3ГЦ), 22,73, 23,44,

Стоцре: А Басіє Ассе55 (0 Огопідев5. І рід 23,93, 24,80, 28,31 (д, 9-202ГЦ), 29,13, 33,47,

Апп./Несиві! 1997, 1381-1390). 34,91, 88,06 (д, 9У-180,0Гц), 106,45 (д, 9У-23,0Гу),

Адамантан-2-спіро-3-12'4- 109,68 віднесений до ізомеру в малій кількості; ЗЕ триоксаспіро|(4.5|декан (0203). Розчин 0О- ЯМР (282МГЦц, СОСІз) 5-19,2 (уш.с, 2,4 Е) віднесе- метилоксиму циклогексанону (1,27г, 10ммоль) і 2- ний до основного ізомеру; -13,2 (т, 9У543,5Гц, 1Є) адамантанону (3,00г, 20ммоль) в пентані (200мл) віднесений до ізомеру в малій кількості. Анал. роз- обробляють озоном відповідно до загальної мето- рах. для СеНіоРОз: С, 62,59; Н, 8,32. Виявлено: С, дики. Неочищений продукт очищають флеш- 62,59; Н, 8,21. хроматографією (силікагель, 295 ефіру в петро- 1-(2-(етоксикарбоніл)етилі|-7,14,15- лейному ефірі) з одержанням триоксолану 0203 триоксадиспіро|5.1.5.2|)пентадекан (0207). Розчин (1,55г, 4696) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР О-метилоксиму циклогексанону (1,27г, 10ммоль) і (ЗО0О0МГц, СОСІв) 6 1,30-2,10 (м, 24Н); ЗС ЯМР

2-(2-(етоксикарбоніл)етил|циклогексанону (3,96г, СОСсІзв) 5 1,64-2,13 (м, 22Н), 3,97. (с, 4Н); ЗС ЯМР 20ммоль) в пентані (100мл) обробляють озоном (75МГц, СОСІз) 6 26,39, 26,80, 31,66, 32,01, 34,68, відповідно до загальної методики. Неочищений 34,77, 36,26, 36,70, 64,30, 107,78, 107,97, 111,4. продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- Анал. розрах. для СівНгвО5: С, 67,06; Н, 8,13. Ви- гель, 69о ефіру в петролейному ефірі) з одержан- явлено: С, 67,28; Н, 8,35. ням триоксолану 0207 (1,77г, 5795, суміш двох Адамантан-2-спіро-3-11",11"-диметил- діастереомерів 1:1) у вигляді безбарвного масла. 12,4,9,13'-пентаоксадиспіро (|4.2.5.2|пентадекан

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6 1,27 (т, 9У-7,2Гц, ЗН), (0211). Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону 1,20-1,89 (м, 19Н), 1,90-2,20 (м, 2Н), 2,21-2,50 (м, (1,80г, 10ммоль) і 3,3-диметил-1,5- 2Н), 4,14 (кв, 9-7,1Гц, 2Н); ЗС ЯМР (75МГц, СОСІз) діоксаспіро|5.5)ундекан-9-ону (1,98г, 1О0ммоль) в 14,16, 22,74, 23,35, 23,48, 23,56, 23,63, 23,92, пентані (100мл) обробляють озоном відповідно до 23,95, 24,80, 24,84, 28,52, 28,81, 32,59, 32,65, загальної методики. Неочищений продукт очища- 33,85, 34,14, 34,62, 34,68, 34,74, 41,14, 42,00, ють флеш-хроматографією (силікагель, 495 ефіру 60,14, 108,84, 108,95, 110,38, 110,53, 173,63, в петролейному ефірі) з одержанням триоксолану 173,67. Анал. розрах. для С17НовО5: С, 65,36; Н, 0211 (1,43г, 3995) у вигляді безбарвної твердої 9,03. Виявлено: С, 65,60; Н, 8,94. речовини. Т.пл. 123-125" (етанол); "Н ЯМР

Адамантан-2-спіро-3'-6-|2'- (З00МГЦц, СОСІз) 6 0,99 (с, 6Н), 1,61-2,14 (м, 22Н), (етоксикарбоніл)етил/|-12,4-триоксаспіро 3,51 (с, 4Н); З3С ЯМР (75МГц, СОСІв) 5 22,66,

І(4.5Їдекан (0208). Розчин О-метилоксиму 2- 26,43, 26,84, 29,41, 30,16, 30,46, 34,73, 34,82, адамантанону (1,807, ЛОммоль) їі 0/2-2- 36,30, 36,75, 70,24, 70,19, 96,67, 108,47, 111,51. (етоксикарбоніл)етил|циклогексанону (3,96г, Анал. розрах. для СгіНзгО5: С, 69,20; Н, 8,85. Ви- 20ммоль) в пентані (100мл) обробляють озоном явлено: С, 69,17; Н, 8,97. відповідно до загальної методики. Неочищений Адамантан-2-спіро-3-1",2',4-триоксолан-5'- продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- спіро-3"-7"-оксо-цис-біцикло (|3.3.0|октан (0212). гель, 69о ефіру в петролейному ефірі) з одержан- Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону (1,80Гг, ням триоксолану 0208 (2,10г, 5895, суміш двох 1бммоль) і цис-біцикло/3.3.0|октан-3,7-діону (2,76г, діастереомерів 4:3) у вигляді безбарвного масла. 20ммоль) в пентані (бОмл) і СНеосСі» (40мл) оброб-

ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) б 1,26 (т, 9-7,2Гц, ЗН), ляють озоном відповідно до загальної методики. 1,20-2,19 (м, 25Н), 2,21-2,49 (м, 2Н), 4,13 (кв, Неочищений продукт очищають флеш-

У 7,2Гц, 2Н); С ЯМР (75МГц, СОСІз) б 14,08, хроматографією (силікагель, 1595 ефір в петро- 22,93, 23,37, 23,46, 23,48, 23,65, 23,89, 26,29, лейному ефірі) з одержанням триоксолану 02712 26,34, 26,71, 28,42, 28,89, 32,46, 32,52, 34,06, (0,51г, 1795) у вигляді безбарвної твердої речови- 34,20, 34,31, 34,60, 34,67, 35,18, 35,25, 35,74, ни. Т.пл. 122-124"С (етанол/НгО 4:11); "Н ЯМР 35,99, 36,63, 36,80, 41,15, 42,00, 60,01, 110,34, (З00МГЦц, СОСІз) 6 1,60-2,05 (м, 16Н), 2,13-2,А1 (м, 110,47, 111,07, 111,13, 173,49, 173,56. Анал. роз- АН), 2,43-2,62 (м, 2Н), 2,70-2,93 (м, 2); ЗС ЯМР рах. для СгіНзгОв: С, 69,20; Н, 8,85. Виявлено: С, (75МГц, СОСІз) 6 26,43, 26,79, 34,71, 34,84, 35,96, 68,34; Н, 8,39. 36,72, 36,97, 41,42, 44,15, 111,82, 117,66, 219,55. 7,12,19,20,23,24- Анал. розрах. для СівНгаОл: С, 71,03; Н, 7,95. Ви- гексаоксатетраспірої|5.1.2.1.5.2.2.2|)тетракозан явлено: С, 71,18; Н, 7,80. (0209). Розчин О-метилоксиму циклогексанону Адамантан-2-спіро-3-1",2',4-триоксолан-5'- (1,277, ТОммоль) і 1,4-циклогександіону (0,37г, спіро-3"-7"-оксобіцикло (3.3.1|Інонан (0713). Розчин 3,Зммоль) в пентані (40мл) і СНеСі» (20мл) оброб- О-метилоксиму 2-адамантанону (0,64г, 3,55ммоль) ляють озоном відповідно до загальної методики. і біцикло(/3.3.1|нонан-3,7-діону (1,08г, 7,10ммоль) в

Неочищений продукт очищають флеш- пентані (45мл) і СНесСі» (45мл) обробляють озоном хроматографією (силікагель, 495 ефіру в петро- відповідно до загальної методики. Неочищений лейному ефірі) з одержанням триоксолану 0209 продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- (0,56г, 5096, суміш двох діастереомерів 1:1) у ви- гель, 3095 ефіру в петролейному ефірі) з одержан- гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 83-847С ням триоксолану 0713 (0,10г, 995) у вигляді безба- (літ. 83,52); "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз») 6 1,25-1,83 рвної твердої речовини. Т.пл. 153-155" (м, 20ОН), 1,92 (с, 8Н); ЗС ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 (етанол/Ннго 1:1); "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 1,55- 23,75, 24,83, 24,86, 31,38, 34,46, 107,50, 107,57, 2,10 (м, 20Н), 2,32-2,70 (м, 6Н); ЗС ЯМР (75МГЦ, 109,34. (Посилання: Сгіезрацт, К.; Чім, Х.; опо, У. СОСІв) 6 26,45, 26,66, 28,87, 31,30, 34,32, 34,80,

Оіогопіде5 йот Соогопоїузев ої Зийаріє О-МеїПпуї 36,15, 36,79, 39,94, 45,89, 107,15, 113,66, 208,12.

Охітев5 апа Кеїозе5. Тейгапедгоп 1997, 53, 5463- Анал. розрах. для СізНавОх: С, 71,67; Н, 8,23. Ви- 5470). явлено: С, 71,68; Н, 8,19.

Адамантан-2-спіро-3-124912- Адамантан-2-спіро-3-1",2',4-триоксолан-5'- пентаоксадиспіро|4.2.4.2|гтетрадекан (0210). Роз- спіро-8"-117- чин О-метилоксиму 2-адамантанону (1,80г, оксопентацикло|5.4.0.0256".0819',052Лундекан

ТОммоль) і 1,4-діоксаспіро|4.5|декан-в-ону (1,56г, (0214). Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону 10ммоль) в пентані (9Омл) і СНеосСі» (10мл) оброб- (1,80г, 10ммоль) і пентацик- ляють озоном відповідно до загальної методики. ло|5.4.0.026.03и19,059Іундекан-8,11-діону (3,48г,

Неочищений продукт очищають флеш- 20ммоль) в СНеСі» (100мл) обробляють озоном хроматографією (силікагель, 495 ефіру в петро- відповідно до загальної методики. Неочищений лейному ефірі) з одержанням триоксолану 0210 продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- (1,06г, 33965) у вигляді безбарвної твердої речови- гель, 2095 ефіру в петролейному ефірі) з одержан- ни. Т.пл. 84-85"С (етанол); "Н ЯМР (З300ОМГЦ,

ням триоксолану 0214 (0,77г, 2395) у вигляді без- 65,29; Н, 7,53. Виявлено: С, 65,48; Н, 7,80. барвної твердої речовини. Т.пл. 106"С розкл. (ета- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-трет-бутил-124- нол); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) б 1,45-2,15 (м, 16Н), триоксаспіро(4.5|декан (0718). Розчин /-О- 2,45-3,05 (м, 8Н); ЗС ЯМР (75МГц, СОСІз) 5 26,36, метилоксиму 2-адамантанону (1,80г, 1Оммоль) і 4- 26,63, 34,53, 34,56, 35,10, 36,05, 36,33, 36,54, трет-бутилциклогексанону (3,09г, 20ммоль) в пен- 38,94, 41,07, 41,16, 41,98, 42,52, 45,14, 50,81, тані (100мл) обробляють озоном відповідно до 51,80, 112,91, 113,01, 213,36. Анал. розрах. для загальної методики. Неочищений продукт очища-

СНО»: С, 74,09; Н, 7,11. Виявлено: С, 74,00; Н, ють флеш-хроматографією (силікагель, 295 ефіру 7,29. в петролейному ефірі) з одержанням триоксолану

Адамантан-2-спіро-3'-8'-метоксіїміно-1722- О218 (1,68г, 5296) у вигляді безбарвної твердої триоксаспіро|(4.5|декан (0215). До розчину 0705 речовини. Т.пл. 123-124"С (етанолу) "НН ЯМР (0,557г, 2,Оммоль) в СНесі» (5мл) і метанолі (5мл) (З0О0МГЦц, СОСІз») 65 0,84 (с, 9Н), 0,89-1,10 (м, 1Н), додають піридин (0,ЗОмл) і гідрохлорид метокси- 1,14-1,35 (м, 2Н), 1,55-1,85 (м, 12Н), 1,86-2,10 (м, ламіну (0,250г, З,Оммоль) і реакційну суміш пере- 8Н); ЗС ЯМР (75МГц, СОСІз) 5 24,71, 26,49, 26,89, мішують при кімнатній температурі протягом 24 27,57, 32,27, 34,79, 36,38, 36,82, 46,66, 108,95, годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з 111,12. Анал. розрах. для СгоНзгОз: С, 74,96; Н, одержанням неочищеного залишку, який очища- 10,06. Виявлено: С, 75,25; Н, 10,06. ють перекристалізаціями з суміші етанол/НгО Адамантан-2-спіро-3'-8'-бензилоксіїміно-12,4- (20мл, 11) і з суміші етанол/НгО (15мл, 2:1) з оде- триоксаспіро(4.5|декан (0219). До розчину 02705 ржанням триоксолану 0215 (0,51г, 8395) у вигляді (0,56г, 2,0ммоль) в СНесСіг (5мл) і метанолі (5мл) безбарвної твердої речовини. Т.пл. 97-99 (ета- додають опіридин (0,3Омл) і гідрохлорид 0О- нол/Нго 2:1); "Н ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 6 1,60-2,10 бензилгідроксиламіну (0,48г, З,Оммоль) і реакційну (м, 18Н), 2,30-2,81 (м, 4Н), 3,84 (с, ЗН); Зб ЯМР суміш перемішують при кімнатній температурі про- (75МГц, СОСІз) 6 21,54, 26,40, 26,81, 28,74, 32,59, тягом 24 годин. Реакційну суміш концентрують у 33,85, 34,72, 34,77, 34,84, 36,28, 36,70, 61,15, вакуумі з одержанням неочищеного залишку, який 107,92, 112,00, 156,93, Анал. розрах. для очищають перекристалізаціями з суміші ета-

Сі7Н25МОх: С, 66,43; Н, 8,20; М, 4,56. Виявлено: С, нол/Н2гО (20мл, 1:1) і з суміші етанол/Н2О (15мл, 66,58; Н, 8,29; М, 4,41. 271) з одержанням триоксолану 0219 (0,66бг, 8695)

Адамантан-2-спіро-3'-8'-гідроксіїміно-17,2'4- у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 62- триоксаспіро(4.5|декан (2216). До розчину 0705 642С (етанол/Нго 2:1); "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) б (0,557г, 2,Оммоль) в СНесі» (5мл) і метанолі (5мл) 1,60-2,10 (м, 18Н), 2,32-2,50 (м, 2Н), 2,53-2,67 (м, додають піридин (0,ЗОмл) і гідрохлорид гідрокси- 1Н), 2,72-2,86 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 7,25-7,42 (м, ламіну (0,210г, З,Оммоль) і реакційну суміш пере- 5Н); ЗС ЯМР (75МГуц, СОСІз) б 21,87, 26,41, 26,81, мішують при кімнатній температурі протягом 24 28,76, 32,61, 33,87, 34,72, 34,74, 34,79, 34,85, годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з 36,29, 36,70, 75,36, 107,94, 111,99, 127,67, 127,90, одержанням неочищеного залишку, який очища- 128,31, 137,99, 157,57. Анал. розрах. для ють перекристалізацією з суміші етанол/Нго С2зНго МО»: С, 72,04; Н, 7,62; М, 3,65. Виявлено: С, (20мл, 1:1) з одержанням триоксолану 0216 (0,43Гг, 72,30; Н, 7,49; М, 3,77. 7390) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. Адамантан-2-спіро-3-12,4- 137-13920 (етанол/НгО 11); "Н ЯМР (З300МГЦ, триоксаспіро(4.11|)гексадекан (0220). Розчин О-

СОСІз) 6 1,62-2,10 (м, 18Н), 2,32-2,88 (м, 4Н), 8,60- метилоксиму циклододеканону (2,11г, 10ммоль) і 8,95 (уш.с, Ш); ЗС ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 20,97, 2-адамантанону (3,0г, 20мл) в пентані (9Омл) і 26,41, 26,81, 28,72, 32,48, 33,74, 34,74, 34,80, СнеСі» (1Омл) обробляють озоном відповідно до 34,84, 36,29, 36,70, 107,91, 112,06, 157,94. Анал. загальної методики. Неочищений продукт очища- розрах. для СівНозМОа: С, 65,51; Н, 7,90; М, 4,77. ють флеш-хроматографією (силікагель, 29о ефір в

Виявлено: С, 65,65; Н, 7,96; М, 4,75. петролейному ефірі) з одержанням триоксолану

Адамантан-2-спіро-3'-9'-оксо-127,4,8'- 0220 (1,88г, 5495) у вигляді безбарвної твердої тетраоксаспіро|4.б)ундекан (0217). До розчину речовини. Т.пл. 73-75"С (етанол/Нго 3:11); "Н ЯМР 0705 (0,84г, З, ммоль) в СНосСі» (7О0мл) додають (ЗО0МГЦц, СОСІз) 6 1,18-1,60 (м, 18Н), 1,62-2,10 (м,

Ммансоз (0,51г, 6б,Оммоль) і 3- 188); ЗС ЯМР (75МГц, СОС) б 20,07, 22,05, хлорпероксибензойну кислоту (1,20г). Реакційну 22,37, 25,81, 26,07, 26,49, 26,88, 31,37, 34,76, суміш перемішують при кімнатній температурі про- 34,86, 36,38, 36,79, 111,33, 112,59. Анал. розрах. тягом 46 годин перед гасінням НгО (бОмл). Водний для С22НзвО3з: С, 75,82; Н, 10,41. Виявлено: С, шар екстрагують СНоСІ1» (10млхг), і об'єднані екс- 75,65; Н, 10,69. тракти промивають НгО, сушать над Ма5ох і кон- З-оксо-7,20,21- центрують з одержанням неочищеного залишку, триоксадиспіро(|5.1.11.12|)генейкозан (0221). Роз- який очищають флеш-хроматографією (силікагель, чин О-метилоксиму циклододеканону (2,11г, 4095 ефіру в петролейному ефірі) з одержанням 10ммоль) і 1,4-циклогександіону (2,24г, 20ммоль) в триоксолану 0217 (0,31г, 3590) у вигляді безбарв- пентані (бОмл) і СНосі» (40мл) обробляють озоном ної твердої речовини. Т.пл. 116-1182С (етанол); "Н відповідно до загальної методики. Неочищений

ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 1,62-2,10 (м, 18Н), 2,32- продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 2,88 (м, 4Н), 8,60-8,95 (уш.с, 1Н); 3С ЯМР (75МГу, гель, 1095 ефір в петролейному ефірі) з одержан-

СОСІз) б 26,25, 26,65, 28,54, 31,87, 34,62, 34,64, ням триоксолану 0221 (1,29г, 42905) у вигляді без- 34,67, 34,71, 36,19, 36,50, 38,35, 63,86, 107,60, барвної твердої речовини. Т.пл. 78-802С; "Н ЯМР 112,89, 174,63. Анал. розрах. для СібНггО5: С, (З0О0МГц, СОСІз) 6 1,10-1,65 (м, 18Н), 1,70-1,90 (м,

АН), 2,15 (т, 9-7,0Гц, 4Н), 2,52 (т, 9-7 1Гц, 4Нн); З

ЯМР (75МГц, СОСІв) 6 20,03, 22,04, 22,39, 25,76, 5 14,31, 20,18, 26,49, 26,89, 30,12, 34,29, 34,78, 26,03, 31,12, 32,92, 37,80, 107,00, 113,73, 209,29. 35,83, 36,39, 36,82, 38,52, 109,15, 111,07. Анал.

Анал. розрах. для СізНзоО4: С, 69,64; Н, 9,74. Ви- розрах. для СіоНзоОз: С, 74,47; Н, 9,87. Виявлено: явлено: С, 69,49; Н, 9,81. С, 74,44; Н, 10,02.

Адамантан-2-спіро-3-1224,8- Адамантан-2-спіро-3-7,9'-тетраметил-124- тетраоксаспіро(4.5|декан (0222). Розчин 0О- триоксаспіро(4.5|декан (0726). Розчин о- метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і тетрагідро-4Н-піран-4-ону (1,00г, 1Оммоль) в пен- 3,3,5,5-тетраметилциклогексанону (1,54г, тані (100мл) обробляють озоном відповідно до 10ммоль) в пентані (100мл) обробляють озоном загальної методики. Неочищений продукт очища- відповідно до загальної методики. Неочищений ють флеш-хроматографією (силікагель, з 2 до 1090 продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- ефіру в петролейному ефірі) з одержанням триок- гель, 295 ефіру в петролейному ефірі) з одержан- солану 0222 (0,87г, 6595) у вигляді безбарвного ням триоксолану 02726 (0,77г, 4895) у вигляді без- масла. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 1,20-2,30 (м, барвної твердої речовини. Т.пл. /71-727С 18Н), 3,50-4,10 (м, 4Н); ЗС ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 (етанол/Нго 11); "Н ЯМР (З300МГЦц, СОС») 5 1,03 26,33, 26,73, 34,60, 34,68, 35,43, 36,30, 36,60, (с, 6Н), 1,07 (с, 6Н), 1,24 (с, 1Н), 1,25 (с, 1Н), 1,59 65,67, 105,91, 111,76. Анал. розрах. для Сі5НггОх: (с, 4Н), 1,61-2,10 (м, 14Н); С ЯМР (75МГц, СОСІз)

С, 67,64; Н, 8,33. Виявлено: С, 67,83; Н, 8,21. 5 26,50, 26,91, 31,47, 31,69, 32,36, 34,77, 34,92,

Адамантан-2-спіро-3-8'-етоксикарбоніл-12,4- 36,38, 36,83, 45,70, 51,46, 110,26, 110,96. Анал. триокса-8'-азаспіро(4.5| декан (0223). Розчин О- розрах. для СгоНзгОз: С, 74,96; Н, 10,06. Виявлено: метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 1- С, 75,06; Н, 9,96. етоксикарбоніл-4-піперидону (1,71г, 1Оммоль) в цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-феніл-12,4- пентані (8Омл) і СНосСі» (20мл) обробляють озоном триоксаспіро(4.5|декан (0227). Розчин о- відповідно до загальної методики. Неочищений метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 4- продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- фенілциклогексанону (1,74г, їОммоль) в пентані гель, з 10 до 2095 ефіру в петролейному ефірі) з (ВОмл) і СНесі2» (20мл) обробляють озоном відпо- одержанням триоксолану 0223 (0,43г, 2690) у ви- відно до загальної методики. Неочищений продукт гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 44-467С очищають флеш-хроматографією (силікагель, 590 (етанол/нгО 5:2); "Н ЯМР (З00МГц, СОСІз) 6 1,27 ефіру в петролейному ефірі) з одержанням триок- (т, чЕ7,0Гц, ЗН), 1,60-2,10 (м, 18Н), 3,40-3,75 (м, солану 0727 (0,83г, 49905) у вигляді безбарвної

АН), 4,14 (кв, У-7,1Гц, 2Н); ЗС ЯМР (75МГЦц, СОСІз) твердої речовини. Т.пл. 103-1057С (етанол/НгО 14,66, 26,40, 26,79, 34,35, 34,71, 34,79, 36,35, 21); "Н ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 6 1,55-2,20 (м, 22Н), 36,68, 41,69, 61,42, 106,88, 112,06, 155,33. Анал. 2,А5-2,65 (м, 1Н), 7,10-7,40 (м, 5); Зб ЯМР розрах. для СівіНг27МО»5: С, 64,07; Н, 8,07; М, 4,15. (75МГц, СОСІз) 6 26,47, 26,87, 31,42, 34,58, 34,72,

Виявлено: С, 63,96; Н, 7,73; М, 4,15. 34,79, 36,39, 36,79, 42,93, 108,39, 111,37, 126,14,

Адамантан-2-спіро-3'-8'-бензоїл-12,4- 126,75, 128,37, 146,14. Анал. розрах. для Сг2НгвОз: триокса-8'-азаспіро(4.5|декан (0224). Розчин О- С, 77,61; Н, 8,29. Виявлено: С, 77,81; Н, 8,17. метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 1- Адамантан-2-спіро-3'-8'-трет-бутилоксимщо- бензоїл-4-піперидону (2,03г, тОммоль) в пентані 12,4-триоксаспіро(4.5| декан (0228). До розчину (бОмл) і СНосі» (40мл) обробляють озоном відпо- 0205 (0,557г, 2,0ммоль) в СНеосіг (5мл) і метанолі відно до загальної методики. Неочищений продукт (5мл) додають піридин (0,3Омл) і гідрохлорид О- очищають флеш-хроматографією (силікагель, з 30 (трет-бутил)гідроксиламіну (0,356г, З,Оммоль) і до 5095 ефіру в петролейному ефірі) з одержанням реакційну суміш перемішують при кімнатній тем- триоксолану 0224 (0,61г, 3390) у вигляді безбарв- пературі протягом 24 годин. Реакційну суміш кон- ної твердої речовини. Т.пл. 130-132"С (етанол/НгО центрують у вакуумі з одержанням неочищеного 171у; "Н ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 5 1,60-2,15 (м, 18Н), залишку, який очищають перекристалізаціями з 3,51 (уш.с, 2Н), 3,77 (уш.с, 1Н), 3,96 (уш.с, Ш), суміші етанол/НгО (20мл, 1:1) і з суміші ета- 7,30-7,50 (м, 5Н); З3С ЯМР (75МГЦц, СОСІз) 5 26,35, нол/НгО (14мл, 2,5:1) з одержанням триоксолану 26,75, 34,20 (уш.), 34,69, 34,77, 35,03 (уш.), 36,30, 0228 (0,63г, 9095) у вигляді безбарвної твердої 36,62, 40,01 (ушу), 45,41 (ушу), 106,75, 112,25, речовини. Т.пл. 68-707С (етанол/НгО 2,5:1); "Н 126,77, 128,49, 129,71, 135,74, 170,39. Анал. роз- ЯМР (500МГЦц, СОСІ») 5 1,26 (с, 9Н), 1,60-2,10 (м, рах. для Сг2Н27МО4: С, 71,52; Н, 7,37; М, 3,79. Ви- 18Н), 2,32-2,45 (м, 2Н), 2,50-2,60 (м, 1Н), 2,65-2,76 явлено: С, 71,63; Н, 7,24; М, 3,95. (м, 1); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 21,54, 26,50, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-пропіл-12,4- 26,91, 27,54, 28,97, 32,77, 34,13, 34,78, 34,80, триоксаспіро(4.5|декан (02725). Розчин о- 34,86, 34,91, 36,39, 36,80, 77,38, 108,31, 111,87, метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 4- 155,29. Анал. розрах. для СгоНзіМОа4: С, 68,74; Н, пропілциклогексанону (1,40г, їОммоль) в пентані 8,94; М, 4,01. Виявлено: С, 68,75; Н, 8,74; М, 4,00. (100мл) обробляють озоном відповідно до загаль- 2,4-динітрофенілгідразон адамантан-2-спіро- ної методики. Неочищений продукт очищають 3-12 4 -триоксаспіро|4.5|декан-8'-ону (0229). Ро- флеш-хроматографією (силікагель, 290 ефіру в зчин 0205 (0,28г, 1,0ммоль) в етанолі (5мл) і петролейному ефірі) з одержанням триоксолану СНаСі» (1,5мл) додають до розчину /2,4- 0225 (0,89г, 5895) у вигляді безбарвної твердої динітрофенілгідразину (0,30г, 1,5ммоль), сірчаної речовини. Т.пл. 49-512С (етанол/НгО 2:1); "Н ЯМР кислоти (1,5мл) і НгО (2,Змл) в етанолі (7,5мл) і (З0ОМГц, СОСІз») 6 0,88 (т, 9-7,2Гц, ЗН), 1,05-1,45 реакційну суміш перемішують при кімнатній тем- (м, 7Н), 1,50-2,10 (м, 20Н); ЗС ЯМР (75МГц, СОСІз) пературі протягом 10хв. перед гасінням етанолом (20мл). Одержаний осад негайно відфільтровують,

промивають етанолом і перекристалізують з ета- випарнику і неочищений продукт розчиняють в нолу (20мл) з одержанням триоксолану 02729 етилацетаті (5Омл) і промивають насиченим вод- (0,39г, 8590) у вигляді твердої речовини жовтого ним бікарбонатом (1Омл), водою (10мл) і насиче- кольору. Т.пл. 142-1442С розкл. (етанол); "Н ЯМР ним розчином солі (1Омл). Органічний шар сушать (500МГц, СОСІзв) 6 1,60-2,20 (м, 18Н), 2,45-2,85 (м, над Ма5зОх4, фільтрують і концентрують з одер-

АН), 7,94 (д, У9,8ГцЦ, 1), 8,27 (дд, 9-98, 2,0Гц, жанням триоксолану 0232 (0,25г, 8995, сумішшю 1Н), 9,09 (д, 2,9Гц, 1Н), 11,12 (с, 1); Зб ЯМР двох діастереомерів 1:1) у вигляді безбарвної (125,7МГц, СОСІз) 6 23,54, 26,44, 26,85, 31,89, твердої речовини. Т.пл. 100-106"С; "НО яЯМР 32,40, 33,59, 34,73, 34,80, 35,01, 36,34, 36,37, (500МГц, СОСІз) 6 1,45-2,20 (м, 22Н), 3,70-3,80 (м, 36,70, 107,41, 112,50, 116,27, 123,45, 12918, 1); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІв) б 26,52, 26,94, 129,98, 137,91, 145,22, 157,65. Анал. розрах. для 30,76, 31,26, 31,59, 32,07, 34,80, 34,88, 34,92,

Сг22НовіМаО;: С, 57,63; Н, 5,72; М, 12,22. Виявлено: 36,38, 36,46, 36,83, 67,46, 68,06, 108,09, 108,19,

С, 57,74; Н, 5,65; М, 12,02. 111,50, 111,68. Анал. розрах. для СібНгаОл: С, 4-Фенілсемікарбазон адамантан-2-спіро-3'- 68,54; Н, 8,63. Виявлено: С, 68,36; Н, 8,44. 12,4-триоксаспіро(4,5|декан-д-ону (0230). До Адамантан-2-спіро-3-88'і-диметил-1224- розчину 0205 (0,28г, 1,0ммоль) в етанолі (5 л) і триоксаспіро(4.5|декан (0733). Розчин о-

СНосіг» (1,5мл) додають розчин 4- метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 4,4- фенілсемікарбазиду (0,17г, 1,їммоль) в етанолі диметилциклогексанону (1,26г, 1О0ммоль) в пентані (бБмл) і СНесі» (2мл), і реакційну суміш перемішу- (100мл) обробляють озоном відповідно до загаль- ють при кімнатній температурі протягом 1 години ної методики. Неочищений продукт очищають перед нагріванням до 507С протягом ЗОхв. Розчин флеш-хроматографією (силікагель, 290 ефіру в охолоджують до кімнатної температури і одержа- петролейному ефірі) з одержанням триоксолану ний осад відфільтровують, промивають етанолом і 02733 (0,72г, 4995) у вигляді безбарвної твердої сушать з одержанням триоксолану 0230 (0,37г, речовини. Т.пл. 125-1277"С (етанол/НгО 3:1); "Н 9095) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. ЯМР (500МГц, СОСІзв) 50,92 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН), 161-1637С розкл. (етанолу) "Н ЯМР (500МГЦ, 1,42 (т, 9-6,4Гц, 4Н), 1,62-2,10 (м, 188); ЗС ЯМР

СОСІз) 6 1,62-2,10 (м, 18Н), 2,48-2,61 (м, ЗН), 2,62- (125,7МГц, СОСІзв) 6 26,46, 26,72 (уш.), 26,87, 28,87 2,69 (м, 1Н), 7,02-7,09 (м, 1Н), 7,23-7,35 (м, 2Н), (уш.), 29,41, 30,80, 34,75, 34,83, 36,37, 36,52, 36,79, 7,48-7,54 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н); ЗС ЯМР 109,07, 111,19. Анал. розрах. для СівНгвОз: С, (125,7МГц, СОСіІз) 6 23,17, 26,46, 26,87, 31,88, 73,93; Н, 9,65. Виявлено: С, 74,16; Н, 9,55. 32,57, 33,92, 34,75, 34,79, 34,93, 36,35, 36,37, Адамантан-2-спіро-3'-8',8'-дифеніл-12,4- 36,75, 107,75, 112,17, 119,33, 123,10, 128,84, триоксаспіро(4.5|декан (0234). Розчин /0О- 138,26, 150,83, 154,31. Анал. розрах. для метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 4,4-

СгзіНгоМзОя: С, 67,13; Н, 7,10; М, 10,21. Виявлено: дифенілциклогексанону (1,25г, ммоль) в пентані

С, 66,86; Н, 6,92; М, 10,04. (бОмл) і СНосі» (40мл) обробляють озоном відпо-

Адамантан-2-спіро-3-1112'-бензо- відно до загальної методики. Неочищений продукт 1,24,9,14-пентаоксадиспіро(4.2.6.2|)гексадекан очищають флеш-хроматографією (силікагель, 590 (0731). До розчину 0205 (0,28г, 1,0ммоль) в 1,2- ефіру в петролейному ефірі) з одержанням триок- диметоксіеєтані (1Омл) додають 1,5-дигідро-3- солану 0734 (0,48г, 23905) у вигляді безбарвної метокси-2,4-бензодіоксепін (0,20г, 1,1ммоль) і мо- твердої речовини. Т.пл. 155-15770С (етанол); "Н ногідрат п-толуолсульфонової кислоти (З8мг) і ЯМР (500МГц, СОСІзв) 5 1,40-2,20 (м, 18Н), 2,32- реакційну суміш перемішують при кімнатній тем- 2,65 (м, 4), 7,00-7,42 (м, 710); Зб яЯМР пературі протягом ЗОхв. перед гасінням за допомо- (125,7МГц, СОСІв) 6 26,52, 26,91, 31,51, 34,05, гою додання насиченого розчину Мансоз (1,0мл). 34,79, 34,87, 36,45, 36,83, 45,47, 108,66, 111,46,

Реакційну суміш концентрують у вакуумі з одер- 125,79, 125,88, 126,72, 127,17, 128,30, 128,46, жанням неочищеного залишку, який очищають 145,94, 147,63. Анал. розрах. для Сг28вНзгОз: С, перекристалізаціями з суміши етанол/НгО (15мл, 80,73; Н, 7,74. Виявлено: С, 80,95; Н, 7,61. 21) і з етанолу (10мл) з одержанням триоксолану Адамантан-2-спіро-3-8'і--рет-бутоксикарбоніл- 0231 (0,22г, 5695) у вигляді безбарвної твердої 1у2А4-триокса-8'-азаспіро(4.5| декан (02735). Роз- речовини. Т.пл. 149-1517С0 (етанолу; "Н ЯМР чин О-метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, (500МГц, СОСІв) 6 1,60-2,20 (м, 22Н), 4,80-4,94 (м, Бммоль) і 1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидону

АН), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,13-7,22 (м, 2Н); С (1,99г, 1О0ммоль) в пентані (8Омл) і СНосСі» (20мл)

ЯМР.(125,7МГц, СОСІз) 5 26,53, 26,94, 29,46, обробляють озоном відповідно до загальної мето- 31,12, 34,81, 34,91, 36,42, 36,84, 64,65, 101,38, дики. Неочищений продукт очищають флеш- 108,42, 111,65, 126,09, 126,15, 126,75, 138,01, хроматографією (силікагель, 1595 ефіру в петро- 138,09. Анал. розрах. для СгаНзоО5в: С, 72,34; Н, лейному ефірі) з одержанням триоксолану 0735 7,59. Виявлено: С, 72,51; Н, 7,70. (0,73г, 4095) у вигляді безбарвної твердої речови-

Адамантан-2-спіро-3'-8'-гідрокси-124- ни. Т.пл. 82-847С (етанол/НгО 2:1); "Н ЯМР триоксаспіро(4.5|декан (0232). Розчин Мавна: (500МГц, СОС») 5 1,46 (с, 9Н), 1,62-2,10 (м, 18Н), (42мг, 1,їммоль) в етанолі (1Омл), що містить З 3,40-3,70 (м, 4Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б краплі 1,0М водного МасОнН додають до розчину 26,48, 26,88, 28,41, 34,45, 34,76, 34,85, 36,43, 0705 (0,277г, 1,0ммоль) в ТГФ (5мл) при 0"С про- 36,76, 41,60 (уш.), 79,73, 107,07, 112,01, 154, 60. тягом періоду, що дорівнює 5хв. Реакцію перемі- Анал. розрах. для СгоНгі МО»: С, 65,73; Н, 8,55; М, шують при кімнатній температурі протягом 1 годи- 3,83. Виявлено: С, 65,52; Н, 8,39; М, 3,80. ни перед сгасінням етилацетатом /(10Омл). 2,2,4,4,14,14-гексаметил-7,12,16,19,20-

Розчинник видаляють упарюванням на роторному пентаоксатриспіро|5.1.2.5.2.2козан (02736). Роз-

чин О-метилоксиму 3,3,5,5- умі. Залишок очищають перекристалізацією з су- тетраметилциклогексанону (0,92г, 5ммоль) і 3,3- міші етанол/НгО (15мл, 2:11) з одержанням триок- диметил-1,5-діоксаспіро|(5.5)ундекан-9У-ону (1,98г, солану 02739 (0,26г, 5895) у вигляді безбарвної 1Оммоль) в пентані (100мл) обробляють озоном у твердої речовини. Т.пл. 137"С розкл. (етанол/НгО відповідності до загальної методики. Неочищений 271); "Н ЯМР (500МГц, ДМСО-ав) 5 1,52-210 (м, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 18), 2,15-2,65 (м, 4Н), 2,38 (с, ЗН), 7,39 (д, гель, 490 ефіру в петролейному ефірі) з одержан- уЕ7,8ГЦц, 2Н), 7,72 (д, У9-7,8Гц, 2Н), 10,23 (с, 1Н); ням триоксолану 0236 (0,70г, 3895) у вигляді без- 36 ЯМР (125,7МГц, ДМСО-4в) 5 20,92, 23,84, барвної твердої речовини. Т.пл. 95-977С (етанол); 25,72, 26,12, 31,05, 31,80, 33,09, 34,17, 34,29,

ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 0,97 (с, 6Н), 1,03 (с, 6Н), 35,58, 35,97, 107,55, 111,19, 127,44, 129,31, 136,28, 1,04 (с, 6Н), 1,20-1,29 (м, 2Н), 1,55 (д, 9-3,2Гц, 2Н), 143,01, 158,63. Анал. розрах. для Сг2зНзоМ2гО585: С, 1,63 (д, 923,7ГЦ, 2Н), 1,83 (т, 9-6,4ГцЦ, 4Н), 1,86- 61,86; Н, 6,77; М, 6,27. Виявлено: С, 61,71; Н, 6,81; 2,04 (м, 4Н), 3,50 (с, 4Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, М, 6,53.

СОСІз) 522,68, 29,47, 30,20, 30,40, 30,91, 32,21, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-ізопропіл-12,24- 32,30, 45,59, 51,43, 70,29, 96,70, 107,94, 110,58. триоксаспіро(4.5|декан (0240). Розчин о-

Анал. розрах. для СгіНзвО5: С, 68,44; Н, 9,85. Ви- метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 4- явлено: С, 68,24; Н, 9,70. ізопропілциклогексанону (1,40г, ТОммоль) в пента-

Адамантан-2-спіро-3-12',4-триоксолан-5'- ні (І0бмл) обробляють озоном відповідно до зага- спіро-3"-7"-метоксіїміно-цис-біциклоЇ3.3.Ф|октан льної методики. Неочищений продукт очищають (0237). До розчину 0212 (0,304г, 1,0ммоль) в флеш-хроматографією (силікагель, 295 ефір в пет-

СНоСі» (5мл) і етанолі (5Хмл) додають піридин ролейному ефірі) з одержанням триоксолану 02740 (0,15мл) і гідрохлорид метоксиламіну (0,125г, (0,47г, 3195) у вигляді безбарвної твердої речови- 1,5ммоль) і реакційну суміш перемішують при кім- ни. Т.пл. 67-89"С (етанол); "Н ЯМР (500МГЦ, натній температурі протягом 24 годин. Реакційну СОСІв) 5 0,85 (д, 9У-6,8Гц, 6Н), 1,02-1,13 (м, 1Н), суміш концентрують у вакуумі з одержанням не- 1,17-1,32 (м, 2Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,60-2,10 (м, очищеного залишку, який очищають перекристалі- 20Н); З3С ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 5 19,82, 26,54, зацією з суміші етанол/НгоО (15мл, 2:1) з одержан- 26,85, 26,94, 32,12, 34,54, 34,81, 34,83, 36,44, ням триоксолану 0237 (0,32г, 9695) у вигляді 36,87, 42,57, 109,11, 111,10. Анал. розрах. для безбарвної твердої речовини. Т.пл. 118-1207С СівНзоОз: С, 74,47; Н, 9,87. Виявлено: С, 74,21; Н, (етанол/Нго 2:1); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,62- 9,86. 2,05 (м, 16Н), 2,14-2,25 (м, 2Н), 2,33-2,42 (м, 2Н), цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4-фторфеніл)- 2,55-2,74 (м, АН), 3,84 (с, ЗН); С ЯМР (125,7МГуЦ, 124 -триоксаспіро(4.5|декан (0241). Розчин. О-

СОСІз) 6 26,49, 26,88, 33,23, 34,73, 34,85, 34,89, метилоксиму 2-адамантанону (0,36г, 2ммоль) і 4- 35,99, 36,17, 36,79, 39,21, 39,33, 40,62, 41,42, (4-фторфеніл)циклогексанона (0,38г, 2ммоль) в 61,40, 111,54, 118,11, 165,40. Анал. розрах. для пентані (ЗХомл) обробляють озоном відповідно до

Сів«Н2?7МО»: С, 68,44; Н, 8,16; М, 4,20. Виявлено: С, загальної методики. Неочищений продукт очища- 68,54; Н, 7,96; М, 4,29. ють флеш-хроматографією (силікагель, 295 ефір в

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(М-фталімідо)іміно- петролейному ефірі) з одержанням триоксолану 12 4-триоксаспіро(4.5|декан (02738). До розчину 0241 (0,36г, 5095) у вигляді безбарвної твердої 0205 (0,454г, 1,6З3ммоль) і М-амінофталіміду речовини. Т.пл. 103-1062С (етанол/НгО 1:1); "Н (0,290г, 1,79ммоль) в СНесСіг (5мл) і етанолі (5мл) ЯМР (500МГЦ, СОСІв) 5 1,58-2,25 (м, 22Н), 2,43- додають оцтову кислоту (0,5мл) і реакційну суміш 2,70 (м, 1Н), 6,90-7,02 (м, 2Н), 7,11-7,22 (м, 2Н); ЗС нагрівають до 507С протягом 2 годин. Реакційну ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,43, 26,84, 31,57, суміш охолоджують до кімнатної температури, 34,63, 34,76, 36,36, 36,75, 42,15, 108,24, 111,41, фільтрують через целіт, промивають СНесі» і роз- 115,06 (д, 9У221,4Гц), 128,03 (д, 9-7,АГцу), 141,75 (д, чинник видаляють у вакуумі. Залишок очищають 9-3,0Гц), 161,26 (д, 9У-244,1Гц). Анал. розрах. для перекристалізацією з етанолу (1Омл) з одержан- С22Н2?ЕОз: С, 73,72; Н, 7,59. Виявлено: С, 73,65; Н, ням триоксолану 0238 (0,45г, 6595) у вигляді без- 7.66. барвної твердої речовини. Т.пл. 146-148" (ета- Адамантан-2-спіро-3-5',5-дифеніл-1,2,2- нол); "Н ЯМР (500МГу, СОСІз) 5 1,65-2,07 (м, 16Н), триоксолан (0742). Розчин О-метилоксиму 2- 2,10-2,19 (м, 2Н), 2,43-2,59 (м, 2Н), 2,78-2,90 (м, адамантанону (0,90г, ммоль) і бензофенону 2Н), 7,70-7,79 (м, 2Н), 7,84-7,90 (м, 2Н); ЗС ЯМР (0,91г, ммоль) в пентані (9Омл) і СНесі» (10мл) (125,7МГц, СОСІз) 6 26,43, 26,82, 28,12, 32,41, обробляють озоном відповідно до загальної мето- 33,15, 33,81, 34,72, 34,76, 34,79, 34,88, 36,30, дики. Неочищений продукт очищають флеш- 36,32, 36,70, 107,20, 112,28, 123,54, 131,08, 134,20, хроматографією (силікагель, 295 ефіру в петро- 164,32, 180,89. Анал. розрах. для СгаНовМ2гО»в: С, лейному ефірі) з одержанням триоксолану 02742 68,23; Н, 6,20; М, 6,63. Виявлено: С, 68,12; Н, 6,03; (0,55г, 3295) у вигляді безбарвної твердої речови-

М, 6,57. ни. Т.пл. 105-1077С (етанол/НгО 2:1); "Н ЯМР

Тозилгідразон адамантан-2-спіро-3-124- (500МГц, СОСІз) 6 1,60-2,10 (м, 12Н), 2,16-2,30 (м, триоксаспіро(|4.5)декан-8-ону (0239). До розчину 2Н), 7,25-7,42 (м, ВН), 7,45-7,60 (м, 4Н); ЗС ЯМР 0205 (0,28г, 1,0ммоль) і п- (125,7МГц, СОСІз) б 26,56, 26,98, 34,86, толуолсульфонгідразиду (0,21г, ммоль) в 35,07,36,21, 36,88, 109,68, 113,92, 126,97, 128,05,

СНесі» (змл) і етанолі (5мл) додають оцтову кис- 128,56, 140,06. Анал. розрах. для СгзНгОз: С, лоту (0,5мл) і реакційну суміш нагрівають до 507С 79,28; Н, 6,94. Виявлено: С, 79,32; Н, 6,96. протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують Адамантан-2-спіро-3'-5',5'-біс(4-хлорфеніл)- до кімнатної температури і концентрують у ваку-

1,2'4-триоксолан (0243). Розчин О-метилоксиму 9у-3,8ГцЦ), 128,93, 130,17, 130,98 (кв, 9У-32,8Гц), 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 4,4 - 140,60. Анал. розрах. для Со5Нг2ЕвОз: С, 61,98; Н, дихлорбензофенону (1,26г, 5ммоль) в пентані 4,58. Виявлено: С, 61,70; Н, 4,71. (вВОмл) і СНосСі» (20мл) обробляють озоном відпо- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4"-хлорфеніл)- відно до загальної методики. Неочищений продукт 12,4 -триоксаспіро(4.5|декан (0247). Розчин О- очищають флеш-хроматографією (силікагель, 195 метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 4- ефіру в петролейному ефірі) з одержанням триок- (4-хлорфеніл)циклогексанону (1,05г, 5ммоль) в солану 0743 (0,55г, 26905) у вигляді безбарвної пентані (8Омл) і СНосСі» (20мл) обробляють озоном твердої речовини. Т.пл. 128-130"7С (етанол/НгО відповідно до загальної методики. Неочищений 5:2); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б 1,60-2,05 (м, 12Н), продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 2,10-2,30 (м, 2Н), 7,20-7,60 (м, 8); Зб яЯМР гель, 495 ефіру в петролейному ефірі) з одержан- (125,7МГц, СОСІз) б 26,46, 26,88, 34,80, 35,00, ням триоксолану 0247 (0,68г, 36905) у вигляді без- 36,17, 36,74, 108,78, 114,42, 128,33, 128,43, 134,93, барвної твердої речовини. Топл. 122-124" 138,20. Анал. розрах. для СгзНг2СіІ»2Оз: С, 66,19; Н, (етанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,60-2,18 (м, 5,31. Виявлено: С, 66,37; Н, 5,12. 22Н), 2,40-2,60 (м, 1Н), 7,05-7,30 (м, 4); ЗС ЯМР

Адамантан-2-спіро-3-5,5'-біс(4-фторфеніл)- (125,7МГц, СОСІз) 6 26,59, 26,99, 31,43,34,68, 124 -триоксолан (0244). Розчин О-метилоксиму 34,86, 36,53, 36,89, 42,40, 108,22, 111,48, 128,12, 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 44- 128,52, 131,84, 144,63. Анал. розрах. для дифторбензофенону (1,09г, б5ммоль) в пентані С22Н27СіІОз: С, 70,48; Н, 7,26. Виявлено: С, 70,50; (9Омл) і СНосі» (10мл) обробляють озоном відпо- Н, 7,38. відно до загальної методики. Неочищений продукт цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-|І- очищають флеш-хроматографією (силікагель, 290 (трифторметил)феніл|-12,4-триоксаспіро ефіру в петролейному ефірі) з одержанням триок- І4.5|декан (0248). Розчин О-метилоксиму 2- солану 07244 (0,87г, 4590) у вигляді безбарвної адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 4-І4- твердої речовини. Т.пл. 86-897С (етанол/НгО 11); (трифторметил)феніл|циклогексанону (1,21г,

ІН ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 5 1,60-2,05 (м, 12Н), 2,06- Бммоль) в пентані (9Омл) і СНесСі» (10мл) обробля- 2,40 (м, 2Н), 6,90-7,20 (м, 4Н), 7,35-7,65 (м, 4Н); ють озоном відповідно до загальної методики. Не- 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІзв) 5 26,41, 26,84, 34,77, очищений продукт очищають флеш- 34,96, 36,17, 36,71, 108,95, 114,21, 115,06 (д, хроматографією (силікагель, 495 ефіру в петро-

У21,3ГЦ), 128,96 (д, 9У-8,4ГЦ), 135,56, 162,95 (д, лейному ефірі) з одержанням триоксолану 0748

