BRPI0210549B1 - antimaláricos de espiro e dispiro 1,2,4-trioxolano - Google Patents

antimaláricos de espiro e dispiro 1,2,4-trioxolano Download PDF

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Jacques Chollet
Yuxiang Dong
Hugues Matile
Maniyan Padmanilayam
Yuanqing Tang
William N. Charman
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Abstract

"ANTÍMALÁRICOS DE ESPIRO E DISPIRO 1,2,4- TRIQXQIANO" São descritos um meio e método para trat-ament.o de 5 malária, esquiqtQ8somíase e cânc'er utilizando um espiro ou disp'iro 1,2 ,a-tríQxDlanD. Os 1, 2 , 4 - E•rioxo1•anQs preferídos incluem 'úrn grt'po de espiroadamantano eui uín Iadò do grupo de' trioxolano e uma espirocicloexila no Qütro lacio do grupo de )' trioxolano, pelo que q anel de .espirocicloexila é cie IQ pref erência sub•s'tituído na posição-4 . Em comparação' corct / : ,. derivados semi -s.intêticos de artem.isinina, qs gou\pQ stos •da t. presente irívenção são estruturalmente simples, fácei.s de íV ~ sintetizar, nao t6xicos e potentes cQtitra .paras itas . l rnalãricos .

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições e 5 métodos para tratamento de malária. Especificamente, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas incluindo espiro e dispiro trioxolanos e métodos para seu uso e fabricação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Malária é uma doença infecciosa aguda e frequentemente crônica que resulta da presença de parasitas protozoários nas hemáciaa. Causada por parasitas unicelulares do gênero Plasmodium, a malária é transmitida de pessoa para pessoa pela mordida dos mosquitos fêmeas.
Embora outrora predominante na América do Norte e em outras regiões temperadas do mundo, atualmente a malária ocorre principalmente em. países tropicais e subtropicais. Anualmente, entre 400 milhões e 600 milhões de pessoas contraem a doença e 1,5 milhões a 2,7 milhões morrem da 2 0 doença.
Quatro espécies de parasitas protozoários de Plasmodium são genericamente responsáveis pela malária, incluindo Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae e Plasmodium ovale. Dos quatro, 25 Plasmodium falciparum é o mais perigoso, respondendo por metade de todos os casos clínicos de malária e 50% das mortes pela doença.
A transmissão da malária começa quando um mosquito fêmea morde um ser humano já infectado com o parasita da malária, Quando o mosquito infectado morde outro ser humano, esporozóitos na saliva do mosquito são transferidos para o sangue, os quais se deslocam então para o fígado. No 5 fígado, os esporozóitos se dividem rapidamente, entram então na corrente sangüínea onde eles invadem as hemácias. Dentro cessas células sanguíneas, os merozóitos se multiplicam rapidamente até fazerem com que as hemáaias se rompam, liberando na corrente sanguínea uma nova geração de 10 merozóitos que infectam a seguir outras hemãcias.
Os sintomas associados à malária são genericamente associados à ruptura das hemácias, A destruição das hemácias espalha refugo, toxina e outros resíduos no sangue. Isto causa, por sua vez, uma febre intensa que pode deixar o indivíduo infectado exausto e acamado. Os sintomas mais graves associados a infecções repetidas e/ou infecção por Plasmodium falciparum incluem anemia, dores de cabeça fortes, convulsões, delírio e em alguns casos, a morte,
O tratamento da malária tem sido especialmente difícil devido à capacidade dos parasitas de malária desenvolverem resistência a drogas. Quinina, um composto antimalárico que é extraído da casca da árvore cinchona da América do Sul, é um dos produtos farmacêuticos mais antigos e mais eficazes em existência. A desvantagem da quinina é que é de curta ação e falha em impedir relapsos da doença. Além disso, a quinina é associada a efeitos colaterais que variam de tontura até surdez.
Cloroquina é um produto químico sintético similar à quinina. Tornou-se a droga escolhida para malária quando foi desenvolvida na década de 40 devido â sua eficácia, facilidade de fabricação e ausência geral de efeitos colaterais. Contudo, nas últimas décadas, parasitas da 5 malária em muitas áreas do mundo se tornaram resistentes a cloroquina.
Mefloquina é outro análogo sintético de quinina que tem sido utilizado no tratamento da malária. Contudo, os parasitas da malária também desenvolveram resistência a 10 mefloquina. Mefloquina também é associada a efeitos colaterais indesejáveis do sistema nervoso central em alguns pacientes, incluindo alucinações e pesadelos vívidos.
Drogas antifolate são eficazes contra parasitas da malária pela inibição de sua reprodução. Embora os 15 parasitas tenham também desenvolvido uma resistência a drogas antifolate, as drogas podem ainda ser utilizadas de forma eficaz em combinação com outros tipos de antimaláriços. O uso de terapias de combinação no tratamento de malária tem, contudo, as desvantagens de ser 20 inconveniente e caro.
Desenvolvimentos mais recentes no tratamento de malária envolveram o uso do grupo funcional de peróxido, como exemplificado pela droga artemisinina, que contém um farmacóforo heterocíclico 1,2,4-trioxano exclusivo. A ação 25 antimalárica de artemisinina é devido à sua reação com o ferro em moléculas heme livres no parasita da malária com a geração de radicais livres levando à destruição celular.
A descoberta de artemisinina (qinghaosu) uma lactona sesquiterpene endoperoxide de ocorrência natural (Meshnick e outros, 1396; Vroman e outros, 1999; Dhingra e outros, 2000) iniciou um esforço substancial para elucidar seu mecanismo de ação molecular .(.Jefford, 1997; Cumming e 5 outros, 1997} e identificar novos perôxidos antimaláricos (Dong e Vennerstrom, 2001) . Muitos 1,2,4-trioxanos, 1,2,4,5-tetraoxanes sintéticos e outros endoperóxidos foram preparados.
Embora os derivados de artemisinina semi- 10 sintéticos clinicamente úteis sejam drogas antimaláricas potentes e dè ação rápida, eles têm várias desvantagens incluindo recrudescence, neurotoxicidade, (Wescher e outros, 1994) e instabilidade metabólica, (White, 1994). Um número razoável desses compostos é bem ativo in vitro, porém a maioria sofre de baixa atividade oral. (White, 1994; van Agtatnael e outros, 1S99) . Embora muitos 1,2,4-trioxanos antimaláricos sintéticos tenham sido desde então preparadas (Cumming e outros, 1996; Jefford, 1997) existe necessidade no estado da técnica de identificar novos agents antimaláricos de peróxido, especialmente aqueles que são facilmente sintetizados-, são isentos de neurotoxicidade, e que possuem propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas, por exemplo,, estabilidade aperfeiçoada, absorção oral, etc.
Vários trioxolanos foram sintetizados por vários métodos. Vide, por exemplo, Keul, H., Chemische Berichte, vol. 108, no, 4, 1975, pág. 1207-1217; Tabuchi, T.„ e outros, J. Org. Chem. , vol. 56, 1991, pág. 6591-6595; Dus.sault, P.H., Perkin Trans., vol. 1, 2000, pág. 3006-3013; Griβsbaum K. e .outroa, Tetrahedron, vol. 53, no. 15, 1997, pág. 5463-5470. Contudo, até agora não era sabido no estado da técnica que certos tipos de trioxolanos são especialmente úteis na profilaxia e tratamento de malária.
Por conseguinte, ê um objetivo principal da presente invenção fornecer composições .e métodos para profilaxia e tratamento de malária utilizando espiro e diespiro 1,2,4-trioxolanos.
É um objetivo adicional da presente invenção 10 fornecer uma composição e método para profilaxia e tratamento de malária utilizando espiro e diespiro 1,2,4- trioxolanos que seja não tóxica.
É um objetivo adicional da presente invenção fornecer uma composição e método para profilaxia e 15 tratamento de malária utilizando espiro e diespiro 1,2,4- trioxolanos que seja metabolicamente estável e oralmente ativa,
É ainda um objetivo adicional da presente invenção fornecer uma composição e método para profilaxia e 20 tratamento eficaz em termos de custo de malária utilizando espiro e diespiro 1,2,4-trioxolanos.
É um objetivo adicional da presente invenção fornecer composições e métodos para profilaxia e tratamento de malária utilizando espiro e diespiro 1,2,4-trioxolanos 25 que podem ser utilizados como medicamentos independentes ou em combinação com outros agentes.
É ainda um objetivo adicional da presente invenção fornecer intermediários novos para sintetizar composições para profilaxia e tratamento de malária.
O método e meios de realizar cada um dos objetivos áciraà bem como outros tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada da invenção que se segue.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção descreve um método e composição, para tratamento de malária com espiro e dispiro 1,2,4- trioxolanos, seus pró-medicamentos e análogos. Os trioxolanos da presente invenção são estericamente impedidos 10 em um lado do heterociclo de trioxolano a fim de fornecer estabilidade metabólica e química ao anel de trioxolano para melhor atividade in vivo. Os espiro e dispiro trioxolanos são preferivelmente estericamente impedidos com um grupo cicloalquila espiro Cs-G1?; mono-, di- ou poli-substituído, 15 que é mais preferivelmente espiroadamantano. Os espiro e dispiro trioxolanos também preferivelmente incluem um espirocicloexila que é preferivelmente funcionalizado ou substituído na posição 4 ou um anel espiropiperidila que é funcionalizado ou substituído no átomo de nitrogênio. A 20 invenção abrange aquiral, diastereômeros aquirais, misturas racêmicas, bem como formas enantioméricas dos compostos.
Os trioxolanos da presente invenção possuem excelente potência e eficácia contra parasitas de Plasmódio, e baixo grau de neurotoxicidade. Além disso, vários dos 25 trioxolanos são apropriados para administração tanto oral como não oral. Adicionalmente, em. comparação com derivados semi-sintéticos de artemisinina, os compostos da presente invenção são estruturalmente simples, fáceis e baratos de sintetizar, e podem ser utilizados de forma eficaz individualmente ou em combinação com outros antimaláricos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA
A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de espiro e dispiro 1,2,4-trioxolanos para uso na profilaxia e tratamento de malária. A presente invenção ê afirmada sobre a descoberta inesperada de que trioxolanos que são relativamente estericamente impedidos pelo menos em um lado do heterociclo trioxola.nofornecem estabilidade metabólica e química ao anel de trioxplano, desse modo fornecendo melhor atividade in vivo, especialmente com relação à administração oral.
Como aqui utilizado o termo "quantidade eficaz em termos de profilaxia"se refere a uma concentração de 15 composto da presente invenção que é eficaz na inibição ou prevenção de infecção e subsequente doença por parasitas maláricos. De modo semelhante, o termo "quantidade eficaz em termos de tratamento" se refere a uma concentração do composto que é eficaz no tratamento de malária, em termos de 20 prevenção de aumento na concentração de parasitas maláricos, diminuição da concentração de parasitas maláricos, e/ou "cura" de uma infecção de malária, isto é sobrevivência por 30 dias após infecção.
Trioxolanos tetrassubstituídos são compostos 25 peroxídicos relativamente estáveis cora base em literatura precedente (Sriesbaura e outros, 1997a; 1997b). Isto pode ser devido, em parte, â ausência de átomos a-hidrogênio. Os presentes inventores sintetizaram novos compostos na classe de trioxolano tendo tanto potência antimalárica superior como eficácia oral. Além disso, os compostos da presente invenção têm baixa toxicidade e meia-vidas úteis ao tratamento de malária que se acredita permitirão regimes de tratamento de «curto prazo comparando favoravelmente com outras drogas semelhantes à artemisinina. Esses compostos também podem ser utilizados em profilaxia de malária* Os trioxolanos tetrassubstituídos desta invenção têm a seguinte fórmula estrutural geral;
Figure img0001
em que Rx, R2, R3 e R„ representam combinações de sistemas de anel, sistemas acíclicos, e grupos funcionais que fornecem impedimento estérico suficiente em torno do anel de trioxolano a fim de fornecer o produto químico de anel e estabilidade metabólica. Rx, R2, R, e R4 podem ser 15 iguais ou difer'entes e podem ser um grupo alquila, arila ou alcarila linear ou ramificado que é opcionalmente substituído. Na alternativa, Rx e R2 tomados juntos e/ou R3 e R4 tomados juntos podem formar um grupo alicíclico que é opcionalmente interrompido por um ou mais átomos de 20 oxigênio, enxofre ou nitrogênio e cujo grupo é opcionalmente substituído. Em nenhum caso pode qualquer um dentre Rx, R2, Rj ou R.t ser hidrogênio.
Preferivelmente, R, e R, tomados juntos e/ou R3 e R4 tomados juntos são um grupo espiro cicloalquila Cs-C12 mono- ou di-substituído que é opcionalmente interrompido por um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, e cujo grupo 5 é opcionalmente substituído.
Mais preferivelmente, R._ e R2 tomados juntos ou R3 e R4 são espiroadamantano. É especulado que o adamantano estericamente exigente proteja o anel trioxolano da decomposição metabólica ou química prematura in situ.
Os inventores ainda descobriram que na maioria dos compostos preferidos desta invenção, Rx e R2 tomados juntos é adamantano, e R3 e R, tomados juntos' ê um anel espirocicloexila que é funcionalizado ou substituído na posição 4. O Anel espirocicloexila pode ser opicionalmente interrompido por um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio. O grupo funcional pode ser uma linear ou ramificada alquila, cetona, ácido, álcool, amina, amida, sulfonamida, güanidinã, éter, éster, oxima, uréia, éter oxima, sulfona, lactona, carbamato, semicarbazona, fenila, 2-0 heterociclo, ou grupo alicíc lico que é opicionalmente substituído, O grupo funcional é preferencialmente uma amida. Foi agora inesperãdamente descoberto que substituintes contendo amina na posição 4 provê compostos antimaláriços com boa absorção oral, boa atividade antimalária, e boa farmacocinética, i.e., taxas de absorção, metabolismo, e eliminação que são adequadas e vantajosas para a profilaxia e tratamento da malária.
Foi também descoberto que um heteroátomo no anel espirocicloexila geralmente faz com que o composto metabolize mais rapidamente. Assim, para propostas das composições farmacêuticas desta invenção, tais compostos não são preferidos.
Outros substituintes na posição-4 do anel de espirocicloexila também são. possíveis os quais estão compreendidos no âmbito da presente invenção. O anel de espirocicloexila também pode ser substituído em outras posições além da posição-4. Por exemplo, os inventores 10 sintetizaram vários compostos substituídos na posição-2 do anel espirocicloexila que fornecem excelente potência antimalárica.
Compostos preteridos da presente invenção incluem um grupo alquila que liga o substituinte na posição-4 ao 15 anel espirocicloexila. 0 grupo alquila é preferivelmente metila ou etila, com metila sendo o mais preferido. O grupo "ponte"alquila também melhora a estabilidade metabólica (isto é, atividade oral e farmacocinética) dos compostos antimaláricos desta invenção.
Os presentes inventores. identificaram dois principais dispiro-1,2,4-trioxolanos oralmente ativos, 0Z03 e OZ05;
Figure img0002
Esses trioxolanos têm ICS()3entre 1 e 5 ng/ml contra P. falciparum in vitro e possuem presumivelmente bons índices terapêuticos visto que nenhuma toxicidade é evidenciada para qualquer composto em uma linhagem de 5 células de neuroblastoma ou em doses individuais de 640 mg/kg em camundongos no teste Rane. Esses resultados contrastam com dados publicados (de Almeida Barbosa e outros, 1992; 1996) revelando a potência antimalárica in vitro fraca de vários trioxolanos tricíclicos, o melhor dos 10 quais tem um IC50 de 2 0 00 ng/ml contra P. falciparum in vitro.
Uma característica notável desses trioxolanos em comparação com os derivados semi - sintéticos de artemisinina é sua simplicidade estrutural. Uma vantagem potencial de 15 trioxolanos em relação tanto a trioxanos (Jefford, 1997; Cúmming e outros, 1997) como tetraoxanes (Vennerstrõm e outros, 2000) é um acessb mais conveniente a compostos estruturalmente diversos, não simétricos e em muitos casos, aquirais.
Seguem abaixo vários dispiro 1,2,4-trioxolanos sintetizados de acordo com os ensinamentos da presente invenção. "OZ" é uma designação interna para esses compostos que será utilizada em todo o restante do pedido por conveniência; Série OZ 1 (OZ01-QZ09)
Figure img0003
Série OZ 2 (OZ10-QZ18)
Figure img0004
Série OZ 3 (OZ19-OZ27)
Figure img0005
Sé.rjm oz 4 (OZ28-OZ36)
Figure img0006
série OZ 5 (OZ37-O245)
Figure img0007
Série OZ 6 (OZ46-OZ54)
Figure img0008
Série OZ 7 (OZ55-OZ635)
Figure img0009
Série OZ 8 (OZ64-OZ72)
Figure img0010
Série OZ 9 (OZ73-OZ81)
Figure img0011
Série OZ 10 (OZS2-OZ9Q)
Figure img0012
Série OZ 11 (OZ90-QZ99)
Figure img0013
Série OZ 12 (OZ100-OZ1Q8)
Figure img0014
Série OZ. 13 (OZ1Ó9-OZ117)
Figure img0015
Série OZ 14 (OZ118-QZ12C)
Figure img0016
Série OZ 15 (OZ127-OZ135).
Figure img0017
Série OZ 16 (OZ136-OZ144)
Figure img0018
Série OZ 17 (OZ145-ÓZ153)
Figure img0019
Série OZ 18 (OZ154-OZ152)
Figure img0020
Série OZ 19 (OZl63-OZ171)
Figure img0021
Série OZ 20 i'OZ172-OZ180)
Figure img0022
Série OZ 21 (OZ181QZ18S)
Figure img0023
Série OZ- 22 (OZ190-OZ198)
Figure img0024
Série OZ 23 (QZ199-OZ2Q7)
Figure img0025
Série OZ 24 (OZ2Q8-OZ216)
Figure img0026
Série OZ 25 (OZ217-OZ225)
Figure img0027
.Série OZ 2 6 (O2226-OZ234)
Figure img0028
Série OZ 27 (OZ235-OZ243)
Figure img0029
Série OZ 28 (OZ244-OZ252)
Figure img0030
Série OZ 29 (QZ253-OZ261)
Figure img0031
Série OZ 30 (OZ262-QZ27Q)
Figure img0032
Os trioxolanos protótipo da presente invenção são OZ03 e OZ05. Compostos preferidos identificados até o presente incluem 0Z03, OZ05, 0Z11, OZ25, OZ2 7, OZ61, 0Z71, 0Z78, OZ127, 0Z145, OZ156, OZ163, 07,17b, OZ177, 0Z179, 0Z181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229., OZ235, 0Z255, OZ256, 0Z257, OZ263, 0Z264, OZ265, 02266., OZ267, OZ268, OZ269, e OZ270. Os compostos mais preferidos são 07,78, OZ163, 0Z181, 022 07, OZ209, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, 0Z264, e OZ267. Em geral, a potência in 10 vitro mais elevada contra parasitas, maláricos é obtida para trioxolanos funcionalizados ou substituídos na posição-4 do anel espirocicloexila. Como regra geral, são também preferidos trioxolanos aquirais, não simétricos.
Características notáveis desses espiro e dispiro 1,2,4-trioxolanos em comparação, com os derivados serni- sintéticos de artemisinina são sua simplicidade estrutural e facilidade de síntese. Por exemplo, dispiro trioxolanos podem ser facilmente sintetizados pela coozonólise das 0- metil oximas de cicloalcanonas na presença dos derivados de cicloalcanoná necessários de acordo com o método de Griesbaum e outros (1997a; 1997b) corno ilustrado abaixo para o dispiro cic.loexil trioxolano simétrico:
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Se os rendimentos forem baixo nessa reação de coozonólise, os rendimentos podem melhorar acentuadamente quando O-metiloxima e cetona são "invertidos". Esse procedimento novo provê um método exclusívamente conveniente para sintetizar espiro e dispiro trioxolanos. Os trioxolanos 5 podem ser purificados por cristalização ou por cromatografia de coluna instantânea. Suas estruturas e purezas podem ser confirmadas por HPLC analítica, XH e!3C NMR, IR, ponto de fusão e análise elementar.
Recentemente, Griesbaum e outras (1997b) 10 descobriram que 1,2,4-trioxolanos tetrassubstituídos são convenientemente obtidos por ozonólise de O-alquil cetona oximas na presença de compostos de çarbonila. Vantagens da rota de éter de oxima em relação à abordagem de alceno incluem síntese conveniente de materiais de partida (éteres 15 de oxima vs. alcenos tetrassubstituídos)> rendimento mais elevado e seletividade de formação de trioxolanos desejados pela seleção criteriosa de substratos de reação emparelhados.
Presume-se que a formação de um trioxolano de um 20 éter de oxima e uma cetona seja um processo de três etapas.
A sequência começa pela adição eletrofílioa de ozônio à ligação dupla de oxima para formação de uma pzonida primário. Em segundo lugar, aducto primário muito instável se fragmenta em um óxido de çarbonila reativo acionado em 2.5 parte pela expulsão concomitante do nitreto de metila relativamente estável. Em terceiro lugar, o óxido de çarbonila é submetido a uma cicloadição [3 + 2] com uma cetona para fornecer ozonida secundária ou 1,2,4-trioxolano. Permanece sendo
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determinado se esse é um processo de recombinação em concerto ou escalonado.
Como ilustrado aoima pela síntese de 0Z03, todos os dispiro trioxolanos contêm um espiroadamantano e podem ser sintetizados pela coozonólise de adamantanona O-metil oxima na presença do derivado de cicloalcanona necessário. Os solventes de reação preferidos para as reações de coozonólise são solventes de hidrocarboneto como pentano ou cicloexano; solventes mais polares tendem a diminuir o rendimento da reação. Quando cetonas não são facilmente solúveis em pentano ou ciclbexano, ura solvente misturado (pentano/cloreto de metileno) ou cloreto de metileno individualmente pode ser utilizado. Vários fatores regem a razão de éter de oxima para cetona. Em algumas reações,, a fim de evitar formação de diperóxido (1,2,4,5-tetraoxano), para impedir a formação de diozonida a partir de dicetonas, e promover a reação com cetonas facilmente solúveis em pentano, cetona em excesso (2:1) é utilizada. Mais comumente no estágio de síntese de descoberta, e es-pecialmente em casos onde cetonas não são facilmente solúveis em pentano, caros, ou difíceis de remover na elaboração da reação, Uma razão de 1:1 de cetona para éter de oxima pode ser utilizada. Em síntese de trioxolano de grande escala, um excesso de 1,5 vezes de éter de oxima pode ser utilizado para obter conversões mais elevadas de cetona no produto desejado trioxolanos sem causar problemas de 5 purificação.
Há vários exemplos de onde as transformações pós- ozonólise foram utilizadas para obter compostos alvo de trioxolano difíceis ou em alguns casos impossíveis de se obter diretàmente (Kashima e outros, 1987) pelo método de 10 coozonólise. Álcoois terciários de trioxolano OZ90 e
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OZ108 podem ser obtidos por cetona de trioxolano OZO5 respectivamente. Em outras reações, OZ17 e álcool de trioxolano tratamento de OZO 5 com. re spec t i va men t e. Al érn hidrazonas, cetais e triacetóxi boroidreto de cetona de trioxolano OZO5 Nos exemplos mencionados OZ108 (62%) tratamento de metil lítio de e éster de trioxolano OZ70, lactona de trioxolano OZ32 foram obtidos pelo m-CPBA e boroidreto de sódio, disso, vários éteres de oxima, aminas (aminação redutiva çom sódio) também foram, obtidas de em bons a excelentes rendimentos. acima, é evidente que cetona de trioxolano OZ05 é um intermediário chave visto que seu grupo funcional de cetona fornece um meio conveniente para transformação de grupo funcional.
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Evidência adicional da estabilidade desses trioxolanos para agentes de redução é mostrada pela redução de ésteres de trioxolano OZ70 e 0Z61 em seus álcoois de trioxolano correspondentes, 0Z119 e OZÔ9 com uma mistura de boroidreto de lírio e triet.ilboroidreto de lítio e a hidrazinólise das ftalimidas de trioxolano OZ136 e
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02146 etn suas aminas de trioxolano correspondentes, 0Z137 e 02209.
Como mostrado nos exemplos abaixo, ésteres de trioxolano podem ser convenientemente convertidos em seus ácidos de trioxolano correspondentes.
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Além de cetona de trioxolano OZ05, amina trioxolano OZ2C9, éster de trioxolano 0Z61 e ácido de trioxolano 0278, álcoois de trioxolano 0Z119 e 0Z89 e seus mesilatos correspondentes (nenhum OZ determinado) têm e 10 continuarão a ser intermediários chave para transformações sintéticas póa-ozonólise- Um exemplo recente é a
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síntese de- triazol trioxolano OZ177 em uma reação entre o derivado de mesiláto de OZ119 e o sal de sódio de 1,2,4- triazol.
Verificou-se que método de coozonólise utilizando éteres de metila de oxima oferece um acesso rápido, flexível e previsível a trioxolanos estruturalmenté diversos. JSTa realidade, vários trioxolanos chave que serviram como importantes blocos de construção foram 10 preparados em grande escala incluindo OZ05 (100 mmol), OZ61 (1Õ0 mmol), e OZ146 (60 mmol), sem diminuição em rendimentos de reação em relação à escala usual de 5-10 mmol. Ãlém, disso, tanto QZ61 como OZ146 podem ser convenientemente, isolados como sólidos brancos pela adição de etanol às 15 misturas de reação bruta.
Experimentos da calorimetria de varredura diferencial (DSC) (Cammenga e Epple, 199-5) revelam que esses compostos têm boa estabilidade térmica, em comparação com artemisinina. A média Tm, dec foi de 160 ± 15BC em comparação com uma Tm, dec de 181 °C para artemisinina. Presume-se que a decomposição térmica desses trioxolanos foi iniciada pela formação de um 1,5 diradical produzido pela divagem homolítica da ligação de peróxido do- anel de trioxolano.
Uma vez. que. grande parte dos trioxolanos alvo contêm a armação estrutural de espiroadamantano simétrico, sua estereoquímica é amplamente uma função da estrutura de cetona do material de partida ou reagentes utilizados nas 5 reações põs-oaonólise. Para OZ2 7 e outros trioxolanos similarmente 1,4-substituídos, dois diastereômeros aquirais são possíveis. Contudo, como exemplificado por OZ27, a maioria desses trioxolanos foi isolada como diastereômeros aquirais únicos em vez de como misturas de dois 10 diastereômeros aquirais. Por exemplo, em ÒZ27, nenhuma quiralidade está presente uma vez que o anel de trioxolano e substituinte de fenila estão em uma relação 1,4 em um anel de seis membros-. Tais compostos possuem um plano de simetria.
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Como determinado por cristalografia de raio-X, a atribuição de estereoquímica para OZ78, OZ209 e seus derivados foi determinada como sendo cis onde os oxigénios de peróxido estão em uma posição axial.
Os seguintes materiais de partida cicloalcanona e ci.cloalcanodiona podem, ser obtidos de Aldrich Chemical Co. ou da TCI American Organic Chemicals: cicloexanona, .ciclododec anona, 1,4-cicloexanodiona, 2-adamantona, biciclo [3.3.1]ncman-9-ona, tetraidro-4H-piran-4-ona, 1- carboetoxi-4-piperidona, 1-benzoil-4-piperidona, cc- tetralona, β-tetralona, biciclo[3.3.1]nonan-3, 7-diona, 1,4- cicloexanodiona-mono-2,2-dimetiltrimetileno cecal, cis- biciclo[3.3.0]octano-3,7-diona, e 4-carboetoxicicloexanona.
Os materiais de partida cicloalcanona podem ser sintetizados. Por exemplo, os inventores sintetizaram 4,4- dimetilcicloexanona e 4,4-difenilcicloexanona por hidrogenação catalítica (Augustine, 1958)' das enonas comercialmente disponíveis. Também, 2- carboetóxietilcicloexanona foi sintetizado por tratamento da pirrolidina enamina de cióloexanona com acrilato de etila (Stork et ai., 1963). As pessoas versadas nó estado da técnica podem facilmente determinar outros meios apropriados de sintetizar os materiais de partida e compostos de acordo com a presente invenção.
As composições espiro e dispiro trioxolano da presente invenção podem ser genericamente utilizadas para a profilaxia e tratamento, de malária. As composições de trioxolano da presente invenção são administradas juntamenté com um veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer 20 veículo farmaceuticamente aceitável pode ser genericamente utilizado para essa finalidade, desde que o veículo não interfira significativamente na estabilidade ou biodisponibilidade dos compostos de trioxolano da presente invenção.
Os trioxolanos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma eficaz e íarmaceutiçamente aceitável em animais de sangue quente, incluindo seres humanos e outros animais, por exemplo, em formas tópica, lavagem, oral, supositório, parenteral ou de dosagem de infusão, como uma pulverização tópica, bucal, sublingual ou nasal ou em qualquer outro modo eficaz para fornecer os agentes. A via de administração será preferivelmente 5 elaborada para otimizar o fornecimento e/ou localização dos agentes em células alvo.
Além dos compostos ativos isto é ps trioxolanos, as composições farmacêuticas da presente invenção podem conter excipientes apropriados e auxiliares que facilitam o 10 processamento dos compostos ativos em preparados os quais podem ser utilizados farmaoeuticamente, Formas de dosagem oral abrangem tabletes, cápsulas e grânulos. Preparados que podem ser administrados por via retal incluem supositórios. Outras formas de dosagem incluem soluções apropriadas para 15 administração por via parenteral ou oral, e. composições que podem ser administradas por via bucal ou sublingual.
Os preparados farmacêuticos da presente invenção são fabricados em um modo que é ele próprio bem conhecido no estado da técnica. Por exemplo, os preparados farmacêuticos 2Õ podem ser feitos por intermédio de processos de mistura convencional, granulação, fabricação de drágeas, dissolução, liofilizáção. Os processos a serem utilizados dependerão finalmente das propriedades físicas do ingrediente ativo utilizado.
Excipientes apropriados são, em particular, cargas como açúcares põr exemplo, lactose ou sacarose manitol ou sorbitol, preparados de celulose e/ ou fosfátos de cãlcio, por exemplo, fosfato de tricáloio Ou fosfato de hidrogênio de cálcio., bem como aglutinantes como amido,. pasta, utilizando por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, tragacanto de goma, metil celulose, hidróxi prqpil metil celulose,, carbóxi met.il celulose de sódio, e/ou polivinil pirrolidona. Se desejado, agentes deβitegrantes podem ser adicionados, como os amidos acima mencionados bem como amido de carbóxi metil, polivinil pirrolidona reticulada, agar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio. Meios auxiliares são agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, como sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, como estearato de magnésio ou estearato de cálcio e/ou polietileno glicol. Formas de dosagem oral podem ser fornecidas com revestimentos apropriados que, se desejado, podem ser resistentes a sucos gástricos.
Para essa finalidade soluções de açúcar concentradas podem ser utilizadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz e solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes. A fim de produzir revestimentos resistentes a sucos gástricos, soluções de preparados de celulose apropriados como ftalato de acetil celulose ou ftalato de hidróxi propil metil celulose, corantes e 25 pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de tablete, por exemplo, para identificação ou para caracterizar combinação diferente de doses de compostos.
Outros preparados farmacêuticos que podem ser utilizados por via oral incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas, vedadas, moles feitas de gelatina e um plastificante como glicercl ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os compostos ativos na 5 forma de grânulos que podem ser misturados com cargas como lactose, aglutinantes como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos são de preferencia dissolvidos ou suspensos em líquidos 10 apropriados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos, Além disso, estabilizantes podem ser adicionados. Preparados farmacêuticos possíveis que podem ser utilizados por via retal incluem, por exemplo, supositórios, os quais consistem em uma combinação dos compostos ativos com a base de supositório. Bases de supositório apropriadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticas, hidrocarbonetps de parafina, polietileno glicóis, ou alcanóis superiores. Além disso, também é possível utilizar cápsulas retais de gelatina as quais consistem em uma combinação dos compostos ativos com uma base. 0 material de base possível inclui, por exemplo, triglicerídeos líquidos, polietileno glicóis ou hidrocarbonetos de parafina.
Formulações apropriadas para administração 35 parenteral incluem soluções aquosas de compostos ativos em forma solúvel em água ou dispersível em água. Além disso, suspensões dos compostos ativos como suspensões de injeção oleosa apropriadas podem ser administradas. Solventes lipofílicos apropriados ou veículos incluem óleos graxos por exemplo, óleo de gergelim ou ésteres de ácido graxo sintético, por exemplo oleato de etila ou triglicerídeos. Suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que 5 aumentam a viscosidade da suspensão, incluindo, por exemplo carbóxi metil celulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano. Tais composições também podem compreender adjuvantes como agentes conservantes, umectantes, emulsifícantes e de fornecimento- Eles também podem ser esterilizados, por 10 exemplo, por filtração através de uma carga de retenção de bactérias ou pela incorporação de agentes de esterilização nas composições. Eles também podem ser fabricados na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou suspensas em água esterilizada, solução salina ou outro meio 15 injetável antes da administração.
Além da administração çom veículos convencionais, ingredientes ativos podem ser administrados por uma variedade de técnicas de droga de fornecimento especializada as quais são conhecidas daqueles versados no estado da técnica, como bombas de infusão portáteis.
