PL226418B1 - Spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania związku - Google Patents

Spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania związku

Info

Publication number
PL226418B1
PL226418B1 PL367158A PL36715802A PL226418B1 PL 226418 B1 PL226418 B1 PL 226418B1 PL 367158 A PL367158 A PL 367158A PL 36715802 A PL36715802 A PL 36715802A PL 226418 B1 PL226418 B1 PL 226418B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
trioxolane
mmol
spiro
nmr
mhz
Prior art date
Application number
PL367158A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367158A1 (pl
Inventor
Jonathan L. Vennerstrom
Jacques Chollet
Yuxiang Dong
Hugues Matile
Maniyan Padmanilayam
Yuanqing Tang
William N. Charman
Original Assignee
Medicines For Malaria
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medicines For Malaria filed Critical Medicines For Malaria
Publication of PL367158A1 publication Critical patent/PL367158A1/pl
Publication of PL226418B1 publication Critical patent/PL226418B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D323/02—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolany, które mają działanie m.in. przeciwmalaryczne, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, ich zastosowanie oraz sposoby ich wytwarzania.
Malaria jest ostrą i często chroniczną chorobą zakaźną wywoływaną przez obecność pierwotniakowych pasożytów w krwinkach czerwonych. Malaria powodowana przez pasożyty jednokomórkowe z rodzaju Plasmodium jest przenoszona z jednej osoby na drugą w wyniku ukąszenia przez samicę komara.
Chociaż dawniej malaria przeważała w Ameryce Północnej i w innych rejonach świata o umiarkowanym klimacie, obecnie występuje ona głównie w krajach o klimacie tropikalnym i podzwrotnikowym. W każdym roku od 400 milionów do 600 milionów osób zostaje zarażonych tą chorobą, a od 1,5 miliona do 2,7 miliona osób umiera z jej powodu.
Cztery rodzaje pasożytów pierwotniakowych Plasmodium są ogólnie odpowiedzialne za malarię, a mianowicie pasożyty Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae i Plasmodium ovale. Z tych 4 rodzajów pasożytów najbardziej niebezpieczny jest Plasmodium falciparum powodujący połowę wszystkich klinicznych przypadków malarii i 90% przypadków śmierci wywoływanej przez tę chorobę.
Przenoszenie malarii rozpoczyna się od ukąszenia przez samicę komara osoby zarażonej uprzednio pasożytem malarii. Gdy zarażony komar ukąsi kolejną osobę, to sporozoity w ślinie komara są przenoszone do krwi, które następnie przechodzą do wątroby. W wątrobie sporozoity bardzo szybko dzielą się, a następnie wchodzą do krwiobiegu, gdzie atakują czerwone krwinki. Wewnątrz czerwonych krwinek merozoity szybko mnożą się, aż do wywołania rozrywania czerwonych krwinek z uwolnieniem do krwiobiegu nowej generacji merozoitów, która następnie zaraża inne czerwone krwinki.
Objawy malarii są ogólnie związane z rozrywaniem czerwonych krwinek. Destrukcja czerwonych krwinek powoduje rozproszenie do krwi odpadów, toksyn i innych szczątków. To z kolei wywołuje silną gorączkę, która wyczerpuje chorego i czyni go obłożnie chorym. Ostrzejsze objawy związane z powtórnymi zarażeniami i/lub zarażeniem przez Plasmodium falciparum obejmują anemię, silne bóle głowy, drgawki, majaczenie, a w pewnych przypadkach nawet śmierć.
Leczenie malarii jest szczególnie trudne z powodu rozwijania przez pasożyty malarii odporności na leki. Chinina, czyli związek przeciwmalaryczny ekstrahowany z kory południowoamerykańskiego chinowca, jest jednym z najstarszych i najskuteczniejszych istniejących środków farmaceutycznych. Wadą chininy jest jej krótkotrwałe działanie i nie zapobieganie nawrotom choroby. Ponadto stosowaniu chininy towarzyszą efekty uboczne, począwszy od zawrotów głowy do głuchoty.
Chlorochina jest syntetycznym lekiem chemicznym zbliżonym do chininy. Dzięki skuteczności działania, łatwości wytwarzania i brakowi efektów ubocznych lek ten był bezpośrednio po opracowaniu go w latach 1940 preferowanym lekiem przeciwmalarycznym. Jednakże w czasie kilku ostatnich dziesięcioleci w wielu rejonach świata pasożyty malarii uodporniły się na działanie chlorochiny.
Meflochina jest innym syntetycznym analogiem chininy stosowanym w leczeniu malarii. Jednak pasożyty malarii także uodporniły się na działanie meflochiny. U niektórych chorych stosowaniu meflochiny towarzyszą także niepożądane efekty uboczne w ośrodkowym układzie nerwowym, wyłącznie z halucynacjami i żywymi koszmarami sennymi.
Leki antyfolianowe są skutecznymi lekami przeciwko pasożytom malarii w wyniku hamowania ich rozmnażania. Jakkolwiek pasożyty malarii uodporniły się także na działanie leków antyfolianowych, to leki te można nadal korzystnie stosować w połączeniu z innymi rodzajami leków przeciwmalarycznych. Jednak wadą tych leków w połączeniu z innymi typami leków przeciwmalarycznych jest niewygoda stosowania i wysokie koszty.
Nowe opracowania sposobów leczenia malarii obejmują użycie nadtlenkowej grupy funkcyjnej, na przykład leku o nazwie artemizyna, która, jako unikalny farmakofor heterocykliczny zawiera 1,2,4-trioksan. Przeciwmalaryczne działanie artemizyny wynika z reakcji z żelazem w wolnych cząsteczkach hemu znajdujących się w pasożytach malarii, z jednoczesnym generowaniem wolnych rodników powodujących zniszczenia komórkowe.
Odkrycie artemizyny (qinghaosu), czyli występującego w naturze endonadtlenku laktonu seskwiterpenowego (Meshnick i wsp., 1996; Vroman i wsp., 1196; Dhingra i wsp., 2000) zainicjowało zasadnicze badania nad wyjaśnieniem mechanizmu cząsteczkowego jego działania (Jefford, 1997;
PL 226 418 B1
Cumming i wsp., 1997) i w celu określenia nowych nadtlenków przeciwmalarycznych (Dong i Vennerstrom, 2001). Otrzymano wiele syntetycznych 1,2,4-trioksanów, 1,2,4,5-tetraoksanów i innych endonadtlenków.
Jakkolwiek stosowane klinicznie półsyntetyczne pochodne artemizyny są szybko działającymi i silnymi lekami przeciwmalarycznymi, to mają one jednak kilka wad, włącznie z rekrudescencją (czyli zaostrzeniem drzemiącego procesu chorobowego), z neurotoksycznością (Wesche i wsp., 1994) i z metaboliczną nietrwałością (White, 1994). Znaczna liczba tych związków ma dość dużą aktywność in vitro, lecz większość z nich ma małą aktywność doustną (White, 1994; van Agtmael i wsp., 1999). Jakkolwiek otrzymano wiele syntetycznych przeciwmalarycznych 1,2,4-trioksanów (Cumming i wsp., 1996, Jefford, 1997), to nadal istnieje w dziedzinie potrzeba zidentyfikowania nowych nadtlenkowych środków przeciwmalarycznych, zwłaszcza łatwo syntetyzowanych, niewykazujących neurotoksyczności i mających lepsze właściwości farmakokinetyczne, na przykład lepszą trwałość, lepszą absorpcję doustną i tym podobne.
Odpowiednio, głównym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie kompozycji i sposobów profilaktyki i leczenia malarii przy użyciu spiro- i dispiro-1,2,4-trioksolanów.
Jeszcze innym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie kompozycji i sposobu profilaktyki i leczenia malarii przy użyciu nietoksycznych spiro- i dispiro-1,2,4-trioksolanów.
Jeszcze innym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie kompozycji, sposobu profilaktyki i leczenia malarii przy użyciu spiro- i dispiro-1,2,4-trioksolanów, które są trwałe metabolicznie i aktywne doustnie.
Innym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie kompozycji i sposobu profilaktyki i opłacalnego leczenia malarii przy użyciu spiro- i dispiro-1,2,4-trioksolanów.
Jeszcze innym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie kompozycji i sposobów profilaktyki i leczenia malarii przy użyciu spiro- i dispiro-1,2,4-trioksolanów, które można stosować jako samodzielne lekarstwo lub w połączeniu z innymi środkami.
Innym celem niniejszego wynalazku jest także opracowanie nowych związków pośrednich do syntezy kompozycji używanych do profilaktyki i leczenia malarii.
Sposób i środki do wykonania każdego z powyższych celów niniejszego wynalazku ujawniono w szczegółowym opisie podanym poniżej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan o następującej strukturze:
w którym
R1 i R2 wzięte razem stanowią spiroadamantan, a R3 i R4 wzięte razem stanowią pierścień spirocykloheksylowy, który jest podstawiony w pozycji 4, przy czym mostek C1-2alkilenowy łączy podstawnik w pozycji 4 z pierścieniem spirocykloheksylowym, a podstawniki w pozycji 4 są wybrane z grupy składającej się z podstawionej lub niepodstawionej grupy aminowej, podstawionej lub niepodstawionej grupy amidowej, grupy heterocyklicznej zawierającej atom azotu, gdzie grupa heterocykliczna zawierająca atom azotu wybrana jest spośród triazolu i pirazolu, a określenie podstawiona stanowi grupę: metylową, hydroksylową, sulfonyIową, amidową, aminową, dimetyloaminową, pirydylową, metylopiperazynylową, hydroksypirydynylową oraz metyloamidową.
Korzystnie spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan posiada mostek C1-2alkilenowy będący grupą metylenową lub etylenową, korzystniej mostek C1-2alkilenowy spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolanu stanowi grupa metylenowa.
Korzystnie spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan posiada jako podstawnik w pozycji 4 grupę amidową.
Także korzystnie dispiro-1,2,4-trioksolan według wynalazku stanowi 1,2,4-trioksolan wybrany z grupy obejmującej:
PL 226 418 B1
AA
AAyAA;
HCl NHl OZ163, ν OZ145,
OZ175,
AA
AA ΝΆθΖ177,
Vn ΟΖ179, oh ΟΖ181,
AA
AAJ =s=o NH= ΟΖ209,
OZ189,
OZ207,
ΠΤ5Π7
AAq
AA
Ά
OZ219,
OZ227, » OZ229,
AA.-F AA.P
OZ235, 0 OZ255,
OZ256,
AA,x *O=S'O
O OZ257.
OZ263, o OZ264,
AA
AA
N—
HN-%
HW-<
O OZ265, o OZ266, ó OZ267, o=s=o
ΑΌ0'
O OZ268, • OZ269 oraz o OZ270.
Dalej korzystnie dispiro-1,2,4-trioksolanem według wynalazku stanowi 1,2,4-trioksolan wybrany z grupy obejmującej ΝΜί ΟΖ163 oh ΟΖ181
ΟΖ207.
Π79Π7
ΟΖ209,
PL 226 418 B1
Jeszcze korzystnie dispiro-1,2,4-trioksolan według wynalazku stanowi 1,2,4-trioksolan wybrany z grupy obejmującej •HBr
W.
OZ 126,
0¥ck
HCl
NH
OZ 163,
03M*M OZ 177,
00O
OZ 169,
0ΧΧ,
080.
9« o=s=o
OZ207,
OZ212, ° OZ217,
ΓΙ'-,
0N
OZ145, <W0
OZ 167,
OZ146,
PH o OZ175,
ΦΦν·
Vn OZ179,
0X0?
v oz 197,
090, . ho-m; HH, ) OH
0Ζ161,
0X0?
Jo
ΟΖ206,
0X0
OH o=s=o
080.
ΟΖ209,
OqZ211,
0X0r ° OZ213, o
OZ218, o OZ215,
OZ219,
OH
3=S=O
0O W0 ; OZ229, ’ OZ232,
ΛϊΙ
OZ227,
0X00'
SrNHj
OZ235, ° OZ236, <¥000
OH i=o
OZ253,
PL 226 418 B1
OZ243
OZ257
OZ262
OZ264
OZ265
O <z
Z o=s=o
HN (
OZ267
OZ268
NH,
OZ270 oraz
OZ256,
OZ263,
OZ266,
OZ269,
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do profilaktyki lub leczenia malarii charakteryzująca się tym, że zawiera profilaktycznie lub terapeutycznie skuteczną ilość spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolanu, wybranego spośród 1,2,4-trioksolanu według wynalazku, jego izomery optyczne, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie kompozycja charakteryzuje się tym, że jest odpowiednia do podawania sposobem wybranym z grupy obejmującej podawanie doustne, podskórne, dożylne, donosowe, doodbytnicze, podjęzykowe i policzkowe.
Korzystnie spiro-1,2,4-trioksolanem według wynalazku stanowi:
chlorowodorek adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu.
cytrynian adamantan-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu.
p-toluenosulfonian adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu. metanosulfonian adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu. adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(4'-pirydynylokarbonylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan. adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(2'-amino-2'-oksoetylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan. adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(metanosulfonylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan. metanosulfonian adamantano-2-spiro-3'-8'-[[[(1'H-imidazol-4'-ylo)karbonylo]amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu.
adamantano-2-spiro-3'-8'-[[[(1'-oksydo-4'-pirydynylo)karbonylo]amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro-[4.5]dekan.
adamantano-2-spiro-3'-8'-[[[(4'-metylo-1'-piperazynylo)karbonylo]amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro-[4.5]dekan.
Wynalazek dotyczy także zastosowania spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolanu według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktyki malarii lub do leczenia malarii.
Korzystnie zastosowanie spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolanu według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktyki malarii lub do leczenia malarii charakteryzuje się tym, że trioksolan jest podawany w dawce około 0,1-1000 mg/kg/dzień, korzystniej około 1-100 mg/kg/dzień.
Również korzystnie zastosowanie spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolanu według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktyki malarii lub do leczenia malarii charakteryzuje się tym, że trioksolan jest podawany w pojedynczej dawce lub podzielonych dawkach.
Dalej korzystnie zastosowanie spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolanu według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktyki malarii lub do leczenia malarii charakteryzujące się tym, że trioksolan jest podawany w dawce zapobiegającej malarii począwszy od 1-2 tygodni przed narażeniem na malarię i kończąc 1-2 tygodni po narażeniu na malarię.
PL 226 418 B1
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolanu według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktyki lub do leczenia schistosomatozy.
Wynalazek dotyczy dalej sposobu wytwarzania dispiro-1,2,4-trioksolanu według wynalazku, podstawionego grupą aminową w pozycji 4, który charakteryzuje się tym, że obejmuje etap traktowania trioksolanu o następującym wzorze
w którym R1 i R2 wzięte razem stanowią spiroadamantan, a R3 i R4 wzięte razem stanowią pierścień spirocykloheksylowy, który jest podstawiony w pozycji 4 przez grupę funkcyjną wybraną spośród ketonu, aldehydu, estru i ftalimidu, reagentem wybranym z grupy czynników utleniających, redukujących, hydroksyloaminy, hydrazyny, jednego lub więcej dioli i/lub alkoholi i środków deprotonujących, z utworzeniem związku podstawionego grupą aminową. Korzystnie sposób wytwarzania dispiro-1,2,4-trioksolanu według wynalazku, podstawionego grupą aminową w pozycji 4, charakteryzuje się tym, że trioksolan, który ma ketonową lub aldehydową grupę funkcyjną, poddaje się działaniu czynnika redukującego z utworzeniem aminy.
Korzystnie sposób wytwarzania dispiro-1,2,4-trioksolanu według wynalazku, podstawionego grupą aminową w pozycji 4, charakteryzuje się tym, że trioksolan, który ma ftalimidową grupę funkcyjną, poddaje się działaniu środka deprotonującego, z utworzeniem aminy.
Korzystnie sposób wytwarzania dispiro-1,2,4-trioksolanu według wynalazku, podstawionego grupą aminową w pozycji 4, charakteryzuje się tym, że trioksolan z grupą ftalimidową jest wybrany spośród następujących związków:
Korzystnie sposób wytwarzania charakteryzuje się tym, że związek o wzorze OZ136 jest traktowany czynnikiem deprotonującym, z utworzeniem związku o wzorze OZ137.
Korzystnie sposób wytwarzania charakteryzuje się tym, że związek o wzorze OZ146 jest traktowany czynnikiem deprotonującym, z utworzeniem związku o wzorze OZ181.
Korzystniej sposób wytwarzania charakteryzuje się tym, że związek o wzorze OZ167 jest traktowany czynnikiem deprotonującym, z utworzeniem związku o wzorze OZ269.
Czynnikiem deprotonującym w sposobie według wynalazku korzystnie jest hydrazyna.
Niniejszy dokument ujawnia sposób i kompozycję do leczenia malarii przy użyciu spiro- i dispiro-1,2,4-trioksolanów. Trioksolany według niniejszego wynalazku zawierają na jednej stronie hetero8
PL 226 418 B1 cyklu trioksolanowego zawadę przestrzenną dla nadania trwałości chemicznej i metabolicznej pierścieniowi trioksolanowemu i uzyskania lepszej aktywności in vivo. Wynalazek obejmuje związki achiralne, diastereoizomery achiralne, mieszaniny racemiczne oraz enancjomeryczne postacie takich związków.
Trioksolany według niniejszego wynalazku są bardzo silnymi i wydajnymi związkami przeciwko pasożytom Plasmodium, o małej neurotoksyczności. Ponadto, niektóre trioksolany są odpowiednie do podawania doustnego, jak również do podawania innego niż podawanie doustne. W porównaniu do pochodnych półsyntetycznych artemizyny związki według niniejszego wynalazku mają prostą strukturę, są łatwo wytwarzane i można je skutecznie stosować same lub razem z innymi środkami przeciwmalarycznymi.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest opracowanie środków i sposobów profilaktyki i leczenia malarii przy użyciu spiro- i dispiro-1,2,4-trioksolanów. Wynalazek wykorzystuje nieoczekiwane odkrycie, że trioksolany zawierające zawadę przestrzenną po co najmniej jednej stronie heterocyklu trioksolanowego nadają pierścieniowi trioksolanowemu trwałość metaboliczną i chemiczną, co zapewnia lepszą aktywność in vivo, zwłaszcza w wypadku podawania doustnego.
Stosowany w niniejszym opisie termin „ilość skuteczna profilaktycznie” dotyczy takiego stężenia związku według niniejszego wynalazku, które skutecznie hamuje lub zapobiega infekcji i następnie zapobiega chorobie wywoływanej przez pasożyty malarii. Podobnie termin „ilość skuteczna w leczeniu” dotyczy takiego stężenia związku według niniejszego wynalazku, które skutecznie leczy malarię przez zapobieganie zwiększeniu stężenia pasożytów malarii, zmniejszając przy tym stężenie pasożytów malarii i/lub „lecząc” zakażenie malarią, to jest dając przeżycie w ciągu 30 dni od chwili zarażenia.
Trioksolany zawierające cztery podstawniki, na podstawie danych literaturowych (Griesbaum i wsp., 1997a; 1997b), są stosunkowo trwałymi związkami nadtlenkowymi. Może to częściowo wynikać z braku atomów α-wodoru. Wynalazcy otrzymali nowe związki z klasy trioksolanów, które są silnymi związkami przeciwmalarycznymi i są skutecznie podawane doustnie. Ponadto związki według niniejszego wynalazku wykazują małą toksyczność i mają korzystne w leczeniu malarii okresy półtrwania, co umożliwia zastosowanie korzystnego krótkotrwałego leczenia w porównaniu z innymi lekami typu artemizyny. Związki te można stosować także w profilaktyce malarii.
Tetrapodstawione trioksolany ujawnione w niniejszym dokumencie mają budowę o następującym ogólnym wzorze strukturalnym:
w którym grupy R1, R2, R3 i R4 oznaczają połączenie układów pierścieniowych, układów acyklicznych i takich grup funkcyjnych, które dokoła pierścienia trioksolanowego tworzą zawadę przestrzenną dostateczną dla nadania pierścieniowi trwałości chemicznej i metabolicznej. Grupy R1, R2, R3 i R4 mogą być takie same lub różne i może nimi być liniowa lub rozgałęziona grupa alkilowa, arylowa lub alkiloaryIowa, ewentualnie podstawiona. Alternatywnie, wzięte razem grupy R1 i R2 i/lub wzięte razem grupy R3 i R4 mogą tworzyć ewentualnie podstawioną grupę alicykliczną, która może być ewentualnie przerwana przez jeden lub kilka atomów tlenu, siarki lub azotu. W żadnym wypadku ta dowolna grupa R1, R2, R3 lub R4 nie może być wodorem.
Związki ujawnione w niniejszym dokumencie korzystnie obejmują te związki, w których wzięte razem grupy R1 i R2 i/lub wzięte razem grupy R3 i R4 tworzą ewentualnie podstawioną grupę monolub dipodstawioną C5-C12-spirocykloalkilową, przerwaną przez jeden lub kilka atomów tlenu, siarki lub azotu.
Najkorzystniej w związkach ujawnionych w niniejszym dokumencie, wzięte razem grupy R1 i R2 lub wzięte razem grupy R3 i R4 tworzą spiroadamantan.
Wynalazcy określili 2 aktywne doustnie dispiro-1,2,4-trioksolany, OZ03 i OZ05:
Te trioksolany mają wartości IC50 w zakresie od 1 do 5 ng/ml względem P. falciparum in vitro i przypuszczalnie mają dobre wskaźniki terapeutyczne, ponieważ nie stwierdzono toksyczności tych
PL 226 418 B1 dwóch związków w linii komórek nerwiaka płodowego lub dla pojedynczych dawek 640 mg/kg na myszach w próbie Rane‘a. Wyniki te różnią się od opublikowanych wyników (de Almeida Barbosa i wsp., 1992; 1996) ujawniających słabe właściwości przeciwmalaryczne kilku tricyklicznych trioksolanów, przy czym najlepszy z nich ma wartość IC50 2000 ng/ml względem P. falciparum in vitro.
Cenną właściwością tych trioksolanów w porównaniu do półsyntetycznych pochodnych artemizyny jest ich prostota strukturalna. Możliwą zaletą trioksolanów w porównaniu zarówno do trioksanów (Jefford, 1997; Cumming i wsp., 1997) jak i tetraoksanów (Vennerstrom i wsp., 2000) jest wygodniejszy dostęp do różnych strukturalnie, niesymetrycznych związków i w wielu wypadkach do związków achiralnych.
Poniżej podano kilka dispiro-1,2,4-trioksolanów otrzymanych zgodnie z ideą niniejszego wynalazku. „OZ” jest przyjętym określeniem związków, które zastosowano dla wygody w całości niniejszego dokumentu.
Serie OZ1 (OZ01 - OZ09)
O
0Z01
MW 212.20
OZ02
MW 276 27
0203
MW 264 36
OZ04
MW 316.43 c7
OZ06
MW 230.28
MW 312.40 <ox>°
OZ05
MW 278.34
OZ08
MW 364.40 oto ozoa
MW 340.41
Serie OZ2 (OZ10 - OZ18)
PL 226 418 B1
Serie OZ3 (OZ19 - OZ27)
Serie OZ4 (OZ28 - OZ36)
0226 MW349.46 OZ29 Α0: MW4SB.46 M N0: <^ζ5θ^ OZ30 MW411 49
<Wo»
0231 OZ32 OZ33
MW398.49 2BO.36 292.41
O°xx δο<χχ
OZ34 OZ35 OZ36
MW416.S5 MW3SS.46 MW3e8.51
PL 226 418 B1
Serie OZ5 (OZ37 - OZ45)
0237 MW 333.42 023« 0 MW 422.47 0739 MW 446 56
<Gm>
0240 0241 0242
MW 306.44 MW 358 45 MW 348.43
ci F RF
A A F-iZrF
<©% <4 Gj f-Q-.
Cl 0243 MW 417.32 F 0244 MW 354 42 F F 0245 MW 528 34
Serie OZ6 (OZ46 - OZ54)
PL 226 418 B1
Serie OZ7 (OZ55 - OZ63)
OZ55 MW 447.95 N>s?OdhH· OZ56 MW 343.44 OZ57 MW 438JS
Oco 0256 MW 365.42 0259 MW 435.53 ΦΦ040 0260 MW 405.51
0 <XNXW
OZ61 Ο2Θ2 0263
MW 350.45 MW 364.48 MW 365.47
Serie OZ8 (OZ64 - 72)
€9¾ F. ^OO
0ZS4 0253 f7 OZ66
MW 378.50 MW 382.41 F MW 408.44
Wo-o «**%
OZ67 OZ6S OZ69 F
MW 328.45 MW 352 47 MW 416.48
we7 WC <WX
OZ70 OZ71 0272
MW 335.42 MW 305.37 MW 308.37
PL 226 418 B1
Serie OZ9 (OZ73 - OZ81)
OZ73 <7o> OZ74 OZ75
MW 363.49 MW 384 47 MW 434 35
<W<Q CWy», 0
OZ76 F OZ77 F OZ78
MW 37* 45 MW 388.47 MW 32240
<4?
0279 ozu OZ81
MW 357.47 MW 301.81 MW 350.41
Serie OZ10 (OZ82 - 90)
PL 226 418 B1
Serie OZ11 (OZ91 - OZ99)
Serie OZ12 (OZ101 - OZ108)
PL 226 418 B1
Serie OZ13 (OZ109 - OZ117)
Serie OZ14 (OZ118 - OZ126)
<Wcx^ 0 ΟΖ11Θ MW 336.42 <GXk 0211S MW 294.39 0 OZ 120 MW 480.55
<gxx: <W<G
OZ12I OZ122 0Z123
MW 396.47 MW 424.44 MW 357.28
N O /0
/>0-0 0=/ <0
02124 ~ OZ125 OZ 126
MW 373.44 MW 492.66 ^-0. O '— MW 444.45
PL 226 418 B1
Serie OZ15 (OZ127 - OZ135) wr
OZ127 MW 323.36
W>
OZ 128 MW 348.43
OZ 129 MW 378.48
OZ 130 MW 350.41
OZ133 MW 336 43
OZ134 MW 314.33
0Z135 MW 436.45
Serie OZ16 (OZ136 - OZ144)
<W-yO 0 02138 MW 409.47 <X'CZ ·ΗΟ OZ 137 MW 318.04 P Z-N .HO ΟΟΧ GZI 40 MW 489.05 << OZ 136 7—( z MW 408.47 fr-0 O 02141 MW 366.46
0Z142 OZ143 02144
MW 390-50 MW 364.48 MW 400.54
PL 226 418 B1
Serie OZ17 (OZ145 - OZ153)
o OZ14S MW 344.45 OOO-0 0Z146 0 \=aZ MW 423 50 OZ147 MW 374.43
Wq <w
02,48 Ζλ MW 482.61 OZ14S MW 382.45
.ΜΦ .
OZ151 OZ152 02153
MW 386 44 MW 330.40 MW 336.40
Serie OZ18 (OZ154 - OZ162)
PL 226 418 B1
Serie OZ19 (OZ163 - OZ171)
Serie OZ20 (OZ172 - OZ180)
PL 226 418 B1
Serie OZ21 (OZ181 - OZ189)
OZ181 °Π MW 406.52 WoŁ,
OZ, »2 MW 402.48 OZ 183 MW 39Θ.48
<707 (KIM MW 389.03 <m>^ OZ 185 MW 355 90 <Wo^ OZ188 MW 361.44
02187 MW 350.45 <€TO< o OZ, 80 0 MW 378.48 OTOy- OZ189 MW 391.50
Serie OZ22 (OZ190 - OZ198)
WK wc
OZ 190 02191 OZ192
MW 372.48 MW 343 ,B5 MW 418.91
Ó OZ 193 MW 374.45 <WcX< “O OZ194 MW 392.53 OZ195 MW 377.52
02197 O~ MW 375.48 WO
0Z198 MW 379.45 OZ 190 MW 384 47
PL 226 418 B1
Serie OZ23 (OZ199 - OZ207)
Serie OZ24 (OZ208 - OZ216)
PL 226 418 B1
Serie OZ25 (OZ217 - OZ225)
02217 MW 404.52
OZ218 MW 389.53
02223
MW 402 *8
0222* MW 402.48 <saxc
OZ219 MW 356 47 <WoH
OZ222 MW 378.61
O
OZ22S MW 3B8.46
Serie OZ26 (OZ226 - OZ234)
Wo 0X0,
02226 MW 338.-44 02217 MW 404.54 OZ228 MW 333 43
0Z229 MW 343.B9 080-0 0X0 02230 MW 71« 90 0?οΛ~ 02231 MW 388 .40
<0X00° Ά*» 0X0 0ΧΧ
02232 MW 417.56 02233 MW 403.47 OZ234 MW 403 47
PL 226 418 B1
Serie OZ27 (OZ235 - OZ243)
Ν Vh ΟΖ235 (ΟΖ177b) MW 441.Μ vnh, OZ236 J MW 407.50 U W? nh2 OZ237 MW 371.90
OZ243 MW 321.41
PL 226 418 B1
Serie OZ29 (OZ253 - OZ261)
02253 MW 429.37 GXh GZTK 02264 MW 609 84 <WOa-P 0Z26B MW3Oe.6O
OZ256 O 02267 oz2&e
MW 350.45 MW 371.40 OZkK 02260 MW 378 50 MW *8-4.03 <zcx> 0Ζ2Θ1 MW 350.46
Serie OZ30 (OZ262 - OZ270)
GW-/ 0 02262 MW 335.44
02263 MW «3.56 02264 MW 414.49
GO-> GOOp·
OZ265 OZ266 02267
MW 336.4} MW 364.4« MW 419.56
GGhG’ OH G^CG-pó.
02268 0Z266 02270
MW 364.44 MW 338.51 MW 414.49
PL 226 418 B1
Prototypowymi trioksolanami według wynalazku są związki OZ03 i OZ05. Jako korzystne wymieniono następujące związki: OZ03, OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145,
OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269, OZ270. Najkorzystniejszymi związkami są OZ78, OZ163, OZ181, OZ207, OZ209, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ267, przy czym ze związków dotychczas określonych najlepsze są związki OZ277 i OZ279. Najlepszą aktywność in vitro przeciw pasożytom malarii otrzymano dotychczas dla takich trioksolanów, które zawierają grupy funkcyjne lub są podstawione w pozycji 4 pierści enia spirocykloheksylowego. Ogólną zasadą jest, że korzystne są także niesymetryczne, achiralne trioksolany.
Cennymi właściwościami tych spiro- i dispirotrioksolanów w porównaniu do półsyntetycznych pochodnych artemizyny jest ich prostota strukturalna i łatwość syntezy. Dispirotrioksolany można na przykład otrzymać z łatwością przez ko-ozonolizę O-metylooksymów cykloalkanonów w obecności odpowiednich pochodnych cykloalkanonowych sposobem według Griesbauma i wsp., (1997a; 1997b), jak przedstawiono poniżej dla symetrycznego dispirocykloheksylotrioksolanu:
Jeśli wydajności tej reakcji ko-ozonolizy są małe, to można je znacznie poprawić przez „odwrócenie” reakcji O-metylooksymu i ketonu. Ten nowy sposób postępowania stanowi unikalnie korzystny sposób otrzymywania spiro- i dispirotrioksolanów. Trioksolany można oczyszczać przez krystalizację lub metodą kolumnowej chromatografii błyskowej. Ich strukturę i czystość można potwierdzić takimi 1 13 metodami jak: analityczna HPLC, 1H- i 13C-NMR, IR, temperatura topnienia i analiza elementarna.
Griesbaum i wsp., (1997b) odkryli niedawno, że tetrapodstawione 1,2,4-trioksokolany można korzystnie otrzymać przez ozonolizę oksymów O-alkiloketonu w obecności związków karbonylowych.
Przyjmuje się, że tworzenie się trioksolanu z eteru oksymu i z ketonu jest procesem trójstopniowym. Sekwencję tę rozpoczyna elektrofilowa addycja ozonu do podwójnego wiązania oksymu z utworzeniem pierwszorzędowego ozonku. Po drugie, bardzo nietrwały pierwszorzędowy addukt rozpada się na reaktywny tlenek karbonylowy z częściowym przyspieszaniem rozpadu przez współbiegnące wyparcie stosunkowo trwałego azotynu metylu. Po trzecie, tlenek karbonylu ulega cykloaddycji [3 + 2] z ketonem, przy czym powstaje drugorzędowy ozonek lub 1,2,4-trioksolan. Należy jedynie określić, czy
jest to reakcja stopniowa czy też proces zgodnej rekombinacji.
Jak przedstawiono powyżej, w wyniku syntezy związku OZ03 większość nowych dispirotrioksolanów zawiera spiroadamantan i można je otrzymać przez ko-ozonolizę O-metylooksymu adamantanu w obecności odpowiedniej pochodnej cykloalkanonowej. Korzystnymi rozpuszczalnikami dla reakcji koozonolizy są rozpuszczalniki węglowodorowe, takie jak pentan lub cykloheksan; bardziej polarne rozpuszczalniki mogą zmniejszać wydajność reakcji. Gdy ketony nie są dobrze rozpuszczalne w pentanie lub cykloheksanie, to można wtedy zastosować mieszany rozpuszczalnik (pentan/chlorek metylenu) lub sam chlorek metylenu. Kilka czynników wpływa na stosunek eteru oksymu do ketonu. W pewnych reakcjach, aby uniknąć tworzenia się dinadtlenku 1,2,4,5-tetraoksanu, wykluczyć tworzenie się z diketonów diozonku i wzmocnić reakcję z łatwo rozpuszczalnymi w pentanie ketonami, stosuje się nadmiar ketonu 2:1. Najczęściej na etapie syntezy według wynalazku, zwłaszcza w przypadkach gdy ketony nie są łatwo rozpuszczalne w pentanie, gdy są drogie lub trudne do usunięcia podczas przerobu produktów reakcji, to można zastosować stosunek 1:1 ketonu do oksymu. Podczas wytwarzania trioksolanu w dużej skali można zastosować 1,5-krotny nadmiar eteru oksymu w celu uzyskania wyższych konwersji ketonów na pożądany produkt trioksolanowy bez powodowania utrudnień w oczyszczaniu.
PL 226 418 B1
Istnieje kilka przykładów, gdy, aby otrzymać docelowe związki trioksolanowe, trudne lub niemożliwe do otrzymania bezpośrednio sposobem koozonolizy, przeprowadzano transformacje postozonolityczne (Kashima i wsp., 1987). Trzeciorzędowe alkohole trioksolanowe OZ90 i
OZ108 można otrzymać przez działanie metylolitem na keton trioksolanowy OZ05 i na ester trioksolanowy OZ70, odpowiednio. W innych reakcjach otrzymano lakton trioksolanowy OZ17 i alkohol trioksolanowy OZ32 przez działanie na OZ05 za pomocą m-CPBA i borowodorkiem sodu, odpowiednio. Ponadto, z wydajnościami od dobrych do doskonałych, otrzymano z ketonu trioksolanowego OZ05 różne etery, hydrazony, ketale i aminy oksymu (przez redukujące aminowanie za pomocą triacetoksyborowodorku sodu). Z podanych powyżej przykładów wynika, że kluczowym związkiem pośrednim jest keton trioksolanowy OZ05, ponieważ jego ketonowa grupa funkcyjna jest grupą odpowiednią do transformacji grup funkcyjnych.
Inny dowód odporności tych trioksolanów na działanie środków; redukujących uzyskano przez redukcję estrów trioksolanowych OZ70 i OZ61 do odpowiadających im alkoholi OZ119 i OZ89 na pomocą mieszaniny borowodorku litu z trietyloborowodorkiem litu i hydrazynolizę ftalimidów trioksolanowych OZ136 i
PL 226 418 B1
OZ146 do ich odpowiednich amin trioksolanowych OZ137 i OZ209.
Jak pokazują poniższe przykłady, estry trioksolanowe można korzystnie zamienić w odpowiednie kwasy trioksolanowe.
Oprócz ketonu trioksolanowego OZ05, także amina trioksolanowa OZ209, ester trioksolanowy OZ61, kwas trioksolanowy OZ78, alkohole trioksolanowe OZ119 i OZ89 oraz odpowiednie mezylany (metanosulfoniany) są i nadal będą kluczowymi związkami pośrednimi transformacji syntetycznych metodą postozonolizy. Niedawnym przykładem jest
otrzymywanie triazolu trioksolanowego OZ177 w reakcji pochodnej mezylanowej OZ119 z solą sodową 1,2,4-triazolu.
Stwierdzono, że sposób koozonolizy z zastosowaniem metylowych eterów oksymu daje szybki, łatwy i przewidywalny dostęp do strukturalnie różnych trioksolanów. Rzeczywiście otrzymano w dużej skali kilka kluczowych trioksolanów, które zastosowano jako ważne elementy budujące, obejmujących OZ05 (100 mmoli), OZ61 (100 mmoli) i OZ146 (60 mmoli), bez obniżenia wydajności reakcji w typowej 5-10 mmolowej skali. Ponadto, zarówno OZ61 jak i OZ146 mogą być dogodnie wyodrębnione jako białe ciała stałe przez dodanie etanolu do surowych mieszanin reakcyjnych.
Doświadczenia z różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) (Cammenga i Epple, 1995) ujawniają, że te związki mają dobrą termiczną stabilność, porównywalną do artemizyniny.
PL 226 418 B1
Średnia Tm, dec wynosiła 160 ± 15°C w porównaniu do Tm, dec równej 181°C artemizyniny. Przypuszcza się, że termiczna dekompozycja tych trioksolanów została zainicjowana przez utworzenie 1,5 dwurodnika wytworzonego przez homolityczne cięcie wiązania nadtlenkowego pierścienia trioksolanowego.
Ponieważ większość docelowych trioksolanów zawiera symetryczny spiroadamantanowy strukturalny szkielet, ich stereochemia jest w dużej mierze funkcją ketonowej struktury wyjściowego materiału lub reagentów zastosowanych w reakcjach po ozonolizie. Dla OZ27 i innych podobnie 1,4-podstawionych trioksolanów, dwa achiralne diastereomery są możliwe. Jednakże, jak przedstawiono na przykładzie OZ27, większość tych trioksolanów wyodrębniono raczej jako pojedyncze achiralne diastereomery, niż jako mieszaniny dwóch achiralnych diastereomerów. Na przykład, w przypadku OZ27, chiralność nie jest obecna, gdyż pierścień trioksolanowy i fenylowy podstawnik są w położeniu 1,4 wzgledem siebie w sześcioczłonowym pierścieniu. Takie związki mają płaszczyznę symetrii.
ΟΖ27 ΟΖ78 ΟΖ209
Jak określono krystalografią rentgenowską, przypisanie stereochemii dla OZ78, OZ209 i ich pochodnych wyznaczono na cis, gdzie nadtlenkowe tleny są w pozycji aksjalnej.
Poniższy cykloalkanowy i cykloalkanodionowy materiał wyjściowy może być otrzymany z Aldrich Chemiczne Co. lub z TCI American Organiczne Chemicals: cykloheksanon, cyklododekanon, 1,4-cykloheksanodion, 2-adamantanon, bicyklo[3.3.1]nonan-9-on, tetrahydro-4H-pirano-4-on, 1-karboetoksy-4-piperydon, 1-benzoilo-4-piperydon, α-tetralon, β-tetralon, bicyklo[3.3.1]nonan-3,7-dion, 1,4-cykloheksanodiono-mono-2,2-dimetylotrimetyleno ketal, cis-bicyklo[3.3.0]oktano-3,7-dion i 4-karboetoksycykloheksanon.
Cykloalkanowy wyjściowy materiał może również być zsyntetyzowany. Na przykład, twórcy zsyntetyzowali 4,4-dimetylocykloheksanon i 4,4-difenylcykloheksanon przez katalityczną hydrogenację (Augustine, 195 8) komercyjnie dostępnych enonów. Również, 2-karboetoksyetylocykloheksanon został zsyntetyzowany przez poddanie działaniu akrylanu etylu pirolidynoenaminy cykloheksanonu (Stork i wsp., 1963). Osoby biegłe w dziedzinie mogą z łatwością określić inne odpowiednie środki syntezy wyjściowych materiałów i związków według obecnego wynalazku.
Kompozycje zawierające spiro i dispiro trioksolan według niniejszego wynalazku mogą być ogólnie zastosowane do profilaktyki i leczenia malarii. Trioksolanowe kompozycje według niniejszego wynalazku są podawane wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Dowolny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik może być ogólnie zastosowany w tym celu, pod warunkiem, że nośnik nie wpływa znacząco na stabilność lub dostępność biologiczną związków trioksolanu według wynalazku.
Trioksolany według wynalazku mogą być podawane w dowolnej skutecznej farmaceutycznie dopuszczalnej postaci stałocieplnym organizmom, obejmującym ludzi i inne zwierzęta, np. w postaci do stosowania miejscowego, płukania, podawania doustnego, czopków, podawania pozajelitowego, lub wlewu, jako stosowanie miejscowe, policzkowe, podjęzykowe, lub z aerozolem donosowym lub w dowolny inny sposób skutecznego dostarczenia środków. Tryb podawania będzie korzystnie zaprojektowany w celu optymalnego dostarczania i/lub lokalizacji środków do docelowych komórek.
Oprócz aktywnych związków, to jest trioksolanów, farmaceutyczne kompozycje według wynalazku mogą zawierać odpowiednie zaróbki i środki pomocnicze, ułatwiające wprowadzenie aktywnych związków do preparatów, które mogą być zastosowane farmaceutycznie. Doustne postacie dawkowania obejmują tabletki, kapsułki i granulki. Preparaty, które mogą być podawane doodbytniczo obejmują czopki. Inne postacie dawkowania obejmują odpowiednie roztwory do podawania pozajelitowego lub doustnego i kompozycje, które mogą być podawane dopoliczkowo lub podjęzykowo.
Farmaceutyczne preparaty według niniejszego wynalazku otrzymywano w sposób, który sam jest dobrze znany w dziedzinie. Na przykład farmaceutyczne preparaty mogą być uzyskane za pomocą tradycyjnego mieszania, granulowania, wytwarzania tabletek pokrywanych, rozpuszczania, procesów liofilizacji. Procesy, jakie zostaną zastosowane będą zależały ostatecznie od fizycznej właściwości zastosowanego aktywnego składnika.
PL 226 418 B1
Odpowiednimi zaróbkami są, w szczególności, środki wypełniające takie jak cukry na przykład, laktozy lub sacharozy, manitol lub sorbitol, celulozowe preparaty i/lub fosforany wapnia, na przykład, trifosforan wapnia lub wodorofosforan wapnia, jak i środki wiążące takie jak skrobia, pasta, stosując, na przykład, skrobię kukurydzianą, skrobię pszenną, skrobię ryżową, skrobię ziemniaczaną, żelatynę, żywicę tragakantową, metylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, i/lub poliwinylopirolidon. Jeśli jest to pożądane, można dodać środki rozsadzające, takie jak powyżej wymienione skrobie jak i karboksymetyloskrobia, usieciowany poliwinylopirolidon, agar, lub kwas alginowy lub jego sole, takie jak alginian sodu. Środki pomocnicze są środkami regulującymi przepływ i środkami smarującymi, na przykład, takimi jak krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub stearynian wapnia i/lub polietylenowy glikol. Formy do dawkowania doustnego mogą być dostarczone z odpowiednimi warstwami powlekającymi które, jeśli to jest pożądane, mogą być odporne na soki żołądkowe.
W tym celu można zastosować stężone roztwory cukru, które mogą ewentualnie zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, polietylenowy glikol i/lub dwutlenek tytanu, lakierowe roztwory i odpowiednie organiczne rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników. W celu wytworzenia powłok odpornych na soki żołądkowe, roztwory odpowiednich celulozowych preparatów, takich jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylmetylocelulozy, barwniki i pigmenty mogą być dodane do powłoki tabletkowej na przykład, do identyfikacji lub w celu scharakteryzowania różnych połączeń dawek związku.
Inne farmaceutyczne preparaty, które mogą być zastosowane doustnie obejmują pasowane przylegające kapsułki wytworzone z żelatyny, jak i miękkie, szczelnie zamknięte kapsułki wytworzone z żelatyny i plastyfikatora takiego jak glicerol lub sorbitol. Pasowane przylegające kapsułki mogą zawierać aktywne związki w postaci granulek, które mogą być zmieszane ze środkami wypełniającymi takimi jak laktoza, środkami wiążącymi takimi jak skrobie, i/lub środkami smarującymi takimi jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie, środkami stabilizującymi. W miękkich kapsułkach, aktywne związki są korzystnie rozpuszczone lub zawieszone w odpowiednich płynach, takich jak oleje tłuszczowe, ciekła parafina, lub płynne glikole polietylenowe. Ponadto można dodać środki stabilizujące. Możliwe farmaceutyczne preparaty, które mogą być zastosowane doodbytniczo obejmują, na przykład, czopki, które składają się z połączenia aktywnych związków z podłożem czopków. Odpowiednie podłoża czopków obejmują, na przykład, naturalne lub syntetyczne triglicerydy, węglowodory parafinowe, glikole polietylenowe, lub wyższe alkanole. Dodatkowo, jest również możliwe zastosowanie żelatynowych doodbytniczych kapsułek, które składają się z połączenia aktywnych związków z podłożem. Możliwe materiały podłoża obejmują na przykład płynne triglicerydy, glikole polietylenowe, lub węglowodory parafinowe.
Odpowiednie preparaty do pozajelitowego podawania obejmują wodne roztwory aktywnych związków w postaciach rozpuszczalnych w wodzie lub zawieszonych w wodzie. Dodatkowo, można podawać zawiesiny aktywnych związków jako odpowiednie olejowe zawiesiny do iniekcji. Odpowiednie rozpuszczalniki lipofilowe lub nośniki obejmują oleje tłuszczowe na przykład, olej sezamowy, lub syntetyczne estry kwasów tłuszczowych, na przykład, oleinian etylu lub triglicerydy. Wodne zawiesiny do iniekcji mogą zawierać substancje, które zwiększają lepkość zawiesiny, obejmujące na przykład, karboksymetylo celulozę sodową, sorbitol i/lub dekstran. Takie kompozycje mogą również zawierać adiuwanty takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące i środki dyspergujące. Mogą one również być sterylizowane, na przykład, przez sączenie przez filtry zatrzymujące bakterie, lub przez wprowadzenie środków sterylizujących w kompozycjach. Mogą one również być otrzymane w postaci sterylnych stałych kompozycji, które mogą być rozpuszczone lub zawieszone w sterylnej wodzie, roztworze soli w wodzie, lub innym ośrodku do iniekcji przed podaniem.