У248,0 Гц). Анал. розрах. для СгзНоЕгОз: С, (0,96г, 4790) у вигляді безбарвної твердої речови- 71,86; Н, 5,77. Виявлено: С, 71,78; Н, 5,87. ни. Т.пл. 115-1177С (етанол/НгО 2:1); "Н ЯМР

Адамантан-2-спіро-3-5,5'-біс(2,3А5',6- (500МГц, СОСІз) 6 1,60-2,20 (м, 22Н), 2,50-2,70 (м, пентафторфеніл)-12' 4 -триоксолан (0245). Роз- 1Н), 7,26-7,65 (м, 4Н); ІЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 чин О-метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 26,60, 27,01, 31,26, 34,64, 34,88, 36,56, 36,90, 5ммоль) і декафторбензофенону (1,81г, 5ммоль) в 42,91, 108,13, 111,57, 124,33 (кв, 9У-269,3Гц), пентані (9Омл) і СНосСі» (10мл) обробляють озоном 125,38 (кв, У-3,8Гу), 127,14, 128,67 (кв, У-32,8Гц), відповідно до загальної методики. Неочищений 150,21. Анал. розрах. для СозНо7ЕзОз: С, 67,63; Н, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 6,66. Виявлено: С, 67,41; Н, 6,48. гель, 190 ефіру в петролейному ефірі) з одержан- Адаманатан-2-спіро-3'-8'-ацетил-1224- ням триоксолану 0245 (0,60г, 2395) у вигляді без- триокса-8'-азаспіро(4.5|декан (0249). Розчин О- барвної твердої речовини. Т.пл. 92-957С (етанол); метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і і-

ІН ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6 1,62-2,03 (м, 12Н), 2,06- ацетил-4-піперидону (0,71г, 5ммоль) в пентані 2,20 (м, 2Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,37, (бОомл) і СНесСі2 (40мл) обробляють озоном відпо- 26,70, 34,78, 34,83, 35,91, 36,50, 103,85 (м), 113,07 відно до загальної методики. Неочищений продукт (м), 115,63, 136,83 (м), 138,84 (м), 140,95 (м), очищають флеш-хроматографією (силікагель, 143,00 (м), 143,54 (м), 145,54 (м). Анал. розрах. ефір) з одержанням триоксолану 0249 (0,22т, для СгзНіаЕїоОз: С, 52,29; Н, 2,67. Виявлено: С, 1496) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 52,31; Н, 2,77. 77-1926 (етанол/НгО 1:2); "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІз)

Адамантан-2-спіро-3-5,5'-біс(|3'- 5 1,60-2,05 (м, 18Н), 2,11 (с, ЗН), 3,45-3,70 (м, ЗН), (трифторметил)феніл|-1,24-триоксолан (0246). 3,72-3,86 (м, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б

Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 21,22, 26,51, 26,91, 34,14, 34,74, 34,83, 35,00, ммоль) і 3,3'-біс(трифторметил)бензофенону 35,16, 36,44, 36,51, 36,76, 39,42, 4415, 106,75, (1,59г, 5ммоль) в пентані (8Омл) і СНосСі» (20мл) 112,26, 168,77. Анал. розрах. для С17Н25МО4: С, обробляють озоном відповідно до загальної мето- 66,43; Н, 8,20; М, 4,56. Виявлено: С, 66,18; Н, 7,96; дики. Неочищений продукт очищають флеш- М, 4,47. хроматографією (силікагель, 195 ефіру в петро- 8,8'-діоксид адамантан-2-спіро-3-124- лейному ефірі) з одержанням триоксолану 0246 триокса-8'-тіаспіро(4.5|декану (0250). Розчин О- (0,62г, 2695) у вигляді безбарвної твердої речови- метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 1,1- ни. Т.пл. 60-627С (етанол/НгО 1:11); "НН ЯяЯМР діоксатетрагідротіопіран-4-ону (0,74г, ммоль) в (500МГц, СОСІз) 6 1,60-2,05 (м, 12Н), 2,10-2,30 (м, пентані (25мл) і СНосСі» (5бмл) обробляють озоном 2Н), 7,40-7,57 (м, 2Н), 7,59-7,75 (м, 4Н), 7,82 (с, відповідно до загальної методики. Неочищений 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГЦц, СОСІз) 5 26,46, 26,85, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 34,82, 34,94, 36,13, 36,71, 108,36, 114,99, 123,53 гель, 5309о ефіру в гексанах) з одержанням триок- (кв, У-3,8ГЦц), 123,93 (кв, У-272,4Гц), 125,84 (кв, солану 0250 (0,23г, 1590) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 128-129"С (етанол/НгО

171); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б 1,60-2,05 (м, 14Н), суміш перемішують при кімнатній температурі про- 2,38 (т, 9-6,3Гц, 4Н), 3,10-3,30 (м, 4); ЗС ЯМР тягом 4 годин. Після видалення розчинника у ваку- (125,7МГц, СОСІз) 6 26,36, 26,76, 32,31, 34,74, умі неочищений залишок підкисляють 2М НОСІ 34,84, 36,31, 36,59, 48,81, 104,97, 113,33. Анал. (25мл) і екстрагують СНоСі» (Зх20мл). Об'єднані розрах. для Сі5НогО55: С, 57,30; Н, 7,05. Виявле- екстракти сушать над Маг25О4 і концентрують з но: С, 57,44; Н, 6,97. одержанням залишку, який розтирають в гексанах

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(п-толуолсульфон)- з одержанням триоксолану 0254 (0,30г, 8595) у 124 -триокса-8'-азаспіро(4.5|декан (0251). Роз- вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 126- чин О-метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 128"С (гексани); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,60- ммоль) і 1-(п-толуолсульфоніл)-4-піперидону 2,10 (м, 18Н), 2,33-2,50 (м, 2Н), 2,59-2,70 (м, 1), (1,30г, 5ммоль) в пентані (45мл) і СНосСі» (25мл) 2,72-2,90 (м, 1Н), 4,62 (с, 23; ЗС ЯМР (125,7МГЦ, обробляють озоном відповідно до загальної мето- СОСІв) 6 22,08, 26,52, 26,92, 28,55, 32,54, 33,76, дики. Неочищений продукт очищають флеш- 34,80, 34,87, 34,92, 36,41, 36,79, 69,71, 107,77, хроматографією (силікагель, 2595 ефіру в гекса- 112,15, 160,04, 174,84. Анал. розрах. для нах) з одержанням триоксолану 0251 (0,33г, 1690) СівНа5МОв: С, 61,52; Н, 7,17; М, 3,99. Виявлено: С, у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 124- 61,48; Н, 7,16; М, 3,84. 125702 (етанол); "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) 6 1,60- Хлорид піридиніоацетилгідразону адамантан- 2,05 (м, 18Н), 2,44 (с, ЗН), 2,85-3,02 (м, 2Н), 3,27- 2-спіро-3-12'4-триоксаспіро(4.5|декан-8-ону 3,42 (м, 2Н), 7,32 (д, 9У-8,3Гц, 2Н), 7,64 (д, 9У-8,3Гц, (0255). До розчину 0205 (278мг, ТІммоль) в етано- 2Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІзв) б 21,47, 26,48, лі (10мл) і оцтової кислоти (1мл) додають реагент 26,87, 34,06, 34,76, 34,79, 36,42, 36,73, 44,26, Жірара Р (190мг, їммоль). Суміш перемішують 106,00, 112,34, 127,62, 129,71, 133,94, 143,60. при 25"7С протягом 24 годин. Розчинник видаляють

Анал. розрах. для Сг2НгоМО55: С, 62,98; Н, 6,97; М, у вакуумі і залишок очищають перекристалізацією 3,34. Виявлено: С, 62,99; Н, 6,88; М, 3,12. з суміші ефір/метанол (95:5) з одержанням триок-

Адамантан-2-спіро-3-5',5'-дибензил-124- солану 0255 (140мг, 3195, сумішшю двох таутоме- триоксолан (07252). Розчин О-метилоксиму 2- рів 2:11) у вигляді жовтуватої твердої речовини. адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 1,3- Т.пл. 88-902С (ефір/метанол 9:1); "Н ЯМР (500МГЦ, дифенілацетону (1,10г, ммоль) в пентані (бОмл) СОзОб) 6 1,58-2,39 (м, 18Н), 2,43-2,92 (м, 4Н), 5,72 обробляють озоном відповідно до загальної мето- (с, ізомер в малій кількості), 5,94 (с, основний ізо- дики. Неочищений продукт очищають флеш- мер), 8,10-8,28 (м, 2Н), 8,61-8,78 (м, 1Н), 8,90-9,14 хроматографією (силікагель, 195 ефіру в гексанах) (м, 2Н); С ЯМР (125,7МГц, СОзО0Б) 5 21,36, 24,51, з одержанням триоксолану 0252 (1,10г, 5890). у 25,72, 27,88, 28,29, 29,00, 29,08, 31,93, 32,59, вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 86- 32,80, 32,87, 33,58, 33,68, 33,89, 34,83, 35,73, 88"С (етанол/нго 1:1); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 35,77, 35,92, 36,63, 37,22, 37,72, 38,78, 39,02, 1,40-2,10 (м, 14Н), 2,93 (д, 9-4,2Гц, 2Н), 3,04 (д, 40,18, 40,25, 41,08, 61,72 (м), 62,77 (м), 108,80, у4,2ГгцЦ, 2Н), 7,10-7,40 (м, 10н); Зб ЯяМР 108,92, 113,21, 128,86, 129,00, 129,20, 147,46, (125,7МГц, СОСІз) 6 26,49, 26,93, 34,81, 34,90, 147,66, 157,71, 163,30, 167,86, 175,75. Анал. роз- 36,13, 36,80, 41,92, 110,37, 112,48, 126,58, 127,89, рах. для СгзНзоСІМзО НгО: С, 59,28; Н, 6,92; М, 130,89, 135,70. Анал. розрах. для С25НгзОз: С, 9,02. Виявлено: С, 58,88; Н, 7,24; М, 8,83. 79,75; Н, 7,50. Виявлено: С, 79,57; Н, 7,39. Адамантан-2-спіро-3'-8'--метансульфотл-

Адамантан-2-спіро-3'-8'-|3'- 1у24-триокса-8'-азаспіро(4.5|декан (0256). Роз- (етоксикарбоніл)пропіоніл|-12,4"-триокса-8'- чин О-метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, азаспіро(4.5|декан (0253). Розчин О-метилоксиму 5ммоль) і 1-метансульфоніл-4-піперидону (0,90г, 2-адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 1-І3- 5,ммоль) в пентані (5Омл) і СНеосСі» (5Омл) оброб- (етоксикарбоніл)упрошоніл|-4-піперидону (1,20г, ляють озоном відповідно до загальної методики. 5ммоль) в пентані (45мл) і СНеСі» (15мл) оброб- Неочищений продукт очищають флеш- ляють озоном відповідно до загальної методики. хроматографією (силікагель, 2095 ефіру в гекса-

Неочищений продукт очищають флеш- нах) з одержанням триоксолану 0256 (0,33г, 1990) хроматографією (силікагель, 25950 ефіру в гекса- у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 146- нах) з одержанням триоксолану 0253 (0,60г, 3090) 14820. (9595 етанол); "Н ЯМР (500МГц, СОСІв) б у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 116- 1,62-2,08 (м, 18Н), 2,81 (с, ЗН), 3,26-3,34 (м, 2Н), 11726 (етанол/НгО 1:1); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 3,38-3,47 (м, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б 1,26 (т, 9-7,1Гуц, ЗН), 1,60-2,10 (м, 18Н), 2,55-2,75, 26,50, 26,90, 34,28, 34,79, 34,87, 35,56, 36,47, (м, 4Н), 3,45-3,70 (м, ЗН), 3,72-3,87 (м, 1Н), 4,15 36,75, 44,07, 106,02, 112,48. Анал. розрах. для (кв, 9У-7,2Гц, 2Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 СівН25МО»55: С, 55,95; Н, 7,34; М, 4,08. Виявлено: 14,17, 26,50,26,90, 27,84, 29,45, 34,17, 34,74, 34,98, С, 56,06; Н, 7,33; М, 3,91. 35,06, 36,48, 36,76, 39,81, 43,10, 60,51, 106,80, Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4- 112,26, 169,60, 173,02. Анал. розрах. для хлорбензолсульфоніл)-12,4-триокса-8'-азаспіро

Са На МОв: С, 64,10; Н, 7,94; М, 3,56. Виявлено: С, І4.5|декан (0257). Розчин О-метилоксиму 2- 63,96; Н, 7,81; М, 3,40. адамантанону (0,90г, 5ммоль) і 1-(4-

Адамантан-2-спіро-3-8'-карбоксиметоксіїміно- хлорбензолсульфоніл)-4-піперидону (1,97г, 12 4-триоксаспіро(4.5|декан (0254). До розчину 5ммоль) в пентані (25мл) і СНосСі» (75мл) оброб- 0705 (0,278г, 1,0ммоль) в метанолі (5мл) додають ляють озоном відповідно до загальної методики. піридин (0,16г, 2,0ммоль) і гемігідрохлорид карбок- Неочищений продукт очищають флеш- симетоксиламіну (0,262г, 1,2ммоль). Реакційну хроматографією (силікагель, 2595 ефіру в гекса- нах) з одержанням триоксолану 0257 (0,19г, 9905) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 142- рах. для С2іН27МО55: С, 62,20; Н, 6,71; М, 3,45. 14420 (9595 етанол); "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) б Виявлено: С, 62,38; Н, 6,88; М, 3,44. 1,60-2,09 (м, 18Н), 2,96-3,05 (м, 2Н), 3,27-3,36 (м, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'- 2Н), 7,52 (д, У-8,6Гц, 2Н), 7,70 (д, У-8,8Гц, 2); ЗС етоксикарбонілметил-12',4"-триоксаспіро|(4.5| де-

ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,45, 26,83, 34,05, кан (0261). Розчин О-метилоксиму -:2- 34,74, 34,78, 36,40, 36,70, 44,26, 105,79, 112,46, адамантанону (0,90г, Ззммоль) і 4- 128,93, 129,46, 135,55, 139,45. Анал. розрах. для (етоксикарбонілметил)циклогексанону (1,0ог,

СаіНевСІМО55: С, 57,33; Н, 5,96; М, 3,18. Виявлено: 5,4ммоль) в пентані (8Омл) і СН2Сі» (20мл) оброб-

С, 57,59; Н, 6,00; М, 3,08. ляють озоном відповідно до загальної методики.

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(3'-карбоксипропіотл)- Неочищений продукт очищають флеш- 12 4-триокса-8'-азаспіро(4.5| декан (07258). До хроматографією (силікагель, 295 ефіру в гексанах) суспензії 0753 (500мг, 1,27ммоль) в етанолі (5мл) з одержанням триоксолану 0261 (0,35г, 20795). у додають КОН (225мг, 4ммоль), розчинений у воді вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 62- (5мл). Суміш нагрівають при 507С протягом 4 го- 642С (9595 етанол); "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) 6 1,25 дин. Етанол видаляють у вакуумі і залишок проми- (т, У7,1ГЦц, ЗН), 1,20-1,32 (м, 2Н), 1,60-2,10 (м, вають СНеСі» (2х1Омл). Водні шари підкисляють 21Н), 2,20 (д, 9-6,8Гц, 2Н), 4,12 (кв, У-71Гц, 2Н); до рН2 ЗМ водної НСІ і екстрагують СНесСі» 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 5 14,23, 26,59, 26,99, (2х1Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать 29,94, 33,24, 33,99, 34,84, 34,86, 36,50, 936,90, над М95О4 і концентрують у вакуумі. Залишок 40,92, 60,16, 108,48, 111,31, 172,67. Анал. розрах. очищають перекристалізацією з етанолу з одер- для СгоНзоО5: С, 68,54; Н, 8,63. Виявлено: С, 68,63; жанням триоксолану 0758 (200мг, 4395) у вигляді Н, 8,62. безбарвної твердої речовини. Т.пл. 124-1262С З,11-дифеніл-7,14,15- (9595 етанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,60-2,10 триоксадиспіро|5.1.5.2|пентадекан (0262). Розчин (м, 18Н), 2,60-2,80 (м, 4Н), 3,50-3,70 (м, ЗН), 3,72- О-метилоксиму 4-фенілциклогексанону (1,02г, 3,89 (м, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІ») 5 26,51, 5ммоль) і 4-фенілциклогексанону (0,87г, зммоль) в 26,90, 27,95, 29,57, 34,13, 34,75, 34,83, 35,00, пентані (9Омл) і СН2Сі» (10мл) обробляють озоном 36,45, 36,50, 36,76, 40,04, 43,27, 106,62, 112,37, відповідно до загальної методики. Неочищений 170,20, 176,15. Анал. розрах. для СізНг27МОв: С, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 62,45; Н, 7,45; М, 3,83. Виявлено: С, 62,60; Н, 7,53; гель, 29о ефіру в гексанах) з одержанням триоксо-

М, 3,70. лану 0262 (0,45г, 2595, суміш двох діастереомерів

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(2- 11) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. метоксибензолсульфоніл)-12,4-триокса-8'- 136-13870 (9596 етанол); Ши ЯМР (50О0МГц, СОС») азаспіро(4.5|декан (0759). Розчин О-метилоксиму 6 1,65-2,20 (м, 16Н), 2,52-2,62 (м, 2Н), 7,16-7,35 (м, 2-адамантанону (0,90г, Бммоль) і (1-(4- 10Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІв) б 31,14, 31,46, метоксибензолсульфоніл)-4-піперидону (1,35г, 34,53, 34,64, 42,99, 43,27, 108,43, 108,86, 126,19, бммоль) в пентані (5Омл) і СНесСіг (5бмл) оброб- 126,79, 126,86, 128,39, 128,41, 146,08, 146,11. ляють озоном у відповідності до загальної методи- Анал. розрах. для СгаНгвОз: С, 79,09; Н, 7,74. Ви- ки. Неочищений продукт очищають флеш- явлено: С, 79,22; Н, 7,68. хроматографією (силікагель, 2095 ефіру в гекса- Адамантан-2-спіро-3-8'-ціано-8'-феніл-Т2- нах) з одержанням триоксолану 02759 (0,40г, 1896) триоксаспіро|(4.5|декан (0263). Розчин /0О- у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 116- метилоксиму 2-адамантанону (1,79г, 1Оммоль) і 4- 1182С; "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 5 1,60-2,05 (м, ціано-4-фенілциклогексанону (2,00г, 1О0ммоль) в 18Н), 2,89-3,01 (м, 2Н), 3,28-3,41 (м, 2Н), 3,88 (с, пентані (бОмл) і СНосСі» (20мл) обробляють озоном

ЗН), 6,99 (д, У-9,3ГЦ, 2Н), 7,69 (д, У-8,8Гц, 2Н); С відповідно до загальної методики. Неочищений

ЯМР (125,7МГЦц, СОСІз) 5 26,46, 26,85, 34,02, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 34,74, 34,78, 36,40, 36,71, 44,27, 55,80, 105,99, гель, 495 ефіру в петролейному ефірі) з одержан- 112,32, 114,32, 128,45, 129,68, 163,13. Анал. роз- ням триоксолану 0263 (1,85г, 5195) у вигляді без- рах. для СгоНгоМОв5: С, 60,67; Н, 6,71; М, 3,33. барвної твердої речовини. Т.пл. 137-138"0-

Виявлено: С, 60,81; Н, 6,79; М, 3,10. (етанол/Нго 1:1); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,60-

Адамантан-2-спіро-3-8'-бензолсульфоніл- 2,38 (м, 22Н), 7,25-7,55 (м, 5Н) С яЯМР 12 4-триокса-8'-азаспіро(4.5|декан (0760). Роз- (125,7МГц, СОС) б 26,55, 26,92, 31,92, 34,84, чин О-метилоксиму 2-адамантанону (0,90г, 34,89, 36,53, 36,81, 43,21, 106,90, 112,14, 121,71,

Бммоль) і 1-бензолсульфоніл-4-піперидону (1,20г, 125,53, 128,13, 129,02, 139,88. Анал. розрах. для ммоль) в пентані (40мл) і СНеСі» (бОмл) оброб- СгзНа?7МОз: С, 75,59; Н, 7,45; М, 3,83. Виявлено: С, ляють озоном відповідно до загальної методики. 75,46; Н, 7,39; М, 3,86.

Неочищений продукт очищають флеш- цис-Адамантан-2-спіро-3-8'- хроматографією (силікагель, 2095 ефіру в гекса- неопентилоксикарбоніл-1",2,4-триоксаспіро|4.5) нах) з одержанням триоксолану 0760 (0,20г, 1095) декан (0264). Розчин О-метилоксиму /-2- у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 130- адамантанону (0,54, Зммоль) і А- 1327С (9595 етанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б (неопентилоксикарбоніл)уциклогексанону (0,б4г, 1,60-2,09 (м, 18Н), 2,92-3,05 (м, 2Н), 3,29-3,42 (м, Зммоль) в пентані (10О0мл) обробляють озоном 2Н), 7,50-7,57 (м, 2Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,73-7,81 відповідно до загальної методики. Неочищений (м, 28); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІ») 5 26,46, 26,85, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 34,07, 34,75, 34,79,36,41, 36,72, 44,28, 105,95, гель, 495 ефіру в петролейному ефірі) з одержан- 112,38, 127,55, 129,10, 132,79, 136,96. Анал. роз- ням триоксолану 0264 (0,70г, 6295, суміш двох діастереомерів 4:1). Перекристалізацією з 9590 етанолу одержують аналітично чистий цис-ізомер пентані (8Омл) і СНоС 12 (20мл) обробляють озоном (0,20г, 1895) у вигляді безбарвної твердої речови- відповідно до загальної методики. Неочищений ни. Т.пл. 84-862С (9595 етанол); "Н ЯМР (500МГЦ, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка-

СОСІз) 6 0,93 (с, 9Н), 1,60-2,10 (м, 22Н), 2,32-2,44 гель, 39о ефіру в петролейному ефірі) з одержан- (м, 1Н), 3,76 (с, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 ням триоксолану 0267 (0,54г, 3395) у вигляді без- 26,32, 26,45, 26,57, 26,98, 31,41, 33,42, 34,83, барвної твердої речовини. Тл. 120-12270 34,88, 36,50, 36,87, 41,69, 73,70, 107,98, 111,54, (етанол/Ннго 41); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІ»з) 5 1,41- 174,76. Анал. розрах. для Сг2НзаОв: С, 69,81; Н, 1,60 (м, 2Н), 1,61-2,20 (м, 20Н), 2,49-2,60 (м, 1Н), 9,05. Виявлено: С, 70,00; Н, 8,98. 7,14-7,35 (м, 5Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6

Сульфат натрію адамантан-2-спіро-3-1224- 20,51, 20,93, 29,47, 29,68, 31,49, 34,88, 36,44, триоксаспіро(4.5|декан-8-ілу (0265). Суміш 0732 43,05, 108,32, 111,35, 126,16, 126,78, 128,40, (0,42г, 1,5ммоль), комплексу триоксиду сірки з пі- 146,22. Анал. розрах. для С2гіНовОз: С, 76,79; Н, ридином (0,60г, З, ммоль), піридину (0,75мл) і оц- 8,59. Виявлено: С, 76,90; Н, 8,39. тового ангідриду (0,75мл) нагрівають при 507С при Біциклої3.3.1 |нонан-9-спіро-3-1111-диметил- перемішуванні протягом ЗОхв. Реакційну суміш 1у2,4,9,13-пентаоксадиспіро(4.2.5.2|пентадекан охолоджують до кімнатної температури, розбав- (0268). Розчин О-метилоксиму біцик- ляють петролейним ефіром (ЗОмл) і витримують ло|3.3.1|нонан-9-ону (0,84г, 5ммоль) і 3,3-диметил- при -20"С протягом ночі. Осад збирають фільтра- 1,5-діоксаспіро|5.5)ундекан-9-ону (0,99г, 5ммоль) в цією, промивають сумішшю петролейний пентані (100мл) обробляють озоном відповідно до ефір/бензол (5:11) і сушать у вакуум-сушильній загальної методики. Неочищений продукт очища- шафі. Висушений твердий залишок розчиняють в ють флеш-хроматографією (силікагель, 595 ефіру хлороформі (12мл), охолоджують на бані з льодом в петролейному ефірі) з одержанням триоксолану і фільтрують для видалення нерозчинного компле- 0268 (0,72г, 4195) у вигляді безбарвної твердої ксу триоксиду сірки з піридином. Фільтрат концен- речовини. Т.пл. 122-1247С (етанол/НгО 5:1); "Н трують з одержанням сульфату піридинію 0732 ЯМР (500МГц, СОСІ») 6 0,97 (с, 6Н), 1,40-1,56 (м, (0,65г, 10095). До суспензії вищезгаданої солі піри- 2Н), 1,62-2,16 (м, 20Н), 3,49 (с, 48); ЗС ЯМР динію (0,50г) у воді (бмл) додають 1095 водний (125,7МГц, СОСІз) 6 20,48, 20,91, 22,71, 29,40, карбонат натрію (бмл) при струшуванні. Реакційну 29,54, 29,73, 30,21, 30,64, 36,34, 70,30, 70,33, суміш витримують при -20"С протягом 4 годин. 96,76, 108,46, 111,50. Анал. розрах. для СгоНзгОб5:

Осад відфільтровують, промивають холодною С, 68,15; Н, 9,15. Виявлено: С, 68,25; Н, 9,06. водою (2мл) і сушать у вакуум-сушильній шафі з Адамантан-2-спіро-3'-8'-ацетокси-8'-(2- одержанням триоксолану 0265 (0,35г, 6196, суміші фторфеніл)-1,2',4"-триоксаспіро|4.5|декан (0769). двох діастереомерів 2:1) у вигляді безбарвної Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону (0,36г, твердої речовини. Т.пл. 1547С розкл. (вода); "Н 2ммоль) і 4-ацетокси-4-(4-

ЯМР (500МГц, ДМСО-ав) 6 1,50-2,02 (м, 22Н), 4,12- фторфеніл)циклогексанону (0,50г, 2ммоль) в пен- 4,22 (м, 1Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 25,88, тані (10б0мл) ії СНоСі» (10мл) обробляють озоном 26,28, 28,84, 29,24, 30,26, 30,68, 34,30, 34,36, відповідно до загальної методики. Неочищений 35,78, 35,89, 36,17, 70,66, 71,08, 108,05, 108,09, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 110,68, 110,72. Анал. розрах. для гель, 595 ефіру в петролейному ефірі) з одержан-

СівНгзМаО75:Нго: С, 47,99; Н, 6,29. Виявлено: С, ням триоксолану 0269 (0,44г, 5395) у вигляді без- 47,67; Н, 6,59. барвної твердої речовини. Т.пл. 1147-1496 3,3-біс(4-фторфеніл)-8-феніл-1,2,4- (етанол/Нго 1:1); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,62- триоксаспіро(4.5|декан (0266). Розчин о- 2,19 (м, 20Н), 2,07 (с, ЗН), 2,53 (уяв. д, 9У-12,2Гц, метилоксиму 4-фенілциклогексанону (1,02г, 2Н), 6,96-7,04 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2); ЗС ЯМР

Зммоль) і 4,4"-дифторбензофенону (1,09г, зммоль) (125,7МГц, СОСІз) 6 21,93, 26,57, 26,98, 30,31, в пентані (9Омл) і СНоСі» (1О0мл) обробляють озо- 33,71, 34,86, 34,88, 36,51, 36,87, 80,67, 107,76, ном відповідно до загальної методики. Неочище- 111,82, 115,20 (д, 9У-21,4Гу), 128,30 (д, 9У-8,4Гц), ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- 139,92 (д, 9У-3,1Гц), 161,95 (д, 9У-245,7Гц), 169,43. лікагель, ЗУ5 ефіру в петролейному ефірі). з Анал. розрах. для СгаНгоБО5: С, 69,21; Н, 7,02. одержанням триоксолану 0266 (0,56г, 27906, суміш Виявлено: С, 68,98; Н, 7,09. двох діастереомерів 3З:1) у вигляді безбарвної Адамантан-2-спіро-3-8'-етоксикарбоніл-1"2',2- твердої речовини. Т.пл. 87-9070 (етанол/Нго триоксаспіро(4.5|декан (0270). Розчин -О- 2,5:1); "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 5 1,60-2,15 (м, 8Н), метилоксиму 2-адамантанону (3,58г, 20ммоль) і 4- 2,51-2,70 (м, 1Н), 6,99-7,09 (м, 4Н), 7,16-7,36 (м, (етоксикарбоніл)циклогексанону (3,40г, 20ммоль) в

БН), 7,44-7,53 (м, АН); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 пентані (16О0мл) і СНеоСі» (40мл) обробляють озо- 31,23, 31,34, 34,20, 34,48, 42,85, 43,01, 108,84, ном відповідно до загальної методики. Неочище- 109,29, 111,20, 111,29, 115,15 (д, 9У-21,4Гу), 115,18 ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- (д, 9У-21,4Гц), 126,29, 126,33, 126,74, 126,83, лікагель, 595 ефіру в петролейному ефірі) з 128,47, 128,95 (д, 9У-8,4Гц), 129,01 (д, 9У-61гГц), одержанням триоксолану 0270 (3,10г, 4695, суміш 135,33, 135,36, 145,74, 145,79, 163,05 (д, двох діастереомерів 2,5:1) у вигляді безбарвного у248,0Гц). Анал. розрах. для Со5НогЕ2Оз: С, 73,52; масла. Два аналітично чистих діастереомери оде-

Н, 5,43. Виявлено: С, 73,53; Н, 5,51. ржують послідовною флеш-хроматографією (силі- цис-Біцикло/3.3.1|нонан-9-спіро-3'-8'-феніл- кагель, 390 ефіру в петролейному ефірі). Для 12,4-триоксаспіро(4.5|декан (0267). Розчин О- транс-ізомеру (мінорного): вихід, 995; безбарвне метилоксиму біцикло|3.3.1|Інонан-9-ону /(0,84г, масло; "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,26 (т, 9-7 1ГЦ, 5ммоль) і 4-фенілциклогексанону (0,87г, Зммоль) в ЗН), 1,58-2,10 (м, 22Н), 2,34 (м, 1Н), 4,14 (кв,

У-7,0Ггц, 2); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІв) б 14,15, чистий цисізомер (0,60г, 2195) у вигляді безбарвної 25,99, 26,50, 26,90, 33,10, 34,72, 34,84, 36,41, твердої речовини. Т.пл. 115-1177С (гексани/С НосСі» 36,79, 41,15, 60,20, 107,93, 111,66, 174,74. Для 9:11); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,09 (т, 9-7,3ГЦ, цис-ізомеру (основного): вихід, 1495; безбарвне ЗН), 1,19 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 1,60-2,14 (м, 22Н), 2,36- масло; т.пл. 38-39" (9595 етанолу; "НН ЯМР 2,А6 (м, 1Н), 3,32 (кв, У-7,3Гц, 2Н), 3,36 (кв, (500МГц, СОСІз) 6 1,25 (т, уУ-7,1Гц, ЗН), 1,58-2,10 уЕ7,ЗГц, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз») 6 13,09, (м, 22Н), 2,32 (м, 1Н), 4,12 (кв, 9-7 1Гц, 2Н); З 14,95, 26,53, 26,96, 27,08, 33,81, 34,78, 34,85,

ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б 14,13, 26,18, 26,51, 36,45, 36,85, 39,16, 40,08, 41,74 107,92, 111,21, 26,92, 33,31, 34,76, 34,81, 36,42, 36,81, 41,38, 174,14. Анал. розрах. для СгіНззМО»: С, 69,39; Н, 60,22, 107,90, 111,40, 174,70. Анал. розрах. для 9,15; М, 3,85. Виявлено: С, 69,17; Н, 9,03; М, 3,80.

СтіоНгвО5: С, 67,83; Н, 8,39. Виявлено: С, 68,06; Н, Адамантан-2-спіро-3'-8'-бензоїлокси-1,24- 8,50. триоксаспіро(4.5|декан (0274). Розчин о- транс-Адамантан-2-спіро-3'-8'-карбокси-12,4- метилоксиму 2-адамантанону (1,80г, тОммоль) і 4- триоксаспіро(4.5|декан (0271). Суміш транс-02770 бензоїлоксициклогексанону (2,18г, 1Оммоль) в (0,34г, Тммоль), метанолу (1Омл) і КОН (0,2г), роз- пентані (120мл) і СНеСі» (ЗоОмл) обробляють озо- чинену у воді (1,2мл), нагрівають при 507С протя- ном відповідно до загальної методики. Неочище- гом 1,5 годин і далі охолоджують до кімнатної тем- ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- ператури. Реакційну суміш підкисляють лікагель, бо ефіру в петролейному ефірі) з концентрованою НСІ (0,5мл) і охолоджують до - одержанням триоксолану 0274 (2,00г, 5295, суміш 20"С. Осад фільтрують і промивають холодною двох діастереомерів 2:11) у вигляді безбарвної сумішшю етанол/Нго (1:1). Фільтрат розбавляють твердої речовини. Т.пл. 103-1067С (9595 етанол); водою і екстрагують хлороформом (2х1Омл). Об'є- ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,59-2,18 (м, 22Н), 5,12- днані органічні шари сушать над Ма5Ох», фільтру- 5,21 (м, 1Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,52-7,61 (м, 1Н), ють і концентрують у вакуумі. Перекристалізацією 8,01-8,09 (м, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б об'єднаних твердих речовин з суміші етанол/НгО 26,57, 26,99, 28,23, 28,50, 30,62, 31,01, 34,84, (11) одержують триоксолан 0271 (0,25г, 81905) у 34,92, 34,94, 36,45, 36,53, 36,87, 69,91, 70,45, вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 158- 107,88, 107,98, 111,74, 111,80, 128,33, 129,57, 15922 (етанол/Нго 11); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 130,75, 130,80, 132,83, 165,84, 165,91. Анал. роз- 1,58-2,12 (м, 22Н), 2,42 (м, 18); Зб ЯяМР рах. для СгозНг5О5: С, 71,85; Н, 7,34. Виявлено: С, (125,7МГц, СОСІз) б 25,84, 26,54, 26,94, 33,02, 71,65; Н, 7,45. 34,79, 34,92, 36,46, 36,84, 40,78, 107,86, 111,85, Адамантан-2-спіро-3-8-ціано-8-(32- 180,61. Анал. розрах. для Сі7Нг«О5: С, 66,21; Н, дихлорфеніл)-1,24-триоксаспіро|4 5|декан 7,84. Виявлено: С, 66,12; Н, 7,60. (0275). Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-карбокси-1,2,4- (0,85г, 4,Тммоль) і 4-ціано-4-(3,4- триоксаспіро(4.5|декан (0772). Суміш цис-0770 дихлорфеніл)циклогексанону (1,30г, 4,7ммоль) в (0,40г, 1,2ммоль), метанолу (12мл) і КОН (020), пентані (5Омл) і СНеосСі» (70мл) обробляють озоном розчинену у воді (1,2мл), нагрівають при 502С про- у відповідності до загальної методики. Неочище- тягом 1,5 годин і далі охолоджують до кімнатної ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- температури. Реакційну суміш підкисляють конце- лікагель, 895 ефіру в гексанах) з одержанням три- нтрованою НСІ (0,бмл) і охолоджують до -202С. оксолану 0275 (0,62г, 3095) у вигляді безбарвної

Осад фільтрують і промивають холодною суміш- твердої речовини. Т.пл. 143-1457С (етанол/Нго шю етанол/него (1:1). Фільтрат розбавляють водою 41); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,62-2,33 (м, 22Н), і екстрагують хлороформом (2х1Омл). Об'єднані 7,33 (дд, уУ-8,3, 2,4ГЦ, 1Н), 7,47 (д, У-8,3Гц, 1Н), органічні шари сушать над Мд5О», фільтрують і 7,57 (д, 9У-2,4Гц, 1Н); ЗО ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 концентрують у вакуумі. Перекристалізацією об'є- 26,52, 26,90, 31,78, 34,84, 34,87, 36,52, З6,78, днаних твердих речовин з суміші етанол/Нго (1:1) 42,75, 106,54, 112,38, 120,85, 125,00, 127,87, одержують триоксолан 02772 (0,33г, 89905) у вигляді 130,99, 132,63, 133,42, 140,09. Анал. розрах. для безбарвної твердої речовини. Т.пл. 148-150 СгзНг5Сі2МОз: С, 63,60; Н, 5,80; М, 3,22. Виявлено: (етанол/нго 1:1); "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІ»з) 6 1,59- С, 63,70; Н, 5,80; М, 3,22. 210 (м, 22Н), 2,38 (м, 1); ЗС ЯМР (125,7МГЦ, Адамантан-2-спіро-3'-8(2-фторфеніл)-8-

СОСІз) 5 26,00, 26,55, 26,96, 33,25, 34,82, 34,87, гідрокси-12 2 -триоксаспіро|4.5| декан (0276). 36,47, 36,85, 40,99, 107,80, 111,58, 180,51. Анал. Суміш 0269 (2,40г, 5,/бммоль), метанолу (56мл) і розрах. для Сі7На«Ов: С, 66,21; Н, 7,84. Виявлено: 1795 водного КОН (5,бмл) нагрівають при 507С

С, 66,13; Н, 7,68. протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'- до кімнатної температури, концентрують до 10мл, діетиламінокарбоніл-1",2',4"-триоксаспіро(4.5| де- розбавляють водою (40мл) і екстрагують хлоро- кан (0273). Розчин О-метилоксиму --2- формом (40млх3). Об'єднані органічні шари су- адамантанону (1,43г, вммоль) і М,М-діетил-4-оксо- шать над Ма5зО»4, фільтрують і концентрують у циклогексанкарбоксаміду (1,61г, ЗВммоль) в пентані вакуумі. Залишок очищають перекристалізацією з (100мл) і СНеСі» (20мл) обробляють озоном відпо- суміші етанол/Нго (1:1) з одержанням 0276 (1,87т, відно до загальної методики. Неочищений продукт 8790) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. очищають флеш-хроматографією (силікагель, від 122-1247С (етанол/НгО 1:11); "Н ЯМР (500МГу, до 3595 ефіру в гексанах) з одержанням триок- СОС») 6 1,60-2,18 (м, 20ОН), 2,25 (тд, 9У-13,7, 4,4Гц, солану 0273 (1,00г, 3495). Перекристалізацією з 2Н), 6,98-7,14 (м, 2Н), 7,38-7,56 (м, 2); ЗС ЯМР суміші гексани/СНесСі» (9:11) одержують аналітично (125,7МГц, СОСІ) 6 26,54, 26,94, 30,25, 34,84,

36,49, 36,53, 36,84, 71,85, 108,22, 111,62, 115,02 1402 (ефір); "Н ЯМР (500МГц, СОСІзв) 6 1,61-2,05 (д, 9-21,1Гц), 126,17 (д, 9У-7,8ГЦ), 144,03 (д, (м, 14Н), 2,19 (уш.с, 4Н), 2,34 (уш. с, 4Н), 9,72 4-8,2Гц), 161,87 (д, 9-245,4Гц). Анал. розрах. для (уш.с, 2Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 5 26,37,

С22На7БО»: С, 70,57; Н, 7,27. Виявлено: С, 70,37; Н, 26,74, 31,35, 34,70, 34,79, 36,32, 36,60, 42,31, 7,27. 104,12, 113,08. Анал. розрах. для Сі5Нга«СІМОз: С,

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4-фторфеніл)-8'- 59,69; Н, 8,02; М, 4,64. Виявлено: С, 59,78; Н, 7,89; метокси-1"2,4-триоксаспіро(4.5|декан (0277). Ро- М, 4,70. зчин О-метилоксиму 2-адамантанону (0,63г, Адамантан-2-спіро-3-5',5'-біс(2'-піридил)-

З,5ММоль) і 4-(4-фторфеніл)-4- 12,4-триоксолан (0781). Розчин О-метилоксиму метоксициклогексанону (0,78г, З,5ммоль) в пентані 2-адамантанону (716бмг, 4Оммоль) і ди-2- (100мл) ї СН»Сі» (1Омл) обробляють озоном відпо- піридилкетону (777мг, 4,2ммоль) в пентані (70мл) і відно до загальної методики. Неочищений продукт СНесСі» (ЗОмл) обробляють озоном відповідно до очищають флеш-хроматографією (силікагель, 1090 загальної методики. Неочищений продукт очища- ефіру в гексанах) з одержанням триоксолану 0277 ють флеш-хроматографією (силікагель, 495 етано- (0,34г, 2595) у вигляді безбарвної твердої речови- лу в ефірі) з одержанням триоксолану 0781 ни. Т.пл. 121-1237С (95956 етанол); "Н ЯМР (620мг, 4496) у вигляді безбарвної твердої речови- (500МГц, СОСІз) 5 1,60-2,27 (м, 22Н), 2,97 (с, ЗН), ни. Т.пл. 135-136"С (ефір); "Н ЯМР (500МГЦ, 6,97-7,14 (м, 2Н), 7,30-7,45 (м, 2Н); Зб яЯМР СОСІв) б 1,60-2,10 (м, 12Н), 2,27 (д, 9-12Гц, 2Н), (125,7МГц, СОСІз) б 26,58, 26,98, 30,04, 32,80, 7,21 (ддд, У-8,5, 5,0, 1,0Гц, 2Н), 7,76 (ддд, 9У-8,0, 34,86, 34,88, 36,52, 36,88, 49,89, 75,82, 108,38, 8,0, 2,0Гц, 2Н), 7,95 (д, 9У-8,0Гц, 2Н), 8,55 (дд, 111,51, 115,08 (д, Уш21,1Гц), 127,66 (д, У-7,8Гу), 4-45, 1,0гц, 2); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІзв) б 140,33, 161,98 (д, 9У-245,5Гц). Анал. розрах. для 26,50, 26,86,34,81, 34,88, 35,93, 36,74, 107,92,

СгзНгоБОх: С, 71,11; Н, 7,52. Виявлено: С, 70,90; Н, 114,58, 121,16, 123,16, 136,38, 149,12, 158,20. 7.50. Анал. розрах. для СгіНг2МгОз: С, 71,98; Н, 6,33; М, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-карбоксиметил- 7,99. Виявлено: С, 71,94; Н, 6,30; М, 7,91. Реакцією 1,24 -триоксаспіро|4.5|декан (0278). До розчину з використанням 2 екв. кетону при тих же умовах 0261 (998мг, 2,65мМоль) в 9595 етанолі (1Омл) одержують після очищення 0781 (680мг, 49965). додають 1595 водний Маон (1Омл). Суміш нагрі- Адамантан-2-спіро-3'-8'-ацетоксіацетил-1"2",4"- вають при 60-657С протягом 2 годин, охолоджують триокса-3'-азаспіро(4.5|декан (0782). Розчин О- до кімнатної температури і підкисляють 6М НОСІ метилоксиму 2-адамантанону (1,79г, 10ммоль) і 1- (1Омл). Суспензію витримують при 0-57С протягом ацетоксіацетил-4-піперидону (3,82г, 20ммоль) в 1 години і фільтрують. Перекристалізацією твердої пентані (5бмл) і СНесСі» (5Хбмл) обробляють озоном речовини з 9595 етанолу одержують триоксолан відповідно до загальної методики. Неочищений 0278 (700мг, 7695) у вигляді безбарвної твердої продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- речовини. Т.пл. 146-148"С (9595 етанол); "Н ЯМР гель, 8095 ефіру в гексанах) з одержанням триок- (500МГц, СОСІзв) 6 1,19-1,41 (м, 2Н), 1,60-2,05 (м, солану 0282 (1,82г, 5095) у вигляді безбарвної 21Н), 2,27 (д, 9-6,8Гц, 2); ЗС ЯМР (125,7МГц, твердої речовини. Т.пл. 112-114"С; "НН ЯяЯМР

СОСІзв) 5 26,58, 26,97, 29,91, 33,00, 33,95, 34,86, (500МГц, СОСІз) 6 1,62-2,06 (м, 18Н), 2,19 (с, ЗН), 36,49, 36,89, 40,39, 108,38, 111,40, 177,75. Анал. 3,39-3,55 (м, 2Н), 3,60-3,69 (м, 1Н), 3,73-3,87 (м, розрах. для СівНгвО5: С, 67,06; Н, 8,13. Виявлено: 1Н), 4,73 (АВ система, 2Н); С ЯМР (125,7МГЦ,

С, 67,20; Н, 8,13. СОСІв) б 20,54, 26,46, 26,85, 34,00, 34,76, 34,96,

Адамантан-2-спіро-3-8'-етансульфоніл-1,24- 36,43, 36,71, 40,06, 42,41, 61,27, 106,49, 112,41, триокса-8'-азаспіро|(4.5|декан (0279). Розчин О- 164,85, 170,43. Анал. розрах. для С19Н27МОв: С, метилоксиму 2-адамантанону (895мг, 5,0ммоль) і 62,45; Н, 7,45; М, 3,83. Виявлено: С, 62,20; Н, 7,48; 1-етансульфоніл-4-піперидону (955мг, 5,0ммоль) в М, 3,84. пентані (5Омл) і СНосСі» (5омл) обробляють озоном Адамантан-2-спіро-3'-8'-гідроксіацетил-1",2',4"- відповідно до загальної методики. Неочищений триокса-8'-азаспіро(4.5|декан (0283). До розчину продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 0782 (600мг, 1,64ммоль) в ТГФ (5мл) додають гель, 2095 ефіру в гексанах) з одержанням триок- воду (Змл) і 1595 водний Маон (Змл). Суміш пере- солану 0279 (700мг, 3995) у вигляді безбарвної мішують при кімнатній температурі протягом 16 твердої речовини. Т.пл. 110-1127С (метанол); "Н годин і екстрагують СНоСі» (Зх1Омл). Об'єднані

ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,37 (т, У-27,3Гц, ЗН), 1,62- екстракти сушать над Мд5оОх і концентрують. Кри- 2,08 (м, 18Н), 2,97 (кв, У27,5ГЦц, 2Н), 3,28-3,А1 (м, сталізацією залишку з метанолу одержують триок- 2Н), 3,43-3,56 (м, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 солан 0783 (36бОмг, 6895) у вигляді безбарвної 7,91, 26,48, 26,88, 34,70, 34,78, 34,86,36,46, 36,74, твердої речовини Т.пл. 152-1547С (метанол); "/Н 44,00, 44,85, 106,20, 112,40. Анал. розрах. для ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б 1,61-2,07 (м, 18Н), 3,28-

С1і7Н27МО55: С, 57,12; Н, 7,61; М, 3,92. Виявлено: 3,43 (м, 2Н), 3,64-3,79 (м, 1Н), 3,80-3,91 (м, 1Н),

С, 56,94; Н, 7,52; М, 3,89. 4,18 (д, У-4.АГц, 2Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6

Гідрохлорид адамантан-2-спіро-3-124- 26,43, 26,83, 33,99, 34,71, 34,79, 34,95, 36,38, триокса-8'-азаспіро|4.5|декану (0280). До розчину 36,43, 36,68, 40,39, 41,22, 59,69, 106,37, 112,49,

О235 (1,41г, З,8бммоль) в ефірі (1О0мл) додають 170,03. Анал. розрах. для Сі7Но«МО»: С, 83,14; Н, 1М НС в ефірі (40мл). Суміш перемішують при 7,79; М, 4,33. Виявлено: С, 63,20; Н, 7,85; М, 4,26. кімнатній температурі протягом 16 годин і одержа- Адамантан-2-спіро-3'-1,2',4-триоксолан-5'- ний осад фільтрують і промивають ефіром (2х5мл) спіро-1"-3",4"-дигідро-2"Н-нафталін (0784). Розчин з одержанням триоксолану 0280 (400мг, 34905) у О-метилоксиму 2-адамантанону (895мг, 5ммоль) і вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 138-

о-тетралону (710мг, 5ммоль) в пентані (9Омл) і 5 26,43, 26,82, 33,96, 34,72, 34,92, 36,41, 36,68,

СНносі» (10мл) обробляють озоном відповідно до 40,24, 40,83, 40,88, 40,94, 44,15, 50,73, 106,43, загальної методики. Неочищений продукт очища- 112,38, 164,98. Анал. розрах. для С17Нг24СІМОХ: С, ють флеш-хроматографією (силікагель, 195 ефіру 59,73; Н, 7,08; М, 4,10. Виявлено: С, 59,60; Н, 7,23; в гексанах) з одержанням триоксолану 0284 М, 4,06. (3з36Омг, 2395) у вигляді безбарвної твердої речови- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-(2-(4- ни. Т.пл. 90-92" (метанол/ефір 91); "Н ЯМР нітробензоїлокси)етил|-124- (500МГц, СОСІз) 6 1,64-2,22 (м, 16Н), 2,37-3,53 (м, триоксаспіро(4.5|декан (0788). Розчин /-О- 2Н), 2,72-3,89 (м, 2Н), 7,12 (д, 9-7,3Гц, 1Н), 7,19- метилоксиму 2-адамантанону (895мг, 5ммоль) і 4- 7,35 (м, 2Н), 7,65 (д, 9У-7,3Гц, 1); Зб яЯМР І(2-(4-нитрофенілокси)етил|циклогексанону (1,45г, (125,7МГц, СОСІз) 5 20,63, 26,65, 27,09, 29,24, ммоль) в пентані (ЗОмл) і СНоСі» (20мл) оброб- 34,09, 34,14, 34,99, 35,00, 35,78, 36,43, 37,00, ляють озоном відповідно до загальної методики. 37,22, 107,73, 112,40, 126,23, 127,97, 128,69, Неочищений продукт очищають флеш- 129,36, 131,93, 140,70. Анал. розрах. для СгоНгаОз: хроматографією (силікагель, 1095 ефіру в петро-

С, 76,89; Н, 7,74. Виявлено: С, 76,77; Н, 8,00. лейному ефірі) з одержанням триоксолану 0788

Адамантан-2-спіро-3-1",2',4-триоксолан-5'- (1,10г, 4895) у вигляді безбарвної твердої речови- спіро-2"-3",4"-дигідро-1"Н-нафталін (0285). Розчин ни. Т.пл. 124-126"С; "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5

О-метилоксиму 2-адамантанону (895мг, 5ммоль) і 1,22-1,39 (м, 2Н), 1,41-1,58 (м, 2Н), 1,62-2,11 (м,

Д-тетралону (710мг, 5ммоль) в пентані (9Омл) і 21Н), 4,41 (т, У-6,6Гц, 2Н), 8,19 (д, У-8,3Гц, 2Н),

СНеСІ» (10мл) обробляють озоном у відповідності 8,28 (д, У-8,8Гц, 2Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 до загальної методики. Неочищений продукт очи- 26,58, 26,98, 30,05, 33,42, 34,12, 34,85, 36,52, щають флеш-хроматографією (силікагель, 290 36,89, 64,26, 108,61, 111,40, 123,55, 130,67, 135,84, ефіру в гексанах) з одержанням триоксолану 0285 150,67, 164,71. Анал. розрах. для С25НзіМО»;: С, (400мг, 2695) у вигляді безбарвної твердої речови- 65,63; Н, 6,83; М, 3,06. Виявлено: С, 65,76; Н, 6,90; ни. Т.пл. 64-662С; "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,62- М,3,18. 2,18 (м, 16Н), 2,96 (т, 9-6,6Гц, 2Н), 3,12 (АВ систе- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(2'-гідроксіетил)- ма, 2Н), 7,02-7,21 (м, 4Н); ЗС ЯМР (125,7МГу, 1,24 триоксаспіро|4.5|декан (0289). До розчину

СОСІз) б 26,59, 26,97, 27,72, 31,78, 34,78, 34,83, О288 (610мг, 1,33ммоль) в ТГФ (10мл) при кімнат- 34,86, 34,99, 36,53, 36,55, 36,88, 38,19, 108,44, ній температурі додають розчин маон (40омг, 112,02, 125,95, 126,10, 128,32, 129,08, 133,89, 1ТОммоль) у воді (5мл). Суміш перемішують при 135,51. Анал. розрах. для СгоНг4Оз: С, 76,89; Н, кімнатній температурі протягом 6 годин, концент- 7,74. Виявлено: С, 76,77; Н, 7,61. рують і екстрагують СНе2Сі» (2х20мл). Органічні

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4- шари об'єднують, промивають водою (10мл) і на- фторбензолсульфоніл)-1",2',4-триокса-8'-азаспіро сиченим розчином солі (10мл), сушать над Мо5О4

І4.5|декан (0286). Розчин О-метилоксиму 2- і упарюють. Залишок перекристалізовують з суміші адамантанону (895мг, 5ммоль) і 1-(4- етанол/вода (2:1) з одержанням триоксолану 0289 фторбензолсульфоніл)-4-піперидону (1,22г, (ггомг, 5496) у вигляді безбарвної твердої речови- 5ммоль) в пентані (5Омл) і СНесСі» (5бмл) оброб- ни. Т.пл. 88-907С (етанол/вода 2:11); "Н ЯМР ляють озоном відповідно до загальної методики. (50О0МГц, СОСІзв) 5 1,09-2,15 (м, 25Н), 3,61-3,79 (м,

Неочищений продукт очищають флеш- 2Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 5 26,58, 26,97, хроматографією (силікагель, 2595 ефіру в гекса- 30,15, 32,72, 34,20, 34,84, 34,86, 36,49, 36,89, нах) з одержанням триоксолану 0286 (450мг, 21905) 39,12, 60,85, 108,89, 111,25. Анал. розрах. для у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 122- СівНгвОх: С, 70,10; Н, 9,15. Виявлено: С, 70,24; Н, 12420 (9595 етанол); "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) б 9,24. 1,60-2,05 (м, 18Н), 2,92-3,06 (м, 2Н), 3,25-3,38 (м, Адамантан-2-спіро-3'-8'-гідрокси-8'-метил- 2Н), 7,16-7,28 (м, 2Н), 7,74-7,84 (м, 2); ЗС ЯМР 12,4-триоксаспіро(4.5|декан (2290). До розчину (125,7МГц, СОСІз) 5 26,46, 26,85, 34,05, 34,76, метиллітію (1,85мл, 1,4М в ефірі, 2,4ммоль) і пер- 34,80, 36,42, 36,71, 44,29, 105,83, 112,46, 116,39 хпорату літію (0,26г, 2,4ммоль) в ТГФ (2мл) при - (д, 9-22,9Гц), 130,23 (д, 4-9,2Гц), 133,03, 165,30 787С додають розчин 0205 (556мг, 2ммоль) в ТГФ (д, У-254,8Гц). Анал. розрах. для СгіНгвЕМО»59: С, (20мл). Реакційну суміш перемішують при -787С 59,56; Н, 6,19; М, 3,31. Виявлено: С, 59,75; Н, 6,40; протягом 2 годин перед гасінням метанолом (2мл).