As composições de trioxolano da presente invenção são administradas juntamente com um veículo farmaoeuticamente aceitável em umá quantidade suficiente para evitar infecção malárica e/ou tratar uma infecção ativa. Os compostos de trioxolano da presente invenção têm toxicidade extremamente baixa e um baixo grau de efeitos colaterais mesmo em doses elevadas. A faixa de dosagem das composições de trioxolano variará dependendo, de diversos fatores, como se é utilizado para profilaxia ou tratamento de uma infecção ativa, via de administração, programação de dosagem, etc. Em geral, a dose terapêutica de trioxolano pode variar entre aproximadamente 0,1-1000 mg/kg/dia, com 5 entre aproximadamente 1-100 mg/kg/dia sendo preferido. As doses supra podem ser administradas como uma dose única ou podem ser divididas em múltiplas doses para administração. As composições de trioxolano podem ser administradas uma a várias vezes por dia. Para prevenção de malária, umá 10 programação típica de dosagem, poderia ser, por exemplo, 2,0 - 1.000 mg/kg semanalmente iniciando 1-2 semanas antes da exposição à malária até 1-2 semanas após exposição.
Verificou-se que os espiro e dispiro trioxolanos da presente' invenção são eficazes no tratamento de 15 esquistossomíase. Esquistossomíase encontra-se em segundo lugar atrás da malária em termos de importância de saúde pública e socioeconômica em áreas tropicais e subtropicais. A doença éendêmica em 74 países em desenvolvimento, infectando mais de 200 milhões de pessoas em áreas rurais 20 agrícolas e peri-urbanas. Um número estimado de 5.0.0-600 milhões de pessoas no mundo inteiro estão em risco da doença.
As principais formas de esquistossomíase humana são causadas por cinco espécies de verme plano transportado 25 pela água, ou trematódeos sanguíneos, denominados esquiStossomos. Uma dessas espécies éSchistosoma mansoni, que foi reportada em 53 países na África, parte Oriental do Mediterrâneo, Caribe e América do Sul. Os parasitas penetram no corpo através de contato corn água superficial infestada, principalmente entre as pessoas engajadas em agricultura e pesca. Os parasitas normalmente infectam o hospedeiro durante a cercaria, ou estágio de larva. Após 5 penetrar no hospedeiro, a cercaria se desenvolve para adultos ou esquistossomos.
Os tratamentos atuai s para esquistossomose focalizaram principalmente na profilaxia, isto é, prevenção de infecção de hospedeiro pela cercaria.
Atualmente, praziquantel é a droga mais amplamente utilizada para tratamento de esquistossomíase. Embora artemether tenha demonstrado atividade na profilaxia de esquistossomíase, não mostrou nenhuma atividade contra S. mansoni adulto.
Foi agora inesperadamente descoberto que os espiro e dispiro trioxolanos da presente invenção são ativos tanto contra cercária como S. mansoni adulto, 8. japonicum quando administrados nas dosagens e modos delineados acima em relação ao tratamento de parasitas maláricos. Acredita-se também que os trioxolanos da presente invenção sejam ativos contra S. haematobium. Compostos preferidos identificados para uso no tratamento de esquistossomíase incluem 0203, 0Z05, 0Zll.r OZ16, OZ23, OZ25, OZ27, OZ32, 0X71,. OZ78, OZ89, 0290, 02119, OZ145, OZ163, 02205, 0X207, OZ209, 0X210, 0Z219, OZ227, CZ229, OZ235, OZ255, 02256, OZ25.7, OZ263, OZ264, OZ265, 02266, 02267, OZ268, 0Z269, e OZ270 . Compostos mais preferidos são OZ05, OZ23, 0Z25, 0Z71, 0Z78, 0Z89, 02119, OZ163, OZ20S, OZ207, e OZ2.09, Níveis de dosage preferidos dos espiro e dispiro trioxolanos são aproximadamente 10.0-200 mg/kg/dia por via oral. Os trioxolanos protótipo da presente invenção são OZ03 e OZ05.
Os espiro e dispix'o trioxolanos da px-esente invenção também podem ter eficácia no tratamento de câncer.
Compostos tendo uma fração endoperóxido qué é reativa com heme e ferro mostraram capacidade era exterminar células de câncer. (Vide por exemplo Pat. U.S. no. 5.578.637, cuja revelação é aqui incorporada a titulo de referência) . Como observado com relação à artemisinina, o mecanismo de ação de trioxolanos contra parasitas maláricos. se baseia na capacidade dos compostos de trioxolano de reagirem com p ferro em moléculas heme livres em parasitas de malária, com a geração de radicais livres levando à destruição celular. Similarmente, trioxolanos são seletivos contra células de: câncer devido à concentração mais elevada de receptores de transferrins em membranas de células de câncer que coletam f erro em uma taxa mais elevada do que as células normais, Na presença dos trioxolanos da presente invenção, as células de câncer acumularão elevadas concentrações de radicais livres, levando à morte das células. Para tratamento^ de câncer, os trioxolanos da presente invenção podem ser administrados nas doses e modo delineado acima.
Outras drogas além de trioxolanos que são compatíveis com os ingredientes de veículo também podem ser 25 incorporadas no veículo. Tais drogas podem ser facilmente determinadas por àqueles versados no estado da técnica e podem incluir, por exemplo, antibióticos, outros antimàláricos, agentes antiinflamatórios, etc.
É subentendido que a presente invenção considera o uso não apenas dos próprios compostos de trioxolano acima mencionadost como seus pró-medioamentos que metabolizam com o composto e os análogos e suas formas de sal biologicamente 5 ativas, bem como isô.meros ópticos que fornecem os mesmos resultados farmacêuticos.
Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar e não limitar a invenção. Desse modo, eles são apresentados subentendendo-se que as diversas modificações de formulação 10 bem como método de modificações de fornecimento podem ser feitas e ainda estar compreendido no espírito da invenção.
EXEMPLO 1 Procedimento geral para a nreparação de 1,2,4-trioxolanos
Síntese de 0-metila 2-adamatanona oxima (procedimento representativo).. A uma solução de 2- adamantanon (4,51 g.„ 30 mmol) em metanol (30 ml) foram adicionados piridina (4,5 ml) e cloridreto de metóxilamina (3,76 g, 45,0 mmol). temperatura ambiente A mistura de reação foi agitada em por 48 h, concentrada a vácuo, e diluída com CHZC12 (50 ml) e água (50 ml) . A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa extraída com CH2Ç12 (3 0 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1 M HC1 (3D ml x 2 ) e NaCL aquoso, saturado (3 0 ml), e seco sobre MgSOj. A evaporação a vácuo forneceu 0-metila 2- 25 adamantanona oxima (4,77 g, 89%) como um sólido incolor, pf. 70-71°C; RMN-’-K (300 MHz, CDC13) δ 1,60-2,10 (tn, 12H) , 2,54 (s, 1H) , 3,47 (S, 1H), 3,82 (s, 3H) . Ref.: Corey, E.J.; Niimura, K. ; Konishi, Y.; Hashimoto, S. ; Hamada, Y. A New Synthetic Route to Prostaglandins. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2199-2202. O-metila cicloexanona oxima. Rendimento, 76%; óleo 5 incolor; RMN-dH (300 MHz, CDC13) δ 1,40-1,80 (m, 6H) , 2,20 (t,J=6,0Hz, 2H) , 2,45 (t,J=6,1Hz,2H) , 3,81(s,3H) . O-metila ciclododecanona oxima. Rendimento, 98%; óleo incolor; RMN-’-H (500 MHz, CDC1,.) δ 1,20-1,49 (m, 1.4H). , 1,50-1,60 (m, 2H) , 1,61-1,70 (m, 2H) , 2,22 (t, J=6,8Hz, 2H) , 2,35 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,81 (s, 3H) . O-metila 3,3,5,5-tetrametil cicloexanona oxima. Rendimento, 91%; óleo incolor; RMN-'H (500 MHz, CDC1J δ 0,96 (s, 6H) , 0,97 (s, 6H) , 1,33 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). O-metila 4-fenil cicloexanona oxima. Rendimento, 92%; sólido incolor; pf 45-47’°C. RMN-^H (500 MHz, CDC1J δ 1,57-1,76 (iti, 2H)., 1,82-1,92 (m, 20 1H), 1,99-2,13 (m,2H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,47-2,56 (m, 1H), 2,72-3,81 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 1H), 3,35 (s,3H), 7,17-7,34 (m, 5H). O-metila biciclo[3.3.1]nonan-9-ona oxima. Rendimento, 96%; óleo incolor; RMN-XH (500. MHz, CDC13.) δ 1,46-1,62 (m, 2H) , 1,72-2,11 (m, 10H), 2,47 (br s, 1H), 3,40. (hr s, 1H) , 3,82 (s, 3H) . 1-(p-toluene sulfonila)-4-piperidona. A uma solução de cloridreto monoidrato 4-piperidona (7,68 g, 50 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) foram adicionados seqüencialmente cloreto p-toluenosulfonila (10,5.0 g, 55,07 mmcl) e trietil amina (21. ml) • A mistura fo-í agitada em temperatura ambiente por 16 h antes de ser resfriada 5 bruscamente com água (100 ml). A camada orgânica foi lavada com 1 M HCl (100 ml) e salmoura (100 ml), e seca sobre sulfato de sódio, A evaporação do solvente forneαeu a cetona desejada (8,60 g, 68%) como um sólido incolor, pf. 130-132°C. RMN-’H (500 MHz, CDC13) δ 2,40 (s, 3H) , 2,58 (t, J=6,4Hz, 4H) , 3,38 (t, J=6,4Hz, 4H) , 7,35 (d, J=7,8Hz, 2H) , 7,68 (d, J=8,3Hz, 2H) . l-[3-etõxi carbonila) propionila]-4-piperidona. A uma solução de cloridreto monoidrato de 4-piperidona (7,68 .15 g, 50 mmol) e trietilamina (21 ml) em cloreto de metileno (100 ml) foi adicionado cloreto 3-(etóxi carbonila) propionila (9,87 g, 60 mmol) a 0°C durante um período de 10 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h antes de ser resfriada bruscamente com água (100 ml) . A 20 camada orgânica to; separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1M HCl (100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e salmoura (100 ml) , secas sobre sulfato de sódio, e concentradas. Purificação por 25 cromatografia instantânea (sílica gel, 30% éter em hexanos) forneceu a cetona desejada (3,80 g, 33%) como um óleo amarelo claro. RMN-1!! (500 MHz, CDC13) δ 1,27 (t, J=7,3Hz, 3H) , 2,48 (t. J-6,4Hz, 2H) , 2,53 (t, J=6,4Hz, 2H) , 2,68 (s, 4 -H ), 3,82 It, J=6,3Ilz, 2H), 3,82 (t, J=6,3Hz, 2H), 4,16 (q, J=7,3Hz, 2H) - l,l-dioxotetx-aidrotiop.irano-4-ona. A una solução de tetraidrotiopirano-4-ona (400 mg, 3,45 mmol) eπi 5 acetonitrila (5 ml) foi adicionado Na,EDTA aquoso (3 ml, 0,0004 M) , Uma mistura de oxone (6,30 g, 10,30 mmol) e bicarbonato de sódio ('2,70, 32 mmol) foi adicionada em pequenas porções â solução acima durante um período de 20 min. A pasta foi agitada por um período adicional de 1 h. 10 antes de ser resfriada bruscamente com cloreto de metileno. O solvente orgânico foi decantado e o resíduo sólido foi triturado com acetato de etileno (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer a cetona desejada (0,37 g, 73%) 15 como um sólido incolor. pf. 170-172°C RMN-^ (500 MHz, CDC1J 2,99 (t, J=6,8Hz, 4H) , 3,39 (t, J=6,8Hz, 4H). Síntese de l-benzenosulfonila-4-piperidona (procedimento representativo). A uma solução de cloridreto 20 de monoidrato 4-piperidona (4,5'9 g, 30 mmol), trietilamina (12,5 ml, 90 mmol) em CH^Clj (50 ml) foi adicionado cloreto de benzenosuLfonila (5,30 g, 30 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h. Após evaporação de solventes, o resíduo foi triturado com água (100 ml) , filtrado e 25 adicionalmente purificado por recristalização de hexanos/CHjClj (3:1) para fornecer a cetona desejada (5,97 g, 83%) como um sólido incolor, pf. 116-118’0; RMN-^H (500 MHz, CDClj) 8 2,54 (t, J=6,4Hz, 4H) , 3,41 (t J=6,4Hz, 4H) , 7,58 (d, J=7,.ÈHz., 2H) , 7,63 (t, J=7,0Hz, 1H) , 7,81 (d, J=7,8Hz, 2H). 1- (4- metóxi benzeno sulfonila)-4- piperidona. Rendimento, 77%; .sólido incolor,- pf 130-132’C. RMN-lH (50 0 MHz, CDC1J δ 2,56 (t, J=6,4Hz, 4H) , 3,3 8 (t, J=6,3Hz, 4H), 3,95 (s, 3H) , 7,00 (d, J=8,2Hz, 2H)7,75 (d, J=8,2Hz, 2H) . 1- (4-clorobenzenosulfonila)-4-piperidona. Rendimento, 73%; sólido incolor; pf 166-168“C; RMN-^H (500 MHz, CDCl,) δ 2,55 (t, J=6,4Hz, 4H) , 3,41 (t, J=6,4Hz, 4H) , 7,54 (d, J-θ,3Hz, 2H) , 7,81 (d, J=8,4Hz, 2H) 1-metanosulfonila-4-piperidona. A uma suspensão de cloridreto de raondidratO 4-piperidona (2,0 g, 13 mmol) e K^COj (9,0 g, 65,2 mmól) em acetona (40 ml) foi adicionado 15 cloreto de metanosulfonila (5,96 g, 52,1 mmol) a 0-5’C. A mistura foi agitada a 25°C por 24 h. 0 material sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, 80% éter em hexanos) para fornecer 20 á cetona desejada (1,20 g, 52%) como um sólido incolor, pf, 102-104’C; RMN-:H (500 MHz, CDC13) δ 2,58 (t, J=6,4Hz, 4H) , 2,90 (s, 3H), 3,60 (t, J= 6,4HZ, 4H). Trifenil foSforano etóxi carbonil metileno. A uma solução de trifenil fosfing (26,20 g, 100 mmol) em benzeno (150 ml) foi adicionada bromoacetato de etila (16,70 g, 100 mmol) a O-S^C. A mistura foi mantida em temperatura ambiente por 16 h. O sal de fosfônio resultante foi filtfado, lavado com benzeno (100 ml) e seco- A uma solução do sólido em água (200 ml) foi adicionado benzeno (200 ml)., seguido por solução de NaOI-I a 10% (100 ml) . A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com benzeno (200 ml) - As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml) e salmoura (100 ml) , concentradas a 50' ml a vácuo, e derramadas sobre hexano (2,00 ml) . Q precipitado foi filtrado e seco para fornecer o fosforano desejado (28,00 g, 80%,) como um sólido incolor, pf 128- 130“C. Ester etílico de áaido 4-oxoaicloexilideno acéticó. A uma solução de 1,4-çicloexanôdiona (5,00 g, 44,64 mmol) em benzeno (100 ml) foi adicionado o ilide (15,55 g, 44,68 mol) . A mistura foi aquecida sob refluxo por 12 h. Após remoção do solvente por evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, acetato de etila a 5% em hexanos) para fornecer o éster de: catena *5,90 g, 71%) como um óleo incolor. RMN-lH (500 MHz, CDC1J δ 1,26 ft, J=6,4Hz, 3H) , 2,42-2,50 20 (m, 4H) , 2,60-2,66 (m, 2H) , 3,12-3,20 (m, 2H) , 4,16 (q, J=6,4Hz, 2H), 5,86 (s, 1H). Éster etílico de ácido 4-oxocícloexano acético. uma soluçãõ db éster insaturado (2,50 g, 13,74 mmol) em etanol (25 ml) foi adicionado níquel Raney (1,0 g) . A 25 mistura foi agitada em temperatura ambiente sob H,a (balão) por 24 h. Após remoção do catalisador- por filtração, o filtrado foi concentrado para fornecer o éster de álcool, o qual foi utilizado para a oxidação de Jones sem purificação adicional. A. uma solução do resíduo acima em acetona (20 ml) a 0°C foi adicionado reagente de Jones (6 ml), preparado pela dissolução de CrOs (27,20 g). em ácido'sulfúrico concentrado (25 ml) e diluição adicional da solução até 100 ml com água. A reação foi agitada a 0’C por 2 h antes de ser resfriada brusçamente com Isopropanol (3 ml) . O solvente orgânico foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com éter (100 ml) e lavado com água (50 ml) e salmoura (50 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSC^ e concentrada para fornecer o éster de cetona (1,80 g, 71%) como um óleo incolor. RMN-lH (500 MHz, CDC1J δ 1,26 (t, J=6,4Hz, 3H) , 1,44-1,48 (m, 3H) , 2,08-2,10 (m, 2H) , 2,29-2,31 (d, J=8,3Hz, 2H) , 2,39—2,40 (m, 4H), 4,18 (q, J-5,4 Hz, 2H). Ácido 4-oxocicloexano carboxílico. Uma mistura de 4-oxocicloexanocarboxilato de etila (1,74 g, 1.0 mmol). metanol (25 ml), e KOH aq. a 17% (5 ml) foi aquecida a 50°C por .1,5 h. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi acidificada até p.H 3 com HC1 conc,, 20 concentrada até 10 ml sob pressão reduzida, e extraída com clorofórmio (3 x 15 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas para fornecer o ácido cetona desejado (1,30 g, 91%) como um sólido incolor, pf 62-64“C. RMN^H (500 MHz, CDC1,) Ô 2,05-2,10 (m, 2H): , 2,23-2,27 (m, 2H) , 2,35-2,41 (m, 2H) , 2,49-2,54 (tn, 2H) , 2,80-2,84 (m, 1H) . 4-Oxocicloexano carboxilato de neopentila A uma solução de ácido 4-oxoc:icloexanocárbóxílico (852 mg, 6 mmol), trifenilfosfina (1,59 g, 6 mmol), e álcool de neopentila (535 mg, 7,2 mmol) em THF seco (18 ml) a 0°C foi adicionada em gotas um solução de azodicarboxilato de 5 dietila (0,96 ml, S mmol)- em THF seco (7,5 ml). A reação foi agitada em rt durante a noite antes de ser resfriada bruscamente pela adição de NaHC03 aquoso saturado (50 ml) . A fase aquosa foi separada e extraída com CH,C1, (2 x 3 0 ml) . Os extratos orgânicos- foram combinados, secos sobre MgSO4e 10 concentrados a vácuo. O resíduo foi diluído com éter (10 ml) e éter de petróleo (20 ml) e filtrado para remover óxido de trifenil fosfina. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (éter a 20% em éter de petróleo) para fornecer o éster de cetona desejado (820 15 mg, 65%) como óleo incolor. RMN-XH (500 MHz, CDC1J S 0,96 (s, 9H) , 2,04-2, 07 (m, 2H) , 2,22-2,25 (m, 2H) , 2,34-2,40 (m, 2H) , 2,46-2,50 (m, 2.H) , 2,80 (m, 1H) , 3,82 (s, 2H). 4-hidróxi-4-(4-fluorofenil) cicloexanona etileno cetal. A um frasco de fundo redondo de 50:0 ml equipado com um agitador mecânico, condensador e funil de adição foram adicionados resíduos de magnésio (3,50 g, 140 mmol) e THF suficiente para cobrir o Mg. Uma solução de l-bromo-4- f lucrober.zeno (12,45 g, 70,43 mmol) em THF (90 ml) foi 25 adicionada em gotas em tal velocidade que a reação manteve um refluxo suave após iniciação da reação (a iniciação pode ser realizada por aquecimento do frasco) . Após a mistura ser posta em refluxo por um período adicional de 2,5 h, uma solução de 1,4-ciclõexanodiona monoetileno cetal (10,00 g, 64,03 mmol) em THF (75 ml) foi adicionada em gotas. A mistura foi mantida em refluxo por um período adicional de 2 h antes de ser resfriada bruscamente com solução de cloreto 5 de amónio saturado (7 ml) . Após remoção dos sais de magnésio por filtração, ó filtrado foi concentrado até secura. 0 resíduo foi dissolvido em CHC13 é lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04e concentrada,. O resíduo foi purificado ppr 10 cromatografia instantânea (éter a 30% em éter de petróleo) para fornecer o álcool desejado (13,50 g, 87%) como um sólido incolor, pf 133-134°C. RMN-rH (500 MHz, CDClJ δ 1,69 (d, J=ll,7Hz, 2H), 1,79 (d, J=12,2Hz, 2H) , 2,05-2,18 (m, 4H) , 3,98 (m, 4H) , 7,02 (t, 15 J=8,3, 2H) , 7,47-7,50 (th, 2H) . 4-hidróx±-4-(4-fluorofenil) cicloexanona. Uma mistura de 4-hidróxi-4-(4-fluorofenil) cicloexanonà etilenõ cetal (7,20 g, 28,6 mmol), THF (125 ml) e HCl ag. a 5% (65 ml) foi posta em refluxo por 14 h. A mistura de reação foi 20 resfriada até rt, concentrada a 60 ml, e extraída com Cf-iCl; (3 x 60 ml), As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cristalização de hexanos para fornecer a cetona de álcool desejada (.5,30 g, 89%) como um sólido 25 incolor, pf lll-ii4βC (lit. 115-117’C). RMN-^H (500 MHz, CDC13) 5 .2,17-2,20 (m, 2H) , 2,23-2,29 (m, 2H) , 2,32-2,37 (m, 2H) , 2,87-2,94 (m, 2H) , 7,04-7,07 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H) . 4-acetdxi-4-(4-fluorofeπil) cicloexanona. A utna solução de 4-hidróxi-4- (4-fluorofenil) cioloexanoíià (520 mg, 2,5 mmol), piridina (2 ml) e 4-dimetilamino piridina (46 mg) em CH2C12. (25 ml) a O.°C fói adicionada em gotas uma solução 5 de anidrido acético: (1 ml), etn CH2C12. (5 ml). . A mistura fol aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 28 h antes de ser resfriada bruscamente com água (3 0 ml) . A fase orgânica foi lavada com 1 M HC1 (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) , seca gobre MgSQ4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi 10 purificado por cromatogra.fia instantânea (éter a 25% em éter de petróleo) para fornecer a çetona desejada (510 mg, 82%) como um sólido incolor, pf 113-115*0. RMN--H (500 MHz, CDCl.â) δ 2,11 (s., 3H) , 2,20 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 7,05 (t, J=8,3, 2H) , 15 7,35-7,38 (m, 2H). Procedimento geral para a preparação de 1,2,4- trioxolanos. Ozônio foi produzido com um gerador de ozônio OREC (0,6 L/mir. C,, 60 V) , passado através de um frasco de lavagem de gás vazio que foi resfriado até -78°C, e 20 borbulhado através de uma .solução de uma oxima de cetona O- metila e uma cetona em pentano/CH2CÍ2 a 0°C. Oximàs O-metila de cicloexanona, 2-adamantanona, e 3,3,5,5-tetrametil cicloexanona (1 mmol.) foram consumidas em 3 min. enquanto oxima ciclododecanona O-metila (1 mmol) necessitou de 6 min para desaparecer. Após término, a solução, foi lavada çom oxigênio por 5 min. antes de ser concentrada a vácuo em temperatura ambiente para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia instantânea. 7,14,15-trioxadispiro [5.1.5.21 pentadecano (OZO.l) . Uma solução de oxima O-metila cicloexanona (1,27 gf 10 mmol) e cicloexanona (1,96 g, 20 mmol) em pentano (100 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento 5 geral. O produto bruto foi purificado por cromatcsgrafia instantânea (sílica gel, éter a 2% em éter de petróleo) para fomecér trioxolano OZOl (1,23 g, 58%) como um óleo incolor. RMN-XH (300 MHz, CDC13) δ 1,20-2,00(m, 2 OH) : RMN-nC(75MHz,.CDCl3)δ 23,80, 24,91, 34,65, 108,84. 3-OXO-7,14,15-trixadispiro [S.l.5.2] pentadecano (OZ02). Uma solução de oxima O-metila cicloexanona (1,27 g, 10 mmol) e 1,4-cicloexanodiona (2,24 g, 20 mmol) em pentano (60 ml) e CH2Ç12 (40 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral, O produto bruto foi purificado por 15 cromatografia instantânea sílica gel, éter a 10% em éter de petróleo) pára fornecer OZ02 (0,88 g, 39%) como um sólido incolor, pf 52-54"C. RMN-hi(300MHz,CUCIJS 1,30-1,90 (m, 10H), 2,16 (t., J=7,0 Hz, 4H) , 2,53(t,J=7,0Hz,4H): RMN-13C (75MHz, CDC13) δ 23,77, 24,81, 32,97, 34,41, 37,78, 106,89, 110,03, 203,07. Ref,; Griesbaum, K.; Liu, X.; Kassi.aris, A.; Scherer, M. Ozonolyses of O-Alkylated Ketoxim.es in the Presence of Carbonyl Groups.: A Facile Acess to Ozonides. Libigs Ann./Recueli 1977, 1381-1390. Adamantano-2-espiro-3'-1',2',4'- trioxaspiro [4.5] decano (OZ03). Uma solução de oxima O-metila-cicloexanona (1,27 g, 10 mmol) e 2-adamantanona (3,00 g, 20 mmol) em pentano (2 00 ml) foi tratada com ozônio de aαordo com o procedimento geral. o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ03 (1,55 g, 46%) como 5 um óleo incolor. RMN-lH (300MHz, CüClJô 1,30-2,10(m,24H) : RMN-1JC( 75MHz, CDClJδ 23,84, 24,97, 26,48, 26,89, 34,73, 34,77, 34,81, 3-6,40, 36,7-9, 108,95, 111,15. Ref,: Keul, H. Uber Konstitution und Entstehung der Ozomide von Bis-adamantylideπ und von bis- bicyclo[3.3]non-9-yliden. Chem. Ber. 1975, 108, 1207-1217. Adamantano -2- espiro -3'-I",2',4'- trioxolano-5'- esplro-2’’ -adamantano (OZ04). Uma solução de oxima 0- metila-2-adamantanona (1,80 g, 10 mmol) e 2-adamantanona 15 (3,00 g, 20 mmol) em pentano (200 ml) foi tratado com. Ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em. éter de petróleo) para fornecer trioxolano 0ZÕ4 (.1,38 g, 40%) como um sólido incolor, pf 15 0°C dec. (lit. 140- 20 144’D dec); RMJi-’-H(300MH'Z,CDCli)δ 1,50-1,20(m,28H) : RMN-13C (75MHz,CDCl3)δ 26,52, 26,97, 34,70, 34,95, 36,5.8, 36,81, 111,19. Ref. : Kfeul, H. Uber Konstitution und Entstehung der Ozomide von Bis-adamantyliden und. von bis- bicyclo[3.3]non-9-yliden. Chem. Ber. 1975-, 108, 1207-1217. Adamantano-2-espiro-3'-8'-oxo-1' , 2', 4'- trioxaspiro [4.5] decano (OZ05.) . Uma. solução de oxima 0-metila 2- adamant anona (1,80 g, 10 mmol) e 1,4-cicloexanodiona (2,24 g, 20 mmol) em. pentano (60 ml) e CH2C12 (40 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica 5 gel, éter a 10;% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ05 (1,23, 44%) como um sólido incolor, pf 126- 128°C (etanol/HjÕ 1:1): RMN-'H(300MHz, CDCls)S 1,70-2,05(m,14H), 2,16(t,J=7,2Hz,4H), 2,53(t.J=7,2HZ,4H): RMN-!iC (75MHz, CDC1.,) δ 26,38, 26,79, 33,08, 34,74, 34,84, 36,26, 36,67, 37,84, 106,94, 112,43, 209,36. Analise Calculada para Cxt.π22O4: C, 69,04; H, 7,97. Encontrado; C, 68,53; H, 7,97. 1-flúor-7,14,15-trioxadispiro [5.1.5.2] pentadeca- no (OZ06), Uma solução de oxima 0-metila cicloexanona (0,64 g, 5 mmol.) e 2-f luorocicloexanona (0,58 g, S mmol) em pentano (50 ml) foi tratado com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatograf ia instantânea (sílica gel, éter a 4% em éter de 20 petróleo) para fornecer trioxolano 0Z06 (0,68 g, 59%; 2,4:1 mistura de dois diastereômeros) como um óleo incolor. RMN-XH(300MHz,CDCl,)δ 1,30-1,20(m,18H), 4,54(ddd,J=48,9, 5,6, 2,9Hz,lH) : RMN 13C (75MHz, CDClJδ 19,48 (d, J=3,9Hz) , 22,67, 23,5.5, 23,82, 24,78, 29,36(d,J=20,4Hz), 30,97, 33,76, 34,75, 89,86(d,J..179,8Hz), 106,38(d,J=20,3Hz), 110,24 cedido ao isomêro principal: 19,12(d,j=3,3 Hz) , 22,73, 23,44, 23,93, 24,80, 28,31 (d, J=20,2Hz) , 29,13, 3.3,47, 34,91, 86,06 (d, J-180, OHz) , 106,45 (d, J=r23,0Hz) , 109,68 cedida ao isomer secundário.; KMN-ISF (282MHz, CDC13.) § 19,2 (bs, 2,4F) cedida ao isômero principal: 13,2(t,J=43,5Hz,1F) cedida ao isômero secundário. Análise Calculada para C1:,H19FO3: C, 62,59; H, 8,35. Encontrado: C, 62,59; Hr 8,21. 1-[2-(etóxi carbonila) etila].-7,14,15-tri.oxadis- plró [5.1.5.2] pentadecano (OZ07). Uma solução de oxima O-metila cicloexanona (1,27 g, 10 mmol} e 2-[2-(etóxi carbonila) etila] cicloexanona (3,96 g, 20 mmol) em pentano (100 ml) foi tratada com ozônio 10 de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 6% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ07. (1,77 g, 57%; 1:1 mistura de dois diastereômeros) como um óleo incolor. RMN-1H(300MHz,CDCl3) δ 1,.27 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,20-1,89(m,19H), 1,90-2,20 (m,2H), 2,2 1.