Oprócz podawana z tradycyjnymi nośnikami, aktywne składniki mogą być podawane wieloma wyspecjalizowanymi technikami dostarczania leku, które są znane specjalistom w stanie techniki, takimi jak przenośne pompy infuzyjne.
Kompozycje trioksolanu według niniejszego wynalazku są podawane wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem w ilości wystarczającej do zapobiegania zakażeniu malarią i/lub leczenia aktywnej infekcji. Trioksolanowe związki według wynalazku mają wyjątkowo niską toksyczność i niski poziom skutków ubocznych nawet przy wysokich dawkach. Zakres dawkowania trioksolanowych kompozycji będzie różny w zależności od wielu czynników, takich jak to czy jest ona zastosowana do profilaktyki lub leczenia aktywnej infekcji, od trybu podawania, schematu dawkowania, itp. Ogólnie, terapeutyczna dawka trioksolanu może być w zakresie od około 0,1 do 1000 mg/kg/dzień, przy czym prePL 226 418 B1 ferowane jest około 1-100 mg/kg/dzień. Powyższe dawki mogą być podawane jako pojedyncza dawka lub mogą być podzielone na wiele dawek do podawania. Kompozycje trioksolanu mogą być podawane raz do kilku razy dziennie. W celu zapobiegania malarii, typowym trybem podawania może być na przykład, 2,0-1000 mg/kg na tydzień, rozpoczynając 1-2 tygodnie przed narażeniem na malarię i kontynuując do 1-2 tygodni po wystawieniu na zakażenie.
Stwierdzono, że spiro i dispiro trioksolany według wynalazku są skuteczne w leczeniu schistosomatozy. Schistosomatoza znajduje się w rankingu jako druga za malarią w odniesieniu do socjoekonomicznego znaczenia i znaczenia dla zdrowia publicznego na obszarach podzwrotnikowych. Choroba jest endemiczna w 74 rozwijających się krajach, zakażając ponad 200 milionów ludzi w wiejskich rolniczych i podmiejskich obszarach. Jak oznaczono w przybliżeniu 500-600 milionów ludzi na całym świecie jest narażonych na ryzyko zachorowania na tę chorobę.
Główne postacie ludzkiej schistosomatozy są powodowane przez pięć gatunków pochodzącego z wody płazińca, lub przywr krwi, zwanych schistosomami. Jednym z tych gatunków jest Schistosoma mansoni, która została opisana w 53 krajach w Afryce, wschodnich krajach śródziemnomorskich, Karaibach i w Południowej Ameryce. Pasożyty dostają się do ciała przez kontakt z zakażoną pasożytami powierzchnią wody, przede wszystkim u ludzi zatrudnionych przy pracach rolnych i łowieniu ryb. Pasożyty normalnie zakażają gospodarza w trakcie etapu cerkarii lub larwalnego. Gdy pasożyty znajdą się wewnątrz gospodarza cerkaria rozwija się osiągając postać dorosłą lub schistosomy.
Obecne sposoby leczenia schistosomatozy koncentrowały się głównie na profilaktyce, to jest zapobieganiu zakażeniu gospodarza cerkarią. Obecnie, prazykwantel jest najszerzej stosowanym lekiem do leczenia schistosomatozy. Podczas gdy artemeter wykazywał aktywność w profilaktyce schistosomatozy, nie przedstawiono żadnej aktywności przeciwko dorosłym S. mansoni.
Obecnie niespodziewanie odkryto, że spiro i dispiro trioksolany według wynalazku są aktywne zarówno przeciwko cercariom, jak i dorosłym S. mansoni, S. japonicum, gdy są podawane w dawkowaniu i według sposobu zarysowanego powyżej w odniesieniu do leczenia pasożytów malarycznych. Uważa się również, że trioksolany według wynalazku będą aktywne przeciwko S. haematobium. Preferowane związki zidentyfikowane do zastosowanie w leczeniu schistosomatozy obejmują OZ03, OZ05, OZ11, OZ16, OZ23, OZ25, OZ27, OZ32, OZ71, OZ78, OZ89, OZ90, OZ119, OZ145, OZ163, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263,
OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 i OZ270. Najbardziej preferowane związki obejmują
OZ05, OZ23, OZ25, OZ71, OZ78, OZ89, OZ119, OZ163, OZ205, OZ207 i OZ209. Preferowane poziomy dawkowania spiro i dispiro trioksolanów są około 100-200 mg/kg/dzień doustnie. Prototypami trioksolanów według wynalazku są OZ03 i OZ05.
Spiro i dispiro trioksolany według wynalazku są również skuteczne w leczeniu raka. Wykazano, że związki mające resztę endoperoksydową, która jest reaktywna z hemem i żelazem mają zdolność do zabijania komórek rakowych. (Patrz np. patent US nr 5,578,637, ujawnienie które jest niniejszym dokumencie włączone jako odnośnik). Jak obserwowano w odniesieniu do artemizyniny, mechanizm działania trioksolanów przeciwko pasożytom przenoszącym malarię jest oparty na zdolności związków trioksolanowych do reagowania z żelazem w cząsteczce wolnego hemu u pasożytów malarycznych, z tworzeniem wolnych rodników prowadzącym do zniszczenia komórki. Podobnie, trioksolany działają selektywnie przeciwko komórkom rakowym ze względu na wyższe stężenie receptorów transferyny w błonach komórek rakowych, które pobierają żelazo w wyższym stopniu niż normalne komórki. W obecności trioksolanów według wynalazku, komórki rakowe będą akumulować wysokie stężenia wolnych rodników, prowadzące do śmierci komórki. Do leczenia raka, trioksolany według wynalazku mogą być podawane w dawkach i w sposób zarysowany powyżej.
Inne leki oprócz trioksolanów, które są kompatybilne ze składnikami nośnika mogą również być włączone do nośnika. Takie leki mogą być z łatwością określone przez osoby biegłe w dziedzinie i mogą obejmować, na przykład, antybiotyki, inne środki przeciw malarii, środki przeciwzapalne, itp.
Zrozumiałe jest, że w niniejszym wynalazku rozważono zastosowanie nie tylko powyżej określonych samych związków trioksolanowych, lecz ich proleków, które podlegają metabolizmowi do związku i analogów oraz biologicznie aktywnych soli tych związków, jak i optycznych izomerów, które przynoszą te same wyniki farmaceutyczne.
Poniższe przykłady przedstawiono w celu zilustrowania, lecz nie ograniczenia wynalazku. Zatem, przedstawiono wynalazek rozumiejąc, że różne modyfikacje preparatów jak i modyfikacje sposobów dostarczania mogą być przeprowadzone i nadal pozostaną w zakresie idei wynalazku.
PL 226 418 B1
P r z y k ł a d 1
Ogólna procedura wytwarzania 1,2,4-trioksolanów
Synteza O-metylo oksymu 2-adamantanonu (procedura reprezentatywna). Do roztworu
2- adamantanonu (4,51 g, 30 mmoli) w metanolu (30 ml) dodano pirydynę (4,5 ml) i chlorowodorek metoksyloaminy (3,76 g, 45,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, zatężono w próżni i rozcieńczono CH2CI2 (50 ml) i wodą (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono i wodną warstwę ekstrahowano CH2CI2 (30 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemywano 1 M HCI (30 ml x 2) i nasycano wodnym roztworem NaCl (30 ml) i suszono w obecności MgSO4. Odparowanie w próżni dawało O-metylo oksym 2-adamantanonu (4,77 g, 89%) jako bezbarwne ciało stałe, temperatura topnienia 70-71°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.60-2.10 (m, 12H), 2.54 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
Ref: Corey, E. J.; Niimura, K.; Konishi, Y.; Hashimoto, S.; Hamada, Y. A New Synthetic Route to
Prostaglandins. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2199-2202.
d
O-metylo oksym cykloheksanonu. Wydajność, 76%; bezbarwny olej; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.80 (m, 6H), 2.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
1
O-metylo oksym cyklododekanonu. Wydajność, 98%; bezbarwny olej; 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 1.20-1.49 (m, 14H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 2.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
1
O-metylo oksym 3,3,5,5-tetrametylocykloheksanonu. Wydajność, 91%; bezbarwny olej; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 1.33 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
O-metylo oksym 4-fenylocykloheksanonu. Wydajność, 92%; bezbarwne ciało stałe; temperatura topnienia 45-47°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.76 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 7.17-7.34 (m, 5H).
1
O-metylo oksym bicyklo[3.3.1]nonano-9-onu. Wydajność, 96%; bezbarwny olej; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.62 (m, 2H), 1.72-2.11 (m, 10H), 2.47 (br s, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H).
1-(p-Toluenosulfonylo)-4-piperydon. Do roztworu monohydratu chlorowodorku 4-piperydonu (7,68 g, 50 mmoli) w chlorku metylenu (50 ml) dodano kolejno p-chlorek toluenosulfonylu (10,50 g; 55,07 mmoli) i trietyloaminę (21 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed poddaniem jej szybkiemu oziębieniu z wodą (100 ml). Warstwę organiczną przemywano 1 M HCI (100 ml) i solanką (100 ml) i suszono w obecności siarczanu sodu. Odparowanie rozpu szczalnika dało żądany keton (8,60 g, 68%) jako bezbarwne ciało stałe, temperatura topnienia 130-132°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
1-[3-(Etoksykarbonylo)propionylo]-4-piperydon. Do roztworu monohydratu chlorowodorku 4-piperydonu (7,68 g, 50 mmoli) i trietyloaminy (21 ml) w chlorku metylenu (100 ml) dodano chlorek
3- (etoksykarbonylo)propionylu (9,87 g, 60 mmoli) w temp. 0°C w czasie 10 min. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed poddaniem jej szybkiemu oziębieniu wodą (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (100 ml). Połączone organiczne warstwy przemywano 1 M HCI (100 ml), nasycano wodnym wodorowęglanem sodu (100 ml) i solanką (100 ml), suszono w obecności siarczanu sodu i zatężono. Oczyszczanie chromatografią, w której proces rozdziału zachodzi na podstawie działania sił grawitacyjnych, wspomaganych niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 30% eter w heksanach) dało żądany keton (3,80 g, 33%) jako lekko żółty olej. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 4H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H).
1,1-Dioksotetrahydrotiopirano-4-on. Do roztworu tetrahydrotiopirano-4-onu (400 mg, 3,45 mmoli) w acetonitrylu (5 ml) dodano wodny roztwór Na2EDTA (3 ml, 0,0004 M). Mieszaninę oksonu (6,30 g, 10,30 mmoli) i wodorowęglanu sodu (2,70, 32 mmoli) dodano małymi częściami do powyższego roztworu w czasie 20 min.; zawiesinę mieszano przez kolejną 1 godzinę przed poddaniem jej szybkiemu oziębieniu chlorkiem metylenu. Organiczny rozpuszczalnik zdekantowano i stałą pozostałość roztarto na proszek z octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone organiczne warstwy suszono w obecności siarczanu sodu i zatężono aby otrzymać żądany keton (0,37 g, 73%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 170-172°C (lit. 168-170°C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 4H).
PL 226 418 B1
Ref: Yang, D.; Yip, Y.C.; Jiao, G.S.; Wong, M.K. Design of Efficient Ketone Catalysts for Epoxidation by Using the Field Effect. J. Org. Chem, 1998, 63, 8952-8956.
Synteza 1-benzenosuIfonylo-4-piperydonu (procedura reprezentatywna). Do roztworu monohydratu chlorowodorku 4-piperydonu (4,59 g, 30 mmoli), trietyloaminy (12,5 ml, 90 mmoli) w CH2CI2 (50 ml) dodano chlorek benzenosulfonylu (5,30 g, 30 mmoli). Mieszaninę mieszano w temp. 25°C przez 16 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, resztę roztarto na proszek z wodą (100 ml), przesączono i dalej oczyszczono przez rekrystalizację z heksanów/CH2CI2 (3:1) aby uzyskać żądany keton (5,97 g, 83%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 116-118°C; 1H NMR (500 MHz,
CDCIa) δ 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
1-(4-Metoksybenzenosulfonylo)-4-piperydon. Wydajność, 77%; bezbarwne ciało stałe; temperatura topnienia 130-132°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-4-piperydon. Wydajność, 73%; bezbarwne ciało stałe; temperatura topnienia 166-168°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
1-Metanosulfonylo-4-piperydon. Do zawiesiny monohydratu chlorowodorku 4-piperydonu (2,0 g, 13 mmoli) i K2CO3 (9,0 g, 65,2 mmoli) w acetonie (40 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (5,96 g, 52,1 mmoli) w temp. 0-5°C. Mieszaninę mieszano w temp. 25°C przez 24 godziny. Stały materiał usunięto przez sączenie i filtrat zatężono do suchości. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 80% eter w heksanach), aby uzyskać żądany keton (1,20 g, 52%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 102-104°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 4H).
Trifenylofosforan etoksykarbonylometylenu. Do roztworu trifenylofosfiny (26,20 g, 100 mmoli) w benzenie (150 ml) dodano etylobromooctan (16,70 g, 100 mmoli) w temp 0-5°C. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Otrzymaną sól fosfoniową przesączono, przemywano benzenem (100 ml) i suszono. Do roztworu ciała stałego w wodzie (200 ml) dodano benzen (200 ml), a następnie roztwór 10% NaOH (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i wodną warstwę ekstrahowano benzenem (200 ml). Połączone warstwy organiczne przemywano wodą (100 ml) i solanką (100 ml), zatężono do 50 ml w próżni i przelano do heksanu (200 ml). Wytrącony osad przesączono i suszono, aby uzyskać żądany fosforan (28,00 g, 80%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 128-130°C.
Ester etylowy kwasu 4-oksocykloheksylidenooctowego. Do roztworu 1,4-cykloheksanodionu (5,00 g, 44,64 mmoli) w benzenie (100 ml) dodano ylid (15,55 g, 44,68 moli). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie , resztę oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% octan etylu w heksanach), aby uzyskać ester ketonu (5,80 g, 71%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.42-2.50 (m, 4H), 2.60-2.66 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 4.16 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H).
Ester etylowy kwasu 4-oksocykloheksanooctowego. Do roztworu nienasyconego estru (2,50 g, 13,74 mmoli) w etanolu (25 ml) dodano nikiel Raney'a (1,0 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze H2 (balon) przez 24 godziny. Po usunięciu katalizatora przez sączenie, filtrat zatężono aby otrzymać ester alkoholowy, który zastosowano do utlenienia Jonesa bez dalszego oczyszczania. Do roztworu powyższej pozostałości w acetonie (20 ml) w temp. 0°C dodano odczynnik Jonesa (6 ml), wytworzony przez rozpuszczanie CrO3 (27,20 g) w stężonym kwasie siarkowym (25 ml) i dalsze rozcieńczenie roztworu do 100 ml wodą. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. 0°C przez 2 godziny przed poddaniem jej szybkiemu oziębieniu z izopropanolem (3 ml). Organiczny rozpuszczalnik usunięto w próżni i resztę rozcieńczono eterem (100 ml) i przemywano z wodą (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszono w obecności MgSO4 i zatężono aby uzyskać ester ketonowy (1,80 g, 71%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44-1.48 (m, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H), 2.29-2.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.39-2.40 (m, 4H), 4.18 (q, J = 6.4 Hz, 2H).
Kwas 4-oksocykloheksanokarboksylowy. Mieszaninę etylo 4-oksocykloheksano karboksylanu (1,74 g, 10 mmoli), metanolu (25 ml) i 17% wodnego roztworu KOH (5 ml) ogrzewano w temp.
50°C przez 1,5 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 3 stężonym HCI, zatężono do 10 ml pod zmniejszonym ciśnieniem i ekstrahowano chloro32
PL 226 418 B1 formem (3 x 15 ml). Połączone organiczne warstwy suszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono aby uzyskać żądany kwas ketonowy (1,30 g, 91%) jako bezbarwne ciało stałe, temperatura topnienia 62-64°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.05-2.10 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H).
4-Oksocykloheksanokarboksylan neopentylowy. Do roztworu kwasu 4-oksocykloheksanokarboksylowego (852 mg, 6 mmoli), trifenylfosfiny (1,59 g, 6 mmoli) i alkoholu neopentylowego (635 mg, 7,2 mmoli) w suchym THF (18 ml) w temp. 0°C dodano po kropli roztwór dietylo azodikarboksylanu (0,96 ml, 6 mmoli) w suchym THF (7,5 ml). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez noc przed poddaniem jej szybkiemu oziębieniu przez dodanie nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (50 ml). Wodną fazę oddzielono i ekstrahowano CH2CI2 (2 x 30 ml). Organiczne ekstrakty połączono, suszono w obecności MgSO4 i zatężono w próżni. Pozostałość rozcieńczono eterem (10 ml) i eterem naftowym (20 ml) i przesączono aby usunąć tlenek trifenylofosfiny. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i pozostałość oczyszczano chromatograficznie (20% eter w eterze naftowym) aby uzyskać żądany ester ketonowy (820 mg, 65%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 9H), 2.04-2.07 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.82 (s, 2H).
Ketal etylenowy 4-hydroksy-4-(4-fluorofenylo)cykloheksanonu. Do 500 ml okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę i dodatkowy lej dodano opiłki magnezu (3,50 g, 140 mmoli) i dostateczną ilość THF aby przykryć Mg. Roztwór bromo-4-fluorobenzenu (12,45 g, 70,43 mmoli) w THF (90 ml) dodano po kropli z taką szybkością, że mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie łagodnego wrzenia po rozpoczęciu reakcji (rozpoczęcie może być uzyskane przez ogrzewanie kolby). Po ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną przez kolejne 2,5 godziny, roztwór 1,4-monoetylenowego ketalu cyloheksanodionu (10,00 g, 64,03 mmoli) w THF (75 ml) dodano po kropli. Mieszaninę utrzymywano pod chłodnicą zwrotną przez kolejne 2 godziny przed poddaniem jej szybkiemu oziębieniu z nasyconym roztworem chlorku amonu (7 ml). Po usunięciu soli magnezu przez sączenie, filtrat zatężono do suchości. Resztę rozpuszczono w CHCl3 i przemywano wodą i solanką. Warstwę organiczną oddzielono, suszono w obecności MgSO4 i zatężono. Resztę oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (30% eter w eterze naftowym) aby uzyskać żądany alkohol (13,50 g, 87%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 133-134°C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.69 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.05-2.18 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 7.02 (t, J = 8.3, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H).
4-Hydroksy-4-(4-fluorofenylo)cykloheksanon. Mieszaninę ketalu etylenowego 4-hydroksy-4-(4-fluorofenylo)cykloheksanonu (7,20 g, 28,6 mmoli), THF (125 ml) i 5% wodnego roztworu HCI (65 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono do 60 ml i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 60 ml). Połączone organiczne warstwy suszono w obecności MgSO4 i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano przez krystalizację z heksanów aby uzyskać żądany alkoholo keton (5,30 g, 89%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 111-114°C (lit. 115-117°C). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.17-2.20 (m, 2H), 2.232.29 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H).
4-Acetoksy-4-(4-fluorofenylo)cykIoheksanon. Do roztworu 4-hydroksy-4-(4-fluorofenylo)cykloheksanonu (520 mg, 2,5 mmoli), pirydyny (2 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (46 mg) w CH2CI2 (25 ml) w temp. 0°C dodano po kropli roztwór bezwodnika octowego (1 ml) w CH2CI2 (5 ml). Mieszaninę ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 28 godzin przed poddaniem jej szybkiemu oziębieniu z wodą (30 ml). Fazę organiczną przemywano 1 M HCI (2 x 30 ml) i solanką (30 ml), suszono w obecności MgSO4 i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (25% eter w eterze naftowym), aby uzyskać 1 żądany keton (510 mg, 82%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 113-115°C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.11 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.3, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H).
Ogólna procedura wytwarzania 1,2,4-trioksolanów. Ozon wytwarzano stosując generator OREC ozonu (0,6 l/min O2, 60 V), przepuszczano przez pustą butelkę do przemywania gazu, którą schłodzono do -78°C i wprowadzano gaz do cieczy za pomocą bełkotki przez roztwór O-metylooksymu ketonu i ketonu w pentanie/CH2Cl2 w temp. 0°C. O-metylo oksymy cykloheksanonu, 2-adamantanonu i 3,3,5,5-tetrametylocykloheksanonu (1 mmoli) zużyto w ciągu 3 min, podczas gdy konieczne było 6 min, aby zniknął O-metylo oksym cyklododekanonu (1 mmoli). Po zakończeniu, rozPL 226 418 B1 twór przemywano tlenem przez 5 min przed zatężeniem w próżni w temperaturze pokojowej, aby otrzymać resztę, którą oczyszczano chromatograficznie.
7,14,15-Trioksadispiro[5.1.5.2]pentadekan (OZ01).
Roztwór O-metylooksymu cykloheksanonu (1,27 g, 10 mmoli) i cykloheksanon (1,96 g, 20 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ01 (1,23 g, 58%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (300 MHz, CDCfe) δ 1.20-2.00 (m, 20H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 23.80; 24.91; 34.65;
108.84.
3-Okso-7,14,15-trioksadispiro[5.1.5.2]pentadekan (OZ02).
Roztwór O-metylo oksymu cykloheksanonu (1,27 g, 10 mmoli) i 1,4-cykloheksanodionu (2,24 g, 20 mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ02 (0,88 g, 39%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 52-54°C (lit. 53°C); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.90 (m, 10H), 2.16 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 23. 77.24, 81.32, 97, 34.41, 37.78, 106.89, 110.03, 203.07.
Ref: Griesbaum, K.; Liu, X.; Kassiaris, A.; Scherer, M. Ozonolyses of O-Alkylated Ketoxims in the Presence of Carbonyl Groups: A Facile Access to Ozonides. Libigs Ann. /Recueil 1997, 1381-1390.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ03).
Roztwór O-metylo oksymu cykloheksanonu (1,27 g, 10 mmoli) i 2-adamantanonu (3,00 g, mmoli) w pentanie (200 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ03 (1,55 g, 46%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-2.10 (m, 24H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 23.84; 24.97; 26.48; 26.89; 34.73; 34.77; 34.81; 36.40; 36.79; 108.85; 111.15.
Ref: Keul, H. Uber Konstitution und Entstehung der Ozonide von Bis-adamantyliden und von
Bis-bicyklo[3.3.1]non-9-yliden. Chem. Ber. 1975, 108, 1207-1217.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksolano-5'-spiro-2'-adamantan (OZ04).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,80 g, 10 mmoli) i 2-adamantanonu (3,00 g, 20 mmoli) w pentanie (200 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ04 (1,38 g, 40%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 150°C. (lit. 140-144°C); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-2.20 (m, 28H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 26.52; 26.97, 34.70, 34.95, 36.58, 36.81, 111.19. Ref: Keul, H. Uber Konstitution und Entstehung der Ozonide von Bis-adamantyliden und von Bisbicyklo[3.3.1]non-9-yliden. Chem. Ber. 1975, 108, 1207-1217.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-okso-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ05).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,80 g, 10 mmoli) i 1,4-cykloheksanodionu (2,24 g, 20 mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ05 (1,23 g, 44%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 126-128°C (etanol/H2O 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.05 (m, 14H), 2.16 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 4H); 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 26.38, 26.79, 33.08, 34.74, 34.84, 36.26, 36.67, 37.84, 106.94, 112.43, 209.36. Anal. Oblicz. dla C16H22O4: C, 69.04; H, 7.97. Stwierdzone: C, 68.53; H, 7.97.
1-Fluoro-7,14,15-trioksadispiro[5.1.5.2]pentadekan (OZ06).
Roztwór O-metylo oksymu cykloheksanonu (0,64 g, 5 mmoli) i 2-fluorocykloheksanonu (0,58 g, mmoli) w pentanie (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 4% eter w eterze naftowym), aby uzyskać trioksolan OZ06 (0,68 g, 59%, 2,4:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwny olej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-2.20 (m, 18H), 4.54 (ddd, J = 48. 9,5. 6, 2.9 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 19.48 (d, J = 3.9 Hz), 22.67, 23.55, 23.82, 24.78, 29.36 (d, J = 20.4 Hz), 30.97, 33.76, 34.75, 89.86 (d. J = 179.8 Hz), 106.38 (d, J = 20.3 Hz), 110.24 przypisany głównemu izomerowi: 19.12 (d, J = 3.3 Hz), 22.73, 23.44, 23.93, 24.80, 28.31
PL 226 418 B1 (d, J = 20.2 Hz), 29.13, 33.47, 34.91, 88.06 (d, J = 180.0 Hz), 106.45 (d, J = 23.0 Hz), 109.68 przypi19 sany izomerowi o mniejszym znaczeniu; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) 15-19. 2 (bs, 2.4F) przypisany głównemu izomerowi; -13.2 (t, J = 43.5 Hz, 1F) przypisany izomerowi o mniejszym znaczeniu. Anal. Oblicz. dla C12H19FO3: C, 62.59; H, 8.32. Stwierdzone: C, 62.59; H, 8.21.
1-[2-(Etoksykarbonylo)etylo]-7,14,15-trioksadispiro[5.1.5.2]pentadekan (OZ07).
Roztwór O-metylo oksymu cykloheksanonu (1,27 g, 10 mmoli) i 2-[2-(etoksykarbonylo)etylo]cykloheksanonu (3,96 g, 20 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatografią z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 6% eter w eterze naftowym), aby uzyskać trioksolan OZ07 1 (1,77 g, 57%. 1:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwny olej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.89 (m, 19H), 1.90-2.20 (m, 2H), 2.21-2.50 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.16, 22.74, 23.35, 23.48, 23.56, 23.63, 23.92, 23.95, 24.80,
24.84, 28.52, 28.81, 32.59, 32.65, 33.85, 34.14, 34.62, 34.68, 34.74, 41.14, 42.00, 60.14, 108.84, 108.95, 110.38, 110.53, 173.63, 173.67. Anal. Oblicz. dla C17H28O5: C, 65.36; H, 9.03. Stwierdzone: C, 65.60; H, 8.94.
Adamantano-2-spiro-3'-6'-[2'-(etoksykarbonylo)etylol-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ08). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,80 g, 10 mmoli) i 2-[2-(etoksykarbonylo)etylo]cykloheksanonu (3,96 g, 20 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 6% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZO8 (2,10 g, d
58%, 4:3 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwny olej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-2.19 (m, 25H), 2.21-2.49 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.08, 22.93, 23.37, 23.46, 23.48, 23.65, 23.89, 26.29, 26.34, 26.71, 28.42, 28.89,
32.46, 32.52, 34.06, 34.20, 34.31, 34.60, 34.67, 35.18, 35.25, 35.74, 35.99, 36.63, 36.80, 41.15, 42.00, 60.01, 110.34, 110.47, 111.07, 111.13, 173.49, 173.56. Anal. Oblicz. dla C21H32O5: C, 69.20; H, 8.85. Stwierdzone: C, 68.34; H, 8.39.
7,12,19,20,23,24-Heksaoksatetraspiro[5.1.2.1.5.2.2.2]tetrakozan (OZ09).
Roztwór O-metylo oksymu cykloheksanonu (1,27 g, 10 mmoli) i 1,4-cykloheksanodionu (0,37 g,
3,3 mmoli) w pentanie (40 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury.
Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 4% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ09 (0,56 g, 50%, 1:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 83-84°C (lit. 83,5°C); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.83 (m, 20H), 1.92 (s, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 23.75, 24.83, 24.86, 31.38, 34.46, 107.50, 107.57, 109.34. Ref: Griesbaum, K.; Liu, X.; Dong, Y. Diozonides from Coozonolyses of Suitable O-Methyl Oxymes and Ketoses. Tetrahedron 1997, 53, 5463-5470.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4',9',12'-pentaoksadispiro[4.2.4.2]tetradekan (OZ10).
Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (1,80 g, 10 mmoli) i 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-onu (1,56 g, 10 mmoli) w pentanie (90 ml) i CH2CI2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatografią z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 4% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ10 (1.06 g, 33%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 84-85°C (etanol); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-2.13 (m, 22H), 3.97 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 26.39, 26.80, 31.66, 32.01, 34.68, 34.77, 36.26, 36.70, 64.30, 107.78, 107.97, 111.49. Anal. Oblicz. dla C18H26O5: C,67.06; H, 8.13. Stwierdzone: C, 67.28; H, 8.35.
Adamantano-2-spiro-3'-11',11'-dimetylo-1',2',4',9',13'-pentaoksadispiro[4.2.5.2]pentadekan (OZ11). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,80 g, 10 mmoli) i 3,3-dimetylo-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-9-onu (1,98 g, 10 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 4% eter w eterze naftowym), aby uzyskać trioksolan OZ11 (1,43 g, 39%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 123-125°C (etanol); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (s, 6H), 1.61-2.14 (m, 22H), 3.51 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 22.66, 26.43,
26.84, 29.41, 30.16, 30.46, 34.73, 34.82, 36.30, 36.75, 70.24, 70.19, 96.67, 108.47, 111.51. Anal. Oblicz. dla C21H32O5: C, 69.20; H, 8.85. Stwierdzone: C, 69.17; H, 8.97.
PL 226 418 B1
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksolano-5'-spiro-3''-7-okso-cis-bicyklo[3.3.0]oktan (OZ12). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,80 g, 10 mmoli) i cis-bicyklo[3.3.0]oktano-3,7-dionu (2,76 g, 20 mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 15% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ12 (0,51 g, 17%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 122-124°C (etanol/H2O); 1H NMR (300 MHz, CDCla) δ 1.60-2.05 (m, 16H), 2.13-2.41 (m, 4H), 2.43-2.62 (m, 2H), 2.70-2.93 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 26.43, 26.79, 34.71, 34.84, 35.96, 36.72, 36.97, 41.42, 44.15, 111.82, 117.66, 219.55. Anal. Oblicz. dla C18H24O4: C, 71.03; H, 7.95. Stwierdzone: C, 71.18; H, 7.80.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksolano-5'-spiro-3-7-oksobicyklo[3.3.1]nonan (OZ13).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,64 g, 3,55 mmoli) i bicyklo[3.3.1]nonano-3,7-dionu (1,08 g, 7,10 mmoli) w pentanie (45 ml) i CH2CI2 (45 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 30% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ13 (0,10 g, 9%) jako bezbarwne ciało stałe, temperatura topnienia 153-155°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55-2.10 (m, 20H), 2.32-2.70 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 26.45, 26.66, 28.87, 31.30, 34.32, 34.80, 36.15, 36.79, 39.94, 45.89, 107.15, 113.66, 208.12. Anal. Oblicz. dla C19H26O4: C, 71.67 ; H, 8.23. Stwierdzone: C, 71.68; H, 8.19.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksolano-5'-spiro-8''-11-oksopentacyklo[5.4.0.02'',6''.03'',10''.05'',9'']undekan (OZ14).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,80 g, 10 mmoli) i pentacyklo[5.4.0.02,603,10.05,9]undekan-8,11-dionu (3,48 g, 20 mmoli) w CH2CI2 (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 20% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ14 (0,77 g, d
23%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 106°C dec (etanol); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-2.15 (m, 16H), 2.45-3.05 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 26, 36.26, 63.34, 53.34, 56.35, 10.36, 05.36, 33, 36.54, 38.94, 41.07, 41.16, 41.98, 42.52, 45.14, 50.81, 51.80, 112.91, 113.01, 213.36. Anal. Oblicz. dla C21H24O4: C, 74.09; H, 7.11. Stwierdzone: C, 74.00; H, 7.29.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-metoksyimino-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ15).
Do roztworu OZ05 (0,557 g, 2,0 mmole) w CH2CI2 (5 ml) i metanolu (5 ml) dodano pirydynę (0,30 ml) i chlorowodorek metoksyloaminy (0,250 g, 3,0 mmoli) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni do zapewnienia surowej pozostałości, którą oczyszczano przez ponowne krystalizacje z etanolu/H2O (20 ml, 1:1) i z etanolu/H2O (15 ml, 2:1) aby otrzymać trioksolan OZ15 (0,51 g, 83%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 97-99°C (etanol/H2O 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.10 (m, 18H), 2.30-2.81 (m, 4H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21. 54.26, 40.26, 81.28, 74.32, 59.33, 85.34, 72.34, 77.34, 84.36, 28.36, 70, 61.15, 107.92, 112.00, 156.93. Anal. Oblicz. dla C17H25NO4: C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56. Stwierdzone: C, 66.58; H, 8.29; N, 4.41.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-hydroksyimino-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ16).
Do roztworu OZ05 (0,557 g, 2,0 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) i metanolu (5 ml) dodano pirydynę (0,30 ml) i chlorowodorek hydroksylaminy (0,210 g, 3,0 mmoli) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni do zapewnienia surowej pozostałości, którą oczyszczano przez ponowną krystalizację z etanolu/H2O (20 ml, 1:1) aby otrzymać trioksolan OZ16 (0,43 g, 73%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 137-139°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.10 (m, 18H), 2.32-2.88 (m, 4H), 8.60-8.95 (br s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 20. 97.26, 41.26, 81, 28.72, 32.48, 33.74, 34.74, 34.80, 34.84, 36.29,
36.70, 107.91, 112.06, 157.94. Anal. Oblicz. dla C16H23NO4: C, 65.51; H, 7.90; N, 4.77. Stwierdzone: C, 65.65; H, 7.96; N, 4.75.
Adamantano-2-spiro-3'-9'-okso-1',2',4',8'-tetraoksaspiro[4.6]undekan (OZ17).
Do roztworu OZ05 (0,84 g, 3,0 mmoli) w CH2CI2 (70 ml) dodano NaHCO3 (0,51 g, 6,0 mmoli) i kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (1,20 g). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 46 godzin przed poddaniem jej gaszeniu H2O (60 ml). Wodną warstwę ekstrahowano CH2CI2 (10 ml x 2) i połączone ekstrakty przemywano H2O, suszono w obecności MgSO4 i zatężono aby otrzymać surową pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 40% eter w eterze naftowym), aby uzyskać trioksolan OZ17 (0,31 g, 35%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 116-118°C (etanol); 1H NMR (300 MHz,
PL 226 418 B1
CDCl3) δ 1.62-2.10 (m, 18H), 2.32-2.88 (m, 4H), 8.60-8.95 (br s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 26. 25.26, 65.28, 54.31, 87.34, 62.34, 64.34, 67.34, 71.36, 19.36, 50.38, 35.63, 86, 107.60, 112.89, 174.63. Anal. Oblicz. dla C16H22O5: C, 65.29; H, 7.53. Stwierdzone: C, 65.48; H, 7.80.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-t-butylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ18).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,80 g, 10 mmoli) i 4-tertbutylcykloheksanonu (3,09 g, 20 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ18 (1,68 g, 52%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 123-124°C (etanol); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (s, 9H), 0.89-1.10 (m, 1H), 1.14-1.35 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 12H), 1.86-2.10 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 24.71, 26.49, 26.89, 27.57, 32.27, 34.79, 36.38, 36.82, 46.66, 108.95, 111.12. Anal. Oblicz. dla C20H32O3: C, 74.96; H, 10.06. Stwierdzone: C, 75.25; H, 10.06.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-benzyloksyimino-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ19).
Do roztworu OZ05 (0,56 g, 2,0 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) i metanolu (5 ml) dodano pirydynę (0,30 ml) i chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (0,48 g, 3,0 mmoli) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni do zapewnienia surowej pozostałości, którą oczyszczano przez ponowne krystalizacje z etanolu/H2O (20 ml, 1:1) i z etanolu/H2O (15 ml, 2:1) aby otrzymać trioksolan OZ19 (0,66 g, 86%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 62-64°C (etanol/H2O 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.10 (m, 18H), 2.32-2.50 (m, 2H), 2.53-2.67 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.25-7.42 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.87, 26.41, 26.81, 28.76, 32.61, 33.87, 34.72, 34.74, 34.79, 34.85, 36.29, 36.70, 75.36, 107.94, 111.99, 127.67, 127.90, 128.31, 137.99, 157.57. Anal. Oblicz. dla C23H29NO4: C, 72.04; H, 7.62; N, 3.65. Stwierdzone: C, 72.30; H, 7.49; N, 3.77.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.11]heksadekan (OZ20).
Roztwór O-metylo oksymu cyklododekanonu (2,11 g, 10 mmoli) i 2-adamantanonu (3,0 g, 20 mmoli) w pentanie (90 ml) i CH2CI2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ20 (1,88 g, 54%) d
jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 73-75°C (etanol/H2O 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.60 (m, 18H), 1.62-2.10 (m, 18H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 20.07, 22.05, 22.37, 25.81, 26.07, 26.49, 26.88, 31.37, 34.76, 34.86, 36.38, 36.79, 111.33, 112.59. Anal. Oblicz. dla C22H36O3: C, 75.82; H, 10.41. Stwierdzone: C, 75.65; H, 10.69.
3-Okso-7,20,21-trioksadispiro[5.1.11.2]heneikosanu (OZ21).
Roztwór O-metylo oksymu cyklododekanonu (2,11 g, 10 mmoli) i 1,4-cykloheksanodionu (2,24 g, 20 mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ21 (1,29 g, 42%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 78-80°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.65 (m, 18H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 7.1 Hz, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 20.03, 22.04, 22.39, 25.76, 26.03, 31.12, 32.92, 37.80, 107.00, 113.73, 209.29. Anal. Oblicz. dla C18H30O4: C, 69.64; H, 9.74. Stwierdzone: C, 69.49; H, 9.81.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4',8'-tetraoksaspiro[4.5]dekan (OZ22).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i tetrahydro-4H-pirano-4-onu (1,00 g, 10 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2 do 10% eteru w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ22 (0,87 g, 65%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-2.30 (m, 18H), 3.50-4.10 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 26. 33.26, 73.34, 60.34, 68.35, 43.36, 30.36, 60.65, 67.105, 91.111. 76. Anal. Oblicz. dla C15H22O4: C, 67.64: H, 8.33. Stwierdzone: C, 67.83; H, 8.21.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-etoksykarbonylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ23).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1-etoksykarbonylo-4-piperydonu (1,71 g, 10 mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10 do 20% eteru w eterze naftowym), aby uzyskać trioksolan OZ23 (0,43 g, 26%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 44-46°C (etanol/H2O 5:2);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1.60-2.10 (m, 18H), 3.40-3.75 (m, 4H), 4.14
PL 226 418 B1 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.66, 26.40, 26.79, 34.35, 34.71, 34.79, 36.35, 36.68, 41.69, 61.42, 106.88, 112.06, 155.33. Anal. Oblicz. dla C18H27NO5: C, 64.07; H, 8.07; N, 4.15. Stwierdzone: C, 63.96; H, 7.73; N, 4.15.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-benzoilo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ24).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1-benzoilo-4-piperydonu (2,03 g, mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 30 do 50% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ24 (0,61 g, 33%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 130-132°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.15 (m, 18H), 3.51 (br s, 2H), 3.77 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 7.30-7.50 (m, SH); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 26.35, 26.75, 34.20 (br), 34.69, 34.77, 35.03 (br), 36.30, 36.62, 40.01 (br), 45.41 (br), 106.75, 112.25, 126.77, 128.49, 129.71, 135.74, 170.39. Anal. Oblicz. dla C22H27NO4: C, 71.52; H, 7.37; N, 3.79. Stwierdzone: C, 71.63; H, 7.24; N, 3.95.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-propylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ25).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 4-propylocykloheksanonu (1,40 g, mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ25 (0,89 g, 58%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 49-51°C (etanol/H2O 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-1.45 (m, 7H), 1.50-2.10 (m, 20H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.31, 20.18, 26.49, 26.89, 30.12, 34.29, 34.78, 35.83, 36.39, 36.82, 38.52, 109.15, 111.07. Anal. Oblicz. dla C19H30O3: C, 74.47; H, 9.87. Stwierdzone: C, 74.44; H, 10.02.
Adamantano-2-spiro-3'-7',9'-tetrametylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ26).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 3,3,5,5-tetrametylocykloheksanonu (1,54 g, 10 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ26 (0,77 g, 48%) d
jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 71-72°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.03 (s, 6H), 1.07 (s, 6H), 1.24 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.61-2.10 (m, 14H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 26.50, 26.91, 31.47, 31.69, 32.36, 34.77, 34.92, 36.38, 36.83, 45.70,
51.46, 110.26, 110.96. Anal. Oblicz. dla C20H32O3: C, 74.96; H, 10.06. Stwierdzone: C, 75.06; H, 9.96.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-fenylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ27).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 4-fenylcykloheksanonu (1,74 g, mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ27 (0,83 g, 49%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 103-105°C (etanol/H2O 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55-2.20 (m, 22H), 2.45-2.65 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 26.47, 26.87, 31.42, 34.58, 34.72, 34.79, 36.39, 36.79, 42.93, 108.39, 111.37, 126.14, 126.75, 128.37, 146.14. Anal. Oblicz. dla C22H28O3: C, 77.61; H, 8.29. Stwierdzone: C, 77.81; H, 8.17.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-t-butyloksyimino-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ28).
Do roztworu OZ05 (0,557 g, 2,0 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) i metanolu (5 ml) dodano pirydynę (0,30 ml) i chlorowodorku O-(tert-butylo)hydroksylaminy (0,356 g, 3,0 mmoli) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni do zapewnienia surowej pozostałości, którą oczyszczano przez ponowne krystalizacje z etanolu/H2O (20 ml, 1:1) i z etanolu/H2O (14 ml, 2,5:1) aby otrzymać trioksolan OZ28 (0,63 g, 90%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 68-70°C (etanol/H2O 2,5:1); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.26 (s, 9H), 1.602.10 (m, 18H), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 21, 54.26, 50.26, 91.27, 54.28, 97, 32.77, 34.13, 34.78, 34.80, 34.86, 34.91, 36.39, 36.80, 77.38, 108.31, 111.87, 155.29. Anal. Oblicz. dla C20H31NO4: C, 68.74; H, 8.94; N, 4.01. Stwierdzone: C, 68.75; H, 8.74; N, 4.00.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan-8'-ono-2,4-dinitrofenylohydrazon (OZ29). Roztwór OZ05 (0,28 g, 1,0 mmoli) w etanolu (5 ml) i CH2CI2 (1,5 ml) dodano do roztworu 2,4-dinitrofenylohydrazyny (0,30 g, 1,5 mmoli), kwasu siarkowego (1,5 ml) i H2O (2,3 ml) w etanolu (7,5 ml) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min przed poddaniem jej gaszeniu etanolem (20 ml). Otrzymany osad natychmiast przesączono, przemywano etanolem i ponownie kry38
PL 226 418 B1 stalizowano z etanolu (20 ml), aby uzyskać trioksolan OZ29 (0,39 g, 85%) jako żółte ciało stałe. Temperatura topnienia 142-144°C dec (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCfe) δ 1.60-2.20 (m, 18H), 2.452.85 (m, 4H), 7.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, 2.9 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 23.54, 26.44, 26.85, 31.89, 32.40, 33.59, 34.73. 34.80, 35.01, 36.34, 36.37, 36.70, 107.41, 112.50, 116.27, 123.45, 129.18, 129.98, 137.91, 145.22, 157.65. Anal. Oblicz. dla C22H26N4O7: C, 57.63; H, 5.72; N, 12.22. Stwierdzone: C, 57.74; H, 5.65; N, 12.02.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan-8'-ono 4-fenylosemikarbazon (OZ30).
Do roztworu OZ05 (0,28 g, 1,0 mmoli) w etanolu (5 ml) i CH2CI2 (1,5 ml) dodano roztwór
4-fenylosemikarbazydu (0,17 g, 1,1 mmoli) w etanolu (5 ml) i CH2CI2 (2 ml) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę przed ogrzaniem do temp. 50°C przez 30 min. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i otrzymany osad przesączono, przemywano etanolem i suszono, aby uzyskać trioksolan OZ30 (0,37 g, 90%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 161163°C dec (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.10 (m, 18H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.62-2.69 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 23. 17.26, 46.26, 87.31, 88.32, 57.33, 92.34, 75.34, 79.34, 93.36, 35.36, 37.36, 75, 107.75, 112.17, 119.33, 123.10, 128.84, 138.26, 150.83, 154.31. Anal. Oblicz. dla C23H29N3O4: C, 67.13; H, 7.10; N, 10.21. Stwierdzone: C, 66.86; H, 6.92; N, 10.04.
Adamantano-2-spiro-3'-11',12'-benzo-1',2',4',9',14'-pentaoksadispiro[4.2.6.2]heksadekan (OZ31).
Do roztworu OZ05 (0,28 g, 1,0 mmoli) w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml) dodano 1,5-dihydro-3-metoksy-2,4-benzodioksepinę (0,20 g, 1,1 mmoli) i monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (38 mg) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min przed poddaniem jej gaszeniu przez dodanie nasyconego roztworu NaHCO3 (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni do zapewnienia surowej pozostałości, którą oczyszczano przez ponowne krystalizacje z etanolu/H2O (15 ml, 2:1) i z etanolu (10 ml) aby otrzymać trioksolan OZ31 (0,22 g, 56%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 149-151°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.20 (m, 22H), 4.804.94 (m, 4H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.53, 26.94,
29.46, 31.12, 34.81, 34.91, 36.42, 36.84, 64.65, 101.38, 108.42, 111.65, 126.09, 126.15, 126.75, 138.01, 138.09. Anal. Oblicz. dla C24H30O5: C, 72.34; H, 7.59, stwierdzili: C, 72.51; H, 7.70.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-hydroksy-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ32).
Roztwór NaBH4 (42 mg, 1,1 mmoli) w etanolu (10 ml) zawierający 3 krople 1,0 M wodnego roztworu NaOH dodano do roztworu OZ05 (0,277 g, 1,0 mmoli) w THF (5 ml) w temp. 0°C w czasie 5 min. Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę przed poddaniem jej gaszeniu EtOAc (10 ml). Rozpuszczalnik usunięto stosując rotacyjne odparowanie i surowy produkt rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i przemywano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu (10 ml), wodą (10 ml) i solanką (10 ml). Warstwę organiczną suszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono, aby otrzymać trioksolan OZ32 (0,25 g, 89%, 1:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 100-106°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45-2.20 (m, 22H), 3.703.80 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.52. 26.94, 30.76, 31.26, 31.59, 32.07, 34.80, 34.88, 34.92, 36.38, 36.46, 36.83, 67.46, 68.06, 108.09, 108.19, 111.50, 111.68. Anal. Oblicz. dla C16H24O4: C, 68.54; H, 8.63. Stwierdzone: C, 68.36; H, 8.44.