М, 3,27. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і

Адамантан-2-спіро-3'-8'-хлорацетил-124- концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в триокса-8'-азаспіро|4.5|декан (0287). Розчин О- СНесі» і промивають 1М НС (20мл), водою (20мл) метилоксиму 2-адамантанону (2,01мг, і насиченим розчином солі (20мл). Органічний шар 11,17ммоль) і 1-хлорацетил-4-піперидону (3,02г, сушать над Мо5О»4, фільтрують і концентрують. 17,09ммоль) в пентані (5бмл) і СНеСі» (5Омл) об- Неочищений продукт очищають флеш- робляють озоном відповідно до загальної методи- хроматографією (силікагель, 2595 ефіру в петро- ки. Неочищений продукт очищають флеш- лейному ефірі) з одержанням триоксолану 0290 хроматографією (силікагель, 2595 ефіру в гекса- (215мг, 3795, сумішшю двох діастереомерів 1,4:1) у нах) з одержанням триоксолану 0787 (1,60г, 4295) вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 91- у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 112- 947С (гексани/СНеСі» 9:1); "Н ЯМР (500МГу, СОСІз) 1142С (метанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,62- 6 1,29 (с, ЗН), 1,60-2,12 (м, 22Н) віднесений до 2,10 (м, 18Н), 3,51-3,72 (мМ, ЗН), 3,74-3,88 (м, 1Н), основного ізомеру; 1,25 (с, ЗН), 1,60-2,12 (м, 22Н) 4,07 (АВ система, 2Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) віднесений до ізомеру в малій кількості; С ЯМР

(125,7МГц, СОСІз) 6 26,54, 26,56, 26,95, 26,97, 2-адамантанону (895мг, 5ммоль) і 9-флуоренон 29,37, 30,05, 30,31, 30,54, 34,79, 34,83, 34,87, (1,80г, 10ммоль) в пентані (8Омл) і СНеосСі» (20мл) 34,96, 36,44, 36,46, 36,49, 36,73, 36,86, 68,57, обробляють озоном відповідно до загальної мето- 68,96, 108,52, 108,57, 111,42, 111,51. Анал. розрах. дики. Неочищений продукт очищають флеш- для Сі7НовО4: С, 69,36; Н, 79 8,90. Виявлено: С, хроматографією (силікагель, 195 ефіру в гексанах) 69,19; Н, 8,82. з одержанням триоксолану 0294 (6б50мг, 3895) у

Адамантан-2-спіро-3'-8-|((1"5)-10'- вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 150- камфорсульфонілі|-1",2' 4 -триокса-8'- 152202 (метанол/ефір 9:1); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) азаспіро(4.5|декан (0291). Розчин О-метилоксиму 5 1,62-2,25 (м, 12Н), 2,47 (с, 2Н), 7,27 (дд, 9-76, 2-адамантанону (895мг, Бммоль) і 1-(15)-10- 7,6Гц, 2Н), 7,38 (дд, У-7,6, 7,6ГЦ, 2Н), 7,53 (д, камфорсульфоніл|-4-піперидону (1,56г, 4, 98ммоль) уе7,3Гц, 2Н), 7,57 (д, 9-7,3Гц, 2); ЗС яЯМР в пентані (5Омл) і СНосСіІ» (5Омл) обробляють озо- (125,7МГц, СОСІ) б 26,61, 26,99, 34,89, 35,10, ном відповідно до загальної методики. Неочище- 36,51, 36,87, 111,76, 112,99, 120,02, 125,22, 128,42, ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- 130,81, 140,29, 140,99. Анал. розрах. для СгзНггОз: лікагель, 3095 ефіру в гексанах) з одержанням С, 79,74; Н, 6,40. Виявлено: С, 79,56; Н, 6,23. триоксолану 02791 (860мг, 3695) у вигляді безбарв- Адамантан-2-спіро-3'-5'-(4"-нітрофеніл)-5'- ної твердої речовини. Т.пл. 72-74 (метанол); /"Н феніл-124-триоксолан (0295). Розчин 0О-

ЯМР (500МГц, СОСІз) 6 0,88 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), метилоксиму 2-адамантанону (1,79г, 1Оммоль) і 4- 1,38-1,51 (м, 1Н), 1,55-2,21 (м, 22Н), 2,32-2,А46 (м, нітробензофенону (2,27г, 1Оммоль) в пентані 1Н), 2,47-2,61 (м, 1Н), 2,76 (д, 9У-14,6Гц, 1Н), 3,35 (т70мл) і СНосі» (ВОмл) обробляють озоном відпо- (д, 9У-14,6 Гц, 1), 3,34-3,59 (м, 48); Зб ЯМР відно до загальної методики. Неочищений продукт (125,7МГц, СОСІз) б 19,72, 19,94, 25,12, 26,46, очищають флеш-хроматографією (силікагель, 10905 26,84, 26,89, 34,49, 34,72, 34,80, 36,40, 36,71, ефіру в гексанах) з одержанням триоксолану 0295 42,54, 42,91, 43,84, 43,86, 45,84, 47,82, 58,25, (1,60г, 4195) у вигляді безбарвної твердої речови- 106,16, 112,26, 214,78. Анал. розрах. для ни. Т.пл. 114-116" (ефір); "Н ЯМР (500МГЦ,

С25Наз7МОв5: С, 62,60; Н, 7,78; М, 2,92. Виявлено: СОС») 6 1,60-2,26 (м, 14Н), 7,32-7,41 (м, ЗН), 7,42-

С, 62,80; Н, 7,60; М, 2,92. 7,49 (м, 2Н), 7,75 (д, У8,6ГЦ, 2Н), 8,22 (д, У:8,8Гц,

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(1-бутансульфоніл)- 2Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 5 26,46, 26,88, 124-триокса-8'-азаспіро(4.5|декан (0292). Роз- 34,61, 34,78, 34,81, 35,42, 36,04, 36,24, 36,71, чин О-метилоксиму 2-адамантанону (895мг, 108,77, 114,65, 123,37, 126,86, 127,62, 128,43, 5ммоль) і 1-(1-бутансульфоніл)-4-піперидону 129,39, 137,62, 148,00, 148,26. Анал. розрах. для (1,12г, 5,11ммоль) в пентані (5Омл) і СНеосі» (50мл) С2зНг2зМО»: С, 70,21; Н, 5,89; М, 3,56. Виявлено: С, обробляють озоном відповідно до загальної мето- 70,12; Н, 5,66; М, 3,58. дики. Неочищений продукт очищають флеш- Адаманатан-2-спіро-3-5',5'-біс(4-хлор-3'- хроматографією (силікагель, 3095 ефіру в гекса- нітрофеніл)-12,4-триоксолан (0296). Розчин О- нах) з одержанням триоксолану 02792 (700мг, 3690) метилоксиму 2-адамантанону (1,79г, 1О0ммоль) і у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 62- 4,4-дихлор-3,3'--динітробензофенону (2,09г, 642С (метанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 0,95 (т, 1О0ммоль) в пентані (8Омл) і СНеСі» (75мл) оброб- у-7,6Гу, ЗН), 1,32-1,57 (м, 2Н), 1,59-2,21 (м, 20ОН), ляють озоном відповідно до загальної методики. 2,81-3,02 (м, 2Н), 3,22-3,59 (м, 4); Зб ЯМР Неочищений продукт очищають флеш- (125,7МГц, СОСІз) б 13,48, 21,68, 25,24, 26,50, хроматографією (силікагель, 1095 ефіру в гекса- 26,90, 34,67, 34,78, 34,87, 36,48, 36,75, 43,94, нах) з одержанням триоксолану 0296 (2,03г, 40905) 50,09, 106,20, 112,38. Анал. розрах. для у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Т.пл. 113-

СіоНзіМО55: С, 59,19; Н, 8,10; М, 3,63. Виявлено: 11520 (ефір); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв) 6 1,60-2,25

С, 59,38; Н, 7,99; М, 3,45. (м, 14Н), 7,50-7,71 (м, 4Н), 8,04 (д, 9-2,0Гц, 2Н);

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(фталімідоацетил)- 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 5 26,30, 26,68, 34,75, 12 А-триокса-8'-азаспіро(4.5|декан (0793). До 34,92, 36,06, 36,49, 106,72, 116,10, 123,73, 128,27, розчину 0787 (342мг, Іммоль) в ацетонітрилі 131,00, 132,31, 139,19, 148,02. Анал. розрах. для (1Омл) додають фталімід калію (200мг, СгзНгоСі2М2О?, С, 54,45; Н, 3,97; М, 5,52. Виявлено: 1,08ммоль). Реакційний розчин нагрівають при 60- С, 54,46; Н, 4,09; М, 5,53. 65"С протягом 36 годин і охолоджують до кімнат- Адамантан-2-спіро-3'-8'-феніл-8'- ної температури. Розчинник видаляють упарюван- фталімідометил-1,2,4"-триоксаспіро І4.5|декан ням і залишок розтирають у воді (20мл) і фільтру- (0297). Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону ють. Перекристалізацією твердої речовини з (0,75г, 4,2ммоль) і 4-феніл-4- метанолу одержують триоксолан 02793 (379мг, фталімідометилциклогексанону (1,40г, 4,2ммоль) в 8495) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. пентані (100мл) і СНеСі» (5О0мл) обробляють озо- 152-1547С (метанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б ном відповідно до загальної методики. Неочище- 1,59-2,11 (м, 18Н), 3,45-3,71 (м, ЗН), 3,72-3,89 (м, ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- 1Н), 4,51 (с, 2Н), 7,65-7,79 (м, 2Н), 7,82-7,97 (м, лікагель, 1290 етилацетату в гексанах) з 2); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,47, 26,86, одержанням триоксолану 0297 (0,62г, 3095) у ви- 33,94, 34,75, 36,44, 36,72,38,96, 40,38, 42,62, гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 150- 106,49, 112,36, 123,43, 132,38, 133,93, 163,88, 15270 (етанол); "Н ЯМР (500МГц, СОСІз») 6 1,50- 167,87. Анал. розрах. для Со5НовМ2гОв: С, 66,36; Н, 1,99 (м, 20ОН), 2,40 (уяв. д, 9-14,2Гц, 2Н), 3,63 (с, 6,24; М, 6,19. Виявлено: С, 66,19; Н, 6,07; М, 6,19. 2Н), 7,18-7,30 (м, 1), 7,31-7,40 (м, 2Н), 7,41-7,50

Адамантан-2-спіро-3-12',4-триоксолан-5'- (м, 2), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,73-7,85 (м, 25); ЗС спіро-9"--флуорен (0294). Розчин О-метилоксиму

ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,52, 26,88, 30,80, хлорфеноксіацетил)-12' 4 -триокса-8'-азаспіро 30,88, 34,79, 36,43, 36,82, 43,90, 108,57, 111,33, (4.5|декан (02101). Розчин О-метилоксиму 2- 123,22, 126,67, 127,10, 128,78, 132,02, 133,84, адамантанону (895мг, 5ммоль) і 1-(4- 141,13, 168,44. Анал. розрах. для Сз1НззМО»5: С, хлорфеноксіацетил)-4-піперидон (1,34г, 5ммоль) в 74,53; Н, 6,66; М, 2,80. Виявлено: С, 74,54; Н, 6,71; пентані (5Омл) і СНосі» (5Омл) обробляють озоном

М, 2,80. відповідно до загальної методики. Неочищений

Адамантан-2-спіро-3'-8'-метоксикарбоніл-8'- продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- феніл-12',4-триоксаспіро (4.5|декан (02798). Роз- гель, 3095 ефіру в гексанах) з одержанням триок- чин О-метилоксиму 2-адамантанону (2,15г, солану 02101 (З0Омг, 1490) у вигляді безбарвної 12ммоль) і 4-метоксикарбоніл-4- твердої речовини. Т.пл. 148-1507С (метанол); /Н фенілциклогексанону (2,79г, 12ммоль) в пентані ЯМР (500МГц, СОСІзв) 5 1,59-2,19 (м, 18Н), 3,48- (100мл) ії СНосі» (50мл) обробляють озоном відпо- 3,71 (м, ЗН), 3,72-3,87 (м, 1Н), 4,67 (АВ система, відно до загальної методики. Неочищений продукт 2Н), 6,80-6,95 (м, 2Н), 7,15-7,35 (м, 2Н); ЗС ЯМР очищають флеш-хроматографією (силікагель, 1095 (125,7МГц, СОСІв) б 26,47, 26,86, 34,15, 34,75, ефіру в гексанах) з одержанням триоксолану 0298 34,93, 35,19, 36,43, 36,71, 40,21, 43,13, 68,16, (1,07г, 2295) у вигляді безбарвної твердої речови- 106,54, 112,38, 115,99, 126,80, 129,55, 156,57, ни. Т.пл. 1127-1296 (етанол/СНесСі» 9:1); "Н ЯМР 166,03. Анал. розрах. для СгзНгвСІМО»: С, 63,66; Н, (500МГц, СОС») 6 1,62-2,15 (м, 20Н), 2,53 (уяв. д, 6,50; М, 3,23. Виявлено: С, 63,82; Н, 6,46; М, 3,30.

У-13,2Гц, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 7,20-7,44 (м, 5Н); С Адамантан-2-спіро-3'-8-(феніламінокарбоніл)-

ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,54, 26,94, 31,93, 12,4-триокса-8'-азаспіро(4.5| декан (02102). До 31,98, 34,82, 34,87, 36,48, 36,85, 50,06, 52.22, розчину 0280 (301мг, Іммоль) і триетиламіну 108,03, 111,58, 125,78, 127,06, 128,59, 142,39, (101мг, тТммоль) в СНеаСі» (1О0мл) при 0-57С. дода- 174,86. Анал. розрах. для СгаНзоО5: С, 72,34; Н, ють фенілізоціанат (140мг, 1,2ммоль). Реакційну 7,59. Виявлено: С, 72,12; Н, 7,48. суміш перемішують при кімнатній температурі про-

Адамантан-2-спіро-3-8'-карбокси-8'-феніл- тягом З годин, розбавляють СНесі» (10мл) і проми- 12,4-триоксаспіро|4.5|декан (0299). Суміш 02798 вають водою (1Омл), 1095 водним Мансоз (10мл), (0,42г, 1,05ммоль), КОН (1,00г, 17, 85ммоль), ета- 2М НОЇ (10мл), водою (1Омл) і насиченим розчи- нолу (ЗОмл), ТГф (25мл) і води (10мл) нагрівають ном солі (1О0мл). Органічний шар сушать над при 50"С протягом 5 годин. Реакційну суміш охо- М9зо»х і концентрують. Залишок розтирають в гек- лоджують до кімнатної температури, концентрують санах (20мл), фільтрують і сушать з одержанням до 10мл, розбавляють водою (20мл), підкисляють триоксолану 02102 (37Омг, 9695.) у вигляді, безба- концентрованою НОСІ (2,0мл) і екстрагують СНСІз рвної твердої речовини. Т.пл. 146-148" (гексани); (Зх25мл). Об'єднані екстракти сушать над МдБо», ІН ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6 1,62-2,11 (м, 18Н), 3,42- фільтрують і концентрують. Перекристалізацією 3,76 (м, 4Н), 6,46 (с, 1Н), 7,04 (дд, 9У-7,3, 7,3ГцЦ, залишку з суміші гексани/СНосСі» (7:3) одержують 1Н), 7,15-7,44 (м, 4Н); ІЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 триоксолан 0799 (0,31г, 77905) у вигляді безбарвної 26,52, 26,91, 34,42, 34,80, 34,89, 36,49, 36,77, твердої речовини. Т.пл. 153-1567С (гексани/СНеосСі» 42,44, 106,80, 112,28, 120,13, 123,29, 128,91, 7:3); "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІЗз) 5 1,62-2,19 (м, 2оОН), 139,00, 154,88. Анал. розрах. для С22НовМ2Омл: С, 2,54 (уяв. д, 9У-11,7ГЦ, 2Н), 7,20-7,53 (м, 5Н); ЗС 68,73; Н, 7,34; М, 7,29. Виявлено: С, 68,78; Н, 7,14;

ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,58, 26,98, 31,54, М, 7,50. 31,83, 34,84, 34,90, 36,51, 36,88, 49,62, 107,96, Адамантан-2-спіро-3'-8'-(1'Н-імідазол-1"- 111,67, 126,04, 127,34, 128,68, 141,44, 180,55. ілацетил)-172 4 -триокса-8'-азаспіро|4.5|декан

Анал. розрах. для СгзНовО5: С, 71,85; Н, 7,34. Ви- (02103). До розчину 0287 (342мг, 1ммоль) в аце- явлено: С, 71,66; Н, 7,32. тонітрилі (1Омл) додають імідазол (201мг,

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4-піридинілкарбоніл)- Зммоль). Суміш нагрівають при 60-657С. протягом 124-триокса-8'-азаспіро(4.5| декан (02100). До 36 годин перед упарюванням досуха. Неочищений розчину 0780 (225мг, 0,85ммоль) в СНесі» (10мл) продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- додають триетиламін (258мг, 2,55ммоль). Розчин гель, 57о метанолу в дихлорметані) і послідовною далі охолоджують до 0-52С і додають гідрохлорид перекристалізацією з суміші гексани/ефір (9:11) з ізонікотиноїлхлориду (180мг, 1,01ммоль). Одержа- одержанням триоксолану 02103 (132мг, 35905). у ну суміш перемішують при кімнатній температурі вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 138- протягом 16 годин перед упарюванням досуха. 1402С (гексани/ефір 9:11); "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІз)

Залишок розтирають у воді і фільтрують. Перекри- о 1,59-2,21 (м, 18Н), 3,43-3,60 (м, 2Н), 3,61-3,72 (м, сталізацією твердої речовини з метанолу при - 1Н), 3,73-3,91 (м, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 6,97 (уш.с, 1Н), 20"С одержують триоксолан 02100 (190мг, 6995) у 7,12 (ушс, 1Н), 7,52 (уш.с, 1Н); ЗС ЯяЯМР вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 140- (125,7МГц, СОСІз) б 26,46, 26,86, 33,98, 34,76, 14270 (метанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,58- 34,95, 36,44, 36,70, 40,41, 43,02, 48,09, 106,22, 2,16 (м, 18Н), 3,31-3,58 (м, 2Н), 3,68-3,85 (м, 1Н), 112,54, 120,04 (уш.с), 129,67, 138,10 (уш.с), 164,47. 3,86-4,06 (м, 1Н), 7,19-7,37 (м, 2Н), 8,60-8,80 (м, Анал. розрах. для СгоНг27МзОл: С, 64,32; Н, 7,29; М, 2); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,47, 26,87, 11,25. Виявлено: С, 64,12; Н, 7,02; М, 11,09. 34,13, 34,76, 34,87, 35,18, 36,45, 36,71, 40,03, Адамантан-2-спіро-3'-8-|(4- 45,20, 106,47, 112,49, 120,96, 143,47, 150,37, (ацетиламіно)феніл|сульфоніл/|-12,4-триокса-8- 167,77. Анал. розрах. для СгіНовМ2Ох: С, 68,09; Н, азаспіро|(4.5)декан (02104). До розчину 0280 7,07; М, 7,56. Виявлено: С, 68,22; Н, 7,06; М, 7,68. (з00мг, тммоль) в СНеСі» (10мл) додають триєти-

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4- ламін (З0Змг, Зммоль). Розчин далі охолоджують до 0-576 і додають 4-

ацетамідобензолсульфонілхлорид (280мг, температурі протягом ночі. Реакційний розчин ро- 1,2ммоль). Одержану суміш перемішують при кім- збавляють водою (50мл) і екстрагують СОСіз натній температурі протягом 16 годин перед упа- (Зх4Омл). Об'єднані органічні шари промивають рюванням досуха. Залишок розтирають у воді водою (ЗОмл) і насиченим розчином солі (ЗОмл), (І5мл) і фільтрують. Перекристалізацією твердої сушать над Мд5о»х і концентрують. Перекристалі- речовини з суміші метанол/СНегсСі» (9:11) при -207С зацією залишку з суміші гексани/хлороформ (3:1) одержують триоксолан 02104 (З0Омг, 6595) у ви- одержують триоксолан 02107 (250мг, 5295, суміш гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 122- двох діастереомерів 10:11) у вигляді безбарвної 1242 (метанол/СНесіг); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 твердої речовини. Т.пл. 160-162"С (гекса- 1,50-2,12 (м, 18Н), 2,19 (с, ЗН), 2,90-3,08 (м, 2Н), ни/хлороформ 3:1); "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) б

З,15-3,37 (м, 2Н), 7,65 (д, У-8,8Гц, 2Н), 7,689 (д, 1,50-2,25 (М, 22Н), 4,72-4,98 (м, ЗН); ЗС ЯМР у-8,8Гу, 2Н), 7,93-8,16 (м, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГу, (125,7МГгц, СОС) 5 26,52, 26,93, 28,60, 31,01,

СОСІз) 5 24,51, 26,46, 26,83, 34,05, 34,74, 34,76, 34,80, 34,88, 36,39, 36,82, 70,81, 107,85, 111,69, 36,39, 36,70, 44,26, 105,86, 112,41, 119,44, 128,73, 156,34. Анал. розрах. для С17Н25МО5: С, 63,14; Н, 131,51, 142,35, 168,72. Анал. розрах. для 7,79; М, 4,33. Виявлено: С, 62,91; Н, 7,56; М, 4,31.

С2зНзоМгОве: С, 59,72; Н, 6,54; М, 6,06. Виявлено: цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(1-гідрокси-1"-

С, 59,58; Н, 6,60; М, 5,81. метилетил)-12',4-триоксаспіро І4.5|декан

Адамантан-2-спіро-3'-5',5'-біс(3'-нітрофеніл)- (02108). До розчину метиллітію (3,80мл, 1,4М в 124 -триоксолан (02105). ефірі, 5,4ммоль) в ефірі (5мл) при -78"С додають

Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону (1,79Гг, розчин 0270 (0,70г, 2,1ммоль) в ефірі (20мл). Реа- 1ТОммоль) і 3,3-динітробензофенону /(2,72Гг, кційну суміш перемішують при -78"С протягом З 10ммоль) в пентані (бОмл) і СНосСі» (40мл) оброб- годин перед гасінням насиченим розчином хлори- ляють озоном відповідно до загальної методики. ду амонію (20мл). Суміш екстрагують ефіром

Неочищений продукт очищають флеш- (ЗхЗОмл) і органічні шари промивають водою хроматографією (силікагель, 9095 ефіру в гекса- (ЗОмл) і насиченим розчином солі (ЗОмл), сушать нах) з одержанням триоксолану 02105 (0,90г, над Мд5оО»х, фільтрують і концентрують. Неочище- 2195) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- 131-1342С (ефір); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,60- лікагель, 2095 ефіру в гексанах) з одержанням 2,45 (м, 14Н), 7,59 (дд, У-7,8, 7,8Гц, 2Н), 7,81-7,88 триоксолану 02108 (0,42г, 6295) у вигляді безбар- (м, 2Н), 8,22-8,28 (м, 2Н), 8,41 (дд, 9У-2,0, 2,0ГЦ, вної твердої речовини. Т.пл. 126-128" (ета- 2); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,37, 26,76, нол/НгО 4:1); "Н ЯМР (500МГц, СОСІв) 6 1,17 (с, 34,77, 34,95, 36,09, 36,58, 107,55, 115,64, 121,71, 6Н), 1,06-1,55 (м, ЗН), 1,58-2,30 (м, 20Н); ЗС ЯМР 124,10, 129,67, 132,47, 141,33, 148,46. Анал. роз- (125,7МГц, СОС) 6 24,85, 26,59, 26,99, 27,02, рах. для СгзНг2М2О;: С, 63,01; Н, 5,06; М, 6,39. Ви- 34,50, 34,85, 36,50, 36,90, 47,76, 72,51, 108,70, явлено: С, 63,26; Н, 5,00; М, 6,47. 111,28. Анал. розрах. для С1іоНзоОх: С, 70,77; Н,

Адамантан-2-спіро-3-5,5'-біс|(3'4- 9,38. Виявлено: С, 70,64; Н, 9,15. ди(метоксикарбоніл)феніл|-12'4-триоксолан Адамантан-2-спіро-3'-8'-((3'- (02106). Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону карбоксипіразиніл)карбоніл|-1",2',4-триокса-8'- (1,79, 1Оммоль) і 3,344 азаспіроІї4.5|декан. (02109). До розчину 0780 тетра(метоксикарбоніл)убензофенону (414, (З01мг, Тммоль) в СНесСі» (5мл) при 0-57 додають 10ммоль) в пентані (7Омл) і СНосСі» (8Омл) оброб- триетиламін (101мг, ммоль) і 2,3- ляють озоном відповідно до загальної методики. піразиндикарбоновий ангідрид (156мг, 1ммоль).

Неочищений продукт очищають флеш- Одержану суміш перемішують при кімнатній тем- хроматографією (силікагель, 8095 ефіру в гекса- пературі протягом 16 годин перед упарюванням нах) з одержанням триоксолану 02106 (2,03Гг, досуха. Залишок розтирають у воді (1Омл) і фільт- 3576) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. рують. Перекристалізацією твердої речовини з 522-540 (ефір); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз») 5 1,60- метанолу одержують триоксолан 07109 (З0Омг, 2,35 (м, 14Н), 3,907 (с, 6Н), 3,909 (с, 6Н), 7,66 (дд, 72905) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл.

У-8,0, 1,5Гц, 2Н), 7,70 (д, 9У-8,0Гц, 2Н), 7,87 (д, 128-1302С (метанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б

У-1,5Гц, 2); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІв) б 26,38, 1,52-2,21 (м, 18Н), 3,21-3,43 (м, 2Н), 3,79-3,96 (м, 26,77, 34,75, 34,91, 35,99, 36,62, 52,64, 52,66, 1Н), 3,97-4,14 (м, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н); З 107,85, 115,18, 127,10, 129,03, 129,29, 132,05, ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,54, 26,92, 33,73, 132,71, 142,41, 167,29, 167,55. Анал. розрах. для 34,32, 34,78, 34,83, 34,84, 34,96, 36,48, 36,52,

СзіНзгОні: С, 64,13; Н, 5,56. Виявлено: С, 64,28; Н, 36,79, 39,94, 44,80, 106,79, 112,42, 140,16, 143,16, 5,46. 146,96, 151,73, 163,03, 165,23. Анал. розрах. для

Адамантан-2-спіро-3-8-Камінокарбоніл)окси|- СаіНг5МзОвє: С, 60,71; Н, 6,07; М, 10,11. Виявлено: 124 -триоксаспіро|(4.5|декан (02107). Розчин С, 60,46; Н, 5,93; М, 9,96. трихлорацетилізоціанату (0,44г, 2,25ммоль) і 0232 Адамантан-2-спіро-3'-17,2',4-вриоксолан-5'- (0,42г, 1,50ммоль) в СНесСі» (5мл) перемішують при спіро-3"-8"-етоксикарбоніл-8"- 0"С протягом 4 годин. Реакційну суміш нагрівають азабіцикло|3.2Ліоктан (02110). Розчин -0О- до кімнатної температури, концентрують, розчи- метилоксиму 2-адамантанону (895г, 5,0 ммоль) і няють в метанолі (20мл) і охолоджують до 0"С. До М-карбоетоксипропінону (1,01г, 5,2ммоль) в пента- даного охолодженого розчину додають 595 водний ні (ВОмл) і СНосСі» (20мл) обробляють озоном від- розчин МагСбОз (20мл). Одержану суміш перемі- повідно до загальної методики. Неочищений про- шують при 0"С протягом 1 години, нагрівають до дукт очищають флеш-хроматографією (силікагель, кімнатної температури і перемішують при даній

1595 ефіру в гексанах) з одержанням триоксолану 5 1,59-2,17 (м, 18Н), 3,42 (с, ЗН), 3,43-3,73 (м, ЗН), 072110 (З00Омг, 1795, суміш двох діастереомерів 3,75-3,89 (м, 1Н), 4,11 (АВ система, 2Н); ЗС ЯМР 21) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. (125,7МГц, СОСІв) 6 26,57, 26,97, 34,32 (уш.с), 98-1007С; "НН ЯМР (500МГц, СОСІзв) 6 1,27 (т, 34,83, 34,92, 35,25 (уш.с), 36,55, 36,82, 39,98

У-71Ггц, ЗН), 1,58-2,39 (м, 22Н), 4,15 (кв, У-6,8Гц, (уш.с), 42,87 (уш.с), 58,96, 72,21, 106,78, 112,30, 2Н), 4,18-4,45 (м, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 167,54. Анал. розрах. для СівН27МОв: С, 64,07; Н, 14,67, 26,45, 26,50, 26,86, 26,89, 27,16, 27,60 8,07; М, 4,15. Виявлено: С, 63,94; Н, 8,03; М, 4,30. (уш.с), 33,22, 34,68, 34,82, 35,06, 36,37, 36,41, Адамантан-2-спіро-3'-8'-(8-хінолінсульфоніл)- 36,74, 36,77, 37,05, 40,42 (уш.с); 52,44, 52,75, 12,4-триокса-8'-азаспіро(4.5| декан (02114). До 52,78, 60,88, 60,93, 60,96, 106,98, 107,71, 110,39, розчину 0280 (151мг, 0,5ммоль) в СНесСіг (5мл) 112,46, 153,70. Анал. розрах. для СгоНгоМО»5: С, додають триетиламін (15Омг, 1,49ммоль). Розчин 66,09; Н, 8,04; М, 3,85. Виявлено: С, 66,12; Н, 7,90; далі охолоджують до 0-57С0 і додають 8-

М, 3,82. хінолінсульфонілхлорид (115мг, 0,5ммоль). Одер-

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(3,3'- жану суміш перемішують при кімнатній температу- диметилбутаноїл)-12',4-триокса-8'- рі протягом 12 годин перед упарюванням досуха. азаспіро(4.5|декан (02111). До розчину 0280 Залишок розтирають у воді (мл) і фільтрують. (302мг, Тммоль) в СНосСі25 (10мл) при 0-57. дода- Перекристалізацією твердої речовини з метанолу ють триетиламін (З0Змг, Зммоль) і триметилаце- одержують триоксолан 02114 (215мг, 9495) у ви- тилхлорид (185мг, 1,5ммоль). Одержану суміш гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 142- перемішують при кімнатній температурі протягом 1442С (метанол); "ІН ЯМР (5Х00МГЦц, СОСІв) б 1,55- 16 годин, далі розбавляють СНесі» (10мл) і проми- 2,21 (м, 18Н), 3,40-3,61 (м, 2Н), 3,62-3,85 (м, 2Н), вають водою (1Омл) і насиченим розчином солі 7,51 (дд, 9-82, 3,9ГЦ, 1Н), 7,61 (дд, 9У-8,2, 8,2Гц, (1О0мл). Органічну фазу відділяють, сушать над 1Н), 8,02 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 8,23 (дд, 9У-8,3, 1,5Гц,

Ма5о» і концентрують. Кристалізацією залишку з 1), 8,47 (дд, 9-7,3, 1,5Гц, 1Н), 9,05 (дд, 9-3,9, метанолу одержують триоксолан 02111 (140мг, 1,5Ггц, 1); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІв) б 26,58, 3996) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 26,97, 34,82, 34,88, 34,90, 36,54, 36,83, 44,37, 98-1007"С (метанол); "Н ЯМР (500МГуц, СОСІз) 6 106,74, 112,16, 121,98, 125,47, 129,12, 132,68, 1,05 (с, 9Н), 1,58-2,11 (м, 18Н), 2,27 (АВ система, 133,24, 136,30, 137,86, 144,33, 151,10. Анал. роз- 2Н), 3,46-3,69 (м, ЗН), 3,75-3,90 (м, 1); ЗС ЯМР рах. для СгаНовіМгО55: С, 63,14; Н, 6,18; М, 6,14. (125,7МГц, СОСІз) б 26,60, 26,99, 30,06, 31,39, Виявлено: С, 62,94; Н, 6,16; М, 6,00. 34,37 (уш.с), 34,85, 35,34 (уш.с), 36,57, 36,85, 39,44 Адамантан-2-спіро-3'-8-(1-октансульфоніл)- (уш.с), 44,40 (уш.с), 44,75, 106,92, 112,25, 170,30. 12,4-триокса-8'-азаспіро(4.5| декан (02115). До

Анал. розрах. для СгіНззіМО4: С, 69,39; Н, 9,15; М, розчину 0280 (200мг, 0,6ббммоль) і триетиламіну 3,85. Виявлено: С, 69,52; Н, 8,89; М, 3,72. (200мг, 1,98ммоль) в СНоСі» (б5мл) при 0-57. до-

Адамантан-2-спіро-3'-8'- дають 1-октансульфонілхлорид (17Омг, 0, 8ммоль). (карбоксиметокси)ацетилі|-12',4-триокса-8'- Одержану суміш перемішують при кімнатній тем- азаспіро(4.5|декан (02112). До розчину 0280 пературі протягом 12 годин перед упарюванням (302мг, Тммоль) в СНесСі» (10мл) додають триети- досуха. Залишок розтирають у воді (1Омл) і фільт- ламін (101мг, Тммоль). Розчин далі охолоджують рують. Перекристалізацією твердої речовини з до 0-57С і додають дигліколевий ангідрид (116бмг, метанолу одержують триоксолан 02115 (16О0мг, 1ммоль). Одержану суміш перемішують при кімна- 5595) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. тній температурі протягом 16 годин перед упарю- 54-562С (метанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 0,88 ванням досуха. Залишок розтирають у воді (1О0мл) (т, 9-6,8ГЦц, ЗН), 1,17-1,49 (м, ТОН), 1,61-2,21 (м, і фільтрують. Перекристалізацією твердої речови- 2ОН), 2,90 (т, 9-81ГцЦ, 2Н), 3,24-3,39 (м, 2Н), 3,41- ни з метанолу одержують триоксолан 02112 3,57 (м, 2Н); "С ЯМР (125,7МГц, СОСІз») 6 13,95, (250мг, 6695) у вигляді безбарвної твердої речови- 22,56, 23,26, 26,55, 26,95, 28,49, 28,93, 29,04, ни. Т.пл. 126-128"С (метанол); "Н ЯМР (500МГЦ, 31,71, 34,71, 34,82, 34,91, 36,53, 36,79, 43,97,

СОСІз) 6 1,59-2,18 (м, 18Н), 3,29-3,49 (м, 2Н), 3,63- 50,46, 106,24, 112,41. Анал. розрах. для 3,77 (м, 1Н), 3,79-3,91 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,42 (с, СгзНзаМО55: С, 62,55; Н, 8,90; М, 3,17. Виявлено: 2); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,44, 26,84, С, 62,38; Н, 8,76; М, 3,25. 33,91, 34,72, 34,80, 34,97, 36,45, 36,68, 40,56, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-Кгідроксіаміно)- 42,21, 70,94, 72,00, 106,08, 112,64, 169,20, 171,40. карбоніл)|-12,4-триоксаспіро(4.5|декан (02116).

Анал. розрах. для С1іоН27МО»;: С, 59,83; Н, 7,14; М, Розчин етилхлорформіату (0,26г, 2,4ммоль), 02772 3,67. Виявлено: С, 59,67; Н, 7,16; М, 3,56. (0,62г, 2,0ммоль) і триетиламіну (0,27г, 2,6бммоль)

Адамантан-2-спіро-3'-8'-метоксіацетил-1у24- в ефірі (бмл) перемішують при 0"С протягом 10хв. триокса-8'-азаспіро(4.5|декан (02113). До розчину Тверду речовину видаляють фільтрацією і фільт- 0280 (301мг, їммоль) в СН2Сі» (1Омл) додають рат додають до свіжоприготованого розчину гідро- триетиламін (З0Змг, Зммоль). Розчин далі охоло- ксил аміну. (До суспензії КОН (168мг, З,Оммоль) в джують до 0-57С і додають метоксіацетилхлорид метанолі (Імл) при 0"С додають розчин гідрохло- (163мг, 1,5ммоль). Одержану суміш перемішують риду гідроксиламіну (0,20г, Зммоль) в метанолі при кімнатній температурі протягом 16 годин і (Змл). Реакційну суміш перемішують при 0"С про- промивають водою (мл) і насиченим розчином тягом 15хв. і фільтрують для видалення твердих солі (мл). Органічну фазу відділяють, сушать над побічних продуктів. Фільтрат використовують як

Маз5о»х і концентрують з одержанням триоксолану такий. Одержану суміш перемішують протягом 1 02113 (325мг, 9695) у вигляді безбарвної твердої години і концентрують. Неочищений продукт очи- речовини. Т.пл. 76-787С; "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) щають флеш-хроматографією (силікагель, 895 ме-

танолу в хлороформі) з одержанням триоксолану 26,66, 27,03, 33,86, 34,87, 34,90, 36,56, 36,93, 02116 (0,23г, 3695) у вигляді безбарвної твердої 38,97, 67,63, 108,91, 111,32. Анал. розрах. для речовини. Т.пл. 130-1327С (етанол/вода 1:2); "Н Сі7НгвО»х: С, 69,36; Н, 8,90. Виявлено: С, 69,58; Н,

ЯМР (500МГц, ДМСО-йбв) 6 1,40-2,19 (м, 23Н), 8,60 8,63. (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, ДМСО- Адамантан-2-спіро-3-1111"- дв) 6 25,87, 26,27, 26,50, 33,03, 34,28, 34,30, 35,84, біс(етоксикарбоніл)-124,9,13- 36,15, 39,04, 107,85, 110,64, 171,30. Анал. розрах. пентаоксадиспіро(4.2.5.2Іпентадекан (02120). Ро- для Сі7Но5МО5: С, 63,14; Н, 7,79; М, 4,33. Виявле- зчин О-метилоксиму 2-адамантанону (2,69г, но: С, 62,97; Н, 7,57; М, 4,26. 15ммоль) і 3,3-біс(етоксикарбоніл)-1,5-

Гідрохлорид адамантан-2-спіро-3'-8'- діоксаспіро(5.5)ундекан-9У-ону (4,71г, 15ммоль) в (амінометил)-8'-феніл-1",2,4- пентані (100мл) і СНеоСіІ» (5омл) обробляють озо- триоксаспіро|4.5|декану (02117). Розчин 0797 ном відповідно до загальної методики. Неочище- (1,60г, 3,2ммоль) і моногідрату гідразину (325мг, ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- б,5ммоль) в хлороформі (27мл) і метанолі (Змл) лікагель, 1095 ефіру в петролейному ефірі) з нагрівають при 502С протягом 36 годин. Реакційну одержанням триоксолану 02120 (3,60г, 50905). у суміш охолоджують до кімнатної температури і вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 74- фільтрують для видалення твердих побічних про- 7776 (етанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,27 (т, дуктів. Фільтрат промивають водою (20мл) і наси- у7,1Гц, 6Н), 1,61-2,18 (м, 22Н), 4,24 (кв, 9-7,2Гц, ченим розчином солі (20мл), сушать над Ма5О», 4Н), 4,28 (с, 4Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б фільтрують і концентрують. Тверду речовину роз- 13,91, 26,55, 26,95, 29,35, 30,45, 34,77, 34,87, чиняють в ефірі (ЗОмл), обробляють 1М ефірним 36,43, 36,83, 39,26, 53,95, 61,77, 62,10, 97,54,

НСЇІ (бмл) і фільтрують. Перекристалізацією з су- 108,22, 111,56, 167,84. Анал. розрах. для С25НзвОзв: міші гексани/хлороформ (2:11) одержують триоксо- С, 62,48; Н, 7,55. Виявлено: С, 62,62; Н, 7,32. лан 02117 (0,22г, 17905) у вигляді безбарвної твер- Адамантан-2-спіро-3-1111- дої речовини. Т.пл. 15676 розкл. біс(гідроксиметил)-124,9,13- (гексани/хлороформ 2:1); "Н ЯМР (500МГц, ДМСО- пентаоксадиспіро(4.2.5.2|Іпентадекан (02121). Ро- дв) 5 1,42-2,05 (м, 20ОН), 2,32 (уяв. д, У-13,7ГцЦ, 2Н), зчин 027120 (1,00г, 2,1в8ммоль), боргідриду літію 2,89 (с, 2Н), 7,26-7,39 (м, 1Н), 7,41-7,62 (м, 4Н), (2,10мл, 4,20ммоль, 2М в ТГФ) і триетилборгідриду 7,80 (уш.с, ЗН); З3С ЯМР (125,7МГц, ДМСО-дв) 5 літію (0,42мл, 0,42ммоль, 1М в ТГФ) в ефірі (мл) 25,82, 26,19, 30,08, 34,24, 35,76, 36,09, 49,37, перемішують при кімнатній температурі протягом З 107,89, 110,70, 126,97, 127,14, 128,98, 139,82. годин. Реакційну суміш розбавляють ефіром

Анал. розрах. для СозНз2СІМОз: С, 68,05; Н, 7,95; (10мл), промивають ЗМ водним Маон (2х10мл),

М, 3,45. Виявлено: С, 67,92; Н, 7,69; М, 3,72. водою (2х10мл) і насиченим розчином солі (10мл). цис-Адамантан-2-спіро-3-8'і--ацетоксиметил- Об'єднані водні шари екстрагують СНСіз (Зх5Омл) і 12',4-триоксаспіро(4.5|декан (02118). Розчин О- хлороформний екстракт промивають водою метилоксиму 2-адамантанону (1, 34г, 7,5ММОЛЬ) і 4- (г2х5Омл) і насиченим розчином солі (5Омл). Ефір- ацетоксиметилциклогексанону (1,28г, 7,5ммоль) в ний екстракт і хлороформний екстракт об'єднують, пентані (10б0мл) і СНосСі» (20мл) обробляють озо- сушать над М95О», фільтрують і концентрують. ном відповідно до загальної методики. Неочище- Залишок очищають флеш-хроматографією (силі- ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- кагель, 595 метанолу в хлороформі) з одержанням лікагель, 1096 ефіру в гексанах) з одержанням триоксолану 02121 (0,40г, 4696) у вигляді безбар- триоксолану 02118 (1,15г, 4695) у вигляді безбар- вної твердої речовини. Т.пл. 146-1482С (ета- вної твердої речовини. Т.пл. 39-417С (етанол/Нго нол/Нго 3:2); "Н ЯМР (500МГЦц, ДМСО-ав) 5 1,60- 7:3); "Н ЯМР (500МГу, СОСІз) 5 1,18-1,31 (м, 2Н), 2,15 (м, 22Н), 3,36 (д, 4-4,9Гц, 4Н), 3,61 (с, 2Н), 1,59-2,19 (м, 21Н), 2,05 (с, ЗН), 3,90 (д, У-6,3Гу, 3,62 (с, 2), 4,49 (т, у-54Гц, 2Н); ЗС яЯМР 2Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 20,77, 26,62, (125,7МГц, ДМСО-йв) 5 25,86, 26,26, 29,34, 30,21, 26,77, 27,02, 33,71, 34,86, 34,88, 35,67, 36,54, 34,27, 34,36, 35,77, 36,13, 39,07, 60,69, 61,44, 36,91, 68,49, 108,57, 111,40, 170,90. Анал. розрах. 61,48, 96,00, 108,15, 110,84. Анал. розрах. для для С1і9НгвО5: С, 67,83; Н, 8,39. Виявлено: С, 67,70; С2іНзгО7:0,077СНСІз: С, 62,40; Н, 7,97. Виявлено:

Н, 8,32. С, 62,76; Н, 7,77. цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-гідроксиметил- Адамантан-2-спіро-3-11",11"-дикарбокси- 1,2 4-триоксаспіро|4.5|декан, (02119). Розчин 12,4,9,13'-пентаоксадиспіро|4.2.5.2|пентадекан

О2т70 (0,81г, 2,4ммоль), боргідриду літію (1,2мл, (07122). Розчин 07120 (0,73г, 1,5ммоль), 15965 2,Аммоль, 2М в ТГФ) і триетилборгідриду літію водного КОН (4 2мл) в метанолі (ЗОмл) нагрівають (0,24мл, 0,24ммоль, 1М в ТГФ) в ефірі (2,5мл) пе- при 502С протягом 2 годин. Після охолоджування ремішують при кімнатній температурі протягом З до кімнатної температури реакційну суміш концен- годин. Реакційну суміш розбавляють ефіром (5мл), трують до 5мл, підкисляють концентрованою НС і промивають ЗМ водним Маон (2х5мл), водою екстрагують СНСІЗ (5х5Омл). Об'єднані органічні (гх5мл) І насиченим розчином солі (5мл), сушать шари промивають водою (2х50мл) і насиченим над МозоОа, фільтрують і концентрують у вакуумі з розчином солі (50мл), сушать над Ма5О», фільт- одержанням триоксолану 02119 (0,68г, 9690) у рують і концентрують з одержанням триоксолану вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 97- 07122 (0,38г, 5895) у вигляді безбарвної твердої 992С (етанол/Ннго 1:1); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 речовини. Т.пл. 1151-1530 (вода); "НН ЯМР 1,09-1,27 (м, 2Н), 1,42-2,19 (м, 21Н), 347 (д, (500МГц, ДМСО-йв) 5 1,51-2,14 (м, 22Н), 4,13 (с,