-2,50 (m, 2H) , 4,14(q,j=7,lHz,2H) : RMN-lJC(75MHz,CDCl.s)δ 14,16, 22,74, 23,35, 23,48, 23,56, 23,63, 23,92, 23,95, 24,80, 24,34, 28,52, 28,81, 32,59, 32,65, 33,85, 34,14, 34,62, 34,68, 34,74, 41,14, 42,00, 60,14, 108,84, 108,95, 110,38, 110,53, 173,63, 173,67. Analise Calculada para CVH,SOS: C, 65,36; H, 9,03. Encontrado.- C, 65,60; H, 8,94. Ada.mantano~2-espixo-3'-6' - [2' - (etóxi carbonila) etila]-1',2',4'-tripxaspiro [4.5] decano (OZ08). Uma 25 solução de oxima O-metila 2-adamantanona (1,80 g, 10 mmol) e 2-[2-(etóxi carbonila) etila] cicloexanona (3,96 g, 20 mmol) em pentano (100 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 6% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ08 (2,10 g, 5-8%; 4:3 mistura de dois diastereômeros) como um óleo incolor, RMN-xH(300MHz,CDCls)δ 1,26(t,J=7,2Hz,3H), 1,20-2,19(m,25H), 2,21-2,49(m,2H) , 4,13(q,J=7,2Hz,2H) : RMN-wC(75MHz,CDCl3)δ 14,08, 22,93, 23,37, 23,46, 23,48, 23,65, 23,89, 26,29, 26,34, 25,71, 28,42, 28,89, 32,46, 32,52, 34,06, 34,20, 34,31, 34,60, 34,67, 35,18, 35,25, 35,74, 35,99, 36,63, 36,80, 41,15, 42,00, 60,01, 110,34, 110,47, 111,07, 111,13, 173,49, 173,56. Analise Calculada ara C, 69,20; H, 8,85. Encontrado: C, 68,34; H, 8,39. 7,12,19,20,23,24-hexaoxatetraspiro [5.1.2.1.5.2. 2.2] tetracosano (OZ09). Uma solução de. oxima O-metila 15 cicloexanona (1,27 g, 10 mmol) e 1,4-cicloexanodiona (0,37 g, 3,3 mmol) em pentano (40 ml) e CH2C12 (20 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por croraatografia instantânea (sílica el, éter a 4% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano 20 OZ09 (0,56 g, 50%f mistura 1:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 83-84°C (lit. 83,5σC); RMN-XH(3Õ0MHz, CDC13) δ 1,28-1,83 (m, 20H) , l, 92(s,8H): RMN-nC(75MHz,CDCl3)δ 23,75, 24,83, 24,86, 31,38, 34,46, 107,50, 107,57, 109,34. Ref. ■: Griesbaum. K.; Liu, X. Diozoπtides front Coozonolyses of Suitable O-Methyl Oximes and Ketoses. Tetrahedron 1997, 53, 5463-5470. Adamantano 2-espiro-3'-1',2',4',9',12'-pentaoxa- dispiro [4.2.4.2] tetradecano (OZIO). Uma polução de oxima O-metila 2-adamantanona (1,80 g, 10 mmol) e 1,4 dioxaspiro [4.5] decano-8-ona [1,56 g, 10 mmol) em pentano (90 ml J e CHjClj (10 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o 5 procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 4% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZIO (l,0g, 33%) como um sólido incolor, pf 84-85 °C (etanol) : RMN-1H(3Q.0MHz,CDClJ) δ 1,64-2,13(m,22H), 3,97(s,4H): 13C (75MHz, CDClJδ 26,39, 26,80, 31,66, 32,01, 34,68, 34,77, 36,26, 36,70, 64,30, 107,78, 107,97, 111,49. Analise Calculada para C18H2CO5: Ç, 67,36; H, 8,13. Encontrado: C, 67,28; H, 8,35. Adamantane-2-espiro-3' -11', 11' -dimetila- 1',2',4', 15 9','3'- pentaoxadispiro [4.2.5.2] pentadecano (OZ11). Uma solução de oxima 0-metila 2-adamananona (1,80 g, 10 mmol) e 3,3-dimetila-l,5-dioxaspiro [5.5] udecano-9-ona (1,98 g, 10 mmol) em pentano (100 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral, O produto bruto foi purificado 20 por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 4% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ011 (1,43 g, 39%) como um sólido incolor, pf 123-125°C (etanol); RMN-^H (300MHz, CDC13) δ 0,99(s, 6H) , 1,61-2,14 (m, 22H) , 3,51 (s,4H) : 13C (75MHZ,CDCl,)i S 22,66, 26,43, 26,84, 29,41, 30,16, 30,46, 34,73, 34,82, 36,30, 36,75, 70,24, 70,19, 96,67, 108,97, 111,51. Analise Calculada para CMH32OE: G, 69,20; H, 8,85. Encontrado: C, 69,17; H, 8,97. Adamantano-2- espiro-3',-1',2',4'-trioxolano-5' - espirσ-3''-7''-oxo-cis-biciclo [3.3.0] octano (0212). Uma solução de oxima O-metila. 2-adamantanona (1,80 g, 10 mmol) e cis-biciclo [3.3.0] octano-3,7-diona (2,76 g, 5 2-0 mrapl) em pentano (60 ml) e CHjCl- (40 ml) foi tratada com ozônio de acordo cora o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 15% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ12 (0,51 g, 17%) como um sólido incolor, pf J22-124*Ç 10 (etanol/HjO 4.-1); RMN-^dOOMHz, CDC13) δ 1, 60-2,05 (m, 16H) , 2,13-2,41 (m, 4H) , 2,43-2,62 (®T2H) , 2,70-2,93 (m,.2H) : 13C (75MHz, CDCljlδ 26,43, 26,79, 34,71, 34,84, 35,96, 36,72, 36,97, 41,42, 44,15, 111,82, 117,66, 219,55. Analise Calculada para CMHM03: C, 71,03; H, 7,95. Encontrado; C, 71,18; H, 7,80. Adamantane -2-espiro-3'-12’,4'-trioxolano -5'- espiro-3'* - 7’’-óxobiciclo [3.3.1] nonano (0Z13) . Uma sõluçãO de Oxima O-metila 2-adamantanona (0,64 g, 3,55 mmol) 20 e biciclo [3.3.1] nonano - 3,7-diona (1,08 g, 7,10 mmol) em pentano (45 ml) e CH2C12 (45 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 30% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ13 (0,10 25 g, 9%) como um sólido incolor, pf 153-1556C (etanol) H2O 1:1) í RMN-^OOOMHz^ClJδ 1,55-2,10 (m,20H) , 2,32-2,70 (m, 6H) : 13C (75MHz, CDClJδ 26,45, 26,66, 28,87, 31,30, 34,32, 34,80, .36,15, 36,79, 39,94, 45,89, 107,15, 113,66, 208,12. Analise Calculada para C19H2.O4: C, 71,67; n, 8,23. Encontrado: C, 71,68; H, 8,19. Adamantano-2-espiro -3'-!',2',4'- trioxolano-5'- 5 espiro-8'' -11'' -oxopentaciclo [5.4.O-O2'’'6”. O3''-10” .O5 ’*9”] undecano (0214). Uma solução de oxima O-metila 2- adamantanona (1,80 g, 10 mmol) e pentaciclo [5.4,0,02,5. O3'10. O9,9] undec ano-8.11-diona (3,48 g, 20 mmol) em CH2C12 (10Õ ml) foi tratada com ozônio de acordo COE O 10 procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 20% em éter de petróleo.) para fornecer trioxolano 02.14 (0,77 g, 23%) como um sólido incolor, pf 106°C dec. (etanol) RMN-1!! (300MHz ,CDC1,) δ 1,45-2,15(m,16H), 2,45-3,05(m,8H) : 15 13C (75MHz, CDCl3)δ 26,36, 26,63, 34,53, 34,56, 35,10, 36,05, 36,33, 36,54, 38,94, 41,07, 41,1.6, 41,98, 42,52, 45,14, 50,81, 51,80, 112,91, 113,01, 213,36, Analise Calculada para CnH3?O5; C, 74,09; H, 7,11. Encontrado: C, 74,00; H, 7,29. Adamantano■2 espiro-3'-8'-metóxi imino-1',2',4'- trioxaspiro [4.5] decano (OZ15). A uma solução de OZ05 (0,557 g, 2,0 mmol) em CH2.C12 (5 ml) e metanol (5 ml) foram adicionados piridina (0,30 ml) e cloridrato de metoxilamina (0,250 g, 3,0 ramoi) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi concentrada a 25 vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi purificado por recr.istalizações dé etãnol/ H2O (20 ml, 1:1) e de etanol/H20 (15 ml, 2:1) para fornecer trioxolano OZ15 (0,51 g, 83%) como um sólido inaolor, pf. 97-99°C (etanol/ HaO 2:1): RMN-*H(30dWHz,CDCl3)ô 1,60-2,10(m,18H), 2,30-2,81 (m, 4H1 , 3,84(S,3H): ',C(75MHz,CDClJ)Ô 21,54, 26,40, 26,81, 28,74, 32,59, 33,85, 34,72, 34,77, 34,84, 36,28, 36,70, 61,15, 107,92, 112,00, 5 156,93. Análise Calculada para C^HjyfKV C, 66,43; H, 8,20; N, 4,56. Encontrado: C, 66,58; H, 8,29; N, 4,41, Adamantano-2-espiro-3■’-8'-hidróxi imino-1',2',4*- trioxaspiro [4.5] decano (OZ16) . A unta solução de OZ05 (0,557 g, 2,0 mmol) em CH2C12 (5 ml) e metanol (5 ml) foram 10 adicionados piridina (0,30 ml) e cloridrato de hidroxilãmina (0,210 g, 3,0 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h, A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi purificado por recristalização de etanol/ H2O (20 ml, 1:1)para fornecer 15 trioxolano OZ16 (0,43 g, 73%) como um sólido incolor.- pf 137-139°C (etanol./HjO 1:1) ; RMN-1H(300MHz,CDCl.3)δ 1,62-2,10 (m, 18H). , 2,32-2,88(m,4K), 8,60-8,95(br S, 1H): nC (75MHz, CÕCI3) δ 20,97., 26,41, 26,81, 28,72, 32,48, 33,74, 20 34,74, 34,80, 34,84, 36,29, 36,70, 107,91, 112,06, 157,94. Analise Calculada para C16H,3N04: C, 65,51; H, 7,90; N, 4,77. Encontrado: C, 65,65; H, 7,96; N, 4,75. Adamantano-2-espiro-3'-9'-õxo-1',2',4',8'- tetra - oxaspiro [4.6] undecano (0217). A uma solução de OZ05 (0,84 25 g, 3,0 mmol) em CH2C12 (70 ml) foram adicionados NaHCO, (0,51 g, 6,0 mmol) e ácido 3-cloroperoxi bebzóico. (1,20 g) . A reação foi agitada em temperatura ambiente por 46 h antes de ser resfriada bruscamente com H2O (60 ml.) . A camada aquosa foi extraída com CH2Cla (10 ml x 2) , e os extratos combinados foram lavados com H.0, secos, sobre MgSO4 e concentrados para fornecer um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 40% em éter de 5 petróleo) para fornecer trioxplano 0217 (0,31 g, 35%) como um sólido incolor, pf 116-118eC (etanol). RMN-XH (300MHz, CDCL3) 5 1, 62-2,10 (m, 18H) , 2,32-2,88(m,4H), 8,60-8,95(br s,lH); WC(75MHZ,CDC13)S 26,25, 26,65, 28,54, 31,87, 34,62, 34,64, 10 34,67, 34,71, 36,19, 36,50, 38,35, 63,86, 107,60, 112,89, 174,63. Analise Calculada para Ç, 65,29; H, 7,53. Encontrado: C, 65,48; H, 7,80. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-t-butila- i',2',4' - trioxaspiro [4.5] decano (OZ18). Uma solução de oxima O- 15 metila 2-adamantanona (1,80 g, 10 mmol) e 4-terc-butil cicloexanona (3^-09 g, 20. mmol) em pentano (100 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano 0Z18 (1,68 g, 52%) como um sólido incolor, pf 123-124°C (etanol); RMN-XH (300MHz, CDCl3)δ 0,84(s,9H), 0,39-1,10 (m, 1H) , 1,14- l,32(m,2H), 1,55-1,85 , 1,86-2,10 (m, 8H) uC(75MHz,CDCljJδ 24,71, 26,49, 26,89, 27,5:7, 32,27, 34,79, 36,38, 25 36,82, 46,66, 108,95- Analise Calculada para C20H33O3: C, 74,96; H, 10,06. Encontrado: C, 75,25; H, 10,06. Adamantano-2-espir®-3f-8'-benzilóxi imino-1',2',4' -trioxaspiro [4.5] de cano (OZ19). A uma solução de OZ05 (0,56 g, 2,0 mmol} em CH2C12 (5 ml) e metanol (5 ml) foram adicionados piridina (0,30 ml) e cloridrato de O-benzil hidroxilamina (0,48 g, 3,0 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h, A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo bruto que' foi. purificado por recristalização de etanol/ H2O (20 ml, 1:1) e de etanol/ Hz0 (15 ml, 2:1) para fornecer trioxolano 0Z19 (0,66 g, 86%) como um sólido incolor, pf 62-64°C (etanol/ H,0 2:1) , RMN^H (300MHz, CDC13.) 6 1,60-2,10 (m, 18H) , 2,32-2, 50 (m, 2.H) , 2,53-2,67(m,1H), 2,72-2,86(m,1H), 5,08(s,2H), 7,25-7,42 (m, 5H) : 13C (75MHz, CDCl3)δ 21,87, 26,41, 26,81, 28,76., 32,61, 33,87, 34,72, 34,74, 34,79, 34,85, 36,29, 36,70, 75,36, 107,94, 15 111,9.9, 127,67, 127,90, 128, 31, 137,99, 157,57. Analise Calculada para C23Ha9O,C, 72,04; H, 7,62. Encontrado: C, 72,30; H, 3,77. Adamatano-2-espiro-3'-1',2',4'-trioxaspiro [4-11J hexadécano (OZ20). Uma solução de oxima O-metila ciclododecanona <2,11 g, 10 mmol) e 2-adamantanona (3,0. g, 20 mmol) em pentano (90 ml} e CHJC12 (10 ml) foi tratada -com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ20 (1,88 g, 54%) como um sólio incolor, pf 73-75°C (etanol/ H2O 3:1) . RMN-1H(300MHz, CDCla>8 1,18-1,6Ò (m, 18H) , 1,62-2,10 (m, 18H) I3C(75MHz,CDClj) δ 20,07, 22,05, 22,37, 25,81, 26,07, 26,49, 26,88, 31,37, 34,76, 34,86, 36,38, 36,79, 111,13, 112,59, Analise Calculada para C?J3HMÊ)aj C, 75,82? H, 10,41. Encontrado: C, 75,65; H, 10,69. 3-oxo-7,20,21-trioxadispiro [5.1.11.2] heneicosano ■5 (0Z21). Uma solução dè Oxima 0-metila ciclododecanona (2,11 g, 10 mmol] e 1,4 -cicloexanodiona (2,24 g, 2 o mmol) era pentano (.60 ml) e CH?C12 (4 0 ml), foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ21 (1,29 g, 42%) como um sólido incolor, pf 78-89°C. RMN-1!!(300MHz, CDClj) δ 1,10-1,65 (m, 18H) , 1,70-1, 90 (m, 4H) , 2,15 (t, J=7,0H2,4H) , 2,52 (t,J=7, 1Hz, 4H) : 13C.(75MHz, CDCIJ)δ 20,03, 22,04, 22,39, 25,76, 26,03, 31,12, 15 3.2,92, 37,80, 107,00, 113,73., 209,29. Analise Calculada para ClsH3aOs: C, 69,64; H, 9,74. Encontrado: C, 69,49; H, 9,81, Adámantáno -2-espiro-3'-1', 2',4',8'-tetraoxaspiro [4.[5] decano (OZ22) .. Uma solução de oxima 0-metila 2- adamantanonà (0,90 g, 5 mmol) e tetraidro-4H-pirano-4-ona 20 (1,00 g, 10 mmol) era pentano (100 ml), foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, 2 a 10% éter em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ22 (0,87g, 65%) como um óleo incolor. RMN-1»(300MHz,CDClJδ 1,20-2,30 (m,18H) , 3,50-4,10 (m, 4H) 13C(75MHz,CDCla)δ 26,33, 26,73, 34,60, 34,68, 35,43, 36,30, 36,60, 65,67, 105,91, 111,76. Analise Calculada para C, 67,64; H, 8,33. Encontrado: C, 67,83; H, 8,21. Adamantano-2-espiro-3' -8' – etóxi carbonila- l’,2',4'- trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (OZ23). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 1- etóxi carbonila -4- piperidona (1,71 g, 10 mmol), em 5 pentano (80 ml) e CH2C12 (20 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, 10 a 20% éter em éter de petróleo para fornecer trioxolano OZ23 (0,43 g, 26%) com um sólido incolor, pf 44-46°C (etanol/ H2O 10 5:2): RMN-lH(300MHz,CDClJδ 1,27 (t,.J=7,0Hz, 3H) , 1,60-2,10(m,18H) , 3,40-3,75 (m,4H), 4,14 (q, J=7 , IHz, 2H) : 13C (75MHz, CDCIJÓ 14,66, 26,40, 26,79, 34,35, 34,71, 34,79, 36,35, 36,68, 41,69, 61,42, 10.6,88, 112,06, 155,33. Analise Calculada para C,&H,.7NOS: C, 64, 07; H, 8,07; N, 4,15. Encontrado: Ç, 63,96; H, 7,73; N, 4,15. Adamantane-2-espiro-3'-8'-benzoíla-1r,2',4'-trioxa -8'-azaspirq [4.5]decano (OZ24). Uma solução de oxima 0- metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e l-benzoíla-4- piperidona (2,03 g, 10 mmol) em pentano (60 ml) e CH2C12 (40 mlg) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, 30 a 50% éter em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ24 (0,61 g, 33%) como um sólido incolor, pf 130-132°C (etanol/H20 1:1) . RMN-^f300MHz,CDCl3.)δ 1,60-2,15(m,18H), 3,51(.br S,2H), 3,77 (brs,lH), 3,96(br s,1H), 7, .30-7,50 (m, 5H) : ■3C (75MHz, CDC13)S 26,35, 26,75, 34,20 (br), 34,69, 34,77, 35,03(br), 36,30, 36,62, 40,01(br), 45,41(br), 106,75, 112,25, 126,77, 129,49, 129,71, 135,74, 170,39, Analise Calculada para C^H^NO,,: C, 71,52; H, 7,37; N, 3,79. Encontrado: C, 71,63; H, 7,24; N, 3,95. ciE-adamantano-2-espiro-3'-8'-propila - l',2',4' - trioxaspiro [4.5] decano (OZ25). Uma solução de oxima O- metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 4-propil cicloexaπona (1,40 g, 10 nmol) em pentano (100 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ25 (0,89g, 58%) cotrio um sólido incolor, pf 49- 51’C (etanol/H20 2:1): RM.V--H (300MHz, CDC1JÒ 0,88 (t,J=7, 2Hz, 3H), 1,05.-1,45 (m, 7H) , 15. 1, 56-2,10 (m,20H) : 13C(75MHz,CDC1Jδ 14,31, 20,18, 26,49, 26,89, 30,12, 34,29, 34,78, 35,83, 36,39, 36,82, 38,52, 109,15, 111,07. Analise Calculada para C,SHJÔO5: C, 74,47; H, 9,87. Encontrado: C, 74,44; H, 10,02. Adamantano-2-espiro-3'-7'-S'-tetrametila■1',2',4'- trioxaspiro [4.5]decano (OZ26). Uma solução de oxima O- metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 3,3,5,5- tetrametilcicloexanona (1,54 g, 10 mmol) em pentano (100 ml) foi tratada com ozônio de acordo com. o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea {sílica gel, éter a 2% em éter de petróleo para fornecer trioxolano 0Z26 (0,77 g, 48%) como um sólido incolor,, pf 71- 72°C (etanol/ HjO 1*1).. RMN-^OOOMHZ.CDCljJδ 1,03(s,6H), 1,07 (s,6H), 1,24(s,lH), l,2S(s,lH) , 1,59 (,S,4H) , 1,6.1-2,10 (πi, 14H) : 13C (75MHz, CDClJδ 26,50, 26,91, 31,47, 31,69, 32,36, 34,77, 34,92, 36,38, 36,83, 45,70, 51,46., 110,26, 110,96. Analise Calculada para CzaH3S0.: C, 74,96; H, 10,06. Encontrado: C, 75,06; H, 9,96. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-fenila - l',2',4' - trioxaspiro [4.5]decano (DZ27). Uma solução de oxima O- metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol J e 4-fen.il cicloexanona (1,74 g, 10 mmol) em pentano (80 ml) e CH2C12 (20 ml) fol tratada dam ozônio, de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 5% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ27 (0,83 g, 49%) como um sólido 15 incolor, pf 103-105’C (etanol/H,0 2:1): RMN-'U (300MHz, CDC1-J δ 1,55-2,20 (m,22H) , 2,4S-2,65 (m, 1H) , 7.10- 7,40(m,5H): -*C( 75MHz, CDCiJδ 26,47, 26,87, 31,42, 34,58, 34,72, 34,79, 36,3-9, 36,79, 42,93, 108,3.9, 111,37, 126,75, 128,37, 146,14. Analise Calculada para (-32E2A: C, 77,61; H, 8,29, Encontrado: C, 77,81; H, 8,17. Adamantano-2-espiro-3'-8'-t-butilóxi imino-1',2', 4'-trioxaspiro [4.S]decano (OZ28). A uma solução de OZ05 (0,557 g, 2,0 mmol) em CH2C12 (5 ml) e metanol (5 ml) foram 25 adicionados piridina (0,30 ml.) e cloridrato 0-(terc-butila) hidroxilamina (0,356 g, 3,0 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi purificado por recristalizações de etanol/H20 (20 ml, 1:1) e de etanol/H2Ó (14 ml, 2,5:1) para fornecer trioxolano OZ28 (0,63 g, 90%) como um. sólido incolor, pf 68-70°C (etanol/HzO 2,5:1): RMN-^H (500MHz, CDCl,) 8 1,26 (s, 9H) ,. le 60-2,10 (ftl, Í8H) , 2,32- 2,45(m,2H), 2,50-2,60.(m, 1H), 2,65-2,76(m,1H) : liC(125,7MHz,CDCl,lδ 21,54, 26,50, 26,91, 27,54, 28,97, 32,77, 34,13, 34,78, 34,80, 34,86, 34,91, 36,39, 36,80, 77,38, 108,31, 111,87, 155,29, Analise Calculada para C20H21NOI: G, 68,74; H, 8,94; N, 4,-01: Encontrado..: C, 68,75; H, 8,74; N, 4,00. Adamantano-2-espiro-3'-1',2' ,4'-trioxaspiro [4.5] decano -8'-ona 2,4-dinitrofenil hidrazona (0Z29) . Uma solução de ÓZ05 (0,28 g, 1,0 mmol) em etanol (5 ml) e CH2C12 15 (1,5 ml) foi adicionada a uma solução de 2,4-dinitrofenil hidrazina (0,30 g, 1,5 mmol), ácido sulfúrico (1,5 ml) e H20 (2,3 ml) em etanol (7,5 ml). e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. antes de ser resfriada bruscaménte com etanol (20 ml.) . 0 precipitado resultante foi imediàtamente filtrado, lavado com etanol e recristalizado de etanol (2.0 ml) para fornecer trioxolano OZ29 (0,39 g, 85%) como um sólido amarelo, pf 142-144°c dec (etanol); (500MHz ,CPC1J)0 1,60-2,20 (m, 18H) , 2,45-2,85 (m,4H) , 7,94 25 (d,J=9,8Hz,1H), 8,27(dd,J=9,8, 2,0Hz,lH), 9,09(d, 2,9Hz,lH), 11,12(s,lH): UC(125,7MHz,CDCl3)δ 23,54, 26,44, 26,85, 31,89, 32,40, 33,59, 34,73, 34,80, 35,01, 36,34, 36,37, 36,70, 107,41, 112,50, 116,27, 123,45, 129, 18, 129,98, 137,91, 145,22, 157,65. Analise Calculada para G22H36N4O7: C, 57,53; H, 5,72; N, 12,22. Encontrado; C, 57,74; H, 5,65; M, 12,02. Adamantano-2-espiro-3' -1',2' ,4' -trioxaspiro [4.5] decano-8'-ona 4-fenilsemicarbazona (OZ30) . A uma solução de 0205 (0,28 g, 1,0 mmol) em etanol (5 ml) e CH2C12 (1,5 ml) foi adicionada uma solução de 4-fenil semicarbazida (0,17 g, 1,1 mmol) em etanol (5 ml) e CH,C12 (2 nil) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h antes de ser aquecida a 50°C por 30 min. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e o precipitado resultante foi filtpado, lavado com etanol e seco para fornecer trioxolano OZ30 (0,37 g, 90%) como um sólido incolor, pf 161-163°C dec (etanol); RMN^H(500MHz,CDC13)§ 1,62-2,10(m,18H), 2,48-2,61(m,3H), 2,62-2,69(m,lH), 7,02-7,09(m,1H), 7,23-7, 35 (.m, 2H) , 7,48-7,54 (m,2H), 8,24(s,lH), 9,ll(s,lH): “C(125,7MHz,CDClJδ 23,17, 26,46, 26,87, 31,88, 32,57, 33,92, 34,75, 34,79, 34,93, 36,35, 36,37, 36,75, 107,75, 112,17, 119,33, 123,10, 128,84, 138,26, 150,83, 154,31. Analise Calculada para C2íH29NâO4: C, 67,13; H, 7,10; N, 10,21. Encontrado: C, 66,86; H, 6,92; N, 10,04. Adamantano -2-espiro-.3' -11' , 1-2'-benzo-1', 2' , 4',9', 14'- pentaoxadispirp [4.2.6.2] hexadecano (0X31). A uma solução de OZ05 (0,28 g, 1,0 mmol) em 1,2-dimetóxi etano (10 ml) foram adicionados 1,5-diÍdro-3-metóxi-2,4-benzodioxepin (0,20 g, 1,1 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenosulfônico (38 mg) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por min antes de ser resfriada bruscamènte pela adição de solução de NaECC; .saturada (1,0 ml). A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi purificado por recristalizações de etanol/H20 (15 ml, 5 2:1) e de etanol (10 ml) para fornecer trioxolano OZ31 (0,22 g, 56%) como um sólido incolor, pf 149-151 °C (etanol); RMN-XH (500MHz, CUCl3)δ 1,60 2,20(m,22H), 4,80-4, 94 (m, 4H) , 7,02-7,09(m,2H), 7,13-7,22(m,2H): “C(125,7MHZ,CDCI3)S 26,53, 26,94, 29,46, .31,12, 34,81, 34,91, 36,42, 36,84, 64,65, 101,38, 108,42, 111,65, 129,09, 12.6,15, 126,75, 138,01, 138,09. Analise Calculada para C34H30O5: C, 72,34; H, 7,5.9. Encontrado: C, 72,51; H, 7,70. Adamantano-2-espiro-3'-8'-hidróxi-1',2',4'- trioxaspiro [4 .5] decano (OZ32), Uma solução de NaBH, (42 mg, 15 1,1 mmol) em etanol (10 ml.) contendo 3 gotas de 1.0 M NaOH aq foi adicionada a uma solução de OZ05 (0,277 g, 1,0 mmol) em THE (5 ml) a 0°C durante um período de 5 min. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h antes de ser resfriada bruscamente com EtOAc (10 ml). O solvente foi removido utilizando evaporação giratória e o produto bruto dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com bicarbonato aquoso saturado (10 ml), água (10 mlO e salmoura (10 ml) . A camada orgânica foi seca sobre Mg.SO,, filtrada e concentrada para fornecer trioxolano OZ32 (0,25 g, 89%, mistura 1:1 de dois 25 diastereômeros) como um sólido incolor, pf 100-106°C. RMN-lH (5.00MHz, CDClJδ 1,45-2,20(m,22H), 3,70-3,80 (m, 1H) -. 13C(125,7MHz,CDCla)δ 26,52, 26,94, 30,76, 31,26, 31,59, 32,07, 34,80, 34,88, 34,92, 36,38, 36,46, 36,83, 67,46, 68,06, 108,09, 108,19, 111,50, 111,68. Analise Calculada para C^AA* c< 68,54; 8,63. Encontrado: C, 68,36; H, 8,44. Adamantane-2-espiro-3'-8', 8' - dimetil -l',2',4'- trioxaspiro [4.5] decano (OZ33). Uma solução de oxima O- metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 4,4-dimetil cicloexanona (1,26 g, 10 mmol) em pentano (10 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. o; produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ33 (0,72 g, 49%) como um sólido incolor, pf 125-127-0 (etanol/HjO 3-.1).; RW-^iSOOMHz/CDCljJδ 0,92 (s,3H):;, 0,95(s,3H), 1,42 (t, J=6,4 Hz,4H), 1,62-2,10(m, 18H) I3C(12.5,7MHZ, CDC13)S 26,46, 26,72(br), 26,87,. 28,87(br), 29,41, 30,80, 34,75, 34,83, 36,37, 36,52, 36,79, 109,07, 111,19. Analise Calculada para AÍH2B°3: C, 73,93; H, 9,65. Encontrado: C, 74,16; H, 9,55. Adamantane-2-espiro~3'- 8',8'-difenil * i',2',4' trioxaspiro [4.5] decano (OZ34). Uma solução de oxima O- metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 4,4-difenil cicloexanona (1,25 g, 5 mmol) em pentano (60 ml) e CH^Clj, (40 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 5% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ34 (0,48 g, 23%) como um sólido incolor, pf 155-157’C (etanol). RMN-1!! (500MHz, CPC13) δ 1,40-2,20 (m, 18H) , 2,32-2,65 (m, 4H) , 7,00-7,42 (m, 10H) : 13C (125,7MHz, CDC13) δ 26,52 26,91, 31,51, 34,05, 34,79, 34,87, 36,45, 36,83, 45,47, 108,66, 111,46, 125,79, 125,88, 12.6,72, 127,17, 128,30, 128,46, 145,94, 147,63. Analise Calculada para : C, 80,73; H, 7,74. Encontrado: C, 80,95; H, 7,61. Adamantano-2-espiro-3'-8'-t-butóxi carbonila-1', 2', 4'-trioxa-8'-azaspiro [4.51 decano (OZ35) . Uma solução de oxima 0-metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 1-terc- 10 butóxi carbonila -4-piperidona (1,99 g, 10 mmol) em pentane (80 ml) e CHjCig (20 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 15% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ35 (0,73 g, 40%) como 15 um sólido incolor, pf. 82-84°C (etanol/HjO 2:1); RMN-lH( 500MHz, CDClj) δ l,46(s,9H), 1,62-2,10(m,18H) , 3,40- 3,70 (m, 4H) : ”C(125,7MHz,CDClJδ 26,48, 26,88, 28,41, 34,45, 34,76, 34,85, 36,43, 36,76, 41,60(br), 79,73, 107,07, 112,01, 20 154,60. Analise Calculada para .C^H^NTOj: C, 65,73,- H, 8,55; N, 3,83. Encontrado: C, 65,52; H, 8,39; N, 3,80.. 2,2,4,4,14,14-hexametil- 7, 12,16,19,20. -pentaoxa- trispiro (5.1.2.5.2.21 icosano (OZ36). Uma solução de oxima 0-metila 3,3,5,5-tetrametil cicloexanona (0,92 g, 5 mmol) e 3,3-dimetil -1,5-dioxaspiro (5.5]undecano-9-ona (1,98 g, 10 mmol) em pentano (100 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral, 0 produto bruto foi purificado por cromatografla instantânea (sílica gel, éter a 4% em éter de petróleo) para fomecer trioxolano OZ36 (0,70 g, 38%) como um sólido incolor, pf 95-97°C (etanol). RMN-’H (500MHz, CDCLJδ C , 97 (s, 6H)., 1,03 (s, 6H), 1,20-1,29 (m,2H), 1,55 (d, J=3, 2Hz, 2H) , 1,63 (d, J=3,7Hz, 2H) , l,83.(t,.J= 6,4Hz,4H), 1,86-2,04 (tn, 4H) , 3,50(s,4H)s 13C (125,7MHZ, CDCl,)δ 22,68, 29,47, 30,20, 30,40, 30,91, 32,21, 32,30, 45,59, 51,43, 70,29, 96,70, 107,94, 110,53. Analise Calculada para C2IH36OS: C, 6'8,44; H, 9,85. Encontrado; C, 68,24; H, 9,70. Adamantano-2-espiro-3' - l',2',4' - trioxolano-5'- espirα-3''-7''-metóxi imino-cis-biciclo [3.3.0] octano (OZ37). A uma solução de 0212 (0,304 g, 1,0 mmol) era CH2C12 (5 ml) e etanol (5 ml) foram adicionados piridina (0,15 ml) e cloridrato de metoxilamina (0,125 g, 1,5 mmol) e a reação 15 foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi purificado por recristalização de etanol/ H,O (15 ml, 2; 1) para fornecer trioxolano 0Z37 (0,32 g, 965) como um sólido incolor, pf 118-120°C (etanol/ HSC 2:1) : RMN-1H(500MHZ,CDC13)6 1,62-2,05(m,16H), 2,14-2,25 (tn, 2H) , 2,33•2,42(m,2H), 2,55-2,74(m,4H), 3,84(s,3H): “C(125,7MHz,CDC1J5 26,49, 26,88, 33,23, 34,73, 34,85, 34,89, 35,99, 36,17, 36,79, 39,21, 39,33, 40,62, 41,42, 61,40, 111,54, llβ., 11, 165,40. Analise Calculada para ClsH,7JJO4: C, 68,44; H, 8,16; N, 4,20. Encontrado: C, 68,54; H, 7,96; N, 4,29. Adamantano-2-espiro-3'-8'-(N-ftalimido) imino-1', 2', 4'-trioxaspiro [4.5]decano (0Z38). A uma solução de OZOS (0,454 g, 1,63 mmol) e N-aminoftalimida (0,290 g, 1,79 mmol) em CH^Cl, (5 ml) e- etanol (5 ml), foi adicionado ácido acético (0,5 ml) , e a reação foi aquecida a 50°C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, 5 filtrada através de Çelite, lavada com CH^Cl, e o solvente foi removido a vácuo. 