Adamantano-2-spiro-3'-8',8'-dimetylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ33).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 4,4-dimetylocykloheksanonu (1,26 g, 10 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ33 (0,72 g, 49%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 125-127°C (etanol/H2O 3:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.92 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.62-2.10 (m, 18H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.46, 26.72 (br), 26.87, 28.87 (br), 29.41, 30.80, 34.75, 34.83, 36.37, 36.52, 36.79, 109.07, 111.19. Anal. Oblicz. dla C18H28O3: C, 73.93; H, 9.65. Stwierdzone: C, 74.16; H, 9.55.
Adamantano-2-spiro-3'-8',8'-difenylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ34).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 4,4-difenylocykloheksanonu (1,25 g, 5 mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ34 (0,48 g, 23%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 155-157°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40-2.20 (m, 18H), 2.32-2.65 (m, 4H), 7.00-7.42 (m, 10H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3)
PL 226 418 B1 δ 26.52, 26.91, 31.51, 34.05, 34.79, 34.87, 36.45, 36.83, 45.47, 108.66, 111.46, 125.79, 125.88,
126.72, 127.17, 128.30, 128.46, 145.94, 147.63. Anal. Oblicz. dla C28H32O3: C, 80.73; H, 7.74. Stwierdzone: C, 80.95; H, 7.61.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-t-butoksykarbonylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ35). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydonu (1,99 g, 10 mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 15% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ35 (0,73 g, 40%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 82-84°C (etanol/H2O 2:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.62-2.10 (m, 18H), 3.40-3.70 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.48, 26.88, 28.41, 34.45, 34.76, 34.85, 36.43, 36.76, 41.60 (br), 79.73, 107.07, 112.01, 154.60. Anal. Oblicz. dla C20H31NO5: C, 65.73; H, 8.55; N, 3.83. Stwierdzone: C, 65.52; H, 8.39; N, 3.80.
2,2,4,4,14,14-Heksametylo-7,12,16,19,20-pentaoksatrispiro[5.1.2.5.2.2]ikosanu (OZ36).
Roztwór oksymu D-metylo-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanonu (0,92 g, 5 mmoli) i 3,3-dimetylo-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-9-onu (1,98 g, 10 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 4% eter w eterze naftowym), aby uzyskać trioksolan OZ36 (0,70 g, 38%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 95-97°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.97 (s, 6H), 1.03 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 1.20-1.29 (m, 2H), 1.55 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.86-2.04 (m, 4H), 3.50 (s, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 22. 68.29, 47.30, 20.30, 40.30, 91.32, 21.32, 30.45, 59.51, 43, 70.29,
96.70, 107.94, 110.58. Anal. Oblicz. dla C21H36O5: C, 68.44; H, 9.85. Stwierdzone: C, 68.24; H, 9.70.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksolano-5'-spiro-3''-7-metoksyimino-cis-bicyklo[3.3.0]oktan (OZ37). Do roztworu OZ12 (0,304 g, 1,0 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) i etanolu (5 ml) dodano pirydynę (0,15 ml) i chlorowodorku metoksyloaminy (0,125 g, 1,5 mmoli), i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni do uzyskania surowej pozostałości, którą oczyszczano przez ponowną krystalizację z etanolu/H2O (15 ml, 2:1) aby otrzymać trioksolan OZ37 (0,32 g, 96%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 118-120°C (etanol/H2O 2:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.05 (m, 16H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.55-2.74 (m, 4H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.49, 26.88, 33.23, 34.73, 34.85, 34.89, 35.99, 36.17, 36.79, 39.21, 39.33, 40.62, 41.42, 61.40, 111.54, 118.11, 165.40. Anal. Oblicz. dla C19H27NO4: C, 68.44; H, 8.16; N, 4.20. Stwierdzone: C, 68.54; H, 7.96; N, 4.29.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(N-ftalimido)imino-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ38).
Do roztworu OZ05 (0,454 g, 1,63 mmoli) i N-aminoftalimidu (0,290 g, 1,79 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) i etanolu (5 ml) dodano kwas octowy (0,5 ml) i reakcję ogrzewano do temp. 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono temperatury pokojowej, przesączono przez Celite, przemywano CH2CI2 i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość oczyszczano przez ponowną krystalizację z etanolu (10 ml) aby otrzymać trioksolan OZ38 (0,45 g, 65%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 146-148°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.65-2.07 (m, 16H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.43-2.58 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.84-7.90 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3), δ 26.43, 26.82, 28.12, 32.41, 33.15, 33.81, 34.72, 34.76, 34.79, 34.88, 36.30, 36.32, 36.70, 107.20, 112.28, 123.54, 131.08, 134.20, 164.32, 180.89. Anal. Oblicz. dla C24H26N2O5: C, 68.23; H, 6.20; N, 6.63. Stwierdzone: C, 68.12; H, 6.03; N, 6.57.
Tosylohydrazon adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan-8'-onu (OZ39).
Do roztworu OZ05 (0,28 g, 1,0 mmoli) i p-toluenosulfonohydrazydu (0,21 g, 1,1 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) i etanolu (5 ml) dodano kwas octowy (0,5 ml) i reakcję ogrzewano do temp. 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono temperatury pokojowej i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano przez ponowną krystalizację z etanolu/H2O (15 ml, 2:1) aby otrzymać trioksolan OZ39 (0,26 g, 58%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 137°C dec (etanol/H2O 2:1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-2.10 (m, 18H), 2.15-2.65 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.23 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 20.92, 23.84,
25.72, 26.12, 31.05, 31.80, 33.09, 34.17, 34.29, 35.58, 35.97, 107.55, 111.19, 127.44, 129.31, 136.28, 143.01, 158.63. Anal. Oblicz. dla C23H30N2O5S: C, 61.86; H, 6.77; N, 6.27. Stwierdzone: C, 61.71; H, 6.81; N, 6.53.
PL 226 418 B1 cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-isopropylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ40).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 4-izopropylocykloheksanonu (1,40 g, 10 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ40 (0,47 g, 31%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 67-69°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.02-1.13 (m, 1H), 1.17-1.32 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.60-2.10 (m, 20H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) 19,82;
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-fluorofenylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ41).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,36 g, 2 mmole) i 4-(4-fluorofenylo)cykloheksanonu (0,38 g, 2 mmole) w pentanie (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ41 (0,36 g, 50%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 103-106°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.58-2.25 (m, 22H), 2.43-2.70 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.43, 26.84, 31.57, 34.63, 34.76, 36.36, 36.75, 42.15, 108.24, 111.41, 115.06 (d, J = 21.4 Hz), 128.03 (d, J = 7.4 Hz), 141.75 (d, J = 3.0 Hz), 161.26 (d, J = 244.1 Hz). Anal. Oblicz. dla C22H27FO3: C, 73.72; H, 7.59. Stwierdzone: C, 73.65; H, 7.66.
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-difenylo-1',2',4'-trioksolan (OZ42).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i benzofenonu (0,91 g, 5 mmoli) w pentanie (90 ml) i CH2CI2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ42 (0,55 g, 32%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 105-107°C (etanol/H2O 2:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.10 (m, 12H), 2.16-2.30 (m, 2H), 7.25-7.42 (m, 6H), 7.45-7.60 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.56, 26.98, 34.86, 35.07, 36.21, 36.88, 109.68, 113.92, 126.97, 128.05, 128.56, 140.06. Anal. Oblicz. dla C23H24O3: C, 79.28; H, 6.94. Stwierdzone: C, 79.32; H, 6.96.
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-bis(4'-chlorofenylo)-1',2',4'-trioksolan (OZ43).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 4',4'-dichlorobenzofenonu (1,26 g, 5 mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury.
Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 1% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ43 (0,55 g, 26%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 128-130°C (etanol/H2O 5:2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.05 (m, 12H), 2.10-2.30 (m, 2H), 7.20-7.60 (m. 8H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 26.46, 26.88, 34.80, 35.00, 36.17, 36.74, 108.78, 114.42, 128.33, 128.43, 134.93, 138.20. Anal. Oblicz. dla C23H22CI2O3: C, 66.19; H, 5.31. Stwierdzone: C, 66.37; H, 5.12.
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-bis(4'-fluorofenylo)-1',2',4'-trioksolan (OZ44).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 4,4'-difluorobenzofenonu (1,09 g, mmoli) w pentanie (90 ml) i CH2CI2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury.
Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ44 (0,87 g, 45%) •1 jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 86-89°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.60-2.05 (m, 12H), 2.06-2.40 (m, 2H), 6.90-7.20 (m, 4H), 7.35-7,65 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.41, 26.84, 34.77, 34.96, 36.17, 36.71, 108.95, 114.21, 115.06 (d, J = 21.3 Hz), 128.96 (d, J = 8.4 Hz), 135.56, 162.95 (d, J = 248.0 Hz). Anal. Oblicz. dla C23H22F2O3: C, 71.86;
H, 5.77. Stwierdzone: C, 71.78; H, 5.87.
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-bis(2',3',4',5',6'-pentafluorofenylo)-1',2',4'-trioksolan (OZ45).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i dekafluorobenzofenonu (1,84 g, 5 mmoli) w pentanie (90 ml) i CH2CI2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury.
Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 1% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ45 (0,60 g, 23%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 92-95°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ
I. 62-2.03 (m, 12H), 2.06-2.20 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.37, 26.70, 34.78, 34.83, 35.91, 36.50, 103.85 (m), 113.07 (m), 115.63, 136,83 (m), 138.84 (m), 140.95 (m), 143.00 (m), 143.54 (m), 145.54 (m). Anal. Oblicz. dla C23H14F10O3: C, 52.29; H, 2.67. Stwierdzone: C, 52.31; H, 2.77.
PL 226 418 B1
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-bis[3'-(trifluorometylo])fenylo])-1',2',4'-trioksolan (OZ46).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 3,3'-bis(trifluorometylo)benzofenonu (1,59 g, 5 mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 1% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ46 (0,62 g, 26%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 60-62°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.05 (m, 12H), 2.10-2.30 (m, 2H), 7.40-7.57 (m, 2H), 7.59-7.75 (m, 4H), 7.82 (s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.46, 26.85, 34.82, 34.94, 36.13, 36.71, 108.36, 114.99, 123.53 (q, J = 3.8 Hz), 123.93 (q, J = 272.4 Hz), 125.84 (q, J = 3.8 Hz), 128.93, 130.17, 130.98 (q, J = 32.8 Hz), 140.60. Anal. Oblicz. dla C25H12F6O3: C, 61.98; H, 4.58. Stwierdzone: C, 61.70; H, 4.71.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-chlorofenylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ47).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 4-(4-chlorofenylo)cykloheksanonu (1,05 g, 5 mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 4% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ47 (0,68 g, 36%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 122-124°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.18 (m, 22H), 2.40-2.60 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.59, 26.99, 31.43, 34.68, 34.86, 36.53, 36.89, 42.40, 108.22, 111.48, 128.12, 128.52, 131.84, 144.63. Anal. Oblicz. dla C22H27C1O3: C, 70.48; H, 7.26. Stwierdzone: C, 70.50; H, 7.38.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[4'-(trifluorometylo)fenylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ48). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 4-[4-(trifluorometylo)fenylo]cykloheksanonu (1,21 g, 5 mmoli) w pentanie (90 ml) i CH2CI2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 4% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ48 (0,96 g, 47%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 115-117°C (etanol/H2O 2:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.20 (m, 22H), 2.50-2.70 (m, 1H), 7.26-7.65 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.60, 27.01, 31.26, 34.64, 34.88, 36.56, 36.90, 42.91, 108.13, 111.57, 124.33 (q, J = 269.3 Hz), 125.38 (q, J = 3.8 Hz), 127.14, 128.67 (q, J = 32.8 Hz), 150.21. Anal. Oblicz. dla C23H27F3O3: C, 67.63; H, 6.66. Stwierdzone: C, 67.41; H, 6.48.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-acetylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ49).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmol) i 1-acetylo-4-piperydonu (0,71 g, mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury.
Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, eter) aby uzyskać trioksolan OZ49 (0,22 g, 14%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 77-79°C (etanol/H2O 1:2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.05 (m, 18H), 2.11 (s, 3H), 3.45-3.70 (m, 3H), 3.72-3.86 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 21.22, 26.51, 26.91, 34.14, 34.74, 34.83, 35.00, 35.16, 36.44, 36.51, 36.76, 39.42, 44.15, 106.75, 112.26, 168.77. Anal. Oblicz. dla C17H25NO4: C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56. Stwierdzone: C, 66.18; H, 7.96; N, 4.47.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksa-8'-tiaspiro[4.5]dekano-8',8'-ditlenek (OZ50).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1,1-dioksotetrahydrotiopiran-4-onu (0,74 g, 5 mmoli) w pentanie (25 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 50% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ50 (0,23 g, 15%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 128-129°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.05 (m, 14H), 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.10-3.30 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.36, 26.76, 32.31, 34.74, 34.84, 36.31, 36.59, 48.81, 104.97, 113.33. Anal. Oblicz. dla C15H22O5S: C, 57.30; H, 7.05, Stwierdzone: C, 57.44; H, 6.97.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(p-toluenosulfonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ51). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1-(p-toluenosulfonylo)-4-piperydonu (1,30 g, 5 mmoli) w pentanie (45 ml) i CH2CI2 (25 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ51 (0,33 g, d
16%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 124-125°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.05 (m, 18H), 2.44 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.27-3.42 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 21.47, 26.48, 26.87, 34.06, 34.76, 34.79,
PL 226 418 B1
36.42, 36.73, 44.26, 106.00, 112.34, 127.62, 129.71, 133.94, 143.60. Anal. Oblicz. dla C22H29NO5S: C, 62.98; H, 6.97; N, 3.34. Stwierdzone: C, 62.99; H, 6.88; N, 3.12.
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-dibenzylo-1',2',4'-trioksolan (OZ52).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1,3-difenyloaceton (1,10 g, mmoli) w pentanie (60 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 1% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ52 (1,10 g, 58%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 86-88°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,40-2.10 (m, 14H), 2.93 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.10-7.40 (m, 10H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.49, 26.93, 34.81, 34.90, 36.13, 36.80, 41.92, 110.37, 112.48, 126.58, 127.89, 130.89,
135.70. Anal. Oblicz. dla C25H28O3: C, 79.75; H, 7.50. Stwierdzone: C, 79.57; H, 7.39.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[3'-(etoksykarbonylo)propionylo]-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ53).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1-[3-(etoksykarbonylo)propionylo]-4-piperydonu (1,20 g, 5 mmoli) w pentanie (45 ml) i CH2CI2 (15 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ53 (0,60 g, 30%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 116-117°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60-2.10 (m, 18H), 2.55-2.75 (m, 4H), 3.45-3.70 (m, 3H), 3.72-3.87 (m, 1H), 4.15 (q, J =7.2 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 14.17, 26.50, 26.90, 27.84, 29.45, 34.17, 34.74, 34.98, 35.06, 36.48, 36.76, 39.81, 43.10, 60.51, 106.80, 112.26, 169.60, 173.02. Anal. Oblicz. dla C21H31NO6: C, 64.10; H, 7.94; N, 3.56. Stwierdzone: C, 63.96; H, 7.81; N, 3.40.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-karboksymetoksyimino-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ54).
Do roztworu OZ05 (0,278 g, 1,0 mmoli) w metanolu (5 ml) dodano pirydynę (0,16 g, 2,0 mmoli) i karboksymetoksyloamino hemi-chlorowodorek (0,262 g, 1,2 mmola). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika w próżni, surową pozostałość zakwaszono 2 M HCl (25 ml) i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty wysuszono w obecności Na2SO4 i zatężono uzyskując pozostałość, którą roztarto na proszek w heksanach aby uzyskać trioksolan OZ54 (0,30 g, 85%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 126-128°C (heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.10 (m, 18H), 2.33-2.50 (m, 2H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.72-2.90 (m, 1H), 4.62 (s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 22.08, 26.52, 26.92, 28.55, 32.54, 33.76, 34.80,
34.87, 34.92, 36.41, 36.79, 69.71, 107.77, 112.15, 160.04, 174.84. Anal. Oblicz. dla C18H25NO6: C, 61.52; H, 7.17; N, 3.99. Stwierdzone: C, 61.48; H, 7.16; N, 3.84.
Chlorek adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan-8'-ono pirydynioacetylo-hydrazonowy (OZ55).
Do roztworu OZ05 (278 mg, 1 mmoli) w etanolu (10 ml) i kwasu octowego (1 ml) dodano odczynnik Girarda P (190 mg, 1 mmoli). Mieszaninę mieszano w temp. 25°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczano przez powtórną krystalizację z eteru/metanolu (95:5) aby uzyskać trioksolan OZ55 (140 mg, 31%, 2:1 mieszanina dwóch tautomerów) d
jako żółtawe ciało stałe. Temperatura topnienia 88-90°C (eter/metanol 9:1); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.58-2.39 (m, 18H), 2.43-2.92 (m, 4H), 5.72 (s, izomer o mniejszym znaczeniu), 5.94 (s, główny izomer), 8.10-8.28 (m, 2H), 8.61-8.78 (m, 1H), 8.90-9.14 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CD3OD) δ 21.36, 24.51, 25.72, 27.88, 28.29, 29.00, 29.08, 31.93, 32.59, 32.80, 32.87, 33.58, 33.68, 33.89, 34.83, 35.73, 35.77, 35.92, 36.63, 37.22, 37.72, 38.78, 39.02, 40.18, 40.25, 41.08, 61.72 (m), 62.77 (m), 108.80, 108.92, 113.21, 128.86, 129.00, 129.20, 147.46, 147.66, 157.71, 163.30, 167.86, 175.75. Anal. Oblicz. dla C23H30ClN3O4*H2O: C, 59.28; H, 6.92; N, 9.02. Stwierdzone: C, 58.88; H, 7,24; N, 8.83.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-metanosulfonylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ56).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1-metanosulfonylo-4-piperydonu (0,90 g, 5,1 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 20% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ56 (0,33 g, 19%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 146-148°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.62-2.08 (m, 18H), 2.81 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H); 13C NMR (125,7
PL 226 418 B1
MHz, CDCI3) δ 26.50, 26.90, 34.28, 34.79, 34.87, 35.56, 36.47, 36.75, 44.07, 106.02, 112.48. Anal. Oblicz. dla C16H25NO5S: C, 55.95; H, 7.34, N, 4.08. Stwierdzone: C, 56.06; H, 7.33; N, 3.91.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-chlorobenzenosulfonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ57). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-4-piperydonu (1,37 g, 5 mmoli) w pentanie (25 ml) i CH2CI2 (75 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ57 d
(0,19 g, 9%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 142-144°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.09 (m, 18H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.45, 26.83, 34.05, 34.74, 34.78, 36.40,
36.70, 44.26, 105.79, 112.46, 128.93, 129.46, 135.55, 139.45. Anal. Oblicz. dla C21H26CINO5S: C, 57.33; H, 5.96; N, 3.18. Stwierdzone: C, 57.59; H, 6.00; N, 3.08.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(3'-karboksypropionylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ58). Do zawiesiny OZ53 (500 mg, 1,27 mmoli) w etanolu (5 ml) dodano KOH (225 mg, 4 mmoli) rozpuszczonego w wodzie (5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temp. 50°C przez 4 godziny. Etanol usunięto pod próżnią i pozostałość przemyto CH2CI2 (2 x 10 ml). Wodną warstwę zakwaszono do pH 2 stosując 3 M wodny roztwór HCl i ekstrahowano CH2CI2 (2 x 10 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono, pod próżnią. Pozostałość oczyszczano przez powtórną krystalizację z etanolu aby uzyskać trioksolan OZ58 (200 mg, 43%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 124-126°C (95% etanol), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.10 (m, 18H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.72-3.89 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.51, 26,90, 27.95, 29.57, 34.13, 34.75, 34.83, 35.00, 36.45, 36.50, 36.76, 40.04, 43.27, 106.62, 112.37, 170.20, 176.15. Anal. Oblicz. dla C19H27NO6: C, 62.45; H, 7.45; N, 3.83. Stwierdzone: C, 62.60; H, 7.53; N, 3.70.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-metoksybenzenosulfonylo)-1',2',4-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ59). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-4-piperydonu (1,35 g, 5 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 20% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ59 (0,40 g, 18%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 116-118°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.05 (m, 18H), 2.89-3.01 (m, 2H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.46, 26.85, 34.02, 34.74, 34.78, 36.40,
36.71, 44.27, 55.60, 105.99, 112.32, 114.32, 128.45, 129.68, 163.13. Anal. Oblicz. dla C22H29NO6S: C, 60,67; H, 6.71; N, 3.22, Stwierdzone: C, 60.81; H, 6,79; N, 3,10.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-benzenosulfonylo-1',2',4-trioksa-8'-azaspira[4.5]dekan (OZ60). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 1-benzenosulfonylo-4-piperydonu (1,20 g, 5 mmoli) w pentanie (40 ml) i CH2CI2 (60 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 20% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ60 (0,20 g, 10%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 130-132°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.60-2.09 (m, 18H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7.73-7.81 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.46, 26.85, 34.07, 34.75, 34.79, 36,41,
36.72, 44.28, 105.95, 112.38, 127.55, 129.10, 132,79, 136.96. Anal. Oblicz. dla C21H27NO5S: C, 62,20; H, 6,71; N, 3.45. Stwierdzone: C, 62.38; H, 6.88; N, 3.44, cis-Adamantano-1-spiro-3',8'-etoksykarbonylmetylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ61). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,90 g, 5 mmoli) i 4-(etoksykarbonylometylo)cykloheksanonu (1,00 g, 5,4 mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ61 (0,35 g, 20%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 62-64°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1,20-1.32 (m, 2H), 1.60-2.10 (m, 21H), 2.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 14.23, 26.59, 26.99, 29.94, 33.24, 33.99, 34.84, 34.86, 36.50, 36.90, 40.92, 60.16, 108.48, 111.31, 172.67. Anal. Oblicz. dla C20H30O5: C, 68,54; H, 8.63. Stwierdzone: C, 68.63; H, 8.62.
3,11-Difenylo-7,14,15-trioksadispiro[5.1.5.2]pentadekan (OZ62).
Roztwór O-metylo oksymu 4-fenylocykloheksanonu (1,02 g, 5 mmoli) i 4-fenylocykloheksanonu (0,87 g, 5 mmoli) w pentanie (90 ml) i CH2CI2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej proce44
PL 226 418 B1 dury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ62 (0,45 g, 25%, 1:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 136138°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.65-2.20 (m, 16H), 2.52-2.62 (m, 2H), 7.16-7.35 (m, 10H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 31.14, 31.46, 34.53, 34.64, 42.99, 43.27, 108.43, 108.86, 126.19, 126.79, 126.86, 128.39, 128.41, 146.08, 146.11. Anal. Oblicz. dla C24H28O3: C, 79.09; H, 7.74, Stwierdzone: C, 79.22; H, 7.68.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-cyjano-8'-fenylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ63).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,79 g, 10 mmoli) i 4-cyjano-4-fenylocykloheksanonu (2,00 g, 10 mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 4% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ63 (1,85 g, 51%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 137-138°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.38 (m, 22H), 7.25-7.55 (m, 5H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.55, 26.92, 31.92, 34.84, 34.89, 36.53, 36.81, 43.21, 106.90, 112.14, 121.71, 125.53, 128.13, 129.02; 139.88. Anal. Oblicz. dla C23NC3: C, 75.59; H, 7.45; N, 3.83. Stwierdzone: C, 75.46; H, 7.39; N, 3.86.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-neopentyloksykarbonylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ64).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,54 g, 3 mmoli) i 4-(neopentyloksykarbonylo)cykloheksanonu (0,64 g, 3 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 4% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ64 (0,70 g, 62%, 4:1 mieszaninę dwóch diastereomerów). Ponowna krystalizacja z 95% etanolu dała analitycznie czysty cis-izomer (0,20 g, 18%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 84-86°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.93 (s, 9H), 1.60-2.10 (m, 22H), 2.32-2,44 (m, 1H), 3.76 (s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.32, 26.45, 26.57, 26.98, 31.41, 33.42, 34.83,
34.88, 36.50, 36.87, 41.69, 73.70, 107,98, 111.54, 174.76. Anal. Oblicz. dla C22H34O5: C, 69.81; H, 9.05. Stwierdzone: C, 70.00; H, 8.98.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan-8'-ylo siarczan sodu (OZ65).
Mieszaninę OZ32 (0,42 g, 1,5 mmoli), kompleks pirydyna trójtlenek siarki (0,60 g, 3,8 mmoli), pirydyny (0,75 ml), i bezwodnika octowego (0,75 ml) ogrzewano w temp. 50°C z mieszaniem przez 30 min. Reakcyjną mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono eterem naftowym (30 ml), i utrzymywano w temp. -20°C przez noc. Wytrącony osad zebrano przez sączenie, przemyto eterem naftowym/benzenem (5:1), i wysuszono w piecu próżniowym. Wysuszoną stałą pozostałość rozpuszczono w chloroformie (12 ml), schłodzono w łaźni lodowej i przesączono aby usunąć nierozpuszczalny kompleks pirydyna trójtlenek siarki. Filtrat zatężono aby uzyskać siarczan pirydynium OZ32 (0,65 g, 100%). Do zawiesiny powyższej soli pirydynium (0,50 g) w wodzie (6 ml) dodano 10% wodnego roztworu węglanu sodu (6 ml) jednocześnie wytrząsając. Mieszaninę utrzymywano w temp. -20°C przez 4 godziny. Wytrącony osad przesączono, przemyto zimną wodą (2 ml) i wysuszono w piecu próżniowym uzyskując trioksolan OZ65 (0,35 g, 61%, 2:1 mieszanina dwóch diastereomerów) 1 jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 154°C dec (woda); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-2.02 (m, 22H), 4.12-4.22 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 25.88, 26.28, 28.84, 29.24, 30.26, 30.68, 34.30, 34.36, 35.78, 35.89, 36.17, 70.66, 71.08, 108.05, 108.09, 110.68, 110.72. Anal. Oblicz. dla C16H23NaO7S H2O: C, 47.99; H, 6.29. Stwierdzone: C, 47.67; H, 6.59.
3,3-Bis(4-fluorofenylo)-8-fenylo-1,2,4-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ66).
Roztwór O-metylo oksymu 4-fenylocykloheksanonu (1,02 g, 5 mmoli) i 4,4'-difluorobenzofenonu (1,09 g, 5 mmoli) w pentanie (90 ml) i CH2Cl2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 3% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ66 (0,56 g, 27%, 3:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 87-90°C (etanol/H2O 2.5:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.15 (m, 8H), 2.51-2.70 (m, 1H), 6.997.09 (m, 4H), 7.16-7.36 (m, 5H), 7.44-7.53 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 31.23, 31.34, 34.20, 34.48, 42.85, 43.01, 108.84, 109.29, 111.20, 111.29, 115.15 (d, J = 21.4 Hz), 115.18 (d, J = 21.4 Hz). 126.29, 126.33, 126.74, 126.83, 128.47, 128.95 (d, J = 8.4 Hz), 129.01 (d, J = 6.1 Hz), 135.33, 135.36, 145.74, 145.79, 163.05 (d, J = 248.0 Hz). Anal. Oblicz. dla C25H22F2O3: C, 73.52; H, 5.43. Stwierdzone: C, 73.53; H, 5.51.
PL 226 418 B1 cis-Bicyklo[3.3.1]nonano-9-spiro-3'-8'-fenylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ67).
Roztwór O-metylo oksymu bicyklo[3.3.1]nonan-9-onu (0,84 g, 5 mmoli) i 4-fenylocykloheksanonu (0,87 g, 5 mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2Cl2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 3% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ67 (0,54 g, 33%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 120-122°C (etanol/H2O 4:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.60 (m, 2H), 1.61-2.20 (m, 20H), 2.49-2.60 (m, 1H), 7.14-7.35 (m, 5H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 20.51, 20.93, 29.47, 29.68, 31.49, 34.88, 36.44, 43.05, 108.32, 111.35, 126.16, 126.78, 128.40, 146.22. Anal. Oblicz. dla C21H28O3: C, 76.79; H, 8.59. Stwierdzone: C, 76.90; H, 8.39.
Bicyklo[3.3.1]nonano-9-spiro-3'-11,11'-dimetylo-1',2',4',9',13'-pentaoksadispiro[4.2.5.2]pentadekan (OZ68).
Roztwór O-metylo oksymu bicyklo[3.3.1]nonan-9-onu (0,84 g, 5 mmoli) i 3,3-dimetylo-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-9-onu (0,99 g, 5 mmoli) w pentanie (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ68 (0,72 g, 41%) jako bezbarwne ciało stałe, temp. top. 122-124°C (etanol/H2O 5:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.97 (s, 6H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.62-2.16 (m, 20H), 3.49 (s, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 20.48, 20.91, 22.71, 29.40, 29.54, 29.73, 30.21, 30.64, 36.34, 70.30, 70.33, 96.76, 108.46, 111.50. Anal. Oblicz. dla C20H32O5: C, 68,15; H, 9,15. Stwierdzone: C, 68.25; H, 9.06.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-acetoksy-8'-(4'-fluorofenylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ69).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,36 g, 2 mmole) i 4-acetoksy-4-(4-fluorofenylo)cykloheksanonu (0,30 g, 2 mmole) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ69 (0,44 g, 53%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 147-149°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.19 (m, 20H), 2.07 (s, 3H), 2.53 (oczywisty d, J = 12.2 Hz, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 21.93, 26.57, 26.98, 30.31, 33.71, 34.86, 34.88, 36.51, 36.87, 80.67, 107.76, 111.82, 115.20 (d, J = 21,4 Hz), 128.30 (d, J = 8.4 Hz); 139,92 (d, J = 3,1 Hz), 161.95 (d, J = 245,7 Hz), 169.43. Anal. Oblicz. dla C24H29FO5: C, 69.21; H, 7.02, Stwierdzone: C, 68.98; H, 7.09.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-etoksykarbonylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ70).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (3,58 g, 20 mmoli) i 4-(etoksykarbonylo)cykloheksanonu (3,40 g, 20 mmoli) w pentanie (160 ml) i CH2CI2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% eter w eterze naftowym), aby uzyskać trioksolan OZ70 (3,10 g, 46%, 2.5:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwny olej. Dwa anal ityczn i e czyste diastereomery otrzymano następnie stosując chromatografię błyskową (żel krzemionkowy, 3% eter w eterze naftowym). Dla izomeru trans (o mniejszym znaczeniu): wydajność, 9%; bezbarwny olej; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58-2.10 (m, 22H), 2.34 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) 514.15, 25.99, 26,50, 26.90, 33.10, 34.72, 34.84, 36.41, 36.79, 41.15, 60.20, 107.93, 111.66, 174.74. Dla izomera cis (major): wydajność, 14%; bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 38-39°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58-2.10 (m, 22H), 2.32 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 14.13, 26.18, 26.51, 26.92, 33.31, 34.76, 34.81, 36.42, 36.81, 41.38, 60.22, 107.90, 111.40, 174.70. Anal. Oblicz. dla C19H25O5: C, 67.83; H, 8.39. Stwierdzone: C, 68.06; H, 8.50.
trans-Adamantano-2-spiro-3'-8'-karboksy-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ71).
Mieszaninę trans-OZ70 (0,34 g, 1 mmoli), metanolu (10 ml), i KOH (0,2 g) rozpuszczono w wodzie (1,2 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 1,5 godziny a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Reakcyjną mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (0,5 ml) i schłodzono do temp. -20°C. Wytrącony osad przesączono i przemyto zimnym etanolem/H2O (1:1). Filtrat rozcieńczono wodą i ekstrahowano chloroformem (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono w próżni. Ponowna krystalizacja połączonych ciał stałych z etanolu/H2O (1:1) prowadziła do trioksolanu OZ71 (0,25 g, 81%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 158-159°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.58-2.12 (m, 22H), 2.42 (m, 1H);
PL 226 418 B1 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 25.84, 26.54, 26.94, 33.02, 34.79, 34.92, 36.46, 36.84, 40.78, 107.86, 111.85, 180.61. Anal. Oblicz. dla C17H24O5: C, 66.21; H, 7.84. Stwierdzone: C, 66.12; H, 7.60.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-karboksy-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ72).
Mieszaninę cis-OZ70 (0,40 g, 1,2 mmole), metanolu (12 ml), i KOH (0,2 g) rozpuszczono w wodzie (1.2 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 1.5 godziny a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Reakcyjną mieszaninę zakwaszono stęż. HCl (0,6 ml) i schłodzono do temp. -20°C. Wytrącony osad przesączono i przemyto zimnym etanolem/H2O (1:1). Filtrat rozcieńczono wodą i ekstrahowano chloroformem (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono w próżni. Ponowna krystalizacja połączonych ciał stałych z etanolu/H2O (1:1) prowadziła do trioksolanu OZ72 (0,33 g, 89%) jako bezbarwnego ciała stałego. Temperatura topnienia 148-150°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.59-2.10 (m, 22H), 2.38 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) 26.00, 26.55, 26.96, 33.25, 34.82, 34.87, 36.47, 36.85, 40.99, 107.80, 111.58, 180.51. Anal. Oblicz. dla C11H24O5: C, 66.21; H, 7.84, Stwierdzone: C, 66.13; H, 7.68.
cis-Adamantano-2-spiro-3',-8'-dietylaminokarbonylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ73). Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (1,43 g, 8 mmoli) i N,N-dietylo-4-oksocykloheksanokarboksamidu (1,61 g, 8 mmoli) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczan o chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10 to 35% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ73 (1,00 g, 34%). Ponowna krystalizacja z heksanów/CH2Cl2 (9:1) dała analitycznie czysty cis-izomer (0,60 g, 21%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 115-117°C (heksany/CH2Cl2 9:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.60-2.14 (m, 22H), 2.36-2.46 (m, 1H), 3.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 13.09, 14.95, 26.53, 26.96, 27.08, 33.81, 34.78, 34.85, 36.45, 36.85, 39.16, 40.08, 41.74 107.92, 111.21, 174.14. Anal. Oblicz. dla C21H33NO4: C, 69.39; H, 9.15; N, 3.85, Stwierdzone: C, 69.17; H, 9.03; N, 3.80.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-benzoiloksy-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ74).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,80 g, 10 mmoli) i 4-benzoilooksycykloheksanonu (2,18 g, 10 mmoli) w pentanie (120 ml) i CH2CI2 (30 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 6% eter w; eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ74 (2,00 g, 52%, 2:1 mieszanina dwóch diastereomerów jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 103-106°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.59-2.18 (m, 22H), 5,12-5,21 (m, 1H), 7.40-748 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.57, 26.99, 28.23, 28.50, 30.62, 31.01, 34.84, 34.92, 34.94, 36.45, 36.53, 36.87, 69.91, 70.45,
107.88, 107.98, 111.74, 111.80, 128.33, 129.57, 130.75, 130.80, 132.83, 165.84, 165.91. Anal. Oblicz. dla C23H28O5: C, 71.85; H, 7.34, Stwierdzone: C, 71.65; H, 7.45.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-cyjano-8'-(3',4'-dichlorofenylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ75). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,85 g, 4,7 mmoli) i 4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)cyklobenzanonu (0,85 g, 4,7 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (70 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 8% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ75 (0,62 g, 30%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 143-145°C (etanol/H2O 4:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.33 (m, 22H), 7.33 (dd, J = 8,3, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.52, 26.90, 31.78, 34.84,
34.87, 36.52, 36.78, 42.75, 106.54, 112.38, 120.85, 125.00, 127.87, 130.99, 132.63, 133.42, 140.09. Anal. Oblicz. dla C23H25C12NO3; C, 63.60; H, 5.80; N, 3.22. Stwierdzone: C, 63.70; H, 5.80; N, 3.22,
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-fluorofenylo)-8'-hydroksy-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ76). Mieszaninę OZ69 (2,40 g, 5,76 mmoli), metanolu (56 ml), i 17% wodny roztwór KOH (5,6 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 2 godziny. Reakcyjną mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono do 10 ml rozcieńczono wodą (40 ml), i ekstrahowano chloroformem (40 ml x 3). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4 przesączono, zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano przez krystalizację z etanolu/H2O (1:1) uzyskując OZ76 (1,87 g, 87%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 122-124°C (etanol/H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.18 (m, 20H), 2.25 (td, J = 13.7, 4.4 Hz, 2H), 6.98-7.14 (m, 2H), 7.38-7.56 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.54, 26.94, 30.25, 34.84, 36.49, 36.53, 36.84, 71.85, 108.22, 111.62, 115.02
PL 226 418 B1 (d, J = 21.1 Hz), 126.17 (d, J = 7.8 Hz), 144.03 (d, J = 3.2 Hz), 161.87 (d, J = 245.4 Hz). Anal. Oblicz. dla C222H27FO4: C, 70.57; H, 7.27. Stwierdzone: C, 70.37; H, 7.27.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-fluorofenylo)-8'-metoksy-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ77). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,63 g, 3,5 mmoli) i 4-(4-fluorofenylo)-4metoksycykloheksanonu (0,78 g, 3,5 mmoli) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ77 (0,34 g, 25%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 121-123°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.27 (m, 22H), 2,97 (s, 3H), 6.97-7.14 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.58, 26.98, 30.04, 32.80, 34.86, 34.88, 36.52, 36.88, 49.89, 75.82, 108.38, 111.51, 115.08 (d, J = 21.1 Hz), 127.66 (d, J = 7.8 Hz), 140.33, 161.98 (d, J = 245.5 Hz). Anal. Oblicz. dla C23H29FO4: C, 71.11; H, 7.52. Stwierdzone: C, 70.90; H, 7.50.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-karboksymetylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ78).
Do roztworu OZ61 (998 mg, 2,85 mmoli) w 95% etanolu (10 ml) dodano 15% wodny roztwór
NaOH (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w temp. 60-65°C przez 2 godziny, schłodzono do temperatury pokojowej, i zakwaszono stosując 6 M HCl (10 ml). Zawiesinę utrzymywano w temp. 0-5°C przez 1 godzinę i przesączono. Ponowna krystalizacja ciała stałego z 95% etanolu prowadziła do trioksolanu OZ78 (700 mg, 76%) jako bezbarwnego ciała stałego. Temperatura topnienia 146-148°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.41 (m, 2H), 1.60-2.05 (m, 21H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26,58, 26.97, 29.91, 33.00, 33.95, 34.86, 36.49, 36.89, 40.39, 108.38, 111.40, 177.75. Anal. Oblicz. dla C18H26O5: C, 67.06; H, 8.13. Stwierdzone: C, 67.20; H, 8.13.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-etanosulfonylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ79).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (895 mg, 5,0 mmoli) i 1-etanosulfonylo-4-piperydonu (955 mg, 5,0 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 20% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ79 1 (700 mg, 39%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 110-112°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.62-2.08 (m, 18H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.43-3.56 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 7.91, 26.48, 26.88, 34.70, 34.78, 34.86, 36.46, 36.74, 44.00, 44.85, 106.20, 112.40. Anal. Oblicz. dla C17H27NO5S: C, 57.12; H, 7.61; N, 3.92. Stwierdzone: C, 56.94; H, 7.52; N, 3.89.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksa-8'-aspira[4.5]dekanu chlorowodorek (OZ80).
Do roztworu OZ35 (1,41 g, 3,86 mmoli) w eterze (10 ml) dodano 1 M eteryczny HCl (40 ml).
Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i otrzymany osad przesączono i przemyto eterem (2 x 5 ml) aby uzyskać trioksolan OZ80 (400 mg, 34%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 138-140°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.05 (m, 14H), 2.19 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 9.72 (br s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.37, 26.74, 31.35, 34.70, 34.79, 36.32, 36.60, 42.31, 104.12, 113.08. Anal. Oblicz. dla C15H24C1NO3: C, 59.69; H, 8.02; N, 4.64. Stwierdzone: C, 59.78; H, 7.89; N, 4.70.
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-bis(2'-pirydylo)-1',2',4-trioksolan (OZ81).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (716 g, 4,0 mmoli) i di-2-pirydylu ketonu (777 mg, 4,2 mmole) w pentanie (70 ml) i CH2CI2 (30 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury.
Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 4% etanol w eter) aby uzyskać trioksolan OZ81 (620 mg, 44%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 135-136°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.10 (m, 12H), 2.27 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.21 (ddd, J = 8.5, 5.0, 1.0 Hz, 2H), 7.76 (ddd, J = 8.0, 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.55 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 2R); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.50, 26.86, 34.81, 34.88, 35.93, 36.74, 107.92, 114.58, 121.16, 123.16, 136.38, 149.12, 158.20. Anal. Oblicz. dla C21H22N2O3: C, 71.98; H, 6.33; N, 7.99. Stwierdzone: C, 71.94; H, 6.30; N, 7.91. Reakcja stosując 2 równoważniki ketonu w tych samych warunkach dała po oczyszczeniu OZ81 (680 mg, 49%).
Adamantano-2-spiro-3'-8'-acetoksyacetylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ82).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,79 g, 10 mmoli) i 1-acetoksyacetylo-4-piperydonu (3,82 g, 20 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 80% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ82 (1,82 g, 50%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 112-114°C; 1H NMR (500 MHz,
PL 226 418 B1
CDCI3) δ 1,62-2.06 (m, 18H), 2.19 (s, 3H), 3.39-3.55 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.73-3.87 (m, 1H), 4.73 (AB system, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 20.54, 26.46, 26.85, 34.00, 34.76, 34.96, 36.43, 36.71, 40.06, 42.41, 61.27, 106.49, 112.41, 164.85, 170.43. Anal. Oblicz. dla C19H27NO6: C, 62.45; H, 7.45; N, 3.83. Stwierdzone: C, 62.20; H, 7.48; N, 3.84.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-hydroksyacetylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ83).
Do roztworu OZ82 (600 mg, 1,64 mmoli) w THF (5 ml) dodano woda (3 ml) i 15% wodny roztwór NaOH (3 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Krystalizowano pozostałość z metanolu aby uzyskać trioksolan OZ83 (360 mg, 68%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 152-154°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.07 (m, 18H), 3.283.43 (m, 2H), 3.64-3.79 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 4.18 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.43, 26.83, 33.99, 34.71, 34.79, 34.95, 36.38, 36.43, 36.68, 40.39, 41.22, 59.69, 106.37, 112.49, 170.03. Anal. Oblicz. dla C17H25NO5: C, 63.14; H, 7.79; N, 4.33. Stwierdzone: C, 63.20; H, 7.85; N, 4.26.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksolane-5'-spiro-1''-3'',4''-dihydro-2''H-naftalen (OZ84). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i a-tetralonu (710 mg, 5 mmoli) w pentanie (90 ml) i CH2CI2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 1% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ84 (360 mg, 23%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 90-92°C (metanol/eter 9:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.64-2.22 (m, 16H), 2.37-3.53 (m, 2H), 2.72-3.89 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19-7.35 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 20.63, 26.65, 27.09, 29.24, 34.09, 34.14, 34.99, 35.00, 35.78, 36.43, 37.00, 37.22, 107.73, 112.40, 126.23, 127.97, 128.69, 129.36, 131.93, 140.70. Anal. Oblicz. dla C20H24O3: C, 76.89; H, 7.74. Stwierdzone: C, 76.77; H, 8.00.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksolan-5'-spiro-2-3,4-dihydro-1''H-naftalene (OZ85).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i beta-tetralon (710 mg, 5 mmoli) w pentanie (90 ml) i CH2Cl2 (10 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ85 (400 mg, 26%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 64-66°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.18 (m, 16H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12 (AB system, 2H), 7.02-7.21 (m, 4H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 26.59, 26.97, 27.72, 31.78, 34.78, 34.83, 34.86, 34.99, 36.53, 36.55, 36.88, 38.19, 108.44, 112.02, 125.95, 126.10, 128.32, 129.08, 133.89, 135.51. Anal. Oblicz. dla C20H24O3: C, 76.89; H, 7.74. Stwierdzone: C, 76.77; H, 7.61.
Adamantano-2-spiro-3'-8-(4'-fluorobenzenosulfonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ86). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i 1-(4-fluorobenzenosulfonylo)4-piperydonu (1,22 g, 5 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ86 (450 mg, 21%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 122-124°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.05 (m, 1SH), 2.92-3.06 (m, 2H), 3.25-3.38 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.74-7.84 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.46, 26.85, 34.05, 34.76, 34.80, 36.42, 36.71, 44.29, 105.83, 112.46, 116.39 (d, J = 22.9 Hz), 130.23 (d, J = 9.2 Hz), 133.03, 165.30 (d, J = 254.8 Hz). Anal. Oblicz. dla C21H26FNO5S: C, 59.56; H, 6.19; N, 3.31. Stwierdzone: C, 59.75; H, 6.40; N, 3.27.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-chloroacetylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ87).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (2,01 g, 11,17 mmoli) i 1-chloroacetylo-4-piperydonu (3,02 g, 17,09 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ87 (1,60 g, 42%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 112-114°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.10 (m, 18H), 3.51-3.72 (m, 3H), 3.74-3.88 (m, 1H), 4.07 (AB system, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.43, 26.82, 33.96, 34.72, 34.92, 36.41, 36.68, 40.24, 40.83, 40.88, 40.94, 44.15, 50.73, 106.43, 112.38, 164.98. Anal. Oblicz. dla C17H24CINO4: C, 59.73; H, 7.08; N, 4.10. Stwierdzone: C, 59.60; H, 7.23; N, 4.06.
PL 226 418 B1 cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[2'-(4'-nitrobenzoiloksy)etylo]-1',2,4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ88). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i 4-[2-(4-nitrofenylooksy)etylo]cykloheksanonu (1,45 g, 5 mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w eterze naftowym), aby uzyskać trioksolan OZ88 (1,10 g, 48%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 124-126°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.39 (m, 2H), 1.41-1.58 (m, 2H), 1.62-2.11 (m, 21H), 4.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.58, 26.98, 30.05, 33.42, 34.12, 34.85, 36.52, 36.89, 64.26, 108.61, 111.40, 123.55, 130.67, 135.84, 150.67, 164.71. Anal. Oblicz. dla C25H31NO7: C, 65.63; H, 6.83; N, 3.06. Stwierdzone: C, 65.76; H, 6.90; N, 3.18.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(2'-hydroksyetylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ89).
Do roztworu OZ88 (610 mg, 1,33 mmola) w THF (10 ml) i dodano NaOH roztwór (400 mg, mmoli) w wodzie (5 ml). Mieszaninę mieszano w tym przez 6 godzin, zatężono, i ekstrahowano CH2CI2 (2 x 20 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i odparowano. Pozostałość ponownie krystalizowano z etanolu/wody (2:1) uzyskując trioksolan OZ89 (220 mg, 54%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 8890°C (etanol/woda 2:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.09-2.15 (m, 25H), 3.61-3.79 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.58, 26.97, 30.15, 32.72, 34.20, 34.84, 34.86, 36.49, 36.89, 39.12, 60.85,
108.89, 111.25. Anal. Oblicz. dla C15H28O4: C, 70.10; H, 9,15. Stwierdzone: C, 70.24; H, 9.24.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-hydroksy-8'-metylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ90).