У-6,5Гц, 2); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІзв) б 26,63, 2Н), 4,15 (с, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц6, ДМСО-дйв) 5

25,86, 26,26, 29,16, 30,16, 34,27, 34,37, 35,77, адамантан-2-спіро-3-8-І(2''брометил|-1224- 36,13, 52,89, 61,65, 96,49, 107,99, 110,92, 169,11. триоксаспіро(4.5|декану (800мг, 5495) у вигляді

Анал. розрах. для СгіНгвОв: С, 59,43; Н, 6,65. Ви- безбарвної твердої речовини. Т.пл. 62-6420; "НН явлено: С, 59,42; Н, 6,66. ЯМР (500МГц, СОСІ»з) 6 1,18-1,22 (м, 2Н), 1,72-2,10 цис-Адамантан-2-спіро-3-8'-бромметил-12,4- (м, 23Н), 3,42 (т, 2Н, 9У-6,8Гц). Стадія 2. До розчину триоксаспіро(ї4.5|декан (02123). Розчин -О- вищезгаданого броміду (371мг, тІммоль) в ацетоні- метилоксиму 2-адамантанону (2,15г, 12ммоль) і 4- трилі (мл) додають діетиламін (140мг, 2ммоль) і бромметилциклогексанону (2,30г, 12ммоль) в пен- триетиламін (101їмг, їммоль). Суміш нагрівають тані (00мл) і СНосСі» (5бмл) обробляють озоном при 60-65"С протягом 60 годин перед видаленням відповідно до загальної методики. Неочищений розчинників. Залишок розтирають з водою (5мл) і продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- фільтрують. Перекристалізацією твердої речовини гель, 395 ефіру в гексанах) з одержанням триоксо- з етанолу одержують триоксолан 027126 (17Омг, лану 02123 (1,62г, 38905) у вигляді безбарвної 4390) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. твердої речовини. Т.пл. 138-1407С (етанол); "Н 152-1542С (етанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б

ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,21-1,А1 (м, 2Н), 1,51-2,21 1,20-1,34 (м, 2Н), 1,41 (т, 9-7,3Гц, 6Н), 1,60-2,25 (м, (м, 21Н), 3,28 (д, 9У-6,3Гц, 2Н); С ЯМР (125,7МГЦ, 23Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 3,05-3,19 (м, 4Н), 12,17 (с,

СОСІз) 6 26,64, 27,04, 28,83, 33,73, 34,88, 34,90, 1); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 8,69, 26,61, 36,55, 36,93, 38,63, 38,76, 108,41, 111,47. Анал. 27,00, 29,13, 29,84, 33,90, 34,34, 34,86, 34,88, розрах. для С17Н25ВгОз: С, 57,15; Н, 7,05. Виявле- 36,54, 36,90, 46,55, 49,51, 108,27, 111,54. Анал. но: С, 57,20; Н, 6,99. розрах. для СггіНз7МОз:0,5НВг: С, 65,41; Н, 9,36; М,

Адамантан-2-спіро-3'-5'-(4"-ціанофеніл)-5'- 3,47. Виявлено: С, 65,24; Н, 9,54; М, 3,46. феніл-1,24-триоксолан (02124). Розчин 0О- транс-Адамантан-2-спіро-3'-8'- метилоксиму 2-адамантанону (0,86г, 4,80ммоль) і Кгідроксіаміно)карбоніл|-1,2',4-триоксаспіро 4-ціанобензофенону (1,00г, 4,80ммоль) в пентані І4.5|декан (02127). Розчин етилхлорформіату (5Омл) і СНосі» (бОмл) обробляють озоном відпо- (0,13г, 1,2ммоль), 0271 (0,31г, 1,0ммоль) і триети- відно до загальної методики. Неочищений продукт ламіну (0,13г, 1,3ммоль) в ефірі (мл) перемішу- очищають флеш-хроматографією (силікагель, 1095 ють при 0"С протягом 1Охв. Тверду речовину ви- ефіру в гексанах) з одержанням триоксолану даляють фільтрацією і фільтрат додають до 02124 (0,30г, 17905) у вигляді безбарвної твердої свіжоприготованого розчину гідроксиламіну. (До речовини. Т.пл. 136-137" (ефір); "НН ЯМР суспензії КОН (84мг, 1,5ммоль) в метанолі (1мл) (500МГц, СОСІзв) 6 1,60-2,35 (м, 14Н), 7,31-7,39 (м, при 0"С додають розчин гідрохлориду гідроксила-

ЗН), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 4Н); ЗС ЯМР міну (0,10г, 1,5ммоль) в метанолі (2мл). Реакційну (125,7МГц, СОСІз) 6 26,50, 26,92, 34,70, 34,80, суміш перемішують при 0"С протягом 15хв. і філь- 34,84, 35,39, 36,08, 36,25, 36,76, 108,84, 112,50, трують для видалення твердих побічних продуктів. 114,57, 118,43, 126,85, 127,42, 128,38, 129,27, Фільтрат використовують як такий). Одержану су- 131,97, 137,97, 146,30. Анал. розрах. для міш перемішують при кімнатній температурі протя-

СгаНгз МО»: С, 77,19; Н, 6,21; М, 3,75. Виявлено: С, гом 1 години і концентрують. Неочищений продукт 77,58; Н, 6,32; М, 3,76. очищають кристалізацією з суміші гекса-

Адамантан-2-спіро-3'-5',5'-біс|й- ни/хлороформ (5:11) з одержанням триоксолану (етоксикарбоніл)феніл|-12,4"-триоксолан (027125). 07127 (0,15г, 4795) у вигляді безбарвної твердої

Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону (1,79Гг, речовини. Т.пл. 136-138"С (гексани/хлороформ 1ТОммоль) і 4,4-біс(етоксикарбоніл)/бензофенону 571); "Н ЯМР (500МГц, ДМСО-ав) 5 1,42-2,23 (м, (3,26г, 10ммоль) в пентані (бОмл) і СНосСі» (40мл) 23Н), 8,60 (с, 71Н), 10,36 (с, 1Н); Зб ЯяЯМР обробляють озоном відповідно до загальної мето- (125,7МГц6, ДМСО-йв) 6 25,87, 26,26, 26,40, 32,95, дики. Неочищений продукт очищають флеш- 34,26, 34,42, 35,81, 36,13, 39,26, 107,88, 110,95, хроматографією (силікагель, 1095 ефіру в гекса- 171,35. Анал. розрах. для С17Н25МО»5: С, 63,14; Н, нах) з одержанням триоксолану 02125 (1,77г, 7,79; М, 4,33. Виявлено: С, 62,89; Н, 7,59; М, 4,40. 3695) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. Адамантан-2-спіро-3-11"-метилен-124,9,13- 143-1452С (ефір); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,38 пентаоксадиспіро (4.2.5.2|пентадекан (02128). (т, 9У-7,1Гц, 6Н), 1,60-2,07 (м, 12Н), 2,20 (уяв. д, Стадія 1. Суміш 0205 (1,12г, 4ммоль), ТФО 9-122ГцЦ, 2Н), 4,37 (кв, 9У-7,2Гц, 4Н), 7,58 (д, (0,70мл), СНосСі2 (10мл) і метанолу (7/Омл) перемі- 9е8,3Гц, 4Н), 8,03 (д, 9У-8,3Гц, 4); Зб яЯМР шують при кімнатній температурі протягом 16 го- (125,7МГц, СОСІз) 6 14,28, 26,52, 26,94, 34,84, дин. Реакційну суміш гасять Мансоз (2,0г) і пере- 35,06, 36,17, 36,78, 61,01, 108,84, 114,60, 126,69, мішують протягом додаткової 1 години перед 129,52, 131,10, 144,22, 166,06. Анал. розрах. для упарюванням досуха. Залишок розчиняють в

СгеНзгО;: С, 70,71; Н, 6,55. Виявлено: С, 70,52; Н, СНосСі» (20мл), промивають водою і насиченим 6,32. розчином солі, сушать над Мд5О», фільтрують і

Гідробромід цис-адамантан-2-спіро-3'-8-(2'- концентрують з одержанням диметилкеталю 0205 (діетиламіно)етилі|-12,4"-триоксаспіро|4.5|декану (1,31г, 10095) у вигляді безбарвного масла. "Н (02126). Стадія 1. Розчин О-метилоксиму 2- ЯМР (500МГц, СОСІ») 65 1,66-2,02 (м, 22Н), 3,18 (с, адамантанону (716мг, А4мМмоль) і 4-(2- ЗН), 3,19 (с, ЗН). Стадія 2. Суміш вищезгаданого брометил)циклогексанону (820мг, 4ммоль) в пен- кеталю (1,30г, 4ммоль), 2-метилен-1,3- тані (72мл) і СНосі2 (вмл) обробляють озоном від- пропандіолу (0,70г, Зммоль) і п-Т5ОН (0,5г) в повідно до загальної методики. Неочищений про- СНеосіь (7Омл) і ТГФ (10мл) перемішують при кім- дукт очищають флеш-хроматографією (силікагель, натній температурі протягом 16 годин. Реакційну 1960 ефіру в гексанах) з одержанням цис- суміш гасять МансСоз (1,0г), перемішують протя-

гом додаткової 1 години і розбавляють водою воді, фільтрують і кристалізують з етанолу з одер- (7Омл). Після відділення органічного шару водний жанням триоксолану 02131 (320мг, 76905) у вигляді шар екстрагують СНесі» (2х5Омл). Об'єднані орга- безбарвної твердої речовини. Т.пл. 148-150" нічні шари промивають водою і насиченим розчи- (етанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б 1,59-2,21 (м, ном солі, сушать над МдзоО», фільтрують і концен- 18Н), 3,06-3,24 (м, 2Н), 3,25-3,А41 (м, 2Н), 4,22 (с, трують. Неочищений продукт очищають флеш- 2Н), 7,27-7,60 (м, 5Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 хроматографією (силікагель, 895 ефіру в гексанах) 26,53, 26,94, 34,77, 34,79, 34,89, 36,50, 36,78, з одержанням триоксолану 02128 (0,87г, 6395) у 44,20, 57,79, 106,20, 112,28, 128,79, 129,12, 130,67. вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 58- Анал. розрах. для СгоНгоМО55: С, 62,98; Н, 6,97; М, 597С (гексани); "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) 6 1,59- 3,34. Виявлено: С, 63,16; Н, 6,79; М, 3,46. 2,21 (м, 22Н), 4,31 (с, 4Н), 4,86 (с, 2Н); ЗС ЯМР Адамантан-2-спіро-3'-8'-(2'-карбоксибензоїл)- (125,7МГц, СОСІз) 6 26,60, 27,02, 29,97, 30,69, 12,4-триокса-8'-азаспіро(4.5| декан (02132). До 34,84, 34,94, 36,49, 36,90, 63,63, 97,60, 107,92, розчину 0280 (301мг, 1,0ммоль) і триетиламіну 108,38, 111,59, 141,15. Анал. розрах. для СгоНгвО5: (101мг, 1,0ммоль) в СНоСі» (1Омл) при 0-57. до-

С, 68,94; Н, 8,10. Виявлено: С, 68,77; Н, 7,93. дають фталевий ангідрид (148мг, 1,0ммоль). Оде- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-((2'-гідрокси-1,1"- ржану суміш перемішують при кімнатній темпера- (диметилетиламіно)карбоніл|-124- турі протягом 24 годин перед упарюванням триоксаспіро(4.5|декан (02129). Розчин 0772 досуха. Залишок розтирають у воді, фільтрують і (0,77г, 2,50ммоль), ОСС (0,78г, 3,75ммоль), НОВТ кристалізують з етанолу з одержанням триоксола- (0,51г,. 3,75ммоль) і 2-аміно-2-метил-1-пропанолу ну 07132 (285мг, 6995) у вигляді безбарвної твер- (0,33г, 3,75ммоль) в ДМФА (20мл) нагрівають при дої речовини. Т.пл. 162-1647С (етанол); "Н ЯМР 50-607"С протягом 6 годин. Після охолоджування (500МГц, ДМОСО-ав) 5 1,57-2,21 (м, 18Н), 3,01-3,32 до кімнатної температури реакційну суміш підкис- (м, 2Н), 3,35-4,04 (м, 2Н), 7,33 (д, 9У-7,3Гц, 1Н), ляють 1М водної НСІ (100мл) і екстрагують етила- 7,52 (дд, У-7,8 7,8Гц, 1Н), 7,64 (дд, 9-7,3, 7,3ГцЦ, цетатом (4хбомл). Об'єднані екстракти промива- 1Н), 7,93 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 13,14 (уш.с, 1Н); С ють водою і насиченим розчином солі, сушать над ЯМР (125,7МГц6, ДМСО-йв) 6 25,84, 26,23, 33,29,

МБО», фільтрують і концентрують. Неочищений 33,54, 34,25, 34,34, 35,74, 35,79, 36,07, 38,82, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 44,26, 107,05, 111,35, 126,62, 128,43, 128,63, гель, 5090 етилацетату в гексанах) з одержанням 130,03, 132,42, 138,38, 166,90, 168,45, Анал. роз- триоксолану 02129 (0,44г, 4695) у вигляді безбар- рах. для Сг2зНН7МОв: С, 66,81; Н, 6,58; М, 3,39. Ви- вної твердої речовини. Т.пл. 163-1647С (етанол); явлено: С, 67,02; Н, 6,65; М, 3,40.

ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,27 (с, 6Н), 1,60-2,24 Адамантан-2-спіро-3'-8'- (м, 23Н), 3,56 (с, 2Н), 4,80 (с, 1Н), 5,47 (с, 1); С Кдиметиламіно)карбонілі|-12,4-триокса-8'-

ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б 24,77, 26,62, 27,03, азаспіро (4.5|декан (02133). До розчину 0280 27,21, 33,64, 34,86, 34,90, 36,55, 36,91, 44,24, (30їмг, Т,Оммоль) і триєтиламіну (101мг, 55,95, 70,66, 107,78, 111,60, 175,63. Анал. розрах. 1,0ммоль) в СНеСі» (10мл) при 0-57С додають ди- для СгіНз3МО5: С, 66,46; Н, 8,76; М, 3,69. Виявле- метилкарбамоїлхлорид (115мг, 1,07ммоль). Одер- но: С, 66,41; Н, 8,56; М, 3,76. жану суміш перемішують при кімнатній температу-

Адамантан-2-спіро-3-11-оксо-124,9,13- рі протягом 16 годин перед упарюванням досуха. пентаоксадиспіро|4.2.5.2| пентадекан (07130). Залишок розтирають, фільтрують і кристалізують з

Розчин 07128 (0,65г, 1,9ммоль) в СНесСі» (8Омл) метанолу з одержанням триоксолану 02133 при -78С обробляють озоном протягом 10хв., (260мг, 77905) у вигляді безбарвної твердої речови- продувають киснем протягом 5хв. перед доданням ни. Т.пл. 106-1087С (метанол); "Н ЯМР (500МГЦ, трифенілфосфіну (0,49г, 1,9ммоль). Реакційну СОС») 6 1,60-2,11 (м, 18Н), 2,82 (с, 6Н), 3,21-3,47 суміш нагрівають до кімнатної температури і пе- (м, 4Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,61, 27,01, ремішують при даній температурі протягом 1 годи- 34,52, 34,84, 34,94, 36,59, 36,87, 38,53, 44,69, ни перед упарюванням досуха. Неочищений про- 107,28, 111,95, 164,66. Анал. розрах. для дукт очищають флеш-хроматографією (силікагель, СівНгвМО»: С, 64,26; Н, 8,39; М, 8,33. Виявлено: С, 1095 ефіру в гексанах) з одержанням триоксолану 64,49; Н, 8,36; М, 8,42. 027130 (0,37г, 57905) у вигляді безбарвної твердої Адамантан-2-спіро-3-12,4-триоксолан-5'- речовини. Т.пл. 76-79 (гексани); "Н ЯМР спіро-4"-2",3"-дигідро-4"Н-1"-бензопіран (02134). (500МГц, СОСІз») 5 1,61-2,21 (м, 22Н), 4,17 (с, 4Н); Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону (895мг, 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б 26,61, 27,03, 29,80, зммоль) і 4-хроманону (740мг, з5ммоль) в циклоге- 30,81, 34,85, 34,96, 36,52, 36,89, 66,92, 66,94, ксані (дВОмл) і СНоСі» (20мл) обробляють озоном 99,14, 107,96, 111,82, 207,00. Анал. розрах. для відповідно до загальної методики. Неочищений

СтіеНегвОв: С, 65,13; Н, 7,48. Виявлено: С, 65,38; Н, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 7,58. гель, 295 ефіру в гексанах) з одержанням триоксо-

Адамантан-2-спіро-3-8'-фенілметансульфоніл- лану 02134 (590мг, 3895) у вигляді безбарвної 12 4-триокса-8'-азаспіро|(4.5| декан (02131). До твердої речовини. Т.пл. 136-138"С (метанол); "Н розчину 0780 (301їмг, 1,0ммоль) і нлп- ЯМР (500МГц, СОСІз) 6 1,61-2,38 (м, 14Н), 2,39- толуолсульфонілхлориду (192мг, 1,0ммоль) в 2,61 (м, 2Н), 4,23-4,51 (м, 2Н), 6,83 (д, 9У-8,3 Гц,

СНасСІ» (1О0мл) при 0-57С додають триетиламін 1Н), 6,96 (дд, 9У-8,3, 8,3ГЦ, 1), 7,27 (ддд, 9-8,6, (30Змг, З3,0ммоль). Одержану суміш перемішують 8,6, 1,6ГЦ, 1Н), 7,53 (дд, 9-78, 1,6Гц, 1); ЗС ЯМР при кімнатній температурі протягом 16 годин пе- (125,7МГц, СОСІ) 6 26,61, 27,03, 33,46, 33,97, ред упарюванням досуха. Залишок розтирають у 34,89, 34,94, 35,78, 36,43, 36,91, 37,08, 64,65,

103,93, 112,95, 117,04, 120,68, 128,26, 131,42, відповідно до загальної методики. Неочищений 157,71. Анал. розрах. для СіоНггО4: С, 72,59; Н, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- 7,05. Виявлено: С, 72,48; Н, 6,87. гель, 1095 ефіру в гексанах) з одержанням триок-

Адамантан-2-спіро-3-5,5'-біс(4- солану 027138 (1,00г, 25905) у вигляді безбарвної карбоксифеніл)-1,2' 4 -триоксолан (02135). Суміш твердої речовини. Т.пл. 144-1462С (ефір); "Н ЯМР 07125 (0,44г, 0 89ммоль), ТГФф (7мл) і 4095 водного (500МГц, СОСІз») 5 1,60-2,29 (м, 14Н), 3,91 (с, ЗН),

КОН (4,5мл) нагрівають при 507С протягом 5 днів. 7,31-7,39 (м, ЗН), 7,43-7,52 (м, 2Н), 7,63 (д,

Реакційну суміш охолоджують до кімнатної темпе- У8,3гЦ, 2Н), 8,03 (д, 9У-8,5ГЦ, 2); С яЯМР ратури і екстрагують ефіром (5х20мл). Водний (125,7МГц, СОСІз) б 26,58, 26,99, 33,32, 34,86, шар підкисляють до рН-З концентрованою НОСІ. 34,88, 35,31, 36,13, 36,31, 36,86, 51,99, 109,28,

Одержаний осад фільтрують і перекристалізову- 114,26, 126,76, 126,96, 128,22, 128,97, 129,42, ють з суміші етанол/вода (211) з одержанням три- 130,37, 138,83,145,73, 166,69. Анал. розрах. для оксолану 07135 (0,35г, 9095) у вигляді безбарвної Со5НовО5: С, 73,87; Н, 6,45. Виявлено: С, 74,07; Н, твердої речовини. Т.пл. 1707С (етилацетат) розкл.; 6,55.

ІН ЯМР (500МГЦ, СОСІЗз) 5 1,60-2,05 (м, 12Н), 2,13 Гідрохлорид цис-адамантан-2-спіро-3-8-((4- (уяв. д, У-11,7Гц, 2Н), 7,60 (д, 9У-8,8Гц, 4Н), 7,98 (д, феніл-1"-піперазиніл)карбоніл|-12,4- у8,8Гц, 4Н); ЗС ЯМ (125,7МГц, СОСІз») 6 25,79, триоксаспіро(4.5|декану (02140). Розчин 0772 26,19, 34,25, 34,42, 35,56, 35,99, 108,40, 113,95, (0,31г, 1,0ммоль), ОСС (0,27г, 1,3ммоль) і НОВТ 126,42, 129,46, 131,47, 143,44, 166,69. Анал. роз- (0,16г, 1,З3ммоль) в СНСіз (15мл) перемішують при рах. для Со5НггО;: С, 68,80; Н, 5,54. Виявлено: С, ОС о протягом ї75хв. перед доданням /-(1- 68,64; Н, 5,34. фенілпіперазину (0,21г, 1,3ммоль). Суміш далі цис-Адамантан-2-спіро-3-8'і-фталімідо-124- нагрівають до кімнатної температури, перемішу- триоксаспіро(4.5|декан (02136). Розчин -О- ють протягом ночі і концентрують. Залишок очи- метилоксиму 2-адамантанону (1,79г, тОммоль) і 4- щають флеш-хроматографією (силікагель, 195 ме- фталімідоциклогексанону (2,43г, 10ммоль) в пен- танолу в хлороформі) з одержанням твердої тані (ббОмл) і СНосСі» (8ВОмл) обробляють озоном речовини, яку розчиняють в хлороформі (20мл) і відповідно до загальної методики. Неочищений фільтрують. Фільтрат концентрують, перерозчи- продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- няють в хлороформі (15мл) і ефірі (ЗОмл) і фільт- гель, 8095 ефіру в гексанах) з одержанням триок- рують. Фільтрат обробляють 1М ефірної НОСІ солану 07136 (1,20г, 2995) у вигляді безбарвної (1,5мл) з одержанням триоксолану 02140 (0,36г, твердої речовини. Т.пл. 156-1582С (ефір); "Н ЯМР 7495) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. (500МГц, СОСІз) 6 1,60-2,19 (м, 20Н), 2,45-2,63 (м, 155-1587С (хлороформ/ефір, 1:2); "Н ЯМР 2Н), 4,18 (тт, У-12,4, 3,9ГЦц, 1Н), 7,64-7,76 (м, 2Н), (500МГц, СОСІз) 6 1,42-2,23 (м, 22Н), 2,44-2,62 (м, 7,77-1,89 (м, 2); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІзв) б 1Н)У, 8,51 (уш.с, АН), 4,28 (уш.с, АН), 7,42-7,60 (м, 26,60, 26,89, 27,00, 33,81, 34,85, 36,45, 36,89, ЗН), 7,79-7,95 (м, 2Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 49,35, 107,43, 111,50, 123,06, 132,13, 133,75, 26,59, 26,80, 27,01, 33,54, 34,84, 34,89, 36,54, 168,01. Анал. розрах. для СгаН27МО»5: С, 70,40; Н, 36,87, 38,53, 39,32, 55,25, 107,61, 111,61, 121,22, 6,65; М, 3,42. Виявлено: С, 70,16; Н, 6,43; М, 3,43. 130,05, 130,57, 142,36, 173,49. Анал. розрах. для

Гідрохлорид цис-адамантан-2-спіро-3'-8'- С27Нз?7СІМ2Ол: С, 66,31; Н, 7,63; М, 5,73. Виявлено: аміно-12,4"-триоксаспіро(4.5|декану (027137). Роз- С, 66,26; Н, 7,45; М, 5,83. чин 02136 (0,81г, 1,98ммоль) і моногідрату гідра- Імідазол-1-карбоксилат цис-адамантан-2- зину (198мг, 3,9бммоль) в хлороформі (1бмл) і спіро-3-124-триоксаспіро(4.5| декан-8'-метилу метанолі (2мл) нагрівають в атмосфері азоту при (02141). До розчину 02119 (0,29г, Тммоль) в 507С протягом 24 годин. Реакційну суміш охоло- СНзЗсМ (1Омл) і ТГФ (Змл) додають 1,1- джують до кімнатної температури, фільтрують для карбонілдіїмідазол (0,21г, 1,3ммоль). Суміш пере- видалення твердих побічних продуктів і концент- мішують при кімнатній температурі протягом 2 рують. Твердий залишок розчиняють в СНеіз, годин перед гасінням холодною водою (50мл). промивають водою і насиченим розчином солі, Одержаний осад збирають фільтрацією, промива- сушать над Мо95О»4, фільтрують і концентрують. ють водою і сушать з одержанням триоксолану

Маслянистий амін розчиняють в ефірі (2мл), обро- 02141 (0,34г, 9195) у вигляді безбарвної твердої бляють 1М ефірної НС (7мл) і фільтрують з одер- речовини. Т.пл. 1110-1120 (вода); "Н ЯМР жанням триоксолану 02137 (0,31г, 5095) у вигляді (50О0МГц, СОСІв) 5 1,25-1,50 (м, 2Н), 1,51-2,21 (м, безбарвної твердої речовини. Т.пл. 1327 розкл. 21Н), 4,25 (д, У-6,3Гц, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,42 (с, (ефір); "Н ЯМР (500МГц, ДМСО-дв) 5 1,41-1,59 (м, 1Н), 8,13 (с, 1); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз») 6 2Н), 1,60-2,15 (м, 2оОН), 3,10 (уш.с, 1Н), 8,12 (уш.с, 26,61, 27,02, 33,54, 34,86, 34,88, 35,66, 36,57,

ЗН); ЗС ЯМР (125,7МГц, ДМСО-айв) 5 25,83, 26,23, 36,90, 72,07, 108,17, 111,59, 117,03, 130,76, 137,07, 27,46, 31,33, 34,27, 34,30, 35,73, 36,10, 47,31, 148,71. Анал. розрах. для СгіНовМ2гОв: С, 64,93; Н, 107,24, 110,96. Анал. розрах. для Сі6НовСІМОз: С, 7,21; М, 7,21. Виявлено: С, 65,12; Н, 7,12; М, 7,25. 60,85; Н, 8,30; М, 4,43. Виявлено: С, 60,64; Н, 8,16; Адамантан-2-спіро-3'-8'-(п-

М, 4,70. толіламінокарбоніл)-1,2',4-триокса-8'-

Адамантан-2-спіро-3'-5-|І- азаспіро(4.5|декан (02142). До розчину 02780 (метоксикарбоніл)феніл|-5'-феніл-12,4- (301мг, Тммоль) і триетиламіну (101мг, Тммоль) в триоксолан (02138). Розчин О-метилоксиму 2- СНагсСі» (1Омл) при 0"С додають п-толілізоціанат адамантанону (1,79г, 10ммоль) і 4- (13Змг, ТІммоль). Суміш перемішують при кімнатній (метоксикарбоніл)бензофенону (2,40г, 10ммоль) в температурі протягом З годин перед видаленням пентані (40мл) і СНосСі» (ФОмл) обробляють озоном розчинників. Залишок розтирають у воді (1Омл) і фільтрують. Перекристалізацією твердої речовини (0,08г, 2ммоль) в ДМФА (4мл) в атмосфері азоту з 95956 етанолу одержують триоксолан 07142 при 0"С додають розчин імідазолу (0,14г, 2ммоль) (280мг, 7095) у вигляді безбарвної твердої речови- в ДМФА (4мл). Суміш перемішують протягом ЗОхв. ни. Т.пл. 1150-1520 (9595 етанол); "Н ЯМР перед доданням по краплях розчину вищезазна- (500МГц, СОСІз») 5 1,61-2,19 (м, 18Н), 2,29 (с, ЗН), ченого метансульфонату (0,34г, О0,9ммоль) в 3,43-3,71 (м, 4Н), 6,44 (с, 1Н), 7,08 (д, У-8,0Гцу, 2Н), ДМФА (4мл). Суміш нагрівають при 507С протягом 7,21 (д, 9-8,3ГЦц, 2Н); ІЗ3С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 2 годин перед гасінням водою (4О0мл) і далі екстра- 20,65, 26,60, 26,99, 34,46, 34,84, 34,94, 36,58, гують етилацетатом (ЗхЗОмл). Об'єднані екстракти 36,84, 42,46, 106,90, 112,25, 120,44, 129,40, 132,85, промивають насиченим розчином солі (ЗхЗОмл), 136,53, 155,13. Анал. розрах. для С2зНзоМ2гОл: С, сушать над Мд5О»4, фільтрують і концентрують. 69,32; Н, 7,59; М, 7,03. Виявлено: С, 69,10; Н, 7,50; Кристалізацією залишку з суміші гексани/СНосСі»

М, 7,08. (4:11) одержують триоксолан 02145 (0,17г, 5595) у

Адаманатан-2-спіро-3'-8'-(трет- вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 125- бутиламінокарбоніл)-12',4"-триокса-8'- 12870 (гексани/СН2СІг 4:11); "Н ЯМР (500МГЦ, азаспіро(4.5|декан (02143). До розчину 02780 СОС») 6 1,17-1,39 (м, 2Н), 1,55-2,18 (м, 21Н), 3,77 (301мг, Тммоль) і триетиламіну (101мг, тммоль) в (д, 9-7,3Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,42 (с,

СНеаСіг (1Омл) при 0'С додають трет- 1Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 26,59, 26,99, бутилізоціанат (100мг, тІммоль). Суміш перемішу- 27,70, 33,58, 34,85, 34,87, 36,53, 36,88, 37,97, ють при кімнатній температурі протягом 6 годин 52,49, 108,25, 111,60, 119,16, 129,55, 137,43. Анал. перед видаленням розчинників. Залишок розти- розрах. для СгоНгвМ2гОз:0,2НгО: С, 69,02; Н, 8,22; рають у воді (1Омл) і фільтрують. Перекристаліза- М, 8,05. Виявлено: С, 68,81; Н, 8,11; М, 7,96. цією твердої речовини з 9595 етанолу одержують цис-Адамантан-2-спіро-3-8'-фталімідометил- триоксолан 02143 (185мг, 5196) у вигляді безбар- 12,4-триоксаспіро|4.5|декан (02146). Розчин. О- вної твердої речовини. Т.пл. 142-1447С (9595 ета- метилоксиму 2-адамантанону (2,23г, 12,4ммоль) і нол); "ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,35 (с, 9Н), 1,62- 4-фталімідометилциклогексанону (3,20г, 2,09 (м, 18Н), 3,35-3,59 (м, 4Н), 4,34 (с, 1Н); З 12,4ммоль) в пентані (100мл) і СНоСі» (5Омл) об-

ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,60, 27,00, 29,51, робляють озоном відповідно до загальної методи- 34,38, 34,84, 34,93, 36,57, 36,86, 42,22, 50,82, ки. Неочищений продукт очищають флеш- 107,13, 112,08, 156,72. Анал. розрах. для хроматографією (силікагель, 2595 ефіру в гекса-

СгоНз2М2О»: С, 65,91; Н, 8,85; М, 7,69. Виявлено: С, нах) з одержанням триоксолану 02146 (1,66г, 66,19; Н, 8,50; М, 7,62. 3295) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл.

Адамантан-2-спіро-3-8'- 147-1507С (етанолу; "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б (феніламінотіокарбоніл)-1",2',4-триокса-8'-азаспіро 1,23-1,44 (м, 2Н), 1,45-2,08 (м, 21Н), 3,56 (д,

І4.5Бдекан (02144). До розчину 0780 (З301мг, уЕ7,ОГгц, 2Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,81-7,89 (м, 2Н); 1Т1ммоль) і триетиламіну (101мг, Тммоль) в СНеосСі» 130 ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 26,61, 27,01, 27,88, (ТОмл) при 0"С додають фенілізотіоціанат (135мг, 33,66, 34,85, 34,87, 35,70, 36,51, 36,92, 43,12, ммоль). Суміш перемішують при кімнатній тем- 108,52, 111,95, 123,22, 132,20, 133,86, 168,47. пературі протягом 6 годин перед видаленням роз- Анал. розрах. для Со5НгоМО»5: С, 70,90; Н, 6,90; М, чинників. Залишок розтирають у воді (1Омл) і фі- 3,31. Виявлено: С, 71,16; Н, 6,75; М, 3,21. льтрують. Перекристалізацією твердої речовини з Імідазол-1-карбоксилат адамантан-2-спіро-3'- 9596 етанолу одержують триоксолан 02144 12,4-триоксаспіро(4,5|декан-В-ілу (02147). До (224мг, 5695) у вигляді безбарвної твердої речови- розчину 0732 (0,28г, їммоль) в СНзСМ (10мл) і ни. Т.пл. 136-138"С (9595 етанол) "Н ЯМР ТГФ (Змл) додають 1,1"-карбонілдіїмідазол (0,21г, (500МГц, СОСІзв) 6 1,60-2,19 (м, 18Н), 3,78-4,05 (м, 1,3ммоль). Суміш перемішують при 60-707С протя-

АН), 7,07-7,18 (м, ЗН), 7,32 (с, 1Н), 7,28-7,37 (м, гом 2 годин перед охолоджуванням до кімнатної 2Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 5 26,56, 26,96, температури і розбавленням холодною водою 34,09, 34,82, 34,92, 36,52, 36,81, 47,59, 106,54, (5ХОмл). Одержаний осад збирають фільтрацією, 112,45, 122,59, 125,13, 129,27, 140,42, 184,18. промивають водою і сушать з одержанням триок-

Анал. розрах. для Сг2НовМ2Оз5: С, 65,97; Н, 7,05; солану 02147 (0,32г, 9095, сумішшю двох діасте-

М, 6,99. Виявлено: С, 65,93; Н, 7,15; М,7,13. реомерів 1:1) у вигляді безбарвної твердої речо- цис-Адамантан-2-спіро-3-8-(1' Н-імідазол-1"- вини. Т.пл. 116-1187С (вода); "Н ЯМР (500МГЦ, ілметил)-12'4-триоксаспіро (|4.5|декан (07145). СОС») 6 1,62-2,21 (м, 22Н), 5,05-5,22 (м, 1Н), 7,07

Стадія 1. До розчину 02119 (0,29г, ммоль) і (с, 0,5), 7,08 (с, 0,5 Н), 7,41 (с, 0,5Н), 7,43 (с, триетиламіну (0,15г, 1,5ммоль) в СНеосСіг» (5мл) при 0О,5Н), 8,13 (с, 0,5Н), 8,15 (с, 05Н); Зб яЯМР

ОС додають по краплях розчин метансульфо- (125,7МГц, СОСІз) 6 26,58, 27,00, 28,05, 28,32, нілхлориду (0,14г, 1,2ммоль) в СНесСі» (Імл). Суміш 30,53, 30,88, 34,83, перемішують при кімнатній температурі протягом 1 34,94,36,48,36,56,36,85,74,61,75,01, 107,24, 107,30, години перед гасінням водою (5мл). Після відді- 112,01, 112,11, 117,01, 117,04, 130,74, 137,08, лення водного шару органічний шар промивають 148,09, 148,14. Анал. розрах. для СгоНовМ2гО»в: С, водою (5мл), насиченим розчином солі (змл), су- 64,15; Н, 7,00; М, 7,48. Виявлено: С, 64,22; Н, 7,00; шать над Мо95О4, фільтрують і концентрують з М, 7,30. одержанням метансульфонату (0,34г, 92965) у ви- 4-Фенілпіперазин-1-карбоксилат цис- гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 82-847С адамантан-2-спіро-3-124- (7595 етанол); "Н ЯМР (500МГц, СОСІЗз) 6 1,25-1,34 триоксаспіро(4.5|декан-8'-метилу (02148). До роз- (м, 2Н), 1,66-2,02 (м, 21Н), 3,00 (с, ЗН), 4,04 (д, чину 02141 (310мг, 0,8бммоль) в ТГФ (10мл) при 9-6,3Гу, 2Н). Стадія 2. До суспензії бОбо ман

0"С додають метилтрифлат (метилтрифторметил- ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- сульфонат) (142мг, 0,8бммоль). Суміш перемішу- лікагель, 3095 ефіру в петролейному ефірі) з оде- ють при 0"С протягом ЗОхв. перед доданням 1- ржанням 5-ацетоксиадамантан-2-спіро-3'- фенілпіперазину (140мг, 0,8бммоль). Реакційну 1у224,912'-пентаоксадиспіро(|4.2.4.2|)геградекану суміш перемішують при кімнатній температурі про- (0,61г, 3295) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР тягом 18 годин перед видаленням розчинників. (500МГц, СОСІз) 6 1,78-2,28 (м, 24Н), 3,95 (с, 4Н).

Кристалізацією залишку з суміші етанол/вода (3:1) Стадія 2. Суміш вищезазначеного ацетату триок- одержують триоксолан 027148 (323мг, 83905) у ви- солану (1,30г, 3,42ммоль), етанолу (7мл) і 3090 гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 145- водного КОН (бмл) нагрівають при 507С протягом 1462С (етанол/вода 31); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 2 годин. Після видалення розчинника залишок 1,21-1,42 (м, 2Н), 1,58-2,10 (м, 21Н), 3,15 (уш.с, розбавляють водою і екстрагують ефіром. Органі-

АН), 3,63 (уш.с, АН), 3,96 (д, 9У-6,2Гц, 2Н), 6,90 (дд, чний шар промивають водою і насиченим розчи- 9уЕ7,5, 7,5ГЦ, 1Н), 6,93 (д, 9У-7,6Гц, 2Н), 7,28 (дд, ном солі, сушать над Мд5оО5» і концентрують. Не- 98,6, 7АГц, 2); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз») 6 очищений продукт очищають флеш- 26,61, 26,79, 27,01, 33,77, 34,87, 34,88, 36,03, хроматографією (силікагель, 8095 ефіру в гекса- 36,55, 36,91, 43,81, 49,46, 69,57, 108,61, 111,39, нах) з одержанням триоксолану 02152 (100мг, 995, 116,71, 120,40, 129,20, 151,27, 155,45. Анал. роз- мінорний ізомер, елююють першим) у вигляді без- рах. для СгвНзвМ2Ов: С, 69,68; Н, 7,94; М, 5,80. Ви- барвної твердої речовини і триоксолану 0727153 явлено: С, 69,83; Н, 7,98; М, 5,86. (414мг, 3695, основний ізомер, елююють другим) у

Адамантан-2-спіро-3-1224- вигляді безбарвної твердої речовини. Для 027152: триоксаспіро(4.5|декан-8'-спіро-1"-3"-оксо-3"Н- Т.пл. 132-1342С (ефір); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 ізобензофуран (07149). Розчин О-метилоксиму 2- 1,56-2,19 (м, 21Н), 3,95 (с, 4Н); ІЗС ЯМР (125,7МГц, адамантанону (0,54г, Зммоль) і спіроЇциклогексан- СОСІв) б 29,27, 31,65, 32,11, 33,52, 38,10, 42,13, 1,1(3'Н)-ізобензофурані-3,4-діону (0,65г, Зммоль) 44,59, 64,39, 67,01, 107,84, 108,47, 110,40. Анал. в пентані (5Омл) і СНосі» (5Омл) обробляють озо- розрах. для СівНовОв: С, 63,89; Н, 7,74. Виявлено: ном відповідно до загальної методики. Неочище- С, 64,02; Н, 7,81. ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- Б-гідроксіадамантан-2-спіро-3-1224912- лікагель, 2595 ефіру в гексанах) з одержанням пентаоксадиспіро(4.2.4.2|гетрадекан (02153). Для триоксолану 02149 (0,50г, 4495) у вигляді безбар- одержання див. 02152. Т.пл. 112-1142С (ефір); /"Н вної твердої речовини. Т.пл. 160-1627С (ета- ЯМР (500МГц, СОСІ»з) 6 1,54-2,22 (м, 21Н), 3,98 (с, нол/вода, 3:1); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б 1,65-2,12 АН); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІв) б 28,85, 31,72, (м, 18Н), 2,21 (ддд, У-13,8, 13,8, 3,9Гц, 2Н), 2,31 32,09, 33,40, 38,31, 42,11, 44,54, 64,36, 67,37, (ддд, У9-13,7, 13,7, 4,0Гц, 2Н), 7,38 (д, 9-7,5ГЦ, 1Н), 107,80, 108,50, 110,36. Анал. розрах. для СівНгвОбв: 7,52 (дд, 9-7,5, 7,5ГЦ, 1Н), 7,67 (дд, 9-7,5, 7,5Гц, С, 63,89; Н, 7,74. Виявлено: С, 64,03; Н, 7,66. 1Н), 7,88 (д, 9-7,5Гц, 1Н); Зб ЯМР (125,7МГЦ, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-І2-(45'-дигідро-

СОСІз) 6 26,61, 26,97, 30,73, 34,27, 34,85, 34,88, 44-диметил-2'-оксазоліл)феніл|-12,24- 36,60, 36,86, 84,97, 107,56, 112,05, 120,85, 124,64, триоксаспіро(ї4.5|декан (02154). Розчин -О- 125,96, 129,25, 134,08, 153,70, 169,43. Анал. роз- метилоксиму 2-адамантанону (1,32г, 7 4ммоль) і 4- рах. для СгзНовО5: С, 72,23; Н, 6,85. Виявлено: С, І4-(4,5-дигідро-4,4-диметил-2-оксазоліл) фе- 72,12; Н, 6,65. ніл|иклогексанону (2,00г, 7,4ммоль) в пентані

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4-нітрофеніл)-12,4- (100мл) і СНосі» (5Оомл) обробляють озоном відпо- триокса-8'-азаспіро(4.5|декан (02151). До розчину відно до загальної методики. Неочищений продукт 02780 (301мг, 1,0ммоль) і триетиламіну (101мг, очищають флеш-хроматографією (силікагель, від

Тммоль) в СНзоМ (1О0мл) додають «4- 10 до 3095 ефіру в гексанах) з одержанням триок- нітрофенілтрифлат (271мг, тІммоль). Суміш пере- солану 02154 (0,80г, 25905) у вигляді безбарвної мішують при 65"С протягом 64 годин перед вида- твердої речовини. Т.пл. 138-1407С (етанол); 1Е ленням розчинників. Неочищений продукт очища- ЯМР (500МГЦц, СОСІ») 5 1,37 (с, 6Н), 1,59-2,16 (м, ють флеш-хроматографією (силікагель, 595 ефіру 22Н), 2,51-2,68 (м, 1), 4,08 (с, 2Н), 7,24 (д, в гексанах) і послідовною кристалізацією з мета- уе8,Огц, 2Н), 7,85 (д, 9-8,0Ггц, 2); ЗС яЯМР нолу з одержанням триоксолану 02151 (120мг, (125,7МГц, СОСІз) б 26,63, 27,03, 28,38, 31,29, 31905) у вигляді жовтуватої твердої речовини. Т.пл. 34,70, 34,88, 34,90, 36,56, 36,93, 42,98, 67,52, 140-1427С (метанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв) 6 79,15, 108,26, 111,46, 126,22, 126,70, 128,44, 1,61-2,19 (м, 18Н), 3,48-3,75 (м, 4Н), 6,83 (д, 149,58, 162,01. Анал. розрах. для С27Нз5МОа4: С, 9У-9,3Гц, 2Н), 8,11 (д, 9У-9,3Гц, 2), Зб яЯМР 74,11; Н, 8,06; М, 3,20. Виявлено: С, 74,35; Н, 8,08; (125,7МГц, СОСІз) б 26,54, 26,94, 33,84, 34,82, М,3,18. 34,92, 36,55, 36,79, 45,57, 106,63, 112,40, 112,93, цис-Адамантан-2-спіро-3-8-|Ц2'- 126,05, 138,63, 154,14. Анал. розрах. для гідроксіетил)аміно|карбоніл|-124-

С2іНовіМ2О5: С, 65,27; Н, 6,78; М, 7,25. Виявлено: С, триоксаспіро(4.5|декан (02155). Розчин 0772 65,40; Н, 6,66; М, 7,29. (0,31г, 1,0ммоль), гідрохлориду 1-ІЗ- 5-гідроксіадамантан-2-спіро-3-124912- (диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду (0,29г, пентаоксадиспіро|4.2.4.2|гетрадекан (02152). 1,ммоль), НОВТ (0,20г, 1,ммоль) і Ф2-

Стадія 1. Розчин О-метилоксиму 5-ацетокси-2- аміноетанолу (0,09г, 1,ммоль) в ДМФА (1Омл) адамантанону (1,18г, 5,О0ммоль) і 1,4- перемішують при кімнатній температурі протягом діоксаспіро(4.5|декан-8-ону (790мг, 5,0ммоль) в 18 годин перед гасінням 2М водною НС (ЗОмл). пентані (20мл) і СНоСі» (100мл) обробляють озо- Суміш екстрагують етилацетатом (4хЗОмл) і об'єд- ном відповідно до загальної методики. Неочище-

нані екстракти промивають водою (2хЗОмл) і наси- ляють надлишком 2М ефірної НОСІ і фільтрують з ченим розчином солі (ЗОмл), сушать над МдзоОх і одержанням триоксолану 02159 (46б0мг, 6095, су- концентрують. Залишок очищають флеш- мішшю двох діастереомерів 1:1) у вигляді безбар- хроматографією (силікагель, 595 метанолу в вної твердої речовини. Т.пл. 128"С розкл. (ефір);

СНесі2) з одержанням триоксолану 02155 (0,16г, ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,39 (уш.с, 1Н), 1,58- 4690) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 2,20 (м, 23Н), 2,21-2,60 (м, 4Н), 2,78 (уш.с, 2Н), 114-116" (ефір/СНоСі» 2:11); "ЯН ЯМР (500МГЦ, 3,11 (уш.с, 1Н), 3,28-3,59 (м, 2Н), 11,94 (уш.с, 1Н);

СОСІз) 5 1,59-2,08 (м, 22Н), 2,17 (уш.с, 1Н), 3,38- 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 22,53, 22,69, 22,73, 3,45 (м, 2Н), 3,71 (т, 9У-4,8Гц, 2Н), 6,13 (с, 1Н); ЗС 23,33, 23,43, 26,37, 26,40, 26,78, 32,65, 32,81,

ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,44, 26,84, 26,99, 34,66, 34,69, 34,72, 34,91, 36,28, 36,64, 49,77, 33,58, 34,75, 34,78, 36,35, 36,75, 42,27, 43,58, 49,98, 63,81, 64,20, 106,50, 106,56,. 112,20, 112,37. 62,31, 107,77, 111,53, 176,04. Анал. розрах. для Анал. розрах. для Сг2г1іНзаСІМОз:0,25Н20: С, 64,93;

СтеНго МО»: С, 64,93; Н, 8,32; М, 3,99. Виявлено: С, Н, 8,95; М, 3,61. Виявлено: С, 64,48; Н, 8,59; М, 64,68; Н, 8,11; М, 3,93. 3,63. цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-бензил-12,4- Гідрохлорид адамантан-2-спіро-3-8'- триоксаспіро(ї4.5|декан (02156). Розчин -О- (бензиламіно)-12',4-триоксаспіро(4.5) декану метилоксиму 2-адамантанону (895мг, 5ммоль) і 4- (02160). До розчину 0205 (555мг, 2ммоль) в 1,2- бензилциклогексанону (940мг, 5ммоль) в циклоге- дихлоретані (1Омл) додають бензиламін (23бмг, ксані (дОмл) і СНоСі» (20мл) обробляють озоном 2,2ммоль) і оцтову кислоту (1Окрапель). Реакційну відповідно до загальної методики. Неочищений суміш перемішують при кімнатній температурі про- продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- тягом 15хв. перед доданням триацетоксиборгідри- гель, 595 ефіру в гексанах) і послідовною перекри- ду натрію (677мг, З,2ммоль). Суміш перемішують сталізацією з суміші етанол/СНесСі» (19:1) з одер- протягом 5 годин перед гасінням 1М водним Ммаон жанням триоксолану 027156 (825мг, 4790) у вигляді (2мл). Одержану суміш екстрагують СНесі» (40мл), безбарвної твердої речовини. Т.пл. 87-89" (ета- промивають водою (2х1О0мл) і насиченим розчи- нол/СНесСі» 1971); "Н ЯМР (500МГЦц, СОС») 6 1,18- ном солі (2х10мл), сушать над Мдбоа і концент- 1,37 (м, 2Н), 1,49-2,20 (м, 21), 2,50 (д, У-7,2Гц, рують. Залишок розчиняють в ефірі (2мл), оброб- 2Н), 7,09-7,40 (м, 5Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 ляють надлишком 2М ефірної НОСІ і фільтрують з 26,49, 26,88, 29,93, 34,15, 34,78, 34,79, 36,39, одержанням триоксолану 02160 (567мг, 7095, су- 36,81, 38,16, 42,89, 108,94, 111,19, 125,78, 128,16, мішшю двох діастереомерів 2:1) у вигляді безбар- 129,07, 140,86. Анал. розрах. для С2зНзоО5: С, вної твердої речовини. Т.пл. 1607С розкл. (ефір); 77,93; Н, 8,53. Виявлено: С, 78,17; Н, 8,45. ІН ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6 1,42-2,31 (м, 22Н), 2,78-