0 resíduo foi purificado por recristalização de etanol (10 ml) para fornecer trioxolano OZ38 (0,45 g, 65%) como um sólido incolor, pf 146-148’C (etanol); RMN-1!! (500MHz , CDClj) δ 1,65-2,07(m,16H) , 2,10-2,19(m,2H), 2,43-2,58(m,2H), 2,78-2,90(m,2H), 7,70-7,79(m,2H), 7,84-7,90 (m, 2H) s nC(125,7MHz,CDClJδ26,43,. 26,82, 28,12, 32,41, 33,15, 33,81, 34,72, 34,76, 34,79, 34,88, 36,30, 36,32, 36,70, 107,20, 112,28, 123,54, 131,08, 134, 20, 164,32, 180,89. Analise Calculada para C2.E,,N,O5: C, 68,23; H, 6,20; N, 6,63. Encontrado: C, 68,12; H, 6,03; N, 6,57. Adamantano-2-espiro-3'-1',2',4r-trioxaspiro [4.5] decano -8'-ona tpsil hidrazona (OZ39). A uma solução de 20 OZ05 (0,28 g, 1,0 mmol) e p-toluene sulfonidrazida (0,21 g, 1,1 mmol) em CH,C1, (5 ml) e etanol (5 ml) foi adicionado ácido acético (0,5 ml) e a reação foi aquecida a 50®C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado 25 por recristalização de etanol/H,0 (15 ml, 2,:1) para fornecer trioxolano OZ39 (0,26 g, 58%) como um sólido incolor, pf 13'70C dec (etanol/H20 2:1) RMN-1H(S0QMHz,DMSQ-dí.).S 1,52-2,10 (m, 18H), 2,15-2,65 (m, 4H), 2,38(s,3H), 7,39 (d,J=7,8Hz,2H), 7, 72 (d, J-7, 8Hz, 211) , 10,23 (S,1H): l’C(125,7MHz, DMSO-ds)δ 2.0,92, 23,84, 25,72, 26,12, 31,05, 31,80, 33,09, 34,17, 34,29, 35,58, 35,97, 107,55, 111,19, 127,44, 129,31, 136,28, 143,01, 158,63. Analise Calculada para C23H.J0N2O5S: C, 61,86; H, 6,77; N, 6,27, Encontrado: C, 61,71; H, 6,81; N, 6,53. eis-adamantanσ-2-espiro-3'-8'-isópropil-1',2',4' - trioxaspiro [4.5]deca.no (OZ40) , Uma solução de óximà 0- metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 irimol) e 4-isopropil cicloexanona (1,40 g, 10 mmol) em pentano (10 0 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ40 (0,47 g, 31%) como um sólido incolor, pf 67- 69“C (etanol.) : RMN^H (500MHz, CDCl,)δ 0,85 (d, J=6,8Hz, 6H) , 1, 02-1,13 (m, 1H) , 1,17-1,32(m,2H), 1,40-1,52(m, 1H), 1, 60-2,10(m,20H) : -3C(125,7MHz,ODClj)Ô 19,82, 26,54, 26,85, 26,94, 32,12, 34,54, 34,81, 34,83, 36,44, 36,87, 42,57, 109,11, 111,10. Analise Calculada para C-3H3(.O:: C, 74,47; H, 9,87. Encontrado.- C, 74,21; H, 9,86. cis-adamantano-2-espiro-3'08’ - (4-f luorofenil): - 1' , 2',4'-trioxaspiro [4.5jdecano (0Z41). Uma solução de oxima 0-metila 2-adamant anona (.0,36 g, 2 mmol) e 4-(4- fluorofenila) cicloexanona (0,38 g, 2 mmol) em pentano (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. Ó produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano 0Z41 (0,36 g, 50%) como um sólido incolor, pf, 103-105°C (etanol/H2O 1:1). RMN-^JÍ (500MHz, CDCl,)δ 1,58-2,25 (m, 22H) , 2,43-2,7.0 (m, 1H) , 6,90-7,02(m,2H), 7,11-7,22 (m, 2H) : ”c(125,7MHz,CDCl3)δ 26,43, 26,84, 31,57, 34,63, .34,76, 36,36, 36,75, 42,15, 108,24, 111,41, 115,06(d,J=21,4Hz), 12,8,03(d,J=7,4Hz), 141,75 (d, J=3,0Hz) , 161,26 (d, J=244, 1Hz). . Analise Calculada para C^H^FO,: C, 73,72; H, 7,59. 10 Encontrado: C, 73,65; H, 7,66. Adamantano-2-espiro-3'-5',5'-difenil - l',2',4'- trioxolano (OZ42). Uma solução, de oxima O-metila 2- adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e benzofenona (0,91 g, 5 mmol) em pentano (90 ml) e CHJC12 (10 ml) foi. tratada com ozônio de 15 acordo com o procedimento geral. 0. produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (.sílica gel, éter a 2% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ42 (0,55 g, 32%) como um sólido incolor, pf 105-107 °C (etanol/ H2O 2:1). RMN-1?! (500MHz, CDC1,)Ô 1,60-2,10 (m, 12H) , 2,16-2,30(m,2H) , 7,25-7,42(m,5H), 7,45-7,60(m,4H): -’C(125,7MHz,CDCl,)δ 26,56, 26,98, 34,86, 35,07, 36,21, 36,88, 109,68, 113,92, 126,97, 128,05, 128,56, 140,06. Analise Calculada para C23H24O3: C, 79,28 ; H, 6,94. Encontrado: C, 79,32,- H, 6,96. Adamantano-2-espiro-3 '-5' ,-s.'- bis (4 ' ■■clorofenil) - l',2',4'- trioxolano (OZ43). Uma solução de oxima O-metila adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 4,4/-diclorobenzofenona (1,26 g, 5 mmol) em pentano (80 ml) e CH2C12 (20 ml) fol tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 1% em éter de petróleo) para fornecer 5 trioxolano OZ43. (.0:,5S g, 26%) como um sólido incolor, pf 128-13C-C (etanol/Hs0 5:2): RMN-1!! (500MHz, CDClj.S 1,60-2 , OS (m, 12H), 2,10-2,30 (m, 2.H) , 7,20-7,60(m,8H): lIC (125,7MHz, CDClJδ 26,46, 26,88, 34,80, 35,00, 36,17, 36,74, 108,78, 114,42, 128,33, 128,43, 134,93, 138,20. Analise Calculada para CJ3H2aCl2O, t C, 66,19; H, 5,31. Encontrado-. C, 66,37; H, 5,12. Adamantano-2-espiro-3'-5',5'-bis(4'-fluorofenila)- 1',2',4r-trioxolano (0Z44). Uma solução de oxima O-metila 2- 15 adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 4,4'-difluorobenzofenona (1,09 g, 5 mmol) em pentano (90 ml) e CH2C12(10 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2-% em éter de petróleo) para fornecer 20 trioxolano OZ044 (0,8'7 g, 45%) como um sólido incolor, pf 86-89°C (etanol/HSO 1:1.).; RjvííJ-1»! 500MHz, CπCl3)δ 1,60-2,05(m,12H) , 2,06-2,40 (m, 2H) , 6,9 0 -7,2 0 (m,4E), 7,35-7,65(m,4H) : I3C (125,7MHz, CBCl,)δ 26,41, 26,84, 34,77, 34,96, 36,17, 25 36,71, 108,95, 114,21, 115, 06(d, 0=21,3Hz), 128,96(d,J=8, 4 Hz), 135,56, 162,95(d,J=248,0Hz). Analise Calculada para C, 71,86; H, 5,77. Encontrado: C, 71,78; H, 5,87. Adamantano-2-espiro-3' - 5', 5' - bis(2’,3',4',5',6' pentafluorofenila)-12',4'-trioxolano (OZ45) . Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e decafluorobenzofenona (1,81 g, 5 mmol), em pentano (90 ml) e CHjClj (10 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o 5 procedimento geral. o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (silica gel, éter a 1% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ45 (0,60 g, 23%) como um sólido incolor, pf 52-95°C (etanol). RMN-1!! (500MHz, CDClj) δ 1, 62-2,03 (m, 12H) , 2,06-2,20 (m, 2H) : 10 13C (125,7MHz, CDClj) δ 26,37, 26,70, 34,78, 34,83, 35., 91, 36,50, 103,85(m), 113,07(m), 115,63, 136,83(m), 138,84(m), 140,95(m), 143,00(m), 143,54(m)» Analise Calculada para CsAAoθs- C, 52,29; H, .2,67. Encontrado: C, 52,31; H„ 2,77. Adamantano-2-espiro-3'-5',5'-bis [3 ' - (trifluorome- 15 tila) fenila]-1',2',4'-trioxolano <0346). Uma solução de oxima Ó-metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 3,3'- bis(trifluoro metila) benzofenona (1,59 g, 5 mmol) em pentano (80 ml) e CH2C13 (20 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 1% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ46 (.0,62 g, 26%). como um sólido incolor, pf 60-62’C (etanol)/H20 1:1) ; RMN-3H(500MHZ,CDC13)δ 1,60-2,05 (tn, 12H) , 2,10-2,30 (m, 2H) , 7,40-7,57(m,2H) , 7,59-7,75(m, 4H), 7,82(s,2H): 13C(125,7MHz,CDCli) δ 26,46, 26,85, 34,82, 34,94, 36,13, 36,71, 108,36, 114,99, 123,53 (g, J=3,8Hz), 123,93(q,J= 272,4Hz), 125,84(q,J=3,8Hz), 128,93, 130,17, 130,98(q,J= 32,8Hz), 140,06. Analise Calculada para C„H,2F6O,: C, 61,98; H, 4,58. Encontrado: C, 61,70; H, 4,71. cie-adamantano-2-espiro-3.'-8'-(4'-clorofenila)-1', 2', 4'-trioxaspi.ro[4,5] decano (OZ47). Uma solução de oxima 5 0-metila 2-adaraantanona (0,90 g, 5 mmol) e 4-(4-clorofenila) cicloexanona (1,05 g, 5 mmol) em pentano (80 ml) e ÇH2C12 (20 ml) foi tratado com ozônio de acordo com o procedimento ■geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (silica gel, éter a 4% em éter de petróleo) para 10 fornecer trioxolano 0Z47 (0,68 g, 36%) como um sólido incolor., pf 122-124’C (etanol.) : RMN-^ÍBOOMHz, CDC13) δ 1, 60-2,18 (m, 22H) , 2,40-2,60(m,1H), 7,05-7,30(m,4H) ;. 13C(125,7MHZ,CDC13)δ 26,59, 26,99, 31,43, 34,68, 34,86, 36,53, 36,89, 42,40, 108,22, 111,48, 128,12, 128,52, 131,84, 144,63. Analise Calculada para C32H27C1Õ3: C, 70,48; H, 7,26, Encontrado: C, 70,50; H, 7,38. cis-adamantano-2-espiro-3' -8' - [4' - (trifluorometi- la) fenila]-1',2',4'-trioxaspiro [4,5] decano (0Z48). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 4-[4-(trifluorometila) fenila] cicloexanona (1,21 g, 5 mmol) em pentano (90 ml) e CH2C12 (10 ml) foi tratado com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 4% em éter de petróleo para fornecer trioxolano OZ4 8 (0,96 g, 47%) como um sólido incolor, pf 115-117°C (etanol/H,0 2 :1) ; RMN-1H(5Q;0MH.z,CPCl3)δ 1,60-2,20 (m,22H) , 2,50-2,70 (m, 1H) , 7,26-7,55(m,4H): 13C (125,7MHz, CDC13) δ 26,60, 27,01, 31,26, 34,64, 34,88, 36,56, 36,90, 42,91, 108,13, 111,57, 124,33(q,J=269,,3Hz), 125,38(q,J=3,8Hz) , 127,14, 128,67(q,J=32,8HZ), 150,21.. Analise Calculada para C„H.7F2O;1; C, 67,63; H, 6,66. Encont rado; C, 67,41; H, 6,48. Adamantano-2-©spiro-3' -8'-acetila-1’,2',4'-trioxa- ■8'- azaspiro [4.5]decano ,{OZ49) . Unta solução de oxima 0- rnetila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e l-acetil-4- piperidona (0,71 g, 5 mmol) em pentano (60 ml) e CH2C1, (40 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter) para fornecer trioxolano OZ49 (0,22 g, 14%) como um sólido incolor, pf 77-79®C (etanol/H.O 15 1;2): RMN--H (500MHz,-CDCipδ 1, 60-2,05 (ffi, 18H) , 2,ll(s,3H), 3,45- 3,70 (m, 3H) , 3,72-3,86 (ui, 1H) -. 13C (125,7MHz, CDCipδ 2.1,22, 26,51, 26,91, 34,14, 34,74, 34,83, 35,00, 35,16,. 36,44, 36,51, 36,76, 39,42, 44,15, 106,75, 112,26, 168,77. Analise Calculada para C17H25NO4: C, 66,43; H, 8,20; N, 4,56. Encontrado; C, 66,18; H, 7,96; N, 4,47. Adamantano-2-espiro-3' -1' , 2' , 4' -trioxa-8'-tiaspiro. [4.5] decano 8',8'-dióxido (OZ50). Uma solução de oxima 0- metila 2-adamantanona (0,90 g., 5 mmol) e 1,1-dipxotetraidro tiopirano-4-ona (0,74 g, 5 mmol) em pentano (25 ml) e CH2C12 (50 ml) fói tratada com ozônio de acordo com o pr'ocedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 50%; em hexanes) para fornecer trioxolano OZ50 (0,23 g, 15%) core um sólido incolor, pf 128-129OC (etanol/H^O 1:1); RMN-^ (500MHz,CDC13)S 1,60-2,05(m, 14H), 2,38(t,J=6,3Hz,4H) , 3,10-3,30(m,4H): UC(125,7MHz,CDCl3)δ 26,36, 26,76, 32,31, 34,74, 34,84, 36,31, 36,5$, 48,81, 104,97, 113,33. Analise Calculada para C-bH;i,O5S: C, 57,30; H, 7,05. Encontrado: C, 57,44; H, 6,97. Adamantano-2-espiro-3'-8'-(p-toluenosulfonila)-1', 10 2',4'-trioxa-8'-azaspiro[4.S] decano (OZ51). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanqna (0,90 g, 5 mmol) e 1-(p- toluenosulfonila)-4-pierpidona (1,30 g, 5 mmol) em pentano (45 ml) e CHjClj (25 ml) foi tratada com ozônio de acordo com d procedimento geral. O produto bruto foi purificado por 15 cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em hexanos) para fornecer trioxolano 0Z51 (0,33 g, 16%) como um sólido incolor, pf 124-125S’C (etanol); RMN-*H (500MHz, CDClJô 1,60-2,05 (m,18H) , 2,44(s,3H), 2,85-3,02 (m, 2H), 3,27-3,42(m,2H), 7,32 (d, J=S , 3Hz, 2H) , 7,64(d,J=8,3 Hz,2H) : nC(125, 7MHz, CDCljJδ 21,47, 26,48, 26,87, 34,06, 34,76, 34,79, 36,42, 36,73, 44,26, 106,00, 112,34, 127,62, 129,71, 133,94, 143,60 . Analise Calculada para CSJH2âNO5S: C, 62,98; H, 6,97; N, 3,34, Encontrado: C, 62,99; H, 6,88; N, 3,12.. Adamantano-2-espiro-3'-5',5’-dibenzil - 1',2',4'- trioxolano (OZ52; . Uma solução de oxima O-metil.a 2- adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 1,3-difenilacetona (1,10 g, 5 mmol) em pentano (60 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 1% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ52 (1,10 g, 58%) como um sólido incolor, pf 86-88’C (etanol/J^O 1:1) ; RMN-’;-l(5C(iMliz,CDCl,)δ 1,40-2,10(m,14H) , 2,93(d,J=4,2Hz,2H), 3,04 (d, J=4,2Hz, 2H), ?', 10-7,40 (m, 10H) : nC(125,7MHz,CDCl1)δ 26,49, 26,93, 34,81, 34,90, 36,13, 36,80, 41,92, 110,37, 112,48, 126,58, 127,89, 130,89, 135,70. Analise Calculada para C25HMOa: C, 79,75; H, 7,50. Encontrado: C, 79,57; H, 7,39. Adamantano-2-espiro-3'-8'-£3'-(etóxi çarbonila) propionila]-1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro[4.5]decano (OZ5.3) . Uma solução de oxima 0-metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 1-[3-(etoxicarbonila) propionila]-4-piperidona (1,20 g, 5 mmol) em pentano (45 ml) e CHgCla (15 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ53 (0,60 g, 30%) como um sólido incolor, pf 116-117°C (etanol/HjO 1:1): RMN-’-H (500MHz, CDCljJô 1,26 (t , J-7,1Hz, 3H) , 1,60-2,10(m,18H), 2,55-2,75(m,4H), 3,45-3,70(m,3H), 3,72 ■ 3,87 (m, 1H) , 4,15(q,J= 7,2Hz,2H): JSC (125,7MHz, CDC1,) δ 14,17, 26,50, 26,90, 27,84, 29,45, 34,17, 34,74, 34,98, 35,06, 36,48, 36,76, 39,81, 43,10, 60,51, 106,80, 112,26, 169,60, 173,02. Analise Calculada para C2íH3;lKOs: C, 64,10; H, 7,94; 1T, 3,56. Encontrado: C, 63,96; H, 7,81; N, 3,40. Adamantano-2-espiro-3'-8'-carbóxi metóxi imino- 1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ54). A uma solução de OZ05 (0,278 g, 1,0 mmol) em metanol (5 ml) foram adicionados piridina (0,16 g, 2,0 mmol) e hemicloridrato de carbóxi 5 metoxilamina (0,262 g, 1,2 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Após o solvente ser removido a vácuo, o resíduo bruto foi acidificado com 2M HC1 (25 ml) e extraído com CJijClj (3 x 20 ml) . Os extratos combinados foram secos sobre Na2S04e concentrados para fornecer um 10 resíduo que foi triturado em hexanos pára fornecer trioxolano OZ54 (0,30 g, 85%) como um sólido incolor, pf 126-128 °C (hexanos) ,- RMN-:H (5C0MHz , CDC13) δ 1,60-2,10 (ra, 18H) , 2,33-2,50 (m, 2E) , 2,59-2., 70 (m,lH) , 2,72-2,90(m,1H), 4,62(s,2H); 13C(125, 7MHZ,CDC1,)5 22,08, 26,52, 26,92, 28,55, 3'2,54, 33,76, 34,80, 34,87, 34,92, 36,41, 36,79, 59,71, 107,77, 112,15, 160,04, 174,84. Analise Calculada para C18H2,NO6í C, 61,52; H, 7,17; N, 3,99. Encontrado: C, 61,48; H, 7,16; N, 3,84. Adamantano-2-espiro-3'-1',2',4'-trioxaspiro [4,5] decano -8'-ona cloreto de piridinioaoetilidrazona (OZ55). A uma solução de OZ05 (278 mg, 1 mmol) em etanol (10 ml) e ácido acético (1 ml) foi adicionado reagente de Girard P (190 mg, 1 rámol). A mistura foi agitada a 25°C por 24 h. O 25 solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por recristalização de éter/metanol (95:5) para fornecer trioxolano 0Z55 (140 mg, 31%, -mistura de 2:1 de dois tautômeros) como um sólido amarelado. pf 88-90 °C (éter./metanol 9:1): RMN-XH (500MHz, CD,OD) S 1,58-2,39 (m, 18H) , 2,43-2,92 (m, 4H) , 5,72(s, isômero secundário), 5,94(s, isômero principal). 8,'.0-8,28 (m, 2H) , 8 , 61-8,78 (rt.,lH) , 8,90-9,14 (m, 2H) : 15C (125,7MHz, CD3OD) δ 21,36, 24,51, 25,72, 27,88, 28,29, 29,00, 29,08, 31,93, 32,59, 32,80, 32,87, 33,58, 33,68, 33,89, 34,83, 35,73, 35,77, 35,92, 36,63, 37,22, 37,72, 38,78, 40,18, 40,25, 41,08, 61,72(m), 62,77 (m) , 108,80, 108,92, 113,21, 128,86, 129,00, 129,20, 147,46, 147,66, 157,71, 163,30, 167,86, 175,75. Analise Calculada para C23H30C1N.04• rijo: C, 59,28; H, 6,92; NT, 9,02. Encontrado: C, 58,88; H, 7,24: N, 8,83., Adamantano-2-espiro-3'-8'-metanosulfonila-1',2',4' -trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (OZS6). Uma solução de oxima O-metila 2-adamant anona (0,90 g, 5 mmol) e 1- metanosulfoniIa-4-piperidona (0,90 g, 5,1 nunól) em pentano (50 ml) e CH.C1, (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2.0% em hexanos) para fornecer trioxolano 0X56 (0,33 g, 19%) como um sólido incolor, pf. 146-148°C (etanol a 95%); RMN-1H.(500MHz , CDClj) δ 1,62-2,08(m,18H), 2,81(s,3H) , 3,26- 3,34 (m,2H) , 3,38-3,47 (ltl,2H) : 13C (125,7MHz,CDClj) 8 26,5.0, 26,90, 34,28, 34,79, 3.4, 87, 35,56, 36,47, 36,75, 44,07, 106,02, 112,48.. Analise Calculada para ÇiBH2.5NO5S: Ç, 5.5,95; H, 7,34; KT, 4,08. Encontrado: C, 56,06; H, 7,33; N, 3,91. Ada.mantano-2-espiro-3' -8' - (4'-clorobenzenosulfoni- la)-1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (0Z57) . Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 ftttnolO e 1- (4-clorobenzenosulfonila)-4-piperidona [1,37 g, 5 mmol) em pentano (25 ml) e CH,Cla. [75 ml) foi tratada com ozônio de acordo com õ procedimento gerai. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ57 (0,19 g., 9%) como um sólido incolor, pf 142-144’C (95% etanol); RMN-^iδQOMHz, CDCI3,') Ô 1,60-2,09 (m, 18H) , 2,96-3,05 (m, 2H, 7,52 (d, J=8,8Hz,2H) , 7, 70 (d, J=8,8Hz,2H) : uC(12’5,7MHz,CDCl3) & 26,45, 26,83, 34,05, 34,74, 34,78, 36,40, 36,70, 44,26, 105,79, 112,46, 128,93, 129,46, 135,55, 139,45. Analise Calculada para C21H2.C1NO„S: C, 57,33; H, 5,96; N, 3,18. Encontrado: C, 57,59; H, 6,00; N, 3,08. Adarnantano-2-espiro-3''-8 ' -(3'-carbóxi propionila) - 1',2/,4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (OZ58). A uma suspensão de OZ53 (500 mg, 1,27 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado KOH (22 5 mg, 4 mmol.) dissolvido em água (5 ml) . A mistura foi aquecida a 50®C por 4 h. Etanol foi removido a vácuo e o resíduo foi lavado com CH:,C12 (2 x 10 ml) . A camada aquosa foi acidificada até pH 2 com 3 M HC1 aq.. e extraída com CH2C1, (2 x 10 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04e concentrados a vácuo. 0 resíduo foi purificado por recristalização de etanol para fornecer trioxolano 0Z58 (200 mg, 43%) como um sólido incolor, pf 124-126’C (95% etanol); RMN-àH(50 0MHz,CDCl3) δ 1, 60-2,10 (m, 18H) , 2,60-2,80 (m, 4H) , 3,50-3,70(m,3H), 3,72-3,89(m,lH): 13C (125, 7MHz, CDC13) δ 26,51, 26,90, 27,95,. 34,13, 34,75, 34,S3, 35,00, 36,45, 36,50, 36,76, 40,04,. 43,27, 106,62, 112,37, 170,20, 176,15. Analise Calculada para C1SH2.,N0M-; C, 62,45; H, 7,45; N, 3,83, Encontrado: 0, 62,60; H, 7,53; N, 5 3,70. Adamantano-2-espiro-3'-8'-(4'-metóxi benzene sulfonila) -1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [,4.5]decáno (OZ59). Uma solução: de oxima O-metila ,2-adamantanQnna (0,90 g, 5 mmol) e 1-(4-metoxi benzeno sulfonila)-4-piperidona (.1,35 g, 10 5 mmol) em pentano (50 ml) e CH^Clg (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo cow o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 20% em hexanos) para fornecer trioxolano OZS9 (0,40 g, 18%) como um .sólido incolor, pf 116-11S"C; RMU-iH (SCOMHz, CDC13.) S 1,60-2, 05 (m,18H), 2,89-3 , Cl (m, 2H) , 3,28-3,41 (m,2H) , 3,8S(s,3H), 6,99(d,J=9,3Hz,2H), 7,69(d,J= 8,8Hz,2H) : 13 C (125,7MHZ,CDC13) δ 26,46, 26,85, 34,02, 34,74, 34,78, 36,40, 36,71, 44,27, 55,60, 105,99, 112,32, 114,32, 128,45, 20 129,68, 163,13. Analise Calculada para C22H3SNO5S; C, 60,67; H, 6,71; N, 3,22. Encontrado: C, 60,81; H, 6,79; N, 3,10.. Adamantano-2-espiro-3' -8'-benzeno sulfonila- 124'-trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (OZ60). Uma solução de oxima -metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 25 1-benzeno sulfonila-4-piperidona (1,20 g, 5 mmol) em pentano (40 ml) e CH2C1J (60 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 20% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ60 (0,20 g, 10%) como um sólido incolor, pf 130-132°C (95% etanol); RMN-'H (500MHz, CDC13) δ 1, 60-2,09 (m,18H) , 2,92-3,05 (tn, 2H) , 3,29-3,42(m,2H), 7,50-7,57(m,2H) , 7,58-7,64(m,1H), 7,73- 7,81(m,2H) nC (125,7MHZ, CDC1J δ 26,46,. 26,85, 34,07, 34,75, 34,79, 36,41, 36,72, 44,28, 105,95, 112,38, 127,55, 129,10, 132,79, 136,96. Analise Calculada para C21Ha7NOES.; C, 62,20; H, 6,71; N, 3,45. Encontrado: C, 62,38; H, 6,88; N, 3,44, cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-etóxi carbonilmetila -1' ,2' ,4' -trioxaspiro [4.5]decano (07,61). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (0,90 g, 5 mmol) e 4-(etóxi carbonilmetila) cicloexanona (1,00 g, 5,4 mmol) em pentano (80 ml) e CHjCl. (20 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ61 (0,35 g, 2.0%) como um sólido incolor, p.f. 62-64 °C (95% etanol); RNN-"H (500MHz, CDC13) δ 1,25(t, <3=7,1Hz , 3H) , 1,2 0-1,3 2 (m, 2H) , 2.0 1,60-2,10 (m,21H) , 2 ,20 (d, J=6,8Hz,2H) , 4,12(q, J-7,1Hz,2H) : V1C (125,7MHz, CDÇlj) δ 14,23, 26,59, 26,99, 29,94, 33,24, 33,99, 34,84, 36,50, 36,90, 40,92, 60,16, 108,43, 111,31, 172,67. Analise Calculada para C2.0H30Os: C, 6.-8,54; H, 8,63. Encontrado: C, 68,63; H, 8,62. 3,ll-difenil-7,14,15-trioxadispiro [5.1.5.2] pentadecano (OZ62). . Uma solução de oxima O-metila 4-fenil cicloexanona (1,02 g, 5 mmol) e 4-fenil cicloexanona (0,87 g, 5 mmol) em pentano (90 ml) e CH-Cla £10- ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral, 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ.62 (0,45 g, 25%; mistura de 1:1 de dois diastereômeros) como ura solido incolor, pf 136-13.8’C (95% etanol); RMN-'H (500MHz, CDC1J δ 1,65-2,20 (,m, 16H) , 2,52-2,62 (m, 2H) , 7,16-7,35(m,10H): wC(125,7MHz,CDCl:J.) δ31,14, 31,46, 34,53, 34,64, 42,99, 43,27, 108,43, 108,86, 126,19, 126,79, 126,86, 128,39, 128,41, 145,08, 146,11. Analise Calculada para C2,H.,gO3: C, 79,09; H, 7,74. Encontrado: C, 79,22; H, 7,68, Adamantano-2-espiro-3' -8' -ciano-8'' -fenila-1' ,2' ,4' -fcrioxaspiro [4.5]decano (CZ63) . Uma solução de oxima O- metila 2-adamantanona (1,79 g, 10 mmol) e 4 ciano-4 15 fenilcicloexanona (2,00 g, 10 mmol) em pentano (60 ml) e CHjClj (2 0 ml) foi tratada, com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 4% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ63 (1,85 g, 51%) como 20 um sólido incolor, pf 137-138°C (etanol/HzO 1:1); RMN-dH(500MHz,CDC1J δ 1,60-2,38(m,22H) , 7,25-7,55(m,5H) : 13C (125,7MHz, CDC13) δ 26,55, 26,92, 31,92, 34,84, 34,89, 36,53, 36,Sl, 43,21, 106,90, 112,41, 121,71, 125,53, 128,13, 129,02, 139,88. Anali.seCalculada para C.,,H,7NO,: C, 75,59; H, 25 7,45; KT, 3,83. Encontrado: C, 75,46; H, 7,39; N, 3,86. cis-adamantãno-2-espiro-3'-8'-neopenti1óxi cãrbo- nila-1',2',4'-trioxaspiro (4.5]decano (OZ64) . Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona 10,54 g, 3 mmol) e 4- (neopentilóxi carbonila.) cicloexanona (0,64 g, 3 mmol) em pentano (100 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral, 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 4% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano 0Z64 (0,70 g, 62%; mistura 4:1 de dois diastereômeros). A recristalização de etanol a 95% forneceu o cis-isômero analiticamente puro (0,2 0 g, 18%) como um sólido incolor, pf 84-86“C (95% etanol); RNN^H (500MHz, CDC1J δ 0,93(s,9H), 1, 6 0-2,10 (m, 22H) ,. 2,32- 2,44 (.m, 1H) , 3,76 (s, 2H) : *JC(125,7MHz,CDClJ δ 26,32, 26,45, 26,57, 26,98, 31,41, 33,42, 34,83, 34,88, 36,50, 36,87, 41,69, 73,70, 107,98, 111,54, 174,76. Analise Calculada para C22H3t0s: C, 69,81; H, 15 9,05. Encontrado: C, 7'0,00; H, 8,98. Sulfato de sódio, adamantano-2-espiro-3'-12',4'- trioxaspiro [4.5]decano-8'-ila (0Z65). Uma mistura de 0Z63 (0,42 g, 1,5 mmol) , complexo de piridina de trióxido de enxofre (0,60 g, 3,8 mmol), piridina (0,75 ml), e anidrido acético (0,75 ml) foi aquecida a 50°C com agitação por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com éter de petróleo (30 ml) e mantida a - 203C durante a noite. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter de petróleo/benzeno (5:1), e seco em um forno a vácuo. 0 resíduo sólido seco foi dissolvido em clorofórmio (12 ml), resfriado em um banho gelado, e filtrado para remover o complexo de piridina de trióxido de enxofre insolúvel. O filtrado foi concentrado para fornecer o sulfato de piridínio de 02532 (0,65 g, 100%) . A uma suspensão do sal de piridínio acima (0,50 g) em água (6 ml) foi adicionado carbonato de sódio aquoso a 10% (6 ml) enquanto em agitação. A mistura foi mantida a -20’C por 4 5 h. O precipitado foi filtrado, lavado com água fria (2 ml) e seco em um forno a vácuo para fornecer trioxolano OZ65 (0,35 g, 61%, mistura 2:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 154OC dec (água); RMN-’H (500MHz,DMSO-d6) δ 1, 50-2,02 (m,22H), 4,12-4,22 (m, 1H) : 13C (125,7MHz, DMSO-dJ δ 25,88, 26,28, 28,84, 29,24, 30,26, 30,68, 34,30, 34,36, 35,78, 35,89, 36,17, 70,66, 71,08, 108,05, 108,09, 110,68, 110,72. Analise Calculada para C15H23NaO7S • Hs0; C, 47,99; H, 6,29, Encontrado: C, 47,67; H, 6,59. 