Do roztworu metylolitu (1,85 ml, 1,4 M w eterze, 2,4 mmoli) i nadchloran litu (0,26 g, 2,4 mmoli) w THF (2 ml) w temp. -78°C dodano roztwór OZ05 (556 mg, 2 mmole) w THF (20 ml). Reakcję mieszano w temp. -78°C przez 2 godziny przed gaszeniem metanolem (2 ml). Mieszaninę pozostawiono aby się ogrzała i zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 i przemyto 1 M HCl (20 ml), wodą (20 ml), i solanką (20 ml). Organiczną warstwę wysuszono w obecności MgSO4 przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% eter w: eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ90 (215 mg, 37%, 1,4:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 91-94°C (heksany/CH2Cl2 9:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 51.29 (s, 3H), 1.60-2.12 (m, 22H) przypisana głównemu izomerowi: 1.25 (s, 3H), 1.60-2.12 (m, 22H) przypisana izomerowi o mniejszym znaczeniu; 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.54, 26.56, 26.95, 26.97, 29.37, 30.05, 30.31, 30.54, 34.79, 34.83, 34.87, 34.96, 36.44, 36.46, 36.49, 36.73, 36.86, 68.57, 68.96, 108.52, 108.57, 111.42, 111.51. Anal. Oblicz. dla C17H26O4: C, 69.36; H, 8.90. Stwierdzone: C, 69.19; H, 8.82.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(1'S-10'-kamforosulfonylo]-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ91). Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (895 mg, 5 mmoli) i 1 -[(1 S)-1 0-kampforsulfonylo]-4-piperydonu (1,56 g, 4,98 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 30% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ91 (860 mg, 36%) jako bezbarwne ciało stałe, temp. 72-74°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0.88 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.55-2.21 (m, 22H), 2.32-2.46 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 1H), 2.76 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.34-3.59 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 19.72, 19.94, 25.12, 26.46, 26.84, 26.89, 34.49, 34.72, 34.80, 36.40, 36.71, 42.54, 42.91,
43.84, 43.86, 45.84, 47.82, 58.25, 106.16, 112.26, 214.78. Anal. Oblicz. dla C23H37NO6S: C, 62.60; H, 7.78; N, 2.92. Stwierdzone: C, 62.80; H, 7.60; N, 2.92.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(1'-butanosulfonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ92). Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i 1-(1-butanosulfonylo)-4-piperydonu (1,12 g, 5,11 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 30% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ92 d
(700 mg, 36%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 62-64°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.57 (m, 2H), 1.59-2.21 (m, 20H), 2.81-3.02 (m, 2H), 3.22-3.59 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 13.48, 21.68, 25.24, 26.50, 26.90, 34.67, 34.78,
34.87, 36.48, 36.75, 43.94, 50.09, 106.20, 112.38. Anal. Oblicz. dla C19H31NO5S: C, 59.19; H, 8.10; N, 3.63. Stwierdzone: C, 59.38; H, 7.99; N, 3.45.
PL 226 418 B1
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(ftalimidoacetylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ93).
Do roztworu OZ87 (342 mg, 1 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) dodano ftalimid potasu (200 mg,
1,08 mmoli). Reakcyjny roztwór ogrzewano w temp. 60-65°C przez 36 godzin i schłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, i pozostałość roztarto na proszek z wodą (20 ml) i przesączono. Ponowna krystalizacja ciała stałego z metanolu dała trioksolan OZ93 1 (379 mg, 84%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 152-154°C (metan 1); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.59-2.11 (m, 18H), 3.45-3.71 (m, 3H), 3.72-3.89 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.65-7.79 (m, 2H), 7.82-7.97 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.47, 26.86, 33.94, 34.75, 36.44, 36.72, 38.96, 40.38, 42.62, 106.49, 112.36, 123.43, 132.38, 133.93, 163.88, 167.87. Anal. Oblicz. dla C25H28N2O6: C, 66.36; H, 6.24; N, 6.19. Stwierdzone: C, 66.19; H, 6.07; N, 6.19.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksolan-5'-spiro-9-fluoren (OZ94).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (95 mg, 5 mmoli) i 9-fluorenonu (1,80 g, 10 mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 1% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ94 (650 mg, 38%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 150-152°C (metanol/eter 9:1); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 2.622.25 (m, 12H), 2.47 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.61, 26.99, 34.89, 35.10, 36.51, 36.87, 111.76, 112.99, 120.02, 125.22, 128.42, 130.81, 140.29, 140.99. Anal. Oblicz. dla C23H22O3: C, 79.74; H, 6.40. Stwierdzone: C, 79.56; H, 6.23.
Adamantano-2-spiro-3'-5'-(4'-nitrofenylo)-5'-fenylo-1',2',4'-trioksolan (OZ95).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,79 g, 10 mmoli) i 4-nitrobenzofenonu (2,27 g, 10 mmoli) w pentanie (70 ml) i CH2CI2 (80 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury.
Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ95 (1,60 g, 41%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 114-116°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.602.26 (m, 14H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.46, 26.85, 34.61, 34.78, 34.81, 35.42, 36.04, 36.24, 36.71, 108.77, 114.65, 123.37, 126.86, 127.62, 128.43, 129.39, 137.62, 148.00, 148.26. Anal. Oblicz. dla C23H23NO5: C, 70.21; H, 5.89; N, 3.56. Stwierdzone: C, 70.12; H, 5.66; N, 3.58.
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-bis(4'-chloro-3'-nitrofenylo)-1',2',4'-trioksolan (OZ96).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,79 g, 10 mmol) i 4,4'-dichloro-3',3'-dinitrobenzofenonu (2,09 g, 10 mmoli) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (75 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ96 (2,03 g, 40%) jako blado żółte ciało stałe. Temperatura topnienia 113-115°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.60-2.25 (m, 14H), 7.50-7.71 (m, 4H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.30, 26.68, 34.75, 34.92, 36.06, 36.49, 106.72, 116.10, 123.73, 128.27, 131.00, 132.31, 139.19, 148.02. Anal. Oblicz. dla C23H20CI2N2O7: C, 54.45; H, 3.97; N, 5.52. Stwierdzone: C, 54.46; H, 4.09; N, 5.53,
Adamantano-2-spiro-3'-8'-fenylo-8'-ftalimidometylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ97).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (0,75 g, 4,2 mmole) i 4-fenylo-4-ftalimidometylcykloheksanonu (1,40 g, 4,2 mmole) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 12% octan etylu w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ97 (0,62 g, 30%) jako bezbarwne ciało stale, temp. 150-152°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.99 (m, 20H), 2.40 (app d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.73-7.85 (m, 2H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 26.52, 26.88, 30.80, 30.88, 34.79, 36.43, 36.82, 43.90, 108.57, 111.33, 123.22, 126.67, 127.10, 128.78, 132.02, 133.84, 141.13, 168.44. Anal. Oblicz. dla C31H33NO5: C, 74.53; H, 6.66; N, 2.80. Stwierdzone: C, 74.54; H, 6.71; N, 2.80.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-metoksykarbonylo-8'-fenylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ98).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (2,15 g, 12 mmole) i 4 metoksykarbonylo-4-fenylocyklohexanone (2,79 g, 12 mmole) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan
PL 226 418 B1
OZ98 (1,07 g, 22%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 127-129°C (etanol/CH2Cl2 9:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.15 (m, 20H), 2.53 (app d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H).
7.20- 7.44 (m, 5H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.54, 26.94, 31.93, 31.98, 34.82, 34.87, 36.48,
36.85, 50.06, 52.22, 108.03, 111.58, 125.78, 127.06, 128.59, 142.39, 174.86. Anal. Oblicz. dla C24H30O5; C, 72.34; H, 7.59. Stwierdzone: C, 72.12; H, 7.48.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-karboksy-8'-fenylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ99).
Mieszaninę OZ98 (0,42 g, 1,05 mmoli), KOH (1,00 g, 17,85 mmoli), etanol (30 ml), THF (25 ml), i woda (10 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 5 godzin. Reakcyjną mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono do 10 ml, rozcieńczono wodą (20 ml), zakwaszono stosując stęż. HCl (2,0 ml), i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Ponowna krystalizacja pozostałości z heksanów/CH2Cl2 (7:3) prowadziła do trioksolanu OZ99 (0,31 g, 77%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 153-156°C (heksany/CH2Cl2 7:3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.19 (m, 20H), 2.54 (app d, J = 11.7 Hz, 2H),
7.20- 7.53 (m, 5H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.58, 26.98, 31.54, 31.83, 34.84, 34.90, 36.51,
36.88, 49.62, 107.96, 111.67, 126.04, 127.34, 128.68, 141.44, 180.55. Anal. Oblicz. dla C23H28O5: C, 71.85; H, 7.34. Stwierdzone: C, 71.66; H, 7.32.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-pirydynykarbonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ100).
Do roztworu OZ80 (225 mg, 0,85 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) dodano trietyloaminę (258 mg, 2,55 mmoli). Roztwór następnie schłodzono do temp. 0-5°C i dodano chlorowodorek chlorku izonikotynoilu (180 mg, 1,01 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed odparowaniem do suchości. Pozostałość roztarto na proszek wodą i przesączono. Ponowna krystalizacja ciała stałego z metanol w temp. -20°C dała trioksolan OZ100 (190 mg, 69%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 140-142°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.582.16 (m, 18H), 3.31-3.58 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 1H), 3.86-4.06 (m, 1H), 7.19-7.37 (m, 2H), 8.60-8.80 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.47, 26.87, 34.13, 34.76, 34.87, 35.18, 36.45, 36.71, 40.03, 45.20, 106.47, 112.49, 120.96, 143.47, 150.37, 167.77. Anal. Oblicz. dla C21H26N3O4: C, 68.09; H, 7.07; N, 7.56. Stwierdzone: C, 68.22; 11, 7.06; N, 7.68.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-chlorofenoksyacetylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ101).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i 1-(4-chlorofenoksyacetylo)-4-piperydonu (1,34 g, 5 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 30% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ101 1 (300 mg, 14%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 148-150°C (metanol); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.59-2.19 (m, 18H), 3.48-3.71 (m, 3H), 3.72-3.87 (m, 1H), 4.67 (AB system, 2H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.47, 26.86, 34.15, 34.75, 34.93, 35.19, 36.43, 36.71, 40.21, 43.13, 68.16, 106.54, 112.38, 115.99, 126.80, 129.55, 156.57, 166.03. Anal. Oblicz. dla C23H28CINO5: C, 63.66; H, 6.50; N, 3.23. Stwierdzone: C, 63.82; H, 6.46; N, 3.30.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(fenyloaminokarbonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ102).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminę (101 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0-5°C dodano fenylo izocyjanian (140 mg, 1,2 mmol). Reakcyjną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, rozcieńczono z CH2CI2 (10 ml), i przemyto wodą (10 ml), 10% wodny roztwór NaHCO3 (10 ml), 2 M HCl (10 ml), woda (10 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Pozostałość roztarto na proszek z heksanami (20 ml), przesączono, i wysuszono aby uzyskać trioksolan OZ102 (370 mg, 96%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 146-148°C (heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.11 (m, 18H), 3.42-3.76 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.15-7.44 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.52, 26.91, 34.42, 34.80, 34.89, 36.49, 36.77, 42.44, 106.80, 112.28, 120.13, 123.29, 128.91, 139.00, 154.88. Anal. Oblicz. dla C22H28N2O4: C, 68.73; H, 7.34; N, 7.29. Stwierdzone: C, 68.78; H, 7.14; N, 7.50.
Adamantano-Z-spiro-3'-8'-(1'H-imidazol-1'-yloacetylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ103).
Do roztworu OZ87 (342 mg, 1 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) dodano imidazol (201 mg, 3 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temp. 60-65°C przez 36 godzin przed odparowanie do suchości. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% metanol w dichlorometanie) a następnie ponowną krystalizację z heksanów/eteru (9:1) uzyskując trioksolan OZ103 (132 mg, 35%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura
PL 226 418 B1 topnienia 138-140°C (heksany/eter 9:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.59-2.21 (m, 18H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.73-3.91 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.97 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.46, 26.86, 33.98, 34.76, 34.95, 36.44, 36.70, 40.41, 43.02, 48.09, 106.22, 112.54, 120.04 (br, s), 129.67, 138.10 (br, s), 164.47. Anal. Oblicz. dla C20H27N3O4: C, 64.32; H, 7.29; N, 11.25. Stwierdzone: C, 64.12; H, 7.02; N, 11.09.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[4-(acetyloamino)fenylo]sulfonylo]-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ104).
Do roztworu OZ80 (300 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) dodano trietyloaminę (303 mg, 3 mmoli). Roztwór następnie schłodzono do temp. 0-5°C i dodano chlorek 4-acetamidobenzenosulfonylu (280 mg,
1,2 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed odparowanie do suchości. Pozostałość roztarto na proszek wodą (15 ml) i przesączono. Ponowna krystalizacja ciała stałego z metanolu/CH2Cl2 (9:1) w temp. -20°C dała trioksolan OZ104 (300 mg, 65%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 122-124°C (metanol/CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50-2.12 (m, 18H), 2.19 (s, 3H), 2.90-3.08 (m, 2H), 3.15-3.37 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93-8.16 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 24.51, 26.46, 26.83, 34.05, 34.74, 34.76, 36.39, 36.70, 44.26, 105.86, 112.41, 119.44. 128.73, 131.51, 142.35, 168.72. Anal. Oblicz. dla C23H30N2O6S: C, 59.72; H, 6.54; N, 6.06. Stwierdzone: C, 59.58; H, 6.60; N, 5.81.
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-bis(3'-nitrofenylo)-1',2',4'-trioksolan (OZ105).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,79 g, 10 mmoli) i 3,3'-dinitrobenzofenonu (2,72 g, 10 mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 90% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ105 (0,90 g, 21%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 131-134°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.602.45 (m, 14H), 7.59 (dd. J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.37, 26.76, 34.77, 34.95, 36.09, 36.58, 107.55, 115.64,
121.71, 124.10, 129.67, 132.47, 141.33, 148.46. Anal. Oblicz. dla C23H22N2O7: C, 63.01; H, 5.06; N, 6.39. Stwierdzone: C, 63.26; H, 5.00; N, 6.47.
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-bis[3',4'-di(metoksykarbonylo)fenylo]-1',2',4'-trioksolan (OZ106).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (1,79 g, 10 mmoli) i 3,3',4,4'-tetra(metoksykarbonylo)benzofenonu (4,14 g, 10 mmoli) w pentanie (70 ml) i CH2CI2 (80 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 80% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ106 (2,03 g, 35%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 52-54°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.60-2.35 (m, 14H), 3.907 (s, 6H), 3.909 (s, 6H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.38, 26.77, 34.75, 34.91, 35.99, 36.62, 52.64, 52.66, 107.85, 115.18, 127.10, 129.03, 129.29, 132.05,
132.71, 142.41, 167.29, 167.55. Anal. Oblicz. dla C31H32O11: C, 64.13; H, 5.56. Stwierdzone: C, 64.28; H, 5.46.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(aminokarbonylo)oksy]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ107).
Roztwór izocyjanianu trichloroacetylu (0,44 g, 2,25 mmoli) i OZ32 (0,42 g, 1,50 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) mieszano w temp. 0°C przez 4 godziny. Reakcyjną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, zatężono, rozpuszczono w metanolu (20 ml), i schłodzono do temp. 0°C. Do schłodzonego roztwór dodano 5% wodny roztwór Na2CO3 roztwór (20 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury pokojowej, i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcyjny roztwór rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano CHCI3 (3 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (30 ml) i solanką (30 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Ponowna krystalizacja pozostałości z heksanów/chloroformu (3:1) dała trioksolan OZ107 (250 mg, 52%, 10:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 160-162°C (heksany/chloroform 3:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50-2.25 (m, 22H), 4.72-4.98 (m, 3H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.52, 26.93, 28.60, 31.01, 34.80, 34.88, 36.39, 36.82, 70.81,
107.85, 111.69, 156.34. Anal. Oblicz. dla C17H25NO3: C, 63.14; H, 7.79; N, 4.33. Stwierdzone: C, 62.91; H, 7.56; N, 4.31.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(1'-hydroksy-1'-metyletylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4,5]dekan (OZ108).
Do roztworu metylolitu (3,80 ml, 1,4 M w eterze, 5,4 mmoli) w eterze (5 ml) w temp. -78°C dodano roztwór OZ70 (0,70 g, 2,1 mmoli) w eterze (20 ml). Reakcję mieszano w temp. -78°C przez 3 godziny przed gaszeniem nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (20 ml). Mieszaninę eksPL 226 418 B1 trahowano eterem (3 x 30 ml) i warstwy organiczne przemyto wodą (30 ml) i solanką (30 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 20% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ108 (0,42 g, 62%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia
126-128°C (etanol/H2O 4:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.17 (s, 6H), 1.06-1.55 (m, 3H), 1.58-2.30 (m, 20H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 24.85, 26.59, 26.99, 27.02, 34.50, 34.85, 36.50, 36.90,
47.76, 72.51, 108.70, 111.28. Anal. Oblicz. dla C19H30O4: C, 70.77; H, 9.38. Stwierdzone: C, 70.64; H, 9,15.
Adamantano-1-spiro-3'-8'-[(3'-karboksypyrazinylo)karbonylo]-1',2',4,-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ109).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) w temp. 0-5°C dodano metyloaminę (101 mg, 1 mmoli) i 2,3-pirazynodikarboksylowy bezwodnik (156 mg, 1 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed odparowaniem do suchości. Pozostałość roztarto na proszek wodą (10 ml) i przesączono. Ponowna krystalizacja ciała stałego z metanolu dała trioksolan OZ109 (300 mg, 72%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 128-130°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,52-2.21 (m, 18H), 3.21-3.43 (m, 2H), 3.79-3.96 (m, 1H), 3.974.14 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.54, 26.92, 33.73, 34.32, 34.78, 34.83, 34.84, 34.96, 36.48, 36.52, 36.79, 39.94, 44.80, 106.79, 112.42, 140.16, 143.16, 146.96, 151.73, 163.03, 165.23. Anal. Oblicz. dla C21H25N3O6: C, 60.71; H, 6.07; N, 10.11. Stwierdzone: C, 60.46; H, 5.93; N, 9.96.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',3'-trioksolan-5'-spiro-3''-8''-etoksykarbonylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (OZ110).
Roztwór O-metylo oksymu 2-adamantanonu (895 mg, 5,0 mmoli) i N-karboetoksytropinian (1,01 g;
5,2 mmole) w pentanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 15% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ110 (300 mg, 17%, 2:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 98-100°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58-2.39 (m, 22H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18-4.45 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 14.67, 26.45, 26.50, 26.86, 26.89, 27.16, 27.60 (br s), 33.22, 34.68, 34.82, 35.06, 36.37, 36.41, 36.74, 36.77, 37.05, 40,42 (br s), 52.44, 52.75, 52.78,
60.88, 60.93, 60.96, 106.98, 107.71, 110.39, 112.46, 153.70. Anal. Oblicz. dla C20H29NO5: C, 66.09; H, 8.04; N, 3.85. Stwierdzone: C, 66.12; H, 7.90; N, 3.82.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(3',3'-dimetylobutanoylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ111).
Do roztworu OZ80 (302 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0-5°C dodano trietyloaminę (303 mg, 3 mmoli) i trimetylacetylowy chlorek (185 mg, 1,5 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), i przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono, Krystalizację pozostałości z metanolu dała trioksolan OZ111 (140 mg, 39%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 98-100°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.05 (s, 9H), 1.582.11 (m, 18H), 2.27 (AB system, 2H), 3.46-3.69 (m, 3H), 3.75-3.90 (m, 1H); 13C NMR (125,71 MHz, CDCl3) δ 26.60, 26.99, 30.06, 31.39, 34.37 (br s), 34.85, 35.34 (br s), 36.57, 36.85, 39.44 (br s), 44.40 (br s), 44.75, 106.92, 112.25, 170.30. Anal. Oblicz. dla C21H33NO4: C, 69.39; H, 9.15; N, 3.85. Stwierdzone: C, 69.52; H, 8.89; N, 3.72.
Adamantano-2-spiro-3''8'-[(karboksymetoksy)acetyl]-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ112).
Do roztworu OZ80 (302 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) dodano trietyloaminę (101 mg, 1 mmoli). Roztwór następnie schłodzono do temp. 0-5°C, i diglikolowy bezwodnik (116 mg, 1 mmoli) dodano. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed odparowanie do suchości. Pozostałość roztarto na proszek wodą (10 ml) i przesączono. Rekrystalizacja ciała stałego z metanolu dała trioksolan OZ112 (250 mg, 66%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 126-128°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.59-2.18 (m, 18H), 3.29-3.49 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 1H), 3.79-3.91 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.42 (s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.44, 26.84, 33.91, 34.72, 34.80, 34.97, 36.45, 36.68, 40.56, 42.21, 70.94, 72.00, 106.08, 112.64, 169.20, 171.40. Anal. Oblicz. dla C19H27NO7: C, 59.83; H, 7.14; N, 3.67. Stwierdzone: C, 59.67; H, 7.16; N, 3.56.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-metoksyacetylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ113).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) dodano trietyloaminę (303 mg, 3 mmoli). Roztwór następnie schłodzono do temp. 0-5°C, i dodano chlorek metoksyacetylu (163 mg, 1,5 mmo54
PL 226 418 B1 li). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i przemyto wodą (5 ml) i solanką (5 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono uzyskując trioksolan OZ113 (325 mg, 96%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 76-78°C;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.59-2.17 (m, 18H), 3.42 (s, 3H), 3.43-3.73 (m, 3H), 3.75-3.89 (m, 1H), 4.11 (AB system, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.57, 26.97, 34.32 (br s), 34.83, 34.92, 35.25 (br s), 36.55, 36.82, 39.98 (brs), 42.87 (br s), 58.96, 72.21, 106.78, 112.30, 167.54. Anal. Oblicz. dla C18H27NO5: C, 64.07; H, 8.07; N, 4.15. Stwierdzone: C, 63.94; H, 8.03; N, 4.30.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(8'-chinolinosulfonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ114).
Do roztworu OZ80 (151 mg, 0,5 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) dodano trietyloaminę (150 mg, 1,49 mmoli). Roztwór następnie schłodzono do temp. 0-5°C, i dodano 8-chinolinosulfonylowy chlorek (115 mg, 0,5 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin przed odparowaniem do suchości, pozostałość roztarto na proszek wodą (5 ml) i przesączono. Ponowna krystalizacja ciała stałego z metanolu dała trioksolan OZ114 (215 mg, 94%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 142-144°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.55-2.21 (m, 18H), 3.40-3.61 (m, 2H), 3.62-3.85 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,2,
8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.58, 26.97, 34.82, 34.88, 34.90, 36.54, 36.83, 44.37, 106.74, 112.16, 121.98, 125.47, 129.12, 132.68, 133.24, 136.30, 137.86, 144.33, 151.10. Anal. Oblicz. dla C24H28N2O5S: C, 63.14; H, 6.18; N, 6.14. Stwierdzone: C, 62.94; H, 6.16; N, 6.00.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(1'-oktanosulfonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ115).
Do roztworu OZ80 (200 mg, 0,66 mmoli) i trietyloaminę (200 mg, 1,98 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) w temp. 0-5°C dodano 1-oktanosulfonylowy chlorek (170 mg, 0,8 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin przed odparowaniem do suchości. Pozostałość roztarto na proszek wodą (10 ml) i przesączono. Ponowna krystalizacja ciała stałego z metanolu dała trioksolan OZ115 (160 mg, 55%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 54-56°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.49 (m, 10H), 1.61-2.21 (m, 20H), 2.90 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.24-3.39 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 13.95, 22.56, 23.26, 26.55, 26.95, 28.49, 28.93, 29.04, 31.71, 34.71, 34.82, 34.91, 36.53, 36.79, 43.97, 50.46, 106.24, 112.41. Anal. Oblicz. dla C23H39NO5S: C, 62.55; H, 8.90; N, 3.17. Stwierdzone: C, 62.38; H, 8.76; N, 3.25.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(hydroksyamino)karbonyl]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ116).
Roztwór chloromrówczanu etylu (0,26 g, 2,4 mmoli), OZ72 (0,62 g, 2,0 mmoli), i trietyloaminy (0,27 g, 2,6 mmoli) w eterze (6 ml) mieszano w temp. 0°C przez 10 min. Substancję stałą usunięto przez sączenie, i filtrat dodano do świeżo przygotowanego roztworu hydroksylaminy. [Do zawiesiny KOH (168 mg, 3,0 mmoli) w metanolu (1 ml) w temp. 0°C dodano roztwór chlorowodorku hydroksylaminy (0,20 g, 3 mmoli) w metanolu (3 ml). Reakcyjną mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 15 min i przesączono aby usunąć stałe produkty uboczne. Filtrat zastosowano jak otrzymano. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 8% metanol w chloroformie) aby uzyskać trioksolan OZ116 (0,23 g, 36%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 130-132°C (etanol/woda 1:2); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-2.19 (m, 23H), 8.60 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.87, 26.27, 26.50, 33.03, 34.28, 34.30, 35.84, 36.15, 39.04, 107.85, 110.64, 171.30. Anal. Oblicz. dla C17H25NO5: C, 63.14; H, 7.79; N, 4.33. Stwierdzone: C, 62.97; H, 7.57; N, 4,26.
Chlorowodorek adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-8'-fenylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ117).
Roztwór OZ97 (1,60 g, 3,2 mmole) i monohydrat hydrazyny (325 mg, 6,5 mmoli) w chloroformie (27 ml) i metanolu (3 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 36 godzin. Reakcyjną mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i przesączono aby usunąć stałe produkty uboczne. Filtrat przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Substancję stałą rozpuszczono w eterze (30 ml), poddano działaniu 1 M eterowego HCl (6 ml), i przesączono.
Ponowna krystalizacja z heksanów/chloroformu (2:1) dała trioksolan OZ117 (0,22 g, 17%) jako bez1 barwne ciało stałe. Temperatura topnienia 156°C dec (heksany/chloroform 2:1): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-2.05 (m, 20H), 2.32 (oczywisty d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 7.26-7.39 (m, 1H), 7.41-7.62 (m, 4H), 7.80 (br s, 3H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.82, 26.19, 30.08, 34.24,
PL 226 418 B1
35.76, 36.09, 49.37, 107.89, 110.70, 126.97, 127.14, 128.98, 139.82. Anal. Oblicz. dla C23H32ClNO3: C, 68.05; H, 7.95; N, 3.45. Stwierdzone: C, 67.92; H, 7.69; N, 3.72.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-acetoksymetylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ118).
Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (1,34 g, 7,5 mmoli) i 4-acetoksymetylocykloheksanonu (1,28 g, 7,5 mmoli) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ118 (1,15 g, 46%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 39-41°C (etanol/H2O 7:3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.31 (m, 2H), 1.59-2.19 (m, 21H), 2.05 (s, 3H), 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 20.77, 26.62, 26.77, 27.02, 33.71, 34.86, 34.88, 35.67, 36.54, 36.91, 68.49, 108.57, 111.40, 170.90. Anal. Oblicz. dla C19H28O5: C, 67.83; H, 8.39. Stwierdzone: C, 67.70; H, 8.32.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-hydroksymetylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ119).
Roztwór OZ70 (0,81 g, 2,4 mmoli), borowodorku litu (1,2 ml, 2,4 mmoli, 2 M w THF), i trietyloborowodorku litu (0,24 ml, 0,24 mmola, 1 M w THF) w eterze (2,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Reakcyjną mieszaninę rozcieńczono eterem (5 ml), przemyto 3 M wodnym roztworem NaOH (2 x 5 ml), wodą (2 x 5 ml) i solanką (5 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono w próżni aby uzyskać trioksolan OZ119 (0,68 g, 96%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 97-99°C (etanol:H2O 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1.09-1.27 (m, 2H), 1.42-2.19 (m, 21H), 3.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.63, 26.66, 27.03, 33.86, 34.87, 34.90, 36.56, 36.93, 38.97, 67.63, 108.91, 111.32. Anal. Oblicz. dla C17H26O4: C, 69.36; H, 8.90. Stwierdzone: C, 69.58; H, 8.63.
Adamantano-2-spiro-3'-11',11'-bis(etoksykarbonylo)-1',2',4',9',13'-pentaoksadispiro-[4.2.5.2]pentadekan (OZ120).
Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (2,69 g, 15 mmoli) i 3,3-bis(etoksykarbonylo)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-9-on (4,71 g, 15 mmoli) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w eterze naftowym) aby uzyskać trioksolan OZ120 (3,60 g, 50%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 74-77°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.61-2.18 (m, 22H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.28 (s, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 13.91, 26.55, 26.95, 29.35, 30.45, 34.77, 34.87, 36.43, 36.83, 39.26, 53.95, 61.77, 62.10, 97.54, 108.22, 111.56, 167.84. Anal. Oblicz. dla C25H36O9: C, 62.48; H, 7.55. Stwierdzone: C, 62.62; H, 7.32.
Adamantano-2-spiro-3'-11',11'-bis(hydroksymetylo)-1',2',4',9',13'-pentaoksadispiro[4.2.5.2]pentadekan (OZ121).
Roztwór OZ120 (1,00 g, 2,18 mmoli), borowodorku litu (2,10 ml, 4,20 mmol, 2 M w THF), i trietyloborowodorku litu (0,42 ml, 0,42 mmol, 1 M w THF) w eterze (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Reakcyjną mieszaninę rozcieńczono eterem (10 ml) i przemyto 3 M wodnym roztworem NaOH (2 x 10 ml), wodą (2 x 10 ml), i solanką (10 ml). Połączone wodne warstwy ekstrahowano CHCI3 (3 x 50 ml), i chloroformowy ekstrakt przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (50 ml). Eterowy ekstrakt i chloroformowy ekstrakt połączono, wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% metanol w chloroformie) aby uzyskać trioksolan OZ121 (0,40 g, 46%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 146-148°C (etanol/H2O 3:2); H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-2.15 (m, 22H), 3.36 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.86, 26.26, 29.34, 30.21, 34.27, 34.36, 35.77, 36.13, 39.07, 60.69, 61.44, 61.48, 96.00, 108.15, 110.84. Anal. Oblicz. dla C21H32O7*0.077CHCl3: C, 62.40; H, 7.97. Stwierdzone: C, 62.76; H, 7.77.
Adamantano-2-spiro-3'-11',11'-dikarboksy-1',2',4',9',13'-pentaoksadispiro[4.2.5.2]pentadekan (OZ122).
Roztwór OZ120 (0,73 g, 1,5 mmoli), 15% wodny roztwór KOH (4,2 ml) w metanolu (30 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 2 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono do 5 ml, zakwaszono stosując stęż. HCl i ekstrahowano CHCl3 (5 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono aby uzyskać trioksolan OZ122 (0,38 g, 58%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 151-153°C (woda); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-2.14 (m, 22H), 4.13 (s, 2H), 4.15 (s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO4) δ 25.86, 26.26, 29.16, 30.16, 34.27, 34.37,
PL 226 418 B1
35.77, 36.13, 52.89, 61.65, 96.49, 107.99, 110.92, 169.11. Anal. Oblicz. dla C21H28O9: C, 59.43; H, 6.65. Stwierdzone: C, 59.42; H, 6.66.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-bromometylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ123).
Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (2,15 g, 12 mmole) i 4-bromometylcykloheksanonu (2,30 g, 12 mmoli) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 3% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ123 (1,62 g, 38%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 138-140°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.41 (m, 2H), 1.51-2.21 (m, 21H), 3.28 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.64, 27.04, 28.83, 33.73, 34.88, 34.90, 36.55, 36.93, 38.63, 38.76, 108.41, 111.47. Anal. Oblicz. dla C17H25BrO3: C, 57.15; H, 7.05. Stwierdzone: C, 57.20; H, 6.99.
Adamantano-2-spiro-3'-5'-(4'-cyjanofenylo)-5'-fenylo)-1',2',4'-trioksolan (OZ124).
Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (0,86 g, 4,80 mmoli) i 4-cyjanobenzofenonu (1,00 g, 4,80 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (60 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ124 (0,30 g, 17%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 136-137°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.602.35 (m, 14H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.50, 26.92, 34.70, 34.80, 34.84, 35.39, 36.08, 36.25, 36.76, 108.84, 112.50, 114.57, 118.43.
126.85, 127.42, 128.38, 129.27, 131.97, 137.97, 146.30. Anal. Oblicz. dla C24H23NO3: C, 77.19; H, 6.21; N, 3.75. Stwierdzone: C, 77.58; H, 6.32; N, 3.76.
(OZ125). Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (1,79 g, 10 mmoli) i 4,4-bis(etoksykarbonylo)benzofenonu (3,26 g, 10 mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ125 (1,77 g, 36%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 143-145°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.60-2.07 (m, 12H), 2.20 (app d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 14.28, 26.52, 26.94, 34.84, 35.06, 36.17, 36.78, 61.01, 108.84, 114.60, 126.69, 129.52, 131.10, 144.22, 166.06. Anal. Oblicz. dla C29H32O7: C, 70.71; H, 6.55. Stwierdzone: C5 70.52; H, 6.32.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[2-(dietylamino)etylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan bromowodorek (OZ126).
Etap 1. Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (716 mg, 4 mmoli) i 4-(2-bromoetylo)cykloheksanonu (820 mg, 4 mmoli) w pentanie (72 ml) i CH5C12 (8 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury, surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 1% eter w heksanach) aby uzyskać cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-(2'-bromoetylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (800 mg, 54%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 62-64°C; 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1.18-1.22 (m, 2H), 1.72-2.10 (m, 23H), 3.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz). Etap 2. Do roztworu powyższego bromku (371 mg, 1 mmoli) w acetonitrylu (5 ml) dodano dietylaminę (140 mg, 2 mmole) i trietylo aminę (101 mg, 1 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temp. 60-65°C przez 60 godzin przed usunięciem rozpuszczalników. Pozostałość roztarto na proszek wodą (5 ml) i przesączono. Ponowna krystalizacja substancji stałej z etanolu dała trioksolan OZ126 (170 mg, 43%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 152-154°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.34 (10, 2H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.60-2.25 (m, 23H), 2,953.04 (m, 2H), 3.05-3.19 (m, 4H), 12.17 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 8.69, 26.61, 27.00, 29.13, 29.84, 33.90, 34.34, 34.86, 34.88, 36.54, 36.90, 46.55, 49.51, 108.27, 111.54. Anal. Oblicz. dla C22H37NO3*0,5HBr: C, 65.41; H, 9.36; N, 3.47. Stwierdzone: C, 65.24; H, 9.54; N, 3.46.
trans-Adamantano-2-spiro-3'-8'-1-(hydroksyamino)karbonylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ127).
Roztwór etylochloromrówczanu (0,13 g, 1,2 mmoli), OZ71 (0,31 g, 1,0 mmoli) i trietyloaminy (0,13 g, 1,3 mmoli) w eterze (5 ml) mieszano w temp. 0°C przez 10 min. Części stałe usunięto przez sączenie i filtrat dodano do świeżo wytworzonego roztworu hydroksylaminy. [Do zawiesiny KOH (84 mg, 1,5 mmoli) w metanolu (1 ml) w temp. 0°C dodano roztwór chlorowodorku hydroksylaminy (0,10 g, 1,5 mmoli) w metanolu (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. 0°C przez 15 min i przesączono aby usunąć stałe produkty uboczne. Filtrat zastosowano jak otrzymano]. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez krystalizację z heksanów/chloroformu (5:1) aby uzyskać trioksolan OZ127 (0,15 g, 47%)
PL 226 418 B1 1 jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 136-138°C (heksany/chloroform 5:1); H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-2.23 (m, 23H), 8.60 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.87, 26.26, 26.40, 32.95, 34.26, 34.42, 35.81, 36.13, 39.26, 107.88, 110.95, 171.35. Anal. Oblicz. dla C17H25NO5: C, 63.14; H, 7.79; N, 4.33. Stwierdzone: C, 62.89; H, 7.59; N, 4.40.
Adamantano-2-spiro-3'-11'-metyleno-1',2',4',9',13'-pentaoksadispiro[4.2.5.2]pentadekan (OZ128).
Etap 1. Mieszaninę OZ05 (1,12 g, 4 mmoli), TFA (0,70 ml), CH2CI2 (10 ml) i metanolu (70 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcję gaszono NaHCO3 (2,0 g) i mieszano przez dodatkową 1 godzinę przed odparowaniem do suchości. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (20 ml), przemywano z wodą i solanką, suszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono, aby uzyskać dimetylo ketal OZ05 (1,31 g, 100%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.662.02 (m, 22H), 3.18 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). Etap 2. Mieszaninę powyższego ketalu (1,30 g, 4 mmoli), 2-metyleno-1,3-propanediolu (0,70 g, 8 mmoli), i p-TsOH (0,5 g) w CH2CI2 (70 ml) i THF (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcję gaszono NaHCO3 (1,0 g), mieszano przez dodatkową 1 godzinę i rozcieńczono wodą (70 ml). Po rozdzieleniu organicznej warstwy, wodną warstwę ekstrahowano CH2CI2 (2 x 50 ml). Połączone organiczne warstwy przemywano z wodą i solanką, suszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 8% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan 128 (0,87 g, 63%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 58-59°C (heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1.59-2.21 (m, 22H), 4.31 (s, 4H), 4.86 (s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.60, 27.02, 29.97, 30.69, 34.84, 34.94, 36.49, 36.90, 63.63, 97.60, 107.92, 108.38, 111.59, 141.15. Anal. Oblicz. dla C20H28O5: C, 68.94; H, 8.10. Stwierdzone: C, 68.77; H, 7.93.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(2'-hydroksy-1',1'-dimetyloetyloamino)karbonylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ129).
Roztwór OZ72 (0,77 g, 2,50 mmoli), DCC (0,78 g, 3,75 mmoli), HOBT (0,51 g, 3,75 mmoli) i amino-2-metylo-1-propanolu (0,33 g, 3,75 mmoli) w DMF (20 ml) ogrzewano w temp. 50-60°C przez 6 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1 M roztworem wodnym HCl (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4 x 60 ml). Połączone ekstrakty przemywano z wodą i solanką, suszono w obecności MgSO4, przesączono i stężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 50% etylo octan w heksanach) aby uzyskać trioksolan 129 (0,44 g, 46%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 163-164°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 6H), 1.60-2.24 (m, 23H), 3.56 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.47 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 24.77, 26.62, 27.03, 27.21, 33, 64.34, 86.34, 90.36, 55, 36.91, 44.24, 55, 95.70, 66.107, 78.111, 60.175, 63. Anal. Oblicz. dla C21H33NO5: C, 66.46; H, 8.76; N, 3.69. Stwierdzone: C, 66.41; H, 8.56; N, 3.76.
Adamantano-2-spiro-3'-11'-okso-1',2',4',9',13-pentaoksadispiro[4.2.5.2]pentadekan (OZ130).
Roztwór OZ128 (0,65 g, 1,9 mmoli) w CH2CI2 (80 ml) w temp. -78°C poddano działaniu ozonu przez 10 min, przepłukano tlenem przez 5 min przed dodaniem trifenylofosfiny (0,49 g, 1,9 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę przed odparowaniem do suchości. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ130 (0,37 g, 57%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 7679°C (heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.21 (m, 22H), 4.17 (s, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.61, 27.03, 29.80, 30.81, 34.85, 34.96, 36.52, 36.89, 66.92, 66.94, 99.14, 107.96, 111.82, 207.00. Anal. Oblicz. dla C19H26O6: C, 65.13; H, 7.48. Stwierdzone: C, 65.38; H, 7.58.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-fenylometanosulfonylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ131).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1,0 mmoli) chlorku toluenosulfonylu (192 mg, 1,0 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0-5°C dodano trietyloaminę (303 mg, 3,0 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed odparowaniem do suchości. Pozostałość roztarto na proszek z wodą, przesączono i krystalizowano z etanolu, aby otrzymać trioksolan OZ131 (320 mg, 76%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 148-150°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.59-2.21 (m, 18H), 3.06-3.24 (m, 2H), 3.25-3.41 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.27-7.60 (m, 5H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.53, 26.94, 34.77, 34.79, 34.89, 36.50, 36.78, 44.20, 57.79, 106.20, 112.28, 128.79, 129.12, 130.67. Anal. Oblicz. dla C22H29NO5S: C, 62.98; H, 6.97; N, 3.34. Stwierdzone: C, 63.16; H, 6.79; N, 3.46.
PL 226 418 B1
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(2'-karboksybenzoilo)-1',2',4'-trioksa-8-azaspiro[4.5]dekan (OZ132).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1,0 mmoli) i trietyloaminy (101 mg, 1,0 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0-5°C dodano ftalowy bezwodnik (148 mg, 1,0 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny przed odparowaniem do suchości. Pozostałość roztarto na proszek, przesączono i krystalizowano z etanolu aby otrzymać trioksolan OZ132 (285 mg, 69%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 162-164°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-2.21 (m, 18H), 3.01-3.32 (m, 2H), 3.35-4.04 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 13.14 (br s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.84, 26.23, 33.29, 33.54, 34.25, 34.34, 35.74, 35.79, 36.07, 38.82, 44.26, 107.05,
111.35, 126.62, 128.43, 128.63, 130.03, 132.42, 138.38, 166.90, 168.45. Anal. Oblicz. dla C23H27NO6: C, 66.81; H, 6.58; N, 3.39. Stwierdzone: C, 67.0; H, 6.65; N, 3.40.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(dimetyloamino)karbonylo]-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ133). Do roztworu OZ80 (301 mg, 1,0 mmoli) i trietyloaminy (101 mg, 1,0 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0-5°C dodano chlorek dimetylokarbamoilu (115 mg, 1,07 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed odparowaniem do suchości. Pozostałość roztarto na proszek i przesączono i krystalizowano z metanolu, aby otrzymać trioksolan OZ133 (260 mg, 77%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 106-108°C (metanol); H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.60-2.11 (m, 18H), 2.82 (s, 6H), 3.21-3.47 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.61, 27.01, 34.52, 34.84, 34.94, 36.59, 36.87, 38.53, 44.69, 107.28, 111.95, 164.66. Anal. Oblicz. dla C18H28N2O4: C, 64.26; H, 8.39; N, 8.33. Stwierdzone: C, 64.49; H, 8.36; N, 8.42.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksolano-5'-spiro-4-2,3-dihydro-4H-1-benzopiran (OZ134). Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (895 mg, 5 mmoli) i 4-chromanonu (740 mg, mmoli) w cykloheksanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ134 (590 mg, 38%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 136-138°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.38 (m, 14H), 2.39-2.61 (m, 2H), 4.23-4.51 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3,
8.3 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.6, 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.61, 27.03, 33.46, 33.97, 34.89, 34.94, 35.78, 36.43, 36.91, 37.08, 64.65, 103.93, 112.95, 117.04, 120.68, 128.26, 131.42, 157.71. Anal. Oblicz. dla C19H22O4: C, 72.59; H, 7.05. Stwierdzone: C, 72.48; H, 6.87.
Adamantano-2-spiro-3'-5',5'-bis(4'-karboksyfenylo)-1',2',4'-trioksolan (OZ135).
Mieszaninę OZ125 (0,44 g, 0,89 mmoli), THF (7 ml) i 40% wodnego roztworu KOH (4,5 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 5 dni. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i ekstrahowano eterem (5 x 20 ml). Wodną warstwę zakwaszono do pH = 3 stężonym HCl. Otrzymany osad przesączono i ponownie krystalizowano z etanolu/wody (2:1) aby uzyskać trioksolan OZ135 (0,35 g, 90%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 170°C (EtOAc) dec; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.05 (m, 12H), 2.13 (app d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 25.79, 26.19, 34.25, 34.42, 35.56, 35.99, 108.40, 113.95, 126.42, 129.46, 131.47, 143.44, 166.69. Anal. Oblicz. dla C25H24O7: C, 68.80; H, 5.54. Stwierdzone: C, 68.64; H, 5.34.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-ftalimido-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ136).
Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (1,79 g, 10 mmoli) i 4-ftalimidocykloheksanonu (2,43 g, 10 mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2CI2 (80 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 80% eter w heksanach), aby uzyskać trioksolan OZ136 (1,20 g, 29%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 156-158°C (eter); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.19 (m, 20H), 2.45-2.63 (m, 2H), 4.18 (tt, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.77-7.89 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.60, 26.89, 27.00, 33.81, 34.85, 36.45, 36.89,
49.35, 107.43, 111.50, 123.06, 132.13, 133.75, 168.01. Anal. Oblicz. dla C24H27NO5: C, 70.40; H, 6.65; N, 3.42. Stwierdzone: C, 70.16; H, 6.43; N, 3.43.
Chlorowodorek cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-amino-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ137). Roztwór OZ136 (0,81 g, 1,98 mmoli) i monohydratu hydrazyny (198 mg, 3,96 mmoli) w chloroformie (16 ml) i metanolu (2 ml) ogrzewano w atmosferze azotu w temp. 50°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, przesączono aby usunąć stałe części produktów ubocznych i zatężono. Stałą pozostałość rozpuszczono w CHCI3, przemywano z wodą i solanPL 226 418 B1 ką, suszono w obecności MgSO4, przesączono i stężono. Olejową aminę rozpuszczono w eterze (2 ml), poddano działaniu 1 M eterowego HCl (7 ml) i przesączono aby otrzymać trioksolan OZ137 d
(0,31 g, 50%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 132°C dec (eter); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.59 (m, 2H), 1.60-2.15 (m, 20H), 3.10 (br s, 1H), 8.12 (br s, 3H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.83, 26.23, 27.46, 31.33, 34.27, 34.30, 35.73, 36.10, 47.31, 107.24, 110.96. Anal. Oblicz. dla C16H26CINO3: C, 60.85; H, 8.30; N, 4.43. Stwierdzone: C, 60.64; H, 8.16; N, 4.70.
Adamantano-2-spiro-3'-5'-[4'-(metoksykarbonylo)fenylo]-5'-fenylo-1',2',4'-trioksolan (OZ138).
Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (1,79 g, 10 mmoli) i 4-(metoksykarbonylo)benzofenonu (2,40 g, 10 mmoli) w pentanie (40 ml) i CH2CI2 (90 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ138 d
(1,00 g, 25%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 144-146°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.29 (m, 14H), 3.91 (s, 3H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.58, 26.99, 33.32, 34.86, 34.88, 35.31, 36.13, 36.31, 36.86, 51.99, 109.28, 114.26, 126.76, 126.96, 128.22, 128.97, 129.42, 130.37, 138.83, 145.73, 166.69. Anal. Oblicz. dla C25H26O5: C, 73.87; H, 6.45. Stwierdzone: C, 74.07; H, 6.55.