Адамантан-2-спіро-3'-8-(4-метил-1'- 2,89 (м, 1Н), 3,91-4,19 (м, 2Н), 7,31-7,46 (м, ЗН), піперазиніл)карбоніл|-12,4"-триокса-8'- 7,59-7,71 (м, 2Н), 10,00 (уш.с, 238); Зб ЯМР азаспіро(4.5|декан (02157). До розчину 02780 (125,7МГц, СОСІв) б 25,95, 26,53, 26,89, 32,21, (301мг, 1,0ммоль) і триетиламіну (404мг, 4ммоль) 34,78, 34,92, 36,38, 36,45, 36,81, 47,82, 53,65, в СНеСі» (/мл) при 0"С додають гідрохлорид 4- 106,71, 106,79, 111,72, 112,33, 129,07, 129,12, метил-1-піперазинкарбонілхлориду (220мг, 129,30, 129,35, 130,25, 130,51, 130,57. Анал. роз- 1,1ммоль). Суміш перемішують при кімнатній тем- рах. для С2зНз2СІМОз: С, 68,05; Н, 7,95; М, 3,45. пературі протягом 16 годин, розбавляють СНосСі» Виявлено: С, 67,89; Н, 7,71; М, 3,35. (1Омл), промивають водою (2х10мл), насиченим Адамантан-2-спіро-3'-8'-((3'-(4- розчином солі (1Омл), сушать над Ма5Ох і концен- морфолініл)протіл|Іаміно|-124- трують. Кристалізацією залишку з етанолу одер- триоксаспіро(4.5|декан (02161). До розчину 02705 жують триоксолан 02157 (105мг, 2790) у вигляді (555мг, 2ммоль) в 1,2-дихлоретані (1Омл) додають безбарвної твердої речовини. Т.пл. 146-1487С 4-(3-амінопропіл)уморфолін (317мг, 2,2ммоль) і (етанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,61-2,09 (м, оцтову кислоту (10 крапель). Реакційну суміш пе- 18Н), 2,30 (с, ЗН), 2,31-2,48 (м, АН), 3,21-3,47 (м, ремішують при кімнатній температурі протягом 8); ЗС яЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,61, 27,01, 15хв. перед доданням триацетоксиборгідриду на- 34,52, 34,85, 34,95, 36,59,36,87, 44,77, 46,14, трію (677мг, З, 2ммоль). Суміш перемішують протя- 46,87,.54,91, 107,24, 112,04, 163,68 Анал. розрах. гом 5 годин перед гасінням ІМ водним Маон во- для С2іНззМзОа: С, 64,42; Н, 8,50; М, 10,73. Вияв- дою (2х10мл) і насиченим розчином солі (2х10мл), лено: С, 64,34; Н, 8,37; М, 10,61. сушать над Мд5оО5» і концентрують. Залишок роз-

Гідрохлорид адамантан-2-спіро-3'-8'-(1- чиняють в ефірі (2мл), обробляють надлишком 2М піперидиніл)-1",2' 4 -триоксаспіро|4.5|декану ефірної НСІ ії фільтрують з одержанням триоксо- (07159). До розчину 0705 (555мг, 2ммоль) в 1,2- лану 02161 (552мг, 6895, сумішшю двох діасте- дихлоретані (1О0мл) додають піперидин (187мгГ, реомерів 1:1) у вигляді безбарвної твердої речо- 2,2ммоль) і оцтову кислоту (1Окрапель). Реакційну вини. Т.пл. 70-727Сб (ефір); "Н ЯМР (500МГЦ, суміш перемішують при кімнатній температурі про- СОС») 6 1,31-2,20 (м, 24Н), 2,32-2,60 (м, 7Н), 2,61- тягом 15хв. перед доданням триацетоксиборгідри- 2,78 (м, 2Н), 3,62-3,83 (м, 4Н); ЗС ЯМР (125,7МГЦц, ду натрію (677мг, З3,2ммоль). Суміш перемішують СОСІв) 6 26,29, 26,70, 26,77, 26,81, 29,61, 30,02, протягом 5 годин перед гасінням ТМ водним МаоНн 31,97, 32,42, 34,55, 34,59, 34,63, 34,70, 36,16, (2мл). Одержану суміш екстрагують СНесСі» (40мл), 36,20, 36,61, 43,27, 45,76, 46,00, 53,62, 53,64, промивають водою (2х1Омл) і насиченим розчи- 54,62, 54,86, 57,31, 57,42, 66,80, 108,35, 108,39, ном солі (2х10мл), сушать над Мд5ох і концент- 111,05, 111,34. Анал. розрах. для Сг2зНзвМгОа: С, рують. Залишок розчиняють в ефірі (2мл), оброб- 67,95; Н, 9,42; М, 6,89. Виявлено: С, 67,84; Н, 9,30;

М, 6,68. Анал. розрах. для Со5НагО5: С, 72,79; Н, 7,82. Ви-

Гідрохлорид адамантан-2-спіро-3-8'- явлено: С, 72,83; Н, 7,90. (циклогексиламіно)-12,4-триоксаспіро(4.5|декану цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4- (027162). До розчину 0205 (555мг, 2ммоль) в 1,2- карбоксифеніл)-1,2' 4 -триоксаспіро|4.5|декан дихлоретані (1Омл) додають циклогексиламін (02165). Суміш 02164 (1,38г, 3,35ммоль), КОН (218мг, 2,2ммоль) і оцтову кислоту (10 крапель). (1,133), ТГФ (ЗОмл), метанолу (ЗОмл) і води (бмл)

Реакційну суміш перемішують при кімнатній тем- нагрівають при 50"С протягом 2 годин. Суміш кон- пературі протягом 15хв. перед доданням триаце- центрують до 1Омл, розбавляють водою (50мл) і токсиборгідриду натрію (677мг, З3,2ммоль). Суміш екстрагують етилацетатом. Водний шар підкисля- перемішують протягом 5 годин перед гасінням 1М ють 1М водної НСІ до рн-а2 і одержану тверду ре- водним Маон (2мл). Одержану суміш екстрагують човину збирають фільтрацією з одержанням три-

СНесі» (40мл), промивають водою (2х10мл) і наси- оксолану 027165 (1,08г, 84905) у вигляді безбарвної ченим розчином солі (2х10мл), сушать над Мо5О4 твердої речовини Т.пл. 157"С розкл.; "Н ЯМР і концентрують. Залишок розчиняють в ефірі (2мл), (50О0МГц, СОСІв) 5 1,63-2,22 (м, 22Н), 2,57-2,72 (м, обробляють надлишком 2М ефірної НСІ і фільтру- 1Н), 7,31 (д, 9-8,3Гц, 2Н), 8,03 (д, 9-8,1Гц, 2Н); З ють з одержанням триоксолану 02162 (516мг, ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б 26,49, 26,90, 31,14, 6595, сумішшю двох діастереомерів 1:1) у вигляді 34,58, 34,81, 36,43, 36,80, 43,10, 108,14, 111,54, безбарвної твердої речовини. Т.пл. 2407 розкл. 126,99, 127,23, 130,46, 152,54, 171,45. Анал. роз- (ефір); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,26 (уш.с, 2Н), рах. для СгзНгвО5: С, 71,85; Н, 7,34. Виявлено: С, 1,55-2,42 (м, ЗОН), 2,97-3,21 (м, 2Н), 9,33 (уш.с, 71,68; Н, 7,33. 1Н), 9,37 (уш.с, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГуц, СОСІ») 5 цис-Адамантан-2-спіро-3-8-|(4- 24,83, 24,87, 26,56, 26,90, 26,97, 29,45, 32,58, (етоксикарбонілуфенокси|метил|-124- 34,80, 34,82, 34,94, 36,39, 36,51, 36,85, 52,70, триоксаспіро|4.5|декан (02166). До розчину О2119 54,89, 55,12, 106,82, 106,91, 111,67, 112,32. Анал. (0,597, 2,0ммоль), трифенілфосфіну (0,63г, розрах. для СггНзеСІМОз: С, 66,39; Н, 9,12; М, 3,52. 2,4ммМмоль) і етил-4-гідроксибензоату (0,50г,

Виявлено: С, 66,28; Н, 8,97; М, 3,54. З,Оммоль) в ТГФ (12мл) при 0"С по краплях дода-

Гідрохлорид цис-адамантан-2-спіро-3'-8'- ють розчин діїзопропілазодикарбоксилату (0,65г, (амінометил)-12',4-триоксаспіро І4.5|декану З,2ммоль) в ТГФ (0,5мл). Суміш далі нагрівають до (027163). Розчин 027146 (423мг, ТІммоль) і моногід- кімнатної температури і нагрівають при даній тем- рату гідразину (150мг, Зммоль) в хлороформі пературі протягом 2 годин перед видаленням роз- (9мл) і метанолі (мл) нагрівають при 5 57С протя- чинників. Неочищений продукт очищають флеш- гом 48 годин. Реакційну суміш охолоджують до хроматографією (силікагель, 2095 ефіру в гекса- кімнатної температури і фільтрують для видален- нах) з одержанням триоксолану 02166 (0,65г, ня твердих побічних продуктів. Фільтрат промива- 7390) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. ють водою (1Омл) і насиченим розчином солі 142-1437С (гексани/ефір 91); "Н ЯМР (500МГуЦ, (1Омл), сушать над Мд5О», фільтрують і концент- СОСІв) 6 1,38 (т, 9-7,2Гц, ЗН), 1,30-1,58 (м, 2Н), рують. Тверду речовину розчиняють в ефірі 1,60-2,21 (м, 21Н), 3,82 (д, У9-5,9Гц, 2Н), 4,34 (кв, (1Омл), обробляють 1М ефірної НСІ (1 2мл) і філь- 9У-7,2Гц, 2Н), 6,88 (д, У-9,0Гц, 2Н), 7,97 (д, У-8,8Гц, трують. Перекристалізацією з ефіру одержують 2Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІв) б 14,35, 26,48, триоксолан 02163 (8Омг, 2495) у вигляді жовтува- 26,85, 26,87, 33,72, 34,78, 34,80, 36,14, 36,40, тої твердої речовини Т.пл. 1462 розкл. (ефір); /"Н 36,79, 60,58, 72,43, 108,64, 111,41, 113,97, 122,84,

ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,23-1,42 (м, 2Н), 1,59-2,20 131,50, 162,75, 166,38. Анал. розрах. для СовіНзаОбв: (м, 21Н), 2,86 (уш.с, 2Н), 8,35 (уш.с, ЗН); ЗС ЯМР С, 7,0,56; Н, 7,74. Виявлено: С, 70,72; Н, 7,76. (125,7МГц, СОСІз) б 26,45, 26,86, 27,61, 33,27, транс-Адамантан-2-спіро-3-8'- 34,45, 34,76, 36,37, 36,77, 39,25, 44,88, 107,92, фталімідометил-12.2-триоксаспіро|4.5|декан 111,52. Анал. розрах. для С17НгвСІМОз: С, 61,90; Н, (02167). Для основного ізомеру (цис) див. 02146. 8,56; М, 4,25. Виявлено: С, 59,83; Н, 8,21; М, 5,07. Розчин О-метилоксиму 2-адамантанону (2,23Г, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-|(4"- 124ммоль) і 4-фталімідометилциклогексанону (етоксикарбоніл)феніл|-1",2',4-триоксаспіро (3,20г, 12,4ммоль) в пентані (100мл) і СНоСі

І4.5|декан, (02164). Розчин О-метилоксиму 2- (5омл) обробляють озоном у відповідності до за- адамантанону /(1,10г, 6б,2ммоль) і 0 4-4- гальної методики. Неочищений продукт очищають (етоксикарбоніл)уфеніл|циклогексанону (1,7Ог, флеш-хроматографією (силікагель, 2595 ефіру в 6б,2ммоль) в пентані (100мл) і СНесСі» (5Омл) обро- гексанах і 4095 СНеоСі2 в гексанах) з одержанням бляють озоном відповідно до загальної методики. триоксолану 02167 (0,16г, 390) у вигляді безбарв-

Неочищений продукт очищають флеш- ної твердої речовини. Т.пл. 140-1422С (етанол); /"Н хроматографією (силікагель, 1095 ефіру в гекса- ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,40-2,17 (м, 23Н), 3,60 (д, нах) з одержанням триоксолану 02164 (1,60г, 9-7,5Гц, 2Н), 7,68-7,75 (м, 2Н), 7,82-7,88 (м, 2Н); 6395) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 130 ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 26,63, 27,03, 27,69, 129-132" (гексани/"ефір 91); "Н ЯМР (500МГЦ, 33,46, 34,83, 34,99, 35,71, 36,51, 36,93, 42,98,

СОСІз) 5 1,38 (т, 9-7,2Гуц, ЗН), 1,63-2,22 (м, 22Н), 108,58, 111,74, 123,25, 132,19, 133,91, 168,52. 2,56-2,71 (м, 1Н), 4,36 (кв, 9У-7,2Гц, 2Н), 7,27 (д, Анал. розрах. для С25НгоМОв: С, 70,90; Н, 6,90; М, 9У-7,8Гц, 2Н), 7,96 (д, 9У-8,0Гц, 28); Зб яЯМР 3,31. Виявлено: С, 70,75; Н, 7,03; М, 3,25. (125,7МГц, СОСІз) б 14,34, 26,49, 26,89, 31,18, Адамантан-2-спіро-3-124,910,12- 34,59, 34,80, 36,42, 36,80, 42,99, 60,76, 108,18, гексаоксадиспіро(4.2.4.2|тетрадекан-11'-спіро-2"- 111,51, 126,77, 128,54, 129,74, 151,39, 166,57. адамантан (02169). Розчин О-метилоксиму 2- адамантанону (1,80г, 10ммоль) і 1,4-

циклогександіону (2,24г, 20ммоль) в пентані (бОмл) хлорид (137мг, 1,2бммоль). Одержану суміш пе- і СНосі2 (40мл) обробляють озоном відповідно до ремішують при кімнатній температурі протягом 16 загальної методики. Неочищений продукт очища- годин, розбавляють СНеоСі» (1О0мл) і промивають ють флеш-хроматографією (силікагель, 1095 ефіру водою (1О0мл) і насиченим розчином солі (10мл). в гексанах) з одержанням триоксолану 02169 Органічний шар відділяють, сушать над Модзаоха і (34бмг, 1695, суміш двох діастереомерів 2:1) у ви- концентрують. Залишок розтирають в ефірі з оде- гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 156- ржанням триоксолану 02173 (110мг, 3095, суміші 1582 (гексани); "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) 5 1,92 (с, двох діастереомерів 3:2) у вигляді безбарвної 8Н), 1,60-2,25 (м, 28Н); ЗО ЯМР (125,7МГц, СОСІз) твердої речовини. Т.пл. 132-134"С (ефір); "ІН ЯМР б 26,45, 26,83, 26,86, 31,57, 34,72, 34,75, 34,80, (500МГц, СОСІз) 5 1,47-2,20 (м, 22Н), 3,38 (с, 1,8Н), 34,84, 36,29, 36,31, 36,74, 107,65, 107,71, 111,72. 3,48 (с, 1,2Н), 3,99 (с, 1,2Н), 4,23 (с, 0,8Н), 4,46 (с,

Анал. розрах. для СгбНзвОв: С, 70,24; Н, 8,16. Ви- 1,2Н), 4,55 (с, 0,8Н), 4,42-4,58 (м, 1Н), 7,09-7,46 (м, явлено: С, 70,18; Н, 8,28. 5Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОС) 6 26,41, 26,80,

Дигідрохлорид адамантан-2-спіро-3-8'- 26,87, 27,11, 28,74, 33,31, 33,54, 34,67, 34,74,

К226,6-тетраметил-2-піперидиніл)аміно|-124- 34,93, 36,29, 36,72, 44,76, 45,52, 51,71, 55,36, триоксаспіро(4.5|декану (02171). До розчину 0205 59,20, 71,54, 72,30, 107,56, 111,65, 125,61, 126,74, (555мг, 2ммоль) в 1,2-дихлоретані (1Омл) додають 127,10, 127,30, 128,33, 128,78, 137,93, 139,04, 4-аміно-2,2,6,6-тетраметилпіперидин (344мг, 169,30, 169,82. Анал. розрах. для С26Наз5МО»5: С, 2,2ммоль) і оцтову кислоту (10 крапель). Реакційну 70,72; Н, 7,99; М, 3,17. Виявлено: С, 70,76; Н, 8,02; суміш перемішують при кімнатній температурі про- М, 3,08. тягом 15хв. перед доданням триацетоксиборгідри- Адамантан-2-спіро-3'-8'- ду натрію (677мг, З,2ммоль). Суміш перемішують І(метоксіацетил)циклогексиламіно|-12,4- протягом 5 годин перед гасінням 1М водним Маон триоксаспіро(4.5|декан (02174). До розчину 07162 (2мл). Одержану суміш екстрагують СНесі» (40мл), (з3ЗОмг, 0,8Зммоль) в СНесСі» (1Омл) при 0"С дода- промивають водою (2х1О0мл) і насиченим розчи- ють триетиламін (251мг, 2,49ммоль) і метоксіаце- ном солі (2х10мл), сушать над Мдзо»х і концент- тилхлорид (135мг, 1,24ммоль). Одержану суміш рують. Залишок розчиняють в ефірі (2мл), оброб- перемішують при кімнатній температурі протягом ляють надлишком 2М ефірної НСІ і фільтрують з 16 годин, розбавляють СНесіг (1Омл) і промивають одержанням триоксолану 02171 (650мг, 66905, су- водою (1О0мл) і насиченим розчином солі (10мл). мішшю двох діастереомерів 1:1) у вигляді безбар- Органічний шар відділяють, сушать над Мозох і вної твердої речовини. Т.пл. 1657С розкл. (ефір); концентрують. Залишок розтирають в ефірі з оде-

ІН ЯМР (500МГЦц, ДМСО-ав) 6 1,43 (с, 6Н), 1,45 (с, ржанням триоксолану 02174 (109мг, 30905, суміші 6Н), 1,46-2,37 (м, 26Н), 3,14-3,40 (м, 1Н), 3,55-3,79 двох діастереомерів 4:11) у вигляді безбарвної (м, 1), 8,28-8,45 (м, 1Н), 9,25-9,47 (м, 2Н), 9,55- твердої речовини. Т.пл. 140-1427С (ефір); "Н ЯМР 9,72 (м, 1); ЗС ЯМР (125,7МГц, ДМСО-йв) 5 (500МГц, СОСІз) 6 1,02-2,20 (м, ЗОН), 2,32-2,12 (М, 24,03, 24,07, 25,96, 26,38, 29,78, 31,70, 34,38, 2Н), 2,81-3,05 (м, 1Н), 3,40 (с, 2,4 Н), 3,42 (с, 0,6 Н), 34,43, 34,55, 35,81, 35,88, 36,22, 37,00, 45,66, 3,48-3,69 (м, 1Н), 4,02 (с, 1,6Н), 4,03 (м, 04Н); С 45,71, 50,74, 50,93, 56,22, 56,26, 107,42, 107,46, ЯМР (125,7МГц, СОС) 6 25,25, 26,00, 26,44, 111,13, 111,41. Анал. розрах. для 26,84, 27,89, 29,77, 33,50, 34,21, 34,77, 36,32,

Сг25На«Сі2М2Оз:1,5Н20: С, 57,90; Н, 9,14; М, 5,40. 36,73, 55,51, 56,10, 58,84, 73,12, 73,71, 107,39,

Виявлено: С, 57,65; Н, 8,74; М, 5,36. 107,52, 111,83, 168,17. Анал. розрах. для

Гідрохлорид аміногідразону адамантан-2- С25НзоМО»5: С, 69,25; Н, 9,07; М, 3,23. Виявлено: С, спіро-3-8'-оксо-12',4-триоксаспіро І4.5|декану 69,12; Н, 9,06; М, 3,23. (02172). До розчину 0205 (555мг, 2ммоль) в ТГФ цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-(2'-гідроксіаміно- (11мл), воді (Змл) і етанолі (3, 5мл) додають 2М 2'-оксоетил)-12' 4 -гриоксаспіро(4.5|декан (02175). водну НСІ (1,5мл) і бікарбонат аміногуанідину До розчину 0278 (322мг, 1,0ммоль) в ефірі (10мл) (299мг, 2,2ммоль). Суміш перемішують при кімна- при 0"С додають триетиламін (202мг, 2ммоль) і тній температурі протягом 30 годин перед вида- етилхлорформіат (217мг, 2ммоль). Суміш перемі- ленням розчинників. Залишок розтирають в ета- шують при 0"С протягом 15хв. перед доданням нолі (10 мл) і одержаний осад збирають свіжеприготованого розчину гідроксиламіну. (Су- фільтрацією і промивають ТГф з одержанням три- спензію гідрохлориду гідроксиламіну (17Омг, оксолану 07172 (476мг, 64905) у вигляді безбарвної 2,4А8ммМоль) і бікарбонату натрію (203Змг, твердої речовини. Т.пл. 1502 розкл. (етанол); /Н 2,48ммоль) в метанолі (5мл) перемішують при

ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,46-2,27 (м, 18Н), 2,42- кімнатній температурі протягом 15хв. Супернатант 2,61 (м, 2Н), 2,62-2,83 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 7,63 використовують як такий). Одержану суміш пере- (уш.с, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н); ЗС ЯМР мішують при кімнатній температурі протягом 12 (125,7МГц, СОСІз) б 24,83, 26,37, 28,77, 31,72, годин, розбавляють ефіром (10мл), промивають 32,49, 33,62, 34,70, 34,74, 34,84, 36,23, 36,26, водою (10мл), сушать над Мд5оОх і концентрують. 36,65, 107,26, 112,27, 156,57, 157,93. Анал. розрах. Неочищений продукт очищають флеш- для Сі7Н27СІМаОз: С, 55,05; Н, 7,34; М, 15,11. Ви- хроматографією (силікагель, 595 метанолу в явлено: С, 55,14; Н, 7,51; М, 15,30. СНесі») і послідовної перекристалізацією з етанолу

Адамантан-2-спіро-3'-8'- з одержанням триоксолану 02175 (95мг, 2895) у

І(метоксіацетил)бензиламіно!|-1",2,4-триоксаспіро вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 138-

І4.5|декан, (02173). До розчину 07160 (342мг, 140"С (етанол); "Н ЯМР (500МГуц, ДМСО-дв) 5 0,81-

О,84ммоль) в СНоСі» (10мл) при 0С додають 1,27 (м, ЗН), 1,40-2,19 (м, 22Н), 8,65 (с, 1Н), 10,33 триетиламін (255мг, 2,53ммоль) і метоксіацетил- (с, 13); ЗС ЯМР (125,7МГц, ДМСО-ав) б 25,84,

26,25, 29,40, 32,60, 33,35, 34,26, 35,81, 36,13, імідазол-1-ілметил)-12'4-триоксаспіро(4.5|декану 38,68, 108,33, 110,44, 167,91. Анал. розрах. для (02179). До розчину 02145 (1,08г, З Тммоль) в

СівН27 МО»: С, 64,07; Н, 8,07; М, 4,15. Виявлено: С, ефірі (дОмл) додають 1М ефірної НСІ (3,5мл). 64,11; Н, 8,10; М, 3,97. Одержаний осад збирають фільтрацією з одер- цис-Адамантан-2-спіро-3-8-((4- жанням триоксолану 02179 (1,14г, 97905) у вигляді карбоксифенокси)метилі-1,2' 4 -триоксаспіро безбарвної твердої речовини. Т.пл. 153-1562С; Н

І4.5|декан (02176). Суміш 072166 (0,30г, ЯМР (500МГц, СОСІ»з) 6 1,19-1,46 (м, 2Н), 1,50-2,19

О,бдммоль), КОН (0,38г), ТГФ (10мл), метанолу (м, 21Н), 4,24 (уш.с, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), (ТОмл) і води (2мл) нагрівають при 5072 протягом 9,70 (с, 1Н), 15,94 (уш.с, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГЦ,

З годин. Суміш концентрують до 5мл, розбавляють СОСІв) б 26,38, 26,77, 27,26, 33,20, 34,71, 36,29, водою (15мл) і підкисляють 1М водної НСІ (мл). 36,68, 37,17, 54,75, 107,85, 111,62, 119,72, 121,22,

Одержану тверду речовину збирають фільтрацією 135,82. Анал. розрах. для СгоНгоСІМ2Оз: С, 63,06; з одержанням триоксолану 02176 (0,21г, 75905) У Н, 7,67; М, 7,35. Виявлено: С, 63,21; Н, 7,63; М, вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 165- 7,30. 1682; "Н ЯМР (500МГЦц, ДМСоО-ав) 5 1,15-1,27 (м, Гідрохлорид цис-адамантан-2-спіро-3'-8-|(4- 2Н), 1,50-2,17 (м, 21Н), 3,88 (д, 9У-6,2Гц, 2Н), 7,00 (45'-дигідро-4,4"-диметил-2'-оксазоліл)феніл|- (д, 9-8,8Гц, 2Н), 7,87 (д, 9-8,3Гц, 2); ЗС ЯМР 1у2А4-триоксаспіро(4.5|декану (22180). До розчи- (125,7МГц, ДМСО-дв) 6 25,99, 26,40, 26,53, 35,27, ну 02154 (0,21г, 0,48ммоль), в ефірі (Умл) і СНосСі» 34,45, 35,35, 35,95, 36,26, 72,09, 108,70, 110,71, (Імл) додають 1М ефірної НСІ (0,5мл). Одержаний 114,41, 123,04, 131,50, 162,47, 167,15. Анал. роз- осад збирають фільтрацією з одержанням триок- рах. для СгаНзоОв: С, 69,54; Н, 7,30. Виявлено: С, солану 02180 (0,20г, 88905) у вигляді безбарвної 69,67; Н, 7,21. твердої речовини. Т.пл. 143-1457С; "НН ЯяЯМР цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-(1'Н-124- (500МГц, СОСІз) 6 1,58-2,25 (м, 28Н), 2,58-2,80 (м, триазол-1-ілметил)-12,4-триоксаспіро|4.5|декан 1Н), 4,69 (уш.с, 2Н), 7,44 (уш.с, 2Н), 8,40 (уш.с, (02177). До суспензії 6095 Ман (0,08г, 2ммоль) в 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 26,44, 26,84,

ДМФА (4мл) в атмосфері азоту при 0"С додають 27,19, 30,87, 34,37, 34,76, 36,39, 36,74, 43,21, розчин 1,2,4-триазолу (0,14г, 2ммоль) в ДМФА 63,92, 83,36, 107,83, 111,59, 117,60, 128,16, 131,38, (4мл). Суміш перемішують протягом ЗОхв. перед 156,27, 168,98. Анал. розрах. для С27НзеСІМО»: С, доданням по краплях розчину метансульфонату 68,41; Н, 7,65; М, 2,95. Виявлено: С, 68,26; Н, 7,80; 02119 (0,37г, 1,0ммоль) в ДМФА (4мл). Суміш на- М, 2,90. грівають при 50 "С протягом 2 годин перед гасін- Цитрат цис-адамантан-2-спіро-3'-8'- ням водою (40мл) і далі екстрагують етилацетатом (амінометил)-1,2',4"-триоксаспіро|4.5) декану (ЗхЗОмл). Об'єднані екстракти промивають наси- (02181). Стадія 1. Розчин 02146 (1,00г, ченим розчином солі (ЗхЗОмл), сушать над Ма5о», 2,3бммоль) і моногідрату гідразину (0,50Гг, фільтрують і концентрують. Кристалізацією зали- 10ммоль) в хлороформі (22,5мл) і метанолі (2,5мл) шку з суміші гексани/ефір (4:11) одержують триок- нагрівають в атмосфері азоту при 557"С протягом солан 02177 (0,21г, 6195) у вигляді безбарвної 25 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнат- твердої речовини. Т.пл. 123-124"С (гексани/ефір ної температури і фільтрують для видалення тве- 41); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,17-1,42 (м, 2Н), рдих побічних продуктів. Фільтрат промивають 1,50-2,19 (м, 21), 4,02 (д, 9У-7,0Гуц, 2Н), 7,95 (с, водою (1Омл) і насиченим розчином солі (1О0мл), 1Н), 8,02 (с, 1); ЗС ЯМР (125,7МГЦц, СОСІз») 5 сушать над Мо5О»4, фільтрують і концентрують. 26,43, 26,82, 27,48, 33,43, 34,75, 36,35, 36,47, Неочищений продукт очищають флеш- 36,73, 54,84, 108,19, 111,57, 143,35, 152,10. Анал. хроматографією (силікагель, СНСІзЗ/МеоН/ЕзМм, розрах. для СтоН27МзОз: С, 66,06; Н, 7,88; М, 12,16. 90:10:11) з одержанням цис-адамантан-2-спіро-3-8-

Виявлено: С, 65,86; Н, 8,06; М, 11,89. (амінометил)-12,4-триоксаспіро|(4.5|декану (0,63г, цис-Адамантан-2-спіро-3-8'(4- 9195) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н метилсульфоніл)феніл|-12,24- ЯМР (500МГц, ДМСО-йдв) 6 1,14-1,22 (м, 2Н), 1,30- триоксаспіро(4.5|декан (02178). Розчин -О- 1,40 (м, 2Н), 1,60-2,10 (м, 21Н), 2,55 (д, У-6,6ГцЦ, метилоксиму 2-адамантанону (0,54г, Зммоль) і 4- 2Н). Стадія 2. До розчину вищезгаданого аміну

І4-(метилсульфоніл)феніл|циклогексанону (0,75г, (0,40г, 1,3бммоль) в ацетоні (1Омл) додають роз-

Зммоль) в пентані (5Омл) і СНеСі» (5Омл) оброб- чин лимонної кислоти (0,25г, 1,30ммоль) в ацетоні ляють озоном відповідно до загальної методики. (ІОмл). Суміш перемішують при кімнатній темпе-

Неочищений продукт очищають флеш- ратурі протягом ЗОхв. і фільтрують. Фільтрат кон- хроматографією (силікагель, 3095 етилацетату в центрують і обробляють ефіром (25мл). Одержа- гексанах) з одержанням триоксолану 027178 (0,22г, ний залишок збирають фільтрацією, 1895) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. перерозчиняють в метанолі (5мл) і концентрують з 132-135"С (гексани/СНоСі» 41); "Н ЯМР (500МГЦ, одержанням триоксолану 02181 (0,30г, 4595). у

СОСІв) 6 1,62-2,19 (м, 22Н), 2,60-2,74 (м, 1Н), 3,04 вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 76- (с, ЗН), 7,40 (д, 9У-8,3Гц, 2Н), 7,86 (д, У-8,0Гц, 2Н); 77"б; ІН ЯМР (500МГц, ДМСО-ав) 5 1,04-1,21 (м, 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б 26,48, 26,88, 31,14, 2Н), 1,56-2,04 (м, 21Н), 2,53 (АВ система, 4Н), 2,69 34,48, 34,80, 36,43, 36,78, 42,94, 44,53, 107,95, (д, У-7,3Гц, 2Н), 7,78 (уш.с, ЗН), 11,50 (уш.с, 2Н); 111,64, 127,59, 127,80, 138,45, 152,59. Анал. роз- 30 ЯМР (125,7МГц, ДМСО-йв) 6 25,95, 26,37, рах. для СгзіНзоО55: С, 66,00; Н, 7,22. Виявлено: С, 27,10, 33,01, 33,88, 34,40, 34,42, 35,90, 36,23, 66,08; Н, 7,16. 43,61, 44,43, 71,35, 108,29, 110,81, 171,39. Анал.

Гідрохлорид цис-адамантан-2-спіро-3'-8-(1'Н- розрах. для С2зНз5МОчїо:0,4НгО: С, 55,52; Н, 7,36;

М, 2,82. Виявлено: С, 55,25; Н, 7,25; М, 2,66.

Адамантан-2-спіро-3-8-((2-(1 Н-імідазол-1- годин перед гасінням 1М водним Маон (2мл). іл)етокси|карбоніл|-12,4и-триоксаспіро (4.5|декан Одержану суміш екстрагують СНесСі» (40мл), про- (027182). До розчину 0272 (0,31г, 1,0ммоль), три- мивають водою (2х10мл) і насиченим розчином фенілфосфіну (0,26г, ТЧ,ммоль) і /1-(2- солі (2х10мл), сушать над Мд5Ох і концентрують. гідроксіетил)імідазолу (0,11г, 1,0ммоль) в ТГФ Залишок розчиняють в ефірі (2мл), обробляють (1Омл) при 0"С додають по краплях розчин діїзоп- надлишком 2М ефірної НСІ і фільтрують з одер- ропілазодикарбоксилату (0,20г, 1,0ммоль) в ТГфФ жанням триоксолану 07184 (401мг, 5496, сумішШЮ (2мл). Суміш далі нагрівають до кімнатної темпе- двох діастереомерів 1:11) у вигляді безбарвної ратури і перемішують при даній температурі про- твердої речовини. Т.пл. 1107С розкл. (ефір); "Н тягом 16 годин перед видаленням розчинників. ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 5 0,39-0,60 (м, 2Н), 0,61-0,85

Неочищений продукт очищають // флеш- (м, 2Н), 1,22-1,43 (м, 1Н), 1,59-2,45 (м, 22Н), 2,76- хроматографією (силікагель, 1906 метанол в мети- 3,02 (м, 2Н), 3,08- 3,35 (м, 1Н), 9,65 (уш.с, 2Н); С ленхлориді) з одержанням триоксолану 07182 ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 4,83, 4,87, 7,06, 7,13, (0,21г, 5295, суміш двох діастереомерів 3:1) у ви- 25,87, 25,94, 26,37, 26,73, 26,77, 32,29, 34,67, гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 75-76 34,70, 34,79, 36,20, 36,28, 36,66, 48,93, 49,25, (ефір/гексани 11); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,60- 54,42, 54,60, 106,74, 106,75, 111,77, 112,28. Анал. 2,18 (м, 22Н), 2,25-2,48 (м, 1Н), 4,20 (т, 9У-5,3Гу, розрах. для Сгон2СІМО:з: С, 64,94; Н, 8,72; М, 3,79. 2Н), 433 (т, У25,1Гу, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), Виявлено: С, 65,18; Н, 8,56; М, 3,83. 7,57 (с, 1Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,11, Гідрохлорид адамантан-2-спіро-3'-8'- 26,27, 26,44, 26,47, 26,84, 26,87, 33,21, 33,40, (циклопропіламіно)-1",2',4"-триоксаспіро (4.5|декану 34,75, 34,76, 34,78, 34,81, 36,35, 36,37, 36,75, (07185). До розчину 0205 (555мг, 2ммоль) в 1,2- 36,78, 41,15, 45,87, 63,06, 107,65, 108,11, 111,38, дихлоретані (1Омл) додають циклопропіламін 111,61, 119,02, 129,31, 137,33, 174,34. Анал. роз- (125мг, 2,2ммоль) і оцтову кислоту (10 крапель). рах. для СгоНзоМгОв: С, 65,65; Н, 7,51; М, 6,96. Ви- Реакційну суміш перемішують при кімнатній тем- явлено: С, 65,86; Н, 7,58; М, 6,78. пературі протягом 15хв. перед доданням триаце- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(Ц4- токсиборгідриду натрію (677мг, 3З,2ммоль). Суміш (гідроксіаміно)карбоніл|феніл|-124- перемішують протягом 5 годин перед гасінням 1М триоксаспіро(4.5|декан (02183). Суміш етилхлор- водним Маон (2мл). Одержану суміш екстрагують форміату (013г, Л1,2ммоль), 02165 (0,41г, СНеСі» (40мл), промивають водою (2х10мл) і наси- 1,0ммоль) і триетиламіну (0,13г, 1,3ммоль), ефіру ченим розчином солі (2х10мл), сушать над Мда5О4 (5мл), ТГФ (5мл) ії ДМФА (5мл) перемішують при і концентрують. Залишок розчиняють в ефірі (2мл),

ОС протягом 1 години. Тверду речовину видаля- обробляють надлишком 2М ефірної НСІ і фільт- ють фільтрацією і фільтрат додають до свіжепри- рують з одержанням триоксолану 07185 (348МмгГ, готованого розчину гідроксиламіну. До суспензії 4996, сумішшю двох діастереомерів 1:1) у вигляді

КОН (84мг, 1,5ммоль) в метанолі (мл) при 0'С безбарвної твердої речовини. Т.пл. 102-1032С роз- додають розчин пдрохлориду пдроксиламіну Кл. (ефір); ІН ЯМР (500МГЦ, СсОсІз) 5 0,69-1,05 (м, (010г, 1,5ммоль) в метанолі (2мл). Реакційну су- 2Н), 1,20-1,45 (м, 2Н), 1,59-2,21 (м, 20Н), 2,22-2,45 міш перемішують при 0"С протягом 15хв. і фільт- (м, 2Н), 2,46-2,69 (м, 1Н), 3,01-3,39 (м, 1Н), 9,62 рують для видалення твердих побічних продуктів. (уш.с, 23); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 3,85

Фільтрат використовують як такий). Одержану су- 26,21, 26,24, 26,40, 26,78, 28,80, 27,49, 27,94, міш перемішують при кімнатній температурі протя- 3235 3470, 34,73, 3486. 36.24, 3632. 36.70 гом 1 години і концентрують. Неочищений продукт 5685, 57,19, 106,76, 106,78, 111,84, 112,34. Анал. розтирають в хлороформі (бмл) при 4572 протягом розрах. для СізНзоСІМО з: С, 64,12; Н, 8,50; М, 3,94. 1бхв. і охолоджують до кімнатної температури. Виявлено, С. в400 НВ ам 384.

Осад збирають фільтрацією і перекристалізовують цис-Адамантан-2-спіро-3-8-- з суміші хлороформ/метанол (2:11) з одержанням ((метоксіацетил)аміно|-1",2",4-триоксаспіро триоксолану 07183 (0,13г, 3395) у вигляді безбар- 4.5Ідекан. (02186). До розчину О2137 (550Мг вної твердої речовини. Т.пл. 167-168" (хлоро- 1,74ммоль) в СНоСі» (10мл) при 0С додають форм/метанол 2:1); "Н ЯМР (500МГу, ДМСО дб) 5 триетиламін (350мг, 3,48ммоль) і метоксіацетил- 1,40-2,17 (м, 22Н), 2,57-2,80 (м, 1Н), 7,29 (д, хлорид (198мг, 1,82ммоль). Одержану суміш пе-

У-т,8гц, 2Н),.7,67 (д, У-7,9Гц, 2Н), 8,95 (с, 1Н), ремішують при кімнатній температурі протягом 16 11,14 (с, ШУ Зб ЯМР (125,7МГц, ДМСО-ав) 5 годин, розбавляють СНеСі» (10мл) і промивають 26,03, 26,44, 31,06, 34,21, 34,48, 36,01, З6,30, водою (10мл) і насиченим розчином солі (10мл). 41,61, 108,26, 110,83, 126,82, 127,25, 130,92, Органічний шар відділяють, сушать над. Мод5ох і 149,41, 164,47. Анал. розрах. для СгзНгоМО5: С, концентрують. Неочищений продукт очищають 69,15; Н, 7,32; М, 3,51. Виявлено: С, 68,89; Н, 7,30; флеш-хроматографією (силікагель, 85 ефіру в

М, 3,70. | гексанах) з одержанням триоксолану 07186

Гідрохлорид о адамантан-2-спіро-3-8- (379мг, 6296) у вигляді безбарвної твердої речови-

Кциклопропілметил)аміно|-1524- ни. Т.пл. 105-1062С (ефір); "Н ЯМР (500МГЦ, триоксаспіро(4.5)декану (02184). До розчину 0205 СОСІв) 5 1,40-1,61 (м, 2Н), 1,62-2,21 (м, 20Н), 3,41 (555мг, 2ммоль) в 1,2-дихлоретані (10мл) додають (с, ЗН), 3,86 (с, 2Н), 3,80-3,96 (м, 1Н), 6,35-6,49 (м, циклопропанметиламін (156мг, 2,2ммоль) і оцтову 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,34, 26,72 кислоту (10 крапель). Реакційну суміш перемішу- 2967. 32568. 3484 3620, 36.63, 4584, 5894. ють при кімнатній температурі протягом 15хв. пе- 71,83, 107,53, 111 Ат, 168,65. Анал. розрах. для ред доданням триацетоксиборгідриду натрію С5НоМО: С, 64,93; Н, 8,32; М, 3,99. Виявлено: С (677мг, 3,2ммоль). Суміш перемішують протягом 5 па !

64,81; Н, 8,31; М, 3,91. (диметиламіносульфоніл)-12,4-триокса-8'- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'- азаспіро(4.5|декан (02190). До розчину 02780

І(диметиламіно)карбонілІаміно|-124- (30їмг, ммоль), що перемішується в СНосСі» триоксаспіро(4.5| декан (02187). До розчину (ІОмл), при кіхмнатній температурі додають 02137 (550мг, 1,74ммоль) в СНесСі» (1Омл) при 07С триетиламін (0,4мл, Зммоль) і диметиламіносуль- додають триетиламін (352мг, 3,48ммоль) і диме- фонілхлорид (0,1Змл, 1,2ммоль). Суміш перемі- тилкарбамоїлхлорид (197мг, 1,82ммоль). Одержа- шують при кімнатній температурі протягом З годин ну суміш перемішують при кімнатній температурі перед видаленням розчинника. Залишок розбав- протягом 16 годин, розбавляють СНеосіг (10мл) і ляють ефіром (15мл), промивають водою промивають водою (1Омл) і насиченим розчином (2х10мл), сушать над Мд5оОх і концентрують. Кри- солі (1Омл). Органічний шар відділяють, сушать сталізацією залишку з суміші ефір/гексани (1:1) над Мд5оОзх і концентрують. Неочищений продукт одержують триоксолан 02190 (З01мг, 8195) у ви- очищають флеш-хроматографією (силікагель, 9095 гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 104- ефіру в гексанах) з одержанням триоксолану 1062 (ефір/гексани 1:1); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз)

О2187 (346мг, 5795) у вигляді безбарвної твердої 5 1,62-2,17 (м, 18Н), 2,82 (с, 6Н), 3,29-3,53 (м, 4Н); речовини. Т.пл. 142-144"С (ефір); "Н ЯМР 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 5 26,40, 26,79, 34,24, (500МГц, СОСІз) 6 1,92-1,55 (м, 2Н), 1,62-2,21 (м, 34,71, 34,80, 36,36, 36,67, 38,18, 44,51, 106,23, 20Н), 2,88 (с, 6Н), 3,62-3,85 (м, 1Н), 4,15-4,29 (м, 112,25. Анал. розрах. для Сі7НовМ2О5С: С, 54,82; 1); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,42, 26,79, Н, 7,58; М, 7,52. Виявлено: С, 54,70; Н, 7,38; М, 30,67, 32,86, 34,72, 36,07, 36,28, 36,72, 47,91, 7,50. 107,94, 111,45, 157,69. Анал. розрах. для Гідрохлорид адамантан-2-спіро-3-8'-амідино-

СіеНзоМ2гОл: С, 65,12; Н, 8,63; М, 7,99. Виявлено: С, 12',4-триокса-8'-азаспіро(4,5| декану (02191). До 65,30; Н, 8,68; М, 8,06. розчину 0280 (301мг, їТммоль) і триетиламіна

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4- (202мг, 2ммоль), що перемішується в ДМФА (2мл) морфолінілкарбоніл)-12,4-триокса-8'- і СНесСі» (2мл), при кімнатній температурі додають азаспіро(4.5|декан (02188). До розчину 02780 М,М-діізопропілетиламін (130мг, 2ммоль). Після (301мг, Тммоль) і триетиламіну (202мг, 2ммоль) в додання гідрохлориду 1Н-піразолу-1-

Снесіь (7мл) при с додають А- карбоксамідину (147мг, їммоль) реакційна суміш морфолінкарбонілхлорид (170мг, 1,1ммоль). Су- стає каламутною суспензією. Перемішування про- міш перемішують при кімнатній температурі протя- довжують протягом З годин, під час даного періоду гом 16 годин, розбавляють СНеСі» (10мл) і проми- реакційна суміш перетворюється в прозорий роз- вають водою (2х10мл) і насиченим розчином солі чин. Додання сухого ефіру (15мл) до вищезгадано- (1Омл), сушать над Мд5оОх і концентрують. Крис- го розчину приводить до одержання безбарвного талізацією залишку з етанолу одержують триоксо- осаду, який далі фільтрують і промивають ефіром лан 07188 (310мг, 8295) у вигляді безбарвної (Зх5мл). Зібрану тверду речовину перекристалізо- твердої речовини. Т.пл. 132-134"С (етанол); "/Н вують з суміші ефір/СНесСіг (3:1), одержують три-

ЯМР (500МГц, СОСІзв) 5 1,60-2,21 (м, 18Н), 3,18- оксолан 07191 (302мг, 88905) у вигляді безбарвної 3,28 (м, 4Н), 3,29-3,58 (м, АН), 3,60-3,82 (м, 4Н); ЗС твердої речовини. Т.пл. 144-1487С (ефір/СНесСіг

ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,42, 26,82, 34,37, 31); "Н ЯМР (500МГц, ДМСО-йв) б 1,57-2,17 (м, 34,73, 34,82, 36,39, 36,70, 44,59, 47,41, 66,62, 18Н), 3,41-3,69 (м, 4Н), 7,72 (с, 48); Зб ЯМР 107,03, 112,04, 163,66. Анал. розрах. для (125,7МГц6, ДМСО-йв) 6 25,93, 26,31, 33,61, 34,38,

СгоНзоМ2гО»: С, 63,47; Н, 7,99; М, 7,40. Виявлено: С, 34,43, 35,76, 36,15, 43,39, 106,29, 111,74, 156,36. 63,24; Н, 7,84; М, 7,44. Анал. розрах. для СівНгвСІМзОз: С, 55,89; Н, 7,62; цис-Адаманатан-2-спіро-3'-8-(2'-(4- М, 12,22. Виявлено: С, 55,73; Н, 7,54; М, 12,23. морфолініл)-2'-оксоетил|-124- Адамантан-2-спіро-3-8-((4- триоксаспіро(4.5|декан (02189). До розчину 0778 хлорфеніламіно)карбоніл|-12',4-триокса-8'- (322мг, 1,0ммоль) в ефірі (1Омл) при 0"С додають азаспіро(4.5|декан (02192). До розчину 02780 триетиламін (202мг, 2ммоль) і етилхлорформіат (301мг, Тммоль) і триетиламіну (202мг, 2ммоль) в (217мг, 2ммоль). Суміш перемішують при 0"С про- СНьСіЬ (Тмл) при 0-5" додають 4- тягом 15хв. перед доданням морфоліну (175мг, хлорфенілізоціанат (154мг, 17ммоль). Реакційну 2ммоль). Одержану суміш перемішують при кімна- суміш перемішують при кімнатній температурі про- тній температурі протягом 12 годин, розбавляють тягом 16 годин, розбавляють СНеосСі» (1Омл), про- ефіром (10мл), промивають водою (1Омл), сушать мивають водою (2х10мл) і насиченим розчином над МдзоОх і концентрують. Неочищений продукт солі (1Омл). Органічний шар сушать над Мд5ох і очищають кристалізацією з етанолу з одержанням концентрують. Залишок очищають кристалізацією триоксолану 02189 (290мг, 7495) у вигляді безбар- з метанолу з одержанням триоксолану 07192 вної твердої речовини. Т.пл. 118-1207С (етанол); (346мг, 8396) у вигляді безбарвної твердої речови-

ІН ЯМР (500МГЦ, СОСІз) б 1,16-1,35 (м, 2Н), 1,60- ни. Т.пл. 132-134"С (метанол); "Н ЯМР (500МГЦ, 2,16 (м, 21Н), 2,21 (д, У-6,9Гц, 2Н), 3,38-3,54 (м, СОСІв) б 1,61-2,17 (м, 18Н), 3,42-3,77 (м, 4Н), 6,43 2Н), 3,55-3,82 (м, 6Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 (с, 1), 7,17-7,37 (м, 4); ЗС ЯМР (125,7МГЦ, 26,48, 26,86, 30,28, 33,26, 34,05, 34,79,. 36,39, СОС) б 26,41, 26,81, 34,34, 34,73, 34,82, 36,38, 36,79, 39,01, 41,93, 46,18, 66,66, 66,97, 108,58, 36,67, 42,34, 106,65, 112,32, 121,19, 128,20, 128,86, 111,35, 170,67. Анал. розрах. для Сг2НззМО»: С, 137,53, 154,46. Анал. розрах. для СгаНа7С1М2О: С, 67,49; Н, 8,50; М, 3,58. Виявлено: С, 67,46; Н, 8,39; 63,08; Н, 6,50; М, 6,69. Виявлено: С, 62,95; Н, 6,36;

М, 3,34. М, 6,65.

Адамантан-2-спіро-3'-8'-

Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4-фторфенокси)- (З5О0мг, 3,48ммоль) і янтарний ангідрид (17бмг, 12',4-триоксаспіро(4.5|декан (02193). Розчин О- 1,74ммоль). Одержану суміш перемішують при метилоксиму 2-адамантанону (895мг, 5ммоль) і 4- кімнатній температурі протягом 24 годин, концент- (4-фторфенокси)циклогексанону (950мг, 5,1ммоль) рують і розтирають у воді (Зх1Омл), гексанах в циклогексані (8Омл) і СНеосСі» (20мл) обробляють (2х10мл) і ТГФ (Бмл) з одержанням триоксолану озоном відповідно до загальної методики. Неочи- 07196 (350мг, 5395) у вигляді безбарвної твердої щений продукт очищають флеш-хроматографією речовини. Т.пл. 122-1242С (ТГФ); "Н ЯМР (500МГЦ, (силікагель, 595 ефіру в гексанах) і послідовною ДМСО-4в) 5 1,33-1,57 (м, 2Н), 1,62-2,19 (м, 20Н), кристалізацією з суміші етанол/СНоСі» (19:1) з 2,31-2,41 (м, 2Н), 2,42-2,57 (м, 2Н), 3,65-3,82 (м, одержанням триоксолану 02193 (250мг, 1396) у 1Н), 7,83-7,87 (м, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, ДМСО- вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 102- дв) 5 26,00, 26,39, 29,34, 29,43, 32,20, 34,43, 35,88, 1047С (етанол/СНоСь 1971); "Н ЯМР (500МГу, 36,26, 45,65, 108,07, 110,81, 170,41, 173,99. Анал.