3,3-bis (4-f luorofenil)-8-fenila-1,2:, 4- trioxaspiro [4.5] decano (OZ66), Uma solução de oxima O-metila 4-fenil cicloexanona (1,02 g, 5 mmol) e 4,4'-dlfluorobenzofenona (1,09 g, 5 mmol) em pentano (90 ml) e CH2C12 (10 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 20 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 3% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ66 (0,56 g, 27%, mistura 3:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 87-90eC (etanol/H20 2,5:1); RMN-'H (500MHZ,CDClj) § 1,60-2,15(m,8H), 2,51-2,70(m,1H), 6,99-7,09(m,4H), 7,16-7,36(m,5H) , 7,44-7,53 Cm,4H) ; wC(125,7MHz, CDCla) δ 31,23, 31,34, 34,20, 34,48, 42,85, 43,01, 108,84, 109,29, 111,20, 111,29, 115,15(d,J=21,4Hz), 115,18(d, J=21,4Hz), 126,29, 126,33, 126,74, 126,83, 128,47, 128,95(d,J=8,4Hz) , 129,01(d,J=6,1Hz), 135,33, 135,36, 145,74, 145,79, 163,05(d, J=248,GHz) . Analise Calculada para CsAiFA- c, 73,52; H, 5,43. Encontrado: C, 73,53; H, 5,51. cis-bicidlo[3.3.1]nonano-9-espiro-3'-8'-fenila-l', 2', 4'- tri.oxaspiro [4.5] decano (OZ67), Uma solução de oxima 0-metil biciαlo [3.3.1] nonano-9-ona (0,84 g, 5 mmol) e 4- fenilcicloexanona (0,87 g, 5 mmol) em pentano (80 ml) e CHjClj (20 mlO foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 3% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano 0Z67 (0,54 g, 33%) como um sólido incolor, pf 12O-122”C (etanol/H20 4:1); RMN-1!! (500MHz, CDClj) δ 1,4 1-1,60 (m, 2H) , 1, 61-2,20 (m, 20H) , 2,49-2, 60 (m, 1H) 7,14-7,35 (tn, 5H) r 13C (125,7MHz, CDClj) S 20,51, 20,93, 29,47, 29,68, 31,49, 34,88, 36,44, 43,05, 108,32., 111,35, 126,16, 126,78, 128,40, 146,22. Analise Calculada para 021H2ε02: C, 76,79; E, 8,59. Encontrado: C, 76,90; H, 8,39. Biciclo [3.3.1]nonano-9-espiro-3"-11’,11'-dimetila- 1' , 2' , 4' ,9','3'-pentaoxadispiro[4.2.5.2] pentadecano (OZ68) . Uma solução de oxima 0-metila biciclo[3.3.1] nonano-9-ona (0,84 g, 5 mmol) e 3,3-dimetil-l, s-dioxaspiro [5.5] undecano-9-ona (0,99 g, 5 rhmol) em pentano (100 ml) foi tratada com ozônio de acordo com õ procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 5% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ.68 (0,72 g, 41%) como um sólido incolor, pf 122-124 °C (etanol/HjO 5:1) j RMN-'H(500MHz,CDC1J δ 0,97(s,6H), 1,40-1,56(m,2H), 1,62-2,16 (m, 20H) , 3,49 (s,4H): 13C(12b, 7MHz,CDCl.) δ 20,48, 20,91, 22,71, 29,40, 29,54, 29,73, 30,21, 30,64, 36,34, 70,30, 70,33, 96,76, 108,46, 111,50. Analise Calculada para CSSH32OS: C, 68,15; H, 9,15. Encontrado: C, 68,25; H, 9,06. Adamantano-2-espiro-3'-8 '-acetóxi-.8' - (4' - fluoro- fenila)-12',4'-trioxaspiro[4.5]decano (OZ69) . Uma solução de oxima O-metila 2-adamant a.nona (0,36 g, 2 mmol) e 4- acetóxi-4- (4-fluorofenila) cicloexanona (0,50 g, 2 mmol) em pentano (10 0 ml) e CHjCl,, (10 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificada por cromatografia instantânea (silica gel., éter a 5% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ69 (0,44 g, 5.3%) como um sólido incolor, pf 147-149°C (etanol/HzO 1:1) ; RW-^ÍSOOMHz^DCla) δ 1,62-2,19(w,20H), 2,07(s,3H) , 2,53 (aparente d,J=12,2Hz,2H) , 6,96-7,04(m,2H), 7,27-7,33(m,2H): uC(125,7MHz,CDCl5)δ 21,93, 26,57, 26,98, 30,31, 33,71, 34,86, 34,88, 36,51, 36,87, 80,67, 107,76, 111,82, 115,20 (d,J=21,4Hz), 128,30(d,J=8,4Hz), 139,92(d,J=3,lHz), 161,95 (d,J=245,7Hz), 169,43. Analise Calculada para CZ4H29FOE: C, 69,21; H, 7,02. Encontrado: C, 68,98; H, 7,09. Adamantano-2-espiro-3'-8'-etóxi carbonila-1', 2'- 4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ70). Uma solução de oxima 0- métila 2-adamantanona (3,58 g, 20 mmol) e 4-(etóxi carbonila) cicloexanona (3,40 g, 20 mmol) em pentano (160 mlO e CHaCl2 (40 ml) fσi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 5% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ70 (3,10 g, 46%, 5 mistura 2,5:1 de dois diastereômeros) como um óleo incolor. Dois diastereômeros analiticamente puros foram obtidos por cromatografia instantânea subsequente, (sílica gel, éter a 3% em éter dé petróleo) . Para o trans-isômero (menor) : rendimento, 9%; óleo incolor; RMN-^CSOOMHz^Clj) δ 1,26 (t, J=7, 1Hz, 3H) , 1,58-2,10(m,22H) , 2,34 (TO, 1H) , 4, 14(q, j=7,QHz,2H): 1JC (125., 7MHz, CDClj) δ 14,15, 25,99, 26,50, 26,30, 33,10, 34,72, 34,84, 36,41, 36,79, 41,15, 60,20, 107,93, 111,66, 174,74, Para o cis-isômero (maior); rendimento 14% sólido incolor; pf 38-39°C (95% etanol) ; RMN-XH(500MHz, CDClj) δ 1,25 (t, J=7 , IHz, 3H) , l,58-2:,10 (m,22H) , 2,32 (m, 1H) , 4,12 (q,J=7,1Hz , 2H) : 13C(125,7MHz,CDCl3) δ 14,13, 26,18, 26,51, 26,92, 33,31, 34,76, 34,81, 36,42, 36,81, 41,38, 60,22, 107,90, 111,40, 20 174,70. Analise Calculada para C1SH28OS: C, 67,83; H, 8,39. Encontrado: C, 68,06; H, 8,50. trans-adamantano-2 -espiro-3' -8'-carbóxi-1',2',4'- trioxaspiro [4.5]decano (OZ71). Uma mistura de trans-OZ70 (0,34 g, 1 mmol), metanol (10 ml) , e KOH (0,2 g) dissolvida em água (1,2 ml) foi aquecida a 50 “C por 1,5 h e então resfriada até rt. A mistura de reação foi acidificada com HCl conc. (0,5 ml) e resfriada até -20°C. 0 precipitado foi filtrado e lavado com etanol frio/H^õ (1:1). O filtrado foi diluído com água è extraído coin clorofórmio (2 x 10 ml)„ As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. Recristalização dos sólidos combinados de etanol/H20 (1:1) forneceu trioxolano OZ71 (0,25 g, 81%) como um sólido incolor. pf 158 -159" C (etanol/H20 1:1) forneceu trioxolano 0Z71 (0,25 g, 81%) como um sólido incolor, pf 1S8-159°C (etanol/H20 1:1); RMN-'JH (500MHz, CDCIJÒ 1,58-2,12(m,22H), 2,42(m,lH): uC(125,7MHz,CDCl1)& 25,84, 26,54, 33,02, 34,79, 34,92, 36,46, 36,84, 40,78, 107,86, 111,85, 180,61, Analise Calculada para C,.7H24O-; C, 66,21; H, 7,84. Encontrado; C, 66,12; H, 7,60. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'- carbóxi -lz,2',4'- trioxaspiro (4.5]decano (0Z72). Uma mistura de cis-0z70 (0,40 g, 1,2 mmol), metanol (12 ml) e KOH (0,2 g) dissolvida em água (1,2 ml) foi aquecida a S0°C por 1,5 h e então resfriada até rt. A mistura de reação foi acidifica com HC1 conc. (0,6 ml) e resfriada a -20"C. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol frio/H2O (1:1)., 0 filtrado foi diluído com água e extraído com clorofórmio (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO.,, filtradas e concentradas a vácuo. A recristalização dos sólidos combinados de etanol/H20 (1:1) forneceu trioxolano 25 OZ72 (0,33 g, 89%) como um sólido incolor, pf 148-15O°C (etanol/H2o 1:1): RMN-^HiδOOMHz, CDC13) δ 1,59-2,10 (m,22H), 2,38(m,lH): UC(125,7MBz,CDCl,)ò 26,00, 26,55, 26,96, 33,25, 34,82, 34,87, 36,47, 36,85, 40,99, 107,80, 111,58, 180,51. Analise Calculada para C^Hj^O;-: C, 66,21; H, 7,84. Encontrado: C, 66,13; H, 7,68. cís -adamanano-2~espiro-3'-8' -diètilaminbcarbonil- 1' ,2.J ,4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ73) . Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (1,43 g, 8 mmol) e N,N-dietil- 4-oxo-cicloexanocarboxamida (1,61 g, 8 mmol) em pentano (100 ml) e CH2C13 (20 ml) fõi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10 a 35% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ73 (1,00 g, 34%). Recristalização de hexanos/CH2 Cl z (9:1) forneceu o cis- isômero analiticamente puro (0,60 g, 21%) como um sólido' incolor, pf 115-117°c (hexanos/CH2C12 9:1); RW<-'H. (500MHz, CDC-Jδ 1,09(t,J=7,3Hz,3H), 1,19 (t, J=7,3Hz, 3H) , 1,60-2,14(m, 22H) , 2,35-2,46 (m, 1H) , 3,329g,J=7,3Hz,2H) , 3,36 (q, J=7,3Hz,2H) : "2C (125,7MHz, CDC1,) δ 13,09, 14,95, 26,53, 26,96, 27,08, 33,81, 34,78, 34,85, 36,45, 36,85, 39,16, 40,08, 41,74, 20 107,92, 111,21, 174,14. Analise Calculada para C21H43NO4; C, 69,39; H, 9,15; N, 3,85. Encontrado: C, 69,17; H, 9,03; K, 3,80. Adamantano-2-espiro-3'-8'-benzoilóxi- l',2',4' trioxaspiro [4.5]decano (0Z74). Uma solução de oxima O- metila 2-adamantanona (1,80 g, 10 mmol) e 4-benzoilóxi cicloexanona (2,18 g, 10 mmol) em pentano (120 ml) e CH2C14 (30 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o. procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 6% em éter de petróleo ) para fornecer trioxolano OZ74 (2,00 g, 52%, mistura 2:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 103-106°C (95% etanol); RMN-1H(500MHz,CDCl3)§ 1,59-2,18(m,22H), 5,12-5,21 (m, 1H) ., 7,40-7,48(m,2H) , 7,52-7,61(m, 1H), 8,01-8,09 (m, 2H) : 13C (125,7MHz, CDCIJS 26,57, 26,99, 28,23, 28,50, 30,62, 31,01, 34,84, 34,92, 34,94, 36,45, 36,53, 36,87, 69,91, 70,45, 107,88, 107,98, 111,74, 111,80, 128,33, 129,57, 130,75, 130,80, 132,83, 165,84, 165,91. Analise Calculada para C23H2βO5: C, 71,85; H, 7,34. Encontrado: C, 71,65; H, 7,45. Adamantano-2-espiro-3' -8'-cianc-8'- (3', 4'-dicloro- fenil)-1,2r,4'-trioxaspiro [4.5] decano (0Z75). Uma solução de óxima O-metila 2-adamantanona (0,85: g, 4,7 mmol) è 4- ciano-4-(3,4-dicloi-ofer.il) cicloexanona (1,30 g, 4,7 mmol) em pentano (50 ml) e CH2C1.( (70 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 8% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ75 (0,62 g, 30%) como um sólido incolor, pf 143-145°C (etanol/H20 4:1); RMK -Ht500MHz, CDClJδ 1,62-2,33 (m, 22H) , 7,33(dd,J=8,3, 2,4Hz, 1H) , 1,47 (d, J=8,, 3Hz, 1H) , 7,57 (d,J=2,4Hz., 1H) í ∞CilZS^ffiz^CBCljJδ 26,52, 26,90, 31,78, 34,84, 34,87, 36,52, 36,78, 42,75, 106,54, 112,38, 120,85, 125,00, 127,87, 130,99, 132,63, 133,42, 140,09. Analise Calculada para CjaHjsCljJTOj :• C, 63,60; H, 5,80; N, 3,22. Encontrado: C, 63,70; H, 5,80; N, 3,22. Adamantano -2- espiro -3'-8'- (4'-fluorofenilO-8'- hidróxi-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (0Z76), Uma mistura de OZ69 (2,40 g, 5,76 mmol), metanol (56 ml) e KOH aq. a 17% (5,6 ml) foi aquecida a 50°C por 2 h. A mistura 5 de reação foi resfriada até rt, concentrada a 10 ml, diluída cora água (40 ml) e extraída com clorofórmio (40 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cristalização de etanol/fí20 (1:1) para fornecer OZ76 (1,87 g, 87%) com um sólido incolor. pf 122-124°C (etanol/H20 1:1); RMN-TH (500MHz, CDC1?) δ 1, 60-2,18(m,20H) , 2,25(td,J=13,7, 4,4 Hz,2H), 6,98-7,14 (m, 2H) , 7,38 - 7,56(m,2H) : 1$C(125,7MHz, CDCl3)δ 26,54, 26,94, 30,25, 34,84, 36,49, 36,53, 36,84, 71,85, 108,22, 111,62, 115,02(d,J=21,1Hz), 126,17(d,J=7,&Hz), 144,03(d,J=3,2Hz), 161,87(d,J=245,4Hz). Analise Calculada para C, 70,57; H, 7,27. Encontrado: C, 70,37; H, 7,27. Adamantano -2- espiro -3'-8'-(4'-fluorofenil)-8’- 20 metõxi-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ77). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (0,63 g, 3,5 mmol) e 4-(4- fluorofenil)-4-metóxi cicloexanona (0,78 g, 3,5 mmol) em pentano (100 ml) e CH2C1, (10 ml) foi tratada com ozônio de acordo cora o procedimento geral. O produto bruto foi 25 purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ77 (0,34 g, 25%) como um sólido incolor, pf 121-123°C (95% etanol); RMN-1» (500MHz, CDClJδ 1,60-2,27 (m, 22H) , 2,97(s,3H) , 6,97-7,14 (m,2H), 7,30-7,45(m,2H): 13C (125,7MHz, CDC13) δ 26,58, 26,98, 30,04, 32,80, 34,86, 34,88, 36,52, 36,88, 49,89, 75,82, 108,38, 111,51, 115,08(d,J=21,lHz), 127,66 (d, J=7,8Hz), 14 0,33, 161,98 id,J= 5 245,5Hz). Analise Calculada para C23HJ,FO4; C, 71,11; H, 7.,52. Encontrado: C, 70,90; H, 7,50. cis-adamantano-2-espiro-3’-8'-carbóxi metil-1',2', 4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ78) . A uma solução de OZ61 (998 mg, 2,85 πrniol) em etanol a 95% (10 ml) foi adicionado 10 NaOH aq. a 15% (10 ml) . A mistura foi aquecida a 6Q-65°C por 2 h, resfriada a rt, e acidificada com 6 M HC1 (10 ml). A suspensão foi mantida a O-B^C por 1 h e filtrada. Recristalização do sólido de etanol a 95% forneceu trioxolano OZ78 (700 mg, 76%) como um sólido incolor, pf 15 146-148’0 (etanol a 95%); RMN-XH (500MHz, CDC15) § 1,19-1,41 (m, 2H), 1,60-2,05(m,21H), 2,27 (d,J=6,8Hz,2H); i3C (12 5,7MHz, CDClj) δ 26,58, 26,97, 29,91, 33,00, 33,95, 34,86, 36,89, 40,39, 108,38, 111,40, 177,75. Analise Calculada para C1BH2.OS: C, 67,06; H, 8,13. Encontrado: C, 67,20; H, 8,13. Adamantano-2-espiro-3'-8' -etanosulfonila-1',2',4'~ trioxa-8'-azaspiro[4.5] decano (OZ79). Uma solução de oxima O-metila 2-adanamtanona (895 mg, 5,0 mmol) e 1- 25 etanosulfonila-4-piperidona (955 mg, 5,0 mmól) em pentano (50 ml) e CH2C12 (50 ml) fpi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto; bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 20% em hexanos). para fornecer trioxolano OZ79 (.700 mg, 39%) cotπo um sólido incolor. pf 110-112°C (metanol); RMN^HOOOMHZzCDCljjδ 1,37(t,J=7,3Hz,3H) , 1,62-2,08(m,18H), 2,97(q,J-7,5Hz,2H), 3,28-3,41(m,2H), 3,43-3,56 (m, 2H) : 5 1JC (125,7MHz, CDC1}) 6 7,91, 26,48, 26,88, 34,70, 34,78, 34,86, 3.6,46, 36,74, 44,00, 44,85, 106,20, 112,40. Analise Calculada para. C17H27HO,S; C, 57,12; H, 7,61; N, 3., 92. Encontrado; C, 56,94; H, 7,52; N, 3,89. Í cloridrato de adamantano-2-espiro-3'-1',2',4'- trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (OZ8.0) . A uma solução, de OZ35 (1,41 g, 3,86 mmol) em éter (10 ml) foi adicionado IM H.C1 etéreo (40 ml) . A mistura fox agitada em rt por 16 h, e . o precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter (2 x 5 ml) para fornecer trioxolano ÒZ80 (400 mg, 34%) como um 15 sólido incolor, pf 138-140°C (éter); RMK-’H(500MHz,CDClj)S 1,61-2,05(m,14H), 2,19(br S,4H), 2,34 (br s,4H), 9,72 (br s, 2H) t I 1JC(125,7MHz,CPCI.,)5 26,37, 26,74, 31,35, 34,70, 34,79, •— - 36,32, 36,6-0, 42,-31, 10-4,12, 113,0§ Analise Calculada, .para C15H24C1NO>; C, 59,69; H, 8,02; N, 4,64. Encontrado: C, 59,78; H, 7,89; N, 4,70. Adamantano-.2-espiro-3' -5' ,5' -bis (2' -piridila) -1' , 2', 4'-trioxolano (0.Z81) . Uma solução de oxima 0-metila 2- ■adamantanona (716 g, .4,0 mmol) e di-2-piridi 1 cetona (777 2 5 mg, 4,2 mmol)- em pentano (70 ml) e CH2C12 (30 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, etanol a 4% ern éter) para fornecer trioxolano OZ81 (620 mg, 44%). como um sólido incolor, pf 13S-136aC (éter); RMN-’H (500MHZ,CDCl3)δ 1, 60-2,10 (m, 12H) , 2,27 (d,J=12Hz , 2H) , 7,21(ddd, J=8,5, 5,0, l,0Hz,2H), 7,76(ddd,J=®,0, 8,0., 2,0Hz, 2H) , 7,95 (d, J=8, OHz,2H) , 8,55 (dd, J=4,5, l,0Hz,2H) : i3C (125,7MHz, CDCIJS 26,50, 26,86, 34, 81, 34,88, 35,9,3, 36,74, 107,92, 114,58, 121,16, 123,16, 136,38, 149,12, 158,20. Analise Calculada para C, 71,98; H, 6,33; BT, 7,99. Encontrado: C, 7.1,94; H, 6,30; N, 7,91. A reação utilizando 2 equiv. da cetona sob as 10 mesmas condições forneceu após purificação o O,Z81 (680 mg, 49%) . Adamantano-2-espiro-3'-8'-acêtõxi acetila-1',2',4' -trioxa-3'-azaspiro [4.5] decano (OZ82). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (1,79 g, 10 mmol) e 1-acctóxi 15 acetila-4-piperidona (3,82 g, 20 mmol) em pentano (50 ml) e CH2C12 (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento géral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 80% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ82. (1,82 g, 50%) como 20 um sólido incolor, pf 112-114°C; RMN-XH (500MHz, CDClJS 1,62-2,06(m,18H), 2,19 (s , 3H.) , 3,39-3,55 (m,2H), 3,60-3,69(m,1H) , 3,73-3,87(m,l.-J) , 4,73(AB sistema, 2H) : «CjlZ-SjTMHg.CUCl^δ 20,54, 26,46, 26,85, 34,(MJ, 34,76, 34,96, 36,43, 36,71, 40,06, 42,41, 61,27, 106,49, 112,41, 164,85, 170,43. Analise Calculada para C13H37N06: C, 62,45; H, 7,45; N, 3,83. Encontrado: C, 62,20; .H, 7,48; N, 3,84. Adamantano-2-espiro-3' - 8* -hidróxi acetil-1' ,2 '., 4' - trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (OZ83J. A uma solução de 0Z82 (600 mg, 1,64 mthol) em THF (5 ml) foram adicionados água (3 ml), e NaOH aq. a 15% (3 ml) - A mistura foi agitada em rt por 16 h e extraída com CH2C12 (3 x 10 ml) . Os 5 extratos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados. A cristalização do resíduo de metanol para fornecer trioxolano 0Z83 (360 mg, 68%) como um sólido incolor, pf 152-154 °C (metanol); RMN 2H (500MHz, CDClj) δ 1, 61-2,07 (m, 1B.-I) , 3,26 3,43(m, 2H) ,, 3,64 10 -3,79(m,lH), 3,80-3,91 (m, 1H) , 4,18 (d, J=4,4Hz, 2H) : nC(125,7MHz,CDCl,)§ 26,43, 26,83, 33,99, 34,71, 34,79, 34,95, 36,38, 36,43, 36,68, 4.0,39, 41,22, 59,69, 106,37, 112,49, 170,03. Analise Calculada para CJ.,BÍSNQS: C, 63,14; H, 7,791! N' 4,33. Encontrado; C, 63,20; H, 7,85; N, 4,26. Adamantano -2- espiro -3'-1',2r,4'- trioxolanô-5'- espiro-1''-3'',4''-diidro-2''H-naftaleno(OZ84). Uma solução, de oxima 0-metila 2-adamantanona (895 mg, 5 mmol) e α-tetralσne (710 mg, 5 mmol) em pentano (90 ml) e CH3C1? (10 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílicá gel, éter a 1% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ84 (350 mg, 23%) como um sólido incolor, pf 90- 92°C (metanol/éter 9:1): RMN-lH(500MHz,CDCl3)δ 1,64-2,22 (m, 16H) , 2,37-3,53(m,2H), 2,72-3,89(m,2H) , 7,12 (d„ J=7,3Hz, 1H) , 7, 19-7,35 (m, 2H). , 7,65 (d,J=7,3Hz,lH): 13C (125,7MHz,CDCl.Jò 20,63, 26,65, 27,09, 29,24, 34,09, 34,14, 34,99, 35,00, 35,78, 36,43, 37,00, 37,22, 107,73, 112,40, 126,23, 127,97, 128,69, 129,36, 131,93, 140,70. Analise Calculada para CMH24OS: C, 76,89; H, 7,74. Encontrada; C, 76,77; H, 8,00. Adamantano-2-espiro-3'-1',2',4'- trioxolano -5'- 5 espiro-2''-3'',4''-diidro-1''H-naftaleno (OZ85) , Uma solução de oxima O-metila 2-adamant anona (.895 mg, 5 mmol) e β- tetraloné (710 mg, 5 mmol) em pentano (.90 ml) e CH2C1?. (10 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral, 0 produto bruto foi purificado por cromatografia 10 instantânea (silica gel, éter a 2% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ85 (400 mg, 26%) como um sólido incolor, pf 64- 66 °C; RMN-^H (500MHz, CDClJδ 1,62-2,18(m,16H), 2,96 (t, J=6, 6Hz,.2H) , 3,12(AB sistema,2H), 7,02-7,21 (m,4H) ; 13C (125,7MHz, CDCl3.) δ 26,59, 26,97, 27,72, 31,78, 34,78, 34,83, 34,86, 34,99, 36,53, 36,55, 36,88, 38,19, 108,44, 112,0.2, 125,95, 126,10, 128,32, 129,08, 133,89, 135,51. Analise Calculada para C.cIi2^3: Ç, 76,89; H, 7,74. Encontrado: C, 76,77; H, 7,61. Adamantano-2-espiro-3'-8’-(4’- fluorobenzenosulfo- nila)-1', 24'-trioxa-8’'-azaspiro [4.5] decano (OZ86). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (895 mg, 5 mmol) e 1-(4-fluorobenzenosulfonila)-4-piperidona (1,22 g, 5 mmol) em pentano (50 ml) é CH2C12 (50 ml). foi tratada com ozônio de 25 acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ86 (450 mg, 21%) como um sólido incolor, pf 122-12.4°C (etanol a 95%) ; RMN-'H (5Q0MHz, GDCl ,) Ô 1, 60-2,Q5(m,18H) , 2,32-3,06. (m, 2H) , 3,25-3,38(m,2H), 7,16-7,28(m,2H), 7,74-7,84(m, 2H) » 13C (12 5,7MHz, CDCl,) δ 26,46, 26,85, 34,05, 34,76, 34,80, 36,42, 36,71, 44,29, 105,93, 112,46, 116,39(d,J=22,9Jfz) , 130,23 (d,J=9,2H2), 133,03, 165,30(d,J=254,8Hz) . Analise Calculada para C2IH2βFNO5S: C, 59,56; H, 6,19; N, 3,31. Encontrado: C, 59,75; H, 6,40; N, 3,27. Adamantano-2-espiro-3'-8'- cloroacetila -l',2',4'- trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (OZ87). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (2,01 g, 11,17 mmol) e 1- cloroacetila-4-piperidona (3,02 g, 17,09 mmol) em pentano (50 mlo e CH2C12 (50 ml.) fol tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em hexanosO para fornecer trioxolano OZ87 (1,60 g, 42%) como um sólido incolor, pf 112-114<JC (metanol); RMN-1» (,500MHz, CDClJδ 1,62-2,10 (m, 18H) , 3,51-3,72 (tn,3H) , 3,74-3,88(m, 1H), 4,07(AB sistema, 2H) : wC(125,7MHz,CDCl3)δ 26,43, 26,82, 33,96, 34,72, 34,92, 36,41, 36,68, 40,24, 40,83, 40,88, 40,94, 44,15, 50,73, 106,43, 112,38, 164,98. Analise Calculada para C17HJ3C1NO4: C, 59,73; H, 7,08; K, 4,10. Encontrado: C, 59,60; H, 7,23; N, 4,06. ciB-Adatnantano-2-espiro-3'-8' - [2' - (4'=-ni.trobenzo - ilóxi)etila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ88). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (895 mg, 5 mmolO e 4-[2-(4-nitrofenilóxi) etila] cicloexanona (1,45 g, 5 mmol) em pentano (80 ml) e CHsClj (2Õ; ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano OZ88 (1,10 g, 48%) como um sólido incolor, pf 124-126’C; RMN-1!! (500MHz, CDC1J δ 1,22-1,39(m,2H), 1,41-1,58(m,2H), 1,62-2,11 (m, 21H) , 4,41(t, J=6,6Hz,2H) r 8,19 (d, J=8,3Hz,2H) , 8,28 (d, JA8,8Hz,2H): ~JC (12 5,7MHz, CDCl-J δ 26,48, 26,98, 30,05, 33,42, 34,12, 34,85, 36,52, 36,89, 64,26, 108,61, 111,40, 123,55, 130,67, 10 135,84, 150,67, 164,71. Analise Calculada para C25H31NO.,: C, 65,63; H, 6,83; N, 3,06. Encontrado: C, 65,76; H, 6,90,- N, 3,. 18.. cis-adamantano -2- espiro-3'-8'-(2'-hidroxietila)- 1' ., 2 ', 4'-trioxaspi.ro[4.51 decano (OZ89). A uma solução de 15 0Z88 (610 mg, 1,33 mmol) em THF (10 tnl) em rt foi adicionado solução de NaOH (4 00 mg, 10 mmol) em âgua (5 ml) . A mistura foi agitada em rt por 6 h, concentrada, e extraída com CHSC12 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas cora- água (10 ml) e salmoura (10 ml) , secas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi recristalizado de etanol./água (2:1) para fornecer trioxolano OZ89 (220 mg, 54%) como um sólido incolor, pf 88-90% (etanol/água 2:1); RMN-' H(500MHz, CDC13) S 1, .09-2,15 (m, 25H). , 3,61-3,79 (m,2H) : 13C( 125,7MHz, CDC13)Ò 26,58, 26,97, 30,15, 32,72, 34,20, 34,84, 34,86, 36,49, 36,89, 39,12, 60,85, 108,89, 111,25. Analise Calculada para C1BH28O4: C, 70,10; H, 9,15, Encontrado: C, 70,24; H, 9,24. Adamantano-2-espiro-3'-8' -hidróxi-8'-metila-1',2' 4'- trioxaspiro [4.5]decano (0z90). A uma solução de metil litio (1,85 ml, 1.4 M em éter, 2,4 mmol) e perclorato de litio (0,26 g, 2,-4 mmol) em THF (2 ml) a -7.8*0 fol adicionada uma solução de OZQ5 (556 mg, 2 mmol) em THF (20 5 ml) . A reação foi agitada a -78°C por 2 h antes de ser resfriada bruscamente com metanol (2 ml) . A mistura foi deixada aquecer até rt e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 elevada com IM HC1 (20 ml), água (20 ml) e salmoura (20 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, 10 filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em éter de petróleo) para fornecer trioxolano QZ90 (21.5 mg, 37%, mistura 1,4:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 91-94DC (hexanos/CHjClz 9:1); RMN^H (500MHz, CDC13) δ 1,29 (s, 3H) , 1,60-2,12(m,22H) atribuído ao isômero principal, l,25(s,3H) atribuído ao isômero secundário; iJC (125,7MHz, CDClj) § 26,54, 26,56, 26,95, 26,97, 29,37, 30,05, 30,31, 30,54, 34,79, 34,83, 34,87, 34,96, 36,44, 20 36,46, 36,49, 36,73, 36,86, 68,57, 68,96, 108,52, 103,57, 111,42, 111,51. Analise Calculada para CiπH5fO4: C, 69,36; H, 8,90. Encontrado: C, 69,19; H, 8,82. Adamantano-2-espiro-3'-8'- [ (l'S) -10'- canforsul - fonila]-1*,2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (0Z91). Uma 25 solução de oxima O-metila 2-adamantanona (895 mg, 5- mmol) e 1-[(IS)-10-canforsulfonila]-4-piperidona (1,56 g, 4,98 mmol) em pentano (50 ml) e CH2C12 (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 30% em hexanos) para fornecer trioxolano oZ91 (860 mg, 36%) como um sólido incolor, pf 72-74’C (metanol) ;: RMN-XH (500MHz, CDCly) S 0,8B(s,3H), 1,13'(s, 3H) , 1,38-1,51 (m,lH), 1,55-2,21(m,22H), 2, 32-2,46 (m, 1H) , 2s,47-2,61 (m, ÍH) , 2,76(d,J=14,6Hz,lH), 3,35(d,J=14,6Hz, lH) , 3,34-3,59(m,4H): uC.(125,7MHz,CDCli).δ 19,72, 19,94, 25,12, 26,46, 2 6,84, 26,89, 34,49, 34,72, 34,80, 36,40, 36,71, 42,54, 43,89, 43,86, 45,84, 47,82, 58,25, 106,16, 112,36, 214,78, Analise 10 Calculada para C2,HJ7N0,.S: C, 62,60; H, 7,78; N, 2,92. Encontrado: C, 62,82; H, 7,6.0; N, 2,92. Adamantano-2-espiro-3'-8r-(1'-butanosulfonila)-1', 2',4'-trioxa-8-azaspiro [4.5] decano (OZ92). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (835 mg, 5 mmol) e l“(l-= 1.5 butanosulfonila)-4-piperidona (.1,12 g, 5,11 mmol) em pentano (50 ml), e (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatograf ia instantânea (sílica gel, éter a 30% em. hexanos) para fornecer trioxolano OZ92 (700 mg, 36%) como um 20 sólido incolor, pf 62-64 °C(metanol) ; RMN-^ (50014Hz, CDClj) δ 0,95 (t, J=7,6Hz, 3JÍ) , 1,32-1,57 (m,2H) , l,59-2,21(m,20H), 2,81-3,02(m,2H) , 3,22-3,59(m,4H) : 13C (125, 7MHz, CDClj) δ 13,48, 21,68, 25,24, 26,50, 26, 90, 34,67T 34,78, 36,48, 36,75, 43,94, 50,09, 106,20, 112,38. Analise Calculada para ClsH?1NO5St C, 59,19; H, 8,10; N, 3,63. Encontrado: C, 59,38; H, 7,99; N, 3,45. Adamantano-2-espiro-3'-8'-(ftalimidoacetila) - 1', 2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (OZ93). A uma solução de QZ87 (342 mg, 1 mmol) em aαetoni trila (10 ml) fox adicionado ftalimida de potássio (200 mg, 1,08 mmol). A solução de reação foi aquecida a 6 0-65°C por 36 h e resfriada até rt, O solvente foi removido por evaporação, e S o resíduo foi triturado com água (20 ml) e filtrado. Recristalização do sólido de metanol forneceu trioxolano OZ93 (.379 mg, 84%) como um solido incolor, pf. 152-154°C. (metanol); Rmn-.'h (500MHz, CDC1,) δ 1,59-2,31 (tn, 18H) , 3,45-3,71(m,3H) , 3,72-3,89(m,1H) , 4,51(s,2H), 7,65-7,79 (m, 2I-I) , 7,82-7,97 (m,2H) : pC(125,7MHz,CE>Cl3)S 26,47, 26,86, 33,94, 34,75, 36,44, 36,72, 38,96, 4.0,38, 42,62, 106,49, 112.,36, 123,43, 132,38, 133,93, 163,88, 167,87. Analise Calculada para Ç, 66,36; H, 6,24; U, 6,19. Encontrado: C, 66,19; H, 6,07; KT, 6,19. Adamantano-2-espiro-3' -V , 27,4' -trioxolano- 5' espiro-9''-fluoreno (0Z94). Uma solução de oxima 0-metila 2-adamantanona (895 mg, 5 mmol) e 9-fluorenona (1,80 g, 10 2.0 mmol) em pentano (8 0 ml) e CH^Cl, (20 ml) foi tratada com ozônio de acordo çom o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 1% em hexanos) para fornecer trioxolano 0Z94 (650 mg, 38%) como um sólido incolor, pf 150-152 °C (metanol/éter 25 9:1); RMKT-^ (500MHz, CDC1,) δ 1,62-2,25 (m, 12H) , 2,47(s,2H), 7,27(dd, J=7,6, 7,6Hz,2H), 7,38(dd,J=7,6, 7,6Hz,2H), 7,53(d, J=7,3Hz, 2H) , 7,5 7 (d, J=7, 3Hz, 2H) : i3C (125,7MHz, CDÇlj) δ 26,0., 26,99, 34,89, 35,10, 36,51, 36,87, 111,76, 112,99, 120,02, 125,22, 128,42, 130,81, 140,29, 140,99, Analise Calculada, para C2,Hc;.O-.: Ç, 79,74; H, 6,40. Encontrado: C, 79,56; H, 6,23. Adamantano - 2 - espiro-3'-5'-(4'-πitrofenila)-5'- fenila-l',2',4'-trioxolano (OZ95). Uma solução de oxima 0- metila 2-adamantanona (1,79 g, 10 mmol) e 4-nitrobenzofenona (2,27 g, 10 mmol) eqi pentano (70 ml) e CH2C12 (80 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral, O 10 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano 0Z95 (1,60 g, 41%) como um sólido incolor, pf 114-116°C (ét er) ; RMN-’-H(500MHz, CDClj). δ 1,60-2,26 (m, 14H) , 7,32-7,41(m,3H), 7,42-7,49(m,2H), 7,75(d,J=8,8Hz,2H), 8,22(d,J=8,8Hz,2H) : WC(125,7MHz,ÇDC1JS 26,46, 26,88, 34,61, 34,78, 34,81, 35,42, 36,04, 36,24, 36,71, 108,77, 114,65, 123,37, 126,86, 127,62, 128,43, 129,39, 137,62, 148,00, 148,26. Analise Calculada para CjjHjjNOst C, 70,21; H, 5,89; N, 3,56. 