Chlorowodorek cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-[(4'-fenylo-1'-piperazynylo)karbonylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ140).
Roztwór OZ72 (0,31 g, 1,0 mmoli), DCC (0,27 g, 13 mmoli) i HOBT (0,16 g, 1,3 mmoli) w CHCI3 (15 ml) mieszano w temp. 0°C przed 15 min przed dodaniem 1-fenylopiperazyny (0,21 g, 1,3 mmoli).
Mieszaninę następnie ogrzewano do temperatury pokojowej, mieszano przez noc i zatężono. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 1% metanol w chloroformie) aby uzyskać ciało stałe, które rozpuszczono w chloroformie (20 ml) i przesączono. Filtrat zatężono, ponownie rozpuszczono w chloroformie (15 ml) i eterze (30 ml), i przesączono. Filtrat poddano działaniu 1 M eterowego HCl (1,5 ml) aby uzyskać trioksolan
OZ140 (0,36 g, 74%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 155-158°C (chloroform/eter,
1: 2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.42-2.23 (m, 22H), 2.44-2.62 (m, 1H), 3.51 (br s, 4H), 4.28 (br s, 4H), 7.42-7.60 (m, 3H), 7.79-7.95 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.59, 26.80, 27.01, 33.54, 34.84, 34.89, 36.54, 36.87, 38.53, 39.32, 55.25, 107.61, 111.61, 121.22, 130.05, 130.57, 142.36, 173.49. Anal. Oblicz. dla C27H37CIN2O4: C, 66.31; H, 7.63; N, 5.73. Stwierdzone: C, 66.26; H, 7.45; N, 5.83.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-1 ',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekano-8'-metyloimidazolo-1 -karboksylan (OZ141).
Do roztworu OZ119 (0,29 g, 1 mmoli) w CH3CN (10 ml) i THF (3 ml) dodano 1,1'-karbonylodiimidazolu (0,21 g, 1,3 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny przed poddaniem jej gaszeniu zimną wodą (50 ml). Otrzymany osad zebrano przez sączenie, przemywano z wodą i suszono aby uzyskać trioksolan OZ141 (0,34 g, 91%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 110-112°C (woda); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.50 (m, 2H), 1.51-2.21 (m, 21H), 4.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.61, 27.02, 33.54, 34.86, 34.88, 35.66, 36.57, 36.90, 72.07, 108.17, 111.59, 117.03, 130.76, 137.07, 148.71. Anal. Oblicz. dla C21H28N2O5: C, 64.93; H, 7.27; N, 7.21. Stwierdzone: C, 65.12; H, 7.12; N, 7.25.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(p-tolylaminokarbonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ142).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminy (101 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano p-tolilo izocyjanian (133 mg, 1 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny przed usunięciem rozpuszczalników. Pozostałość roztarto na proszek z wodą (10 ml) i przesączono. Rekrystalizacja stałej postaci 95% etanolu dała trioksolan OZ142 (280 mg, 70%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 150-152°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.19 (m, 18H), 2.29 (s, 3H), 3.43-3.71 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 20.65, 26.60, 26.99, 34.46, 34.84, 34.94, 36.58, 36.84, 42.46, 106.90, 112.25, 120.44, 129.40, 132.85, 136.53, 155.13. Anal. Oblicz. dla C23H30N2O4: C, 69.32; H, 7.59; N, 7.03. Stwierdzone: C, 69.10; H, 7.50; N, 7.08.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(t-butylaminokarbonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ143).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminy (101 mg, 1 mmoli) w CH2Cl2 (10 ml) w temp. 0°C dodano tert-butylo izocyjanian (100 mg, 1 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin przed usunięciem rozpuszczalników. Pozostałość roztarto na proszek
PL 226 418 B1 z wodą (10 ml) i przesączono. Rekrystalizacja stałej postaci 95% etanolu dała trioksolan OZ143 1 (185 mg, 51%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 142-144°C (95% etanolu); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 1.62-2.09 (m, 18H), 3.35-3.59 (m, 4H), 4.34 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.60, 27.00, 29.51, 34.38, 34.84, 34.93, 36.57, 36.86, 42.22, 50.82, 107.13, 112.08,
156.72. Anal. Oblicz. dla C20H32N2O4: C, 65.91; H, 8.85; N, 7.69. Stwierdzone: C, 66.19; H, 8.50; N, 7.62.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(fenylaminotiokarbonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ144).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminy (101 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano fenyloizotiocyjanian (135 mg, 1 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin przed usunięciem rozpuszczalników. Pozostałość roztarto na proszek z wodą (10 ml) i przesączono. Rekrystalizacja stałej postaci 95% etanolu dała trioksolan OZ144 (224 mg, 56%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 136-138°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.19 (m, 18H), 3.78-4.05 (m, 4H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.56, 26.96, 34.09, 34.82, 34.92, 36.52, 36.81, 47.59,
106.54, 112.45, 122.59, 125.13, 129.27, 140.42, 184.18. Anal. Oblicz. dla C22H28N2O3S: C, 65.97; H, 7.05; N, 6.99. Stwierdzone: C, 65.93; H, 7.15; N, 7.13.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(1'H-imidazolo-1'-ylometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ145). Etap 1. Do roztworu OZ119 (0,29 g, 1 mmoli) i trietyloaminy (0,15 g, 1,5 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) w temp. 0°C dodano po kropli roztwór chlorku metanosulfonylu (0,14 g, 1,2 mmoli) w CH2CI2 (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę przed poddaniem jej gaszeniu wodą (5 ml). Po rozdzieleniu wodnej warstwy, warstwę organiczną przemywano wodą (5 ml) i solanką (5 ml), suszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono aby uzyskać metanosulfonian (0,34 g, 92%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 82-84°C (75% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.34 (m, 2H), 1.66-2.02 (m, 21H), 3.00 (s, 3H), 4.04 (d, J = 6,3 Hz, 2H). Etap 2. Do zawiesiny 60% NaH (0,08 g, 2 mmoli) w DMF (4 ml) w atmosferze azotu w temp. 0°C dodano roztwór imidazolu (0,14 g, 2 mmoli) w DMF (4 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 min przed dodaniem po kropli roztworu powyższego metanosulfonanianu (0,34 g, 0,9 mmoli) w DMF (4 ml). Mieszaninę ogrzewano w temp. 50°C przez 2 godziny przed poddaniem jej gaszeniu wodą (40 ml) i następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty przemywano solanką (3 x 30 ml), suszono w obecności MgSO4, przesączono i stężono. Krystalizacja pozostałości z heksanów/CH2Cl2 (4:1) dała trioksolan OZ145 (0,17 g, 55%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 125-128°C (heksany/CH2Cl2, 4:1); 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1.17-1.39 (m, 2H), 1.55-2.18 (m, 21H), 3.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.42 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.59, 26.99, 27.70, 33.58, 34.85, 34.87, 36.53, 36.88, 37.97, 52.49, 108.25, 111.60, 119.16,
129.55, 137.43. Anal. Oblicz. dla C20H28N2O3*0.2H2O: C, 69.02; H, 8.22; N, 8.05. Stwierdzone: C, 68.81; H, 8.11; N, 7.96.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-ftalimidometylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ146).
Roztwór O-metylo 2-adamantanonu oksymu (2,23 g, 12,4 mmoli) i 4-ftalimidometylocykloheksanonu (3,20 g, 12,4 mmoli) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ146 (1,66 g, 32%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 147-150°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.44 (m, 2H), 1.45-2.08 (m, 21H), 3.56 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.61, 27.01, 27.88, 33.66, 34.85, 34.87, 35.70, 36.51, 36.92, 43.12, 108.52, 111.35, 123.22, 132.20, 133.86, 168.47. Anal. Oblicz. dla C25H29NO5: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31. Stwierdzone: C, 71.16; H, 6.75; N, 3.21.
Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekano-8'-ylo imidazolo-1-karboksylan (OZ147). Do roztworu OZ32 (0,28 g, 1 mmoli) w CH3CN (10 ml) i THF (3 ml) dodano 1,1'-karbonylodiimidazolu (0,21 g, 1,3 mmoli). Mieszaninę mieszano w temp. 60-70°C przez 2 godziny przed schłodzeniem do temperatury pokojowej i rozcieńczono zimną wodą (50 ml). Otrzymany osad zebrano przez sączenie, przemywano z wodą i suszono, aby uzyskać trioksolan OZ147 (0,32 g, 90%, 1:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 116-118°C (woda); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.21 (m, 22H), 5.05-5.22 (m, 1H), 7.07 (s, 0.5H), 7.08 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H); 13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 26.58, 27.00, 28.05, 28.32, 30.53, 30.88, 34.83, 34.94, 36.48, 36.56, 36.85, 74.61, 75.01, 107.24, 107.30, 112.01, 112.11, 117.01, 117.04, 130.74, 137.08, 148.09, 148.14. Anal. Oblicz. dla C20H26N2O5: C 64.15; H 7.00; N 7.48. Stwierdzone: C, 64.22; H, 7,00; N 7.30.
PL 226 418 B1 cis-Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan-8'-metylo-4-fenylopiperazyno-1-karboksylan (OZ148).
Do roztworu OZ141 (310 mg, 0,86 mmoli) w THF (10 ml) w temp. 0°C dodano metylo triflan (142 mg, 0,86 mmoli). Mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 30 min przed dodaniem 1-fenylopiperazyny (140 mg, 0,86 mmoli). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin przed usunięciem rozpuszczalników. Krystalizacja pozostałości z etanolu/wody (3:1) dała trioksolan OZ148 (323 mg, 83%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 145-146°C (etanol/woda, 3:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.42 (m, 2H), 1.58-2.10 (m, 21H), 3.15 (br s, 4H), 3.63 (br s, 4H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.61, 26.79, 27.01, 33.77, 34.87, 34.88, 36.03, 36.55. 36.91,
43.81, 49.46, 69.57, 108.61, 111.39, 116.71, 120.40, 129.20, 151.27, 155.45. Anal. Oblicz. dla C28H38N2O5: C, 69.68; H, 7.94; N, 5.80. Stwierdzone: C, 69.83, H, 7.98, N, 5.86.
Adamantano-2-spiro-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan-8f-spiro-1'',-3''-okso-3H-izobenzofuran (OZ149).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (0,54 g, 3 mmoli) i spiro[cykloheksano-1,1'(3'H)-izobenzofurano]-3',4-dionu (0,65 g, 3 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ149 (0,50 g, 44%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 160-162°C (etanol/woda, 3:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.65-2.12 (m, 18H), 2.21 (ddd, J = 13.8, 13.8, 3.9 Hz, 2H), 2.31 (ddd, J = 13.7, 13.7, 4.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.61. 26.97, 30.73, 34.27, 34.85, 34.88, 36.60, 36.86, 84.97, 107.56, 112.05, 120.85, 124.64, 125.96, 129.25, 134.08, 153.70, 169.43. Anal. Oblicz. dla C23H26O5: C, 72.23; H, 6.85. Stwierdzone: C, 72.12; H, 6.65.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-nitrofenylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ151).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminę (101 mg, 1 mmoli) w CH3CN (10 ml) dodano 4-nitrofenylo triflan (271 mg, 1 mmoli). Mieszaninę mieszano w temp. 65°C przez 64 godziny przed usunięciem rozpuszczalników. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% eter w heksanach), a następnie krystalizację z metanolu aby uzyskać trioksolan OZ151 (120 mg, 31%) jako żółtawe ciało stałe. Temperatura topnienia 140-142°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.19 (m, 18H), 3.48-3.75 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.54, 26.94, 33.84,
34.82, 34.92, 36.55, 36.79, 45.57, 106.63, 112.40, 112.93, 126.05, 138.63. 154.14. Anal. Oblicz. dla C21H26N2O5: C, 65.27; H, 6.78; N, 7.25. Stwierdzone: C, 65.40; H, 6.66; N, 7.29.
5-hydroksyadamantan-2-spiro-3'-1',2',4',9',12'-pentaoksadispiro[4.2.4.2.]tetradekan (OZ152).
Etap 1 Roztwór O-metylo 5-acetoksy-2-adamantanonu oksymu (1,18 g, 5,0 mmoli) i 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on (790 mg, 5,0 mmoli) w pentanie (20 ml) i CH2CI2 (100 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 30% eter w eterze naftowym) aby uzyskać 5-acetoksyadamantano-2-spiro-3'-1',2',4',9',12'-pentaoksadispiro[4.2.4.2]tetradekan (0,61 g, 32%) jako bezbarwny olej. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.78-2.28 (m, 24H), 3.95 (s, 4H). Etap 2. Mieszaninę powyższego trioksolanu octanu (1,30 g, 3,42 mmole), EtOH (7 ml), i 30% wodny roztwór KOH (6 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 2 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem. Organiczną warstwę przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 80% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ152 (100 mg, 9%, izomer o mniejszym znaczeniu, ulegał elucji jako pierwszy) jako bezbarwne ciało stałe i trioksolan OZ153 (414 mg, 36%, główny izomer, ulegał elucji jako drugi) jako bezbarwne ciało stałe. Dla OZ152; temperatura topnienia 132-134°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.56-2.19 (m, 21H), 3.95 (s, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 29.27, 31.65, 32.11, 33.52, 38.10, 42.13, 44.59, 64.39, 67.01, 107.84, 108.47, 110.40. Anal. Oblicz. dla C18H26O6: C, 63.89; H, 7.74. Stwierdzone: C, 64.02; H, 7.81.
5-Hydroksyadamantano-2-spiro-3'-1',2',4',9',12'-pentaoksadispiro[4.2.4.2]tetradekan (OZ153).
1
Sposób wytwarzania, patrz OZ152. Temperatura topnienia 112-114°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54-2.22 (m, 21H), 3.98 (s, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 28.85, 31.72, 32.09, 33.40, 38.31, 42.11, 44.54, 64.36, 67.37, 107.80, 108.50, 110.36. Anal. Oblicz. dla C18H26O6: C, 63.89; H, 7.74. Stwierdzone: C, 64.03; H, 7.66.
PL 226 418 B1 cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[4'-(4',5'-dihydro-4',4'-dimetylo-2'-oksazolylo)fenylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ154).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (1,32 g, 7,4 mmoli) i 4-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimetylo-2-oksazolylo)fenylo]cykloheksanonu (2,00 g, 7,4 mmoli) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10 do 30% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ154 (0,80 g, 25%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 138-140°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 6H), 1.59-2.16 (m, 22H), 2.51-2.68 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.63, 27.03, 28.38, 31.29, 34.70, 34.88, 34.90, 36.56, 36.93, 42.98, 67.52, 79.15, 108.26, 111.46, 126.22, 126.70, 128.44, 149.58, 162.01. Anal. Oblicz. dla C27H35NO4: C, 74.11; H, 8.06; N, 3.20. Stwierdzone: C, 74.35; H, 8.08; N, 3.18.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(2'-hydroksyetylo)amino]karbonylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ155).
Roztwór OZ72 (0,31 g, 1,0 mmoli), chlorowodorku 1-[3-(dimetylamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (0,29 g, 1,5 mmoli), HOBT (0,20 g, 1,5 mmoli), i 2-aminoetanol (0,09 g, 1,5 mmoli) w DMF (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin przed gaszeniem 2 M wodnym roztworem HCl (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (4 x 30 ml), i połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 30 ml) i solanką (30 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% metanol w CH3CI2) aby uzyskać trioksolan OZ155 (0,16 g, 46%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 114-116°C (eter/CH2Cl2 2:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.59-2.08 (m, 22H), 2.17 (br s, 1H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.44, 26.84, 26.99, 33.58, 34.75, 34.78, 36.35, 36.75, 42.27, 43.58, 62.31, 107.77, 111.53, 176,04. Anal. Oblicz. dla C19H29NO5: C, 64.93; H, 8.32; N, 3.99. Stwierdzone: C, 64.68; H, 8.11; N, 3.93.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-benzylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ156).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i 4-benzylocykloheksanonu (940 mg, 5 mmoli) w cykloheksanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% eter w heksanach) a następnie ponowna krystalizacja z etanolu/CH2Cl2 (19:1) dała trioksolan OZ156 (825 mg, 47%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 87-89°C (etanol/CH2Cl2, 19:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.37 (m, 2H), 1.49-2.20 (m, 21H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09-7.40 (m, 5H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.49, 26.88, 29.93, 34.15, 34.78, 34.79, 36.39, 36.81, 38.16, 42.89, 108.94, 111.19, 125.78, 128.16, 129.07, 140.86. Anal. Oblicz. dla C23H30O5: C, 77.93; H, 8.53. Stwierdzone: C, 78.17; H, 8.45.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(4'-metylo-1'-piperazinylo)karbonyl]-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ157).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminę (404 mg, 4 mmoli) w CH2CI2 (7 ml) w temp. 0°C dodano chlorowodorek 4-metylo-1-piperazynokarbonylochlorku (220 mg, 1,1 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Krystalizację pozostałości z etanolu dała trioksolan OZ157 (105 mg, 27%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 146-148°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.09 (m, 18H), 2.30 (s, 3H), 2.31-2.48 (m, 4H), 3.21-3.47 (m, 8H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.61, 27.01, 34.52, 34.85, 34.95, 36.59, 36.87, 44.77, 46.14, 46.87, 54.91, 107.24, 112.04, 163.68. Anal. Oblicz. dla C21H33N3O4: C, 64.42; H, 8.50; N, 10.73. Stwierdzone: C, 64.34; H, 8.37; N, 10.61.
Chlorowodorek adamantano-2-spiro-3'-8'-(1'-piperidinylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ159).
Do roztworu OZ05 (555 mg, 2 mmole) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) dodano piperydynę (187 mg,
2,2 mmole) i kwas octowy (10 krople). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przed 15 min przed dodaniem triacetoksyborowodorku sodu (677 mg, 3,2 mmole). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin przed gaszeniem 1 M wodnym roztworem NaOH (2 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (40 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (2 x 10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze (2 ml), poddano działaniu nadmiaru 2 M eterowego HCl, i przesączono uzyskując trioksolan OZ159 (460 mg, 60%, 1:1 mieszanina dwóch dia1 stereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 128°C dec (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (br s, 1H), 1.58-2.20 (m, 23H), 2.21-2.60 (m, 4H), 2.78 (brs, 2H), 3.11 (br s, 1H),
PL 226 418 B1
3.28-3.59 (m, 2H), 11.94 (br s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 22.53, 22.69, 22.73, 23.33, 23.43,
26.37, 26.40, 26.78, 32.65, 32.81, 34.66, 34.69, 34.72, 34.91, 36.28, 36.64, 49.77, 49.98, 63.81,
64.20, 106.50, 106.56, 112.20, 112.37. Anal. Oblicz. dla C21H34ClNO3-0.25H2O: C, 64.93; H, 8.95; N, 3.61. Stwierdzone: C, 64.48; H, 8.59; N, 3.63.
Chlorowodorek adamantano-2-spiro-3'-8'-(benzylamino)-1',2',4'-trioksapiro[4.5]dekanu (OZ160).
Do roztworu OZ05 (555 mg, 2 mmole) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) dodano benzyloaminę (236 mg, 2,2 mmole) i kwas octowy (10 krople). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przed 15 min przed dodaniem triacetoksyborowodorkiem sodu (677 mg, 3,2 mmole). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin przed gaszeniem 1 M wodnym roztworem NaOH (2 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (40 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (2 x 10 ml), wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze (2 ml), poddano działaniu nadmiaru 2 M eterowego HCl, i przesączono uzyskując trioksolan OZ160 (567 mg, 70%, 2:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 160°C dec (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.42-2.31 (m, 22H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.91-4.19 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 3H), 7.59-7.71 (m, 2H), 10.00 (br s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 25.95, 26.53, 26.89,
32.21, 34.78, 34.92, 36.38, 36.45, 36.81, 47.82, 53.65, 106.71, 106.79, 111.72, 112.33, 129.07, 129.12, 129.30, 129.35, 130.25, 130.51, 130.57. Anal. Oblicz. dla C23H33CINO3: C, 68.05; H, 7.95; N, 3.45. Stwierdzone: 0,67.89; H, 7.71; N, 3.35.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[3'-(4'-morfolinylo)propylo)amino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ161). Do roztworu OZ05 (555 mg, 2 mmole) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) dodano 4-(3-aminopropylo)morfoliny (317 mg, 2,2 mmole) i kwas octowy (10 krople). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min przed dodaniem triacetoksyborowodorku sodu (677 mg,
3,2 mmole). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin przed gaszeniem 1 M wodnym roztworem NaOH (2 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (40 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (2 x 10 ml), wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze (2 ml), poddano działaniu nadmiaru 2 M eterowego HCl, i przesączono uzyskując trioksolan OZ161 (552 mg, 68%, 1:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 70-72°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1.31-2.20 (m, 24H), 2.32-2.60 (m, 7H), 2.61-2.78 (m, 2H), 3.62-3.83 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.29, 26.70, 26.77, 26.81, 29.61, 30.02, 31.97, 32.42, 34.55, 34.59, 34.63, 34.70, 36.16, 36.20, 36.61, 43.27, 45.76, 46.00, 53.62, 53.64, 54.62, 54.86, 57.31, 57.42, 66.80, 108.35, 108.39, 111.05, 111.34. Anal. Oblicz. dla C23H38N2O4: C, 67.95; H, 9.42; N, 6.89. Stwierdzone: C, 67.84; H, 9.30; N, 6.68,
Chlorowodorek adamantano-2-spiro-3'-8'-(cykloheksyloamino)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ162). Do roztworu OZ05 (555 mg, 2 mmole) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) dodano cykloheksyloaminę (218 mg, 2,2 mmole) i kwas octowy (10 kropli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min przed dodaniem triacetoksyborowodorku sodu (677 mg, 3,2 mmole) dodano. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin przed gaszeniem 1 M wodnym roztworem NaOH (2 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (40 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (2 x 10 ml), wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze (2 ml), poddano działaniu nadmiaru 2 M eterowego HCl, i przesączono uzyskując OZ162 (516 mg, 65%, 1:1 mieszanina dwóch 1 diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 240°C dec (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,26 (br s, 2H), 1.55-2.42 (m, 30H), 2.97-3.21 (m, 2H), 9.33 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 24.83, 24.87, 26.56, 26.90, 26.97, 29.45, 32.58, 34.80, 34.82, 34.94, 36.39, 36.51, 36.85, 52.70, 54.89, 55.12, 106.82, 106.91, 111.67, 112.32. Anal. Oblicz. dla C22H36CINO3: C, 66.39; H, 9.12; N 3.52. Stwierdzone: C, 66.28; H, 8.97; N, 3.54.
Chlorowodorek cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ163). Roztwór OZ146 (423 mg, 1 mmol) i monohydrat hydrazyny (150 mg, 3 mmoli) w chloroformie (9 ml) i metanolu (1 ml) ogrzewano w temp. 5°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i przesączono aby usunąć stałe produkty uboczne. Filtrat przemyto woda (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Substancję stałą rozpuszczono w eterze (10 ml), poddano działaniu 1 M eterowego HCl (1,2 ml), i przesączono. Ponowna krystalizacja z eteru dała trioksolan OZ163 (80 mg, 24%) jako żółtawe ciało stałe. Temperatura topnienia 146°C dec (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.42 (m, 2H), 1.59-2.20 (m, 21H), 2.86 (br s, 2H), 8.35 (br s, 3H); 13C NMR (125,7 MHz; CDCl3) δ 26.45, 26.86, 27.61, 33.27, 34.45, 34.76,
36.37, 36.77, 39.25, 44.88, 107.92, 111.52. Anal. Oblicz. dla C17H28C1NO3: C, 61.90; H, 8.56; N, 4.25. Stwierdzone: C, 59.83; H, 8.21; N, 5.07.
PL 226 418 B1 cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[4'-(etoksykarbonylo)fenylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ164).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (1,10 g, 6,2 mmole) i 4-[4-(etoksykarbonylo)fenylo]cykloheksanonu (1,70 g, 6,2 mmole) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach aby uzyskać trioksolan OZ164 (1,60 g, 63%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 129-132°C (heksany/eter 9:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63-2.22 (m, 22H), 2.56-2.71 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8. Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 14.34, 26.49, 26.89, 31.18, 34.59, 34.80, 36.42, 36.80, 42.99, 60.76, 108.18, 111.51, 126.77, 128.54, 129.74, 151.39, 166.57. Anal. Oblicz. dla C25H32O5: C, 72.79; H, 7.82. Stwierdzone: C, 72.83; H, 7.90.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-karboksyfenylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ165).
Mieszaninę OZ164 (1,38 g, 3,35 mmoli), KOH (1,13 g), THF (30 ml), metanol (30 ml), i wodę (6 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono do 10 ml, rozcieńczono wodą (50 ml), i ekstrahowano octan etylu. Wodną warstwę zakwaszono 1 M wodnym roztworem HCl do pH = 2, i otrzymaną stałą substancję zebrano przez sączenie uzyskując trioksolan OZ165 (1,08 g, 84%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 157°C dec; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.63-2.22 (m, 22H), 2.57-2.72 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.49, 26.90, 31.14, 34.58, 34.81, 36.43, 36.80, 43.10, 108.14, 111.54, 126.99, 127.23, 130.46, 152.54, 171.45. Anal. Oblicz. dla C23H28O5: C, 71.85; H, 7.34. Stwierdzone: C, 71.68; H, 7.33.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[4'-(etoksykarbonylo)fenoksy]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ166).
Do roztworu OZ119 (0,59 g, 2,0 mmoli), trifenylofosfiny (0,63 g, 2,4 mmoli), i etylo 4-hydroksybenzoestanu (0,50 g, 3,0 mmole) w THF (12 ml) w temp. 0°C dodano po kropli roztwór diizopropylo azodikarboksylanu (0,65 g, 3,2 mmole) w THF (0,5 ml). Mieszaninę następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny przed usunięciem rozpuszczalników. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 20% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ166 (0,65 g, 73%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 142-143°C (heksany/eter 9:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.58 (m, 2H), 1.60-2.21 (m, 21H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 14.35, 26.48, 26.85, 26.87, 33.72, 34.78, 34.80, 36.14, 36.40, 36.79, 60.58, 72.43, 108.64, 111.41, 113.97, 122.84, 131.50, 162.75, 166.38. Anal. Oblicz. dla C26H34O6: C, 70.56; H, 7.74. Stwierdzone: C, 70.72; H, 7.76.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-ftalimidometylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ167).
Dla głównego izomeru (cis), patrz OZ146. Roztwór O-metylo 2-adamantanon oksymu (2,23 g, 12,4 mmol) i 4-ftalimidometylocykloheksanon (3,20 g, 12,4 mmol) w pentanie (100 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% eter w heksanach i 40% CH2CI2 w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ167 (0,16 g, 3%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 140-142°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40-2.17 (m, 23H), 3.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.63, 27.03, 27.69, 33.46, 34.83, 34.99, 35.71, 36.51, 36.93, 42.98, 108.58, 111.74, 123.25, 132.19, 133.91, 168.52. Anal. Oblicz. dla C25H29NO5: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31. Stwierdzone: C, 70.75, H, 7.03; N, 3.25.
Adamantano-1-spiro-3'-1',2',4',9',10',12'-heksaoksadispiro[4.2.4.2]tetradekan-11'-spiro-2-adamantan (OZ169).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (1,80 g, 10 mmoli) i 1,4-cykloheksanodionu (2,24 g, 20 mmoli) w pentanie (60 ml) i CH2Cl2 (40 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ169 (346 mg, 16%, 2:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 156-158°C (heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.92 (s, 8H), 1.60-2,25 (m, 28H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.45, 26.83, 26.86, 31.57, 34.72, 34.75, 34.80, 34.84, 36.29, 36.31, 36.74, 107.65, 107.71,
111.72. Anal. Oblicz. dla C26H36O6: C, 70.24; H 8.16. Stwierdzone: C, 70.18; H. 8.28.
PL 226 418 B1
Dichlorowodorek adamantano-2-spiro-3'-8'-2',2',6',6'-tetrametylo-4'-piperydynylo)amino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ171).
Do roztworu OZ05 (555 mg, 2 mmole) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) dodano 4-amino-2,2,6,6'-tetrametylopikrydynę (344 mg, 2,2 mmole) i kwas octowy (10 krople). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min przed dodaniem triacetoksyborowodorku sodu (677 mg,
3,2 mmol). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin przed gaszeniem 1 M wodnym roztworem NaOH (2 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (40 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (2 x 10 ml), wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze (2 ml), poddano działaniu nadmiaru 2 M eterowego HCl, i przesączono uzyskując trioksolan OZ171 (650 mg, 66%, 1:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 165°C dec (eter); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.46-2.37 (m, 26H), 3.13.40 (m, 1H), 3.55-3.79 (m, 1H), 8.28-8.45 (m, 1H), 9.25-9.47 (m, 2H), 9.55-9.72 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 24.03, 24.07, 25.96, 26.38, 29.78, 31.70, 34.38, 34.43, 34.55, 35.81, 35.88, 36.22, 37.00, 45.66, 45.71, 50.74, 50.93, 56.22, 56.26, 107.42, 107.46, 111.13, 111.41. Anal. Oblicz. dla C25H44Cl2N2O3*1,5H2O: C, 57.90; H, 9.14; N, 5.40, Stwierdzone: C, 57.65; H, 8.74; N, 5.36.
Chlorowodorek adamantano-2-spiro-3'-8'-okso-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanoamidyno hydrazonu (OZ172).
Do roztworu OZ05 (555 mg, 2 mmole) w THF (11 ml), wodzie (3 ml), i etanolu (3,5 ml) dodano 2 M wodny roztwór HCl (1,5 ml) i kwaśny węglan (299 mg, 2,2 mmole). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 godzin przed usunięciem rozpuszczalników. Pozostałość roztarto na proszek z etanolem (10 ml) i otrzymany osad zebrano przez sączenie i przemyto THF uzyskując trioksolan OZ172 (476 mg, 64%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 150°C dec (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46-2.27 (m, 18H), 2.42-2.61 (m, 2H), 2.62-2.83 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 10.95 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 24.83, 26.37, 26.77, 31.72, 32.49, 33.62, 34.70, 34.74, 34.84, 36.23, 36.26, 36.65, 107.26, 112.27, 156.57, 157.93. Anal. Oblicz. dla C17H27CIN4O3: C, 55.05; H, 7.34; N, 15.11. Stwierdzone: C, 55.14; H, 7.51; N, 15.30.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(metoksyacetylo)benzylamino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ173).
Do roztworu OZ160 (342 mg, 0,84 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminę (255 mg, 2,53 mmoli) i metoksyacetylowy chlorek (137 mg, 1,26 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), i przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę oddzielono, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Pozostałość roztarto na proszek eterem uzyskując trioksolan OZ173 (110 mg, 30%, 3:2 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 132-134°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.47-2.20 (m, 22H), 3.38 (s, 1.8H), 3.48 (s, 1.2H), 3.99 (s, 1.2H). 4.23 (s, 0.8H), 4.46 (s, 1.2H), 4.55 (s, 0.8H), 4.42-4.58 (m, 1H), 7.09-7.46 (m, 5H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.41, 26.80, 26.87, 27.11, 28.74, 33.31, 33.54, 34.67, 34.74, 34.93, 36.29, 36.72, 44.76, 45.52, 51.71, 55.36, 59.20, 71.54, 72.30, 107.56, 111.65, 125.61, 126.74, 127.10, 127.30, 128.33, 128.78, 137.93, 139.04, 169.30, 169.82. Anal. Oblicz. dla C26H35NO5: C, 70.72; H, 7.99; N, 3.17. Stwierdzone: C, 70.76; H, 8.02; N, 3.08.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(metoksyacetylo)cykloheksyloamino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ174).
Do roztworu OZ162 (330 mg, 0,83 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminę (251 mg, 2,49 mmoli) i metoksyacetylu chlorek (135 mg, 1,24 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), i przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę oddzielono, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Pozostałość roztarto na proszek eterem uzyskując trioksolan OZ174 (109 mg, 30%, 4:1 mieszanina dwóch 1 diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 140-142°C (eter); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.02-2.20 (m, 30H), 2.32-2.72 (m, 2H), 2.81-3.05 (m, 1H), 3.40 (s, 2.4H), 3.42 (s, 0.6H), 3.48-3.69 (m, 1H), 4.02 (s, 1.6H), 4.03 (m, 0.4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 25.25, 26.00, 26.44, 26.84, 27.89, 29.77, 33.50, 34.21, 34.77, 36.32, 36.73, 55.51, 56.10, 58.84, 73.12, 73.71, 107.39, 107.52, 111.83, 168.17. Anal. Oblicz. dla C25H39NO5: C, 69.25; H, 9.07; N, 3.23. Stwierdzone: C, 69.12; H, 9.06; N, 3.23.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(2'-hydroksyamino-2'-oksoetylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ175).
Do roztworu OZ78 (322 mg, 1,0 mmol) w eterze (10 ml) w temp. 0°C dodano trietylaminę (202 mg, 2 mmole) i etyl chloromrówczan (217 mg, 2 mmole). Mieszaninę mieszano w temp. 0°C
PL 226 418 B1 przez 15 min przed dodaniem świeżo przygotowanego roztworu hydroksylaminy. [Zawiesina hydroksylaminy chlorowodorku (170 mg, 2,48 mmoli) i wodorowęglanu sodu (203 mg, 2,48 mmoli) w metanolu (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min. Supernatant zastosowano jak otrzymano]. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, rozcieńczono eterem (10 ml), przemyto wodą (10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy 1,5% metanol w CH2CI2) a następnie ponowna krystalizacja z etanolu dała trioksolan OZ175 (95 mg, 28%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 138-140°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, DMSCM6) δ 0.81-1.27 (m, 3H), 1.40-2.19 (m, 22H), 8.65 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.84, 26.25, 29.40, 32.60, 33.35, 34.26, 35.81, 36.13, 38.68, 108.33, 110.44, 167.91. Anal. Oblicz. dla C18H27NO5: C, 64.07; H, 8.07; N, 4.15. Stwierdzone: C, 64.11;
H, 8.10; N, 3.97.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(4'-karboksyfenoksy)metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ176).
Mieszaninę OZ166 (0,30 g, 0,68 mmoli), KOH (0,38 g), THF (10 ml), metanol (10 ml), i woda (2 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono do 5 ml, rozcieńczono wodą (15 ml), i zakwaszono stosując 1 M wodny roztwór HCl (1 ml). Otrzymane ciało stałe zebrano przez sączenie uzyskując trioksolan OZ176 (0,21 g, 75%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 165-168°C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) δ 1.15-1.27 (m, 2H). 1.50-2.17 (m, 21H), 3.88 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.99, 26.40, 26.53, 33.27, 34.45, 35.35, 35.95, 36.26, 72.09, 108.70, 110.71, 114.41, 123.04, 131.50, 162.47, 167.15. Anal. Oblicz. dla C24H30O6. C, 69.54; H, 7.30. Stwierdzone: C, 69.67; H, 7.21.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(1'H-1,2',4'-triazolo-1'-ylometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ177).
Do zawiesiny 60% NaH (0,08 g, 2 mmole) w DMF (4 ml) w atmosferze azotu w temp. 0°C dodano roztwór 1,2,4-triazolu (0,14 g, 2 mmole) w DMF (4 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 min przed dodaniem roztworu metanosulfonianu OZ119 (0,37 g, 1,0 mmoli) w DMF (4 ml) po kropli. Mieszaninę ogrzewano w temp. 50°C przez 2 godziny przed gaszeniem wodą (40 ml), a następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (3 x 30 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Krystalizacja pozostałości z heksanów/eteru (4:1) dała trioksolan OZ177 (0,21 g, 61%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 123-124°C (heksany/eter 4:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.42 (m, 2H), 1.50-2.19 (m, 21H), 4.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.43, 26.82, 27.48, 33.43, 34.75, 36.35,
36.47, 36.73, 54.84, 108.19, 111.57, 143.35, 152.10. Anal. Oblicz. dla C19H27N3O3: C, 66.06; H, 7.88; N, 12.16. Stwierdzone: C, 65.86; H, 8.06; N, 11.89.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(4'-metylosulfonylo)fenyl]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ178).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (0,54 g, 3 mmoli) i 4-[4-(metylosulfonylo)fenylo]cykloheksanonu (0,75 g, 3 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (50 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 30% octan etylu w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ178 (0,22 g, 18%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 132-135°C (heksany/CH2CH2 4:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.19 (m, 22H), 2.60-2.74 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.48, 26.88, 31.14,
34.48, 34.80, 36.43, 36.78, 42.94, 44.53, 107.95, 111.64, 127.59, 127.80, 138.45, 152.59. Anal. Oblicz. dla C23H30O5S: C, 66.00; H, 7.22. Stwierdzone: C, 66.08; H, 7.16.
Chlorowodorek cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(1H-imidazolo-1'-ylmetylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ179).
Do roztworu OZ145 (1,08 g, 3,1 mmoli) w eterze (80 ml) dodano 1 M eterowego HCl (3,5 ml). Otrzymany osad zebrano przez sączenie aby uzyskać trioksolan OZ179 (1,14 g, 97%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 153-156°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.46 (m, 2H),
I. 50-2.19 (m, 21H), 4.24 (brs, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 15.94 (brs, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.38, 26.77, 27.26, 33.20, 34.71, 36.29, 36.68, 37.17, 54.75, 107.85, 111.62,
119.72, 121.22, 135.82. Anal. Oblicz. dla C20H29CIN2O3: C, 63.06; H, 7.67; N, 7.35. Stwierdzone: C, 63,21; H, 7.63; N 7.30.
PL 226 418 B1
Chlorowodorek cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-[4'-(4',5'-dihydro-4',4'-dimetylo-2'-oksazolilo)fenylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ180).
Do roztworu OZ154 (0,21 g, 0,48 mmola) w eterze (9 ml) i CH2CI2 (1 ml) dodano 1 M eterowego HCl (0,5 ml). Otrzymany osad zebrano przez sączenie aby uzyskać trioksolan OZ180 (0,20 g, 88%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 143-145°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.582.25 (m, 28H), 2.58-2.80 (m, 1H), 4.69 (br s, 2H), 7.44 (br s, 2H), 8.40 (br s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.44, 26.84, 27.19, 30.87, 34.37, 34.76, 36.39, 36.74, 43.21, 63.92, 83.36, 107.83, 111.59, 117.60, 128.16, 131.38, 156.27, 168.98. Anal. Oblicz. dla C27H36CINO4: C, 68.41; H, 7.65; N, 2.95. Stwierdzone: C, 68.26; H, 7.80; N, 2.90.
Cytrynian cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ181).
Etap 1. Roztwór OZ146 (1,00 g, 2,36 mmoli) i monohydrat hydrazyny (0,50 g, 10 mmoli) w chloroformie (22,5 ml) i metanie 1 (2,5 ml) ogrzewano w atmosferze azotu w temp. 55°C przez 25 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i przesączono aby usunąć stałe produkty uboczne. Filtrat przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, CHCl3/MeOH/Et3N, 90:10:1) aby uzyskać cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (0,63 g, 91%) jako bezbarwne ciało stałe. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.22 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.60-2.10 (m, 21H), 2.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H). Etap 2. Do roztworu powyższej aminy (0,40 g, 1,36 mmoli) w acetonie (10 ml) dodano roztwór kwasu cytrynowego (0,25 g, 1,30 mmoli) w acetonie (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min i przesączono. Filtrat zatężono i traktowano eterem (25 ml). Otrzymany osad zebrano przez sączenie, ponownie rozpuszczono w metanolu (5 ml), i zatężono aby uzyskać 1 trioksolan OZ181 (0,30 g, 45%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 76-77°C; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.21 (m, 2H), 1.56-2.04 (m, 21H), 2.53 (AB system, 4H), 2.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.78 (br s, 3H), 11.50 (br s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.95, 26.37, 27.10, 33.01, 33.88, 34.40, 34.42, 35.90, 36.23, 43.61, 44.43, 71.35, 108.29, 110.81, 171.39. Anal. Oblicz. dla C23H35NO10*0,4H2O: C, 55.52; H, 7.36; N, 2.82. Stwierdzone: C, 55.25; H, 7.25; N, 2.66.
Adamantano-2-spiro-3'-3'-8'-[[2'-(1'-imidazolo-1'-ylo)etoksylo)karbonylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]-dekan (OZ182).
Do roztworu OZ72 (0,31 g, 1,0 mmol), trifenylofosfiny (0,26 g, 1,0 mmol), i 1-(2-hydroksyetylo)imidazolu (0,11 g, 1,0 mmol) w THF (10 ml) w temp. 0°C dodano po kropli roztwór diizopropylo azodikarboksylan (0,20 g, 1,0 mmol) w THF (2 ml). Mieszaninę następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed usunięciem rozpuszczalników. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 1% metanol w chlorku metylenu) aby uzyskać trioksolan OZ182 (0,21 g, 52%, 3:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 7576°C (eter/heksany 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.18 (m, 22H), 2.25-2.48 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.57 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 26.11, 26.27, 26.44, 26.47, 26.84, 26.87, 33.21, 33.40, 34.75, 34.76, 34.78, 34.81, 36.35,
36.37, 36.75, 36.78, 41.15, 45.87, 63.06, 107.65, 108.11, 111.38, 111.61, 119.02, 129.31, 137.33, 174.34. Anal. Oblicz. dla C32H30N2O5: C, 65.65; H, 7.51; N, 6.96. Stwierdzone: C, 65.86; H, 7.58; N, 6.78.
cis-Adamantano-2-spiro-3',8'-[4'-[(hydroksyamino)karbonylo]fenylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ183).
Mieszaninę chloromrówczanu etylowego (0,13 g, 1,2 mmola), OZ165 (0,41 g, 1,0 mmoli), i trietyloaminę (0,13 g, 1,3 mmoli), eter (5 ml), THF (5 ml), i DMF (5 ml) mieszano w temp. 0°C przez 1 godzinę. Substancję stałą usunięto przez sączenie, i filtrat dodano do świeżo przygotowanego roztworu hydroksylaminy. [Do zawiesiny KOH (84 mg, 1,5 mmoli) w metanolu (1 ml) w temp. 0°C dodano roztwór chlorowodorku hydroksylaminy (0,10 g, 1,5 mmoli) w metanolu (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. 0°C przez 15 min i przesączono aby usunąć stałe produkty uboczne. Filtrat zastosowano jak otrzymano. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono. Surowy produkt roztarto na proszek chlorem tworzy (6 ml) w temp. 45°C przez 10 min i schłodzono do temperatury pokojowej. Wytrącony osad zebrano przez sączenie i ponownie krystalizowane z chloroformu/metanolu (2:1) aby uzyskać trioksolan OZ183 (0,13 g, 33%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 167-168°C (chloroform/metanol 2:1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-2.17 (m, 22H), 2.57-2.80 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H),
PL 226 418 B1
11.14 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 26.03, 26.44, 31.06, 34.21, 34.48, 36.01, 36.30, 41.61, 108.26, 110.83, 126.82, 127.25, 130.92, 149.41, 164.47. Anal. Oblicz. dla C23H27NO5: C, 69.15; H, 7.32; N, 3.5; Stwierdzone: C, 68.89; H, 7.30; N, 3.70.
Chlorowodorek Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(cyklopropylometyamino)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ184).
Do roztworu OZ05 (555 mg, 2 mmole) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) dodano cyklopropanemetyloaminę (156 mg, 2,2 mmole) i kwasu octowego (10 kropli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min przed dodaniem triacetoksyborowodorku sodu (677 mg, 3,2 mmole). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin przed gaszeniem 1 M wodnym roztworem NaOH (2 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (40 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (2 x 10 ml), wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze (2 ml), poddano działaniu nadmiaru 2 M eterowego HCl i przesączono uzyskując trioksolan OZ184 (401 mg, 54%, 1:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 110°C dec (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.39-0.60 (m, 2H), 0.61-0.85 (m, 2H), 1.22-1.43 (m, 1H), 1.59-2.45 (m, 22H), 2.76-3.02 (m, 2H), 3.08-3.35 (m, 1H), 9.65 (br s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 4.83, 4.87, 7.06, 7.13, 25.87, 25.94, 26.37, 26.73, 26.17, 32.29, 34.67, 34.70, 34.79, 36.20, 36.28, 36.66, 48.93, 49.25, 54.42, 54.60, 106.74, 106.75, 111.77, 112.28. Anal. Oblicz. dla C20H32CINO3: C, 64.94;
H, 8.72; N, 3.79. Stwierdzone: C, 65.18; H, 8.56; N, 3.83,
Chlorowodorek adamantano-2-spiro-3'-8'-(cyklopropyloamino)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ185).
Do roztworu OZ05 (555 mg, 2 mmole) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) dodano cyklopropylaminę (125 mg, 2,2 mmole) i kwas octowy (10 krople). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min przed dodaniem triacetoksyborowodorku sodu (677 mg, 3,2 mmole). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin przed gaszeniem 1 M wodnym roztworem, NaOH (2 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (40 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (2 x 10 ml), wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze (2 ml), poddano działaniu nadmiaru 2 M eterowego HCl, i przesączono uzyskując trioksolan OZ185 (348 mg, 49%, 1:1 mieszanina dwóch diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 102-103°C dec (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.69-1.05 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 2H), 1.59-2.21 (m, 20H), 2.22-2.45 (m, 2H), 2.46-2.69 (m, 1H), 3.01-3.39 (m, 1H), 9.62 (br s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 3.85, 26.21, 26.24, 26.40, 26.76, 26.80, 27.49, 27.94, 32.35, 34.70, 34.73, 34.86, 36.24, 36.32, 36.70, 56.85, 57.19, 106.76, 106.78, 111.84, 112.34. Anal. Oblicz. dla C19H30ClNO3: C, 64.12; H, 8.50; N, 3.94. Stwierdzone: C, 64.00; H, 8.38; N, 3.84.
cis-Adamantano-2-Spiro-3'-8'-[(metoksyacetylo)amino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ186).
Do roztworu OZ137 (550 mg, 1,74 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminę (350 mg, 3,48 mmoli) i metoksyacetylowy chlorek (198 mg, 1,82 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2Cl2 (10 ml), i przemyto wodą (10 ml) tą solanką (10 ml). Organiczną warstwę oddzielono, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 85% eter w heksanach) uzyskując trioksolan OZ186 (379 mg, 62%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 105-106°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
I. 40-1.61 (m, 2H), 1.62-2.21 (m, 20H), 3.41 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.80-3.96 (m, 1H), 6.35-6.49 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.34, 26.72, 29.67, 32.56, 34.64, 36.20, 36.63, 45.84, 58.94, 71.83, 107.53, 111.47, 168.65. Anal. Oblicz. dla C19H29NO5: C, 64.93; H, 8.32; N, 3.99. Stwierdzone: C, 64.81; H, 8.31; N, 3.91.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(dimetyloamino)karbonylo]amino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ187).