СОбІз) 6 1,57-2,21 (м, 22Н), 4,29-4,41 (м, 1Н), 6,79- розрах. для СгоНгоМОв: С, 63,31; Н, 7,70; М, 3,69. 6,89 (м, 2Н), 6,91-7,05 (м, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГЦц, Виявлено: С, 63,46; Н, 7,68; М, 3,84.

СОСІз) 5 26,48, 26,88, 27,82, 30,06, 34,79, 34,85, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-((2",5'-діоксо-1"- 36,43, 36,79, 72,54, 108,22, 111,71, 115,87 (д, піролідиніл)метил|-1,2',2-триоксаспіро|4.5|декан ун23,3Гц), 117,44 (д, 9У-8,2Гц), 153,44, 157,34 (д, (02197). До розчину 07119 (0,29г, 1ммоль), три- у239,0Гц). Анал. розрах. для Сг2Но7БО»: С, 70,57; фенілфосфіну (0,42г, 1,6ммоль) і сукциніміду

Н, 7,27. Виявлено: С, 70,71; Н, 7,33. (0,11г, 1,їммоль) в ТГФ (бмл) при 0"С додають

Адамантан-2-спіро-3'-8'- розчин ОІРАО (0,32г, 1,6ммоль) в ТГФф (Імл). Су-

Кдіїзопропіламіно)карбоніл|-12 4 -триокса-8'- міш нагрівають до кімнатної температури і пере- азаспіро(4.5|декан (02194). До розчину 0280 мішують протягом ночі. Після видалення розчин- (З01мг, Іммоль) і триетиламіну (30Змг, Зммоль) в ника неочищений продукт очищають флеш-

СнесСіІ» (10мл) при 0-57"С додають діїзопропілкар- хроматографією (силікагель, 2595 ефіру в гекса- бамоїлхлорид (164мг, Тїммоль). Реакційну суміш нах) і послідовною перекристалізацією з суміші перемішують при кімнатній температурі протягом гексани/СНоСі» (3:11) з одержанням триоксолану 16 годин, розбавляють СНесСі2 (10мл), промивають О7197 (0,30г, 8095) у вигляді безбарвної твердої водою (2х10мл) і насиченим розчином солі (10мл). речовини. Т.пл. 147-1482С (гексани/СНеосСі» 311); /Н

Органічний шар сушать над МдзОх4 і концентру- ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,37-1,59 (м, 2Н), 1,61-2,35 ють. Залишок очищають кристалізацією з метано- (м, 21), 2,92 (с, АН), 3,59 (д, 9-7,1Гц, 2Н); С лу з одержанням триоксолану 02194 (290мг, 7495) ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 26,39, 26,79, 27,70, у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 114- 28,02, 33,46, 34,69, 34,71, 34,74, 36,28, 36,71, 11672 (метанол); "Н ЯМР (500МГЦ, СОС!Із) 6 1,27 43,75, 108,32, 111,25,177,26. Анал. розрах. для (д, 94-6,8Гу, 12Н), 1,60-2,21 (м, 18Н), 3,11-3,39 (м, СаіНго МО»: С, 67,18; Н, 7,79; М, 3,73. Виявлено: С, 4Н), 3,60 (септет, У-66Гц, 2Н); Зб ЯМР 67,12; Н, 7,81; М, 3,63. (125,7МГц, СОСІвз) 6 21,57, 26,44, 26,84, 34,39, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(3'- 34,72, 34,81, 36,40, 36,73, 45,26, 47,52, 107,29, карбоксифеніл)-1,2' 4 -триоксаспіро|4.5|декан 111,79, 163,59. Анал. розрах. для Сг2НзвМ2Ол: С, (02198). Суміш 02208 (0,38г, 0,92ммоль), КОН 67,32; Н, 9,24; М, 7,14. Виявлено: С, 67,14; Н, 9,13; (0,36г), ТГФ (10мл), метанолу (1Омл) і води (2мл)

М,7,11. нагрівають при 502С протягом 2 годин. Суміш кон- цис-Адамантан-2-спіро-3-8'-Ктрет- центрують, розбавляють водою (10мл) і підкисля- бутилацетил)аміно|-12',4-триоксаспіро (4.5)|декан ють 1М водної НСІ до рН-2. Одержану тверду ре- (07195). До розчину 07137 (550мг, 1,74ммоль) в човину збирають фільтрацією і промивають

СнаСіг (1Омл) при 0"С додають триетиламін сумішшю гексани/ефір (1Омл, 2:11) з одержанням (529мг, 5,22ммоль) і трет-бутилацетилхлорид триоксолану 02198 (0,28г, 7995) у вигляді безбар- (з04мг, 2,26ммоль). Одержану суміш перемішують вної твердої речовини. Т.пл. 150-15222; "Н ЯМР при кімнатній температурі протягом 16 годин, роз- (500МГц, СОСІз) 5 1,63-2,22 (М, 22Н), 2,58-2,73 (м, бавляють СНеСі2 (10мл) і промивають водою 1Н), 7,40 (дд, 9-7,7, 7,7ГЦ, 1), 7,46 (д, 9-7,4Гц, (1Омл) і насиченим розчином солі (1Омл). Органіч- 1Н), 7,95 (д, 9У-7,7ГЦ, 1Н), 7,97 (с, 1Н); "3С ЯМР ний шар відділяють, сушать над Мд5оО» і концент- (125,7МГц, СОСІв) б 26,51, 26,91, 31,31, 34,63, рують. Неочищений продукт очищають флеш- 34,82, 36,43, 36,82, 42,72, 108,21, 111,49, 128,13, хроматографією (силікагель, 7595 ефіру в гекса- 128,60, 128,75, 129,46, 132,06, 146,59, 171,58. нах) з одержанням триоксолану 02195 (335МГ, Анал. розрах. для СгзНовО5: С, 71,85; Н, 7,34. Ви- 5195) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. явлено: С, 71,74; Н, 7,30. 142-1442С (ефір); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,02 Адамантан-2-спіро-3'-8'-карбамоїл-1224- (с, 9Н), 1,30-1,51 (м, 2Н), 1,52-1,99 (м, 20Н), 1,96 триокса-8'-азасгаро|4.5|декан (07199). До розчину (с, 2Н), 3,79-3,95 (м, 1Н), 5,23-5,28 (м, 1Н); С 0780 (450мг, 1,49ммоль) в СНесСі» (12мл) при кім-

ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,44, 26,82, 29,77, натній температурі додають опіридин (1,2мл, 30,00, 30,79, 32,76, 34,76, 36,31, 36,74, 46,45, 14,9мл), НОАс (0,82мл, 14,9ммоль), гриетиламін 50,69, 107,76, 111,63, 170,97. Анал. розрах. для (О0,4мл, 2,98ммоль) і ціанат калію (243Змг,

Сг22Нза5МО»а: С, 69,99; Н, 9,34; М, 3,71. Виявлено: С, 2,98ммоль). Після перемішування протягом 35 70,15; Н, 9,38; М, 3,65. годин реакційну суміш виливають в суміш ефіру цис-Адамантан-2-спіро-3'-3'-|(3'-карбокси-1'- (5Омл) і води (5Омл). Органічний шар відділяють, оксопропіл)аміно!|-12,4-триоксаспіро(4.5|декан промивають насиченим розчином солі (15мл), су- (02196). До розчину 02137 (550мг, 1,74ммоль) в шать над Мд5О»4 і концентрують. Кристалізацією

СНа2Сі»2 (1Омл) при 0"С додають триетиламін залишку з суміші ефір/СНесі» (3:11) одержують три- промивають водою (1Омл) і насиченим розчином оксолан 07199 (449мг, 98905) у вигляді безбарвної солі (1ІОмл). Органічний шар відділяють, сушать твердої речовини. Т.пл. 140-142" (ефір/СНосСі» над Мд5оОх4 і концентрують. Неочищений продукт 31); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,57-2,21 (м, 18Н), очищають розтиранням в гексанах з одержанням 3,31-3,69 (м, 4Н), 4,55 (с, 2Н); "З3С ЯМР (125,7МГЦц, триоксолану 07202 (З350мг, 4990) у вигляді безбар-

СОСІз) 6 26,41, 26,81, 34,27, 34,73, 34,81, 36,37, вної твердої речовини. Т.пл. 130-132"С (гексани); 36,69, 42,25, 106,72, 112,21, 157,65. Анал. розрах. ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,35-1,52 (м, 2Н), 1,61 для СівНгаМ2О4:0,4Н2гО: С, 60,89; Н, 7,92; М, 8,88. (с, 6Н), 1,62-2,06 (м, 20Н), 2,07 (с, ЗН), 3,75-3,95

Виявлено: С, 60,86; Н, 7,60; М, 8,84. (м, 1), 5,77-5,93 (м, 1); С ЯМР (125,7МГЦ,

Адаманатан-2-спіро-3'-8'-(2'- СОСІв) 6 21,87, 24,29, 26,43, 26,81, 29,73, 32,68, (етилсульфоніл)етил|-12' 4 -триокса-8'- 34,75, 36,30, 36,73, 46,51, 81,35, 107,66, 111,65, азаспіро(4.5|декан (02200). До розчину 02780 169,15, 172,35. Анал. розрах. для Сг22НззМОв: С, (450мг, 149ммоль) в СНоСі» (1Омл) і метанолі 64,84; Н, 8,16; М, 3,44. Виявлено: С, 64,80; Н, 7,93; (1Омл) при кімнатній температурі додають триети- М, 3,52. ламін (0,4мл, 2,98мл) з подальшим доданням ети- Адамантан-2-спіро-3-8-(1"- лвінілсульфону (0,15мл, 1,49ммоль). Одержану піролідинілкарбоніл)-12,4-триокса-8'- суміш перемішують при кімнатній температурі про- азаспіро(4.5|декан (02203). До розчину 0280 тягом З годин перед видаленням розчинників. За- (301мг, ТІммоль) і триетиламіну (З0Змг, Зммоль) в лишок розбавляють ефіром (15мл), промивають СН (ІОмл) при с додають 1- водою (2х10мл), сушать (Мд5зО») і концентрують. піролідинкарбонілхлорид (118мг, тїммоль). Суміш

Кристалізацією неочищеного продукту з суміші перемішують при кімнатній температурі протягом ефір/гексани (1:11) одержують триоксолан 07200 16 годин, розбавляють СНесі» (10мл), промивають (415мг, 7295) у вигляді безбарвної твердої речови- водою (2х10мл) і насиченим розчином солі (10мл). ни. Т.пл. 105-107" (ефір/гексани 1:11); "Н ЯМР Органічний шар відділяють, сушать над Модзаоха і (50О0МГц, СОС») 6 1,39 (т, уУ-7,6Гуц, ЗН), 1,57-2,21 концентрують. Кристалізацією залишку з метанолу (м, 18Н), 2,41-2,59 (м, 2Н), 2,60-2,78 (м, 2Н), 2,89 одержують триоксолан 02203 (152мг, 4295) у ви- (т, У-6,5Гц, 2Н), 3,09 (т, 9-6,5ГЦ, 2Н), 3,14 (кв, гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 130- уЕ7,Агц, 2Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз») 5 6,59, 132"С (метанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,61- 26,40, 26,80, 34,33, 34,71, 34,79, 36,34, 36,69, 215 (м, 22Н), 3,23-3,57 (м, 8); МЗС яЯМР 48,56, 49,74, 50,94, 51,10, 106,54, 111,85. Анал. (125,7МГц, СОСІз) б 25,53, 26,44, 26,83, 34,51, розрах. для Сі9НзіМО55: С, 59,19; Н, 8,10; М, 3,63. 34,73, 34,82, 36,40, 36,72, 43,94, 48,38, 107,26,

Виявлено: С, 58,98; Н, 7,95; М, 3,65. 111,90, 162,56. Анал. розрах. для СгоНзоМгОа: С, цис-Адамантан-2-спіро-3-8-((4- 66,27; Н, 8,34; М, 7,73.. Виявлено: С, 66,33; Н, 8,30; фторфеніл)аміно|-1,24-триоксаспіро (|4.5|декан М, 7,60. (02201). До розчину 0205 (555мг, 2ммоль) в 1,2- цис-Адамантан-2-спіро-3-8-((4- дихлоретані (1Омл) додають 4-фторанілін (236мг, метоксикарбонілфеніл)метилі-172,4- 2,12ммоль) і оцтову кислоту (10 крапель). Реакцій- триоксаспіро(4.5|декан (02204). Розчин -О- ну суміш перемішують при кімнатній температурі метилоксиму 2-адамантанону (895мг, 5ммоль) і 4- протягом 15хв. перед доданням триацетоксиборгі- ((4-метоксикарбонілфеніл)метил|циклогексанону дриду натрію (677мг, З3,2ммоль). Суміш перемішу- (1,277, ммоль) в циклогексані (8дОмл) і СНосСі» ють протягом 5 годин перед гасінням 1М водним (20мл) обробляють озоном відповідно до загальної

Маон (2мл). Одержану суміш екстрагують СНоСі» методики. Неочищений продукт очищають флеш- (40мл), промивають водою (2х10мл) і насиченим хроматографією (силікагель, 595 ефіру в гексанах) розчином солі (2х10мл), сушать над Ма5ох і кон- і послідовною перекристалізацією з суміші ета- центрують з одержанням масла (517мг, 6996, су- нол/СНаСі» (19:11) з одержанням триоксолану міш двох діастереомерів 2:1). Розтиранням в ефірі 02204 (950мг, 4695) у вигляді безбарвної твердої і гексанах одержують триоксолан 07201 (280мг, речовини. Т.пл. 104-1062С (етанол/СНесі» 19:11); "Н 37965) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. ЯМР (500МГу, СОСІз) х 1,19-1,37 (м, 2Н), 1,49-2,07 118-1202С (гексани); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б (м, 21Н), 2,56 (д, У-6,9Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 7,20 (д, 1,37-1,52 (м, 2Н), 1,53-2,21 (м, 20Н), 3,19-3,27 (м, У-7,9Гц, 2Н), 7,95 (д, 9-7,9Гц, 2Н); Зб ЯМР 1Н), 3,28-3,49 (м, 1Н), 6,41-6,63 (м, 2Н), 6,77-6,99 (125,7МГц, СОСІз) б 26,48, 26,87, 29,90, 34,08, (м, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,46, 26,87, 34,78, 36,38, 36,80, 38,00, 42,86, 51,95, 108,76, 30,10, 32,75, 34,77, 34,81, 36,34, 36,76, 50,92, 111,28, 127,91, 129,08, 129,57, 146,42, 167,12. 108,08, 111,58, 114,14 (д, 9У-7,3ГЦ), 115,71 (д, Анал. розрах. для Со5НагО5: С, 72,79; Н, 7,82. Ви- 9У-22,АГЦ), 143,44, 155,70 (д, 9У-234,9Гц). Анал. явлено: С, 72,72; Н, 7,85. розрах. для СггНгвЕМОз: С, 70,75; Н, 7,56; М, 3,75. цис-Адамантан-2-спіро-3-8-(2-гідрокси-2-

Виявлено: С, 70,85; Н, 7,42; М, 3,76. метилпропіл)-12 4 -триоксаспіро|4.5|декан цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-((2'-ацетокси-2'- (02205). До розчину 0261 (350мг, Іммоль) в метилпроіоніл)аміно|-1",2',4"-триоксаспіро(4.5|декан СНесі» при -78"С додають метиллітій (Змл, 1,6М в (07202). До розчину 07137 (550мг, 1,74ммоль) в ефірі, 4,0ммоль). Реакційну суміш перемішують

СНоСі» (1Омл) при 0С додають триетиламін при -78"С протягом 2 годин перед гасінням водою. (529мг, 5,22мМммоль) і 2-ацетокси-2- Органічний шар відділяють і водний шар екстра- метилпропіонілхлорид (430мг, 2,61ммоль). Одер- гують СНеСі» (2х10мл). Об'єднані органічні шари жану суміш перемішують при кімнатній температу- промивають водою (1Омл) і насиченим розчином рі протягом 16 годин, розбавляють СНесі» (10мл) і солі (1ІОмл), сушать над Мд5О», фільтрують і кон-

центрують. Неочищений продукт очищають крис- 7,6Гу, 1), 7,39 (д, 9-7,7Гц, 1), 7,88 (д, 9-7,7Гц, талізацією з етанолу з одержанням триоксолану 1Н), 7,89 (с, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІв) б 02205 (262мг, 7895) у вигляді безбарвної твердої 14,35, 26,50, 26,90, 31,33, 34,64, 34,81, 36,43, речовини. Т.пл. 96-98"С (етанолу) "Н ЯМР 36,81, 42,78, 60,90, 108,24, 111,47, 127,48, 127,98, (500МГц, СОСІз) 5 1,23 (с, 6Н), 1,21-1,37 (м, 2Н), 128,41, 130,62, 131,21, 146,38, 166,70. Анал. роз- 1,40 (д, 9-5,5Гц, 2Н), 1,43-1,61 (м, 1Н), 1,62-2,09 рах. для Со5НзгОв: С, 72,79; Н, 7,82. Виявлено: С, (м, 20Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,49, 26,89, 72,61; Н, 7,60. 30,03, 31,99, 32,47, 34,31, 34,78, 34,80, 36,40, Мезилат цис-адамантан-2-спіро-3'-8'- 36,82, 49,76, 71,39, 108,62, 111,17. Анал. розрах. (амінометил)-12,4-триоксаспіро(4.5|декану для СгоНзгОм: С, 71,39; Н, 9,59. Виявлено: С, 71,44; (02209). До розчину цис-адамантан-2-спіро-3'-8'-

Н, 9,39. (амінометил)-12,4-триоксаспіро(4.5|декану (0,30г, цис-Адамантан-2-спіро-3-8-(2'4-діоксо-3'- 1,02ммоль) в ефірі (1Омл) і СНосСі» (мл) додають імідазолідиніл)метил/|-124- розчин метансульфонової кислоти (010г, триоксаспіро(4.5|декан (02206). До розчину 027119 1,04ммоль) в ефірі (ЗОмл). Одержану суміш конце- (0,29г, 1Тммоль), трифенілфосфіну (0,42г, нтрують до 1Омл і вміщують при -207"С протягом 1,6ммоль) і гідантоїну (0,11г, 1,ї1ммоль) в ДМФА ночі. Тверду речовину збирають фільтрацією з (бмл) і ТГФ (бмл) при 0"С додають розчин СІРАО одержанням триоксолану 02209 (0,34г, 86905). у (0,32г, 1,6ммоль) в ТГФ (мл). Суміш нагрівають вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 146- до кімнатної температури і перемішують протягом 1482С; "Н ЯМР (500МГЦц, ДМСоО-ав) 5 1,01-1,23 (м, ночі. Після видалення розчинників неочищений 2Н), 1,51-2,07 (м, 21), 2,34 (с, ЗН), 2,69 (уяв. т, продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- У6,0Ггц, 2Н), 7,70 (уш.с, ЗН); ЗС ЯМР (125,7МГЦц, гель, 2595 ацетону в гексанах) і послідовною пере- ДМСО-йав) 6 25,95, 26,36, 27,09, 33,01, 33,85, 34,39, кристалізацією з суміші гексани/СНесіг» (5:1) з оде- 34,41, 35,89, 36,22, 43,61, 108,28, 110,79. Анал. ржанням триоксолану 02206 (0,21г, 5695) у вигляді розрах. для СівНзіМОвє5: С, 55,50; Н, 8,02; М, 3,60. безбарвної твердої речовини. Т.пл. 158-160 (ге- Виявлено: С, 55,41; Н, 7,94; М, 3,58. ксани/СНесі» 5:1); "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6 1,21- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'- 1,41 (м, 2Н), 1,58-2,19 (м, 21), 3,40 (д, У-6,9Гц, Кфенілсульфоніл)метил/|-12,4-триокса-8'- 2Н), 3,99 (с, 2Н), 5,81 (с, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГЦц, азаспіро(4.5|декан (02210). Розчин О-метилоксиму

СОСІз) 6 26,47, 26,87, 27,69, 33,54, 34,77, 34,79, 2-адамантанону (1,79г, 10ммоль) і 4- 35,10, 36,36, 36,79, 43,76, 46,27, 108,43, 111,36, Кфенілсульфоніл)метил|циклогексанону (1,20г, 158,35, 171,31. Анал. розрах. для СгоНгвМ2О»5: С, 4,76ммоль) в пентані (5Омл) і СНосСі» (25мл) обро- 63,81; Н, 7,50; М, 7,44. Виявлено: С, 63,68; Н, 7,31; бляють озоном відповідно до загальної методики.

М, 7,39. Неочищений продукт очищають флеш- п-Тозилат цис-адамантан-2-спіро-3-8'- хроматографією (силікагель, 3395 ефіру в гекса- (амінометил)-12' 4 -триоксаспіро(4.5)| декану нах) з одержанням триоксолану 02210 (0,78Гг, (02207). До розчину цис-адамантан-2-спіро-3'-8'- 3995) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. (амінометил)-12',4"-триоксаспіро(4.5|декану 120-1227С (ефір/гексани 1:11); "Н ЯМР (500МГЦ, (1,465г, 5ммоль) в ефірі (бОмл) і СНеосі» (20мл) СОС») 6 1,25-1,46 (м, 2Н), 1,60-2,21 (м, 21Н), 2,99 додають розчин п-Т5ОН (0,96г, 5ммоль) в ефірі (д, У-6,3Гц, 2Н), 7,54-7,62 (м, 2Н), 7,63-7,70 (м, (ВОмл). Одержану суміш вміщують при -202С про- 1Н), 7,88-7,96 (м, 2Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 тягом ночі. Тверду речовину збирають фільтраці- 26,44, 26,83, 30,11, 31,19, 33,69, 34,75, 34,76, єю з одержанням триоксолану 02207 (2,24г, 9690) 36,35, 36,75, 61,79, 107,77, 111,53, 127,73, 129,32, у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 162- 133,63, 140,21. Анал. розрах. для СгзНзоО55: С, 164"С; "ІН ЯМР (500МГЦц, ДМСоО-ав) 5 1,01-1,23 (м, 66,00; Н, 7,22. Виявлено: С, 66,15; Н, 7,10. 2Н), 1,51-2,07 (м, 21Н), 2,29 (с, ЗН), 2,68 (уяв. т, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(1'"Н-піразол-1'- 95,7ГЦц, 2Н), 7,12 (д, 9-7,8Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,3ГЦ, ілметил)-12,4-триоксаспіро(4.5| декан (07211). 2Н), 7,68 (уш.с, ЗН); ЗС ЯМР (125,7МГц, ДМСО-йв) До суспензії 6095 Ман (0,08г, 2ммоль) в ДМФА 20,93, 25,95, 26,36, 27,08, 32,99, 33,86, 34,40, (дмл) в атмосфері азоту при 0"С додають розчин 34,41, 35,89, 36,22, 43,63, 108,28, 110,80, 125,65, піразолу (0,14г, 2ммоль) в ДМФА (4мл). Суміш 128,21, 137,77, 145,7. Анал. розрах. для перемішують протягом З0хв. перед доданням по

СгаНзоМОв5: С, 61,91; Н, 7,58; М, 3,01. Виявлено: краплях розчину метансульфонату 02119 (0,37г,

С, 61,78; Н, 7,38; М, 2,97. 1,0ммоль) в ДМФА (4мл). Реакційну суміш нагрі- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-|(3'- вають при 507"С протягом 2 годин, гасять водою етоксикарбоніл)феніл|-12',4-триоксаспіро (4Омл) і далі екстрагують етилацетатом (ЗхЗОмл).

І4.5|декан (02208). Розчин О-метилоксиму 2- Об'єднані екстракти промивають насиченим роз- адамантанону (0,65г, 2,бммоль) і 000 4-(3- чином солі (ЗхЗОмл), сушать над Ма5О», фільтру- етоксикарбоніл)феніл|циклогексанону (0,47г, ють і концентрують. Неочищений продукт очища- 2,вммоль) в пентані (5Омл) і СНеосСі» (25мл) оброб- ють флеш-хроматографією (силікагель, 3395 ефіру ляють озоном відповідно до загальної методики. в гексанах) з одержанням триоксолану 02211

Неочищений продукт очищають флеш- (0,28г, 8195) у вигляді безбарвної твердої речови- хроматографією (силікагель, 1095 ефіру в гекса- ни. Т.пл. 103-106. (гексани/СНесСі» 4:11); "Н ЯМР нах) з одержанням триоксолану 02208 (0,50г, (500МГЦц, СОСІзв) б 1,19-1,37 (м, 2Н), 1,53-2,18 (м, 4790) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 21Н), 3,77 (д, 9-7,1Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 7,33 (с, 72-13" (9595 етанол); "Н ЯМР (500МГу, СОСІз) 5 1Н), 7,51 (с, 17); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 1,39 (т, У-7 Гц, ЗН), 1,61-2,21 (м, 22Н), 2,55-2,69 26,47, 26,85, 27,63, 33,60, 34,77, 36,37, 36,78, (м, 1Н), 4,37 (кв, 9-7,1Гц, 2Н), 7,35 (дд, 9-7,6,

37,16, 57,46, 105,02, 108,52, 111,43, 129,63, 139,41. 126,98, 129,23, 130,24, 147,48, 171,61. Анал. роз-

Анал. розрах. для СгоНгвМ2Оз: С, 69,74; Н, 8,19; М, рах. для СгаНзоО5: С, 72,34; Н, 7,59. Виявлено: С, 8,13. Виявлено: С, 69,88; Н, 8,18; М, 8,17. 72,16; Н, 7,37. цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-(11'-діоксидо-3'- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'і-фталімідоетил- оксо-1,2'-бензізотіазол-2'(3'Н)-іл)уметилі|-1,24- 12,4 -триоксаспіро(4.5|декан (02215). Розчин О- триоксаспіро(4.5|декан (027212). До розчину 02119 метилоксиму 2-адамантанону (895мг, 5ммоль) і 4- (0,29г, 1Тммоль), трифенілфосфіну (0,42г, фталімідоетилциклогексанону (1,35г, 5ммоль) в 1,ммоль) і сахарину (0,20г, 1,їммоль) в ТГФф циклогексані (в5мл) і СНоСіІ» (15мл) обробляють (1Омл) при 0"С додають розчин ОІРАЮО (0,32г, озоном відповідно до загальної методики. Неочи- 1бммоль) в ТГФ (мл). Суміш нагрівають до кім- щений продукт очищають флеш-хроматографією натної температури і перемішують протягом ночі. (силікагель, 1595 ефіру в гексанах) і подальшою

Після видалення розчинника неочищений продукт кристалізацією з етанолу з одержанням триоксо- очищають флеш-хроматографією (силікагель, 2590 лану 02215 (1,33г, 61905) у вигляді безбарвної ефіру в гексанах) і послідовною перекристалізаці- твердої речовини. Т.пл. 136-1382С (етанол); /Н єю з суміші гексани/СНоСі» (4:11) з одержанням ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,15-1,43 (м, ЗН), 1,49-2,21 триоксолану 07212 (0,17г, 37905) у, вигляді безбар- (м, 22Н), 3,70 (д, 9У-7,5Гц, 2Н), 7,62-7,78 (м, 2Н), вної твердої речовини. Т.пл. 152-155". (гекса- 7,79-7,97 (м, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 ни/СНесі» 4:11); "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6 1,23-1,45 26,48, 26,87, 29,81, 33,78, 34,04, 34,76, 34,79, (м, 2Н), 1,59-2,18 (м, 21Н), 3,63 (д, 9-7,4Гц, 2Н), 36,05, 36,38, 36,80, 108,73, 111,18, 123,14, 132,16, 7,80-7,90 (м, 2Н), 7,93 (д, 9У-7,1Гц, 1Н), 8,06 (д, 133,84, 168,33. Анал. розрах. для СобНзіМО»: С, уУ7АГгц, 1); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б 26,49, 71,97; Н, 7,14; М, 3,20. Виявлено: С, 71,50; Н, 6,93; 26,88, 27,79, 33,50, 34,79, 34,80, 35,14, 36,39, М, 3,16. 36,81, 44,49, 108,43, 111,39, 120,93, 125,22, 127,33, Адамантан-2-спіро-3'-8-(4"-піридинілметил)- 134,31, 134,73, 137,64, 159,26. Анал. розрах. для 12,4 -триокса-8'-азаспіро(4.5| декан (02216). До

СгаНгоМОвє5: С, 62,73; Н, 6,36; М, 3,05. Виявлено: розчину 0280 (200мг, 0,6бммоль), що перемішу-

С, 62,74; Н, 6,18; М, 3,02. ється в 1,2-дихлоретані (5мл), при кімнатній тем- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'- пературі додають триетиламін (0,2мл, 1,2ммоль) з

І(метоксіаміно)карбоніл|метил|-124- подальшим доданням 4-піридинкарбоксальдегіду триоксаспіро (4.5) декан (02213). До розчину 02778 (71мг, 0,6бммоль) і триацетоксиборгідриду натрію (322мг, ТІммоль) в СНоСі» (10мл) при 0"С додають (197мг, 0,924ммоль). Одержану суміш перемішу- триетиламін (202мг, 2ммоль) і етилхлорформіат ють при кімнатній температурі протягом 2 годин, (217мг, 2ммоль). Після перемішування суміші при гасять насиченим водним розчином Мансоз (5мл)

ОС протягом 15хв. додають метоксиламін. |До і екстрагують етилацетатом (Зх1Омл). Об'єднані суспензії гідрохлориду метоксиламіну (167мг, органічні екстракти сушать над Ма5О», фільтрують 2ммМмоль) в метанолі (5мл) додають Мансоз і концентрують. Кристалізацією неочищеного про- (164мг, 2ммоль). Суміш перемішують при кімнатній дукту з суміші ефір/метанол (3:1) одержують три- температурі протягом 15хв.ї. Одержану суміш пе- оксолан 07216 (167мг, 71905) у вигляді безбарвної ремішують при кімнатній температурі протягом 12 твердої речовини. Т.пл. 124-1267С (ефір/метанол годин, розбавляють СНеСіг (10мл), промивають 321); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,59-2,19 (м, 18Н), водою (1Омл), сушать над Мозох» і концентрують. 2,37-2,51 (м, АН), 3,52 (с, 2Н), 7,27 (д, 4-4,9Гу, 2Н),

Неочищений продукт очищають кристалізацією з 8,54 (д, 9-5,0Гц, 2Н); С ЯМР (125,7МГЦц, СОСІз) 5 метанолу з одержанням триоксолану 02213 (0,177, 26,45, 26,87, 34,45, 34,74, 34,83, 36,40, 36,75, 4890) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 51,24, 61,20, 106,94, 111,70, 123,63, 148,00, 149,81. 72-Т147С (метанол); "Н ЯМР (500МГц, ДМСО-ав) 5 Анал. розрах. для СгіНоаМ2Оз: С, 70,76; Н, 7,92; М, 0,99-1,21 (м, 2Н), 145-211 (м, 23Н), 3,56 (с, ЗН), 7,86. Виявлено: С, 70,80; Н, 7,77; М, 7,65. 10,93 (с, 1); ЗС ЯМР (125,7МГц, ДМСО-дв) б цис-Адамантан-2-спіро-3-8'-|((27- 25,96, 26,37, 29,54, 32,64, 33,50, 34,40, 35,91, тіазоліл)аміно|Їкарбоніл|метил|-1224- 36,25, 38,86, 63,34, 108,49, 110,64, 168,09. Анал. триоксаспіро(4.5|декан (02217). До розчину 0778 розрах. для С1і9НгоМО»5: С, 64,93; Н, 8,32; М, 3,99. (322мг, ТІммоль) в СНесСі» (1Омл) при 0"С додають

Виявлено: С, 64,79; Н, 8,13; М, 3,76. триетиламін (30З3мг, Зммоль) і етилхлорформіат цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-((4- (217мг, 2ммоль). Суміш перемішують при 0"С про- карбоксифеніл)метилі-12,4"-триоксаспіро тягом 15хв. перед доданням 2-амінотіазолу

І4.5|декан (02214). Суміш 02204 (412мг, Тммоль), (100мг, їммоль). Одержану суміш перемішують маон (120мг, Зммоль), метанолу (1Омл) і води при кімнатній температурі протягом 12 годин, кон- (1Омл) перемішують при кімнатній температурі центрують і розтирають у воді. Неочищений про- протягом 16 годин. Після видалення розчинників дукт очищають кристалізацією з етанолу з одер- залишок підкисляють 6М водної НСІ (4мл) до рН-2 жанням триоксолану 02217 (0,29г, 7290) у вигляді і одержаний осад збирають фільтрацією і далі безбарвної твердої речовини. Т.пл. 160-162" кристалізують з 9575 етанолу з одержанням триок- (етанол); "Н ЯМР (500МГу, СОСІз) 6 1,19-1,47 (м, солану 02214 (182мг, 4690) у вигляді безбарвної 2Н), 1,51-2,18 (м, 21Н), 2,46 (д, 9У-6,9Гц, 2Н), 7,02 твердої речовини. Т.пл. 160-1627С (9595 етанол); (д, 9-3,6Гц, 1Н), 7,42 (д, У-3,6Гц, 1Н), 12,51 (с, 1Н); 'Н ЯМР (500МГу, СОСІз) 5 1,09-1,39 (м, 2Н), 1,43- 130 ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 26,46, 26,84, 30,10, 2,22 (м, 21Н), 2,59 (д, 9У-7,1Гц, 2Н), 7,25 (д, 33,23, 33,91, 34,77, 36,37, 36,77, 42,81, 108,35,

У-7,9Гц, 2Н), 8,04 (д, 9-7,9Гц, 2Н); МС ЯМР 111,45, 113,68, 136,10, 159,96, 170,18. Анал. роз- (125,7МГц, СОСІз) б 26,49, 26,88, 29,92, 34,08, рах. для СгіНовіМгО«5: С, 62,35; Н, 6,98; М, 6,93. 34,79, 36,39, 36,80, 38,00, 42,95, 108,74, 111,31, Виявлено: С, 62,28; Н, 6,92; М, 6,87.

цис-Адамантан-2-спіро-3-8-((1"- (177мг, 7595) у вигляді безбарвної твердої речови- піперидинілкарбоніл)метил|-124- ни. Т.пл. 108-1102С (ефір/метанол 3:1); "Н ЯМР триоксаспіро(4.5|декан (02218). До розчину 0778 (500МГц, СОСІз) 6 1,58-2,21 (м, 18Н), 2,38-2,52 (м, (322мг, 1,0ммоль) в СНеСіг (1Омл) при 0"С дода- 2Н), 2,53-2,69 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 7,18-7,45 (м, ють триетиламін (202мг, 2ммоль) і етилхлорфо- 5Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 26,47, 26,88, рміат (217мг, 2ммоль). Суміш перемішують при 34,46, 34,75, 34,83, 36,40, 36,78, 51,09, 62,50,

ОС протягом 15хв. перед доданням піперидину 107,26, 111,56, 126,99, 128,21, 128,96, 138,63. (100мг, 1,2ммоль). Одержану суміш перемішують Анал. розрах. для Сгг2НгоМОз: С, 74,33; Н, 8,22; М, при кімнатній температурі протягом 12 годин, кон- 3,94. Виявлено: С, 74,52; Н, 8,17; М, 4,03. центрують і розтирають у воді. Неочищений про- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'- дукт очищають кристалізацією з етанолу з одер- Камінокарбоніл)аміно|-127,4- жанням триоксолану 02218 (0,24г, 62795) у вигляді триоксаспіро(|4.5|декан (07221). До розчину 07137 безбарвної твердої речовини. Т.пл. 98-1007С (ета- (550мг, 1,74ммоль) в СНеСь» (10мл) при кімнатній нол); "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) 6 1,15-1,39 (м, 2Н), температурі додають піридин (1,38г, 17,4мМмоль), 1,43-2,17 (м, 27Н), 2,21 (д, У-6,8Гц, 2Н), 3,30-3,49 оцтову кислоту (1,01г, 16,дммоль), триетиламін (м, 2Н), 3,50-3,65 (м, 2); ЗС ЯМР (125,7МГЦ, (349мг, 3,45ммоль) і КОСМ (278мг, 3,45ммоль).

СОСІз) 6 24,57, 25,66, 26,49, 26,60, 26,87, 30,31, Одержану суміш перемішують при кімнатній тем- 33,43, 34,11, 34,79, 36,39, 36,81, 39,26, 42,69, пературі протягом 48 годин, розбавляють ефіром 46,87, 108,72, 111,29, 170,28. Анал. розрах, для (100мл) і промивають водою (100мл) і насиченим

С2зНз5МОа: С, 70,92; Н, 9,06; М, 3,60. Виявлено: С, розчином солі (25мл). Органічний шар відділяють, 70,83; Н, 8,99; М, 3,60. сушать над Мд5оОх і концентрують з одержанням цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(1' Н-імідазол-1"- триоксолану 07221 (166мг, 3095) у вигляді безбар- ілетил)-12',4"-триоксаспіро(4.5| декан (02219). вної твердої речовини. Т.пл. 140-1422С (ефір); "Н

Стадія 1. До розчину 0789 (924мг, Зммоль) і ЯМР (500МГЦц, СОСІ»з) 6 1,35-1,52 (м, 2Н), 1,62-2,21 триетиламіну (60бмг, бммоль) в СНесСі» (ЗОмл) при (м, 20Н), 3,51-3,54 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,58-5,03

ОС додають метансульфонілхлорид (516мг, (м, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,43, 26,80, 4,5ммоль). Суміш перемішують при кімнатній тем- 30,34, 32,61, 34,76, 36,30, 36,73, 47,41, 107,88, пературі протягом 1 години, розбавляють СНеСіг 111,66, 158,32. Анал. розрах. для С17НовМ2Оч: С, (20мл) і промивають водою (2х10мл) і насиченим 63,33; Н, 8,13; М, 8,69. Виявлено: С, 63,06; Н, 8,29; розчином солі (10мл). Органічний шар сушать над М, 8,49.

Мазо», фільтрують і концентрують з одержанням цис-Адаматан-2-спіро-3'-8'-((трет- метансульфонату (1,16г, 10095) у вигляді безбарв- бутиламіно)карбоніл|аміно|-12,4- ної твердої речовини. Стадія 2. До розчину іміда- триоксаспіро(4.5|декан (02222). До розчину 027137 золу (100мг, 1,6ммоль) в ДМФА (5мл) додають (315мг, ТІммоль) в СНесСі» (1Омл) при 0"С додають 60906 Ман (75мг, 1,9ммоль). Суміш перемішують триетиламін (35Омг, 3,А8мМмоль) і о трет- протягом 15хв. перед доданням по краплях розчи- бутилізоціанат (100мг, їммоль). Одержану суміш ну вищезгаданого метансульфонату (0,40г, перемішують при кімнатній температурі протягом 7

Тммоль) в ДМФА (2мл). Суміш нагрівають при годин перед видаленням розчинників. Залишок 50"С протягом З годин, гасять водою (15мл) і далі розтирають у воді (10мл) і далі очищають криста- екстрагують ефіром (Зх20мл). Об'єднані екстракти лізацією з 9595 етанолу з одержанням триоксолану сушать над Мд5О»4, фільтрують і концентрують. 027222 (З00мг, 7995) у вигляді безбарвної твердої

Кристалізацією залишку з суміші гексани/ефір речовини. Т.пл. 130" розкл. (етанол); "Н ЯМР (19:11) одержують триоксолан 027219 (0,22г, 6195) у (500МГц, СОС») 5 1,32 (с, 9Н), 1,22-2,21 (м, 22Н), вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 116- 3,64 (с, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,37 (с, 1Н); Зб ЯМР 11820 (гексани/ефір 19:1); "Н ЯМР (500МГЦ, (125,7МГц, СОСІз) б 26,44, 26,81, 29,54, 30,64,

СОбІз) 6 1,11-1,39 (м, ЗН), 1,51-2,18 (м, 22Н), 3,95 32,83, 34,75, 36,30, 36,74, 47,05, 50,29, 108,01, (т, У-8,0Гц, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,46 (с, 111,53. Анал. розрах. для СгіНзаМ2гОл: С, 66,64; Н, 1); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 65 26,46, 26,85, 9,05; М, 7,40. Виявлено: С, 66,65; Н, 9,01; М 7,22. 29,80, 33,26, 33,93, 34,77, 36,38, 36,77, 37,35, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(5'- 44,81, 108,48, 111,40, 118,65, 129,52, 136,95. Анал. метоксикарбоніл-1 Н-імідазол-1"-ілметил)-1224- розрах. для Сг1іНзоМ2гОз: С, 70,36; Н, 8,44; М, 7,81. триоксаспіро(4.5|декан (02223). До суспензії 60905

Виявлено: С, 70,14; Н, 8,27; М, 7,81. Ман (0,24г, бммоль) в ДМФА (5мл) в атмосфері

Адамантан-2-спіро-3'-8'-бензил-1",2'4-триокса- азоту при 0"С додають розчин метил-4- 8-азаспіро(4.5|декан (02220). До розчину 0280 імідазолкарбоксилату (0,76г, бммоль)») в ДМФА (200мг, 0,ббммоль), що перемішується в 1,2- (Івмл). Суміш перемішують протягом ЗОхв. перед дихлоретані (5мл), при кімнатній температурі до- доданням по краплях розчину метансульфонату дають триетиламін (0,2мл, 1,2ммоль) з подальшим 02119 (0,96г, 2,6бммоль) в ДМФА (бмл). Реакційну доданням бензальдегіду (7Омг, 0,6бммоль) і триа- суміш нагрівають при 55"С протягом ночі, гасять цетоксиборгідриду натрію (197мг, 0,924ммоль). водою (100мл) і далі екстрагують СНесСіг (Зх5Омл).

Одержану суміш перемішують при кімнатній тем- Об'єднані екстракти промивають водою і насиче- пературі протягом 2 годин, гасять насиченим вод- ним розчином солі, сушать над Ма5О»4, фільтру- ним розчином Мансо»з (5мл) і екстрагують етила- ють і концентрують. Неочищений продукт очища- цетатом (Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти ють флеш-хроматографією (силікагель, 40905 сушать над Мд5О»4, фільтрують і концентрують. етилацетату в гексанах, далі 595 метанол в СНесСіг)

Кристалізацією неочищеного продукту з суміші з одержанням триоксолану 02223 (021г, 2095, ефір/метанол (3:11) одержують триоксолан 07220 елююють першим) у вигляді безбарвної твердої речовини і триоксолану 02224 (0,36г, 4795, елюю- карбінолу. До розчину вищезгаданого карбінолу ють другим) у вигляді безбарвної твердої речови- (550мг, 1,54ммоль), що перемішується в СНосСі» ни. Для 02223 т.пл. 148-150". (гексани/СНеосСі» (ІОмл), при -10"С додають триетиламін (1,0мл, 41); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,17-1,41 (м, 2Н), 7,75ммоль) з подальшим доданням розчину ме- 1,55-2,18 (м, 21Н), 3,85 (с, ЗН), 4,13 (д, 9-7,0ГЦ, тансульфонілхлориду (0,25мл, З, 1Омл) в СНесСіг 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,75 (с, 1); ЗС ЯМР (125,7МГЦц, (Бмл). Одержану суміш перемішують при 02С про-

СОСІзв) 5 26,43, 26,83, 27,43, 33,45, 34,74, 36,34, тягом 8 годин і виливають у воду (1Омл). Після 36,74, 36,96, 51,43, 52,08, 108,33, 111,48, 122,20, відділення органічного шару водний шар екстра- 138,15, 142,54, 160,70. Анал. розрах. для гують СНеосСі» (Зх15мл). Об'єднані органічні екстра-

Сг2НзоМ2Ов: С, 65,65; Н, 7,51; М, 6,96. Виявлено: С, кти сушать над М950О», фільтрують і концентру- 65,78; Н, 7,41; М, 6,97. ють. Неочищений продукт очищають флеш- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(2- хроматографією (силікагель, 190 ефіру в гексанах) метоксикарбоніл-1 Н-імідазол-1-ілметил)-124- і подальшою перекристалізацією з суміші триоксаспіро(4.5|декан (02224). Для одержання ефір/гексани (1:11) з одержанням триоксолану 02224 див. 07223. Т.пл. 150-1527С (етанол); "Н 027226 (435мг, 83905) у вигляді безбарвної твердої

ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,15-1,39 (м, 2Н), 1,49-2,15 речовини. Т.пл. 62-64"С (ефір/гексани 11); "Н ЯМР (м, 21Н), 3,81 (д, 9-7,4Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 7,44 (с, (500МГц, СОСІз) 6 1,42-2,21 (м, 16Н), 2,40-2,73 (м, 1), 7,57 (с, 1Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 АН), 5,73-5,99 (м, 1Н), 7,02-7,45 (м, 5Н); ЗС ЯМР 26,42, 26,81, 27,53, 33,39, 34,75, 36,34, 36,72, (125,7МГц, СОСіз) б 26,54, 26,71, 27,10, 31,36, 37,73, 51,66, 52,95, 108,01, 111,68, 125,29, 133,99, 34,81, 34,88, 34,95, 35,-12, 35,23, 36,64, 36,70, 138,15, 163,25. Анал. розрах. для Сг22НзоМ2гО»в: С, 36,98, 107,80, 111,81, 120,95, 125,27, 126,96, 65,65; Н, 7,51; М, 6,96. Виявлено: С, 65,79; Н, 7,34; 128,25, 136,69, 141,52. Анал. розрах. Для Сг2НгвОз:

М, 6,85. С, 78,07; Н, 7,74. Виявлено: С, 78,28; Н, 7,81. цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(4"-карбокси-1 Н- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-|(4-метил)-1"- імідазол-1"-ілметил)-12',4-триоксаспіро(4.5|декан піперазиніл)карбоніл|метилі-124- (07225). Суміш 027224 (0,16г, О,4ммоль), 1595 КОН триоксаспіро(4.5|декан (02227). До розчину 02778 (1,5мл) і метанолу (15мл) нагрівають при 5570 (322мг, 1,0ммоль) в СН2Сі» (1Омл) при 0"С дода- протягом 4 годин. Після охолоджування до кімнат- ють триетиламін (30Змг, Зммоль) і етилхлорфо- ної температури суміш концентрують до Змл, роз- рміат (217мг, 2ммоль). Суміш перемішують при бавляють водою (15мл) і підкисляють оцтовою ОС о протягом ї75хв. перед доданням /-(1- кислотою до рН-5. Тверду речовину збирають метилпіперазину (110мг, 1,1ммоль). Одержану фільтрацією з одержанням триоксолану 027225 суміш перемішують при кімнатній температурі про- (0,10г, 6495) у вигляді безбарвної твердої речови- тягом 12 годин, розбавляють СНесСі» (10мл), про- ни. Т.пл. 1622С розкл.; "Н ЯМР (500МГц, ДМСО-йв) мивають водою (1Омл), сушать над Мд5бох і кон- 1,01-1,23 (м, 2Н), 1,40-2,05 (м, 21Н), 3,87 (д, центрують. Неочищений продукт очищають

У7,Згц, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н); ЗС ЯМР кристалізацією з етанолу з одержанням триоксо- (125,7МГц, ДМСО-йв) 5 25,96, 26,37, 27,05, 33,03, лану 02227 (0,19г, 4795) у вигляді безбарвної 34,42, 35,90, 36,25, 36,66, 51,32, 108,54, 110,75, твердої речовини. Т.пл. 96-987С (етанол); "Н ЯМР 125,80, 134,59, 138,63, 164,23. Анал. розрах. для (500МГц, СОСІз) 6 1,15-1,37 (м, 2Н), 1,59-2,18 (м,

СгіНавМ2Ов:-НгО: С, 62,05; Н, 7,44; М, 6,89. Виявле- 218), 2,21 (д, У9-6,9Гц, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,30-2,58 но: С, 62,36; Н, 7,16; М, 6,50. (м, 4Н), 3,40-3,57 (м, 2Н), 3,58-3,78 (м, 2Н); "С

Адамантан-2-спіро-3-8'-феніл-12,4- ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,64, 27,02, 30,34, триоксаспіро(4.5|дец-7-ен (02226). Стадія 1. До- 33,41, 34,13, 34,87, 36,56, 36,93, 39,18, 41,62, дання феніллітію до 07205. До розчину 0705 45,75, 45,94, 54,89, 55,31, 108,66, 111,32, 170,46. (1,10г, 4, О0ммоль), що перемішується в ефірі Анал. розрах. для СгзНзеМ2Оа: С, 68,29; Н, 8,97; М, (5Омл), при -78"С додають феніллітій (2,6мл, 1,8М, 6,92. Виявлено: С, 68,07; Н, 8,69; М, 6,81. 4,4О0ммоль). Реакційній суміші дають досягнути цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'(азидоетил)- кімнатної температури протягом З годин і гасять 12,4 -триоксаспіро(4.5|декан (02228). Для одер- насиченим водним розчином МНаСіІ (30 л). Після жання мезилату 0289 див. 02219. До розчину відділення ефірного шару водний шар екстрагують Мамз (375мг, зммоль) в ДМФА (5мл) додають ме- ефіром (З3х40Омл). Об'єднані органічні екстракти зилат (760мг, 2г-ммоль) в ДМФА (2мл). Суміш пере- промивають насиченим розчином солі (50мл), су- мішують при 50-557С протягом 16 годин перед шать над М95О4 і концентрують. Неочищений гасінням водою (15мл). Після відділення органіч- продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- ного шару водний шар екстрагують ефіром гель, 595 етилацетату в гексанах) з одержанням (Зх20мл). Об'єднані органічні шари сушать над проміжного карбінолу триоксолану (923мг, 65905, М9зБо», фільтрують і концентрують. Залишок очи- суміш двох діастереомерів 1:1) у вигляді безбарв- щають кристалізацією з етанолу з одержанням ного масла. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 6 1,58-2,39 триоксолану 02228 (618мг, 9395) у вигляді безбар- (м, 22Н), 7,19-7,28 (м, 1Н), 7,29-7,40 (м, 2Н), 7,42- вної твердої речовини. Т.пл. 58-60"С (етанол); "Н 7,55 (м, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз») 5 26,64, ЯМР (500МГуц, СОСІз) 6 1,11-1,37 (м, 2Н), 1,38-1,48 26,66, 27,06, 27,08, 30,36, 30,46, 34,84, 34,90, (м, 1Н), 1,49-1,61 (м, 2Н), 1,62-2,18 (м, 20Н), 3,29 34,91, 35,10, 36,45, 36,51, 36,57, 36,63, 36,92, (т, 9Уе7,0Гц, 2Н); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 36,95, 72,08, 72,38, 108,39, 108,41, 111,52, 111,64, 26,69, 27,10, 29,91, 33,63, 34,13, 34,92, 34,94, 124,41, 124,57, 126,98, 127,07, 128,32, 128,35, 35,02, 36,62, 36,99, 49,44, 108,69, 111,37. Анал. 148,11, 148,30. Стадія 2. Дегідратація проміжного розрах. для СівН27МзОз: С, 64,84; Н, 8,16; М, 12,60.