20 Encontrado: C, 70,12; H, 5,66; N, 3,58. Adamantano-2-espiro-3'-5',5'-bis(4'- cloro -3' nitrofenila)-1', 2',4'-trioxolanp; (OZ96). Uma solução de oxima O-metila 2-adamant anona (1,79 g, 10 mmol) e 4,4'- dicloro-3,3'-dinitrpbenzofenona (2,09 g, 10 ramol) em pentano 25 (80 ml) e ÇH2C12 (75 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento, geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ96 (2,03 g, 40%) como um sólido amarelo pálido, pf 113-115°C (éter) ; RMN-’lIf 500MHz,C£)C13) 8 l,6Q.-2,25 (m, 14H) , 7,50-7,71 Cm,4H) , 8,04(d,J=2,0Hz,2H) 13C (125,7MHz, CDClJδ 26,30, 26,68, 34,75, 34,92, 36,06, 36,49, 106,72, 116,10, 123,73, 128,27, 131,00, 132,31, 148,02. Analise Calculada para C2JH2O.C1SN2O,: C, 54,45; H, 3,97; N, 5,52. Encontrado: C, 54,46; H, 4,09; N, 5,53. Adamantano-2-espiro-3'-8'-fenila-8' -ftalimidometi- la-12',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ97). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (0,75 g, 4,2 mmol) e 4-fenila- 4-ftalimidometil cicloexanona (1,40 g, 4,2 mmol) em pentano (100 ml) e CH,C1, (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel,. acetato de etila a 12% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ97 (0,62 g, 30%) como um sólido incolor, pf 150-152’0 (etanol); RMN-TS (500MHz, CDC13) § 1, 50-1,99 (m,20H) , 2,40(app d,J=14,2Hz, 2H) , 3,63(s,2H), 7,18-7,30(m,1H), 7,31-7,40(m,2H), 7/41-7,50 (m,2H), 7,65-7,72(m,2H), 7,73-7,85(m,2H): UC(125,7MHz,C.DCl3) δ 26,52, 26,88, 30,80, 30,88, 34,79, 36,43, 36,82, 43,90, 108,57, 111,33, 123,22, 126,67, 127,10, 128,78, 132,02, 1.33,84, 141,13, 168,44. Analise Calculada para Ç31H„NOS: C, 74,53,- H, 6,66; N, 2,80. Encontrado: C, 74,54; H, 6,71; N, 2,80.. Adamantano-2-espiro-3'^8'-metóxi carbonila-8'- fenila-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ98). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (2,15 g, 12 mmol) e 4-metõxi carbonila-4-fenil cicloexanona (2,79 g, 12 mmol) em. pentano (100 nil) e CH2C12 (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral, O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ98 (1,07 g, 22%) 5 como um sólido incolor, pf 127-129°C. (etanol/CH2Cl2 9;1); RMN-1H(5X>0MHz,CDÇlj) δ 1,62-2,15(m,20H), 2,53 (app d, J=13, 2HZ, 2H), 3,67(.S,3H), 7,20-7,44 (m, 5H) : UC(125,7MHZ,CDClj) δ 26,54, 26,94, 31,93, 31,98, 34,82, 34,87, 36,48, 36,.85, 50,06, 52,22, 108,03, 111,58, 125,78, 10 127,06, 128,59, 142,39, 174,86. Analise Calculada para C24H30O5: C, 72,34; H, 7,59. Encontrado: C, 72,12; H, 7,48, Adamantano-2-espiro-3'-8'-carbóxi-8'-fenila-1',2', 4'-trioxaspiro [4.5]decãno (0Z99). Uma mistura de 0Z98 (0,42 g, 1,05 mmol), KOH (1,00 g, 17,85 mmol), etanol (30 15 ml), THE (25 ml) e água (10. ml) foi aquecida a 50°C por 5 h. A mistura de reação foi resfriada a rt, concentrada até 10. ml, diluída com água (20 ml), acidificada com HC1 conc. (2,0 ml) e extraída com CHC13 (3 x 25 ml) » Os extratos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e 20 concentrados. Recristalização do resíduo de hexanos/CH2C12 (7:3) forneceu trioxolano OZ99 (0,31 g, 77%) como um sólido incolor, pf 153-156°C (hexanos/CH2C12 7:3); RMN-'Hf500MHz,CDC1.) δ 1,62-2,19(m,20H), 2,54(app d,J=ll,7Hz, 2H), 7,20-7,53(m,5H); -íC(125,7MEz,CDClJ) δ 26,58, 26,98, 31,54, 31,83, 34,84, 34,90, 36,5.1, 3.6,88, 49,62, 107,96, 111,67, 126,04, 127,34, 128,68, 141,44, 18(7,55.. Analise Calculada para C, 71,85; H, 7,34. Encontrado: C, 71,66; H, 7,32. Adamantanô-Z-espiro-S'-8' - (4' -piridinilcarbonila) - 1' , 2', 4’-trioxa-8*-azaspiro [4.5] decano (OZ1CC) . A utna solução de QZ80 (225 mg, 0,85 mmol) em CH2C12 110 ml) foi adicionado trietilamina (258 mg, 2,55 mmol). A solução foi então resfriada a 0-5°C, e adicionou-se cloridrato de cloreto isonicotinoíla (180 mg, 1,01 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 16 h antes da evaporação até secura. 0 resíduo foi triturado com água e filtrado. Recristalização do sólido de metanol a -20"C forneceu 10 trioxolano OZ100 (190 mg, 69%) como um sólido incolor, pf 140-142°C (metanol); RW-ÂH (500MHz, CDCIJ δ 1,58-2,161m, 18H), 3,31-3,58 (m, 2H) , 3,63-3,8S(m,1H) , 3,86-4,06(m,1H), 7,19-7,37(m,2H), 8,60-8,80 (m, 2H) : i3C (125,7MHz, CDClJδ 26,47, 26,87, 34,13, 34,76, 34,87, 35.18, 36,45, 36,71, 40,03, 45,20, 106,47, 112,49, 120,96, 143,47, 150,37, 167,77. Analise Calculada para CjjHj^NjOa: C, 68,09; H, 7,07; N, 7,56, Encontrado: C, 68,22; H, 7,06; N, 7,6&. Adamant.ano-2-espiro-3'-8'- (4'-clorofenóxi acetila) -1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro[4.5]decano(OZ101). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (895 mg, 5 mmol.) e 1- (4- clorofenóxi acetila)-4-piperidona (1,34 g, 5 mmol) em pentano (50 ml) e CH^Cl^ (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 30% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ101 (300 mg, 14%) como um sólido incolor, pf 148-15.0'°C (metanol); RMN-XH(500MHz,CDC1J δ 1,59-2,19(m,18H), 3,48-3,71(m,3H), 3,72-3,87(m,1H) , 4,67(AB sistema,2H) , 6,80-6, 95 (m,2H), 7,15 7,35(m,2H): 13C (12 5,7MHz, CDC13) S 26,47, 26,86, 34,15, 34,75, 34,93, 35,19, 36,43, 36,71, 40,21 ,43,13, 68,15, 106,54, 112,38, 115,99. Analise Calculada parà C23H2aClNO5: C, 63,66; H, 6,50; N, 3,23. Encontrado: C, 63,82; H, 6,46; N, 3,30- Adamant ano-2-espiro-3.'-8' - (f enilaminocarbonila) - 1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro[4.5]decano(OZ102). A uma solução de OZ80 (301 mg, 1 mmol} e trietilamina (101 mg, 1 mmol) em CHjClj (10 ml) a 0-5°C foi adicionado isocianato de fenila (140 mg, 1,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt por 3 h, diluída com CH.2C12 (10 ml) e lavada com água (10. ml), NaHCOj aq. a 10% (10 ml), 2 M HC1 (10 ml), água (.10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi triturado com hexanos (20 ml), filtrado e seco, para fornecer trioxolano OZ102 (370 mg, 96%) como um sólido incolor pf 146-148°C (hexanos); RMN-^HÇSOOMHz, CDCI3) δ 1,62-2, 11 (m, 18H) , 3,42-3,76 (m,4H) , 6,46(s,lH), 7,04 (dd, J=7,3, 7,3Hz,lH), 7,15-7,44(m,4H) : i3C (12 5,7MHz, CDC13) δ 2.6,52, 26,91, 34,42, 34,80, 34,89, 36,49, 36,77, 42,44, 106,80, 112,28, 120,13, 123,29, 128,91, 139,00, 154,88. Analise Calculada para C22H28N,O4: C, 68,73; H, 7,34; N, 7,29. Encontrado: C, 68,78; H, 7,14; N, 7,50. Adamantano-2-espiro-3 '-.8' - (l'H-imidazol-1'-ilace - tila)-lf,2' ,4f-tr±oxa-8'-azaspiro [4.5jdecano (OZ103) . A uma solução de OZ87 (342 mg, 1 mmol) em acetonitrile (10 ml) foi adicionado iffiidazol (201 mg, 3 mmol) . A mistura foi aquecida a 60-65 °C por 3,6 h antes da evaporação até secura. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, metanol a 5% era diclorometano) e por recristalização subsequente de hexanos/éter (9:1) para 5 fornecer trioxolano OZ103 (132 mg, 35%) como um sólido incolor, pf 138-140°C (hexanos/êter 9:1); RMN-1H( 500MHz, CDC12) <5 1,59-2,21(m,18H), 3,43-3,60(m,2H), 3,61-3,72(m.1H) , 3,73-3,91 (m, IH) , 4,79(s,2H), 6,79 (br s, 1H) , 7,12(br s,lH), 7,52 (br S,1H): 1SC (125,7MHz, CDC1,) δ 26,46, 26,86, 33,98, 34,76, 34,95, 36,44, 36,70, 40,41, 43,02, 48,09, 106,22, 112,54, 120,04(br s), 129,67, 138,10(br s) , 164,47. Analise Calculada para C, 64,32; H, 7,29; N, 11,25. Encontrado: C, 64,12; H, 7,02; N, 11,09. Adamantano-2-espiro-3’ -8' -[[4-(acetilamino)fenila] sulfonila]-1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4-5]decano (OZ104;. A uma solução de OZ80 (300 mg, 1 mmol) em CH3C12 (10 ml) foi adicionado trietilamina (303 mg, 3 mmol). A solução foi então resfriada a 0-5°C, e cloreto de 4- 20 acetamidobenzenosulfonila (280 mg, 1,2 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em rt por 16 h antes da evaporação até secura. O resíduo foi triturado com água (15 ml) e filtrad-o. Re cristalização do sólido de metanol/CH2Cl3 (9:1) a -20aC forneceu trioxolano OZ104 (300 mg, 65%) como 25 um sólido incolor, pf 122-124°C (metanol)/CH2C12); RMN *H(500MHz,CDCIJ δ 1,50-2,12(m,18H), 2,19(s,3H), 2,90- 3,08(m,2H), 3,15-3.,37 (m, 2H) , 7,65 (d, J=8,8Hz,2H) , 7,68(d,J= 8,8Hz,2H), 7,93-8,16(m,1H): l3C (125,7MHz, CDC1J » 24,51, 25,46, 26,83, 34,05, 34,74, 34,76, 36,39, 36,70, 44,26, 105,86, 112,41, 119,44, 128,73, 131,51, 142,35, 168,72. Analise Calculada para CsjH^NjOgS: C, 59,72; H, 6,54; N, 6,06. Encontrado: C, 59,58; H, 6,60; N, 5,81. Adamantano-2-espiro-3' -5' , 5' -bis(3'-nitrofenila) - l',2',4'- trioxolano (OZ105).. Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (1,79 g, 10 mmol) e 3,3 ’-dinitrobenzenofenona (2,72 g, 10 mmol) era pentano (60 ml) e CH-C12 (40 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 90% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ105 (.0,90 g, 21%) como um sólido incolor, pf 131-134"C (éter) RMN-XH(500MHz,CDClj) δ 1,60-2,45 (m,14H), 7,59(dd,J=7,8, 7,8Hz,2H), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,22 - 8,28 (m,2H) , 8,41(dd,J=2,0, 2,0Hz,2H); ”C(125,7MHZ,CDC13) δ 26,37, 26,76, 34,77, 34,95, 36,09, 36,58, 107,55, 115,64, 121,71, 124,10, 129,67, 132,47, 141,33, 148,46. Analise Calculada para CnH-2N2O,: C, 63,01; H, 5,06; N, 6,39. Encontrado: C, 63,26; H, 5,00; N, 6,47. Adaraantano-2-espiro-3 f-5',5'- bis [3’,4 '-di(metóxi carbonila) fenila] -I', 2 ', 4 '-trioxolano (OZ106.) . "Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (1,79 g, io mmol) e- 3,3r,4,4Z-tetra(metóxi carbonila) benzofenona (4,14 g, 10 mmol) em pentano (70 ml) e CH2C12 (80 ml) foi tratado com ozônio de acordo com o procedimento geral, 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 80% em hexanos). para fornecer trioxolano OZ106 (2,03 g, 35%) como um sólido incolor, pf 52-54bC (éter); RMN-XH (500MHz ,CDC13.) 8 1,60-2,35(m,T4H) , 3,907(s,6F), 7,66 (dd,J=8,0, l,5Hz,2H), 7,70(d, J=8,OHz,2H), 7, 87(d,J=1,5Hz, 5 2H) 13C(125,7MHz,CDC1J 8 26,38, 26,77, 34,75, 34,91, 35,99, 36,62, 52,64, 52,66, 107,85, 115,18, 127,10, 129,03, 129,29, 132,05, 132,71, 142,41, 167,29., 167,55. Analise Calculada para C, 64,13; H, 5,56. Encontrado: C, 64,28; H, 5,46. Adamantano-2-espiro-3'-8'-[(aminocarbonila)óxi] 1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ107). Uma solução de isocianato de tricloroacetila (0,44 g, 2,25 mmol) e ÕZ32 (0,42 g, 1,50 nmbl) em CH2C12 (5 ml) foi agitada a 0°C por 4 15 h. A mistura de reação foi aquecida até rt, concentrada, dissolvida em metanol (20 ml) e resfriada a 0°C. A esta solução resfriada foi adicionada solução de Na2C0.3aq. a 5% (20 ml) . A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h, aquecida até rt, e agitada a rt durante a noite. A solução de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com CHC13 (3 x 40 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml) e salmoura (30 ml) , secas sobre MgSOó, e concentradas. Recristálização do resíduo de hexanos/ clorofórmio (3:1) forneceu trioxolano OZ107 (25.0 mg, 52%, 25 mistura 10:1 de dois diastereômeros). como um sólido incolor. pf 16.0“162“C (hexanòs/clórofórmio 3:1); RMN-lB (SO0MHZ, CUC13); 8 1,50-2,25 (m, 22H) , 4,72-4., 98 (m, 3H) : 13C(125,7MHZ,CDC1J 8 26,52, 26,93., 28,60, 3.1,01, 34,80. 34,88, 36,39, 36,82, 70,81, 107,8b, 111,69, 156,34. Analise Calculada para C.,H2SNO5: C, 63,14; H, 7,79; N, 4,33. Encontrado: C, 62,91; H, 7,56; N, 4,31. cis-Adamantano-2-espiro-3'-8' -(1'-hidróxi-1'-metil etila) -1', 2', 4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ108) . A urna solução de metil lit io (3,80 ml, 1.4 M em éter, 5,4 mmol) em éter (5 ml> a -78’C foi adicionada uma solução de OZ70 (0,70 g, 2,1 mraol) em éter (20 ml). A reação foi agitada a ~7S*’C por 3 h antes de ser resfriada bruscamente com cloreto de amónio aq. saturado (20 ml) . A mistura foi extraída com éter (3 x 30 ml), e as camadas orgânicas foram lavadas com água (30 ml) e salmoura (30 ml) , secas sobre MgSQ4, filtradas, e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 20% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ108 (0,42 g, 62%) como um sólido incolor, pf 125-128qC. (etanol/HzO 4:1); RmÍ-'H (5.00MHz, CDÇlj) δl,17(s,6Hl, 1,06-1,55 (m, 3H> , 1,58-2,30 (m,20H): UC(125,7MHz,CDClj) δ 24,85, 26,59, 26,99, 27,02, 34,50, 34,85, 36,50, 47,76, 72,51, 108,70, 111,28. Analise Calculada para C19H,0o4: C, 70,77,- H, 9,38. Encontrado: C, 70,64; H, 9,15. Adamantano-2-espiro-3 ' - 8' - C (31-carbóxi pirazinüa) carbonila]-1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (OZ10.9) . A uma solução de OZ80 (301 mg, 1 mmol) em CHSC12 (5 ml.) a 0- 5&C foram adicionados trietilamina (101 mg, 1 mmol) e anidridc 2,3-pirazinedicarboxílico (156 mg, 1 mmol). A mistura resultante foi agitada a rt por 16 h antes da evaporação até secura. O resíduo for triturado com água (10 ml), e filtrado. Recristalização do sólido de metanol forneceu trioxolano OZ10 9 (300 mg, 72%) como um sólido incolor, pf 128-130°C (metanol); RmÍ-'H( 500MHz, CDC13) δ 1,52-2,21(m,18H), 3,2L-3,43 (m, 2H) , 3,79-3,96 (m, 1H) , 3,97-4,14 (m, 1H) f 8,71 (s,lH), 8,79 ,(s, 1H) : 13C(125,7MHZ,CDC13) S 26,54, 26,92, 33,73, 34,32, 34,78, 34,83, 34,84, 34,96, 36,48, 36,52, 36,79, 44,80, 106,79, 112,42, 140,1.6, 143,16, 143,96, 151,73, 163,03, 165,23. Analise Calculada para C=1H.,FI\;,O,,; C, 60,71; H, 6,07; N, 10,11. Encontrado: C, 60,46; H, 5,93; N, 9,96. Adamantano - 2 - espiro-3'-124'-trióxolano-5 espiro-3''-8''-etóxi carbonila-8''-azabióiclo [3.2.1] octano (OZ110). Uma solução de oxima O-metila. 2-adamantanona (895 15 mg, 5,0 mmol) e N-darboetóxi tropinona (1,01 g, 5,2 mmol) em pentano (80 ml) e CHZ-Cla (20 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 15% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ110 (300 mg, 17%, 2 0 mistura 2:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor. pf 98-100 °C; RMN^HÍSOOMHZzCDCl,) § 1,27 (t, J=7,1Hz, 3H) , 1,58-2,39 (m, 22H) , 4,15 (q,J=6,8Hz,2H), 4,18-4,45(m,2H); 13C (12 5,7MHz, CDClj.) § 14,67, 26,45, 26,50, 26,86, 27,16, 27,60(br s), 33,22, 34,68, 34,62, 35,06, 36,37, 36,41, 36,74, 36,77, 37,05, 40,42(br s) , 52,44, 52,75, 52,78, 60,88, 60,93, 60,96, 106,98, 107,71, 110,39, 112,46, 153,70,Analise Calculada para CíeH29NOs: C, 66,09; H, 8,04; N, 3,85. Encontrado: C, 66,12; H, 7,90; N, 3,82. Adamantano — 2 - espiro -3'-8'- (3',3'-dimetil butanoíla)-1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (OZ111), A uma solução de OZ80 (3 02 mg, 1 mmol.) em CIIjCl, (1,0 ml) a 0- 5“C foram adicionados trietilamina (303 mg, 3 mmol) e cloreto de trimetilacetila (185 mg, 1,5 mmol) , A mistura resultante foi agitada a rt por lí h, a seguir diluída com CH2C13 (10 ml), e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, e 10 concentrada. Cristalização do resíduo de metanol forneceu trioxolano OZ111 (140 mg, 39%) como um sólido incolor, pf 98-100“C (metanol.) ; RMN--H(500MHz, CDC10 δ 1, 58-2,11 (m, 1811) , 2,27(AB sistema, 2H), 3,46-3,69(m,3H) , 3,75-3,90 (m,1H): UC (125,7MHz,CD.Clj) S 26,60, 26,99, 30,06, 31,39, 34,37(.br s) , 34,85, 35,34(br s) , 36,57, 36,85, 39,44(br s) , 44,40 (br s) , 44,75, 106,92, 112,25, 170,30. Analise Calculada para C^rí^tíO,: C, 69,39; H, 9,15; JT, 3,85. Encontrado: C, 69,52; H, 8,89; W, 3,72. Adamantano -2-espiro -3'-8(carbóxi metóxi) ãcetila]-1',2’,4'-trioxa-8*-azaspiro [4.5]decano (OZ112). A uma solução de OZ80 (.302 mg, 1 mmol) em CH2C12 (10 ml) foi adicionado trietilamina (101 mg, 1 mmol.) . A solução foi então resfriada a 0-5°C e anidrido diglicólico (116 mg, 1 25 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a rt por 16 h antes da evaporação até secura. O resíduo foi triturado com água (10 ml) e filtrado. Recrigualização do sólido de metanol forneceu trioxolano OZ112 (2u0 mg, 66%) como um sólido incolor, pf 126-128’0 (metanol).,- RMN’*H (500MHz, CDClj) δ 1,59-2,18(m,18H) , 3,29-3,49 (jtl, 2H) , 3,63-3,77(m,lH), 3,79-3,91(m,1H), 4,22(S,2H), 4,42(s,2H): 13C (125,7MHz, CDC1,) δ 26,44, 26,84, 33,91, 34,72, 34,80, 5 34,97, 36,45, 36,68, 40,56, 42,21, 70,94, 72,00, 106,08, 112,64, 169,20, 171,40. Analise Calculada para C1BH27NO7: C, 59,83; H, 7,14; N, 3,67. Encontrado: C, 59,67; 7,16; N, 3,56, Adamantano-2-espiro-3'-8'-metóxi acetila-1',2“,4'- 10 trioxa-8'-azaspiro [4,5] decano (OZ113). A uma solução de OZ80 (301 mg, 1 mmol) em CH2Cla (10 ml) foi adicionado trietilamina (303 mg, 3 mrranol) . A solução foi então resfriada a 0-5°C e cloreto de metóxi acetila (163 mg, 1,5 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a rt 15 por 16 h e lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml) . A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO, e concentrada para fornecer trioxolano 0Z113 (325 mg, 96%) como um sólido incolor, pf 76-78°C; RMN-'H(500MHZ,CDClj) δ 1,59-2,17(m,18H), 3,42(s,3H), 3,43- 3,73(m,3H) , .3,75-3,89 (tn,lH) , 4,11 (AB system,2H): 13C(--25,7MHZ,CIX15)δ 26,57, 26,97, 34,32(br s) , 34,83, 34,92, 35,25(brs), 36,55, 36,82., 39, 98 (br s) , 42,87, 58,96, 72,21, 106,78, 112,30, 167,54, Analise Calculada para C2SHi7N2Os: Ç, 64,07; H, 8,07; N, 4,15. Encontrado: C, 63,94; 25 H, 8,03; N, 4,30. Adamantano-2-espiro-3'-8'-(8' -quinolinesulfonila)- 1',2',4'-trioxa-8f-azaspiro [4.5]decano (OZ114). A uma solução de OZ80 (151 mg, θ,5 mmol) em CH3C12 (5 ml) foi adicionado trietilamina (150 rag, 1,49 mmol), A solução foi então resfriada a 0-5sC, e cloreto 8-quinolinesulfonila (115 mg, 0,5 tnmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a rt por 12 h antes da evaporação até secura. O 5 resíduo foi triturado com âgua (5 nil) e filtrado. Recristalização do sólido a partir de metanol forneceu trioxolano 0Z114 (215 mg, 94%) como um sólido incolor, pf 142-144°C (metanol); RmÍ-'H (50.0MHz,CDC1J § 1, 55-2,21 (m,18H) , 3,40-3,61(tt,2H), 3,62-3,85 (m, 2H) , 7,51 (dd, J=8,2, 3,9Hz,lH), 7,61 (dd, J=6,2 ,. 8,2Hz,lH), 8, 02 (d, J=7,8Hz, 1H) , 8,23(dd,J=8,3, 1,5HZ,1H), 8,47 (dd,J=7,3, l,5Hz,lH>, 9,05(dd,J=3,9, l,5Hz,lH): tJC (125,7MHz, CDClJδ 26,58, 26,97, 34,82, 34,88, 34,90, 36,54, 36,83, 44,37, 106,74, 112,16, 121,98, 125,47, 129,12, 15 132,68, 133,24, 136,30, 137,86, 144,33, 151,10. Analise Calculada para C^H^NjO^S: C, 63,14; H, 6,18; N, 6,14, Encontrado: C, 52,94; H, 6,16; N, 6,00. Adamantano-2-espiro-3' -8'- (.1' -octanosulfonila) -1' , 2',4'-trioxa-8'-azaspiro[4.5] decano (0Z115). A uma solução 20 de OZ80. (200 mg, 0,66 mmol) e trietilamina (200 mg, 1,98 mmol.) em CH2C12 (5 ml) a 0-5°C foi adicionado cloreto 1- octanosulfonila (170 mg, 0,8 nnnol). A mistura resultante foi agitada a rt por 12 h antes da evaporação até secura. O resíduo foi triturado com água (10 ml) e filtrado. Recristalização do sólido de metanol forneceu trioxolano OZ115 (160 mg, 55%). como um sólido incolor, pf 54-56°C (metanol); RMN^H(500MHz,CDC13) δ 0,88 (t, J=6,8Hz, 3H) , 1,17-1,49 (m, 10H) , 1,61-2,21 (m„20H), 2,90 (t, J=8, lHz,2H) , 3,24 - 3,39(m,2H),, 3,41- 3,57(m,2H): 15C.(12S,7MHZ,CDC13) δ 13,95, 22,56, 23,26, 26,55, 26,95, 28,49, 28,93, 29,04^ 31,71, 34,71, 34,82, 34,91., 36,53, 5 36,79, 43,97, 50,46, 106,24, 112,41. Analise Calculada para C,3H29NO5:S C, 62,55; H, 8,90; K, 3,17. Encontrado: C, 62,38; H, 8,76; W, 3,25. cis-adamantano-2-espiro-3' -8' -[(hi.dróxi amino) çarbonila]-1',2’,4'-trioxaspiro [4.5] decano (0Z116), Uma 10 solução de cloroformato de etila (0,26 g, 2,4 mmol), 0Z72 (0,62 g, 2,0 mmol), e trietilamina (0,27 g, 2,6 ipmol) etn éter (6 ml) foi agitada a 0°C por 10 min. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi adicionado a uma solução recentemente preparada de hidroxilamina. [A uma suspensão de KOH (168 mg, 3,0 mmol) em metanol (1 ml) a 0’C foi adicionada uma solução de oloridrato de hidrdxilamina (0,20 g, 3 mmol) em metanol (3 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 min e filtrada para remover subprodutos sólidos. O filtrado foi utilizado como se encontra.) A 20 mistura resultante foi agitada a rt por lhe concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, metanol a 8% em clorofórmio) para fornecer trioxolano 0Z116 (0,23 g, 36%) como um sólido incolor, pf 130-132“C (etanol/ãgua 1:2); RMN-1H(500MHz,DMSO-dç) δ 1,40-2,19 (m, 23H) , 8,60 (s,lH) , 10,35(s,lH): WC(125,7MHz, EMSO-dJ δ 25,87, 26,27, 26,50, 33,03, 34,28, 34,30, 35,84, 36,15, 39,04, 107,85, 110,64, 171,30. Analise Calculada para C17H25NQS: C, 63,14; H, 7,79; N, 4,33. Encontrado: C, 62,97; H, 7,57; N, 4,26. Cloridrato de adamantano-2-espiro-3'-8'-(amino- metila)8'-fenila-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (0Z117). Uma solução de OZ97 (1,60 g, 3,2 mmol) e monoidrato de hidraziπa (325 mg, 6,5 mmol,), em clorofórmio (27 ml) e metanol (3 ml) foi aquecida a 50°C por 36 h. A mistura de reação foi resfriada a rt e filtrada para remover subprodutos sólidos. 0 filtrado foi lavado com água (20 ml) 10 e salmoura (20 ml) , seco sobre MgS04, filtrado, e concentrado. Õ sólido foi dissolvido em éter (30 ml) , tratado com 1M HCl etéreo (6 ml) , e filtrado. Recristalização de hexanos/clorofórmio (2:1) forneceu trioxolano OZ117 (0,22 g, 17%) como um sólido incolor, pf 15 156*0 dec (hexanos/clorofórmio 2:1); RMN-’H (500MHz, DMSQ-dç) δ 1,42-2,0-5 (m, 20H) , 2,32(aparente d,J=13,7Hz,2H), 2,89(s,2H), 7,26-7,39 (m, 1H) , 7,41-7,62 (m,4H), 7,80(br s,3H): ’’C(125,7MHz, DMSO-djS 25,82, 26,19, 30,08, 34,24, 35,76, 36,09, 49,37, 107,89, 110,70, 126,97, 1.27,14, 128,98, 139,82. Analise Calculada para C23H32C1NO3.-. C, 68,05; H, 7,95; N, 3,45. Encontrado: C, 67,92; H, 7,69; N, 3,72. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-acetóxi rnetila- 1*,2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (0Z118). Uma solução de 25 oxima O-metila 2-adamantanona (1,34 g, 7,5 mmol) e 4-acétóxi metil cicloexanona (1,28 g, 7,5 mmol) em pentano (100 ml) e CHjClj (20 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea .(sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ118 (1,15 g, 46%) como um sólido incolor, pf 39-41*0 (etanol/H20 7,3}: RMN-^ÍSÕQMHZfCDCl,) δ 1,18-1,31 (tn, 2H) , 1,59-2,19 (m, 21H) 2,05 (s,3H). , 3', 9(J(d, J=6,3Hz, 2H) : “0(125,7MHZ,CDC1Jδ 20,77, 26,62, 26,77, 27,02, 33,71, 34,86, 34,88, 35,67,. 36,54, 36,91, 68,49, 108,57, 111,40, 170,90. Analise Calculada para C1SH2,OÇ.: C, 67,83; H, 8,39. Encontrado: C,67,70; H, 8,32. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-hidróxi metila- 1',2.',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ119) . Uma solução de OZ70 (0,81 g, 2,4 mmol), boroidreto de lítio (1,2 ml, 2,4 mmol, 2M em THF) e trietil boroidreto de lítio (0,24 ml, 0,24 mmol, 1M em THF) em éter (2,5 ml) foi agitada em rt por 3 h. A mistura de reação foi diluída com éter (5 ml), lavada com 3 M NaOH aq. (2 x 5 ml) , água (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml) , seca sobre MgSO.,, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer trioxolano 0Z119 (0,68 g, 96%) como um Sólido incolor, pf 97-99’C (etanol/H2.O 1:1); RmÍ-'H (5CCMHZ, CUC13) δ 1, 09-1,27 (m, 2H) , 1,42-2,19 (m, 21H) ,. 