Do roztworu OZ137 (550 mg, 1,74 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminę (352 mg, 3,48 mmoli) i dimetylokarbamoilowy chlorek (197 mg, 1,82 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), i przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę oddzielono, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 90% eter w heksanach) uzyskując trioksolan OZ187 (346 mg, 57%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 142-144°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.321.55 (m, 2H), 1.62-2.21 (m, 20H), 2.88 (s, 6H), 3.62-3.85 (m, 1H), 4.15-4.29 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.42, 26.79, 30.67, 32.86, 34.72, 36.07, 36.28, 36.72, 47.91, 107.94, 111.45, 157.69. Anal. Oblicz. dla C19H30N2O4: C, 65.12; H, 8.63; N, 7.99. Stwierdzone: C, 65.30; H, 8.68; N, 8.06.
PL 226 418 B1
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-morfolinylokarbonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ188).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminę (202 mg, 2 mmole) w CH2CI2 (7 ml) w temp. 0°C dodano 4-morfolinokarbonylowy chlorek (170 mg, 1,1 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) solanką (10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Krystalizacja pozostałości z etanolu dała trioksolan OZ188 (310 mg, 82%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 132-134°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.21 (m, 18H), 3.18-3.28 (m, 4H), 3.29-3.58 (m, 4H), 3.603.82 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.42, 26.82, 34.37, 34.73, 34.82, 36.39, 36.70, 44.59, 47.41, 66.62, 107.03, 112.04, 163.66. Anal. Oblicz. dla C20N30N2O5: C, 63.47; H, 7.99; N, 7.40. Stwierdzone: C, 63.24; H, 7.84; N, 7.44.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[2'-(4'-morfolinylo)-2'-oksoetylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ189).
Do roztworu OZ78 (322 mg, 1,0 mmoli) w eterze (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminę (202 mg, mmole) i chloromrówczan etylowy (217 mg, 2 mmoli). Mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 15 min. przed dodaniem morfoliny (175 mg, 2 mmole). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 12 godzin, rozcieńczono eterem (10 ml), przemyto wodą (10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez krystalizację z etanolu aby uzyskać trioksolan OZ189 (290 mg, 74%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 118-120°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.35 (m, 2H), 1.60-2.16 (m, 21H), 2.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.383.54 (m, 2H), 3.55-3,82 (m, 6H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.48, 26.86, 30.28, 33.26, 34.05, 34.79, 36.39, 36.79, 39.01, 41.93, 46.18, 66.66, 66.97, 108.58, 111.35, 170.67. Anal. Oblicz. dla C22H33NO5: C, 67.49; H, 8.50; N, 3.58. Stwierdzone: C, 67.46; H, 8.39; N, 3.34.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-dimetyloaminosulfonylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ190).
Do mieszany roztworów OZ80 (301 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminę (0,4 ml, 3 mmoli) i dimetylaminosulfonylowy chlorek (0,13 ml, 1,2 mmole). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny przed usunięciem rozpuszczalnika. Pozostałość rozcieńczono eterem (15 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml), wysuszono w obecności
MgSO4 i zatężono. Krystalizacja pozostałości z eteru/heksanów (1:1) dała trioksolan OZ190 (301 mg, 1
81%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 104-106°C (eter/heksany 1:1); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.17 (m, 18H), 2.82 (s, 6H), 3.29-3.53 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.40, 26.79, 34.24, 34.71, 34.80, 36.36, 36.67, 38.18, 44.51, 106.23, 112.25. Anal. Oblicz. dla C17H25N3O5S: C, 54.82; H, 7.58; N, 7.52, Stwierdzone: C, 54.70; H, 7.33; N, 7.50.
Chlorowodorek adamantano-2-spiro-3'8'-amidino-1',2'-4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ191).
Do zmieszanego roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminy (202 mg, 2 mmole) w DMF (2 ml) i CH2CI2 (2 ml) w temperaturze pokojowej dodano N,N'-diizopropyloetyloaminę (130 mg, 2 mmole). Po dodaniu 1H-pirazolo-1-karboksamidowego chlorowodorku (147 mg, 1 mmoli). Mieszaninę reakcyjną stała się kłaczkowatą zawiesiną. Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w czasie, w którym mieszaninę reakcyjną przekształcono w przejrzysty roztwór. Dodanie suchego eter (15 ml) do powyższego roztworu wytworzyło bezbarwny osad, który następnie przesączono i przemyto eterem (3 x 5 ml). Zebrane ciało stałe ponownie krystalizowano z eteru/CH2Cl2 (3:1) uzyskując trioksolan OZ191 (302 mg, 88%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 144-148°C (eter/CH2Cl2, 3:1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-2.17 (m, 18H), 3.41-3.69 (m, 4H), 7.72 (s, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.93, 26.31, 33.61, 34.38, 34.43, 35.76, 36.15, 43.39, 106.29, 111.74, 156.36. Anal. Oblicz. dla C16H26ClN3O3: C, 55.89; H, 7.62; N, 12.22. Stwierdzone: C, 55.73; H, 7.54; N, 12.23.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-chlorofenyloamino)karbonylo]-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ192).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminy (202 mg, 2 mmole) w CH2CI3 (7 ml) w temp. 0-5°C dodano 4-chlorofenylo izocyjanian (154 mg, 1 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), i przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez krystalizację z metanolu, aby uzyskać trioksolan OZ192 (346 mg, 83%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 132-134°C (metanol): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.612.17 (m, 18H), 3.42-3.77 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.17-7.37 (m, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.41, 26.81, 34.34, 34.73, 34.82, 36.38, 36.67, 42.34, 106.65, 112.32, 121.19, 128.20, 128.86, 137.53, 154.46. Anal. Oblicz. dla C22H27ClN2O4: C, 63.08, H, 6.50; N, 6.69. Stwierdzone: C, 62.95; H, 6.36; N, 6.65.
PL 226 418 B1
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-fluorofenoksy)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ193).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i 4-(4-fluorofenoksy)cykloheksanonu (950 mg, 5,1 mmoli) w cykloheksano (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% eter w heksanach) a następnie ponowną krystalizacją z etanolu/CH3C12 (19:1), aby uzyskać trioksolan OZ193 (250 mg, 13%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 102-104°C (etanol/CH2Cl2 19:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.57-2.21 (m, 22H), 1.29-1.41 (m, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.91-7.05 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.48, 26.88, 27.82, 30.06, 34.79, 34.85, 36.43, 36.79, 72.54, 108.22, 111.71, 115.87 (d, J = 23.3 Hz), 117.44 (d, J = 8.2 Hz), 153.44, 157.34 (d, J = 239.0 Hz). Anal. Oblicz. dla C22H27FO4: C, 70.57; H, 7.27. Stwierdzone: C, 70.71; H, 7.33.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(diizopropyloamino)karbonylo]-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ194).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminy (303 mg, 3 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0-5°C dodano diizopropylokarbamoilowy chlorek (164 mg, 1 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), i przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez krystalizację z metanolu, aby uzyskać trioksolan OZ194 (290 mg, 74%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 114-116°C (metanol); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 1.60-2.21 (m, 18H), 3.11-3.39 (m, 4H), 3.60 (sep, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 21.57, 26.44, 26.84, 34.39, 34.72, 34.81, 36.40, 36.73, 45.26, 47.52, 107.29, 111.79, 163.59. Anal. Oblicz. dla C22H36N2O4: C, 67.32; H, 9.24; N, 7.14. Stwierdzone: C, 67.14; H, 9.13; N, 7.11.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(tert-butyloacetylo)amino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ195).
Do roztworu OZ137 (550 mg, 1,74 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminy (529 mg, 5,22 mmole) i tert-butylacetylowy chlorek (304 mg, 2,26 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), i przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę oddzielono, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 75% eter w heksanach) uzyskując trioksolan OZ195 (335 mg, 51%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 142-144°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.02 (s, 9H), 1.30-1.51 (m, 2H), 1.52-1.99 (m, 20H), 1.96 (s, 2H), 3.79-3.95 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.44, 26.82, 29.77, 30.00, 30.79, 32.76, 34.76, 36.31, 36.74, 46.45, 50.69, 107.76, 111.63, 170.97. Anal. Oblicz. dla C22H35NO4: C, 69.99; H, 9.34; N, 3.71. Stwierdzone: C, 70.15; H, 9.38; N, 3.65.
cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-[(3'-karboksy-1'-oksopropylo)amino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ196).
Do roztworu OZ137 (550 mg, 1,74 mmoli) w CH2Cl2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietylaminę (350 mg, 3,48 mmoli) i bezwodnik bursztynowy (176 mg, 1,74 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, zatężono, i roztarto na proszek z wodą (3 x 10 ml), heksanami (2 x 10 ml), i THF (5 ml) uzyskując trioksolan OZ196 (350 mg, 53%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 122-124°C (THF); 1H NMR (500 MHz, DMSO0) δ 1.33-1.57 (m, 2H), 1.62-2.19 (m, 20H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.42-2.57 (m, 2H), 3.65-3.82 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 26.00, 26.39, 29.34, 29.43, 32.20, 34.43, 35.88, 36.26, 45.65, 108.07, 110.81, 170.41, 173.99. Anal. Oblicz. dla C20H29NO6: C, 63.31; H, 7.70; N, 3.69. Stwierdzone: C, 63.46; H, 7.68; N, 3.84.
cis-Adamantano-2-piro-3'-8'-[(2',5'-diokso-1'-pirolidynylo)metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ197).
Do roztworu OZ119 (0,29 g, 1 mmoli), trifenylofosfiny (0,42 g, 1,6 mmoli), i bursztynian (0,11 g, 1,1 mmoli) w THF (6 ml) w temp. 0°C dodano roztwór DIPAD (0,32 g, 1,6 mmoli) w THF (1 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika, surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% eter w heksanach) a następnie ponowną krystalizacją z heksanu/CH2Cl2 (3:1) uzyskując trioksan OZ197 (0,30 g, 80%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 147-148°C (heksany/CH2Cl2 3:1); 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1.37-1.59 (m, 2H), 1.61-2.35 (m, 21H), 2.92 (s, 4H), 3.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.39, 26.79, 27.70,
PL 226 418 B1
28.02, 33.46, 34.69, 34.71, 34.74, 36.28, 36.71, 43.75, 108.32, 111.25, 177.26. Anal. Oblicz. dla C21H29NO5: C, 67.18; H, 7.79; N, 3.73. Stwierdzone: C, 67.12; H, 7.81; N, 3.63.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(3'-karboksyfenylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ198).
Mieszaninę OZ208 (0,38 g, 0,92 mmole), KOH (0,36 g), THF (10 ml), metanol (10 ml), i woda (2 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono wodą (10 ml), i zakwaszono stosując 1 M wodny roztwór HCl do pH - 2. Otrzymane ciało stałe zebrano przez sączenie i przemyto heksanami/eter (10 ml, 2:1) uzyskując trioksolan OZ198 (0,28 g, 79%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 150-152°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.63-2.22 (m, 22H), 2.582.73 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.51, 26.91, 31.31, 34.63, 34.82, 36.43, 36.82, 42.72, 108.21, 111.49, 128.13, 128.60, 125.75, 129.46, 132.06, 146.59, 171.58. Anal. Oblicz. dla C23H28O5: C, 71.85; H, 7.34. Stwierdzone: C, 71.74; H, 7.30.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-carbamoylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ199).
Do roztworu OZ80 (450 mg, 1,49 mmoli) w CH2CI2 (12 ml) w temperaturze pokojowej dodano pirydynę (1,2 ml, 14,9 mmoli), HOAc (0,82 ml, 14,9 mmoli), trietyloaminę (0,4 ml, 2,98 mmoli), i cyjanian potasu (243 mg, 2,98 mmoli). Po mieszaniu przez 35 godzin mieszaninę reakcyjną przelano do mieszaniny eteru (50 ml) i wody (50 ml). Organiczną warstwę oddzielono, przemyto solanką (15 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Krystalizacja pozostałości z eteru/CH2Cl2 (3:1) doprowadziła do trioksolanu OZ199 (449 mg, 98%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 140142°C (eter/CH2Cl2 3:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.57-2.21 (m, 18H), 3.31-3.69 (m, 4H), 4.55 (s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.41, 26.81, 34.27, 34.73, 34.81, 36.37, 36.69, 42.25, 106.72, 112.21, 157.65. Anal. Oblicz. dla C16H24N2O4-0.4H2O: C, 60.89; H, 7.92; N, 8.88. Stwierdzone: C, 60.86; H, 7.60; N, 8.84.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-p'-(etylsulfonylo)etylo]-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ200).
Do zmieszanego roztworu OZ80 (450 mg, 1,49 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) i metanol (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminę (0,4 ml, 2,98 mmoli) po siarczanie etylu winylu (0,15 ml, 1,49 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, przed usunięciem rozpuszczalników. Pozostałość rozcieńczono eterem (15 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml), wysuszono (MgSO4), i zatężono. Krystalizacja surowego produktu z eteru/heksanów (1:1) prowadziła do trioksolanu OZ200 (415 mg, 72%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 105-107°C (eter/heksany 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.57-2.21 (m, 18H), 2.41-2.59 (m, 2H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 7.4 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 6.59, 26.40, 26.80, 34.33, 34.71, 34.79, 36.34, 36.69, 48.56, 49.74, 50.94, 51.10, 106.54, 111.85. Anal. Oblicz. dla C19H31NO5S: C, 59.19; H, 8.10; N, 3.63. Stwierdzone: C, 58.98; H, 7.95; N, 3,65.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(4'-fluorophcnylo)amino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ201).
Do roztworu OZ05 (555 mg, 2 mmole) w 1,2-dichloroctan (10 ml) dodano 4-fluoroanilinę (236 mg, 2,12 mmole) i kwasu octowego (10 kropli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min przed dodaniem triacetoksyborowodoru (677 mg, 3,2 mmole). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin przed gaszeniem 1 M wodnym roztworem NaOH (2 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (40 ml), przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (2 x 10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono uzyskując olej (517 mg, 69%, 2:1 mieszanina dwóch diastereomerów). W wyniku rozcierania z eterem i heksanem trioksolanu otrzymano OZ201 (280 mg, 37%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 118-120°C (heksany); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.52 (m, 2H), 1.53-2.21 (m, 20H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.28-3.49 (m, 1H), 6.41-6.63 (m, 2H), 6.776.99 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.46, 26.87, 30.10, 32.75, 34.77, 34.81, 36.34, 36.76, 50.92, 108.08, 111.58, 114.14 (d, J = 7.3 Hz), 115.71 (d, J = 22.4 Hz), 143.44, 155.70 (d, J = 234.9 Hz). Anal. Oblicz. dla C22H25FNO3: C, 70.75; H, 7.56; N, 3.75. Stwierdzone: C, 70.85; H, 7.42; N, 3.76.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(2'-acetoksy-2'-metylopropionylo)amino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]-dekan (OZ202).
Do roztworu OZ137 (550 mg, 1,74 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminę (529 mg, 5,22 mmoli) i 2-acetoksy-2-metylpropionylu chlorek (430 mg, 2,61 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), i przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę oddzielono, wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono.
Surowy produkt oczyszczano przez rozcieranie na proszek z heksanami uzyskując trioksolan OZ202 1 (350 mg, 49%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 130-132°C (heksany); 1H NMR
PL 226 418 B1 (500 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.52 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.62-2.06 (m, 20H), 2.07 (s, 3H), 3.75-3.95 (m, 1H), 5.77-5.93 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 21.1, 24.29, 26.43, 26.81, 29.73, 32.68, 34.75, 36.30, 36.73, 46.51, 81.35, 107.66, 111.65, 169.15, 172.35. Anal. Oblicz. dla C22H33NO6: C, 64.84; H, 8.16; N, 3.44. Stwierdzone: C, 64.80; H, 7.93; N, 3.52.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[1'-pirolidynylokarbonylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ203).
Do roztworu OZ80 (301 mg, 1 mmoli) i trietyloaminy (303 mg, 3 mmoli) CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano chlorek 1-pirolidomekarbonylowy (118 mg, 1 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), i przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę oddzielono, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Krystalizacja pozostałości z metanolu dała trioksolan OZ203 (152 mg, 42%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 130-132°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.15 (m, 22H), 3.23-3.57 (m, 8H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 25.53, 26.44, 26.83, 34.51, 34.73, 34.82, 36.40, 36.72, 43.94, 48.38, 107.26, 111.90, 162.56. Anal. Oblicz. dla C20H30N2O4: C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73. Stwierdzone: C, 66.33; H, 8.30; N, 7.60.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(4'-metoksykarbonylfenylo)metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ204).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i 4-[(4-metoksykarbonylfenylo)metylo]cykloheksanonu (1,27 g, 5 mmoli) w cykloheksanie (80 ml) i CH2CI2 (20 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% eter w heksanach) i następna ponowna krystalizacja z etanolu/CH2Cl2 (19:1) aby uzyskać trioksolan OZ204 (950 mg, 46%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 104-106°C (etanol/CH2Cl2 19:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.37 (m, 2H), 1.49-2.07 (m, 21H), 2.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.48, 26.87, 29.90, 34.08, 34.78, 36.38, 36.80, 38.00, 42.86, 51.95, 108.76, 111.28, 127.91, 129.08, 129.57, 146.42, 167.12. Anal. Oblicz. dla C25H32O5: C, 72.79; H, 7.82. Stwierdzone: C, 72.72; H, 7.85.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(2'-hydroksy-2'-metylopropylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ205).
Tu roztwór OZ61 (350 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 w temp. -78°C dodano metylolit (3 ml, 1,6 M w eterze, 4,8 mmoli). Reakcję mieszano w temp. -78°C przez 2 godziny przed gaszeniem wodą. Organiczną warstwę oddzielono, i wodną warstwę ekstrahowano CH2CI2 (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez krystalizację z etanolu aby uzyskać trioksolan OZ205 (262 mg, 78%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 96-98°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 6H), 1.21-1.37 (m, 2H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.43-1.61 (m, 1H), 1.62-2.09 (m, 20H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.49, 26.89, 30.03, 31.99, 32.47, 34.31, 34.78, 34.80, 36.40, 36.82, 49.76, 71.39, 108.62, 111.17. Anal. Oblicz. dla C20H32O4: C, 71.39; H, 9.59. Stwierdzone: C, 71.44; H. 9.39.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(2',4'-diokso)-3'-imidazolidinylo)-metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ206).
Do roztworu OZ119 (0,29 g, 1 mmoli), trifenylofosfiny (0,42 g, 1,6 mmoli), i hydantoiny (0,11 g, 1,1 mmoli) w DMF (6 ml) i THF (6 ml) w temp. 0°C dodano roztwór DIPAD (0,32 g, 1,6 mmoli) w THF (1 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Po usunięciu rozpuszczalników, surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 25% aceton w heksanach) i następnie ponowna krystalizacja z heksanów/CH2Cl2 (5:1) uzyskując trioksolan OZ206 (0,21 g, 56%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 158-160°C (heksany/CH2Cl2 5:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.41 (m, 2H), 1.58-2.19 (m, 21H), 3.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 5.81 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.47, 26.87, 27.69, 33.54, 34.77, 34.79, 35.10, 36.36, 36.79, 43.76, 46.27, 108.43, 111.36, 158.35,
171.31. Anal. Oblicz. dla C20H28N2O5: C, 63.81; H, 7.50; N, 7.44. Stwierdzone: C, 63.68; H, 7.31; N, 7.39.
Tosylan cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ207).
Do roztworu cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (1,465 g, 5 mmoli) w eterze (60 ml) i CH2Cl2 (20 ml) dodano roztwór p-TsOH (0,96 g, 5 mmoli) w eterze (80 ml). Otrzymaną mieszaninę umieszczono w temp. -20°C przez noc. Substancję stałą zebrano przez sączenie aby uzyskać trioksolan OZ207 (2,24 g, 96%) jako bezbarwne ciało stałe, temperatura topnienia
PL 226 418 B1
162-164°C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.23 (m, 2H), 1.51-2.07 (m, 21H), 2.29 (s, 3H), 2.68 (app t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (brs, 3H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 20.93, 25.95, 26.36, 27.08, 32.99, 33.86, 34.40, 34.41, 35.89, 36.22, 43.63, 108.28, 110.80, 125.65, 128.21, 137.77, 145.87. Anal. Oblicz. dla C24H35NO6S: C, 61.91; H, 7.58; N, 3.01. Stwierdzone: C, 61.78; H, 7.38; N, 2.97.
cis-adamantano-1-spiro-3'-8'-[(8'-etoksykarbonylo)fenylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ208).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (0,65 g, 2,6 mmoli) i 4-[3-(etoksykarbonylo)fenylo]cykloheksanonu (0,47 g, 2,6 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (25 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ208 (0,50 g, 47%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 72-73°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.61-2.21 (m, 22H), 2.55-2.69 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 14.35, 26.50, 26.90, 31.33, 34.64, 34.81, 36.43,
36.81, 42.78, 60.90, 108.24, 111.47, 127.48, 127.98, 128.41, 130.62, 131.21, 146.38, 166.70. Anal. Oblicz. dla C25H32O5: C, 72.79; H, 7.82. Stwierdzone: C, 72.61; H, 7.60.
Mesylan cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ209).
Do roztworu cis-adamantano-1-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (0,30 g, 1,02 mmola) w eterze (10 ml) i CH2CI2 (5 ml) dodano roztwór metanosulfonowego kwasu (0,10 g, 1,04 mmola) w eterze (30 ml). Otrzymaną mieszaninę zatężono do 10 ml i umieszczono w temp. -20°C przez noc. Substancję stałą zebrano przez sączenie aby uzyskać trioksolan OZ209 (0,34 g, 86%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 146-148°C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.23 (m, 2H), 1.51-2.07 (m, 21H), 2.34 (s, 3H), 2.69 (app t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.70 (br s, 3H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.95, 26.36, 27.09, 33.01, 33.85, 34.39, 34.41, 35.89, 36.22, 43.61, 108.28, 110.79. Anal. Oblicz. dla C18H31NO6S: C, 55.50; H, 8.02; N, 3.60. Stwierdzone: C, 55.41; H, 7.94; N, 3.58.
cis-Adamantano-1-spiro-3',5'-[(fenylosulfonylo)metylo]-1',2',4'-trioksa-S'-azaspiro[4.5]dekan (OZ210).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (1,79 g, 10 mmoli) i 4-[(fenylosulfonylo)metylo]cykloheksanonu (1,20 g, 4,76 mmoli) w pentanie (50 ml) i CH2CI2 (25 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 33% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ210 (0,78 g, 39%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 120-122°C (eter/heksany 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.46 (m, 2H), 1.60-2.21 (m, 21H), 2.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.44, 26.83, 30.11, 31.19, 33.69, 34.75, 34.76, 36.35, 36.75, 61.79, 107.77, 111.53, 127.73,
129.32, 133.63, 140.21. Anal. Oblicz. dla C23H30O5S: C, 66.00; H, 7.22. Stwierdzone: C, 66.15;
H, 7.10, cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(1-H-pirazolo-1'-ylometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ211).
Do zawiesiny 60% NaH (0,08 g, 2 mmole) w DMF (4 ml) w atmosferze azotu w temp. 0°C dodano roztwór pirazolo (0,14 g, 2 mmole) w DMF (4 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 min przed dodaniem roztworu metanosulfonanianu OZ119 (0,37 g, 1,0 mmoli) w DMF (4 ml) dodano po kropli. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temp. 50°C przez 2 godziny, gaszono wodą (40 ml), a następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (3 x 30 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 33% eter w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ211 (0,28 g, 81%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnien ia 103106°C (heksany/CH2Cl2, 4:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.37 (m, 2H), 1.53-2.18 (m, 21H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.51 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.47, 26.85, 27.63, 33.60, 34.77, 36.37, 36.78, 37.16, 57.46, 105.02, 108.52, 111.43, 129.63, 139.41. Anal. Oblicz. dla C20H28N2O3: C, 69.74; H, 8.19; N, 8.13. Stwierdzone: C, 69.88; H, 8.18; N, 8.17.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(1',1'-dioksydo-3'-okso-1',2'-benzoizotiazolo-2'(3'H)-ylo)metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ212).
Do roztworu OZ119 (0,29 g, 1 mmoli), trifenylofosfiny (0,42 g, 1,6 mmoli) i sacharyny (0,20 g,
I, 1 mmoli) w THF (10 ml) w temp. 0°C dodano roztwór DIPAD (0,32 g, 1,6 mmol) w THF (1 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika, surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu ko74
PL 226 418 B1 lumny (żel krzemionkowy, 25% eter w heksanach) a następnie ponownie krystalizowano z heksanów/CH2Cl2 (4:1) uzyskując trioksolan OZ212 (0,17 g, 37%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 152-155°C (heksany/CH2Cl2, 4:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.45 (m, 2H), 1.59-2.18 (m, 21H), 3.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.49, 26.88, 27.79, 33.50, 34.79, 34.80, 35.14, 36.39,
36.81, 44.49, 108.43, 111.39, 120.93, 125.22, 127.33, 134.31, 134.73, 137.64, 159.26. Anal. Oblicz. dla C24H29NO6S: C, 62.73; H, 6.36; N, 3.05. Stwierdzone: C, 62.74; H, 6.18; N, 3.02.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(metoksyamino)karbonylo]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ213).
Do roztworu OZ78 (322 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietylaminę (202 mg, 2 mmole) i etylowy chloromrówczan (217 mg. 2 mmole). Po mieszaniu mieszaniny w temp. 0°C przez 15 min, dodano metoksylaminę. [Do zawiesiny metoksyloaminowego chlorowodorku (167 mg, 2 mmole) w metanolu (5 ml) dodano NaHCO2 (164 mg, 2 mmole). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min]. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), przemyto wodą (10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez krystalizację z metanolu aby uzyskać trioksolan OZ213 (0,17 g, 48%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 72-74°C (metanol); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.21 (m, 2H), 1.45-2.11 (m, 23H), 3.56 (s, 3H), 10.93 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d4) δ 25.96, 26.37, 29.54, 32.64, 33.50, 34.40, 35.91, 36.25, 38.86, 63.34, 108.49, 110.64, 168.09. Anal. Oblicz. dla C19H29NO5: C, 64.93; H, 8.32; N, 3.99. Stwierdzone: C, 64.79; H, 8.13; N, 3.76.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(4'-karboksyfenylo)metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ214).
Mieszaninę OZ204 (412 mg, 1 mmoli), NaOH (120 mg, 3 mmoli), metanolu (10 ml), i wody (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po usunięciu rozpuszczalników, pozostałość zakwaszono 6 M wodnym roztworem HCl (4 ml) do pH = 2, i otrzymany osad zebrano przez sączenie i dalsze krystalizowanie z 95% etanolu uzyskując trioksolan OZ214 (182 mg, 46%) jako bezbarwne ciało stałe, temperatura topnienia 160-162°C (95% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.091.39 (m, 2H), 1.43-2.22 (m, 21H), 2.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.49, 26.88, 29.92, 34.08, 34.79, 36.39, 36.80, 38.00, 42.95, 108.74, 111.31, 126.98, 129.23, 130.24, 147.48, 171.61. Anal. Oblicz. dla C24H30O5: C, 72.34; H, 7.59. Stwierdzone: C, 72.16; H, 7.37.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-ftalimidoetylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ215).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i 4-ftalimidoetylocykloheksanonu (1,35 g, 5 mmoli) w cykloheksanie (85 ml) i CH2CI2 (15 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 15% eter w heksanach) a następnie krystalizację z etanolu aby uzyskać trioksolan OZ215 (1,33 g, 61%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 136-138°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.43 (m, 3H), 1.49-2.21 (m, 22H), 3.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62-7.78 (m, 2H), 7.79-7.97 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.48, 26.87, 29.81, 33.78, 34.04, 34.76, 34.79, 36.05, 36.38, 36.80, 108.73, 111.18, 123.14, 132.16, 133.84, 168.33. Anal. Oblicz. dla C26H31NO5: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. Stwierdzone: C, 71.50; H, 6.93; N, 3.16.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-pirydynylometylo)-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ216).
Do zmieszanego roztworu OZ80 (200 mg, 0,66 mmoli) w 1 ,2-dichloroetanie (5 ml) w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminę (0,2 ml, 1,2 mmole) a następnie 4-pirydynokarboksyaldehyd (71 mg, 0,66 mmoli) i triacetoksyborowodorek sodowy (197 mg, 0,924 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, gaszono nasyconym wodnego roztworu NaHCO3 (5 ml), i ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Krystalizacja surowego produkt z eteru/metanolu (3:1) dała trioksolan OZ216 (167 mg, 71%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 124-126°C (eter/metanol 3:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 51.59-2.19 (m, 18H), 2.37-2.51 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 7.27 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.45, 26.87, 34.45, 34.74, 34.83, 36.40, 36.75, 51.24, 61.20, 106.94, 111.70, 123.63, 148.00, 149.81. Anal. Oblicz. dla C21H28N2O3: C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86, Stwierdzone: C, 70.80; H, 7.77; N, 7.65.
PL 226 418 B1 cis-Adamantano-1-spiro-3'-8'-[[(2'-tiazolilo)amino)karbonylo)metylo]-1',2',4'-trioksapiro[4.5]dekan (OZ217).
Do roztworu OZ78 (322 mg, 1 mmoli) w CH2Cl2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminę (303 mg, 3 mmoli) i chloromrówczan etylowy (217 mg, 2 mmoli). Mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 15 min przed dodaniem 2-aminotiazolu (100 mg, 1 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, zatężono, i roztarto na proszek wodą. Surowy produkt oczyszczano przez krystalizację z etanolu aby uzyskać trioksolan OZ217 (0,29 g, 72%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 160-162°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.47 (m, 2H), 1.51-2.18 (m, 21H), 2.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 12.51 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.46, 26.84, 30.10, 33.23, 33.91, 34.77, 36.37, 36.77, 42.81, 108.35, 111.45, 113.68, 136.10, 159.96, 170.18. Anal. Oblicz. dla C21H28N2O4S: C, 62.35; H, 6.98; N, 6.93. Stwierdzone: C, 62.28; H, 6.92; N, 6.87.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(1'-piperydynylokarbonylo)metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ218).
Do roztworu OZ78 (322 mg, 1,0 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminę (202 mg, 2 mmole) i chloromrówczan etylowy (217 mg, 2 mmole). Mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 15 min przed dodaniem piperydyny (100 mg, 1,2 mmole). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, zatężono, i roztarto na proszek wodą. Surowy produkt oczyszczano przez krystalizację z etanolu aby uzyskać trioksolan OZ218 (0,24 g, 62%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 98-100°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.39 (m, 2H), 1.43-2.17 (m, 27H), 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30-3.49 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 24.57, 25.66, 26.49, 26.60, 26.87, 30.31, 33.43, 34.11, 34.79, 36.39, 36.81,
39.26, 42.69, 46.87, 108.72, 111.29, 170.28. Anal. Oblicz. dla C23H35NO4 C, 70.92; H, 9.06; N, 3.60. Stwierdzone: C, 70.83; H, 8.99; N, 3.60.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(1'H-imidazolo-1'-yletylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ219).
Etap 1. Do roztworu OZ89 (924 mg, 3 mmoli) i trietyloaminy (606 mg, 6 mmoli) w C H 2CI2 (30 ml) w temp. 0°C dodano chlorku metanosulfonylu (516 mg, 4,5 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, rozcieńczono CH2Cl2 (20 ml), i przemyto wodą (2 x 10 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono aby uzyskać metanosulfonian (1,16 g, 100%) jako bezbarwne ciało stałe. Etap 2. Do roztworu imidazolu (100 mg, 1,5 mmoli) w DMF (5 ml) dodano 60% NaH (73 mg, 1,9 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 15 min przed dodaniem po kropli roztworu powyższego metanosulfonianu (0,40 g, 1 mmoli) w DMF (2 ml). Mieszaninę ogrzewano w temp. 50°C przez 3 godziny, gaszono wodą (15 ml), a następnie ekstrahowano eter (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Krystalizacja pozostałości z heksany/eter (19:1) dała trioksolan OZ219 (0,22 g, 61%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 116-118°C (heksany/eter, 19:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.111.39 (m, 3H), 1.51-2.18 (m, 22H), 3.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.46, 26.85, 29.80, 33.26, 33.93, 34.77, 36.38, 36.77, 37.35, 44.81, 108.48, 111.40, 118.65, 129.52, 136.95. Anal. Oblicz. dla C21H30N2O3: C, 70.36; H, 8.44; N, 7.81. Stwierdzone: C, 70.14; H, 8.27; N, 7.81.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-benzylo-1',2',4'-trioksa-8'-azaspiro[4.5]dekan (OZ220).
Do zmieszanego roztworu OZ80 (200 mg, 0,66 mmoli) w 1,2-dichloroetanie (5 ml) w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminę (0,2 ml, 1,2 mmol) a następnie benzaldehyd (70 mg, 0,66 mmoli) i triacetoksyborowodór sodu (197 mg, 0,924 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, gaszono nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (5 ml), i ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono w obecności MgSO4 przesączono, i zatężono. Krystalizacja surowego produktu z eteru/metanolu (3:1) dała trioksolan OZ220 (177 mg, 1
75%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 108-110°C (eter/metanol 3:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.58-2.21 (m, 18H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.53-2.69 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 7.18-7.45 (m, 5H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.47, 26.88, 34.46, 34.75, 34.83, 36.40, 36.78, 51.09, 62.50,
107.26, 111.56, 126.99, 128.21, 128.96, 138.63. Anal. Oblicz. dla C22H29NO3: C, 74.33; H, 8.22; N, 3.94. Stwierdzone: C, 74.52; H, 8.17; N, 4.03.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(aminokarbonylo)amino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ221).
Do roztworu OZ137 (550 mg, 1,74 mmoli) w CH2Cl2 (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano pirydynę (1,38 g, 17,4 mmoli), kwasu octowego (1,01 g, 16,8 mmoli), trietyloaminę (349 mg, 3,45 mmoli), i KOCN (278 mg, 3,45 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojo76
PL 226 418 B1 wej przez 48 godzin, rozcieńczono eterem (100 ml), i przemyto wodą (100 ml) i solanką (25 ml). Organiczną warstwę oddzielono, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono uzyskując trioksolan OZ221 1 (166 mg, 30%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 140-142°C (eter); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.52 (m, 2H), 1.62-2.21 (m, 20H), 3.51-3.54 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58-5.03 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.43, 26.80, 30.34, 32.61, 34.76, 36.30, 36.73, 47.41, 107.88, 111.66, 158.32. Anal. Oblicz. dla C17H26N2O4: C, 63.33; H, 8.13; N, 8.69. Stwierdzone: C, 63.06; H, 8.29; N, 8.49.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(tert-butylamino)karbonylo]amino]-1'-2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ222).
Do roztworu OZ137 (315 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminę (350 mg, 3,48 mmoli) i tert-butylo izocyjanian (100 mg, 1 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin przed usunięciem rozpuszczalników. Pozostałość roztarto na proszek wodą (10 ml) i dalej oczyszczano przez krystalizację z 95% etanolu uzyskując trioksolan OZ222 (300 mg, 79%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 130°C dec (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 1.22-2.21 (m, 22H), 3.64 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.37 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.44, 26.81, 29.54, 30.64, 32.83, 34.75, 36.30, 36.74, 47.05, 50.29, 108.01,
111.53. Anal. Oblicz. dla C21H34N2O4: C, 66.64; H, 9.05; N, 7.40. Stwierdzone: C, 66.65; H, 9.01; N, 7.22.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(5'-metoksykarbonylo-1'H)imidazolo-1'-ylmetylo)-1',2',4'-trioksaspiro-[4.5]dekan (OZ223).
Do zawiesiny 60% NaH (0,24 g, 6 mmoli) w DMF (5 ml) w atmosferze azotu w temp. 0°C dodano roztwór metylo 4-imidazolkarboksylanu (0,76 g, 6 mmoli) w DMF (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 min przed dodaniem po kropli roztworu metanosulfonianu OZ119 (0,96 g, 2,6 mmoli) w DMF (6 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temp. 55°C przez noc, gaszono wodą (100 ml), a następnie ekstrahowano CH2CI2 (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 40% octan etylu w heksanach, następnie 5% metanol w CH2Cl2) aby uzyskać trioksolan OZ223 (0,21 g, 20%, ulegał elucji jako pierwszy) jako bezbarwne ciało stałe i trioksolan OZ224 (0,36 g, 47%, ulegał elucji jako drugi) jako bezbarwne ciało stałe, przez OZ223: Temperatura topnienia 148-150°C (heksany/CH2Cl2, 4:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.41 (m, 2H), 1.55-2.18 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.75 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.43, 26.83, 27.43, 33.45, 34.74, 36.34, 36.74, 36.96, 51.43, 52.08, 108.33, 111.48, 122.20, 138.15, 142.54, 160.70. Anal. Oblicz. dla C21H30N2O5: C, 65.65; H, 7.51; N, 6.96. Stwierdzone: C, 65.78; H, 7.41; N, 6.97.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-metoksykarbonylo-1'H-imidazolo-1'-ylometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ224).
Przez wytwarzanie OZ224, patrz OZ223. Temperatura topnienia 150-152°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.39 (m, 2H), 1.49-2.15 (m, 21H), 3.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.42, 26.81, 27.53, 33.39, 34.75, 36.34, 36.72, 37.73, 51.66, 52.95, 108.01, 111.68, 125.29, 133.99, 138.15, 163.25. Anal. Oblicz. dla C22H30N2O5: C, 65.65; H, 7.51; N, 6.96. Stwierdzone: C, 65.79; H, 7.34; N, 6.85.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(4'-karboksy-1'H-imidazol-1'-ylmetylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekano (OZ225).
Mieszaninę OZ224 (0,16 g, 0,4 mmoli), 15% KOH (1,5 ml), i metanolu (15 ml) ogrzewano w temp. 55°C przez 4 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zatężono 3 ml, rozcieńczono wodą (15 ml), i zakwaszono stosując kwasu octowego pH = 5. Substancję stałą zebrano przez sączenie aby uzyskać trioksolan OZ225 (0,10 g, 64%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 162°C dec; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.23 (m, 2H), 1.40-2.05 (m, 21H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.96, 26.37, 27.05, 33.03, 34.42, 35.90, 36.25, 36.66, 51.32, 108.54, 110.75, 125.80, 134.59, 138.63, 164.23. Anal. Oblicz. dla C21H28N2O5*H2O: C, 62.05; H, 7.44; N, 6.89. Stwierdzone: C, 62.36; H, 7.16; N, 6.50.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-fenylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dec-7'-en (OZ226).
Etap 1. Dodanie fenylolitu do OZ05. Do zmieszanego roztworu OZ05 (1,10 g, 4,0 mmoli) w eterze (50 ml) w temp. -78°C dodano fenylolitu (2,6 ml, 1,8 M, 4,40 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono aby osiągnęła temperaturę pokojową w ciągu 3 godzin i gaszono nasyconym wodnym roztworem NH4CI (30 ml). Po oddzieleniu warstwy eterowej, wodną warstwę ekstrahowano eterem
PL 226 418 B1 (3 x 40 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką (50 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% EtOAc w heksanach) aby uzyskać produkt pośredni trioksolanu karbinol (923 mg, 65%, 1:1 mieszanina dwóch diastereomery) jako bezbarwny olej, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.58-2.39 (m, 22H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 2H), 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.64, 26.66, 27.06, 27.08, 30.36, 30.46, 34.84, 34.90, 34.91, 35.10, 36.45, 36.51, 36.57, 36.63, 36.92, 36.95, 72.08, 72.38, 108.39, 108.41, 111.52, 111.64, 124.41, 124.57, 126.98, 127.07, 128.32, 128.35, 148.11, 148.30. Etap 2. Dehydratacja produktu pośredniego karbinolu. Do zmieszanego roztworu karbinolu (550 mg, 1,54 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. -10°C dodano trietyloaminę (1,0 ml, 7,75 mmoli) a następnie roztwór chlorku metanosulfonylu (0,25 ml, 3,10 mmoli) w CH2CI2 (5 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 8 h i przelano do wody (10 ml), Po rozdzieleniu organicznej warstwy, wodną warstwę ekstrahowano CH2CI2 (3 x 15 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 1% eter w heksanach) a następnie ponowna krystalizacja z eteru/heksanów (1:1) aby uzyskać trioksolan OZ226 (435 mg, 83%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 62-64°C (eter/heksany, 1:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.42-2.21 (m, 16H), 2.40-2.73 (m, 4H), 5.73-5.99 (m, 1H), 7.02-7.45 (m, 5H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.54, 26.71, 27.10, 31.36,
34.81, 34.88, 34.95, 35.12, 35.23, 36.64, 36.70, 36.98, 107.80, 111.81, 120.95, 125.27, 126.96, 128.25, 136.69, 141.52. Anal. Oblicz. dla C22H26O3: C, 78.07; H, 7.74. Stwierdzone: C, 78.28; H, 7.81.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(4'-metylo-1'-piperazinylo)karbonylo]metylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]-dekan (OZ227).
Do roztworu OZ78 (322 mg, 1 mmol) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano trietyloaminę (303 mg, 3 mmoli) i chloromrówczan etylowy (217 mg, 2 mmole). Mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 15 min. przed 1-metylpiperazine (110 mg, 1,1 mmoli) dodano. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), przemyto wodą (10 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez krystalizację z etanolu aby uzyskać trioksolan OZ227 (0,19 g, 47%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 96-98°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.37 (m, 2H), 1.59-2.18 (m, 21H), 2.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.30-2.58 (m, 4H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.58-3.78 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.64, 27.02, 30.34, 33.41, 34.13, 34.87, 36.56, 36.93, 39.18, 41.62, 45.75, 45.94, 54.89, 55.31, 108.66, 111.32, 170.46. Anal. Oblicz. dla C23H36N2O4: C, 68.29; H, 8.97; N, 6.92. Stwierdzone: C, 68.07; H, 8.69; N, 6.81.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(azydoetylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ228).
Wytwarzanie mesylanu OZ89, patrz OZ219. Do roztworu NaN3 (375 mg, 5 mmoli) w DMF (5 ml) dodano mesylan (760 mg, 2 mmole) w DMP (2 ml). Mieszaninę mieszano w temp. 50-55°C przez 16 godzin przed gaszeniem wodą (15 ml). Po rozdzieleniu organicznej warstwy, wodną warstwę ekstrahowano eter (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez krystalizację z etanolu uzyskując trioksolan OZ228 1 (618 mg, 93%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 58-60°C (etanol); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.37 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.62-2.18 (m, 20H), 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.69, 27.10, 29.91, 33.63, 34.13, 34.92, 34.94, 35,02, 36.62, 36.99, 49.44, 108.69, 111.37. Anal. Oblicz. dla C18H27N3O3: C, 64.84; H, 8.16; N, 12.60. Stwierdzone: C, 64.68; H, 7.94; N, 12.47.
Chlorowodorek cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminoetylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ229).
Do roztworu OZ228 (333 mg, 1 mmoli) w THF (7 ml) dodano trifenylofosfiny (262 mg, 1 mol) i wodę (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i rozcieńczono 2 M wodnym roztworem HCl (5 ml). Wytrącony osad przesączono, i przemyto CH2CI2 (10 ml), i wysuszono uzyskując trioksolan OZ229 (194 mg, 56%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 150-152°C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.19 (m, 2H), 1.25-2.08 (m, 23H), 2.67-2.89 (m, 2H), 8.04 (s, 3H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.83, 26.23, 29.33, 32.40, 33.02, 33.37, 34.24, 34.26, 35.81, 36.11, 36.81, 108.36, 110.45. Anal. Oblicz. dla C18H30CINO3: C, 62.87; H, 8.79; N, 4.07. Stwierdzone: C, 63.00; H, 8.58; N, 4.34.
PL 226 418 B1
N',N'-Bis[cis-[adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dec-8'-ylo]metylo]-1,2-benzenodikarboksamid (OZ230).
Roztwór OZ146 (10,40 g, 24,60 mmoli) i monohydrat hydrazyny (5,00 g, 50 mmoli) w chloroformie (180 ml) i metanol (20 ml) ogrzewano w atmosferze azotu w temp. 55°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i przesączono aby usunąć stałe produkty uboczne. Filtrat przemyto wodą (100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono w obecności MgSO4 przesączono, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy. CHCl3/MeOH/Et3N, 90:10:1) aby uzyskać trioksolan OZ230 (1,60 g, 20%, ulegał elucji jako pierwszy) i cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (5,10 g, 71%, ulegał elucji jako drugi). OZ230 otrzymano jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 164-166°C (CHCl3/etanol 9:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.39 (m, 4H), 1.59-2.11 (m, 42H), 3.19-3.35 (m, 4H), 6.75-6.88 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.48, 26.88, 27.81, 33.77, 34.79, 36.29, 36.39, 36.80, 45.39,
108.54, 111.38, 128.51, 130.27, 134.51, 169.27. Anal. Oblicz. dla C42H56N2O8: C, 70.37; H, 7.87; N, 3.91. Stwierdzone: C, 70.50; H, 7.81; N, 3.99.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(5'-karboksy-1'H-imidazol-1'-ylmetylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ231).
Mieszaninę OZ223 (0,10 g, 0,25 mmoli), 15% KOH (1,0 ml), metanol (10 ml), i THF (2 ml) ogrzewano w temp. 55°C przez 4 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zatężono w 3 ml, rozcieńczono wodą (15 ml), i zakwaszono stosując kwasu octowego do pH = 5. Substancję stałą zebrano przez sączenie aby uzyskać trioksolan OZ231 (77 mg, 79%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 164-166°C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.37 (m, 2H), 1.38-2.18 (m, 21H), 4.16 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.86, 26.26, 26.88, 32.92, 34.29, 35.81, 36.14, 36.44, 50.38, 108.39, 110.62, 122.87 (br s), 137.04 (br s), 143.25 (br s), 161.10. Anal. Oblicz. dla C21H28N3O5*0,5H2O: C, 63,46; H, 7.35; N, 7,05. Stwierdzone: C, 63.41; H, 7.11; N,6 71,
Mesylan m-adamantano-2-spiro-3',8'-[(dimetylamino)metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ232).