Виявлено: С, 64,68; Н, 7,94; М, 12,47. триоксаспіро(4.5|декану (293мг, тїммоль), форма-

Гідрохлорид цис-адамантан-2-спіро-3-8'- льдегіду (162мг, 37906 водний розчин, 2ммоль), (аміноетил)-12' 4 -триоксаспіро І4.5|декану триацетоксиборгідриду натрію (612мг, 2,8ммоль) в (027229). До розчину 02228 (33Змг, тІммоль) в ТГФ 1,2-дихлоретані (15мл) перемішують при кімнатній ("мл) додають трифенілфосфін (262мг, моль) і температурі протягом 4 годин перед гасінням на- воду (Імл). Суміш перемішують при кімнатній тем- сиченим водним Мансоз (1Омл). Після відділення пературі протягом 16 годин і розбавляють 2М вод- органічного шару водний шар екстрагують СНеосСі» ної НСІ (5мл). Осад фільтрують і промивають (2х20мл). Об'єднані органічні шари промивають

СНесі» (10мл) і сушать з одержанням триоксолану водою і насиченим розчином солі, сушать над 07229 (194мг, 5695) у вигляді безбарвної твердої МОХ і концентрують. Одержаний неочищений речовини. Т.пл. 150-152"С; "Н ЯМР (500МГЦ, продукт розчиняють в суміші СНеСіг/ефір (15,

ДМСО-ав) 6 1,00-1,19 (м, 2Н), 1,25-2,08 (м, 23ЗН), 10мл) і обробляють розчином метансульфонової 2,67-2,89 (м, 2Н), 8,04 (с, ЗН); С ЯМР (125,7МГц, кислоти (96мг, тІммоль) в ефірі (2мл). Осад збира-

ДМСО-йав) 5 25,83, 26,23, 29,33, 32,40, 33,02, 33,37, ють фільтрацією з одержанням триоксолану 34,24, 34,26, 35,81, 36,11, 36,81, 108,36, 110,45. 07232 (230мг, 5595) у вигляді безбарвної твердої

Анал. розрах. для СівНзоСІМОз: С, 62,87; Н, 8,79; речовини. Т.пл. 1307С розкл.;; "Н ЯМР (500МГЦ,

М, 4,07. Виявлено: С, 63,00; Н, 8,58; М, 4,34. ДМСО-йв) 6 1,25-1,45 (м, 2Н), 1,59-2,16 (м, 21Н),

М,М'-бісІіцис-(адамантан-2-спіро-3-124- 2,82 (с, ЗН), 2,87 (уяв. т, У-6,2Гц, 2Н), 2,91 (уяв. д, триоксаспіро(4.5І|дец-8'-іл|метил|-1,2- У-4,6Гц, 6Н), 10,61 (с, 18); С ЯМР (125,7МГЦ, бензолдикарбоксамід (02230). Розчин 027146 ДМСО-йв) 5 26,57, 26,96, 28,20, 32,46, 33,37, 34,84, (10,40г, 24, 6О0ммоль) і моногідрату гідразину (5,00г, 36,50, 36,85, 39,25, 44,35, 64,04, 107,55, 111,77. 50ммоль) в хлороформі (180мл) і метанолі (20мл) Анал. розрах. для СгоНзаМОв5:0,6НгО: С, 55,92; Н, нагрівають в атмосфері азоту при 5573 протягом 8,53; М, 3,26. Виявлено: С, 55,71; Н, 8,08; М,3,12. 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнат- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(5'- ної температури і фільтрують для видалення тве- метоксикарбоніл-1' Н-12',4-триазол-1'-ілметил)- рдих побічних продуктів. Фільтрат промивають 12,4-триоксаспіро(4.5|декан (02233). До суспен- водою (100мл) і насиченим розчином солі (100мл), зії 6095 Ман (0,20г, Зммоль) в ДМФА (5мл) в атмо- сушать над Ма5О»х, фільтрують і концентрують. сфері азоту при 0"С додають розчин метил-1Н-

Неочищений продукт очищають флеш- 1,2,4-триазол-3-карбоксилату (0,64г, ммоль) в хроматографією (силікагель, СНСІЗ/Меон/Евзм, ДМФА (5мл). Суміш перемішують протягом 1 годи- 90:10:11) з одержанням триоксолану 02230 (1,60Гг, ни перед доданням по краплях розчину метансу- 2096, елююють першим) і цис-(адамантан-2-спіро- льфонату 027119 (0,93г, 2,5ммоль) в ДМФА (5мл). 3-8-(амінометил)-12'4-триоксаспіро(4.5|декану Реакційну суміш нагрівають при 557"С протягом (5,10г, 7195, елююють другим). 02230 одержують у ночі, гасять водою (бОмл) і далі екстрагують вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 164- СНеСі» (Зх4Омл). Об'єднані екстракти промивають 166270 (СНСіз/етанол 9:1); "ІН ЯМР (500МГц, СОСІз) водою і насиченим розчином солі, сушать над о 1,19-1,39 (м, 4Н), 1,59-2,11 (м, 42Н), 3,19-3,35 (м, М9Бо», фільтрують і концентрують. Неочищений

АН), 6,75-6,88 (м, 2Н), 7,41-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,65 продукт очищають флеш-хроматографією (силіка- (м, 2); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз») 26,48, 26,88, гель, від 3390 до 66б9о етилацетату в гексанах) з 27,81, 33,77, 34,79, 36,29, 36,39, 36,80, 45,39, одержанням триоксолану 07233. (0,27г, 2790, 108,54, 111,38, 128,51, 130,27, 134,51, 169,27. елююють першим) у вигляді безбарвної твердої

Анал. розрах. для Са2НьвеМгОв: С, 70,37; Н, 7,87; М, речовини і триоксолану 02234 (0,21г, 2195, елюю- 3,91. Виявлено: С, 70,50; Н, 7,81; М, 3,99. ють другим) у вигляді безбарвної твердої речови- цис-Адаманатан-2-спіро-3'-8'-(5'-карбокси-1'Н- ни. Для 07233: т.пл. 120-122; "Н ЯМР (500МГЦ, імідазол-1"-ілметил)-12'4-триоксаспіро(4.5|декан СОСІв) 5 1,29-1,49 (м, 2Н), 1,52-2,16 (м, 21Н), 3,99 (027231). Суміш 02223 (0,10г, 0,25ммоль), 1590 (с, ЗН), 4,50.(д, 9У-7,1ГцЦ, 2Н), 7,96 (с, 1); ЗС ЯМР

КОН (1,Омл), метанолу (10мл) і ТГФ (2мл) нагріва- (125,7МГц, СОСІз) б 26,64, 27,04, 27,46, 33,59, ють при 55"С протягом 4 годин. Після охолоджу- 34,89, 36,57, 36,94, 37,15, 52,90, 55,75, 108,32, вання до кімнатної температури суміш концентру- 111,53, 150,78, 158,49, 181,90. Анал. розрах. для ють до Змл, розбавляють водою (15мл) і СгіНгоМзОв: С, 62,51; Н, 7,24; М, 10,41. Виявлено: підкисляють оцтовою кислотою до рН-5. Тверду С, 62,40; Н, 7,11; М, 10,51. речовину збирають фільтрацією з одержанням цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(3'- триоксолану 02231 (77мг, 79965) у вигляді безбарв- метоксикарбоніл-1' Н-1,2,4"-триазол-1"-ілметил)- ної твердої речовини. Т.пл. 164-166"С; "Н ЯМР 127,4-триоксаспіро(4.5|декан (07234). Для одер- (500МГц, ДМСО-4в) 5 1,03-1,37 (м, 2Н), 1,38-2,18 жання 07234 див. 07233. Т.пл. 144-146"С; "Н ЯМР (м, 21Н), 4,16 (д, У-6,1Гц, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,89 (с, (500МГЦц, СОСІз) 5 1,23-1,А41 (м, 2Н), 1,52-2,16 (м, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, ДМСО-йв) 5 25,86, 26,26, 21Н), 3,99 (с, ЗН), 4,07 (д, 9-7,2Гц, 2Н), 8,08 (с, 26,88, 32,92, 34,29, 35,81, 36,14, 36,44, 50,38, 1); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 26,61, 27,00, 108,39, 110,62, 122,87 (уш.с), 137,04 (уш. с), 143,25 27,55, 33,45, 34,87, 36,50, 36,55, 36,89, 52,55, (уш.с), 161,10. Анал. розрах. для 55,73, 108,07, 111,70, 144,75, 155,30, 160,13. Анал.

СгіНгвім2О5:0,5Н2гО: С, 63,46; Н, 7,35; М, 7,05. Ви- розрах. для СгіНгеМзОв: С, 62,51; Н, 7,24; М, 10,41. явлено: С, 63,41; Н, 7,11; М,6,71. Виявлено: С, 62,62; Н, 7,17; М, 10,52.

Мезилат цис-адамантан-2-спіро-3'-8'- Мезилат цис-адамантан-2-спіро-3'-8'-(1'Н-

Кдиметиламіно)метил|-122- 12,4-триазол-1-ілметил)-1224- триоксаспіро|4.5|декану (02232). Розчин цис- триоксаспіро(4.5|декану (02235). До розчину адамантан-2-спіро-3-8'-(амінометил)-1224-

02177 (1,20г, 3, 5ммоль) в ефірі (1О0мл) додають лі, Змл), і перемішування продовжують протягом розчин метансульфонової кислоти (0,40г, 12 годин. Осад фільтрують і сушать з одержанням 4,2ммоль) в ефірі (10мл). Одержану суміш вміщу- триоксолану 02243 (210мг, 6595) у вигляді безбар- ють при -20"С на ніч. Тверду речовину збирають вної твердої речовини. Т.пл. 140-1427С; "Н ЯМР фільтрацією і сушать у вакуумі з одержанням три- (5Б0ОМГц, СОС») 5 1,09-1,43 (м, ЗН), 1,45-2,15 (м, оксолану 07235 (1,48г, 96905) у вигляді безбарвної 20Н), 2,11 (д, 9-7,1Гц, 2Н), 5,48 (с, 1Н), 5,66 (с, твердої речовини. Т.пл. 139-142С; "Н ЯМР 1); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,47, 26,85, (500МГц, СОСІзв) 6 1,26-1,44 (м, 2Н), 1,58-2,19 (м, 29,97, 33,32, 33,95, 34,77, 36,38, 36,78, 42,55, 21Н), 2,86 (с, ЗН), 4,33 (д, 9-7,1Гц, 2Н), 8,54 (с, 108,50, 111,35, 174,39. Анал. розрах. для 1Н), 10,04 (с, 1Н), 12,85 (уш.с, 1Н); Зб яЯМР СівНа7МОх: С, 67,26; Н, 8,47; М, 4,36. Виявлено: С, (125,7МГц, СОСІз) б 26,58, 26,97, 27,29, 33,34, 67,40; Н, 8,47; М, 4,39. 34,85, 36,21, 36,51, 36,86, 39,65, 56,71, 107,92, цис-Адамантан-2-спіро-3-8-|Ї(4-феніл-1- 111,69, 142,30, 144,05. Анал. розрах. для піперазиніл)карбоніл|метилі-124-

СгоНзіМзОв5: С, 54,40; Н, 7,08; М, 9,52. Виявлено: триоксаспіро(4.5|декан (02244). До розчину 02778

С,5428;Н, 6,92; М, 9,33. (322мг, їІммоль) в СНесСі» (10мл) при 0"С додають цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-((біс(2'-аміно-2'- ТЕА (202мг, 2ммоль) з подальшим доданням оксоетил)аміно|метилі|-1224- етилхлорформіату (217мг, 2ммоль). Після 15хв. триоксаспіро(4.5|декан (02236). Суміш /цис- додають 1-фенілпіперазин (162мг, тммоль) і пе- адамантан-2-спіро-3-8'-амінометил-12,4- ремішування продовжують протягом 12 годин. триоксаспіро(4.5|декану (293мг, ммоль), 2- Реакційну суміш концентрують, розбавляють во- бромацетаміду (138мг, ммоль) і карбонату калію дою і фільтрують. Неочищений продукт очищають (276бмг, 2ммоль) в ацетонітрилі (18мл) нагрівають перекристалізацією із етанолу з одержанням три- при 50"С протягом 16 годин перед розбавленням оксолану 027244 (280мг, 6095) у вигляді безбарвної водою (25мл). Одержану суміш екстрагують хло- твердої речовини. Т.пл. 140-1427С (етанол); /Н роформом (З3Зх1д8мл). Об'єднані екстракти проми- ЯМР (500МГц, СОСІ»з) б 1,18-1,38 (м, 2Н), 1,55-2,18 вають водою і насиченим розчином солі, сушать (м, 21Н), 2,26 (д, 9У-6,9Гц, 2Н), 3,02-3,29 (м, 4Н), над МдзоОх і концентрують. Неочищений продукт 3,55-3,70 (м, 2Н), 3,71-3,89 (м, 2Н), 6,81-7,02 (м, очищають флеш-хроматографією (силікагель, 1895 ЗН), 7,20-7,38 (м, 2Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 метанолу в СНесіг) і перекристалізацією з СНСІз з 26,48, 26,86, 30,30, 33,34, 34,06, 34,78, 36,39, одержанням триоксолану 02236 (180мг, 4495) у 36,79, 39,18, 41,51, 45,69, 49,47, 49,77, 108,59, вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 157- 111,33, 116,58, 120,51, 129,22, 150,91, 170,50. 159206 (СНСІз); "Н ЯМР (500МГЦц, ДМСО-дбв) 5 0,89- Анал. розрах. для СгвНзаМгОал: С, 72,07; Н, 8,21; М, 1,16 (м, 2Н), 1,38-2,09 (м, 21Н), 2,25 (д, У-71ГЦ, 6,00. Виявлено: С, 72,22; Н, 8,16; М,5,99. 2Н), 2,97 (с, АН), 7,13 (с, 2Н), 7,50 (с, 2Н); С ЯМР Адамантан-2-спіро-3'-8'-гідрокси-8'-(2'- (125,7МГц, ДМСО-йв) 5 25,96, 26,36, 28,13, 33,51, тіазоліл)-12,4-триоксаспіро(4.5|декан (02247). До 33,54, 34,40, 34,42, 35,92, 36,25, 59,21, 61,26, розчину 2-бромтіазолу (246мг, 1,5ммоль), що пе- 108,90, 110,57, 172,79. Анал. розрах. для ремішується, в сухому ТГФ (4мл) в атмосфері М2

С2іНззМзО5: С, 61,90; Н, 8,16; М, 10,31. Виявлено: при -78"С додають Н-Ви і (1,6М в гексанах, 1мл,

С, 62,04; Н, 7,91; М, 10,12. 1,ммоль). Одержаний яскраво-жовтий розчин

Гідрохлорид цис-адамантан-2-спіро-3'-8'- перемішують протягом 1 години при тій самій тем-

І(аміноїмінометил)аміно|метил|-124- пературі і далі додають розчин 07205 (415мг, триоксаспіро(4.5|декану (02237). Суміш цис- 1,5ммоль) в сухому ТГФ (10мл). Суміші дають до- адамантан-2-спіро-3-8'-амінометил-12'4- сягнути 0"С, виливають в суміш води з льодом триоксаспіро(4.5|декану (293мг, ммоль), гідро- (15мл) і екстрагують ефіром (Зх25мл). Об'єднані хлорид 1Н-піразол-1-карбоксамідину (147мг, органічні екстракти промивають насиченим розчи- 1Тммоль), М,М-дізопропілетиламіну (129мг, ном солі (25мл), сушать над Мдзоз і концентру- 1ммоль) в ДМФА (5мл) перемішують при кімнатній ють. Неочищений продукт очищають флеш- температурі протягом 16 годин перед розбавлен- хроматографією (силікагель, 1095 етилацетату в ням ефіром (5О0мл). Тверду речовину збирають гексанах) з подальшою перекристалізацією з су- фільтрацією і перекристалізовують з 3095 водного міші гексани/ефір (91) з одержанням триоксолану етанолу з одержанням триоксолану 02237 (210мг, 02247 (202мг, 3795, сумішшю 2 діастереомерів 5695) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 171) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 146-1492С (3095 водний етанол); "Н ЯМР (500МГЦ, 64-662С (гексани/ефір (9:11); "Н ЯМР (500МГЦ,

ДМСО-йв) 6 0,99-1,21 (м, 2Н), 1,39-2,05 (м, 21Н), СОС») 6 1,60-2,42 (м, 22Н), 3,18 (с, 0,5Н), 3,40 (с, 2,98 (уяв. т, уУ-6,0Гц, 2Н), 6,50-7,89 (м, 5Н); ЗС 0,5), 7,28 (д, У-3,0Гц, 0,5Н), 7,30 (д, 9У-3,0Гц,

ЯМР (125, МГц6, ДМСО-йв) 6 25,86, 26,27, 27,00, 0,5Н), 7,69 (д, 9У-3,3Гц, 0,5), 7,72 (д, 9У-3,ОГу, 33,05, 34,31, 35,28, 35,83, 36,14, 45,59, 108,41, 0,5Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОС») 6 26,45, 26,46, 110,61, 157,17. Анал. розрах. для СівНзоСІМзОз: С, 26,85, 29,98, 30,09, 34,73, 34,77, 34,79, 34,86, 58,13; Н, 8,13; М, 11,30. Виявлено: С, 58,31; Н, 36,34, 36,40, 36,48, 36,75, 36,77, 72,44, 73,00, 8,27; М, 10,96. 107,91, 107,97, 111,61, 111,84, 119,02, 141,95, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(2'-аміно-2'- 142,16, 177,99, 178,23. Анал. розрах. для оксоетил)-12,4-триоксаспіроІ4.5| декан (02243). Сі9Н25МО.45: С, 62,78; Н, 6,93; М, 3,85. Виявлено:

До розчину 0278 (322мг, їІммоль) в СНеосСі» (1Омл) С, 62,94; Н, 7,01; М, 3,89. при 0"С додають ТЕА (202мг, 2ммоль) з подаль- цис-Адамантан-2-спіро-3-8-(1'Н-імідазол-2'- шим доданням етилхлорформіату (217мг, іл)-12 4 -триоксаспіро|4.5|декан (02251). Стадія 2ммоль). Після 15хв. додають аміак (7М в метано- 1. До розчину оксалілхлориду (0,99г, 7, дммоль) в

СНесі» (5Омл) при -78"С додають по краплях ме- адамантан-2-спіро-3-8'і-форміл-12,4- тилсульфоксид (1,41г, 1І8ммоль). Суміш перемі- триоксаспіро(4.5|декану (292мг, 1,0ммоль), цикло- шують при -78"С протягом ЗОхв. перед доданням пропіламіну (57мг, 1,0ммоль) і оцтової кислоти 02119 (1,76г, бммоль) в СНесСі» (5мл). Після пере- (9Омг, 1,5ммоль) в 1,2-дихлоретані (1Омл) додають мішування одержаної суміші протягом 45хв. дода- триацетоксиборгідрид натрію (295мг, 1,4ммоль). ють триетиламін (3,03г, ЗОммоль). Суміш нагріва- Суміш перемішують протягом 2 годин і далі гасять ють до кімнатної температури протягом 2 годин і насиченим водним МанНсСоОз (20мл). Органічний гасять водою (50мл). Органічний шар промивають шар відділяють і водний шар екстрагують СНосСі» водою (2х3О0мл) і насиченим розчином солі, су- (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти промива- шать над М9504 і концентрують. Неочищений ють водою і насиченим розчином солі, сушать над продукт (1,80г) кристалізують з 5095 етанолу з М9зо»х і концентрують. Неочищений продукт очи- одержанням цільового альдегіду, цис-адамантан- щають флеш-хроматографією (силікагель, 2090 2-спіро-3-8'-форміл-12'4-триоксаспіро(4.5|декану ефіру в гексанах, 400мл; далі 1095 метанолом в (0,82г, 4795) у вигляді безбарвної твердої речови- СНесі», з0Омл) з одержанням двох фракцій. Першу ни. Т.пл. 74-762С (5095 етанол); "Н ЯМР (500МГЦ, фракцію (130мг) кристалізують з суміші

СОСІз) 6 1,64-2,02 (м, 22 Н), 2,20-2,30 (м, 1 Н), 9,63 СНзОн/СНе2гСІ» (6:11) з одержанням триоксолану (д, 9-1,1Гу, 1Н). Стадія 2. До розчину вищезгада- 07254 (96мг, 3195) у вигляді безбарвної твердої ного альдегіду (292мг, їммоль) і 4095 гліоксалю речовини. Другу фракцію (160мг) розчиняють в (145мг, їІммоль) в метанолі (12мл) при 0"С дода- ефірі (Змл) і обробляють розчином метансульфо- ють аміак (0,45мл, 7М в метанолі). Одержану су- нової кислоти (46мг) в ефірі (Змл). Осад збирають міш перемішують при кімнатній температурі протя- фільтруванням і сушать у вакуумі з одержанням гом ночі і концентрують. Неочищений продукт триоксолану 027253 (160мг, 37905) у вигляді безбар- кристалізують з суміші гексани/СНесі», (3:2) з оде- вної твердої речовини. Для 02253: т.пл. 144-147" ржанням триоксолану 02251 (240мг, 7395) у ви- (ефір); "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІз) 6 0,77-0,95 (м, 2Н), гляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 138- 1,10-1,22 (м, 2Н), 1,23-1,41 (м, 2Н), 1,50-2,19 (м, 1402С (гексани/СНеаСі», 3:22); "Н ЯМР (500МГЦ, 21Н), 2,50-2,69 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,82-3,02 (м,

СОСІз) 6 1,58-2,23 (м, 22Н), 2,75-2,98 (м, 1Н), 6,96 2Н), 8,63 (с, 2Н); С ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 5 3,70, (с, 2Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз») 5 26,54, 26,94, 26,46, 26,86, 27,89, 31,23, 33,10, 33,43, 34,77, 29,11, 33,92, 34,82, 34,86, 36,23, 36,47, 36,84, 36,38, 36,77, 39,51, 54,07, 107,97, 111,50. Анал. 108,00, 111,54, 121,10 «уш.с), 151,00. Анал. розрах. розрах. для СгіНз5МОв5: С, 58,72; Н, 8,21; М, 3,26. для С1і9НовіМгОз: С, 69,06; Н, 7,93; М, 8,48. Виявле- Виявлено: С, 58,65; Н, 8,15; М, 3,35. но: С, 69,04; Н, 7,93; М, 8,60. М,М-біс(цис-адамантан-2-спіро-3-124- цис-Адамантан-2-спіро-3-8-((2'- триоксаспіро(4.5|декан-8і-метил) циклопропіламін тіазоліламіно)метилі-1",2' 4 -триоксаспіро (02254). Для одержання 027254 див. 027253. Т.пл.

І4.5|декан (07252). Суміш цис-адамантан-2-спіро- 138-1407С (СНЗзЗОН/СНеСІ» 6:1); "Н ЯМР (500МГЦ, 3-8'-форміл-12'4-триоксаспіро|4.5|декану (292мг, СОСІв) 6 0,22-0,35 (м, 2Н), 0,36-0,48 (м, 2Н), 0,97- 1,0ммоль), 2-амінотіазолу (150мг, 1,5ммоль) і оц- 1,15 (м, 4Н), 1,45-2,15 (м, 43Н), 2,28 (д, У-71ГцЦ, тової кислоти (240мг, 4,0ммоль) в СНесі» (10мл) і АН); ЗС яЯМР (125,7МГц, СОС13) 5 6,80, 26,52,

СІСН»СН»СІ (10мл) перемішують при кімнатній 26,92, 28,68, 34,09, 34,43, 34,80, 34,82, 36,42, температурі протягом 2,5 годин перед доданням 36,85, 38,74, 63,12, 109,31, 111,15. Анал. розрах. триацетоксиборгідриду натрію (422мг, 2,0ммоль). для Сз37Нь5МОв: С, 72,87; Н, 9,09; М, 2,30. Виявле-

Одержану суміш перемішують при кімнатній тем- но: С, 72,83; Н, 8,95; М, 2,33. пературі протягом ночі і далі гасять насиченим цис-Адамантан-2-спіро-3-8-|Ї(4- водним Мансоз (50мл). Органічний шар відділя- піридинілкарбоніл)аміно|метиліІ-124- ють і промивають водою і насиченим розчином триоксаспіро(4.5|декан (02255). До розчину 07209 солі, сушать над Мд5О» і концентрують. Неочище- (з389мг, 1,0ммоль) і триетиламіну (0,6г, бммоль) в ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- СНосі» (10мл) при 0"С додають розчин гідрохло- лікагель, 295 СНзЗОН в СНеосі»). Збагачений продукт риду ізонікотиноїлхлориду (267мг, 1,5ммоль) в розчиняють в суміші ефір/СНесСі» (4:11, 20мл), об- СНосСі» (10мл). Одержану суміш перемішують при робляють метансульфоновою кислотою (40мг, кімнатній температурі протягом ночі перед гасін-

О,4ммоль) і вміщують при -20"С на ніч. Після дека- ням водою (20мл). Після відділення органічної нтації розчинника залишок промивають ефіром, і фази водний шар екстрагують СНесСіг (20мл). О6'- сушать у вакуумі з одержанням триоксолану єднані органічні екстракти промивають водою і 02252 (110мг, 2395) у вигляді безбарвної твердої насиченим розчином солі, сушать над Мдбох і речовини. Т.пл. 136-138"С; "Н ЯМР (500МГЦ, концентрують. Неочищений продукт кристалізують

СОСІз) 6 1,20-1,41 (м, 2Н), 1,50-2,21 (м, 21Н), 2,88 з 4095 водного етанолу з одержанням триоксолану (с, ЗН), 3,11 (уяв. т, У-6,1Гц, 2Н), 6,54 (д, 9-4 1Гц, 02255 (А10мг, 10390) у вигляді безбарвної твердої 1Н), 7,05 (д, 9У-4,1ГцЦ, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 14,17 (с, речовини. Т.пл. 145-146"С (4095 водний етанол); 1); Зб ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,46, 26,84, ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б 1,19-1,41 (м, 2Н), 1,55- 27,88, 33,44, 34,77, 35,66, 36,38, 36,76, 39,45, 2,19 (м, 21Н), 3,34 (уяв. т, У-6,3Гц, 2Н), 6,36 (уш.с, 54,26, 104,97, 108,18, 111,57, 127,14, 170,79. Анал. Ш), 7,61 (д, 9-4,4Гц, 2Н), 8,75 (уш.с, 2Н); С ЯМР розрах. для С2іНз2М2Овб2: С, 53,37; Н, 6,82; М, (125,7МГц, СОСІз) 6 26,46, 26,85, 27,82, 33,71, 5,93. Виявлено: С, 53,16; Н, 6,76; М, 5,91. 34,78, 36,21, 36,38, 36,76, 45,41, 108,46, 111,49,

Мезилат цис-адамантан-2-спіро-3'-8'- 120,87, 141,70, 150,57, 165,63. Анал. розрах. для

Кциклопропіламіно)метил|-1224- С2зНзоМгОх: С, 69,32; Н, 7,59; М, 7,03. Виявлено: С, триоксаспіро(4.5|декану (02253). До розчину цис- 69,18; Н, 7,43; М, 7,04.

цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-|(2'-аміно-2'- 152,06. Анал. розрах. для С27НзаСІМзОз: С, 67,00; оксоетил)аміно|метилі|-1224- Н, 7,08; М, 8,68. Виявлено: С, 67,18; Н, 7,12; М, триоксаспіро(4.5|декан (02256). Суміш 02209 8,49. (389мг, Тммоль) і триетиламіну (101мг, тммоль) в Адамантан-2-спіро-3'-8'-(3'-піридиніламіно)- ацетонітрилі (40мл) перемішують протягом 15хв. 12,4 -триоксаспіро(4.5|декан (02259). Для одер- перед доданням 2-бромацетаміду (138мг, тїммоль) жання триоксолану 02259 (? мг, 8395, суміш двох і карбонату калію (276мг, 2ммоль). Суміш нагріва- діастереомерів 1:1) у вигляді безбарвної твердої ють при 50"С протягом 16 годин, далі розбавляють речовини. Т.пл. 132-134"С (7)Н ЯМР (500МГЦ, водою (25мл) і екстрагують СНоСі» (Зх2Омл). Об'є- СОС») 6 1,42-2,23 (м, 22Н), 3,25-3,49 (м, 1Н), 3,59- днані органічні екстракти промивають водою і на- 3,83 (м, 1Н), 6,82-6,90 (м, 1Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), сиченим розчином солі, сушать над Мда5о»х і кон- 7,90-7,96 (м, 1), 7,98-8,04 (м, 18); Зб ЯМР центрують. Неочищений продукт очищають флеш- (125,7МГц, СОС) 6 26,40, 26,81, 26,83, 29,40, хроматографією (силікагель, 695 СНзЗОН в СНесі») 29,86, 32,16, 32,60, 34,69, 34,72, 34,76, 34,87, з одержанням триоксолану 02256 (90мг, 2695) у 36,29, 36,32, 36,71, 49,54, 49,87, 107,86, 111,60, вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 136- 111,81, 118,78, 118,85, 123,67, 136,22, 136,45, 1382С; "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,05-1,31 (м, 2Н), 138,57, 138,61, 143,06. Анал. розрах. для 1,37-2,19 (м, 22Н), 2,49 (д, У-6,4Гц, 2Н), 3,25 (с, С21НгвіМгОз: С, 70,76; Н, 7,92; М, 7,86. Виявлено: С, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н); С ЯМР (125,7МГЦ, 70,88; Н, 7,91; М, 7,84.

СОСІз) 6 26,43, 26,83, 28,07, 33,86, 34,74, 34,76, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-|3'- 36,35, 36,52, 36,75, 52,52, 55,72, 108,73, 111,31, (етоксикарбоніл)пропіл|-12',4-триоксаспіро 174,84. Анал. розрах. для Сі9НзоМ2гО4:0,25Н20: С, І4.5|декан (02260). Розчин О-метилоксиму 2- 63,80; Н, 8,68; М, 7,83. Виявлено: С, 63,68; Н, 8,25; адамантанону (895мг, 5ммоль) і 4-І3-

М, 7, 82. (етоксикарбоніл)пропіл|циклогексанону (710мг, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'- 3,35ммоль) в циклогексані (85мл) і СНосСі» (15мл)

І(метансульфоніл)аміно|метилі|-124- обробляють озоном відповідно до загальної мето- триоксаспіро(4.5|декан (02257). До розчину 027209 дики. Неочищений продукт очищають флеш- (389мг, Тммоль) і триетиламіну (404мг, 4ммоль) в хроматографією (силікагель, 595 ефіру в петро-

СНеосСіІ» (10мл) при 0"С додають розчин метансу- лейному ефірі) і подальшою кристалізацією з ета- льфонілхлориду (171мг, 1,5ммоль) в СНьосСі» нолу з одержанням триоксолану 02260 (6бОмг, (1,5мл). Суміш перемішують при кімнатній темпе- 52905) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. ратурі протягом 16 годин, промивають водою і Б2-542С (етанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОС Із) 5 1,01- насиченим розчином солі, сушать над Мдзох і 1,37 (м, 5Н), 1,25 (т, У9-7,1Гу, ЗН), 1,47-2,21 (м, концентрують. Неочищений продукт очищають 22Н), 2,27 (т, 9-7,6Гцу, 2Н), 4,12 (кв, 9-7 1ГцЦ, 2Н); флеш-хроматографією (силікагель, 595 СНзОнН в 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 14,24, 22,63, 26,51,

СНеосіг) з одержанням триоксолану 02257 (290мг, 26,90, 30,01, 34,19, 34,55, 34,79, 34,81, 35,66, 7890) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 35,90, 36,41, 36,83, 60,18, 108,99, 111,17, 173,68. 124-1262С; ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,15-1,33 (м, Анал. розрах. для Сг2НзаОв: С, 69,81; Н, 9,05. Ви- 2Н), 1,45-2,17 (м, 21Н), 2,95 (с, ЗН), 2,99 (уяв. т, явлено: С, 69,82; Н, 8,96. 96,7ГЦц, 2Н), 4,31 (уш.с, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГЦц, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'-(3'-

СОСІз) б 26,47, 26,86, 27,55, 33,60, 34,78, 34,79, карбоксипропіл)-124-триоксаспіро|4.5) декан 36,38, 36,77, 40,36, 48,54, 108,40, 111,50. Анал. (07261). До розчину 07260 (250мг, 0,6бммоль) в розрах. для СівНго МО»: С, 58,20; Н, 7,87; М, 3,77. 95956 етанолі (Хмл) додають 15906 розчин мМаон

Виявлено: С, 58,32; Н, 7,74; М, 3,83. (Імл). Суміш перемішують при 25"С протягом 24

Адамантан-2-спіро-3'-8'-((2"-(7-хлор-7- годин перед концентруванням і підкисленням 6М хінолініляаміно|етил|аміно|-1224- водної НСІ (Змл). Осад фільтрують, промивають триоксаспіро(4.5|декан (02258). До розчину 0205 водою і кристалізують з етанолу з одержанням (75мг, 0,27ммоль), що перемішується, в. СНоСі» триоксолану 07261 (186мг, 81905) у вигляді безбар- (бмл) при кімнатній температурі в атмосфері М2 вної твердої речовини. Т.пл. 156-1587С (етанол); додають М2-(7-хлор-4-хінолініл)-1,2-діаміноетан ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б 1,03-1,39 (м, 5Н), 1,45- (176бмг, 0,34ммоль) з подальшим доданням триа- 2,20 (м, 22Н), 2,27 (т, 1-1,4Гц, 2Н); ЗС ЯМР цетоксиборгідриду натрію (72мг, 0,34ммоль). Оде- (125,7МГц, СОСІз) 6 22,33, 26,50, 26,90, 29,98, ржану суміш перемішують при кімнатній темпера- 34,06, 34,17, 34,81, 35,55, 35,87, 36,40, 36,83, турі протягом 24 годин перед вилиттям у воду 108,96, 111,19, 179,14. Анал. розрах. для СгоНзоО5: (1Омл). Органічний шар відділяють, сушать і кон- С, 68,54; Н, 8,63. Виявлено: С, 68,41; Н, 8,49. центрують. Перекристалізацією неочищеного про- цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'- дукту з етанолу одержують триоксолан 027258 Кацетиламіно)метил|-12,4-триоксаспіро|4.5| де- (вбмг, 6695) у вигляді безбарвної твердої речови- кан (027262). До розчину 02209 (389мг, Тммоль) і ни. Т.пл. 146-148" (етанол); "Н ЯМР (500МГЦ, триетиламіну (505мг, 5ммоль) в СНосСі» (1Омл) при

СОСІз) б 1,42-2,21 (м, 23Н), 2,55-2,77 (м, 1Н), 3,05 0"С по краплях додають розчин ацетилхлориду (т, 9У-5,6Гц, 2Н), 3,34 (уш.с, 2Н), 5,90 (уш.с, 1Н), (140мг, 1,9ммоль) в СНесСі» (5мл). Суміш перемі- 6,39 (д, 9У-5,2ГЦ, 1), 7,37 (дд, уУ-8,8, 1,9Гц, 1), шують при кімнатній температурі протягом 16 го- 7,70 (д, 9-8,8Гц, 1), 7,96 (д, 9У-1,9ГцЦ, 1), 8,53 (д, дин, промивають водою і насиченим розчином 9у5,2Гц, 1Н); ЗС ЯМР (125,7МГц, СОСІз») 6 26,65, солі, сушать над Мд5Ох і концентрують. Неочище- 27,08, 30,17, 32,23, 34,86, 35,06, 36,60, 36,94, ний продукт очищають флеш-хроматографією (си- 42,89, 45,17, 54,43, 99,36, 108,36, 111,80, 121,09, лікагель, 595 СНзОН в СНесСіг») і подальшою крис- 125,40, 125,46, 128,93, 134,98, 149,20, 150,00, талізацією з суміші гексани/СНоСі» (31) з одержанням триоксолану 02262 (150мг, 4590) у (з389мг, 1,0ммоль), піридин (790мг, 1Оммоль), оц- вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 10270 тової кислоти (б0Омг, 1Оммоль), триетиламіну розкл. (гексани/СНеаСіІ» 3:1); "Н ЯМР (500МГЦ, (30Змг, Зммоль) і ціанату калію (164мг, 2ммоль) в

СОСІз) 6 1,15-1,37 (м, 2Н), 1,41-2,09 (м, 21Н), 1,98 СНносСі» (10мл) перемішують при кімнатній темпе- (с, ЗН), 3,11 (уяв. т, У-6,3Гц, 2Н), 5,52 (уш.с, 1Н); ратурі протягом 38 годин. Суміш далі промивають 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІзв) 5 23,34, 26,46, 26,85, водою і насиченим розчином солі, сушать над 27,72, 33,73, 34,76, 34,77, 36,16, 36,37, 36,77, М9зо»х і концентрують. Неочищений продукт пере- 44,87, 108,60, 111,38, 170,03. Анал. розрах. для кристалізовують з 4095 водного етанолу з одер-

СізНгеМОч: С, 68,03; Н, 8,71; М, 4,18. Виявлено: С, жанням триоксолану 02265 (250мг, 7496) у вигляді 68,26; Н, 8,70; М, 4,18. безбарвної твердої речовини. Т.пл. 138-140"

Мезилат цис-адамантан-2-спіро-3-8-(ЦДИ1'Н- (4095 водний етанол); "Н ЯМР (500МГц, СОСІз) 5 8 імідазол-4"-іл/укарбоніліІаміно|метил|-124- 1,11-1,33 (м, 2Н), 1,41-2,18 (м, 21Н), 3,02 (уяв. т, триоксаспіро(4.5|декану (02263). До розчину 4- 95,5ГЦ, 2Н), 4,64 (уш.с, 2Н), 5,09 (уш.с, 1Н); "С імідазолкарбонової кислоти (134мг, 1,2ммоль), ЯМР (125,7МГц, СОСІз) б 26,45, 26,84, 27,66, гідрохлориду 1--3-диметиламінопропіл)-3- 33,75, 34,76, 36,36, 36,65, 36,76, 45,85 (уш.с), етилкарбодіїміду (290мг, 1,5ммоль) і 1- 108,69, 111,35, 158,96. Анал. розрах. для гідроксибензотриазолу (200мг, 1,5ммоль) в ДМФА СівНгвМ2гОл: С, 64,26; Н, 8,39; М, 8,33. Виявлено: С, (40мл) в атмосфері М» додають розчин 02209 64,40; Н, 8,15; М, 8,46. (389мг, 1,О0ммоль) і триетиламін (101мг, 1,0ммоль) цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'- в ДМФА (5мл). Одержану суміш перемішують при (Кдиметиламіно)карбоніл)аміно)метилі|-124- кімнатній температурі протягом 48 годин перед триоксаспіро(4.5|декан (02266). До розчину 027209 гасінням водою (120мл). Суміш екстрагують (з389мМмг, 1,0ммоль) і триетиламіну (202мг,

СНосСіІ» (Зх40мл). Об'єднані органічні екстракти 2,0ммоль) в СНеСі2 (10мл) при 0"С додають диме- промивають водою і насиченим розчином солі, тилкарбамоїлхлорид (120мг, 1,їммоль). Суміш сушать над Мд5О» і концентрують. Неочищений перемішують при кімнатній температурі протягом продукт розчиняють в СНесіг (10мл) і обробляють 16 годин перед промиванням водою і насиченим метансульфоновою кислотою (9О0мг). Тверду речо- розчином солі, сушать над Мдзо»х і концентрують. вину збирають фільтрацією і перекристалізовують Неочищений продукт кристалізують з 5095 водного з суміші ефір/СсНоСіг/СНзОН (3:1:1) з одержанням етанолу з одержанням триоксолану 02266 (27Омг, триоксолану 027263 (72мг, 15905) у вигляді безбарв- 7495) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. ної твердої речовини. Т.пл. 161-162" 153-15520 (5095 водний етанол); "Н ЯМР (500МГЦ, (ефір/СНаСі/СНзЗОН 3:1:1); "Н ЯМР (500МГЦ, СОС») 6 1,14-1,33 (м, 2Н), 1,44-2,17 (м, 21Н), 2,91

ДМСО-йв) 6 1,02-1,23 (м, 2Н), 1,45-2,09 (м, 21Н), (с, 6Н), 3,09 (уяв. т, У-6,2Гц, 2Н), 4,46 (уш.с, 1Н); 2,32 (с, ЗН), 3,13 (уяв. т, У-6,3Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІв) 6 26,49, 26,88, 27,77, 8,73 (уш.с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 14,47 (уш.с, 2Н); ЗС 33,84, 34,79, 36,19, 36,39, 36,61, 36,80, 46,25,

ЯМР (125,7МГц6, ДМСО-йв) 5 25,96, 26,36, 27,64, 108,85, 111,30, 158,43. Анал. розрах. для 33,34, 34,41, 35,77, 35,90, 36,23, 44,06, 108,68, СгоНз2гМ2гОл: С, 65,91; Н, 8,85; М, 7,69. Виявлено: С, 110,66, 119,91, 120,22, 128,13, 128,22, 135,92, 66,16; Н, 8,80; М, 7,90. 136,09, 157,40. Анал. розрах. для Сг2НззМазО75: С, цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-|((4-метил-1- 54,64; Н, 6,88; М, 8,69. Виявлено: С, 54,72; Н, 6,76; піперазиніл)карбоніл)аміно|метилд|-124-

М, 8,90. триоксаспіро(4.5|декан (02267). До розчину 027209 цис-Адамантан-2-спіро-3'-8-|Ї((1-оксидо-4"- (389мг, 1,0ммоль) і триєтиламіну (404мг, піридинл)карбоніліаміно|метилі|-124- 4,0ммоль) в СНесі» (10мл) при 0"С додають гідро- триоксаспіро(4.5|декан (02264). До розчину М- хлорид 4-метил-1-піперазинкарбонілхлориду оксиду ізонікотинової кислоти (167мг, 1,2ммоль), (240мг, 1,2ммоль). Суміш перемішують при кімна- гідрохлориду 1-(З3-диметиламінопропіл)-3- тній температурі протягом 16 годин перед проми- етилкарбодіїміду (290мг, 1,5ммоль) і 1- ванням водою і насиченим розчином солі, сушать гідроксибензотриазолу (200мг, 1,5ммоль) в ДМФА над Мд5оОх4 і концентрують. Неочищений продукт (1Омл) в атмосфері Ма додають розчин 02209 кристалізують з 60906 водного етанолу з одержан- (389мг, 1,О0ммоль) і триетиламін (101мг, 1,0ммоль) ням, триоксолану 02267 (280мг, 6790) у вигляді в ДМФА (5мл). Одержану суміш перемішують при безбарвної твердої речовини. Т.пл. 82" розкл. кімнатній температурі протягом 16 годин перед (6095 водний етанол); "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз») б гасінням водою (50мл). Осад збирають фільтраці- 1,11-1,30 (м, 2Н), 1,43-2,15 (м, 21Н), 2,31 (с, ЗН), єю з одержанням триоксолану 02264 (34Омг, 82965) 2,39 (т, 9-5,1 Гц, 4Н), 3,09 (уяв. т, У-6,2Гц, 2Н), у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 152- 3,38 (т, 9-5,1ГЦ, АН), 4,59 (уяв. т, У-5,5Гц, 1Н); ЗС 15420; "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 1,21-1,43 (м, 2Н), ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 26,45, 26,84, 27,77, 1,49-2,11 (м, 21Н), 3,33 (уяв. т, 1-6,2Гц, 2Н), 6,54 33,78, 34,76, 36,35, 36,48, 36,76, 43,71, 46,08, (уш.с, 1Н), 7,69 (д, 9У-6,3Гц, 2Н), 8,20 (д, 9У-6,0Гц, 46,18, 54,64, 108,77, 111,29, 157,69. Анал. розрах. 2Н); Зб ЯМР (125, МГц, СОСІз) 6 26,44, 26,84, для С2зНз?7МзОа: С, 65,84; Н, 8,89; М, 10,02. Вияв- 27,82, 33,69, 34,77, 36,18, 36,37, 36,75, 45,56, лено: С, 65,91; Н, 8,64; М, 10,07. 108,43, 111,52, 124,32, 131,08, 139,29, 163,52. М-(цис-Адамантан-2-спіро-3-124-

Анал. розрах. для СгзНзоМ2гО»в: С, 66,65; Н, 7,30; М, триоксаспіро(4.5|декан-8-метил)оксамід (02268). 6,76. Виявлено: С, 66,81; Н, 7,18; М,6б,55. До розчину оксамової кислоти (107мг, 1,2ммоль), цис-Адамантан-2-спіро-3'-8'- гідрохлориду 1-"З-диметиламінопропіл)-3-

І(амінокарбоніл)аміно|метил/|-1224- етилкарбодіїміду (290мг, 1,5ммоль) і 1- триоксаспіро(4.5|декан (02265). Суміш 02209 гідроксибензотриазолу (200мг, 1,5ммоль) в ДМФА

(15мл) в атмосфері Ма додають розчин 027209 Приклад 2 (389мг, 1,0ммоль) і триетиламіну (101мг, Протималярійна активність 020 1-073 69 1,0ммоль) в ДМФА (5мл). Одержану суміш пере- Аналіз протималярійної активності мішують при кімнатній температурі протягом 16 Різні 07 сполуки тестують методом напівав- годин перед гасінням водою (8Омл). Осад збира- томатичного аналізу з мікророзведенням на актив- ють фільтрацією з одержанням триоксолану ність проти внутрішньоеритроцитних форм 07268 (320мг, 8895) у вигляді безбарвної твердої Ріазтодічт ГаіІсірагит, одержаних від асинхронних речовини Т.пл. 1152-1552; "Н ЯМР (500МГЦ, культур на зберіганні. Як середовище для культу-

ДМСО-йв) 6 0,95-1,23 (м, 2Н), 1,39-2,13 (м, 21Н), ри застосовують ЕРМІ 1640, доповнене 1095 сиро- 2,97 (уяв. т, У-6,5Гц, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), ваткою типу А" людини, 25мММ НЕРЕ5, 25мММ 8,67 (уяв. т, У-6,2Гц, 1); С ЯМР (125,7МГЦц, Ммансоз (рн 7,3). Еритроцити людини типу А" слу-

ДМСО-йв) 6 25,97, 26,38, 27,55, 33,30, 34,41, 35,47, жать клітинами хазяїна. Культуру витримують при 35,91, 36,25, 44,03, 108,70, 110,62, 160,50, 162,38. 37"С в атмосфері з 395 О»2, 4956 СО» і 9390 М» в зво-

Анал. розрах. для С1і9НовМ2гОв: С, 62,62; Н, 7,74; М, ложених модульних камерах. 7,89. Виявлено: С, 62,80; Н, 7,55; М, 7,89. Сполуки розчиняють в ДМСО (10мг/мл), за-

Мезилат транс-адамантан-2-спіро-3-8'- здалегідь розбавляють в повному культуральному (амінометил)-12',4-триоксаспіро І4.5|декану середовищі і титрують з дублюванням при серій- (027269). Суміш 07167 (2,54г, 6,0ммоль) і моногід- ному двократному розбавленні в 64-кратному ма- рату гідразину (1,80г, 36,0ммоль) в суміші хлоро- сштабі в 96-ямкових планшетах для мікротитру- форм/метанол (7:3, вбОмл) нагрівають при 55-652С вання. Після додання культур паразитів з протягом 24 годин. Після охолоджування до кімна- початковою паразитемією (вираженою як процент- тної температури твердий побічний продукт відфі- ний вміст інфікованих еритроцитів), що дорівнює льтровують і фільтрат промивають водою 0,75965 в 2,595 суспензії еритроцитів, планшети, що (2х40мл) і насиченим розчином солі (20мл). Об'єд- тестуються, інкубують в умовах, описаних вище, нані водні шари екстрагують СНеСі» (ЗхЗОмл). протягом 72 годин. Зростання культур паразитів

СНеосСІі» екстракти промивають водою (5Омл) і на- визначають по впровадженню радіоактивно міче- сиченим розчином солі (50мл). Об'єднані органічні ного ГРНІ-гіпоксантину, доданого за 16 годин до розчини сушать над Мд5оО» і концентрують. Зали- закінчення тесту. Концентрацію, відповідну п'ятде- шок перерозчиняють в СНесі» (10мл) і обробляють сяти процентам інгібування (ІСво), оцінюють за розчином метансульфонової кислоти (0,6г) в допомогою регресійного аналізу Г.одії. Випробову-