Roztwór cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (293 mg, 1 mmoli), formaldehyd (162 mg; 37% wodny roztwór, 2 mmole), triacetoksyborowodorek sodu (612 mg, 2,8 mmoli) w 1,2-dichloroetanie (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny przed gaszeniem nasyconym wodnym roztworze, NaHCO3 (10 ml). Po rozdzieleniu organicznej warstwy, wodną warstwę ekstrahowano CH2CI2 (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w CH2Cl2/eter (1:5, 10 ml) i poddano działaniu roztwór kwas metanosulfonowy (96 mg, 1 mmoli) w eterze (2 ml). Wytrącony osad zebrano przez sączenie aby uzyskać trioksolan OZ232 (230 mg, 55%) jako bezbarwne ciało stałe, temperatura topnienia 130°C dec; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.45 (m, 2H), 1.59-2.16 (m, 21H), 2.82 (s, 3H), 2.87 (app t, J = 62 Hz, 2H), 2.91 (app d, J = 4.6 Hz, 6H), 10.61 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 26.57, 26.96, 28.20, 32.46, 33.37, 34.84, 36.50, 36.85, 39.25, 44.35, 64.04, 107.55, 111.77. Anal. Oblicz. dla C20H35NO6S*0,6H2O: C, 55.92; H, 8.53; N, 3.26. Stwierdzone: C, 55.71; H, 8.08; N, 3.12.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(5'-metoksykarbonylo-1'H-1',2',4'-triazolo-1'-ylometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ233).
Do zawiesiny 60% NaH (0,20 g, 5 mmoli) w DMF (5 ml) w atmosferze azotu w temp. 0°C dodano roztwór metylo 1H-1,2,4-triazolo-3-karboksylan (0,64 g, 5 mmoli) w DMF (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę zanim roztwór metanosulfonianu OZ119 (0,93 g, 2,5 mmoli) w DMF (5 ml) dodano po kropli. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temp. 55°C przez noc, gaszono wodą (60 ml), a następnie ekstrahowano CH2CI2 (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 33% to 66% octan etylu w heksanach) aby uzyskać trioksolan OZ233 (0,27 g, 27%, ulegał elucji jako pierwszy) jako bezbarwne ciało stałe i trioksolan OZ234 (0,21 g, 21%, ulegał elucji jako drugi) jako bezbarwne ciało stałe, przez OZ233: temp. 120-122°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.49 (m, 2H), 1.52-2.16 (m, 21H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.64, 27.04, 27.46, 33.59, 34.89, 36.57, 36.94, 37.15, 52.90, 55.75, 108.32, 111.53, 150.78. 158.49, 181.90. Anal. Oblicz. dla C21H29N3O3: C, 62.51; H, 7.24; N, 10.41. Stwierdzone: C, 62.40; H, 7.11; N, 10.51.
PL 226 418 B1 cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-3'-metoksykarbonylo-1'H-1',2',4'-triazol-1'-ylometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ234).
Wytwarzanie OZ234, patrz OZ233. Temperatura topnienia 144-146°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.41 (m, 2H), 1.52-2.16 (m, 21H), 3.99 (s, 3H), 4.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.61, 27.00, 27.55, 33.45, 34.87, 36.50, 36.55, 36.89, 52.55, 55.73, 108.07, 111.70, 144.75, 155.30, 160.13. Anal. Oblicz. dla C23H29N3O5: C, 62.51; H, 7.24; N, 10.41. Stwierdzone: C, 62.62; H, 7.17; N, 10.52.
Mesylan cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(1'H-1',2',4'-triazol-1'-ylmetylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ235).
Do roztworu OZ177 (1,20 g, 3,5 mmoli) w eterze (10 ml) dodano roztwór kwas metanosulfonowy (0,40 g, 4,2 mmole) w eterze (10 ml). Otrzymaną mieszaninę umieszczono w temp. -20°C przez noc. Substancję stałą zebrano przez sączenie i wysuszono w próżni aby uzyskać trioksolan OZ235 (1,48 g, 96%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 139-142°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.44 (m, 2H), 1.58-2.19 (m, 21H), 2.86 (s, 3H), 4.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.85 (br s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.58, 26.97, 27.29, 33.34, 34.85, 36.21, 36.51, 36.86, 39.65, 56.71, 107.92, 111.69, 142.30, 144.05. Anal. Oblicz. dla C20H31N3O6S: C, 54.40; H, 7.08; N, 9.52. Stwierdzone: C, 54.28; H, 6.92; N, 9.33.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[bis(2'-amino-2'-oksoetylo)amino]metylo]-1',2',4'-tioksaspiro[4.5]dekan (OZ236).
Mieszaninę cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-aminometylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (293 mg, 1 mmoli), 2-bromoacetamidu (138 mg, 1 mmoli), i węglanu potasu (276 mg, 2 mmole) w acetonitrylu (18 ml) ogrzewano w temp. 50°C przez 16 godzin przed rozcieńczeniem wodą (25 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chloroform (3 x 18 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 18% metanol w CH2CI2) i przez powtórną krystalizację z CHCI3 aby uzyskać trioksolan OZ236 (180 mg, 44%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 157-159°C (CHCI3); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-1.16 (m, 2H), 1.38-2.09 (m, 21H), 2.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 4H), 7.13 (s, 2H), 7.50 (s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.96, 26.36, 28.13, 33.51, 33.54, 34.40, 34.42, 35.92, 36.25, 59.21, 61.26, 108.90, 110.57, 172.79. Anal. Oblicz. dla C21H33N3O5: C, 61.90; H, 8.16; N, 10.31. Stwierdzone: C, 62.04; H, 7.91; N, 10.12.
Chlorowodorek cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(aminoiminometylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ237).
Mieszaninę cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-aminometylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (293 mg, mmoli), chlorowodorek 1H-pirazolo-1-karboksamidiny (147 mg, 1 mmoli), N,N-diizopropyloetyloaminę; (129 mg, 1 mmoli) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed rozcieńczeniem eterem (50 ml). Substancję stałą zebrano przez sączenie i rekrystalizowanie z 30% wodnego roztworu etanolu aby uzyskać trioksolan OZ237 (210 mg, 56%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 146-149°C (30% wodny roztwór etanol); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.991.21 (m, 2H), 1.39-2.05 (m, 21H), 2.98 (appt, J = 6.0 Hz, 2H), 6.50-7.89 (m, 5H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.86, 26.27, 27.00, 33.05, 34.31, 35.28, 35.83, 36.14, 45.59, 108.41, 110.61, 157.17. Anal. Oblicz. dla C18H30CIN3O3: C, 58.13; H. 8.13; N, 11.30. Stwierdzone: C, 58.31; H, 8.27; N, 10.96.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(2'-amino-2'-oksoetylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ243).
Do roztworu OZ78 (322 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano TEA (202 mg, mmole) a następnie chloromrówczan etylu (217 mg, 2 mmole). Po 15 min. amoniak (7 N w metanolu, 3 ml) dodano, i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Wytrącony osad przesączono i wysuszono aby uzyskać trioksolan OZ243 (210 mg, 65%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 140-142°C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.09-1.43 (m, 3H), 1.45-2.15 (m, 20H), 2.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.66 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.47, 26.85, 29.97, 33.32, 33.95, 34.77, 36.38, 36.78, 42.55, 108.50, 111.35, 174.39. Anal. Oblicz. dla C18H27NO4: C, 67.26; H, 8.47; N, 4.36. Stwierdzone: C, 67.40; H, 8.47; N, 4.39.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(4'-fenylo-1'-piperazinylo)karbonylo]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]-dekan (OZ244).
Do roztworu OZ78 (322 mg, 1 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano TEA (202 mg, 2 mmoli) a następnie chloromrówczan etylowy (217 mg, 2 mmole). Po 15 min. 1-fenylopiperazyny
PL 226 418 B1 (162 mg, 1 mmoli) dodano, i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono wodą, i przesączono. Surowy produkt oczyszczano przez powtórną krystalizację z etanolu uzyskując trioksolan OZ244 (280 mg, 60%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 140-142°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.38 (m, 2H), 1.55-2.18 (m, 21H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02-3.29 (m, 4H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.71-3.89 (m, 2H), 6.81-7.02 (m, 3H), 7.20-7.38 (m, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.48, 26.86, 30.30, 33.34, 34.06, 34.78, 36.39, 36.79, 39.18, 41.51, 45.69, 49.47, 49.77, 108.59, 111.33, 116.58, 120.51, 129.22, 150.91, 170.50. Anal. Oblicz. dla C18H38N2O4: C, 72.07; H, 8.21; N, 6.00. Stwierdzone: C, 72.22; H, 8.16; N, 5.99.
Adamantanto-2-spiro-3'-8'-hydroksy-8'-(2'-tiazolilo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ247).
Do zmieszanego roztworu 2-bromotiazolu (246 mg, 1,5 mmoli) w suchym THF (4 ml) w atmosferze N2 w temp. -78°C dodano n-BuLi (1,6 M w heksanach, 1 ml, 1,5 mmola). Otrzymany jasno żółty roztwór mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, a następnie roztwór OZ05 (415 mg, 1,5 mmoli) w suchym THF (10 ml) dodano. Mieszaninę pozostawiono aby osiągnęła 0°C, przelano do mieszaniny lód z wodą (15 ml), i ekstrahowano eterem (3 x 25 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką (25 ml), wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 10% EtOAc w heksanach) a następnie powtórną krystalizację z heksanów/eteru (9:1) aby uzyskać trioksolan OZ247 (202 mg, 37%), 1:1 mieszanina 2 diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 64-66°C (heksany/eter 9:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.42 (m, 22H), 3.18 (s, 0.5H), 3.40 (s, 0.5H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 0.5H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.45, 26.46, 26.85, 29.98, 30.09, 34.73, 34.77, 34.79, 34.86, 36.34, 36.40, 36.48, 36.75, 36.77, 72.44, 73.00, 107.91, 107.97, 111.61, 111.84, 119.02, 141.95, 142.16, 177.99, 178.23. Anal. Oblicz. dla C19H25NO4S: C, 62.78; H, 6.93; N, 3.85. Stwierdzone: C, 62.94; H, 7.01; N, 3.89.
cis-adamantano-2-spiro-3'-8' (1H-imdazol-2'-ylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ251).
Etap 1. Do roztworu chlorku oksalilu (0,99 g, 7,8 mmoli) w CH2CI2 (50 ml) w temp. -78°C dodano metylo sulfotlenek (1,41 g, 18 mmoli) po kropli. Mieszaninę mieszano w temp. -78°C przez 30 min przed OZ119 (1,76 g, 6 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) dodano. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 45 min, trietyloaminę (3,03 g, 30 mmoli) dodano. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej przez 2 godziny i gaszono wodą (50 ml). Organiczną warstwę przemyto wodą (2 x 30 ml) i solanką, wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Surowy produkt (1,80 g) krystalizowanie z 50% etanoli, aby uzyskać żądany aldehyd, cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-formylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan, (0,82 g, 47%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 74-76°C (50% etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.64-2.02 (m, 22H), 2.20-2.30 (m, 1H), 9.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H). Etap 2. Do roztworu powyższej aldehyd (292 mg, 1 mmoli) i 40% glioksal (145 mg, 1 mmoli) w metanolu (12 ml) w temp. 0°C dodano amoniak (0,45 ml, 7 N w metanol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono. Surowy produkt krystalizowanie z heksanów/CH2Cl2 (3:2) aby uzyskać trioksolan OZ251 (240 mg, 73%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 138-140°C (heksany/CH2Cl2, 3:2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.58-2.23 (m, 22H), 2.75-2.98 (m, 1H), 6.96 (s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.54, 26.94, 29.11, 33.92, 34.82, 34.86, 36.23, 36.47, 36.84, 108.00,
111.54, 121.10 (br s), 151.00. Anal. Oblicz. dla C19H20N2O3: C, 69.06; H, 7.93; N, 8.48. Stwierdzone: C, 69.04; H, 7.93; N, 8.60.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(2'-tiazoliloaminoetylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ252). Mieszaninę cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-formylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (292 mg, 1,0 mmol), 2-aminotiazolu (150 mg, 1,5 mmol), i kwasu octowego (240 mg, 4,0 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) i CICH2CH2CI (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2.5 godzin przed dodaniem triacetoksyborowodorku sodu (422 mg, 2,0 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc a następnie gaszono nasyconym wodny roztwór NaHCO3 (50 ml). Organiczną warstwę oddzielono i przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 2% CH3OH w CH2CI2). Wzbogacony produkt rozpuszczono w eterze/CH2Cl2 (4:1, 20 ml), poddano działaniu kwas metanosulfonowy (40 mg, 0,4 mmoli), i umieszczono w temp. -20°C przez noc. Po zdekantowaniu rozpuszczalnika, pozostałość przemyto eter i wysuszono w próżni aby uzyskać trioksolan OZ252 (110 mg, 23%) jako bezbarwne ciało stałe, temp. 136-138°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.41 (m, 2H), 1.50-2.21 (m, 21H), 2.88 (s, 3H), 3.11 (app t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H), 14.17 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz,
PL 226 418 B1
CDCl3) δ 26.46, 26.84, 27.88, 33.44, 34.77, 35.66, 36.38, 36.76, 39.45, 54.26, 104.97, 108.18, 111.57, 127.14, 170.79. Anal. Oblicz. dla C21H32N2O6S2: C, 53.37; H, 6.82; N, 5.93. Stwierdzone: C, 53.16; H, 6.76, N, 5.91.
Mesylan cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(cyklopropyloamino)metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ253).
Do roztworu cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-formylo-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (292 mg, 1,0 mmol), cyklopropyloamina (57 mg, 1,0 mmoli), i kwasu octowego (90 mg, 1,5 mmoli) w 1,2-dichloroetanu (10 ml) dodano triacetoksyborowodorek sodu (295 mg, 1,4 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny a następnie gaszono nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (20 ml). Organiczną warstwę oddzielono i wodną warstwę ekstrahowano CH2CI2 (2 x 20 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 20% eter w heksanach, 400 ml; następnie 10% metanol w CH2CI2, 300 ml) uzyskując dwie frakcje. Pierwsza frakcja (130 mg) krystalizowanie z CH3OH/CH2CI2 (6:1) aby uzyskać trioksolan OZ254 (96 mg, 31%) jako bezbarwne ciało stałe. Druga frakcja (160 mg) rozpuszczono w eterze (3 ml) i poddano działaniu roztwór kwas metanosulfonowy (46 mg) w eterze (3 ml). Wytrącony osad zebrano przez sączenie i wysuszono w próżni aby uzyskać trioksolan OZ253 (160 mg, 37%) jako bezbarwne ciało stałe. OZ253: temperatura topnienia 144-147°C (eter); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.77-0.95 (m, 2H), 1.10-1.22 (m, 2H), 1.23-1.41 (m, 2H), 1.50-2.19 (m, 21H), 2.50-2.69 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.82-3.02 (m, 2H), 8.63 (s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 3.70, 26.46, 26.86, 27.89, 31.23, 33.10, 33.43, 34.77, 36.38, 36.77, 39.51, 54.07, 107.97, 111.50. Anal. Oblicz. dla C21H35NO6S: C, 58.72; H, 8.21; N, 3.26. Stwierdzone: C, 58.65; H, 8.15; N, 3.35.
N,N-Bis(cis-adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekano-8'-metylo)cyklopropyloamina (OZ254).
Przez wytwarzanie trioksolan OZ254, patrz OZ253. Temperatura topnienia 138-140°C (CH3OH/CH2CI2 6:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.22-0.35 (m, 2H), 0.36-0.48 (m, 2H), 0.97-1.15 (m, 4H), 1.45-2.15 (m, 43H), 2.28 (d, J = 7.1 Hz, 4H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 6.80, 26.52, 26.92, 28.68, 34.09, 34.43, 34.80, 34.82, 36.42, 36.85, 38.74, 63.12, 109.31, 111.15. Anal. Oblicz. dla C37H55NO6: C, 72.87; H, 9.09; N, 2.30. Stwierdzone: C, 72.83; H, 8.95; N, 2.33.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(4'-pirydynylokarbonylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ255).
Do roztworu OZ209 (389 mg, 1,0 mmol) i trietyloaminę (0,6 g, 6 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano roztwór izonikotynylowy chlorek chlorowodorek (267 mg, 1,5 mmoli) w CH2CI2 (10 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez noc przed gaszeniu wodą (20 ml). Po rozdzieleniu fazy organicznej, wodną warstwę ekstrahowano CH2Cl2 (20 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt krystalizowanie z 40% wodnego roztworu etanolu, aby uzyskać trioksolan OZ255 (410 mg, 103%) jako 1 bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 145-146°C (40% wodny roztwór etanol); H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.41 (m, 2H), 1.55-2.19 (m, 21H), 3.34 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.75 (br s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.46, 26.85, 27.82, 33.71, 34.78, 36.21, 36.38, 36.76, 45.41, 108.46, 111.49, 120.87, 141.70, 150.57, 165.63. Anal. Oblicz. dla C23H30N2O4; C, 69.32; H, 7.59; N, 7.03. Stwierdzone: C, 69.18; H, 7.43; N, 7.04.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(2'-amino-2'-oksoetylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ256).
Mieszaninę OZ209 (389 mg, 1 mmol) i trietyloaminy (101 mg, 1 mmoli) w acetonitrylu (40 ml) mieszano przez 15 min przed 2-bromoacetamidu (138 mg, 1 mmoli) i węglan potasu (276 mg, 2 mmole) dodano. Mieszaninę ogrzewano w temp. 50°C przez 16 godzin, następnie rozcieńczono wodą (25 ml), i ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 20 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 6% CH3OH w CH2CI2) aby uzyskać trioksolan OZ256 (90 mg, 26%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 136-138°C; 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1.05-1.31 (m, 2H), 1.37-2.19 (m, 22H), 2.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.14 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.43, 26.83, 28.07, 33.86, 34.74, 34.76, 36.35, 36.52, 36.75, 52.52, 55.72, 108.73, 111.31, 174.84. Anal. Oblicz. dla C19H30N2O4*0,25H2O: C, 63.80; H, 8.68; N, 7.83. Stwierdzone: C, 63.68; H, 8.25; N, 7.82.
PL 226 418 B1 cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[(metanosulfonylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ257).
Do roztworu OZ209 (389 mg, 1 mmoli) i trietyloaminę (404 mg, 4 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano roztwór metanosulfonylu chlorek (171 mg, 1,5 mmoli) w CH2CI2 (1,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% CH3OH w CH2CI2) aby uzyskać trioksolan OZ257 (290 mg, 78%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 124-126°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.33 (m, 2H), 1.45-2.17 (m, 21H), 2.95 (s, 3H), 2.99 (app t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.31 (br s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.47, 26.86, 27.55, 33.60, 34.78, 34.79, 36.38, 36.77, 40.36, 48.54, 108.40, 111.50. Anal. Oblicz. dla C18H29NO5S: C, 58.20; H, 7.87; N, 3.77. Stwierdzone: C, 58.32; H, 7.74; N, 3.83.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[2'-[(7'-chloro-4'-chinolinylo)amino]etylo]amino]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ258).
Do zmieszanego roztworu OZ05 (75 mg, 0,27 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze N2 dodano N2-(7'-chloro-4-chinolinylo)-1,2-diaminoetanu (176 mg, 0,34 mmoli) a następnie triacetoksyborowodór sodu (72 mg, 0,34 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny przed przelaniem do wody (10 ml). Organiczną warstwę oddzielono, wysuszono, i zatężono. Ponowna krystalizacja surowego produktu z etanolu prowadziła do trioksolanu OZ258 (86 mg, 66%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 146-148°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.42-2.21 (m, 23H), 2.55-2.77 (m, 1H), 3.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (br s, 2H), 5.90 (br s, 1H), 6.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.65, 27.08, 30.17, 32.23, 34.86, 35.06, 36.60, 36.94, 42.89, 45.17, 54.43, 99.36, 108.36, 111.80, 121.09, 125.40, 125.46, 128.93, 134.98, 149.20, 150.00, 152.06. Anal. Oblicz. dla C27H24CIN3O3: C, 67.00; H, 7.08; N, 8.68. Stwierdzone: C, 67.18; H, 7.12; N, 8.49.
Adamantano-2-spiro-3'-8'-(3'-pirydynyloamino)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ259).
Aby uzyskać trioksolan OZ259 (? mg, 83%, 1:1 mieszanina 2 diastereomerów) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 132-134°C (?); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.42-2.23 (m, 22H), 3.25-3.49 (m, 1H), 3.59-3.83 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.988.04 (m, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCI3) δ 26.40, 26.81, 26.83, 29.40, 29.86, 32.16, 32.60, 34.69, 34.72, 34.76, 34.87, 36.29, 36.32, 36.71, 49.54, 49.87, 107.86, 111.60, 111.81, 118.78, 118.85, 123.67, 136.22, 136.45, 138.57, 138.61, 143.06, Anal. Oblicz. dla C21H28N2O3: C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86. Stwierdzone: C, 70.88; H, 7.91; N, 7.84.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[3'-(etoksykarbonylo)propylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ260).
Roztwór oksymu O-metylo 2-adamantanonu (895 mg, 5 mmoli) i 4-[3-(etoksykarbonylo)propylo]cykloheksanonu (710 mg, 3,35 mmoli) w cykloheksano (85 ml) i CH2CI2 (15 ml) poddano działaniu ozonu według ogólnej procedury. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% eter w eterze naftowym) a następnie krystalizację z etanolu aby uzyskać trioksolan OZ260 (660 mg, 52%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 52-54°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.37 (m, 5H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47-2.21 (m, 22H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12 (q, J =7.1 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 14.24, 22.63, 26.51, 26.90, 30.01, 34.19, 34.55, 34.79, 34.81, 35.66, 35.90, 36.41, 36.83, 60.18, 108.99, 111.17, 173.68. Anal. Oblicz. dla C22H34O5: C, 69.81, H, 9.05. Stwierdzone: C, 69.82, H, 8.96.
cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-(3'-karboksypropylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ261).
Do roztworu OZ260 (250 mg, 0,66 mmol) w 95% etanolu (5 ml) dodano 15% NaOH roztwór (1 ml). Mieszaninę mieszano w temp. 25°C przez 24 godziny przed zatężeniem i zakwaszeniem, stosując 6 M wodny roztwór HCl (3 ml). Wytrącony osad przesączono, przemyto wodą, i krystalizowanie z etanolu uzyskując trioksolan OZ261 (186 mg, 81%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 156-158°C (etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.39 (m, 5H), 1.45-2.20 (m, 22H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 22.33, 26.50, 26.90, 29.98, 34.06, 34.17, 34.81, 35.55, 35.87, 36.40, 36.83, 108.96, 111.19, 179.14. Anal. Oblicz. dla C20H30O5: C, 68.54; H, 8.63, Stwierdzone: C, 68.41; H, 8.49.
PL 226 418 B1
Cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-(acetylamino)metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ262).
Do roztworu OZ209 (389 mg, 1 mmoli) i trietyloaminę (505 mg, 5 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano po kropli roztwór acetyl chlorek (140 mg, 1,9 mmoli) w CH2CI2 (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie z niewielkim ciśnieniem, przyłożonym na wejściu kolumny (żel krzemionkowy, 5% CH3OH w CH2CI2) i krystalizacją z heksanów/CH2Cl2 (3:1) aby uzyskać trioksolan OZ262 (150 mg, 45%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 102°C dec (heksany/CH2Cl2, 3:1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.37 (m, 2H), 1.412.09 (m, 21H), 1.98 (s, 3H), 3.11 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.52 (br s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 23.34, 26.46, 26.85, 27.72, 33.73, 34.76, 34.77, 36.16, 36.37, 36.77, 44.87, 108.60, 111.38, 170.03. Anal. Oblicz. dla C19H29NO4: C, 68.03; H, 8.71; N, 4.18. Stwierdzone: C, 68.26; H, 8.70; N, 4.18.
Mesylan cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[[(1'N-imidazol-4'-ylo)karbonylo]amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ263).
Do roztworu kwasu 4-imidazolkarboksylowego (134 mg, 1,2 mmole), chlorowodorek 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodimidu (290 mg, 1,5 mmoli), i 1-hydroksybenzotriazolu (200 mg, 1,5 mmoli) w DMF (40 ml) w atmosferze N2, dodano roztwór OZ209 (389 mg, 1,0 mmol) i trietyloaminę (101 mg, 1,0 mmol) w DMF (5 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 4-8 godzin przed gaszeniem wodą (120 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (3 x 40 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml) i poddano działaniu kwas metanosulfonowy (90 mg). Substancje stałą zebrano przez sączenie i ponownie krystalizowano z eteru/CH2Cl3/CH3OH (3:1:1) aby uzyskać trioksolan OZ263 (72 mg, 15%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 161162°C (eter/CH2Cl2/CH3OH 3:1:1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.02-1.23 (m, 2H), 1.45-2.09 (m, 21H), 2.32 (s, 3H), 3.13 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 14.47 (br s, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.96, 26.36, 27.64, 33.34, 34.41, 35.77, 35.90, 36.23, 44.06, 108.68, 110.66, 119.91, 120.22, 128.13, 128.22, 135.92, 136.09, 157.40. Anal. Oblicz. dla C22H33N3O7S: C, 54.64; H, 6.88; N, 8.69. Stwierdzone: C, 54.72; H, 6.76; N, 8.90.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[1[(1'-oksydo-4'-pirydynylo)karbonylo]amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ264).
Do roztworu N-tlenku kwasu izonikotynowego (167 mg, 1,2 mmol), 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylkarbodiimido chlorowodorek (290 mg, 1,5 mmoli), i 1-hydroksybenzotriazole (200 mg, 1,5 mmoli) w DMF (10 ml) w atmosferze N2 dodano roztwór OZ209 (389 mg, 1,0 mmol) i trietyloaminę (101 mg, 1,0 mmol) w DMF (5 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed gaszono wodą (50 ml). Wytrącony osad zebrano przez sączenie aby uzyskać trioksolan OZ264 (340 mg, 82%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 152-154°C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.21-1.43 (m, 2H), 1.49-2.11 (m, 21H), 3.33 (app t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.54 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.44, 26.84, 27.82, 33.69, 34.77, 36.18, 36.37, 36.75, 45.56, 108.43, 111.52, 124.32, 131.08, 139.29, 163.52. Anal. Oblicz. dla C23H30N2O5: C, 66.65; H, 7.30; N, 6.76. Stwierdzone: C, 66.81; H, 7.18; N, 6.55.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(aminokarbonylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ265).
Mieszaninę OZ209 (389 mg, 1 mmoli), pirydyny (790 mg, 10 mmoli), kwasu octowego (600 mg, 10 mmoli), trietyloaminy (303 mg, 3 mmoli), i cyjanianu potasu (164 mg, 2 mmole) w C H 2CI2 (10 ml) mieszano w temp. pokojowej przez 38 h. Mieszaninę następnie przemyto wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt ponownie krystalizowano z 40% wodny roztwór etanol aby uzyskać trioksolan OZ265 (250 mg, 74%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 138-140°C (40% wodny roztwór etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.11-1.33 (m, 2H), 1.41-2.18 (m, 21H), 3.02 (app t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.64 (br s, 2H), 5.09 (br s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.45, 26.84, 27.66, 33.75, 34.76, 36.36, 36.65, 36.76, 45.85 (br s), 108.69, 111.35, 158.96. Anal. Oblicz. dla C18H28N2O4; C, 64.26; H, 8.39; N, 8.33. Stwierdzone: C, 64.40; H, 8.15; N, 8.46, cis-adamantano-2-spiro-3'-8'-[[[(dimetylamino)karbonylo]amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ266).
Do roztworu OZ209 (389 mg, 1,0 mmol) i trietyloaminy (202 mg, 2,0 mmole) w C H 2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano chlorek dimetylokarbamoilu (120 mg, 1,1 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed przemyciu wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt krystalizowano z 50% wodnego roztworu etanolu, aby uzyskać trioksolan
PL 226 418 B1
OZ266 (270 mg, 74%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 153-155°C (50% roztwór wodny, etanol): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.33 (m, 2H), 1.44-2.17 (m, 21H), 2.91 (s, 6H), 3.09 (app t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.46 (br, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.49, 26.88, 27.77, 33.84, 34.79, 36.19, 36.39, 36.61, 36.80, 46.25, 108.85, 111.30, 158.43. Anal. Oblicz. dla C20H32N2O4: C, 65.91;
H, 8.85; N, 7.69. Stwierdzone: C. 66.16; H, 8.80; N, 7.90.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[[(4'-metylo-1'-piperazinylo]karbonylo]amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ267).
Do roztworu OZ209 (389 mg, 1,0 mmoli) i trietyloaminy (404 mg, 4,0 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temp. 0°C dodano 4-metylo-1-piperazinekarbonyl chlorek chlorowodorek (240 mg, 1,2 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed przemyciu wodą i solanką, wysuszono w obecności MgSO4, i zatężono. Surowy produkt krystalizowanie z 60% wodnego, etanolu aby uzyskać trioksolan OZ267 (280 mg, 67%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 82°C dec (60% wodny, etanol); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.11-1.30 (m, 2H) δ 1.43-2.15 (m, 21H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.09 (app t, J = 6,2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.59 (app t, J = 5.5 Hz, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.45, 26.84, 27.77, 33.78, 34.76, 36.35, 36.48, 36.76, 43.71, 46.08, 46.18, 54.64, 108.77, 111.29, 157.69. Anal. Oblicz. dla C23H37N3O4: C, 65.84; H, 8.89; N, 10.02. Stwierdzone: C, 65.91; H, 8.64; N, 10.07.
N-(cis-Adamantano-2-spiro-3'-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan-8'-metylo)oksamid (OZ268).
Do roztworu kwasu oksamowego (107 mg, 1,2 mmole), chlorowodorek 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (290 mg, 1,5 mmol), i 1-hydroksybenzotriazolu (200 mg, 1,5 mmol) w DMF (15 ml) w atmosferze N2 dodano roztwór OZ209 (389 mg, 1,0 mmol) i trietyloaminę (101 mg,
I, 0 mmol) w DMF (5 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin przed gaszeniem wodą (80 ml). Wytrącony osad zebrano przez sączenie aby uzyskać trioksolan OZ268 (320 mg, 88%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 152-155°C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.23 (m, 2H), 1.39-2.13 (m, 21H), 2.97 (app t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.67 (app t, J = 6.2 Hz, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6) δ 25.97, 26.38, 27.55,
33.30, 34.41, 35.47, 35.91, 36.25, 44.03, 108.70, 110.62, 160.50, 162.38. Anal. Oblicz. dla C19H28N2O5: C, 62.62; H, 7.74; N, 7.69. Stwierdzone: C, 62.80; H, 7.55; N, 7.89.
Mesylan trans-Adamantano-2-spiro-3'-8'-aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu (OZ269).
Mieszaninę OZ167 (2,54 g, 6,0 mmoli) i monohydratu hydrazyny (1,80 g, 36,0 mmoli) w chloroformie/etanolu (7:3, 60 ml) ogrzewano w temp. 55-65°C przez 24 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, substancję stałą będącą produktami ubocznymi przesączono i filtrat przemyto wodą (2 x 40 ml) i solanką (20 ml). Połączone wodne warstwy ekstrahowano CH2CI2 (3 x 30 ml). Ekstrakty CH2CI2 przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml). Połączone organiczne roztwory wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml) i poddano działaniu roztworu kwasu metanosulfonowego (0,6 g) w CH2CI2 (2 ml). Produkt wytrącono przez dodanie eteru (40 ml) i zebrano przez sączeniem aby uzyskać trioksolan OZ269 (1,80 g, 77%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 140-141°C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.32-1.52 (m, 2H), 1.54-2.15 (m, 21H), 2.76 (s, 3H), 2.87 (app t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.60 (s, 3H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.44, 26.86, 27.24, 33.23, 34.56, 34.71, 34.90, 36.33, 36.74, 39.29, 44.63, 108.06, 111.81. Anal. Oblicz. dla C18H31NO6SO.4H2O: C, 53.84; H, 8.12; N, 3.49. Stwierdzone: C, 53.51; H, 7.64; N, 3.66.
cis-Adamantano-2-spiro-3'-8'-[[[(1'-oksydo-2'-pirydynylo)karbonylo)amido]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan (OZ270).
Do roztworu kwasu pikolinowego N-tlenku (167 mg, 1,2 mmole), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (290 mg, 1,5 mmoli), i 1-hydroksybenzotriazolu (200 mg, 1,5 mmoli) w DMF (10 ml) w atmosferze N2 dodano roztwór OZ209 (389 mg, 1,0 mmoli) i trietyloaminę (101 mg, 1,0 mmoli) w DMF (5 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 16 godzin przed gaszeniem wodą (80 ml). Wytrącony osad zebrano przez sączenie aby uzyskać trioksolan OZ270 (338 mg, 82%) jako bezbarwne ciało stałe. Temperatura topnienia 140-143°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.45 (m, 2H), 1.46-2.15 (m, 21H), 3.36 (app t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 11.35 (s, 1H); 13C NMR (125,7 MHz, CDCl3) δ 26.45, 26.84, 27.96, 33.75, 34.75, 34.76, 36.18, 36.34, 36.77, 44.97, 108.64,
111.30, 127.15, 127.26, 128.89, 140.50, 140.69, 159.64. Anal. Oblicz. dla C23H30N2O5: C, 66.65; H, 7.30; N, 6.76. Stwierdzone: C, 66.47; H, 7.12; N, 6.75.
PL 226 418 B1
P r z y k ł a d 2
Aktywność przeciwmalaryczna OZ01-OZ270
Każdy trioskolan badano pod kątem aktywności przeciwko opornym na chlorochinę szczepów K1 i wrażliwym na chlorochinę szczepom NF54 P.falciparum in vitro. W badaniu pojedynczej dawki in vivo STI, myszy Moro SPF lub NMRI zakażano szczepem ANKA P.berhei (grupy trzech myszy) leczone w dniu po infekcji trioksalanami rozpuszczonymi lub zawieszonymi w 3% etanolu i 7% Tween 80. Trioksylany podano jako pojedyncze dawki 10 mg/kg sc. i po. Trioksalany również podawano jako pojedyncze dawki 10 mg/kg w standardowych nośnikach do zawiesin (SSV). SSV składa się z 0,5% mas./obj. CMC. 0,5% obj./obj. alkoholu benzylowego, 0,4% obj./obj. Tween 80 i 0,9% mas./obj. chlorku sodu w wodzie. Aktywność przeciwmalaryczną mierzono w procentach obniżenia zakażenia pasożytami w trzecim dniu po zakażeniu i czas przeżycia porównywano do grup kontrolnych, nieleczonych. Przeżycie do 30 dnia po infekcji było uważane za wyleczenie. Do analizy porównawczej w Tabeli 1, zaprezentowane wyniki dla trioksolanów OZ01-OZ270 wraz z kontrolami, fenozanem, artemisininą, arteeterem, artemeterem i artesunatem.
T a b e l a 1
Związek IC50 (ng/ml) K1/NF54 Aktywność (%) po/SSVpo/sc Przeżycie (dni) po/SSVpo/sc
Żaden ... 0 5,6±0,3
OZ01 >100/>100 0/NA/01 5,3/NA/5,31
OZ02 > 100/94 0/NA/01 5,0/NA/5,01
OZ03 1,2/1,6 94/NA/100 7,2/NA/11,9
OZ04 > 100/> 100 0/NA/01 5,3/NA/5,31
OZ05 0,19/0,36 94/74/99,7 7,1/6,2/8,6
OZ06 18/22 T/NA/T1 1,0/NA/1,01
OZ07 66/49 0/NA/01 6,0/NA/5,71
OZ08 2,4/2,8 99,7/NA/99,91 8,0/NA/9,71
OZ09 32/39 0/NA/811 5,0/NA/6,31
OZ10 0,40/0,67 99,6/NA/99,98 8,9/NA/10,5
OZ11 1,5/2,7 99,99/98/100 11,4/7,4/18
OZ12 0,60/0,77 75/NA/99,8 7,0/NA/9,3
OZ13 0,40/0,50 56/NA/99,7 6,7/NA/9,7
OZ14 91/> 100 23/NA/96 6,0/NA/7,7
OZ15 0,60/1,0 99,8/88/99,9 7,4/6,8/8,2
OZ16 0,45/0,67 79/83/99,26, 7/6,7/7,3
OZ17 85/> 100 0/NA/18 5,3/NA/6,3
OZ18 63/84 0/NA/0 5,0/NA/5,3
OZ19 1,3/2,7 98,3/56/99,98 7,5/6,0/13,4
OZ20 15/20 97/14/90 7,4/6,0/7,0
OZ21 14/25 0/NA/0 5,0/NA/6,0
OZ22 0,32/0,56 35/NA/99,6 6,0/NA/7,7
OZ23 0,29/0,57 99,5/99,34/99,9 7,7/7,0/8,9
PL 226 418 B1
OZ24 0,35/0,58 93/66/99,9 7,0/6,8/8,7
OZ25 1,1/2,1 99,9/96/99,97 8,4/7,2/16,5
OZ26 3,1/5,0 88/NA/99,9 7,0/NA/9,7
OZ27 2,2/4,8 99,97/96/99,92 12,6/8,0/17,1
OZ28 2,1/2,5 93/NA/99,97 7,3/NA/12,3
OZ29 9,7/13 100/> 1000/NA/0 5,0/NA/5,0
OZ68 41/49 1/NA/6 5,0/NA/5,3
OZ69 1,6/1,4 56/NA/40 6,3/NA/6,3
OZ70 1,2/1,1 98/NA/94 7,7/NA/7,7
OZ71 4,5/3,7 98/98/97 7,3/6,7/8,3
OZ72 15/13 97/NA/95 7,7/NA/6,7
OZ73 6,5/8,2 27/NA/36 6,0/NA/6,7
OZ74 2,3/3,5 63/NA/99,97 6,3/NA/10,0
OZ75 2,4/4,3 77/NA/5 7,3/NA/5,0
OZ76 1,7/3,0 49/NA/94 6,3/NA/8,0
OZ77 1,4/2,2 99,9/74/98 9,0/6,0/8,3
OZ78 24/42 94/97/79 8,7/7,0/6,7
OZ79 0,38/0,81 85/99,94 7,0/NA/9,3
OZ80 0,15/0,34 59/NA/84 6,3NA//7,7
OZ81 > 100/> 100 0/NA/0 5,3/NA/5,0
OZ82 0,48/1,2 91/NA/79 7,3/NA/7,0
OZ83 0,30/0,60 92/78/99,8 7,0/6,3/8,0
OZ84 1,4/2,1 92/NA/99,99 7,7/NA/14,7
OZ85 0,86/1,8 34/NA/99,7 6,0/NA/8,3
OZ86 0,80/2,0 77/NA//99,9 6,7/NA/11,3
OZ87 3,6/4,4 22/NA/53 5,7/NA/6,0
OZ88 5,7/4,2 62/NA/99,1 6,0/NA/11,7
OZ89 0,30/0,75 94/89/99,8 7,3/6,7/8,7
OZ90 0,44/0,84 89/95/99 7,0/7,0/8,0
OZ91 1,4/0,42 20/0/85 5,7/6,0/7,3
OZ92 1,6/0,40 81/35/99,98 6,7/6,3/10,0
OZ93 3,3/0,92 57/3/100 6,7/6,0/13,3
OZ94 57/28 21/0/11 6,0/5,7/5,3
OZ95 2,8/1,3 31/0/49 6,0/6,0/6,0
OZ96 8,4/> 10 12/14/19 5,7/5,7/5,3
OZ97 2,2/1,8 59/2/66 6,7/5,3/7,0
OZ98 2,3/0,9 72/11/77 6,3/5,3/7,3
PL 226 418 B1
OZ99 77/27 30/40/36 6,3/5,7/6,3
OZ100 1,4/0,34 61/36/80 6,7/6,3/7,0
OZ101 3,0/1,6 44/0/99,97 6,3/5,3/13
OZ102 1,6/0,45 92/73/99,97 7,0/6,7/19,7
OZ103 0,64/0,17 86/63/87 7,3/6,7/7,3
OZ104 0,4/0,50 56/0/99,98 6,3/5,7/12,0
OZ105 5,4/5,0 16/0/28 5,7/5,7/6,3
OZ106 2,2/1,7 0/0/0 5,3/5,05,3
OZ107 1,0/0,30 70/32/99,74 6,3/6,3/8,0
OZ108 68/29 0/0/0 5,0/5,0/5,7
OZ109 21/24 2/0/24 5,7/5,7/6,3
OZ110 5,3/2,1 50/0/97,97 6,7/5,3/7,7
OZ111 0,92/0,35 98/79/99,94 7,7/6,3/8,3
OZ112 > 10/> 10 6/0/36 5,7/5,7/6,3
OZ113 0,95/0,20 92/96/89 7,3/8,0/7,3
OZ114 3,7/2,2 0/0/99,64 5,7/6,0/8,7
OZ115 11/6,9 33/0/97 6,3/5,7/7,3
OZ116 4,2/3,3 97/96/96 7,7/8,3/8,0
OZ117 2,1/1,2 95/96/99,94 7,0/7,7/8,7
OZ118 1,0/0,24 99,0/98/99,57 7,0/8,0/8,3
OZ119 0,83/0,20 99,29/99,15/99,66 7,7/8,0/8,3
OZ120 1,2/0,59 33/8/96 6,0/5,7/8,0
OZ121 0,96/0,41 91/98/99,61 7,3/8,0/7,3
OZ122 > 100/> 100 10/3/0 5,7/5,3/5,0
OZ123 1,6/1,9 99,66/94/99,96 8,0/7,0/16
OZ124 2,1/1,7 72/17/86 6,3/5,3/7,0
OZ125 68/> 100 8/0/0 5,3/5,7/6,0
OZ126 0,20/0,50 55/72/99,44 7,0/6,7/8,5
OZ127 0,61/1,39 5/98/97 7,0/7,7/7,7
OZ128 0,59/1,1 99,93/99,95/99,98 8,3/8,7/11,7
OZ129 10/> 10 0/4/0 5,3/5,7/5,7
OZ130 0,62/0,94 98,8/98,9/98,6 9,0/8,0/7,3
OZ131 1,7/4,1 21/41/90 5,7/6,0/8,0
OZ132 9,8/> 10 38/0/40 6,3/5,7/6,3
OZ133 0,70/1,1 94/97/72 7,0/7,3/7,0
OZ134 0,88/1,1 72/27/99,95 6,3/6,0/15,3
OZ135 > 100/> 100 1/0/0 5,3/5,3/5,3
PL 226 418 B1
OZ136 23/21 0/0/0 6,0/6,0/6,0
OZ137 11/18 0/6/61 5,7/6,3/7,0
OZ138 10/19 0/5/7 5,7/6,3/6,3
OZ140 5,9/8,2 0/8/60 6,0/6,3/7,0
OZ141 1,7/1,9 98/97/99,89 8,0/8,0/8,7
OZ142 2,3/2,3 0/2/99,98 6,0/6,3/14,3
OZ143 0,98/1,8 48/44/99,85 6,7/6,7/9,7
OZ144 1,4/2,1 99,45/92/99,94 7,3/7,3/16,7
OZ145 0,50/0,76 99,82/99,21/99,87 8,3/10,7/10,7
OZ146 2,2/2,7 62/40/91 7,0/6,3/9,0
OZ147 1,1/1,8 85/71/99,89 8,0/8,0/19,7
OZ148 17/16 38/58/21 7,3/7,7/6,3
OZ149 8,0/8,8 64/3/87 7,7/6,0/14,3
OZ151 3,8/4,0 71/71/99,63 7,3/7,3/11,0
OZ152 3,2/7,2 0/12/22 6,3/6,7/6,7
OZ153 7,7/19,1 5/23/20 6,3/7,0/6,3
OZ154 5,0/6,1 99,74/81/59 14,7/8,7/7,7
OZ155 12/> 10 53/53/73 6,3/7,0/8,3
OZ156 2,1/2,1 99,98/98,8/99,98 17,0/10,3/19,7
OZ157 0,20/0,22 90/80/97 7,3/8,3/8,3
OZ159 0,70/0,94 34/31/98 6,7/6,7/9,0
OZ160 0,70/0,87 45/43/99,94 6,3/6,7/12,0
OZ161 0,40/0,50 59/46/99,96 7,0/6,7/12,7
OZ162 0,50/0,71 41/22/99,55 6,3/6,3/9,3
OZ163 0,2/0,2 99,90/99,94/100 8,0/9,0/9,7
OZ164 59/ > 10 11/0/7 5,7/5,7/6,3
OZ165 39/> 10 18/3/9 6,3/6,0/5,7
OZ166 28/ > 10 11/0/4 6,7/6,3/5,7
OZ167 6,7/> 10 0/6/97 6,0/6,0/7,3
OZ169 15/ > 10 98/22/99,76 7,7/6,7/9,0
OZ171 1,3/1,4 98/85/99,94 9,0/7,0/9,7
OZ172 3,5/5,0 68/82/100 8,0/10,3/10,3
OZ173 58/32 15/0/80 7,0/6,7/9,7
OZ174 27/34 0/15/90 6,7/7,3/10,3
OZ175 1,4/2,0 99,1/97/92 10,0/12,3/8,7
OZ176 25/35 11/18/24 7,0/7,7/7,0
OZ177 0,9/1,7 99,91/99,88/99,91 12,3/12,7/17,7
PL 226 418 B1
OZ178 21/27 32/23/31 7,3/7,3/10,0
OZ179 1,3/1,1 99,91/99,78/99,91 11,3/10,3/11,3
OZ180 3,7/2,8 99,91/97/65 13,7/12,7/10,3
OZ181 0,58/0,35 99,98/99,91/100 9,0/10,0/11,0
OZ182 4,5/5,5 91/96/95 8,0/7,3/7,7
OZ183 0,80/2,1 65/19/81 6,0/6,0/8,3
OZ184 1,0/1,4 54/59/97 6,7/7,0/8,7
OZ185 1,1/1,4 86/56/99,96 7,7/6,7/10,7
OZ186 > 10/> 10 87/96/67 8,0/9,0/8,0
OZ187 4,0/6,8 77/94/77 7,7/10,0/7,0
OZ188 1,5/3,0 93/98/99,87 8,7/10,0/9,0
OZ189 1,7/3,0 95/99,79/98 9,3/9,0/10,7
OZ190 0,16/1,0 98/78/2 8,7/7,7/5,7
OZ191 6,0/> 10 7/5/17 5,7/5,7/6,0
OZ192 2,5/4,4 38/45/99,98 6,0/7,0/13,7
OZ193 5,5/8,3 99,75/93/99,92 9,3/8,0/11,0
OZ194 2,0/6,6 87/73/99,95 8,3/8,0/20,3
OZ195 2,2/3,7 98/99,02/99,75 9,3/10,7/9,0
OZ196 > 10/> 10 10/0/17 6,0/5,3/5,7
OZ197 1,0/2,0 87/90/99,54 7,7/8,7/10,3
OZ198 > 10/> 10 4/6/6 5,7/6,0/5,7
OZ199 0,69/1,1 99,48/76/99,44 8,3/7,7/8,7
OZ200 1,0/2,9 81/78/92 7,0/7,3/8,0
OZ201 2,0/3,1 100/100/100 13/10,3/25
OZ202 6,0/7,9 79/51/74 7,0/7,3/7,3
OZ203 3,9/6,7 87/99,42/99,72 7,3/8,7/9,7
OZ204 > 10/> 10 0/0/0 6,0/6,3/6,0
OZ205 1,5/2,0 99,96/99,94/99,96 10,0/8,7/9,7
OZ206 1,0/2,7 93/92/91 8,0/8,7/9,7
OZ207 0,33/0,57 99,96/99,98/99,98 9,3/12,0/11,3
OZ208 6,0/6,5 0/29/10 6,3/6,7/5,7
OZ209 0,21/0,32 99,94/99,96/99,97 9,5/10,0/12,5
OZ210 1,4/1,6 99,23/77/99,94 9,3/8,0/10,3
OZ211 1,0/1,2 82/78/99,90 8,0/7,3/8,7
OZ212 2,7/2,9 66/25/59 6,7/6,7/8,0
OZ213 2,3/2,8 83/74/85 8,0/8,0/8,0
OZ214 > 10/> 10 44/54/65 6,3/7,3/7,7
PL 226 418 B1
OZ215 6,4/7,3 96/25/39 9,76,3/7,0
OZ216 0,40/0,67 62/69/99,02 6,3/7,7/11,0
OZ217 2,0/2,0 67/8/98 7,0/6,0/8,0
OZ218 2,0/3,0 98/99,30/99,68 10,0/14,3/9,0
OZ219 0,85/1,6 99,89/99,82/99,91 8,7/8,0/9,3
OZ220 6,9/4,9 40/0/99,95 6,0/5,3/10,0
OZ221 > 10/ > 10 80/87/97 6,3/7,0/8,0
OZ222 3,9/6,3 87/75/99,76 7,7/7,0/10,0
OZ223 4,0/> 10 89/79/99,57 7,3/6,3/12,0
OZ224 2,0/3,0 0/5/20 6,0/5,7/5,7
OZ225 7,3/ > 10 0/0/17 5,7/5,7/6,3
OZ226 4,0/4,0 0/0/99,92 5,0/5,3/11,0
OZ227 0,20/0,20 99,68/99,90/99,84 8,3/9,3/10,7
OZ228 2,0/2,1 99,94/28/99,94 10,3/6,0/14,0
OZ229 0,24/0,23 99,96/99,08/99,98 10,0/8,3/12,7
OZ230 3,9/3,6 0/0/0 5,3/5,7/5,7
OZ231 > 10/ > 10 0/0/0 5,3/5,7/6,0
OZ232 0,30/0,50 76/74/99,94 8,0/7,3/8,7
OZ233 1,7/1,9 69/76/99,66 7,0/7,7/8,3
OZ234 3,0/3,6 12/0/0 6,0/6,0/6,3
OZ235 1,0/2,0 99,92/99,97/97 8,7/9,0/8,0
OZ236 2,0/2,0 89/86/98,61 6,3/7,7/7,7
OZ237 5,7/7,1 5/9/52 6,0/6,0/6,7
OZ243 0,91/1,1 87/97/70 7,3/8,7/6,3
OZ244 4,0/4,2 6/0/18 5,7/5,3/6,3
OZ247 1,8/2,3 57/27/99,85 6,3/6,0/9,0
OZ251 0,60/0,35 29/6/99,87 6,7/6,0/9,0
OZ252 2,3/2,2 98,91/99,49/99,82 8,3/9,0/9,3
OZ253 0,56/0,45 75/59/99,82 7,0/6,7/9,3
OZ254 > 100/57 27/11/2 6,0/5,7/5,7
OZ255 2,2/1,1 99,61/99,54/99,92 9,0/8,7/10,0
OZ256 0,3/0,2 99,70/99,67/99,95 8,7/8,7/9,7
OZ257 42/21 99,00/99,49/99,84 8,3/7,7/9,7
OZ258 5,8/5,2 75/70/99,95 6,0/6,0/10,7
OZ260 5,6/4,3 72/51/81 6,7/7,0/7,7
OZ261 39/18 61/47/92 7,0/7,0/8,0
OZ262 0,63/0,84 96/98/99,39 11,7/12,3/10,0
PL 226 418 B1
OZ263 0,84/1,1 99,53/99,45/99,92 13,0/13,3/11,0
OZ264 1,2/1,5 99,61/99,92/99,97 11,0/10,3/13,7
OZ265 0,56/1,6 99/98/99,67 13,0/9,7/11,7
OZ266 1,1/1,5 99/99,39/99,75 13,7/11,7/11,7
OZ267 0,20/0,34 99,92/99,89/99,97 8,3/8,7/9,3
OZ268 0,44/0,71 99,86/99,47/99,92 9,3/13,3/9,7
OZ269 0,32/0,61 98/86/99,92 10,7/11,3/9,0
OZ270 0,85/1,3 99,17/99,47/99,81 13,7/12,3/11,3
Fenozan 3,2/3,0 99,95/NA/100 8,6/NA/13,4
Artemizynina 1,2/1,9 62/NA/69 6,5/NA/6,8
Arteeter 0,41/0,54 98/NA/99,99 7,8/NA/9,5
Artemeter 0,45/0,36 98/99,2/99,78 7,9/7,4/9,1
Artesunat 1,4/1,5 65/74/65 6,8/6,4/6,8
1dane przy pojedynczej dawce 100 mg/kg
Jak wykazano powyżej, przeciwmalaryczna aktywność jest tracona zarówno gdy trioksolanowe wiązanie nadtlenkowe jest zbyt eksponowane lub jest sterycznie niedostępne dla cząsteczek zawierających żelazo (II). Inne czynniki wpływające na przeciw malaryczną aktywność obejmują stabilność rodników węgla utworzonych w wyniku cięcia β po wstępnym przeniesieniu elektronów w wiązaniu nadtlenkowym i wpływu sterycznego działania oddalonego od wiązania nadtlenkowego w oddziaływaniach pomiędzy rodnikami węglowymi i potencjalnymi docelowymi lekami. Dane również wykazują, że trioksolanowe karboksylowe kwasy są zwykle mniej aktywne niż ich odpowiedniki węglowodorowe, estrowe i kwasowe hydroksamowe.
P r z y k ł a d 3
Aktywność trioksolanów przeciwko P. berghei Jak wykazano w tabeli 2 poniżej, trioksolanowe związki mają zdumiewająco wysoką przeciwmalaryczną aktywność przeciwko P. berghei in vivo jak wyznaczono w 4-dniowym teście Petersa. W oparciu o wartości po ED50/ED90, OZ23 był najbardziej aktywnym związkiem przy podaniu doustnym ze wszystkich trioksolanów i kontrolnych związków.
T a b e l a 2
Związek P. berghei P. yoelii
ED50/HD90 (mg/kg) ED50/ED90 (mg/kg)
po sc sc
OZ03 1,0/2,7 0,6/1,1 1,6/3,1
OZ05 1,5/6,1 0,6/1,0 1,4/2,5
OZ10 1,3/3,0 0,5/0,9 1/2,2
OZ11 1,8/3,1 0,5/0,9 1,0/2,1
OZ12 6,8/10,5 0,8/1,4 1,1/2,3
OZ15 2,9/6,3 0,7/1,1 1,4/3,6
OZ23 0,9/2,0 0,5/0,9 0,7
OZ25 1,2/3,7 2,2/3,7 2,7/4,3
OZ27 1,3/2,6 0,2/0,9 4,4/10,2
PL 226 418 B1
OZ32 2,6/5,1 0,6/1,3 1,2/3,5
Fenozan 1,9/2,7 1,1/2,3 1,8/4,4
Artesunat 2,4/13 1,5/6,3 5,3/63
Chlorochina 1,7/3, 11,5/3,0 1,6/28,0
P r z y k ł a d 4
Neurotoksyczność trioksolanów
Pomimo, że przedstawiono kliniczną neurotoksyczność semisyntetycznych artemizynin jako bardzo rzadko spotykana (Park i wsp., 1998). neurotoksyczność jest potencjalną wadą przeciwmalarycznych nadtlenków z dowolnej strukturalnej klasy. Przeciwko linii komórkowej NB2a (Fishwick i wsp., 1995) trioksolany OZ03, OZ04, OZ05, OZ07 i OZ08 miały stosunkowo wysokie wartości IC50 odpowiednio 13, 44, 31, 27 i 42 pM. W tym samym przeszukiwaniu dihydroartemizynina, prawdopodobny metabolit wszystkich semi syntetycznych artemizynin (Titulaer i wsp. 1991; White. 1994) był całkiem neurotoksyczny przy IC50 0,22 pM. Nie stwierdzono wyraźnej zależności pomiędzy strukturą trioksalanu a neurotoksycznością i tymi pięcioma trioksalanami.
P r z y k ł a d 5
Zapoczątkowanie działania i zaostrzenie drzemiącego procesu chorobowego w przypadku OZ11, OZ27, OZ78, OZ156, OZ175; OZ177; OZ207 i OZ209.
Doświadczenia zapoczątkowanie działania i zaostrzenia drzemiącego procesu chorobowego
Zapoczątkowanie działania leku zostało określone po podaniu jednej ustalonej dawki 100 mg/kg (nośnik SSV) po grupie pięciu zwierząt w dniu +3 po infekcji (dzień 0). Zakażenie pasożytami w tym momencie było zwykle pomiędzy 25 a 40%. Zakażone kontrole nie przeżywały dłużej niż do +6 dnia po infekcji. Obniżenie zakażenia pasożytami monitorowano 12, 24 i 48 godzin po leczeniu i czas zaostrzenia drzemiącego procesu (> 5% zakażenie pasożytami) wyznaczano na podstawie dziennych rozmazów krwi przez 14 dni, przy przerywanym określaniu do 60 dni.
Część tego doświadczenia dotycząca zapoczątkowania działania ujawniła jak szybko związek obniża stopień występowania parazytów; część tego doświadczenia dotycząca części zaostrzenia drzemiącego procesu dostarcza informację dotyczącą skuteczności związku przeciwko pasożytom. Długi czas opóźnienia w zaostrzeniu drzemiącego procesu chorobowego może być spowodowany dobrym działaniem przeciwko pasożytom związku lub na długi półokres trwania związku.
Zarówno trioksolany jak i artemizyniny wytwarzały szybkie obniżenie stopnia zakażenia pasożytami, potwierdzając, że są one szybko działającymi przeciwmalarycznymi środkami. Przeciwnie zarówno chlorochina i te nadtlenkowe środki przeciwmalaryczne, meflochnia ma małą szybkość zapoczątkowania działania. Zaostrzenie drzemiącego procesu chorobowego (> 5% zakażenie pasożytami) występuje całkiem dla artemizyniny i artesunatu. Czas zaostrzenia drzemiącego procesu chorobowego jest zwiększony w przypadku bardziej lipofilowych pochodnych artemizyniny artemetera i arteetera.
Przeciwnie do artemetera, zaostrzenie drzemiącego procesu chorobowego występowało znacznie wolniej w przypadku lipofilowych trioksolanów OZ11 i OZ27. Czas zaostrzenia drzemiącego procesu chorobowego dla OZ27 był szczególnie znaczący, wyższy niż meflochinu. Jednakże, czasy zaostrzenia drzemiącego procesu chorobowego dla stosunkowo polarnych trioksolanów OZ78 i OZ175 były bardzo podobne to tych dla artemeteru. Bardziej lipofilowy trioksolan (OZ156) z pary OZ156/OZ177 wytwarzał dłuższe opóźnienie czasu zaostrzenia drzemiącego procesu chorobowego, dłuższe niż chlorochina, lecz mniejsze niż meflochina. Czas zaostrzenia drzemiącego procesu chorobowego dla OZ177 był zgrubnie równoważny czasowi dla chlorochiny.
Niespodziewanie, nie obserwowano zaostrzenia drzemiącego procesu chorobowego przy OZ207 i OZ209, dwóch różnych postaciach soli (OZ207-tosylan, OZ209-mesylan) aminometylo trioksolanu OZ163 (chlorowodorek). Dane zaostrzenia drzemiącego procesu chorobowego dla tych dwóch trioksolanów sugerują, że są one bądź bardziej skutecznymi przeciwmalarycznymi środkami lub mają dłuższe półokresy trwania niż każda z pozostałych semisyntetycznych artemizynin.
PL 226 418 B1
T a b e l a 3
Związek Czas zaostrzenia drzemiącego procesu chorobowego (dni)
OZ11 22,2
OZ27 22,0 (3/5), > 60 (2/5)
OZ78 11,2
OZ156 19,0 (4/5), 60 (1/5)
OZ175 13,0
OZ177 18,5
OZ207 >60
OZ209 >60
Artemizynina 8,4
Artesunat 8,6
Artemeter 12,0
Arteeter 11,4
Chlorochina 17,8
Meflochina 28,0
P r z y k ł a d 6
Leczenie schistosomatozy
Myszy (MORO SPF samice 18-20 g) infekowano podskórnie 90(±10) cerkariami Schistosoma mansoni. Po infekcji, trzy zwierzęta poddano działaniu OZ05 p.o., 100 mg/kg w dniu 7, 14, 21, 28, 35 i 42.
Porównano do kontrolnych myszy, dwie z leczonych myszy wykazywały obniżenie zakażenia pasożytami o 100% i trzecia mysz miała obniżenie zakażenia pasożytami o 53%. W tym samym teście, myszy leczone artemeterem wykazały podobne aktywności, lecz dawki były cztery razy wyższe niż przy OZ05. Ponadto, w tym samym teście arteflen (6 x 600 mg/kg p. o.) i fenozan (6 x 100 mg/kg p. o.) były nieaktywne.
Dodatkowo, trioksolany OZ05 200 mg/kg p. o. i OZ11 100 mg/kg p. o. Podane jednorazowo w dniu 49 infekcji wykazały aktywność przeciwko dorosłym S.mansoni. Przeciwnie, artemeter wykazuje brak aktywności przeciwko dorosłym S.mansoni.
P r z y k ł a d 7
Wpływ trioksolanów na gatunki Schistosoma
Wpływ trioksolanu OZ207 na Schistosoma japonicum
T a b e l a 4
Porównawczy wpływ OZ207 i artemeteru na myszy infekowane Schistosoma japonicum
Lek Wiek robaka Dawka Mysz MTWB/ WRR/ MFWB/ FWR
(mg/kg x 1) bez robaków (x±SD x 1) % x±SD R/%
Kontrola - - 0/8 26,6±4,2 - 11,6±2,4 -
OZ207 35 dni 200 4/7 9,1±3,9 66 0,6±0,7 95
OZ207 35 dni 400 4/6 4,3±1,2 84 0,7±1,2 94
Artemeth 35 dni 400 0/7 10,1±4,4 62 3,4±1,6 71
OZ207 7 dni 200 0/8 5,4±2,4 81 2,1±1,0 82
MTWB, średnie całkowite obciążenie robakami; WRR, wartość redukcji robaków; MFWB, średnie obciążenie robakami samic; FWRR, wartość redukcji robaków u samic.
PL 226 418 B1
Tabela 4 przedstawia, że średnie całkowite obciążenie robakami i średnie całkowite obciążenie robakami samic w przypadku grupy otrzymującej OZ207 w dawce 400 mg/kg były znacząco niższe, niż te dla grupy otrzymującej artemeter w dawce 400 mg/kg (P < 0,01). Średnie całkowite obciążenie robakami samic w grupie otrzymującej OZ207 w dawce 200 mg/kg było również znacząco niższe, niż dla grupy otrzymującej artemeter (P < 0.01).
Wpływ trioksolanów na 21-dniowe schistosomule
Myszy infekowano 100 cerkariami Schistosoma mansoni w dniu 21 po leczeniu. Każdą grupę poddano działaniu per os z trioksolanami w pojedynczej dawce 200 mg/kg. Nie leczone myszy traktowano jako kontrolę. Wszystkie grupy uśmiercano 4 tygodnie po leczeniu i wątroby i jelita usuwano i rozdzielono. Wątroby i jelita sprasowywano i żywe samice i samce robaków mogły być obserwowane i policzone. Wpływ związków określono jako średnie całkowite obciążenie robakami i obciążenie robakami samic. Wyniki przedstawiono w tabeli 5.
Wpływ trioksolanów na dorosłe schistosomy (w wieku 49 dni)
Myszy infekowano 100 cerkariami Schistosoma mansoni w dniu 49 po leczeniu. Każdą grupę poddano działaniu per os związkami OZ przy pojedynczej dawce 400 mg/kg. Nie leczone myszy służyły jako kontrola. Wszystkie grupy uśmiercano 4 tygodnie po leczeniu i wątroby i jelita usuwano i rozdzielono. Wątroby i jelita sprasowywano i żywe samice i samce robaków mogły być obserwowane i policzone. Wpływ związków określono jako średnie całkowite obciążenie robakami i obciążenie robakami samic. Wyniki przedstawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
Aktywność in vivo przeciwko Schistosoma mansonii
Związek % redukcji schistosomul % redukcji dorosłych
rozwijających się 21 dni rozwijających się 49 dni
OZ03 74
OZ05 90 19,701
OZ10 66
OZ11 85
OZ12 78
OZ15 63
OZ16 78
OZ19 77
OZ22 75
OZ23 90
OZ24 65
OZ25 86
OZ27 63 20
OZ32 73 27
OZ56 69
OZ71 91
OZ78 82
OZ89 86
OZ90 81
PL 226 418 B1
OZ111 71
OZ119 88
OZ145 80
OZ157 65
OZ163 84
OZ205 84
OZ207 93
Artemeter 82
11 x 600 mg per os
P r z y k ł a d 8
Aktywność trioksolanów przeciwko P. berghei
W oznaczeniach przy pojedynczej dawce ED50/ED90/ED99, myszy Moro SPF lub NMRI (grupy po trzy) infekowane szczepem ANKA Plasmodium berghei badano w dniu po - infekcji. Trioksolany rozpuszczano lub zawieszono w standardowej zawiesinie nośnika (SSV) * i podawano jako pojedyncze 10, 6, 3, 1, 0,3 i 0,1 mg/kg dawki po i sc.
SSV składa się z 0,5% wag/obj. CMC, 0,5% obj/obj benzylowego alkoholu, 0,4% obj/obj Tween 80 i 0,9% wag/obj chlorku sodu w wodzie. Przeciwmalaryczna aktywność została zmierzona jako procent redukcji w zakażeniu pasożytami w trzecim dniu po-infekcji. Wartości ED50/ED90 obliczono jako nieliniowe dopasowanie.
*Wcześniejsze dane ED50/ED90 (Przykład 3. Tabela 2) zostały otrzymane stosując 0,5% karboksymetylocelulozę lub 0,2% Tween 80 jako nośnik.
T a b e l a 6
Związek ED50 (mg/kg) ED90 (mg/kg) ED99 (mg/kg)
OZ05 8,7 12 15
OZ11 4,4 6,2 8,2
OZ27 2,9 5,7 9,9
OZ78 4,2 9,1 17
OZ113 3,6 9,0 19
OZ127 2,5 7,6 19
OZ156 1,3 2,6 4,7
OZ175 3,5 6,2 9,9
OZ177 2,1 3,7 5,8
OZ179 1,4 3,3 6,6
OZ181 0,63 1,8 4,0
OZ205 1,6 3,3 6,0
OZ207 0,37 1,2 3,0
OZ209 0,55 1,4 3,0
OZ219 1,6 3,0 5,2
OZ227 2,3 4,0 6,2
OZ235 4,0 7,1 11
PL 226 418 B1
Artesunate 4,7 19 60
Artelinate 4,8 10 18
Artemeter 2,2 4,2 7,1
Chlorochina 1,8 3,5 5,9
Meflochin 4,0 5,4 6,8
Tabela 6 przedstawia dane ED50/ED90/ED99 otrzymane w wyniku podawania trioksolanów w preparatach SSV. Stosunkowo lipofilowy artemeter jest zasadniczo bardziej aktywny niż bardziej polarne artesunat i artelinat. Równoległy trend również jest wyraźny w danych dla trioksolanu. Na przykład, bardzo lipofilowy OZ156 jest bardziej aktywny niż jego polarne analogi triazol (OZ177, OZ235) i imidazol (OZ179), pomimo, że w tym przypadku różnice w skuteczności są raczej małe. Z jednym, znaczącym wyjątkiem (OZ181, OZ207, OZ209), stosunkowo polarne trioksolany OZ78, OZ113 i OZ127 były mniej aktywne. Podsumowując, trioksolany OZ177 i OZ179 były tak samo aktywne oraz OZ156 i OZ181 były bardziej aktywne niż chlorochin, najbardziej aktywny lek kontrolny.
P r z y k ł a d 9
Badania toksyczności in vivo OZ23, OZ32 i OZ78
Działanie toksyczne trzech głównych trioksolanów (OZ23 - karbaminian trioksolanu, OZ32 trioksoloalkohol i OZ78 - kwas trioksolowy) było badane względem artesunatowi w badaniach tolerancji u samców szczurów Wistar. Dawki podawane wynosiły 100 lub 300 mg/kg/dzień dla OZ23 i OZ32 i 30 lub 100 mg/kg/dzień dla OZ78 i artesunatu. Wszystkie związki zawieszono w SSV i podawano w stałej objętości 5 ml/kg/dzień.
Kontrolne zwierzęta otrzymywały nośnik (SSV) w objętości 5 ml/kg/dzień. Sześć zwierząt na grupę leczono przez 5 kolejnych dni i 6 zwierząt na grupę utrzymywano przez kolejne 1-tygodniowe okresy rekonwalescencji. Badania obejmowały kliniczne obserwacje, rozwój masy ciała, kliniczne badania laboratoryjne (hematologia, chemia kliniczna i analiza moczu) na koniec leczenia i okresów rekonwalescencji, odpowiednio. Na koniec zaplanowanego okresu badań szczury uśmiercano i poddawano sekcji i wybrane organy badano histopatologicznie. Poziomy w osoczu trioksolanów i artesunatu sodu analizowano stosując testy HPLC/MS zgodne z normą i dane badano pod kątem dowodów na akumulację leku w czasie badania. Wyniki porównano, gdy było to możliwie, z danymi z wcześniej przeprowadzonych poszukiwawczych badań farmakokinetycznych u szczurów .
Wszystkie zwierzęta przeżyły do końca zaplanowanego okresu badań. Kliniczne obserwacje związane z leczeniem były ograniczone do okazjonalnych wystąpień bladej twarzy u zwierząt, którym podano wysokie dawki OZ23, OZ78 lub artesunatu. Rozwój masy ciała był obniżony w czasie leczenia u zwierząt otrzymujących wysoką dawkę OZ23 lub artesunatu, lecz był w znacznym stopniu skompensowany w czasie okresu rekonwalescencji. Badania kliniczne, laboratoryjne wykazały minimalne i zasadniczo odwracalne zmiany głównie w grupie zwierząt otrzymujących wysokie dawki. Masy wątroby miały tendencję do minimalnego lub niewielkiego zwiększenia u zwierząt otrzymujących trioksolan lub artesunat. Histopatologiczne badania wykazały niewielkie podrażnienie gastryczne u zwierząt otrzymujących wyższe dawki OZ23 lub artesunatu.
Obserwowane stężenia w osoczu OZ32 i OZ78 w badaniach toksyczności u szczurów były zasadniczo zgodne z tym obserwowanymi w rozpoznawczych badaniach farmakokinetycznych. Poziomy OZ23 były nieproporcjonalnie wyższe w badaniach toksyczności niż poziomy mierzone w rozpoznawczych badaniach farmakokinetycznych. pomimo, że niewystarczające dane są dostępne w etapie, aby potwierdzić obserwowaną nieliniowość farmakokinetyki OZ23. Co ważne, toksykokinetyczna analiza wykazały brak dowodów na akumulację dowolnego ze związków OZ, artesunatu sodu lub głównego metabolitu artesunatu sodu, dihydroartemizyniny.
Podsumowując, toksykologiczny profil trioksolanów jak stwierdzono jest porównywalny do profilu artesunatu.
Należy docenić, że spiro i dispiro 1,2,4-trioksolanowe kompozycje według wynalazku mogą zawierać trioksolany w zakresie preparatów opisanych powyżej, lub proleki lub analogi tych związki lub mieszanina racemiczna postaci zarówno D jak i L. Również, mniejsze dawkowanie i modyfikacje preparatów kompozycji i zakresów przedstawionych tutaj mogą być przeprowadzone i nadal będą one wchodzić w zakres i ideę niniejszego wynalazku.
PL 226 418 B1
Po opisaniu wynalazku w odniesieniu do szczególnych kompozycji, teorii skuteczności, i tym podobnych, będzie widoczne dla specjalisty w stanie techniki, że nie jest zamiarem, aby wynalazek był ograniczony przez takie przykładowe rozwiązania lub mechanizmy i że modyfikacje mogą być wytworzone bez oddalania się od zakresu i idei wynalazku, jak zdefiniowano w załączonych zastrzeżeniach. Zamierzone jest to, że wszystkie takie oczywiste modyfikacje i odmiany będą objęte zakresem niniejszego wynalazku jak zdefiniowano w załączonych zastrzeżeniach. Zastrzeżenia mają obejmować zastrzegane składniki i etapy w dowolnej sekwencji, która skutecznie spełnia rozwiązania tutaj zamieszczone, jeśli treść nie wskazuje inaczej.
Literatura de Almeida Barbosa, L. -C. i wsp., The Design, Synthesis and Biological Evaluation of Some Stable Ozonides With Anti-malarial Activity. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1996, 1101-1105.
de Almeida Barbosa, L. -C. i wsp., Synthesis of Some Stable Oozonides With Anti-malarial Activity. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 3251-3252.
Augustine, R. L. Stereochemistry of the catalytic hydrogenation of some bicyclica, - unsaturated ketones. J.Org. Chem., 1958, 23, 1853-1856.
Cammenga, H. K. i wsp., Basic principles of thermoanalytical techniques and their applications in preparative chemistry. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1171-1187.
Cumming, J. N. i wsp., Antimalarial activity of artemisinin (qinghaosu) and related trioxanes: mechanism (s) of action. Adv. Pharmacol. 1997, 37, 254-297.
Dhingra, V. K. i wsp., Current Status of Artemisinin and Its Derivatives As Antimalarial Drugs. Life Sci. 2000, 66, 279-300.
Dong, Y.; Vennerstrom, J. L Peroxidic Antimalarials. Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1753-1760.
Fishwick, J., i wsp., The Toxicity of Artemisinin and Related Compounds on Neuronal and Glial Cells in Culture. Chem. -Biol. Interact. 1995, 96, 263-271.
Griesbaum, K. i wsp., Diozonides from coozonolyses of suitable O-methyl oximes and ketones. Tetrahedron 1997a, 53, 5463-5470.
Griesbaum, K. i wsp., Ozonolysesof O-alkylated ketoximes in the presence of carbonyl groups: a facile access to ozonides. Liebigs Ann. /Recueil. 1997b, 1997b, 1381-1390.
Jefford, C. Peroxidic Antimalarials. Adv. Drug Res. 1997, 29, 271-325.
Kashima, C.i wsp., Ozonolysis of Five-Membered Heterocycles. J. Het. Chem. 1987, 24, 637-639.
Meshnick, S. R. i wsp., Artemisinin and the antimalarial endoperoxides: from herbal remedy to targeted chemotherapy. Microbiol. Rev. 1996, 60, 301-315.
Park, B. K. i wsp., Safety Assessment of Peroxide Antimalarials: Clinical and Chemical Perspectives. Br. J. Clin. Pharmacol. 1998, 46, 521-529.
Stork, G. i wsp., The enamine alkylation and acylation of carbonyl compounds. J. Amer. Chem. Soc. 1963, 85, 207-222.
Titulaer, H. A. C., Zuidema, J., and Lugt, C. B. Formulation and pharmacokinetics of artemisinin and its derivatives. Int. J. Pharmaceut. 1991, 69, 83-92.
van Agtmael, M. A. i wsp., Artemisinin Drugs In the Treatment of Malaria: From Medicinal Herb to Registered Medication. Trends Pharmacol. Sci. 1999, 20, 199-205.
Vennerstrom, J. L. i wsp., Synthesis and Antimalarial Activity of Sixteen Dispiro-1,2,4,5-tetraoxane Analogs of WR 148999: Alkyl Substituted 7,8, 15,16 Tetraoxadispiro [5.2. 5.2] hexadecanes. J. Med. Chem. 2000, 43, 2753-2758.
Vroman, J. A. i wsp., Current Progress in the Chemistry, Medicinal Chemistry and Drug Design of Artemisinin Based Antimalarials. Curr. Pharm. Design 1999, 5, 101-138.
Wesche, D. L. i wsp., Neurotoxicity of artemisinin analogs in vitro. Antimicrob. Agents. Chemother. 1994, 38, 1813-1819.
White, N. J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of artemisinin and derivatives. Trans. R. Soc. Trop. Med. HYR. 1994, 88, 41-43.

Claims (34)

1. Spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan o następującej strukturze:
w którym
R1 i R2 wzięte razem stanowią spiroadamantan, a R3 i R4 wzięte razem stanowią pierścień spirocykloheksylowy, który jest podstawiony w pozycji 4, przy czym mostek C1-2alkilenowy łączy podstawnik w pozycji 4 z pierścieniem spirocykloheksylowym. a podstawniki w pozycji 4 są wybrane z grupy składającej się z podstawionej lub niepodstawionej grupy aminowej, podstawionej lub niepodstawionej grupy amidowej, grupy heterocyklicznej zawierającej atom azotu, gdzie grupa heterocykliczna zawierająca atom azotu wybrana jest spośród triazolu i pirazolu, a określenie podstawiona stanowi grupę: metylową, hydroksylową, sulfonylową, amidową, aminową, dimetyloaminową, pirydylową, metylopiperazynylową, hydroksypirydynylową oraz metyloamidową.
2. Spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że mostek C1-2alkilenowy stanowi grupa metylenowa lub etylenowa.
3. Spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że mostek C1-2alkilenowy stanowi grupa metylenowa.
4. Spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 3, znamienny tym, że podstawnikiem w pozycji 4 jest grupa amidowa.
5. Dispiro-1,2,4-trioksolan według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 4, znamienny tym, że 1,2,4-trioksolan wybrano z grupy obejmującej:
PL 226 418 B1
6. Dispiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 5, znamienny tym, że 1,2,4-trioksolan wybrano z grupy obejmującej
0=5=0 <©οοοχ•HC NH’ OZ163, oh OZ181,
OZ207.
OH =s=o
OZZ256,
OZ209,
OZ255,
CW
I ·Ο=δ=Ο
O T OZ263, o OZ257, ό OZ264 o OZ267.
oraz
7. Dispiro-1,2,4-trioksolan według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że 1,2,4-trioksolan wybrano z grupy obejmującej •HBf
C0K:
OZ126, <400 •HCl 2 OZ163, •WCK rl
OZ 177
OZ169,
WH,
OZ207,
OZ212, <m-u
Tl
0NOZ145.
OZ146, <e«o
P«
O OZ175,
OZ167, w
•Ha
Λ
Vn OZ179, bn OZ161,
OZ 197
OZ206,
W.
W57
O
OZ209,
OZ211, p—
OZ213,
OZ215,
100
PL 226 418 B1
0XK? 0Χ0ό 0XKq / OZ217, 0 ΩΖ218
OZ218,
OZ219,
OZ227, <€9CK
OZ229, i
OH o=ś=o “F°
V OZ235, nh2
OH •o=|=o <€ζβνί Z^O„ y- 0X0
OZ236, €¥y, <Ό-.Ρ 0Χ» ° OZ243, & OZ255.
° OZ257,
OZ255, 0 OZ262, 0 '
OZ232,
OZ253,
OZ256,
OZ263,
OZ264, ° OZ265,
OZ266,
0X0p <mhb
OH • o=ś=o
OZ267, o OZ268, XX <-/ kh, OZ269, oraz
0X0$
OZ270.
8. Kompozycja farmaceutyczna do profilaktyki lub leczenia malarii, znamienna tym, że zawiera profilaktycznie lub terapeutycznie skuteczną ilość spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolanu, określonego w zastrzeżeniach od 1 do 7, jego izomery optyczne, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania sposobem wybranym z grupy obejmującej podawanie doustne, podskórne, dożylne, donosowe, doodbytnicze, podjęzykowe i policzkowe.
10. Spiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi chlorowodorek adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu.
11. Spiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi cytrynian adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu.
12. Spiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi p-toluenosulfonian adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu.
13. Spiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi metanosulfonian adamantano-2-spiro-3'-8'-(aminometylo)-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu.
14. Spiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(4'-pirydynylokarbonylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan.
15. Spiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(2'-amino-2'-oksoetylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan.
16. Spiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi adamantano-2-spiro-3'-8'-[[(metanosulfonylo)amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan.
PL 226 418 B1
101
17. Spiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi metanosulfonian adamantano-2-spiro-3'-8'-[[[(1'H-imidazol-4'-ilo)karbonylo]amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekanu.
18. Spiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi adamantano-2-spiro-3'-8'-[[[(1'-oksydo-4'-pirydynylo)karbonylo]amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan.
19. Spiro-1,2,4-trioksolan według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi adamantano-2-spiro-3'-8'-[[[(4'-metylo-1'-piperazynylo)karbonylo]amino]metylo]-1',2',4'-trioksaspiro[4.5]dekan.
20. Zastosowanie spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolanu określonego w zastrz. od 1 do 19 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktyki malarii lub do leczenia malarii.
21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że trioksolan jest podawany w dawce około 0,1-1000 mg/kg/dzień.
22. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, że trioksolan jest podawany w dawce około 1-100 mg/kg/dzień.
23. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że trioksolan jest podawany w pojedynczej dawce.
24. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że trioksolan jest podawany w podzielonych dawkach.
25. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że trioksolan jest podawany w dawce zapobiegającej malarii począwszy od 1-2 tygodni przed narażeniem na malarię i kończąc 1-2 tygodni po narażeniu na malarię.
26. Zastosowanie spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolanu określonego w zastrz. 1 do 19 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktyki lub do leczenia schistosomatozy.
27. Sposób wytwarzania dispiro-1,2,4-trioksolanu określonego w zastrz. 1 do 19, podstawionego grupą aminową w pozycji 4, znamienny tym, że obejmuje etap traktowania trioksolanu o następującym wzorze w którym R1 i R2 wzięte razem stanowią spiroadamantan, a R3 i R4 wzięte razem stanowią pierścień spirocykloheksylowy, który jest podstawiony w pozycji 4 przez grupę funkcyjną wybraną spośród ketonu, aldehydu, estru i ftalimidu, reagentem wybranym z grupy czynników utleniających, redukujących, hydroksyloaminy, hydrazyny, jednego lub więcej dioli i/lub alkoholi i środków deprotonujących, z utworzeniem związku podstawionego grupą aminową.
28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że trioksolan, który ma ketonową lub aldehydową grupę funkcyjną, poddaje się działaniu czynnika redukującego z utworzeniem aminy.
29. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że trioksolan, który ma ftalimidową grupę funkcyjną, poddaje się działaniu środka deprotonującego, z utworzeniem aminy.
30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że trioksolan z grupą ftalimidową jest wybrany spośród następujących związków:
31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że związek o wzorze OZ136 jest traktowany czynnikiem deprotonującym, z utworzeniem związku o wzorze OZ137.
102
PL 226 418 B1
32. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że związek o wzorze OZ146 jest traktowany czynnikiem deprotonującym, z utworzeniem związku o wzorze OZ181.
33. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że związek o wzorze OZ167 jest traktowany czynnikiem deprotonującym, z utworzeniem związku o wzorze OZ269.
34. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że czynnikiem deprotonującym jest hydrazyna.
PL367158A 2001-06-21 2002-06-21 Spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania związku PL226418B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/886,666 2001-06-21
US09/886,666 US6486199B1 (en) 2001-06-21 2001-06-21 Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
PCT/US2002/019767 WO2003000676A1 (en) 2001-06-21 2002-06-21 1,2,4-trioxolane antimalarials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367158A1 PL367158A1 (pl) 2005-02-21
PL226418B1 true PL226418B1 (pl) 2017-07-31

Family

ID=25389491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367158A PL226418B1 (pl) 2001-06-21 2002-06-21 Spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania związku

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6486199B1 (pl)
EP (1) EP1414813B1 (pl)
JP (1) JP4303585B2 (pl)
KR (1) KR100759144B1 (pl)
CN (1) CN1545508B (pl)
AT (1) ATE339411T1 (pl)
AU (1) AU2002327183B2 (pl)
BR (1) BRPI0210549B8 (pl)
CA (1) CA2451006C (pl)
CY (1) CY1106214T1 (pl)
DE (1) DE60214733T8 (pl)
DK (1) DK1414813T3 (pl)
ES (1) ES2271323T3 (pl)
HU (1) HUP0400246A3 (pl)
IL (1) IL159474A0 (pl)
MX (1) MXPA03011915A (pl)
NO (1) NO20035721L (pl)
PL (1) PL226418B1 (pl)
PT (1) PT1414813E (pl)
RU (1) RU2271357C2 (pl)
SI (1) SI1414813T1 (pl)
UA (1) UA78709C2 (pl)
WO (1) WO2003000676A1 (pl)
YU (1) YU100703A (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE536887T1 (de) * 2002-06-06 2011-12-15 Univ Washington Kovalente konjugate zwischen mit artemisinin verwandten endoperoxiden und eisentragenden proteinen und anwendungsverfahren
US20080125441A1 (en) * 2002-06-21 2008-05-29 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
US6906205B2 (en) * 2002-06-21 2005-06-14 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
US6825230B2 (en) * 2002-06-21 2004-11-30 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trixolane antimalarials
US7371778B2 (en) * 2002-06-21 2008-05-13 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
FR2862304A1 (fr) * 2003-11-14 2005-05-20 Centre Nat Rech Scient Molecules duales racemiques ou achirales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques
US20080275112A1 (en) * 2004-07-23 2008-11-06 Schreiner Peter R Invention Concerning Aminoadamantane Compounds
US20060040761A1 (en) * 2004-08-23 2006-02-23 Sam-Kyu Shin Scale mark mat for putting practice
US8067620B2 (en) * 2005-05-04 2011-11-29 Medicines For Malaria Venture Mmv Dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
PL1898901T3 (pl) 2005-05-18 2017-07-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stabilne postacie dawkowania spiro i dispiro 1, 2, 4-trioksolanowych związków przeciwmalarycznych
WO2007036947A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Ipca Laboratories Limited Delayed release anti-malarial composition
ATE464301T1 (de) 2005-10-04 2010-04-15 Director General Defence Res & Aus gomphostemma niveum isolierte verbindung gegen malaria
WO2007112451A2 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 University Of Washington Covalent conjugates between endoperoxides and transferrin and lactoferrin receptor-binding agents
JP2009533368A (ja) 2006-04-11 2009-09-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
AP2525A (en) * 2006-05-17 2012-12-05 Ranbaxy Lab Ltd Antimarial therapy using a combination of synthetic artemisinin derivative and bisquinoline derivative
SI2029569T1 (sl) * 2006-05-24 2013-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pripravo dispiro-1,2,4-trioksolanskega protimalarijskega sredstva (OZ277 soli)
FR2902100A1 (fr) * 2006-06-13 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
GB0619333D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Univ Liverpool Dispiro tetraoxane compounds
WO2008046109A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 University Of Washington Conjugates of artemisinin-related endoperoxides and hydrazone derivatives for the treatment of cancer
FR2924343A1 (fr) * 2007-12-04 2009-06-05 Palumed Sa Nouvelles utilisations therapeutiques de molecules duales contenant un derive peroxydique.
WO2010001824A1 (ja) * 2008-07-01 2010-01-07 国立大学法人 岡山大学 新規抗住血吸虫剤
US8618096B2 (en) 2008-07-21 2013-12-31 The Regents Of The University Of California Prodrug compositions and methods for using the same in treating cancer and malaria
MX2014000463A (es) 2011-07-14 2014-07-09 Ranbaxy Lab Ltd Formas de dosificacion estables de aterolane y piperaquina.
WO2015123595A1 (en) 2014-02-14 2015-08-20 The Regents Of The University Of California Cyclic peroxides as prodrugs for selective delivery of agents
AU2015370911B2 (en) 2014-12-23 2020-07-09 Bergenbio Asa Inhibitors of Akt kinase
RU2601315C1 (ru) * 2015-06-10 2016-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения пентаоксаспироалканов
WO2019005977A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 The Regents Of The University Of California TRIOXOLANE AGENTS
CN108424371B (zh) * 2018-01-19 2021-07-16 北京理工大学 2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯的制备方法
US20210386814A1 (en) * 2020-05-20 2021-12-16 Amanuel Tesfazion Methods and compound for the treatment of malaria

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3621062A (en) 1966-10-25 1971-11-16 Sterling Drug Inc 2-(8-cyclohexyloctanoyl or 7-cyclohexylheptanoyl)-1-naphthol
US3673222A (en) 1969-11-26 1972-06-27 Sydney Archer 2-(8-cyclohexyloctyl or 7-cyclohexylheptyl)-1,4-naphthoquinone and process for preparation and use thereof
US3682991A (en) 1970-10-19 1972-08-08 Sterling Drug Inc 3,3,5-trimethylcyclohexyl-alkyl-carboxylic acids
US4916204A (en) 1987-07-31 1990-04-10 Massachusetts Institute Of Technology Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent
US4816478A (en) 1987-08-24 1989-03-28 Thornfeldt Carl R Treatment of acquired immunodeficiency syndrome
US5053342A (en) 1987-12-24 1991-10-01 Litmus Concepts, Inc. Fecal occult blood test reagents
US5559145A (en) 1988-06-01 1996-09-24 Oxaco S.A. 1,2,4-trioxane derivatives
US5270344A (en) 1988-06-24 1993-12-14 Stephen Herman Method of treating a systemic disorder using trioxolane and diperoxide compounds
JP2867529B2 (ja) 1990-01-22 1999-03-08 三菱電機株式会社 投写型表示装置
US5216175A (en) 1990-03-23 1993-06-01 Sri International Antimalarial analogs of artemisinin
US5219880A (en) 1991-03-29 1993-06-15 Dermatologic Research Corporation Treatment of viral tumors and hemorrhoids with artemisinin and derivatives
US5510356A (en) 1991-10-03 1996-04-23 University Of Nebraska Board Of Regents Bisquinolines and processes for their production and use to treat malaria
US5171676A (en) 1991-10-31 1992-12-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method of introducing hydroxyl groups into artemisinin and its derivatives
US5430148A (en) 1992-03-31 1995-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative quinazolines
ATE152630T1 (de) 1992-07-28 1997-05-15 Procter & Gamble Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen anwendung die ein vernetztes kationisches polymer und einen alkoxylierte äther enthält
US5721209A (en) 1995-02-03 1998-02-24 The Regents Of The University Of California Iron chelator and inhibitor of iron-mediated oxidant injury
US5780675A (en) 1995-04-28 1998-07-14 The University Of New Mexico Deoxygossylic compounds
US5578637A (en) 1995-05-03 1996-11-26 University Of Washington Methods of inhibition or killing cancer cells using an endoperoxide
US5817692A (en) 1995-11-22 1998-10-06 The Johns Hopkins University Endoperoxides useful as antiparasitic agents
US5672624A (en) 1995-11-22 1997-09-30 The Johns Hopkins University Endoperoxides useful as antiparasitic agents
US5932591A (en) 1996-12-02 1999-08-03 Johns Hopkins University C3 substituted trioxanes useful as antiparasitic drugs

Also Published As

Publication number Publication date
NO20035721D0 (no) 2003-12-19
HUP0400246A2 (hu) 2004-08-30
CN1545508A (zh) 2004-11-10
RU2004101409A (ru) 2005-06-10
CA2451006C (en) 2011-08-23
NO20035721L (no) 2004-02-23
ATE339411T1 (de) 2006-10-15
DK1414813T3 (da) 2007-01-02
ES2271323T3 (es) 2007-04-16
AU2002327183C1 (en) 2003-01-08
AU2002327183B2 (en) 2006-03-09
DE60214733T2 (de) 2007-09-13
BRPI0210549B8 (pt) 2021-05-25
EP1414813A1 (en) 2004-05-06
CN1545508B (zh) 2012-06-06
IL159474A0 (en) 2004-06-01
UA78709C2 (en) 2007-04-25
BRPI0210549B1 (pt) 2020-11-10
KR20040030697A (ko) 2004-04-09
CY1106214T1 (el) 2011-06-08
DE60214733T8 (de) 2008-02-21
MXPA03011915A (es) 2004-05-21
KR100759144B1 (ko) 2007-09-14
BR0210549A (pt) 2005-01-11
PL367158A1 (pl) 2005-02-21
US6486199B1 (en) 2002-11-26
EP1414813B1 (en) 2006-09-13
RU2271357C2 (ru) 2006-03-10
YU100703A (sh) 2006-03-03
JP4303585B2 (ja) 2009-07-29
JP2004535436A (ja) 2004-11-25
DE60214733D1 (de) 2006-10-26
WO2003000676A1 (en) 2003-01-03
PT1414813E (pt) 2006-12-29
HUP0400246A3 (en) 2009-12-28
SI1414813T1 (sl) 2006-12-31
CA2451006A1 (en) 2003-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL226418B1 (pl) Spiro lub dispiro-1,2,4-trioksolan, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania związku
AU2002327183A1 (en) 1,2,4-trioxolane antimalarials
KR101588468B1 (ko) 디스피로 1,2,4-트리옥솔란 항말라리아제
US6825230B2 (en) Spiro and dispiro 1,2,4-trixolane antimalarials
US20040186168A1 (en) Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
WO2009091433A2 (en) Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
CN115066423B (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
US20100113436A1 (en) Dispiro tetraoxane compounds and their use in the treatment of malaria and/or cancer
US7109235B2 (en) Microtubule stabilizing compounds
AU2013273836A1 (en) Dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
Wu Part A: Antimalarial agents modified at the C-16 position of artemisinin; Part B: Lead optimization of falcipain-2 and falcipain-3 inhibitors