СНЬеСІ» (2мл). Продукт осаджують доданням ефіру ють дію сполук проти посилальних штамів Р. (40мл) і збирають фільтрацією з одержанням три- Раїісірагиті штаму КІ (з Таїланду, стійкий до хло- оксолану 07269 (1,80г, 7796) у вигляді безбарвної рохіну) Її штаму МЕ54 (штам невідомого походжен- твердої речовини Т.пл. 1140-1412; "Н ЯяЯМР ня, що зустрічається в аеропортах, який чутливий (Б00МГц, СОСІз) 5 1,32-1,52 (м, 2Н), 1,54-2,15 (м, до стандартних протималярійних засобів). . 21Н), 2,76 (с, ЗН), 2,87 (уяв. т, У-6,3ГцЦ, 2Н), 7,60 (с, В аналізі Ще ммо з використанням однократно! 27,24, 33,23, 34,56, 34,71, 34,90, 36,33, 36,74, штамом АМКА Р. регопеї (групи з 3-5 мишей), на 39,29, 44,63, 108,06, 111,81. Анал. розрах. для наступний день після ін'єкції обробляють триоксо-

СівНзі МОв5:04НгО: С, 53,84: Н, 8,12: М, 3,49. Ви- ланами, розчиненими або суспендованими в 395 явлено: С, 53,51; Н, 764; М, 3,66. ни етанолі і 795 твіні 80. Триоксолани вводять у ви- цис-Адамантан-2-спіро-3-8--|((1-оксидо-?"- гляді однократних доз 10мг/кг пш (підшкірно) і по піридиніл)карбоніл)аміно|метилі|-17,2",4-- (перорально). Триоксолани також вводять у ви- триоксаспіро|4.5|декан (07270). До розчину М- гляді однократних доз Змг/кг і 1тОмг/кг в стандарт- оксиду піколінової кислоти (167мг, 1,2ммоль), гід- в т вас в обоксиметинцетолози охлори 1(З-диметиламінопропіл)-3- то п ил діміду (во мил 1-00 СМ 0596 об/об. бензилового спирту, 0,495 гідроксибензотриазолу (200мг, 1,;ммоль) в ДМФА об./об. твіну 80 і 0,995 мас./об., хлориду натрію у (1Омл) в атмосфері М» додають розчин 07209 воді. Протималярійну активність оцінюють по про- (389мг, 1,0ммоль) і триетиламіну (101мг, центному зменшенню паразитемії на третій день 1,0ммоль) в ДМФА (5мл). Одержану суміш пере- після інфекції і за часом виживання в порівнянні з мішують при кімнатній температурі протягом 16 необробленою контрольною групою. Тварина, що годин перед гасінням водою (8Омл). Осад збира- вижила на 30-й день після інфекції, вважається ють фільтрацією з одержанням триоксолану вилікуваною. У (патенті США Меб486199) таблиця 1

О72т0 (338Ммг, 8295) у вигляді безбарвної твердої представляє дані для триоксоланів 0201-0290, а речовини. Т.пл. 140-143; "Н ЯМР (500МГЦ, також контрольних сполук (контролів) - фенозану,

СОСІв) 5 1,22-1,45 (м, 2Н), 1,46-2,15 (м, 21Н), 3,36 артемізиніну, артитеру, артеметеру ! артесунату. (уяв. т, -6,АГЦ, 2Н), 7,35-7,АЗ3 (м, 1Н), 744-750 (м, Дані показують, що протималярійна активність

ТН), 826 (д, ЗвоГц, ТР), ВМ дд,б92, Тег 0 онеетноя и Кон вата, Коти, пероксндни 1 ' ов, тв ав ме ес в випадку, коли він стерично недоступний для заліза 36,34, 36,77, 44,97, 108,64, 111,30, 127,15, 127,26, (П). Інші чинники, що впливають на протималярій- 128,89, 140,50, 140,89, 159,64. Анал. розрах. для ну активність, включають стабільність вуглецевих

СгзНзоМ2Ов: С, 66,65; Н, 7,30; М, 6,76. Виявлено: С, радикалів, які утворилися внаслідок /р- ввА Н.О 12: М, 675. розщеплення після ініціюючого перенесення елек- ин трона на пероксидний зв'язок, і вплив стеричних ефектів, видалених від пероксидного зв'язку, на ЕТ ХЯМАВИ КВАНТ взаємодію вуглецевих радикалів з потенційними пев ов Рея «МАО мішенями ПКарснКого Засобу Дані ТАКОЖ ЛЕО 00 зах же оо чайно менш активні, ніж їх відповідні вуглеводневі, Якоовова зкяммях 0 тАНУ складноефірні і гідроксамові похідні. Нижче приве- 025: 00 одюв ЕЕ бля дені дані по активності для 0291-07369. оз зу ЗМАЛЮЯІ «ВНАЛЬЯ

Таблиці Її Ох за МАЮ ЗАТ

Соолука ин; Активність Виживання сля ох; моз ТМНАВЬОВ вата

КІЛЧЕЗа рогу рого фолзУро вс пе аа ЗКАД ММА

Відбуєніють 02-00 БО болях АК влжАях

Од б» МЮ 0000 ОМА 0000 5ММАБЗ се ох ваенююв влада оде ідола ощАл зомАвИ со іл УМАНІ Я БІУКАЛЛ. охо Пе бАМАЛОВ 72нАЛ1З поря А тал 0204 Мапа олчАю! 5.3 ГУ Сех зд вазі юн,ї 1ЗДАНЬ? політи неповна ВН ГК 2.6 Ява БУМАЛЯ

О205 19036 94/74997 7 се пла дае явя

Ого 1в/22 ТУмАлі ІоМмАЛІЇ зо мм вазнанюю тмАНа оди вбіго оляклі вомаєх ох ми ІЕМАЛЕ яакАжО пає ла ЗУЛЧАНІЕ ЗЛАКИ

ОО жи КУ 997 АМАКЮ зоМмАют ся за 4 пзааМмАлЛю 1ЛИМАВЯ

Ого 335 ОМАД ЗУМАВ З! Фе маз чавтАни ВЛА

ОО 00040067 99.6/М АТО оВ 8.ОМАЛОЇ стае 0 фем ВІдчАЛЄ ват я оги Ба: з9:09/98/100 папа око їз ТУ зозлиз охо Овод 75/МАЛЯ В 7. окАвЗ о нин енееетннюняо Ж дянкх 0233 блоющо ЗБЛТАЮОТ ЛАТ ОБ озізо ВаТАДОТ блмАВА

Оля вірю ЗзлчАТЄ ОМА ОД ал вкАЗЕ вджАжа

Олю вето 99.В/88/Ф9. 9 така ОЖзЯ зум вХАЮ? тота

ОгіЄ одзльвї тв/язвв о влюлиз Об алею з5ляАВ омАлЗ

Олі? 00 вла МАЛЕ «КАНВІ ОК 0 блою 5359507 вІнлааз 215 53ща ЧАК отдіз ЕХ зах ЗММАЛЕА байАТІ ой 001305 983/96259,98 твіводая ста мкАла воКАвз

ОО зоб отлаво за6опВ пиотез ТАЛЬЯЮ бамалов од мб бхАХ з МАВе пан тал ване

Ов Аж прачАде зима

О292 0,320. ЗИМА бОМА/ЛЬІ Гу Ксту 3328 МАЙ БО 0223 02905? Фоквезмююю лов й п ва ОХ їла овал 13093 0224 035053 93/65/99.5. ТоУб/В 4 зад окмАМЯ тзлаже 225 1Млел 9/9 87265 ев 576 МАЛ 5 ОА 0226 3.54 ЗВИТАЛЮ З ТЯМАЮТЯ окев Бк. чай ЗЛНАВІ 0727 828:8 99.97/95/90:53 12:50 ОБ оню»ню ВКМАЙ здано

С тт Ото ше НА замАНЗ пме ах ХБМАЧО зма

Око зл ЗаАХЯ зла

ОХ 3 УК злі окт 153 вима ЗЛАК

Ох Ви ВУМАМ бОЖАВЛ

Ох зо вЗКАЮИЯТ в3МмАлає

М ст нин ут АННА сут вв ми ЗЕ ог за ТИМАЙ ТЗМАНО па иемя Шо Шк , са іл вв вед жом. оЕж Тл ЗУКАЮЯ БЗМАМЯ

Що ом зап 7 ИВЕ, мим ог 102 250748 9.3 - я 21 вій ЗМК; сг зач: за злпадвл опе що Шк 4 І ді лох пола о паблях

Од офоді Екюдо4 ТОМА зе я ШО " й о ПІ? ла КУЗЯ ом укрух

Ох 015534 залом вам

ОЗ мл МОУ ЗхАТОВ СТАННЯ 0281 0 ззбуеню ОлАЮ ЗДА О Щі ско зо дві 538

Ов ов ИМАЛ» 713МАТо ,

І ог 0 ве Зв Вя Вот

Огх3 0 б300х0 вУлтв Я ТлУ6 ЗВО

Ог85 14, ОЗИчАЮО 7ЛліАДАТ пи ЩО ши а о Ці ОЗ я дячо заяв в3лю

Оге: овал я зЗаМмаАЮОЇ вами а зай

І . їх я валюті їх схе ово зма Я БЛІМАДІЗ я зум звана р огна вам тд зва огя? 3544 зЛкаАлвІ зляювй І оЖНУ моб ню мо кан севе 5.3 ЕаИМАКЮД БЛЖАЛІЯ Й ог РХІРЗЇ яма БО

ОБ 0 б3бвлх Заліююая 73 І і

І ох пи я Зляаио

ОД омод Во/озлю топово і | ск ле І лах ож Пе золуве ЗЛВУТЗ ; сюляа 0 5аВа у бака

Олоз І5бло Віляюююе влюзаоо ом тив окоту ВОК оди 3.385392 ялов литі апа з Не ж важаляая согоа ЗУ МАМИ «овлюва Зам тр от ОгІ3 ОХ «ау У Ан гу І8па3 Зі Х воло па 1 ува медові заманія ог В.дярі ізлла» х2вліа опа бло павиеніної? вдо

Ої57 й З5ІМве КАК - тла смяє МЕ нн КУ нон КК я солок 2.5.9 ЦИ бзилдд яння ща раля Кеті вав ВЛУБОЛОТ

Уа» бл зачале ав : сома і7аб ЗвБЯ зле

ПЕНЮ 140 Баещо влуваито ж й ог як чл - ТліюводаЗ

УА К зола зола «заз - їй

Одві за пока 373

ОЖНЮ вед птмю я тпвллал

Охіз2 зала вм вал

Ого 00 ода? Зклюна? зляд , оз тла івлую валова од зала зодія зла хі ЗАВ зала 14лалил пУ:оє хаб ми М. : огію З окі5з із км 3» са зад с ЗлохУ сут у

Ог5е залі БУВ ЮЄ 0 170103п9

ОЖІо? з. олеза ВУДУЮЖТЯ озна я а 7 ож о20юо3 пвх 73383 св пло по 5 . х я О2І3е 0 олеюж звів вліво ах моя опа ЛНВ в й і: ОгІБІ оту ф533л994 зала огив 534 хат І су уя нан Ома вам публ зв ТДЛІЗЯ о бе; здл?ало злива

Об: поля Зидолюзя вза

Я зей нка Злив хх хх сгІбх а засув отов зомавя оОизіз3 6502 зла тва р ! сен звів Плу? лез «ця зла плаво. ва ЗЛА

ФІ й їх й ог зогів іа б.Іелуєл ог; по зак 533 сгав 2 Мля вал оце 423 тов зл

З ? ї Оле 0влею дивя. кожата вУЯТ Кк. запа зобов мулял ху 7 Огіве і5еча 8/огято люта

ОБ роб заоюнях толока я ; ожхНЯ о огіл зла вхо о 20705 оди 0 ож явлова зви зла х ВЗ О2І7з зая 5В/Б2ЛО золозяоз

ЕІ зле хзлое ВТ оз то Ох Зв з5куко обл ож 0 оо знов зо те теоо ооо ксенон тет песня сн НН

ЕЕ ву п п мк ЩОКУ ЗІЛоЖЕ

ОМ зада зутнаде залог

ОУН 0ї4по тові 1блазяя

ОМ аю влаявят. за Уа 0215 оса плям зоплий

ПЕ 02030 око зажлви

ОБР ЗЛО рафлюквююв паза пт п хлвлиЗ

ОВО 0ми хиплї 73п3дай о ШІ оливу кави

ОХ» 0 ізлі зріле ю пМНаВІЯ

ОБЖУ! БОЮ! сесвеееувт 8ад3п0л со злох завіт ПОЛА спЕВ зола рок ВН

ОІВ: ОО поФуоютлою 0 заломиа 025 024073 реоєрорюююою 0 ПНувалІл

ОЖ8Х 45 відвня вопапл . Ого зх по 532

Ох оз вл вавоВа сппг31 хідні ОДУЄ 535ай

ОХ зола заддонт влив , сх ПОНІ тела ЯМ

ОК для Ввеєвлю ве злюлавя . ста злльа витанвдв зопляз

ОІВ ее врат явожво І ся 0 З0за зад ва од? лив тА ЗлИОДУТО щи шій й ОКУ заз оілвотю? 8л9хвя

Ох омав змевлюя? влподва І й й зу Ек ВТ киветвхї зп

ОЙ 12аю пвлюлекя вза о й зо сх зт зд віувово

Іа в овт лидня ; ба зво зви зла О2НУ бами зящоло зале

Од; й, 5 Ти, о» або вн кто пе НЕ ов 5І53Ів3

ОД озна знеехликов веловж сояюу 1803 «твтволи зжкою» ох 53 58 ЗТ І3 Я: азот ТАК памоз5 зву блюдо пліва вобе зтавю вх жуважюз Сема ЗУБИ 0 оббіуЯоююех 0 захв ск зм вою дви запо ОХОХІ 0 дввкяя талвлеко тоже

ОД тою ху зовави ПОМ. 0 зм зица козли

ЯМ. М М 000 Бема

ОК 20 0 ВШЮДюЮм зу номен ООН полова анннн АННИ Хар Іа Я. ЗХ зола

ОК 0 »цУєю зб ЗБ? сжН 0 пахо ЗАНОЖЕМЯХ в лют.

ОКНе вед вдвоє вапля ВЕМТ У змхубеааюняя 0 дю

ОО рю Вілвя звпзта Ж вякІ зклотадя закона ог 2оза 1очюопою іздадеоє свже внх хз аа

ОЖМУ воля ява Х0п3л3 се зх яру запяжа

Оттою зва пвюдоюоля з389 жов дома океджатя млазицю ск мамо то авіа шк б 0 саумюляют 3045335 ій М БЕ

ООИМЕ зд свБІЖЮОМОт пНЯВІ ск 1529 звевововюоє з0бйтю? пижмо адЕ зуивиед? здат

ОМ 1032 ва зоалял пол Меезшеті пило о 0 вБлюх у9. ою ово, зламі й :

Об е3МО5, 0 езвюновок піні Сг 02503 зеоуоююя фзлюд щк их сади я силов БЛУБ я тю БМ? НЕ о зшивк ЗБяаВох 0 Ззй33щл

ОЖМВ ОЛЕФХ ЗооєваеєтЮоІ 0 93100425 ее оз зввеФо мовізях

ПУ 1445 МИТНУ ОВ. ЗАЗ ЕХ аа Зате о тя хзллаЛаІз ожши 1844 вУтню валави Свохуки Кент ма) ХІМІЧ ТЬію Аназезниз дні) й КІЛОЕЖІ НИХ милих 1 мкг

Оз зле валків» влило стілі щи ХУ ре ЗУ ре

ОБМІ 2324 віляня водвлво сек 113 звлїЗ іа.зкв схи2 2.З3и3.5 За. кб ка ЗРОзитох о же ян вату ТЯ яна вв. БЕК БОТИ. оті Б. її ТОБІ ка

ОН йдиз дала злвато оБлзх п.вЕиВ.з явля т. зе ож. оаузме вавновог базляз а СВІ5 вожкув. ва зле 2.Зен . Би опти, 88.33; 55,28 З.п ВХ ог? 0 2да етівяя злиблува сват ззия зве з дек

Ох213 2лУузо ЮК ЗОУ В 1ОМЕА ЗА огати З.2І70,2 АК ЕКУКНЯ 3.58. охуве НУК 2-5 с остмв

ОЖМУ пеємі зерюрую квота і тво

ОКО кв пхОвю 95 воло схавг 2.223.4 ЗВ.3253 3.32,

УМО ово тот НКТ КНТ т НТ ТЕТ ТК леті ЗНЕАРННКК ОЗЕХ 1.7у5,о аз.81и5к пз Бе пава їв. у зва сЕЗя 3.552087 зв,т,ааояй з.8и19,9 сазяХ хол. ЗкоВАятЕ 8.12. 22355 3,2875,43 7329 7.8, оман воно вом силак 14/1.1 вв.жані я.хв.а пт Зоя. поро із пада бони ЕТ СТДАЄТЯ ї15,4458

СЕХВВ З.Іт0 4 Зж.325 352, озна зоальщ яв.вг/я З. 8/н,в сха3а 003.звяд.т: зим 8.27. 8 ою вала зн/о вивІ,я оКхВх 2.Б528. ге тагев тод рев 3.5/8.3 знв.30785 я.4и.В

БТАВЕ позБИВ ля 33.51 зов. 2355 З.ні/9,33 ззика ви. паж возаня зона води. схе зБіБЕ ех 8.-876,9

КН 3.323 зв. зве 23 т окзе 1.33 84752 ного 33 «-8у5.3 зва ковуя си повеуп,гУ вага 8.5/5,и

СЕУ мив 52У 5.ф2 сезЕЗ а.6370.43 зз.34и55 з,пАВ.е

ОХ жо х і5цаУі мовути схлео певалц.ва 38.83; й 8.325.8

ЗМ т.8/2.5 Зх.вггща ЗМопгз.й дих 2.452935 за.75и79 ц.4ив.ї як иБидх З мих Вовття де 14.8 ати з.8/8.г м и. тази зохЕВуЄ мех 3.225.5 23,1х29 3778.3

УТ МОЗ, х ЗасзвлВт лопИВх 7 сАХУ З.Бигу. 8 зяетау зідит й гирая зи з8/3а тва Для порівняльного аналізу також представлені ства» миля за.огік 5.3ит.3 дані для контролю. пана 7.2. мим лувевз 1 Дані для однократної дози 100мг/кг. 22315. В.д2х.8 КО 3.х»7.5 співаної пек Як показано вище, протималярійні лікарські облі пл? перо пт й засоби представлені артеметером (АМ), артесуна- сеї 2.25. зхоятив миня том (АС), хлорохіном (ХХ) і мефлохіном (МФХ).

ЕЗхх 1без.ї ви побу. Протималярійна активність знижується, коли

СВІТО 00ФеВАЛІ В 00жхобуевв вв зви. а пероксидний зв'язок триоксолану є дуже відкритим сазАя 002 кид,вх загта з2.427.к або він стерично недоступний для заліза (ІІ). Інші бяІІ 0 ає1ийову 00 8952ива за.влава чинники, що впливають на протималярійну актив- зак пот. хо нВ.тя/аа 184 ність, включають стабільність вуглецевих радика-

М Мн зви 14.у5,8 лів, що утворилися внаслідок Д-розщеплення після сазтя нн м нов . пом ініціюючого перенесення електрона на пероксид- дез; НИЙ дк пох ний зв'язок, і вплив стеричних ефектів, видалених сову вшлоії вві3лю ие від пероксидного зв'язку, на взаємодію вуглецевих сваое виь вага дока радикалів з потенційними мішенями лікарського окт 2,85 етитв авт засобу. Нові дані по активності демонструють, що ска зало зв. руч триоксоланові карбонові кислоти звичайно менш 25323 0Ф.43и0,68 039,33, моя активні, ніж відповідні вуглеводневі, складноефір- скз3а 2овкІ1.х зз.оБлю 12.87 ні, амідні і гідроксамові похідні. Положення функ- сЖУХІ 3.Щ0/МХ Бути 8.827.8 ціональних груп, що іонізуються, таких як карбоно- 25237 зотивіх вс «.0х5.о ві кислоти і аміни, також є критичним для ок235 2.247944 зв,85238 в.гтн.й активності. Найкраще поєднання високої характе- пз тяга з7ла 2.84. 8 ристичної активності і хорошої активності при пе- тн п.твев,за весвБит? 3.287185 роральному введенні виявляють коли присутня ша й ВО вить зон функціональна група слабкої основи. оно ба маю Приклад3 05333357 за оз авлва ха ме Початок дії і поновлення захворювання для скміа зву а мілко МИ 0211, 0227, О278, 02156, 02175, 02177, 07207, сжядх ги 5 ов 07209, О22т1 і 07279 що ста гай 21 ват Дослідження початку дії і поновлення захво- сиза 2.452043 за.34/а3,21 Зала. рювання ш-о. . щезає хозих і їх повіт Початок дії лікарського засобу визначають піс- оз 0визя як віко ля перорального введення однократної фіксованої ов вл: зна д.вит.в дози 100мг/кг (середовище 55М) групам з п'яти хат ім 2-4 в.г. тварин на «3 день після ін'єкції (0 день). Парази- схз33 Ясту35 вих: 2,77 85.8 темія в даний момент звичайно знаходиться в ін- я 9 0вв.ваив ми тервалі 25-40905. Інфіковані контрольні тварини не еовала зе.ї372а 10.4; виживають після 16 дня після ін'єкції. Зменшення вори б пови млн паразитемії реєструють через 12, 24 і 48 годин що д-ви, зв нудой й Ми після обробки, а для оцінки часу, необхідного для 59.36735. 31 диво х поновлення захворювання (2595 паразитемії), про- тягом 14 днів щодня беруть мазки крові, і потім періодично проводять оцінку протягом 60 днів.

Перша частина даного експерименту показує, двох різних сольових форм (02207 - тозилат, наскільки швидко сполука зменшує кількість пара- 02209 - мезилат) амінометилтриоксолану 027163 зита; частина експерименту, що відноситься до (гідрохлориду) не спостерігається поновлення за- поновлення захворювання, надає інформацію про хворювання. Одержані дані дозволяють передба- ефективність протипаразитарної сполуки. Тривала чити, що в порівнянні з будь-яким з напівсинтетич- затримка рецидиву може бути зумовлена дуже них артемізининів два згаданих триоксолани або є хорошою протипаразитарною дією сполуки або більш активними протималярійними засобами, або тривалим періодом напівжиття сполуки. мають більш тривалі періоди напівжиття.

Ї триоксолани, і артемізиніни спричиняють швидке зменшення паразитемії, підтверджуючи, Таблиця 2 що вони є швидкодіючими протималярійними аге- нтами. У протилежність і хлорохіну, і згаданим пероксидним протималярійним засобам, мефлохін починає діяти повільно. При застосуванні артемі- зину і артесунату поновлення захворювання (2595 паразитемії) відбувається дуже швидко. Час поча- тку рецидиву збільшується для більш ліпофільних киш артемізину, а саме артеметеру Іі артите-

На відміну від артеметеру, при застосуванні ліпофільних триоксоланів 0211 і 02727 поновлення захворювання відбувається набагато повільніше; особливо зазначається, що 0727 за часом виник- нення рецидиву перевершує мефлохін. Однак час виникнення рецидиву при застосуванні відносно Артесунат/// | (6 86111110 полярних триоксоланів 0778, 07175 і 07277 май- же такий самий як при застосуванні артеметеру.

Більш ліпофільний триоксолан (02156) з пари

О027156/02177 забезпечує найбільш тривалу за- тримку рецидиву, більш тривалу, ніж хлорохін, але менш тривалу, ніж мефлохін. Час виникнення ре- Приклад 4 цидиву при застосуванні 02177 і 02279 приблизно Дія триоксоланів на види бспізіозота такий же, як при застосуванні хлорохіну. Дія триоксолану 02207 на Зспівозота

Дивно, що при застосуванні 02207 і 02209 - іаропісит

Таблиця З

Порівняльна дія 02207 і артеметеру на мишей, інфікованих 5співіозота |аропіснит засіб ту (мг/кгх 1 гельмінтів

Контроль | (- | - | 08 | 266342 | - | 1163224 | - 07207 | З5днів | 200 | 4/7 | 939 | 66 | 06307 | 95

МІМВ (теап ша! жогт ригаеп) - середня загальна кількість гельмінтів; М/КК (угогт гедисійоп гаїе) - міра зменшення кількості гельмінтів; МЕМУВ (теап Тетаїє ууогт ригаеп) - середня кількість жіночих особнів гельмінтів; ЕУУКЕ (Тета|є могт гедисійп гає) - міра зменшення кількості жіночих особнів гельмінтів.

Таблиця З показує, що середня загальна кіль- ки, печінку і кишечник витягують і виділяють. Пе- кість гельмінтів і середня кількість жіночих особнів чінку і кошечник здавлюють, при цьому можна спо- гельмінтів в групі, обробленій 07207, 40Омг/кг, стерігати живі чоловічі і жіночі особні гельмінтів і була значно нижчою, ніж в групі, обробленій ар- підрахувати їх кількість. Дію сполук оцінюють по теметером, 400Омг/кг (Р«е0,01). Середня кількість загальній кількості гельмінтів і кількості жіночих жіночих особнів гельмінтів в групі, обробленій особнів гельмінтів. Результати приведені в таблиці 02207, 200мг/кг, також була значно нижчою, ніж в 4. Дія триоксоланів на дорослі шистосоми (віком групі, обробленій артеметером (Р«0,01). Дія три- 49 днів) оксоланів на шистосомули з віком 21 день Мишей інфікують 100 церкаріями Зспівіозота

Мишей інфікують 100 церкаріями Зспівіозота тапзопі на 49 день після обробки. Кожній групі тапзопі на 21 день після обробки. Кожній групі перорально вводять однократні дози 07 сполук перорально вводять однократну дозу триоксоланів 200, 400 і б0Омг/кг. Необроблені миші служать кон- 200мг/кг. Необроблені миші служать контролем. тролем. Всі групи умертвляють через 4 тижні після

Всі групи умертвляють через 4 тижні після оброб- обробки, печінку і кишечник витягують і виділяють.

Печінку і кишечник здавлюють, при цьому можна су дише жи шик ши и як и спостерігати живі чоловічі і жіночі особні гельмінтів с МИМО Не ние М ХО ВОНИ ОНА, МИЖННННК, і підрахувати їх кількість. Дію сполук оцінюють по Би шишш нк пи о лик о п ле загальній кількості гельмінтів і кількості жіночих дю ву дя ще особнів гельмінтів, результати приведені в табли- дн рр нен ретро

РОБ ОшОЬ ! зх Но ЛНИ ИН они МНН ці 4. г мини ни не ЖЕ | МК ЯК я вія

МЕТ ТЕТУ ЯК ТУЮ ГЯКУКІ тво,

Таблиця Я 7 й ! ! : і і Іа ; її нн п а м м В гдивнств пути с Винотоніа Мівижой: еко З нфіковані рми мае уагят ря В ХЕ Е ТЯ НЕ уч 1 Євслукн,йю Мо лиснюення зростання З виття вростання я Сет пиши ше : тагіунтЬься | пейстосюмуц на ЗЕ дея і дорослих зелкмінтів на Я ! й ВИТ СЛ СН ше

Ї піспя схзастосеваннх | дещь після зв ласторування Не я я тру ркже ! І ВХ Чотнн МК тт і | : Ем пн КУН і ООТЖВІми гаедтрі Н Я : Я спиш мое тя Вп

С МИШОЧИННЯЯ Н Що Н Щи ї ї яЛЕ лето ПУЕ дю Н ях ї ЖЕ ! дерев : Н

Бфджяу жири Н уусуюуттт ту ун нтукнкхут ук уж труди п Коня еайни наш ге и НИ М ПИВ ПЕ

ЕЕ ЕЕ У МЕ ур етюд вн ур

Гай она новини ни оо нина мана На ОН НЕ ЗИ НИК поь нин ит ин т вве вн 157 Її Н СИ: Н хх Н Ух и ГО Н

Я ЕВ НИ НАВ СНИ ПИ ПО С: пох Кох С Но С КОНЯ ДЕН НОЮ,

Мо пи и п о М МИ ВИШ зовн п пак по ВИН

НЕ ретрнтн Ди ШИН кода Ви В С НЕСЕ ВИН,

НУ Нм: пи Комннй зно ння ння Ши хв винна 1 НО ОО ОО ОН ОВ ПЕС, ОН івБоя ПИ й І іо 1 2-щшщ4 Кф ДК вДЯ 5 й ТЕ

Песни БУ виш о Й ОВ Й ШЕ пи пи МН ПИ НИ ИН, пет не нен попи я З НН Б ІННИ НОМ ВВА ОЙ,

ЕК риття '

РИ і ; і НІМООИДН ЗА ох пи ис зн ниви по пи ау і ваш сани ви ШИ СВИНИ ПНЙ ВИНИ ВОВН Приклад 5 а Ди нин фен Активність триоксоланів проти Р. регопеї

ОХ м - ! ро і Н А ; - ви ши рок зни нини ес НИ При визначенні ЕО5О/ЕО9О/ЕО99 із застосу. сини нини нини НН ванням однократної дози мишей Мого 5РЕ або п'я тв ' ше шей пяти 1 : ММРЇ (група з трьох тварин), інфікованих штамом ж: нини п нн нон т нн нн пост те ни . . Й г її Гн лі НА НИ АМКА виду Ріазтодічт регопеї, обробляють в пе и Е Ти у дум тт пи пови сум мими у й . . . . Й

Ен - Я няття рший день після інфікування. Тріоксолани розчи

САКЕ В Н 25 Н Ком: -

ЕЕ п тет няють або суспендують в стандартному суспенду. птртодх сонети нин пери утри Н й Й тт ючому середовищі (55М) і вводять одноразовими др тр я дозами 10, 6, 3, 1, 0,3 і О,1мг/кг перорально і підш-

СКННЕ НИК; ЖИМ НИКИ ОН ДОН МОН, кірно. 55М містить 0,595 мас./об., карбоксиметил- для п ПИ КОКО ЗО КВ Аа о

БАЛИ ШИ ВИ НАВ Пи НИ; целюлози, 0,595 об./об. бензилового спирту, 0,495 дими кт три ртя плуг Н . . . важиш нм ко НИКИ пика ИН. об./об. твіну 80 і 0,995 мас./об., хлориду натрію у пе ї КІ Н М Н ї ко Її Н . ва й й Й пк нини ни ним ни ниви пи вн мн воді. Протималярійну активність оцінюють по про сени нини и ес НН центному зменшенню паразитемії на третій день

ІННИ ПИ СМИНИ оНН МИНЕ ОЕ:ССНЕ АНОАН після ін'єкції. Значення ЕЮОзо/ЕЮво розраховують,

ЕЕ ВИНИ НЕ ОО МО СОН ВИН КОСИ КОН, використовуючи нелінійний підбір кривої по точках. 1 ї БУ. Н я Н НИ педмид и

Ми ШИ і ля яка пеня по ск нини ши: нн нини соня ння пис сти нин НІШ ГОД Ж че ТОБІ НЕНКР ТОЕОД МЕТКИ рух | 75 : іо і Н ПЕН ВАВ А пн : пан вн нн нн мн ун кни нини есе суднутитя гУс Н ї5 ї т х ск нини ни: пи ис Мини пи по Кі Зм т Н Н Ще СИЖ Н 5, й В Що Я Н нем 2004 пом о п о п п ж нина: НН пис Ух Ниви по з знан 5.2 ї клини шк ще пн ВО ВОНО. шанс пи З с

НС МО Копеннфннннинтя Е КВ ПИКА о НОВО

КК ВИМ и они по п НК С, І ЕТ ЩЕ І хе пя суши ин п НИ Вин: ІННИ Я Пи мин зе нини ман С ее п нс З п НН МНН дно несе зни нин кими вин тк ий ин киш виш; ОКИС М. що МИ НИ А ВИК ет нн нин нн нн нм нон нн зн нина Ем у нм онов те ами КУ Я її у 55155 : З 22 : ро | і ї САХАХ ПОВ ЗОВ ПО ЗМ НАВ: пе суми М зн мими: зим мин мито Ср ежк Е Ин в з Як З З З и пин у Н й і Я Її юемохрюю | ни приведення се лишнии нини шини нини нс ВИН ни ин нин відносно полярні сполуки.

У таблиці 5 приведені значення Приклад 6

ЕО5о/ЕбО«ео/Еб»о, одержані внаслідок перорального Дозування 02279, 02277, 02256 і 027209 введення триоксоланів в складі композиції, що На основі результатів дозування 027279, містить З5М. Відносно ліпофільний артеметер є 02277, 07256 і 07209 в експериментах на щурах і істотно більш активним, ніж більш полярні артесу- собаках автори визначили передбачуване опти- нат і артелінат. Навпаки, найбільш активні триок- мальне дозування тих же сполук для застосування солани (02181, 02207, 02209) - різні сольові фо- на людях. Артесунат приведений як еталонна спо- рми того ж амінотриоксолану, а також аміно- і лука. амідотриоксолани 027277 і 02279 являють собою

Й однократної дози їхЗОмг/кг п.о., що вводиться в кдд о торт пев лН день 1 після інфікування. На день 4 після інфіку- рев нн ножни Во р по п по вання одержують препарати крові всіх тварин і

Сдюнавеювко 2 забарвлюють їх за допомогою барвника сСіетвза. шфезем 0 0) м о яфнаб нах по ве п Паразитемію визначають за допомогою мікроско- пн : ши ШІ | і па, розраховують різницю між середнім значенням пахижх Гемле і ме інею яР: За 03» роя 14. для контрольної групи (береться за 10095) і серед- сн ен но вп В ВОЮ німи значеннями для експериментальних груп і допіхою кю ЯМИ виражають її у вигляді процента зниження. Сполу- они мн нн м нон но нан нн ки вводять перорально в середовищі 55М. Резуль-

Шежнеу о рр тн тати показані в таблиці 7 нижче:

Мох УЖ Р Мих 1 Вес ІМ: Же зазорі ал: табавихї

ЕС НААН ПАК НА НА «АН КИНЕ КАНА ! олжникмохе Бижехаюко уююю» Мхлвнахт» ному ЛПКЯВНИХ о НО ИН ї пн оч Кут А НААН ОА НК КК АС есе ун они пон вн в ЗВ МНН конц р і вче роко о. і

Кокосове ВВ МН КН В Емо сх ЗЕ З Кс; ЗИ ПМ У пи МУЗ зия поис мине ммс о в зма см

Приклад 7 а ЕН ях Ж СИ Ж МИСІ ММК ММ МЕ МИ ВИС Є

Ефективність вибраних 07 сполук при ліку- виш: живи жи ин шш ванні і профілактиці малярійних інфекцій нн

Самців мишей Мого ММРІ (Ри Аїріпо, вільні від пошана вл шана ШОН ВІДО конкретного патогену), що мають масу 18:2г, інфі- шин нн нн ни нн в ни нн кують внутрішньовенно (в.в.) 2х107 еритроцитами нини ни о о о о пн від донорних мишей, штамом АМКА виду Р. н.д. - недоступно.

Вегопеї, інфікованими на день 0 експерименту. Від донорних мишей з приблизно 3075 паразитемією Як показано в таблиці 7, дози Зх10мг/кг даних забирали гепаринізовану кров і розбавляли в фізі- триоксоланів виліковують від 3/5 до 5/5 інфікова- ологічному розчині до 105 паразитованих еритро- них мишей. При тій же дозі жоден з стандартних цитів на мл. Аліквоту (0,2мл) даної суспензії ін'єк- протималярійних засобів не виліковує жодної інфі- тували в.в. експериментальним і! контрольним кованої миші. При дозі 1хЗОмг/кг всі триоксолани, групам мишей. У необроблених контрольних ми- що тестуються, виявляють активність 299,9905 на З шей, паразитемія росла регулярно від 40 до 5090 ень після обробки на день З після інфікування і від 70 до 8095 на д - І . т, . й . Другий експеримент складається з введення день 4 після Інфікування. дили вмирали між 5 іт розділених доз ЗхЗмг/кг п.о. і Зх1мг/кг п.о., ЩО вво- днями після інфікування. | о Б т експериментів дяться в дні 1, 2 і З після інфікування. На день 4 тип М гою Групами 5 або 5 тварин в клітках після інфікування одержують препарати крові всіх типу макгоюп ! в кімнаті пов ко кондиціо- тварин і забарвлюють їх за допомогою сіетвгза. пи нобе повітрям, при РАВА у БМ (МАБАС Паразитемію визначають за допомогою мікроско-

РИТТЕН ог со 009 РАВ 45) на м. маси. що і пит- па, розраховують різницю між середнім значенням бупи доступні ай їрйшт для контрольної групи (береться за 100905) і серед- на сто У. б У с. нин німи значеннями для експериментальних груп і полуки одержують при відповідній конце- виражають її у вигляді процента зниження. Сполу- нтрації у вигляді або розчину, або суспензії, що ки вводять перорально в середовищі З5У. Резуль- містить 55М (0,590 мас./об. СМС, 0,595 об./об. бен- : й й : й тати показані в таблиці 8 нижче: зилового спирту, 0,495 об./06б. твіну 80 і 0,995 мас./об., хлориду натрію у воді). Їх вводять рег о5 айкня (п.о.) в повному об'ємі з розрахунку б,бітмлнаграм 00 Пр вд пре маси миші. Активність сполуки визначають різно- і | омктявтсто | ГКржканинх | Здкувкнюх | Аютякнїсть Пужетакня манітними способами, описаними в подальших ши нн нн нн НО розділах. Також реєструють час виживання, і ви- ЕТ ЕД ТИКИ ЕДИТ живання на 30-й день після інфікування вважають мем СИ КН них У зи пс ни Мо з Ви Мини лікуванням. ГЕ тт пише ни ши и ТЕТ

Перший експеримент, що проводиться, скла- (7 тт дається з введення розділеної дози Зх1Омг/кг п.о., що вводиться в дні 1, 2 і З після інфікування проти ши нини ие ни ши нн: вн нак я о ПО о З НН, о па А НИ І ЗВ З В МВ : Та М БТ ТК пен сни нини кн нн З ння ни мм мин ни нин ПАКЕТ нн М В СС В ши ни ни: ни низ ин по ен пн: НН ВЕНИ Я ВА НЕ ІНОЗ НЕ ВЕН В НАВ НЕСЕ СЕН

НОВ ПО СОН В нин З пс МЕ хм зу з з УЗ ЕВ БОЖІ й й й не нни ни зни ни о мн нн у нин нн ни ж Унікальна профілактична властивість 02209 нин нин нин с нини нин (З-денний захист, аналогічний МФХ) виявлена та- ен нин вини ик зн нн нин зни МОНУ кож для 02271. с и в НИ ПН НИ з З М вени. Приклад З шини: нини зни ик с нн нини Хімічні властивості солей 07277 ши ен ли ни М ви ПМ В: Синтезують наступні тозилатні, малеатні, гід- 000 рохлоридні, тартратні і сукцинатні солі ОД27т:

ОВ ОМ рони НБН НИМ НЕ А п-тозилат цис-адамантан-2-спіро-3'-8-Ц(2-

НН НН МНН і ЕН аміно-2'-метилпропіл)аміно|карбоніл|метил|-12,4-

ПСО Піни Макання п нена триоксаспіро|4.5|декану;

ПАНИ А З НН АК Ав гідромалеат цис-адамантан-2-спіро-3'-8'-(|(27- не М З м З п ЗЕ З БО ААКІ : й : ; нення уеи рдртр аміно-2'-метилпропіл)аміноЇкарбоніл|метилі|-124-

Коса: 5 ОБ. В В ах Яку ІННИ МЕ ЗИ : нн и п о о пис он т нн триоксаспіро|4.51 декану; нин нн нн шини миши ин ши и . гідрохлорид цис-адамантан-2-спіро-3-87|(Ща-

Белидш тт ТД аміно-2'-метилпропіл)аміноЇкарбоніл|метилі|-124-

ВТ 000 триоксаопірорі бідекану;

САТ 7 ТЕМ п НЕ гідросукцинат цис-адамантан-2-спіро-3-8'- фериту рум уую ди ит А . . .

ІМ В ОН (2 -аміно-2'--метилпропіл)аміно|карбоніл|метил|-

БТ ва рат 1у2А4- триоксаспіро(4.5|декану. ших ШК ни нини ни пи ни ЇХ властивості показані в таблиці 10; ше ши ше пн нн и и В Увйзяца Мі феенчннндддтняяяяяк нм орав виник новинні Гекнннннннфнннеу пжжяяяф ня юджуннй ин ми нн ам пон п п о і пп п оо па сне шани по кн нення Я пера ! хлми і салтюх : КА і дих : тм : ми ни и 1 З т М т них ни ШИ: ї пюухонаннекоумі Крисуємаман и Купоюмекок і Пухилачний яких чу І1Хрецтчмий;

ПУ У М я : Бігова» і Кк а і ан, Бе їх І аз її ЩА Я Скіхмкоци і .- М що Я : ек рон: п борінвеюкує ск рікрикктє : : Н і МИ. х Б ї НКИ ї Н иКХ Н

Як показано в таблиці 8, при дозі ЗхЗмг/кг, чо- полки нин нн нн пон по ми нин тирнадцять триоксоланів мають активності, які Я сокфоомяя ! бпєплькой : Пюмноней | оно : сонне : Ух Уюмо ! дорівнюють 10095 і забезпечують високі показники 00 соя сосною нн сеюкннх Ссмнк виживання. З них 02301, 027329, 027339, 07349 і ен они нин ни нн пи нн 07357 виліковують 155, 2/5, 3/5, 215 і 1/5 інфікова- : др, чкюх ! «Ж мкм. : ШКО Я «із мхе ! Мк мим Е еіщуцхмх ! них мишей, відповідно. При дозі Зх 1мг/кг більшість Пешеманиі ТТ уит триоксоланів є більш активними, ніж еталонні про- рних ЗМИНАННЯ З СУВНКЮУ З схаовлекик | сокжнувяЯ тималярійні засоби; шістнадцять з них мають ак- Ос НН А : о : БОЖЕ 21 ЕОЗКолркюх со НЕ ее ДОбе рН ОВК тивність 29095. 027209, 07329 і 07336 є єдиними триоксоланами з активністю, більшою ніж 9995. при Приклад 9 дозі ЗхІмг/кг. Всі з тестованих сполук О2343- Одержання малеатної солі 07277 Початкові 027368 є більш активними, ніж посилальні проти- речовини: малярійні засоби. м | | -0Ь86Ош- Мольний екві-

Профілактичні активності сполук порівнюють Опис Кількість валент після введення п.о. однократної дози 100мг/кг різ- ' пи "МКС рЗ 02277 60,0ог ним групам з п'яти тварин в різний час після інфі- 17 40 кування. Всі групи, що включають необроблену алеїнова кислота МГ : контрольну групу, далі інфікують в один і той же Етанол д2абмл | (М час. Паразитемію визначають для кожної тварини Гептан Твомлї на день З після інфікування і визначають процент відновлення рівня паразитемії в порівнянні з рів- Спосіб: м о . нями для тварин, що не одержували ліків. Резуль- - Завантажують етанол (150мл) при 20-257С; тати приведені в таблиці 9. - Завантажують 02277 (60г) при 20-257С при перемішуванні; - Перемішують при 20-25"С протягом 10хв. з одержанням прозорого розчину; - Додають розчин малеїнової кислоти (17,4г в

9О0мл етанолу) по краплях при 20-257С при пере- 1995, 34, 1171-1187. мішуванні протягом 1 години; 4. Ситтіпод, .М. еї аї., Апіїта|іана! асімцу ої - Завантажують гептан (720мл) при 20-2570 апетівзтіп (діпапаози) апа геїаївй (похапев: при перемішуванні; теспапівт(в) ої асіп. Адм. Рпаптасої. 1997. 37, - Перемішують протягом 4 годин при 20-257С; 254-297. - Фільтрують тверду речовину і промивають 5. ОПіпога, М.К. еї аї., Ситепі гав ої Апетівіпіп гептаном (бомл); апа й Оепмайймез Ав Апіїтаїйага! Огидв. (Ше 5бі. - Аспірують продукт досуха; 2000, 66, 279-300. - Сушать продукт у вакуумі при 20-2570. Оде- 6. опо, У.; Меппегвігот, 9.І. Регохідіс Апіїта|ата!в. ржаний продукт має масу, що дорівнює 65-70 гра- Ехреп Оріп. Тпег. Раїепів 2001, 11, 1753-1760. мам. 7. Еівпміск, 9., еї аі., Те Тохісйу ої Апетівіпіп апа

Потрібно врахувати, що композиції даного ви- Веіаїеа Сотроипаз оп Мешгопа! апа са! Сеїв іп находу, що включають спіро- і диспіро-1,2,4- Сшийшге. Спет.-Віо!. Іпіегасі. 1995, 96, 263-271. триоксолани, можуть містити триоксолани, що 8. Сиезрацт, К. еї а), Оіогопіде5 їот входять в об'єм описаних вище формул, або про- соогопоїуєез ої в5ийаріє О-теїну! охітев5 лікові форми або аналоги вказаних сполук, або апакКкеюпезвз. Темганедгоп 1997а, 53, 5463-5470. рацемічну суміш або О- або І-форму. Також мають 9. Сиезрацт, К. еї аі., Ог2опоїузез ої О-аїКкуїаїєйд на увазі, що винахід включає всі біологічно активні Кеїюхітез іп їпе ргезепсе ої сагропуї! дгоиМрег: а Гасіїє сольові форми сполук. Крім того, можуть бути ассевв 0 о270опіде5. Перідз Апп./НесиеїЇ. 19976, здійснені незначні модифікації кількісного і якісно- 1381-1390. го складу композиції, а також інтервалів, приведе- 10. Уепога, С Регохідіс АпіїтаїагіаІ5. Адм. Огод Кезв. них в даному описі, який все ж буде відповідати 1997, 29, 271-325. об'єму і суті даного винаходу. 11. Кавпіта, С. єї аіІ., О2опоїузів ої Гіме-Метбрегей

З опису даного винаходу з посиланням на кон- Неїегосусіев. 9. Неї. Спет. 1987, 24, 637-639. кретні композиції, концепції ефективності і т.п. фа- 12. Мезппіск, 5.8. еї аї., Апетівіпіп апа (Ше хівцям в даній області стане зрозуміло, що не ма- апійтаїана! епдорегохідев: їйїот Негра! гетеду юЮ ється намір обмежувати даний винахід такими їагдетей сПпетоїПегару. МісгоріоІ. Нем. 1996, 60, ілюстративними втіленнями або механізмами, і, 301-315. що модифікації можуть бути здійснені без відступу 13. Рак, В.К. еї аї!., Загеїу Аз5еззтепі ої Регохіде від об'єму і суті даного винаходу, які визначені в Апііта|ага!в: Сіїпіса! апа Спетіса! Регзресіїмев. Вг. прикладеній формулі винаходу. Передбачається, У. Сііп. Рпаптасої. 1998, 46, 521-529. що всі такі очевидні модифікації і зміни можуть 14. Тішіаєг, Н.А.С., йцідета, 9., апа І цді С.В. бути включені в об'єм даного винаходу, який ви- Еогптшіайоп апа рпаптасокіпеїїсв ої апетівіпіп апа значається прикладеною формулою винаходу. ї5 депмаймев. Іпі. 9). Рнаптасеці. 1991, 69, 83-92.

Мається на увазі, що

Claims

формула винаходу охоплює 15. мап Адітає!, М.А. еї а!., Апетівіпіп Огодв Іп (те компоненти, що заявляються, і стадії в будь-якій Ттеайтепі ої Маїапйа: Бгот Меаїйсіпаї Не ю послідовності при умові, що така послідовність Ведівіегей Меадісайоп. Тгепа5з Рпагтасої. 5сі. 1999, задовольняє передбачуваним цілям, якщо тільки з 20, 199-205. контексту не треба протилежної вказівки. 16. Меппегвігот, ЇЇ. еї аїЇ., бЗупіпезіз апа Всі статті, що цитуються в даному описі і при- Апійта|апйа! Асіїміу ої бБіхіеєп Оівріго-1,2,4,5- ведені в нижченаведеному списку, спеціально івєїгаохапе Апаодв ої М/А 148999: АїЇКу! 5йрейшеа включені в даний опис як посилання у всій їх пов- 7,8,15,16-Теїгаохаадізріго|5.2.5.2|пехадесапев. у. ноті. Меа. Спет. 2000, 43, 2753-2758. Літературні посилання 17. Мготап, 9.А. еї аїЇ., Сцтепі Ргодгез5 іп Ше

1. де АЇІтеїда Вагоза, 1.-С. еї аіЇ., Те Оевідп, Спетівігу, Медісіпа! Снетіву апа Ота Оевідп ої Зупіпевзів апа Віоіодіса! Емаїнайоп ої оте 5їаріє Апетівіпіп Вазей АпіїітайагіаІв. Сшт. Рпагт. ЮОевідп Огопіде5 М/йН Апії-таїага! Асіїмну. У. Спет. бос. 1999, 5, 101-138. Рекіп Тгапв. І, 1996, 1101-1105. 18. МУезспе, О.Г. еї аї., Меигоїохісйу ої апетівіпіп
2. де АІтеїда Вагбоза, 1.-О. еї аї., Зупіпевів ої апаірде іп мйго. Апіїтісгор. Адепіб5. Спетоїнег. оте 5іабіє Оогопіде5 У/ЛИН Апії-таїагіаї! Асіїмну. у. 1994, 38, 1813-1819. Спет. бос. Регкіп Тгапв. І, 1992, 3251-3252. 19. МУпйе, М.уУ. Сіїпіса! рпаптасокіпеїййсв апа

З. Саттепда, Н.К. еї аї., Вавіс рііпсіріє5 ої рпаптасодупатісв ої апетівіпіп апа аегмаїйїмезв. Шептоапаїуїса! (есппіднез апа (Неїг арріісайопв іп Тгапв. В. оп. Тгор. Мед. Нуд. 1994, 88, 41-43. ргерагайме спетівігу. Апдему. Спет. Іпї. Еа. Епа).