3,47(d,J=6,5Hz,2H) : δ 26,63, 26,66, 27,03, 33,86, 34,87, 34,90, 36,56, 36,93, 38,97, 67,63, 108,91, 111,32. Analise Calculada para C17H2í05: C, 69,36; 8,90. Encontrado: C, 69,58; H, 8,63. Ãdamantano - 2 - espiro - 3' - 11’,11' -bis (etóxi carbonila) 1',2',4',9',13'-pentaoxadispiro [4.2.5.2] pentadecano (CZ120). Uma solução de oxima O-metila 2- adamantanlona (2,69 g, 15 mmol) e 3,3-bis (etóxi çarbonila)- 1,5-dioxaspiro [5.51undecano-9-ona (4,71 g, 15 πwol) em pentano (100 ml) e CH2C12 (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi 5 purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em éter de petróleo ), para fornecer trioxolano OZ12Õ (3,60 g, 50%) como um sólido incolor, pf 74-77’C (etanol) ; RMN-2H (500MHz, CDC13) δ 1,27(t,J=7,1Hz,6H), 1,61-2,18(m,22H), 4,24(q,J=7,2Hz,4H), 4,28(s,4H); l3C(125,7MHZ,CDC1,)δ 13,91, 26,55, 26,95, 29,35, 30,45, 34,77, 34,87, 36,43, 36,83, 39,26, 53,95, 61,77, 62,10, 97,54, 108,22, 111,56, 167,04. Analise Calculada para C25H3eOa: C, 62,48; H, 7,55. Encontrado;- C, 62,62; H, 7,32. Adamantano-2-espiro-3'-11' ,1.1'-bis(hidróxi metila) 15 -1', 2.', 4', 9', ‘3’- pentaoxadispiro (4.2,5.2] pentadecano (OZ12I) , (Jma solução -de OZ12 0 (1,00 g, 2,18 mmol), boroidreto de lí tio (2,10 ml, 4,20 mmol, 2M em THF) e trietil boroidreto de lítio (0,42 mg, 0,42 mmol, 1M em THF) em éter (5 ml) foi agitada em rt por 3 h. A mistura de 20 reação foi diluída com éter (10 ml ), e lavada com 3 M NaOH aq. (2 x 10 ml) , agua (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml) . As camadas aquosas combinadas foram extraídas com CHC13 (3 x 50 ml) , e o extrato de clorofórmio foi lavado com água (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml) . O extrato de éter e -extrato de 25 clorofórmio foram combinados, secos sobre MgSO^, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, metanol a 5% em clorofórmio) para fornecer trioxolano OZ121 (0,40 g, 46%) como um sólido incolor, pf 146-148°C (etanol/HjO 3:2); RMN-XH(500MHz,DMSO-d6} δ 1,60-2,15(m,22H), 3,36(d,J=4,9Hz, 4H) , 3,61(3,2®, 3,62(g,2H), 4,49(t,J=5,4Ez,2H): uC(125,7MHz, DMSO-d6) δ 25,86, 26,26, 29,34, 30,21, 34,27, 5 34,36, 35,77, 36,13, 39, 07, 60,69, 61,44, 61,48, .96,00, 108,15, 110,84. Analise Calculada para CMHMO7 • 0,077CHC13: C, 62,40; H, 7,97. Encontrado: C, 62,76; H, 7,77. Adamantano-2-espiro3'-11',11'-dicárbóxi-1',2',4', 9','3' -pèntãóxadispirõ 14.2.5.2] péntadecano (OZ122). Uma solução de OZ120 (0,73 g, 1,5 mmol), KOH aq. a 15% (4,2 ml) em metanol (30 ml) foi aquecida a 5Q°C por 2 h. Após ser resfriada até rt, a mistura de reação foi concentrada até 5 ml, acidificada com HCl cone., e extraída com CHC13 (5 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml) , secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer trioxolano OZ122 (0,38 g, 58%) como um sólido incolor, pf 151-153°C (água); RMN^H (500MHz, DMSO-ds) δ 1,51-2,14 (», 22H) , 4,13 (s,2H) , 4,15(s,2H): 13C (125,7MHz, DMSO-de) 8 25,86, 26,26, 29,16v 30,16, 34,27, 34,37, 35,77, 36,13, 52,89, 61,65, 96,49, 107,99, 110,92, 169,11. Analise Calculada para C21H2ÍO9: C, 59,43; H, 6,65. Encontrado: C, 59,42; H, 6,66. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-bromometila-1',2',4' -trioxaspiro (4.5]decano (OZ123). Uma solução de oxima O- metila 2-adamantanona (2,15 g, 12 mmol) e 4-bromometil cicloexanona (2,30 g, 12 mmol) em pentano (100 ml) e CH2C12 (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (.sílica gel, éter a 3% em hexanos) para fornecer trioxolano ÓZ123 (1,62 g, 38%) como um. sólido incolor, pf 138-140°c (etanol); RMN-XH (500MHz, CDC1J δ 1,21-1,41 Cm, 2H) , 1,51-2,21 (tn, 21H) , 3,28(d,J=6,3Hz,2H); UC(.125,7MHZ,CDC13) S 26,64, 27,04, 28,83, 33,73, 34,88, 34,90, 36,55, 36,93, 38,63, 38,76, 108,41, 111,47. Analise Calculada para C17H23BrO,: C, 57,15; H, 7,0.5. 'Encontrado: C, 10 57,20; H, 6,99. Adamantano-2-espiro-3',5' -(4'-cianofenila)-5'- fenila)-124'-trioxolano (0Z124). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (0,85 g, 4,80 mmol) e 4- cianobenzofenona (1,00 g, 4,80 mmol) em pentano (50 ml) e 15 CH,C12 (60 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ124 (0,30 g, 17%). como um sólido incolor, pf 136 (éter). ; RmÍ-'H (500MHz, CDC1J 5 1,60-2,35 (m, 14H.) , 7,31-7,39(m,3H) , 7,40-7,48 (.Ut,2H) , 7,62-7,73 (m, 4H) : WC (125,7MHZ,CDC13) Ô 26,50, 26,92, 34,70, 34,80, 34,84, 35,39, 3.6,08, 36,25, 36,76, 108,84, 112,50, 114,57, 118,43, 126,85, 127,42, 128,38, 129,27, 131,97, 137,97, 146,30. Analise Calculada para C24H33NC>3: C, 77,19; H, 6,21; N, 3,75. Encontrado; Ç, 77,58; H, 6,32; N, 3,76. Adamantano-2-espiro-3'-5',5'-bis [4'-(etóxi carbonila) fenila] -1',2',4'-trioxolnao (OZ125), Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (1,79 g, 10 mmol): e 4,4'-bis(etóxi çarbonila) beπzofenona (3,26 g, 10 mmol) em pentano (60 ml) e CH2C12 (40 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ125 (1,77 g, 36%) como um sólido incolor, pf 143-145“C (éter); RMN-’H(500MHz,CDC1J δ 1,38(t,J=7,1Hz,6H), 1,60-2,07(m,12H), 2,20(app d,J=12,2Hz,2H) , 4,37 (q, J-7,2Hz, 4H). , 7,58(d,J=8,3HZ, 10 4H), 8,03(d,J=8,3Hz,4H) : nC(125,7MHz,CDClj δ 14,28, 26,52, 26,94, 34,84, 35,06, 36,17, 36,78, 61,01, 108,84, 114,60, 125,69, 129,52, 131,10, 144,22, 166,06. Analise Calculada para C29H3207: C, 70,71; H, 6,55. Encontrado: C, 70,52; H, 6,32. bromidreto cis-adamantano-2-espiro-3.! -8' - (2' - (dietilamino) etilaj-1',2',4'-trioxãspiro [4.5] decano (OZ126). Etapa 1. Uma solução de oxima 0-metila 2- adamantanona (,716 mg, 4 mmol) é 4- (2-bromoet.ila) cicloexanona (820 mg, 4 mmol) era pentano (72 ml) e CH2C12 (8 ml) foi tratada COTOozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 1% em hexanos) para fornecer cis-adamantano-2-espiro-3' -8'- (2' -bromoetila) -l'.,2' ,4' - trioxãspiro [4.5] decano (8.00 mg, 54%) como um sólido incolor, pf 62-64°C; RMN-1!! (500MHz, CβCl3) δ 1,18-1,22 (m, 2H) , .1,72-2,10 (m,23H) , 3,42 (t,2H,J=6,8Hz) Etapa 2. A uma solução do brometo acima (371 mg, 1 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram adicionados dietilamina (140 mg, 2 mmol) e trietilamina (101 mg, 1 mmol). A mistura foi aquecida a 60-65°C por 60 h antes da remoção, de solventes. O resíduo foi triturado com água (5 ml) e 5 filtrado, Recristalização do sólido de etanol forneceu trioxolano OZ126 (170 mg, 43%) como um sólido incolor, pf 152-154°C etanol) ; RMN-^H(500MHz, CCC1J δ 1,20-1,34 Cm, 2H) , 1,41(t,J=7,3Hz,6H) , 1,60-2,25(m,23H), 2,95-3,04(p,2H), 3,05-3,19(m,4H), 12,17 (s,lH): 1JC(125,7MHz,CDClj) δ 8,69, 26,61, 27,00, 29,13, 29,84, 33,90, 34,34, 34,86, 34,88, 36,54, 36,90, 46,55, 49,51, 108,27, 111,54. Analise Calculada para Ca.,H,2NO3 • 0,5HBr: C, 65,41; H, 9,36; N, 3,47, Encontrado; C, 6.5,24; H, 9,54; N, 15 3,46, trans-adamantano-2-espiro-3' -8' - [(hidróxi amino) carbonila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ127). Uma solução de clorofornate de etila (0,13 g, 1,2 mmol), 0Z71 (0,3.1 g, .1,0 mmol) e trietilamina (0,13 g, 1,3 mmol) em éter (.5 ml) foi agitada a 0°C por 10 min. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi adicionado a uma solução recentemente preparada de hidroxilamina. [A uma suspensão de KOH (84 mg, 1,5 mmol) em metanol (1 ml) a 0’C foi adicionada uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,10g, 1,5- mmol) em metanol (.2 ml)'. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 min. e filtrada para remover subprodutos sólidos. O filtrado foi utilizado como tal.] A mistura resultante foi agitada em rt por lhe concentrada. O produto bruto foi purificado por cristalização de hexanos/clorofórmio (5:1) para fornecer trioxolano OZ127 (0,15, 47%) como um sólido incolor. pf 136.-138°C (hexanos/clorofórmio 5:1); RMN-’H (500MHz, DMSO-dJ δ 1,42-2,23 (m, 23H) , 8,60(s,lH), 10,36(S,1H): UC'(125,7MHz, DMSO-ds) 5 25,87, 26,26, 26,40, 32,95, 34,26, 34,42, 35,81, 36,13, 39,26, 107,88, 110,95, 171,35. Analise Calculada para Cx,H25N05: Ç, 63,14; H, 7,79; N, 4,33. 10 Encontrado: C, 62,89; H, 7,59; N, 4,40. Adamantano-2-espiro-3‘-11'-metileno - l',2',4',9', 13'- pentaoxadispiro [4.2.5.2] pentadecano (OZ128). Etapa 1. Uma mistura de OZ05 (1,12 g, 4 mmol), TFA (0,70 ml), CHaCl2 (10 ml) e metanol (70 ml) foi agitada em rt por 16 h. A 15 reação foi resfriada bruscamente com NaHCO, (2,0 g) e agitada por um período adicional de 1 h. antes da evaporação até secura. 0. resíduo foi dissolvido era CH2C1S (20 ml), lavado com água e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer cetal dimetila de 0Z05 (1,31 g, 20 100%) com um óleo incolor. RMN-’H (500MHz, CDC1,) δ 1,66-2,02 (m, 2H) , 3,18(s,3H), 3,19 (s,3H) . Etapa 2. Uma mistura do cetal acima (1,30 g, 4 mmol), 2-metileno-l,3-propanodiol (0,70 g, 8 mmol) e p-TsOH 2'5 (0,5 g) em CH2C12 (70 ml) e THF (10 ml) foi agitada em rt por 16 h. A reação foi resfriada bruscamente com JJaHCO., (1,0 g) , agitada por um período adicional de 1 h, e diluída com água (70 ml). Após separação da camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. Q produto bruto foi purificado pór cromatografia instantânea (sílica 5 gel, éter a 8% em hexanos) para fornecer trioxolano 128 (0,87 g, 63%) como um sólido incolor, pf 58-59°C (hexanos); RMN-1!! (500MHz, CDC13) δ 1,59-2,21 (m, 22H) , 4,31(s,4H), 4,86 (s,2H)T 13C (125,7MHz, CDC1J δ 26,60, 27,02, 29,97, 30, 69, 34,84, 34,94, 36,49, 36,90, 63,63, 97,60, 107,92, 108,38, 111,59, 141,15. Analise Calculada para CÍBH56OS: C, 68,94; H, 8,10. Encontrado: C, 68,77; H, 7,93. cis-adamantano-2-éspiro-3'-8'-[(2r-hidróxi-l',1'- dimetil etilamino) carbonllj-1- ,2',4‘- trioxãspiro [4.5] decano (OZ129) . Uma solução de OZ72 (0,77 g, 2,50 mmol), DCC (0,73 g, 3,75 mmol)., HOBT (0,51 g, 3,75 mmol)' e 2-amino- 2-metila-1 -propanol (0,33 g, 3,75 mmol) em DMF (20 ml) foi aquecida a 50-60°c por 6 h. Após ser resfriada até rt, a mistura de reação foi acidificada com 1 M HC1 aq. (100 ml) e extraída com acetato de etila (4 x 60 ml) . Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. Q produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (silica gel, acetato de etila a 50% em hexanos) para fornecer trioxolano 25 129 (0,44 g, 46%) como um sólido incolor, pf 163-164°C (etanol); RMN-XH (500MHz, CDC13). 5 l,27(s,6H), 1,60-2,24 (m,23H) , 3,56 (s,2H), 4,80(s,lH), 5,47(s,lH): 13C (125,7MHz, CDClj) δ 3S,91, 44,24:„ 55,95, 70,66, 107,78, 111,60, 175,53, Analise Calculada para C,1H.J,NOb: C, 65,46;. H, 8,76; N, 3,6-9. Encontrado: C, 66,41; H, 8,56; N, 3,76, Adamantano ~.2-espiro-3 ', 11'-oxo-1' , 2 ', 4 - , 9',.13' - pentaoxadispiro [4,2,5.2J pentadeoano (0X130). Uma solução de OZ128 (0,65 g, 1,9 mmol) em CH2C13 (80 ml) a -78°C foi tratada com ozônio por 10 min. lavada com Oxigênio por 5 min. antes da adição de trifenil fosfina (0,49 g, 1,9 mmol). A mistura de reação fói aquecida até rt e agitada em rt por 10 1 h antes da evaporação até secura. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ130 (0,37 g, 57%) como um sólido incolor, pf 76-79’C (hexanos); RMN-XH (500MHz, CDC13) δ 1,61-2,21 (m, 22H) , 4,17(s,4H); 13C (125,7MH2, CDClj) δ 26,61, .27,03, 29,80, 30,81, 34,85, 34,96, 36,52, 36,89, 66,92, 66,94, 99,14, 107,96, 111,82, 207,00. Analise Calculada para ClgH26O6: C, 65,13; H, 7,48. Encontrado: C, 65,38; H, 7,58. Adamantno-2-es.piro-3’-8' -fenil metanosulfonla- l',2',4'- trioxa-8' -aaspiro [4.5]decano (02131). A uma solução de 0280 (301 mg, 1,0 mmol) e cloreto de toluenosulfonila (192 mg, 1,0 mmol) em (10 ml) a 0-5°C foi adicionado trietilamina (303 mg, 3,0 mmol). A mistura resultante foi agitada em. rt por 16 h antes da evaporação 25 até secura. 0 resíduo foi triturado com água, filtrado e cristalizado de etanol para fornecer trioxolano 0X131 (320 mg, 76%) como um sólido incolor, pf 148-150’0 (etanol); RMN-’H (500MHz, CDClj). δ 1,59-2,21 (m, 18H) , 3,06-3,24 (m, 2H) , 3,25-3,41(m,2H), 4,22(s,2H), 7,27-7,60 (m,5H) : 13C (125,7MHz, CDC13.) δ 26,53, 26,94, 34,77, 34,79, 34,89, 36,50, 35,78, 44,20, 57,79, 106,20, 112,28, 128,79, 129,12, 130,67. Analise Calculada para C22H23NOsS: C, 62,98,- H, 6,97; 5 N, 3,34. Encontrado: C, 63,16; H, 6,79; N, 3,46. Adamantano-2-espiro-3'-8' -(2'-carbóxi benzofla)- 1', 2',4’-trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (OZ132). A uma solução de 0Z8D (301 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (101 mg, 1,0 mmol) em CH2C1, (10 ml) a 0-5’C foi adicionado anidrido 10 ftâlico (148 mg, 1,0 mmol)'. A mistura resultante foi agitada em rt por 24 h. antes da evaporação até secura. O resíduo foi triturado, filtrado e cristalizado de etanol para fornecer trioxolano OZ132 (285 mg, 69%) como um sólido incolor, pf 162-164°C (etanol); RMKT-1»(500MHz, DMSO-dδ) δ 1,71-2,21(m,18H), 3,01-3,22(m,2H) , 3,35-4,04(m,2H) , 7,33(d,J-7,3Hz,1H), 7,52(dd,ff=7,8, 7,8Hz, ÍH) , 7,64 (dd,O=7,3, 7,3Hz,lH), 7,93 (d, J=7r8Hz,lH) , 13,14.(br S, 1H) : 13C (1.25,7MHz, DMSO-dε) δ 25,84, 26,23, 33,29, 33,54, 34,25, 20 34,34, 35,74, 35,79, 36,07, 38,82, 44,26, 107,05, 111,35, 126,62, 128,43, 128,63, 130,03, 132,42, 138,38, 166,90, 168,45, Analise Calculada para C23H2^JJO6t C, 66,81; H, 6,.58; N, 3,39. Encontrado: C, 67,02; H, 6,65; N, 3,40. Adamantano-2-espiro-3'-8' - [ (dimetil amino.) çarbonila]-1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (QZ133). A uma solução de OZ80 (301 mg, 1,0 mmol) e trietllamina (101 mg, 1,0 mmol) em CH2C12 (10 ml) a 0-5°C foi adicionado cloreto de dimetil carbamoíla (115 mg, 1,07 mmol). mistura resultante foi agitada em rt por 16 h antes da evaporação até secura. O resíduo foi triturado, e filtrado e cristalizado de metanol para fornecer trioxolano OZ133 (260 mg, 77%) como um sólido incolor. pf 1Ó6-1O8°C 5 (metanol); RMN-'B (500MHz, CDC1J :S 1,60-2,11 (m, 18H) , 2,S2(S,6H), 3,21- 3,47(m, 4H) s 13C (125,. 7MHz, CDClj) δ 26,61, 27,01, 34,52, 34,84, 34,94, 36,59, 36,87, 38,53, 44,69, 107,28, 111,95, 164,66. Analise 10 Calculada para ClsH?ei:2O,: Ç, 64,26; H, 8,39; N, 8,33. Encontrado; C, 64,49? H, 8,36; N, 8,42. Adamantano-2-espiro-3' ,1',2',4’-trioxolano-5'- espiro-4''-2'',3‘'-diidro-4''H-l''-benzopirano (OZ134). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (895 g, 5 mmol) e 15 4-cromanona (740 mg, 5 mmol) em cicloexano (80 ml) e CHjClj (20 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 2% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ134 (590 mg, 38%) como um sólido incolor pf 20 136-138’0 (metanol); RmÍ-'H(500MHz,CDClj) § 1,61-2,38(m,14H), 2,39-2,61 (m, 2H) , 4,23-4,51(m,2H), 6,83(d,J=8,3Hz,1H), 6,96(dd, J=8,3, 8,3Hz, 1H) , 7,27(ddd,J=8,6, 8,6, 1,6Hz,1H), 7,53(dd,J=7,8, 1,6Hz, 1H) : “C(125,7MHz,CDÇl}.) δ 26,61, 27,03, 33,46, 33,97, 34,89, 35,78, 36,43, 36,91, 37,08, 64,65, 103,93, 112,95, 117,04, 120,68, 128,26, 131,42, 157,71. Analise Calculada para C19H25Òt: c, 72,59; H, 7,05. Encontrado: C, 72,48; H, 6,87. Adamantano-2-espi.ro-3'-5' ,5'- bis (4' – carbóxi fenila)-1',2',4'- trioxolano (QZ135), Uma mistura de OZ135 (0,44 g, 0,89 mmol), THF (7 ml), e KOH aq, a 40% (4,5 ml) foi aquecida a 50°C por 5 dias. A mistura de reação foi resfriada até rt .e extraída com éter (5 x 20 ml.) A camada aquosa foi acidificada até pH = 3 com HCl cone. O precipitado resultante foi filtrado e recristalizado de etanol/água (2:1) para fornecer trioxolano OZ135 (0,35 g, 90%) corno um sólido incolor, pf 17O*C (EtOAc) dec; RMN^H(500MHz, CDClj δ 1, 60-2,05 (m, 12H) , 2,13(app d,J=ll,7 Hz,2H), 7,60(d,J=8,8Hz,4H), 7,98.(d, J=8,8Hz,4H) : 13O(12 5,7MHz, CDClj 8 25,79, 26,19, 34,25, 34,42, 35,56, 35,99, 108,40, 113,95, 126,42, 129,4.6, 131,47, 143,44, 166,69. Analise Calculada para C^H^Q,: C, 6.8,80; H, 5,54. Encontrado: C, 68,64; H, 5,34, cis-adamantano -2-espiro-3'-8'-ftalimido-1',2',4f- trioxaspiro [4..5]decano (OZ136) , Uma solução de oxima Ci- met ila 2 -adamantanona (1,79 g, 10 mmol) e 4- ftalimidocicloexanona (2,43 g, 10 mmol) em pentano (60 ml) e CH.Cl. (80 ml) foi tratada com. ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatograf ia instantânea (sílica gel, éter a 80% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ136 (1,20 g, 29%) como um sólido incolor, pf ISS-ISS^C (éter); RMN-3H(500MHz,CDClj δ 1,60-2,19 (m,20H) , 2,45-2,63 (m, 2H)., 4,18 (tt, J=12,4, 3,9Hz,lH), 7,64-7,76 (m, 2.H) , 7,77-7, 89 (m, 2H) : ,3C(125,7MHz,CDCljÔ 26,60, 26,89, 27,00, 33,81, 34,85, 36,45, 36,89, 49,35, .107,43, 111,50, 123,06, 132,13, 133,75 168,01. Analise Calculada para C!4H27NO,5: C, 70,40; H, 6,65; N, 3,42. Encontrado: C, 70,16; H, 6,43; N, 3,43. cloridrato de cis-Adamantano-2-espiro-3''-8'-amino- 1',2',4'-trioxãspiro [4.5]decano (OZ13 7) . Uma solução de 5 OZ136 (0,81 g, 1,98 mmol) e monoidrato de hidrazina (198 mg, 3,96 mmol) em clorofórmio (16. ml) e rhétanol (2 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 50 °C por 24 h.. A mistura de reação foi resfriada até rt, filtrada para remover subprodutos sólidos e concentrada. O resíduo sólido foi dissolvido em CHC13, lavado com água e salmoura, seço sobre MgSO4, filtrado e concentrado. A amina oleosa foi dissolvida em éter (2 ml), tratada com 1 M HC1 etéreo (7 ml) e filtrada para fornecer trioxolano OZ137 (0,31 g, 50%) como um sólido incolor, pf 132t’C dec (éter) ; RMN-*H(500MHz, DMSO-dj) δ 1,41-1,59(m,2H0, 1,60-2,15(m,20H), 3,10(br s,lH), 8,12(br s,3H): laÇ( 125,7MHz, DMSO-dJ δ 25,83, 26,23, 27,46, 31,33, 34,27, 34,30, 35,73, 36,10, 47,31, 107,24, 110,96. Analise Calculada para C16H2SCLNO3: C, 60,85; H, 8,30; N, 4,43. 20 Encontrado: C, 60,64; H, 8,16; N, 4,70. Adamantano-2-espiro-3' -5'-(4'-(metóxi çarbonila) fenila] -5'-fenila-1',2',4'-trioxolano (0Z138). Umá solução de oxima O-metila 2-adamantanOna (1,79 g, 10 mmol) e 4- (metóxi çarbonila) benzofenona (2,40 g, 10 mmol) em pentane (40 ml) e CH2C13 (90 ml) foi tratada com ozônio de acordo como procedimento geral. O produto bruto foi purificado por- cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ138 (1,00 g, 25%) como um sólido incolor, pf 144-146i>c (éter) ; RMKT-’H (500MHZ, CDCl,) δ 1,60-2,29 (m, 14H) , 3,91(s,3H), 7,31- 7,39(m, 3H), 7,43-7,52 (m, 2H) , 7,63 (d, J=8,3Hz, 2H) , 8,03(d,J= 8,5Hz., 2H) : 13C {125, 7MHz, CDClj) δ 26,58, 26,99, 33,32, 34,86, 34,88, 35,31, 36,13, 36,31, 36,86, 51,99, 109,28, 114,26, 126,76, 126,96, 128,22, 128,97, 130,37, 138,83, 145,73, 166,69. Analise Calculada para C, 73,87; H, 6,45. Encontrado-: C, 74,07; H, 6,55. Cloridrato de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-.[(4'- fenila-1’-piperazinila) carbonila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ140). Uma solução de OZ72 (0,31 g, 1,0 mmol), DCC (0,27 g, 1,3 ramól) e HOBT (0,16 g, 1,3 mmol) em ÇHClj (15 ml) foi agitada a 0°C por 15 min. antes da adição 15 de l-fen±l piperazina (0,21 g, 1,3 mmol). A mistura foi então aquecida até. rt, agitada durante a noite, e concentrada. Q resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, metanol a 1% em clorofórmio), para fornecer um sólido, que foi dissolvido em clorofórmio (20 2.0 ml) e filtrado. 0 filtrado foi concentrado, redissolvido em clorofórmio (15 ml) e éter (30 ml) e filtrado. O filtrado foi tratado com 1 M HC1 etéreo (1,5 ml) para fornecer trioxolano OZ140 (0,36 g, 74%) como um sólido incolor, pf 155-158°C (clorofórmio/éter, 1:2); RMN-^H(500MHz, CDClj) δ 1,42-2,23(m,22H), 2,44-2,62(m,1H), 3,51(br s,4H), 4,28(br s,4H), 7,42-7,60 (m, 3H), 7,79-7,95 (m, 2H) : X3C(125,7MHZ, CDClj) δ 26,59, 26,80, 27,01, 33,54, 34,84, 36,54, 36,87, 38,53, 39,32, 55,25, 107,61, 111,61, 121,22, 130,05, 130,57, 142,36, 173,49. Analise Calculada para C27H„C1NJO4 : C, 66,31; H, 7,63; N, 5,73. Encontrado: C, 66,26; H, 7,45; N, 5,83. çis-adamantano -2- espiro-3' ,1' ,2J,4'-trioxaspiro. [4.5]decano-8'-metil iiuidazol-l-carboxilato (0Z141). A uma solução de QZ119 10,29 g, 1 mmol} em CH,CN £10 ml) e THF (3 ml) foi adicionado 1,1'-carbonil diimidazol (0,21 g, 1,3 mmol) . A mistura foi agitada em rt por 2 h antes de ser 10 resfriada bruscamente com água fria (50 ml) . 0 precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer trioxolano 02141 (0,34 g, 91%) como um sólido incolor, pf 110-lL2t,C (água) ; RMÜMH(50014HZ, CDClj) δ 1,25- 1,50 (m, 2H) , 1,51-2,21(m,21H), 4,25 (d, J=6, 3Hz, 2H) , 7,07(s,lH), 7,42(S,1H), 8,13(s,lH): 13C (125,7MHz, CDClj) 8 26,61, 27,02, 33,54, 34,86, 34,88, 35,66, 36,57, 36,90, 72,07, 108,17, 111,59, 117,03, 130,76, 137,07, 148,71. Analise Calculada para C21H2aN2Oε: C, 64,93; H, 7,27; N, 7,21. Encontrado: C, 65,12; H, 7,12; N, 7,25. Adamantano-2-espiro-3' -8' - (p-tolilaminoçarbon.ila) - 1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (OZL42). A uma solução de 0Z80. (301 mg, 1 mmol.) e trietilamina (101 mg, 1 mmol). em CH2C12 (10 ml) a 0°C- foi adicionado isocianato de p- tolila (133 mg, 1 mmol),. A mistura foi agitada em rt por 3 25 h antes da remoção de solventes. 0 resíduo foi triturado com água (10 ml) e filtrado. Recristalização do sólido a partir de etanol a 95% forneceu trioxolano OZ142 (280 mg, 70%) como um sólido incolor, pf 150-152°C (etanol a 95%); RMN-XH (500MHZ, CDC13) δ 1,61-2,15 (m, 18H) , 2,29(s,.3H), 3,43- 3,71(m,4H), 6,44 (s,lH), 7,08 (d, J=8, OHz, 2H), 7,21(d,J=8,3Hz, 2H) : 13C(12S, 7MHZ,CQC13)δ 20,65, 26,60, 26,99, 34,46, 34,84, 5 34,94, 36,58, 36,84, 42,46, 106,90, 112,25, 120,44, 129,40, 132,85, 136,53, 155,13. Analise Calculada para C23HJoN9Õ4: C, 69,32; H, 7,59; N, 7,03. Encontrado: C, 69,10; H, 7,50; N, 7,08- Adamantano-2-espiro-3' -8' - (t-burilaminocarbonilá) - 1' , 2' , 4' - trioxa-8 ’ -azaspiro I4.51decano (OZ143) . A uma. solução de OZ80 (301 mg, 1 mmol) e trietilamina (101 mg, 1 mmol) em CH2C13 (10 ml) a 0°C foi adicionado isocianato de terc-butíla (100 mg, 1 mmol-) . A mistura fói agitada em rt por 6 h antes da remoção dos solventes. O resíduo foi triturado com água (10 ml) e filtrado. Recristalização do sólido a partir de etanol a 95% forneceu trioxolano OZ143 (185 mg, 51%) como um sólido incolor, pf 142-144°C (etanol a 95%) : RMN-hi(500MHz,CDC1J 8 l,35(s,9H) , 1,62-2,09(m,10H) , 3,35- 3,59(m,4H), 4,34 (s , 1H). :. 13C( 125,7MHz, CDClj.) § 26,00, 27,00, 29,51, 34,38, 34,84, 34,93;, 36,57, 36,86, 42,22, 50,82, 107,13, 112,08, 156,72.. Analise Calculada para : C, 65,91; H, 8,85; N, 7,69. Encontrado: C, 66,19; H, 8,50; N, 7,62. Adamantano - 2 — espiro - 3' - g'-(fénilaminotio- carbonila)-1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (OZ144). A uma solução de OZ80 (301 mg, 1 mmol) e trietilamina (101 mg, 1 mmol) em CHjClj (10 ml) a o°C foi. Adicionado isotiocianato de fenila (135 mg, 1 mmol) . A mistura foi agitada em rt por 6 h antes da remoção de solventes. O resíduo foi triturado com água (10 ml) e filtrado. Recristalização do sólido a partir de etanol a 95% forneceu 5 trioxolano OZ144 (224 mg, 56%) como um sólido incolor, pf 136-138°C (etanol a 95%).: RMN-^ (500MHz,CDClj) Ô 1,60-2,19(m,18H), 3,78-4,05(m, 4H), 7,07-7, 1.8 (m,3H) , 7,32 (s, 1H) , 7,28-7,37 (m, 2H) : UC(125,7MHz,CDC1S) δ 26,56, 26,96, 34,09, 34,82, 34,92, 10 36,52, 35,81, 47,59, 106,54, 112,45, 122,59, 125.,13, 129,27, 140,42, 194,18. Analise Calculada para C-2H55N;O.,S; C, 65,97; H, 7,05; N, 6,99, Encontrado: C, 65,93; H, 7,15; N, 7,13. cis-adamantano -2- espiro-3 '-8 ’-dr'H-imidazol-1/- ilmetila)-12',4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ145), Etapa 15 1. A uma solução de 0Z119 (0,29 g, 1 mmol) e trietilamina (0,15 g, 1,5 mmol) em CHjClj (5 ml) a 0’0 foi adicionada em gotas uma solução de cloreto de metanosulfonila (0,14 g, 1,2 mmol) em CH2C12 (1 ml). A mistura foi agitada em rt por 1 hl antes de ser resfriada bruscamente com água (5 ml) . Após 20 separação da camada aquosa, a camada orgânica foi lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml) , seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para, fornecer õ metanosulfõnato (0,34 g, 92%) como um sólido incolor, pf 82-84 °C (etanol a 75%); RMN-XH(500MHz,CDClj) δ 1,25-1,34(m,2H), 1,66-2,02(m,21H), 3,00(s,3H), 4,04(d,J=6,3Hz,2H). Etapa 2. A uma suspensão de NaH a 60% (0,08 g, 2 mmol) em DMF (4 ml) sob nitrogênio a 0°C foi adicionada uma solução de imidazol (0,14 g, 2 mmol) em DMF (4 ml) , A mistura foi agitada por 30 min. antes de uma solução do metanosulfonato acima (0,34 g, 0,9 mmol) em DME (4 ml) ser adicionado em gotas. A mistura foi aquecida a 50°C por 2 h antes de ser resfriada bruscamente com água (40 ml.) e então 5 extraída com acetato de etila (3 x 30 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3 x 30 ml) , secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. Cristalização do resíduo de hexanos/CHaCl2 (4:1) forneceu trioxolano OZ145 (0,17 g, 55%) como um sólido incolor. pf 125-128 °C 10 (hexanos/CH.Cl^, 4:1); RMN-'H(500MHz,CDC13) δ 1,17 -1,39(m,2H) , 1,55-2,18(m,21H), 3,77(d,C=7,3Hz,2H), 6,86(s,lH), 7,C5(s,lH), 7,42(s,lH): 13C(125,7MHz,CDClj δ 26,59, 26,99, 27,70, 33,58, 34,85, 34,87, 36,53, 36,88, 37,97, 52,49, 108,25, 111,60, 119,16, 15 129,55, 137,43. Analise Calculada para C3oH2βN2O}• 0,2HsO: C, 69,02; H, 8,22; N, 8,05. Encontrado: C, 60,81; H, 8,11; N, 7, 96 . cis-adamantano-2-espiro-3'-8f-ftalimidometila -1' , 2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ146). Uma solução de oxima 20 O-metila 2-adamantanona (2,23 g, 12,4 mmol) e 4- ftalimidometil cicloexanona (3,20 g, 12,4 mmol) em pentano (100 ml) e CHjClj (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em 25 hexanos) para fornecer trioxolano OZ146 (1,66 g, 32%) como um sólido incolor, pf 147-150’C (etanol); RMN-1H(500MHZ,CDC13) 8 1,23-1,44 (Hl, 2H) , 1,45-2,08(m,21H), .3,56(d,J=7, 0Hz,2H) , 7, 69-7, 74 (m, 2H) , 7,81-7, 89 (m, 2H) : ;3C(125,7MHz,CuClJ 8 26,SI, 27,01, 27,88, 33,66, 34,85, 34,87, 35,70, 36,51, 36,92, 43,12, 108,52, 111,35, 123,22, 132,20, 133,86, 16.8,47. Analise Calculada para C2SHS9NC>B: C, 70,90; H, 6,90; N, 3,31. Encontrado: C, 71,16,- H, 6,75; U, 5 3,21, Adamantano-2-espiro-3'-1',2',4'-trioxãspiro [4.5] decano ~8'-il imidazol-1- carboxilato (OZ147). A uma solução de OZ32 (0,28 g, 1 mmol) em CHSÇN (10 ml) e THF (3 ml) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (0,21 g, 1,3 10 mmol) . A mistura foi agitada a 60-70°C por 2 h antes de ser resfriada até rt e diluída com água gelada (50 ml) . O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer trioxolano OZ147 (0,32 g, 90% mistura de 1:1 de dois diastereômeros) como um sólido 15 incolor, pf 116-118®C (água); RMN-‘H (500MHz, CDC13) δ 1,62-2,21 (m, 22H) , 5,0.5-5,22 (m, 1H) , 7,C7(s, 0,5H)„ 7,08(s, 0, 5H) , 7,41(s, 0,5H) , 8,13(s, 0,5H) , 8,15. (s, 0,5H): 13CÍ125,7MHZ,CDC1,) § 26,58, 27,00, 28,05, 28,32, 30,5.3, 30,88, 34,83, 34,94, 36,48, 36,56, 36,85, 74,61, 75,01, 107,24, 107,30, 112,01, 112,11, 117,01, 117,04, 130,74, 137,08, 148,09, 148,14. Analise Calculada para : C, 64,15; H, 7,00; N, 7,48. Encontrado: C, 64,22; H, 7,00; N, 7,30. cie-adamantano-2-espiro-3'-1',2',4' – trioxãspiro [4.5]decano-8'-metila 4-fenilpiperazina 1-carboxilato (OZ148) . A uma solução de OZ141 (310 mg, 0,86 mmol) em THF (10 ml) a 0?C foi adicionado triflato de metila (142 mg 0,86 mmol) . A mistura foi agitada a 0°C por 3 0 min antes da adição de 1-fenil piperazina (140 mg, 0,86 mmol). A reação foi agitada em rt por 18h antes da remoção de solventes. Cristalização do resíduo de etanol/água (3:1) forneceu 5 trioxolano 0Z148 (323 mg, 83%) como um sólido incolor, pf 145-146°C (etanol/água, 3:1); RMN-1I(500MHz,CDC1S) δ 1,21-1,42(m,2H), 1,58-2,10(m,21H), 3,15(br s,4H), 3,63(br s,4H), 3,96(d,J=6,2Hz,2H), 6,90(dd, J=7,5, 7,5Hz,lH), 6,93(d,J=7,8Hz, 2H) , 7,28(dd,J=8,6, 7,4Hz, 10 2H): 1JC (125, 7MHz, CDC13) δ 26,61, 26,79, 27,01, 33,77, 34,87, 34,88, 36,03, 36,55, 36,91, 43,91, 49,46, 69,57, 108,61, 111,39, 116,71, 120,40, 129,20, 151,27, 155,45. Analis Calculada para CJ3H,8N2O5: C' 69,68; H, 7,94; N, 5,8'0, 15 Encontrado: C, 69,83; H, 7,98; N, 5,86. Adamantano-2-espiro-3 '■ -1', 2 ’ ,4’ - trioxaspiro [4.5]' decano-8'-espiro-1’‘-3'' -oxo-3' ‘ H-isobenzofurano (OZ149). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (0,54 g, 3 mmol) e espiro [cicloexano-1,1' (3'H)-isobénzofurano]-3',4- 20 diona (0,65 g, 3 mmol) em pentano (50 ml) e CH,C12 (50 mio foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ149 (0,50 g, 44%) como um sólido incolor, pf 160-162àC 25 (etanol/água, 3:1); RMN-^H(500MHZ,CDClj) S 1,65-2,12(m,18H), 2,21(ddd,J=13,8, 13,8, 3,9HZ,2H), 2,31(ddd,J=13,7, 13,7, 4,0Hz,2H), 7,38(d, <J=7,5Hz,lH) , 7,52(dd,J=7,5, 7,5Hz,lH), 7,67(dd, J=7,5, 7,5Hz, 1H) , 7,88 (d, J=7,5Hz,lH) : UC (125,7MHz, CDClj δ 26,61,. 26,97, 30,73, 34,27, 34,85, 24,88, 36,50, 36,86, 84,97, 107,56, 112,05, 120,85, 124,64, 125,96, 129,25, 134,08, 153,70, 169,43. Analise Calculada 5 para C2,H26O5: C, 72,23; H, 6,85, Encontrado: C, 7.2,12; H, 6,65. Adamantano-2-espiro-3'-8'-(4'-nitrofenila) - 1',2', 4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (0Z151). A uma solução de OE80 (301 mg, 1 mmol) e trietilamina (101 mg, 1 mmol) em 10 CHjCN (10 ml) foi adicionado triflato 4-nitrofenila (271 mg, 1 mmol) . A mistura foi agitada a 65’0 por 64 h antes da remoção de solventes. 0 produto bruto foi purificado por cromatcgrafia instantânea (sílica gel, éter a 5% em hexanos) e por cristalização subsequente de metanol para fornecer 15 trioxolano 0Z151 (120 mg, 31%) como um sólido amarelado, pf 140-142°C (.metanol) ; RMN-XH (500MHz, CDClj δ 1,61-2,19(m,18H), 3,48-3,75(m,4H), 6,83(d,J=9,3Hz,2H), 8,11 (d, J=9, 3Hz, 2H): i3C (125., 7MHz ,CDCl j Ô 26,54, 26,94, 33,84, 34,82, 34,92, 20 36,55, 36,79, 45,57, 106,63, 112,40, 112,93, 126,05, 138,63, 154,14. Analise Calculada para C2_1Hs6N205: C, 65,27,- H, 6,78; N, 7,25. Encontrado: C, 65,40; H, 6,66; N, 7,29. 5-h.idróxi adamantano-2-espiro-3 '-1' ,2.' ,4' ,9' ,12'-pentaoxadispi.ro[4.2.4.2] tetradecanp (OZ152). Etapa 1, 25 Uma solução de oxima O-metila 5-acetóxi-2-adamantano (1,18 g, 5,0 mmol) e 1,4-dioxaspiro [4.51 decano -8-ona (790 mg, 5,0 mmol) em pentano (20 ml) e CH.2C12 (100 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral, O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel., éter a 30% em éter de petróleo) para fornecer 5-acetõjci adamantano - 2 - espiro-3'-1',2', 4' , 9' , 12'-pentaoxadispiro 14.2.4.2] tetradecano (0,61 g, 32%) como um óleo incolor. BMN-XH (5.00MHz, CDClj) 8 1,73-2,28 (TΠ,24H) , 3,95(s,4H). Etapa 2. Uma mistura do trioxolano acetato acima (1,30 g, 3,42 mmol)., EtOH (7 ml) e KOH ag. a 30% (6 ml) foi aquecida a 50 °C por 2 h.. Após remoção do solvente, o resíduo foi diluído com água e extraído cora éter. A camada 10 orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 80% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ152 (100 mg, 5% isâmero menor, eluído primeiramente) como um sólido incolor e trioxolano 0Z153 (414 mg, 36%, isômero maior, eluído em segundo lugar) como ura sólido incolor.. Para OZ152; pf 132- 134°C (éter); RmÍ-'H (500MHz, CDClj) § 1,56-2,19 (m, 21H) , 3,95 (s, 4H) : 13C(125,7MHZ , CDC1J) δ 29,27, 31,65, 32,11,. 33,52, 38,10, 42,13, 44,59, 64,39, 67,01, 107,84, 103,47, 110,40. Analise Calculada para Cl3H26O.s: C, 63,89; H, 7,74. Encontrado.: C, 64,02; H, 7,81. 5-hidróxi adamantano-2-espiro-3' -1J,2',4,,9',12'~ pentaoxadispiro[4.2.4.2]tetradecano (OZ153). Para preparação, 25 vide OZ152, pf 112-1I4°C (éter); RMN-XH (50.0MHz, CDClj) δ 1,54-2,22 (ni, 21H) , 3,98(s,4H): 13C (125,7MHz, CDC13.) 8 28,85, 31,72, 32,09, 33,40, 38,31, 42,11, 44,54, 64,36, 67,37, 107,80, 108,50, 110,36. Analise Calculada para C.„H25C>5: C, 63,39; H, 7,74. Encontrado: C, 64,03; H, 7,66. cis-adamantano-2-espiro-3'-8' -[4f-(4',5'-diidro- 4 ',4' -ditnetila-2' -oxazolila) fenila] -1',2',4' -“trioxaspiro [4.5] decano (OZ154)- Uma solução de oxima O-metila 2- adatnantanona (1,32 g, 7,4 mmol) e 4- [4- (4,5-diidro-4,4- dimetila-2-oxazolila)fenila] cicloexanona (2,00 g, 7,4 mmol) em pentano (100 ml) e CH2C12 (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo còm o procedimento geral. O produto bruto foi 10 purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10 a 30% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ154 (0,80 g, 25%) como um sólido incolor, pf 138-140<>C (etanol) ; RMN-^ (500MHz,CDClj) δ l,37(s,6H), 1,59-2,16(m,22H), 2,51- 2,68(m,lH), 4,08 (s,2H) , 7,24(d,J=8,OHz,2H), 7,85 (d, J=8,0Hz, 15 2H) :■ UC( 125,7MHz,CDCl7) δ 26,63, 27,03, 28,38, 31,29, 34,70, 34,88, 34,90, 36,56, 36,93, 42,98, 67,52, 79,15, 108,26, 111,46, 126,22, 126,70, 128,44, 149,58, 162,01. Analise Calculada para C27H3fNO4i C, 74,11; H, 8,06; N, 3,20. Encontrado-, C, 74,35; H, 8,08; N, 3,18. ci.s-adamantano-2-espiro-3’ -8'-[I(2'-hidróxi etila) amino] carbonila]-1',2',4'-trioxaspiro [4,5] decano (OZ155). Uma .solução de OZ72 (0,31 g, 1,0 .mmol, 1-[3- (dimetil amino] propila]-3- cloridrato de etilcarbodiimida (0,29 g, 1,5 2.5 mmol), HOST (0,20 g, 1,5 mmol) e 2-aminoetanol (0,09 g, 1,5 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada em rt por 18 h antes de ser resfriada bruscamente com 2 M HC1 aq. (30 ml) , A mistura foi extraída com acetato de etila (4 x 30 ml) e os extratos combinados foram lavados com água (2 x 30 ml) è salmoura (3 0 ml), sscos sobre MgSO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatcgrafia instantânea (sílica gel, metanol a 5% em CH2C1J para fornecer trioxolano OZ155 (0,16 5 g, 4 6%) como um sólido incolor, pf 1.14-116 °Ç (éter/CHjCl-, 2:1) . ; RMN-XH( 500MHz, CDClj δ 1,59-2, 08 (m, 22H) , 2,17(br s,lH), 3,38- 3,45(m, 2H)„ 3,71 (t, J=4,8HZ,2H) , 6,13(s,lH): IJC (125,7MHz, CDClj δ 26,44, 26,84, 26,99, 33,58, 34,75, 10 34,78, 36,35, 36,75, 42,27, 43,58, 62,31, 107,77, 111,53, 17.6,04. Analise Calculada para ClsH39NO5; C, 64,93; H, 8,32; N, 3,99. Encontrado: C, 64,68; H, 8,11; N, 3,93. eis-adamantano -2- espiro-3'-8'-benzila-1',2',4'- trioxaspiro [4.5] decano (OZ156). Uma solução de oxima O- metila 2-adamantanona (895 g, 5 mmol) e 4-benzil cicloexanona (940 mg, .5 mmol) era cicloexano (80 .ml) e CH2Cla (20 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 5% em hexanos) e por 20 recristalização subsequente de etanol/CH2Cl2 (19:1) para fornecer trioxolano OZ156 (825 mg, 47%) como um sólido incolor. pf 87-89°C (etanol/CH2C12, 19:1); RMN-1H(500MHz,CDClj) δ 1,18-1,37(m,2H), 1,49-2,20(m,21H), 2,50(d,J=7,2Hz,2H) , 7, 09-7,40 (m, 5H) :. 13C (125,7MHz, CDClj δ 26,49, 26,88, 29,93, 34,15, 34,78, 34,79, 36,39, 36,81, 38,16, 42,89, 108,94, 111,19, 125,78, 128,16, 129,07, 140,86, Analise Calculada para CJ3HMD5: C, 77,93; H, 8,53. Encontrado: C, 78,17; H, 8,45. Adamantano - 2 — espiro -3' - 8' - [ (4-metila-l'- piperazinila) çarbonila]- 1',2r, 4'-trioxa-8'-azaspiro (4.5]decano (OZ157). A utna solução de OZ8Ó (3Ó1 mg, 1 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em CH2C12 (7 ml) a 0°C foi 5 adicionado 4- metila- 1-cloridra.ro de cloreto de piperazinecarbonila (220 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a rt por IS h, diluída com CHSC1, (10 ml) , lavada com água (2 x 1.0 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre MgSQ49 e concentrada. Cristalização do resíduo de etanol forneceu 10 trioxolano OZ157 [105 mg, 27%) çomo um sólido incolor, pf 146-148®Ç (etanol); RmÍ-'H (500MHz, CDC1,) δ 1,61-2,09(m,18H), 2,30(s,3H), 2,31- 2,48(m,4H), 3,21-3,47(m,8H): 13C(125,7MHZ,CDC13) δ 26,61, 27,01, 34,52, 34,85, 34,95, 36,59, 36,87, 44,77, 46,14, 46,87, 54,91, 107,24, 112,04, 163,68. Analise Calculada paira C21H33N3O4: C, 64,42; H, 8,50,; N, 10,73. Encontrado: C, 64,34; H, 8,37; N, 10,61. Cloridrato de adamãntano-2-esp.iro-3'-8' - (1' - piperidinila)-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ159). A 20 uma solução de OZ05 (555 mg, 2 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foram adicionados piperidina (187 mg, 2,2 mmol) e ácido acético (10 gotas) . A mistura de reação foi agitada em rt por 15 min. antes da adição de triacetóxi boroidreto de sódio (677 mg, 3,2 mmol). A mistura foi agitada por 5 h antes de ser resfriada bruscamente com 1 M NaOH aq. (2 ml) . A mistura resultante foi extraída com CHJC12 (40 ml) , lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (2 x 10 ml), seca sobre MgSO, e concentrada. o resíduo foi dissolvido em éter (2 ml) , tratado com 2M HC1 etéreo em excesso, e filtrado para fornecer trioxolano 0Z159 (460 mg, 60%; mistura 1:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 128°C dec (éter); RMN-XH (500MHz, CDC13) & l,39(br s,lH>, 1,58-2,20(m, 23H) , 1,21- 5 2,60(m,4H), 2,78(br s,2H), 3,ll(br s,lH), 3,28-3,59(m, 2H) , 11,94 (br s,lH): 1JC (125-, 7MHz, CDC1S). δ 22,53, 22,59, 22,73, 23,33, 23,43, 26,37, 26,40, 26,78, 32,65, 32,81, 34,66, 34,69, 34,72, 34,91, 36,28, 36,64, 49,77, 49,98, 63,81, 64,20, 106,50, 106,56, 112,20, 112,37. Analise Calculada para C21H31C1NO5 • 0,25H-0: C, 64,93; H, 8,95; N, 3,61. Encontrado: C, 64,48; H, 8,59; N, 3,63. Cloridrato de adamantano-2-espiro-3'-8'- (benzilamino) -1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ160). A 15 uma solução de OZ05 (555 mg, 2 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foram adicionados benzilamina (236 mg, 2,2 mmol) e ácido acético (10 gotas) . A mistura de reação foi agitada em rt por 15 min. antes da adição de. triacetóxi boroidreto de sódio. (677 mg, 3,2 mmol). A mistura foi agitada por 5 h 2:0 antes de ser resfriada bruscamente com 1 M NaOH aq. (2 ml) . A mistura resultante foi extraída com CH2C12 (40 ml) , lavada çom água (2 x 10 ml) e salmoura (2 x 10 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada. o resíduo foi dissolvido em éter (2 ml), tratado com 2 M HC1 etéreo em excesso e filtrado para 25 fornecer trioxolano QZ160 (567 mg, 70%, mistura 2:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 160°C dec (éter); RMN-1H(500MHz,CDClj) δ 1,42-2,31(m,22H), 2,78-2,89(m,1H), 3,91-4,19(m,2H), 7,31-7,46(m,3H), 7,59-7,71(m,2H), 10,Q0(br s,2H): UC(125,7MHz,CDC1,) δ 25,95, 26,53, 26,89, 32,21, 34,78, 34,92, 36,38, 36,45, 36,81, 47,82, 53,65, 106,71, 106,79, 111,72, 112,33, 129,07, 129,12, 129,30, 129,35, 130,25, 130,51, 130,57. Analise Calculada para C23H32C1NO3: C, 68,05; H, 7,95; N, 3,45. Encontrada: C, 67,89; H, 7,71,- N, 3,35. Adamantano- 2 - espiro-3'-8'-[[3'-(4'-morfolinila) propila] amino]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (0Z161). A uma solução de OZ05 (553 mg, 2 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 10 ml) foram adicionados 4-(3-aminoprαpila) morfolina (317 mg, 2,2 mmol) e ácido acético (10 gotas). A mistura de reação foi agitada em rt por 15 minutos antes da adição de triacetóxí boroidreto de sódio (677 mg, 3,2 mmol). A mistura foi agitada por 4 h antes de ser resfriada 15 bruscamente com 1 M NaOH aq. (2 ml) . A mistura resultante foi extraída com CH,C1S (40 ml) , lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (2 x 10 ml), seca sobre MgS04e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em éter (2 ml) , tratado com 2 M HCl etéreo em excesso, e filtrado para fornecer trioxolano 0Z161 (552 mg, 68%, mistura 1:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 70-72’C (éter); RMN-H (500MHz,CDClj) δ 1,31-2,20 (m,24H) , 2,32-2,60 (it, 7H) , 2,61-2,78(m,2H), 3,62-3,83(m,4H): WC (125,7MHz, CDClj. δ 26,29, 26,70, 26,77, 26,81, 29,61, 30,02, 31,97, 32,42, 34,55, 34,59, 34,63, 34,70, 36,15, 36,20, 3'6,61, 43,27, 45,76, 46,00, 53,62, 53,64, 54,62, 54,86, 57,31, 57,42, 66,80, 108,35, 108,39, 111,05, 111,34. Analise Calculada para C2}H3l)NaO?: C, 67, 95; H, 9,42; N, 6,89. Encontrado: C, 67,84; H, 9,30; N, 6,68. Cloridrato de adamantano-2-espiro-3'-8' - (cicloexil amino)-1/,2' , 4'-trioxãspiro .[4,5] decano (OZ162)A uma solução de OZ05 (555. mg, 2 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foram adicionados cLcLoêxilamina (218 mg, 2,2 mmol) e ácido acético (10 gotas) . A mistura de reação foi agitada em rt por 15 min, antes da adição de triacetóxi boroidreto. de sódio (677 mg, 3,2 mmol) . A mistura foi agitada por 5 h antes de ser resfriada bruscamente com 1 M NaOH aq. (2 ml) . A mistura resultante foi extraída com. CHaCl2 (40 ml), lavada com água (2 x 10 ml) é salmoura (2 x 10 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em éter (2 ml), tratado com 2M HC1 etéreo em excesso, e filtrado para fornecer OZ162 (516 mg, 65%; mistura 1:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 240°C dec (éter); RMN-^H (500MHz, CDCl,) δ 1,26(br s,2H), 1,55-2,42 (m, 30H) , 2,97- 3,.21(m,2H), 9,33(br S,1H), 9,37 (br S,1H) : uC(125,7MHz, CDClj) δ 24,33, 24,87, 26,56, 26,90, 26,97, 29,45, 32,58, 34,80, 34,82, 34,94, 36,39, 36,51, 36,85, 20 52,70, 54,89, 55,12, 106,82, 106,91, 111,67, 112,32. Analise Calculada para Ca 2HMClNOa : C, 66,39; H, 9,12; N, 3,52. Encontrado: C, 66,28, H, 8,97; N, 3,54. Clpridrato de cis-adamantano-2-espiro-3*-8'- (aminometila)-1',2',4'-trioxãspiro [4.5]decano (CZ163). Uma 25 solução de 0Z14 6 (42 3 mg, 1 mmol) e mcnoidratc de hidrazina (150 mg, 3 mmol) em clorofórmio (9 ml) e metanol (1 ml) foi aquecida a 55°C por 48 h. A mistura de reação foi resfriada até rt e filtrada para remover subprodutos sólidos. filtrado foi lavado oom ãgua (10 ml) e salmoura (10 ml) , seco sobre MgSO,, filtrado, e concentrado. O sólido foi dissolvido em éter (10 ml), tratado com IM HC1 etéreo (1,2 ml), e filtrado, A recristalização de éter forneceu trioxolano OZ163 (80 mg, 24%) corno um sólido amarelado, pf 146°C dec (éter); RMN-XH(500MHz, CDClj) δ 1,23-1,42 (m, 2H) , 1,59-2,20 (in,21H) , 2,86(br s,2H), 8,35(br s,3H): “Cilas,7MHZ,CDC13)δ 26,45, 26,86, 27,61, 33,27, 34,45, 34,76, 36,37, 36,77, 39,25, 44,88, 107,92, 111,52. Analise Calculada para C^HjjClNOj; C, 61,90; H, 8,56; N, 4,25. Encontrado; C, 59,83; H, 8,21; N, 5,07. cis-adamantano - 2 - espiro -3' - 8* - [4'-(etóxi carbonila) fenila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ164). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (1,10 g, 6,2 mmol) e 4-[4-(etóxi carbonila) fenil] cicloexanona (1,70 g, 6,2 mmol) em pentano (100 ml) e CH2C1J (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral,. 0 produto bruto foi purificado, por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano QZ164 (1,60 g, 63%) como um sólido incolor, pf 129-132 °C (hexanos/éter 9:1); RMN-’HCSOOMHz. ejDClj) δ 1,38 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,63-2,22 (m, 22H) , 2,56-2,71(m,lH), 4,36 (q, J=7,2Hz, 2H) , 7,27 (d, J=7,8Hz, 2H) , 7,96 (d,.J=8,0Hz,2H). : 13C (125,7WHz, CDClj). Ô 14,34, 26,49, 26,89, 3.1,18, 34,59, 34,80, 36,42, 36,80, 42,99, 60,76, 108,18, 111,51, 126,77, 128,54, 129,74, 151,39, 166,57. Analise Calculada para C25H.2O5: C, 72,79/ H, 7,B2. Encontrado: C, 72,83; H, 7,90. cis-adarπantano-2-espiro-3 '-8 ' - (4'-carbõxi fenil) - 1' ,2' ,4'-trioxaspiro [4.5] decano (0Z1.65) - Uma mistura de OZ164 (1,38 g, 3,35 mmol), KOH (1,13 g) , THF (30 ml), 5 metanol (30 ml) e água (6 ml) foi aquecida a 50°C por 2 h. A mistura foi concentrada a 1.0 ml, diluída eσm água (50 ml) e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada com 1 M HCl aq. até pH = 2 e o sólido resultante foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ165 10 (1,08 g, 84%) como um sólido incolor, pf 157°C dec; RMN-lH (500MHz, CDClj ô 1,63-2,22, (m, 22H) , 2,57-2,72 (m., 1H) , 7,31(d,J=8,3Hz, 2H), 8,03(d,J=8,1Hz,2H); 13C (125,7MHz, CDClj δ 26,49, 26,90, 31,14, 3.4,58, 34,81, 36,43, 36,80, 43,10, 108,14, 111,54, 126,99, 127,23, L30,46, 15 152,54, 171,45. Analise Calculada para C23H2SOg: C, 71,8.5; H, 7,34. Encontrado: C, 71,68; H, 7,33. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[[4'-(etóxicarboni- la)fénóxi]metila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]deσano (OZ166). A uma solução de OZ199 (0,59 g, 2,0 mmol), trifenil fosfina 20 (0, 63 g, 2,4 tnmolO, e 4-hidróxi benzoato de etila (0,50 g, 3,0 mmol) em THF (12 ml) a 0°C foi adicionado em gotas uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (0,65 g, 3,2 mmol) em THF (0,5 ml) . A mistura foi então aquecida a rt e agitada em rt por 2 h. antes da remoção dos solventes. o 25 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 20% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ166 (0,65 g„ 73%) como um sólido incolor, pf 142-143°C (hexanos/éter 9:1); RMN-XH (50 0MHz, CDCl^) δ 1, 38 (t, <1=7,2Hz, 3H) , 1, 30-1,58 (tn, 2H) , 1,60-2,21(m,21H), 3,82 (d,J=5,9Hz,2H), 4,34 (:q, J=7,2Hz, 2H) , 6,88(d,J=9,OHz,2H), 7,97(d,J=S,8Hz,2H): 13C (12 5,7MHz, CDC13) S 14,35, 26,48, 26,85, 26,87, 33,72, 5 34,78, 34,80, 36,14, 36,40, 36,79, 60,58, 72,43, 108,64, 1.11,41, 113,97, 122,84, 131,50, 162,75. Analise Calculada para CJ5H54Oβ: C, 70,56,- H, 7,74. Encontrado: C, 70,72; H, 7,76. trans-adamantano-2-espiro -3'-8‘- ftalimidometila- 10 1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ167). Para o isomer principal (cis), vide 0Z146, Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (2,23 g, 12,4 mmol) e 4 - fta]: midomet.il cicloexanona (3,20 g, 12,4 mmol) em pentano (100 ml) e CH2C12 (50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em hexanos e CH2C12 a 40% em hexanos) para fornecer trioxolano 03167 (0,16 g, 3%) como um sólido incolor, pf 140-142’0 (etanol); RMN^H (500MHz, CDC1,) δ 1,40-2,17(m,23H), 3,60 (d, J=7,5Hz, 2H) 20 7,68-7,75(m,2H), 7,82-7,88t i3C(125,7MHz,CDCl3) 5 26,63, 27,03, 27,69, 33,46, 34/99, 35,71, 36,51, 36,93, 42,98, 108,58, 111,74, 123,25, 132,19, 133,91, 168,52. Analise Calculada para C2SH2SNO5: C, 70, 90;,- H, 6,90; N, 3,31. Encontrado: C, 70,75; H, 7,03; N, 3,25. Adamantane -2- espiro -3'~ 1',2’,4'd 9’,10f,12' - hexaoxadis piro[4.2.4.2] tetradecano-lV-espiro-2''- adamantano (OZ169). Uma solução de oxima O-metila 2- adamantanona (1,80 g, 20 mmol) e 1,4-Cicloexanodioina (2,24 g, 20 mmol) em pentano (50 ml.) e CH3C12 (40 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano QZ169 5 (346 mg, 16%; mistura 2:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 156-158*C (hexanos); RMN-'-H(500MHz,CDCl-,) 8 1,92 (s , 8H) , 1,60-2,25(m, 28H) : nC(125,7MHz,CDC1,) δ 26,45, 26,83, 26,86, 31,57, 34,72, 34,75, 34,80, 34,84, 36,29, 35,31, 36,74, 107,65, 107,71, 10 111,72. Analise Calculada para C2eH3SÓP: C, 70,24 ; H, 8,16. Encontrado: C, 70,18; H, 8,28. Diicloridrato de adamantano-2-espiro-3.' -8' - [ (2',2' ,6',6'-tetrametila-4'-piperidinila)amino]-1',2' ,4' - trioxãspiro [4.5]decano (0Z171). A uma solução de OZ05 (555 15 mg, 2 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foram adicionados 4- amino-2,2,6,6-ertrametil piperidina (344 mg, 2,2 mmol) e ácido acético (10 gotas). A mistura de reação foi agitada em rt por 15 min antes da adição de triacetóxi boroidreto de sódio (677 mg, 3,2 mmol). A mistura foi agitada por 5 h 20 antes de ser resfriada bruscamente com 1 M NaCH aq. (2 ml) . A mistura resultante foi extraída com CH2C12 (40 ml) , lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (2 x 10 ml) , seca sobre MgSO4 e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em éter (2 ml), tratado com 2 M HC1 etéreo em excesso, e filtrado para 25 fornecer trioxolano 0Z171 (650 mg, 66%; mistura 1:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 165’dec (éter); RMN-^iδOOMHz^MSO-dβ) δ l,43(s,6H), l,45(s,6H), 1,46-2,37 (m,26H), 3,14-3,40(TC, 1H) , 3,55-3,79 (m, 1H) , 3,55-3,79 (ra,1H), 8,28-8,45(m,lH), 9,25-9,47(m,2H), 9,55-9,72(m,1H) ; llC(125,7MHz, DMSO-dJ δ 24,03, 24,07, 25,96, 26,38, 29,78, 31,70, 34,38, 34,43, 34,55, 35,81, 35,88, 36,22, 37,00, 45,66, 45,71, 50,74, 50,93, 56,22, 56,26, 107,42, 1.07,46, 5 111,13, 111,41. Analise Calculada para C?5H<4ClaNsQ3• 1,5H.2O; C, 57,90; H, 9,14; N, 5,40, Encontrado: C, 5.7,65; H, 8,74;. N, 5,36. Cloridrato de adamantano-2-espiro-3'-8'-oxo- 1', 2',4'-trioxaspiro [4.5jdecano amidinoidrazona (OZ172).. A 10 uma solução de OZ05 (555 mg, 2 mmol) em THF ill ml), água (3 ml) e etanol (3,5 ml) foram adicionados 2M HCl ag. (1,5 ml) e bicarbonato de aminoguanidina (299 mg, 2,2. mmol) . A mistura foi agitada em rt por 3.0 h antes da remoção dos solventes. 0 resíduo foi triturado com etanol (10 ml) e o 15 precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com THF para fornecer trioxolano OZ172 (476 mg, 64%) como um sólido incolor, pf 15Q°C dec (etanol); RM*í-xH (500MHz, CDC13) δ 1,46-2,27 (m, 18H) , 2,42-2,61 (m, 2H> , 2,62-2,83(m,2H), 6,34(s,lH), 7,63(br s,2H), 7,91(s,1H), 20 10, 95 (6,1H.) : UC(125,7MHz,CDClj δ 24,83, 26,37, 26,77, 31,72, 32,49, 33,62, 34,70, 34,74, 34,84, 36,23, 36,26, 107,26, 112,57, 156,57, 157,93. Analise Calculada para C17HÍ7C1N4Q3C, 55,05; H, 7,34; N, 15,11. Encontrado: C, 55,14; H, 7,51; N, 15,30. Adamantano-2 -espiro-3' -8' - [ (me.tóxi acetila) benzilamino]-12',4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ173). A uma solução de OZ160 (342 mg, 0,84 mmol) em CH3C12 (10 ml) a 0BC foram adicionados trietilamina (255 mg, 2,53 mmol) e cloreto de metóxi acetila (137 mg, 1,26 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 16 h,, diluída com CH2C12 (10 ml) , e lavada com água (10 ml) e salmoura ,(10 ml) , A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO. E concentrada. 0 resíduo foi triturado com éter para fornecer trioxolano 0Z173 (110 mg, 30%, mistura 3:2 de dois diastereômeros) como um sólido incolor. pf 132-134 °C (éter); RMN^H (500MHz, CDClj) δ 1,47-2,20 (m,22H) , 3,38 (s, 1,8H) , 3,48(s, 1,2H), 3,99(3, 1,2K), 4,23(s, 0,8H), 4,46(s, 1,2K), 4,55(8, 0,8H) , 4,42-4,58 (m, 1J-J) , 7, C9-7,46 (m, 5H) : nC(125,7MHZ,CDC1S)δ 26,41, 26,80, 26,87, 27,11, 28,74, 33,31, 33,54, 34,67, 34,74,. 34,93, 36,29, 36,72, 44,76, 45,52, 51,71, 55,36, 59,20, 71,54, 72,30, 107,56, 111,65, 15 125,61, 126,74, 127,10, 127,30, 128,33, 128,78, 137,93, 139,04, 169,30, 169,82. Analise Calculada para Cí6HJSNOst C, 70,72; S, 7,99; U, 3,17. Encontrado: C, 70,76; H, 8,02; N, 3,08 . Adamantano-2-espiro-3'-8'-[(metóxi acetila) çicloexil amino]-1',2',4'- trioxaspiro [4.5]decano (OZ174). A uma solução de OZ162 (330 mg, 0,83 mmol] em CH2C12 (1.0 ml) a 0°C foram adicionados trietil amina (251 mg, 2,49 mmol) e cloreto de metóxi acetila (135 mg, 1,2.4 mmol) . A mistura resultante foi agitada em rt por 16 h, diluída com CH5C12 (10 25 ml) , e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e concentrada. 0 resíduo foi triturado com éter para fornecer trioxolano 0Z174 (109 mg, 30%, mistura 4:1 de dois diastereômeros) como urn. sólido incolor, pf 140-142’0 (éter); RMN^HÍ 500MHz, CDC13) δ 1,02-2,20 (m, 30H) , 2,3.2-2,72 (m, 2H) , 2,81-3,05(m,lH), 3,40(3,. 2,4H) , 3,42(3, 0,6H), 3,48-3,69 (m,lH), 4,02(s, 1,6H), 4,Q3(m, 0,4H): (125,7MHz, CDC1,) δ 25,25, 26,00, 26,44, 26,84, 27,89, 29,77, 33,50, 34,21, 34,77, 36,32, 36,73, 55,51, 56,10, 58,84, 73,12, 73,71, 107,39, 107,52, 111,83, 168,17. Analise Calculada para C2SH3,NO.: C, 69,25; H, 9,07; N, 3,23. Encontrado: C, .69,12; H, 9,06; N, 3,23. cis-Adamantano-2-esp±ro-3'-8'-(2'-hidróxi amino- 2'-oxoetila)-12',4'-trioxaspiro [4.5] decano (0Z175). A uma solução de 0Z78 (322 mg, 1,0 mmol) era éter (10 ml) a 0°C foraπi adicionados trietilamina (202 mg, 2 nmol) e cloroformato de etila (217 mg, 2 mmol). A mistura foi agitada a 0’C por 15 min antes da adição de uma solução recentemente preparada de hidroxilamina. [Uma suspensão de cloridrato dé hidroxilarair.a .(170 mg, 2,48 mmol) e bicarbonato de sódio (203 mg, 2,48 mmol) em metanol (5 ml) foi agitada em rt por 15 min. 0 sobrenadante foi utilizado 20 como se encontra.] A mistura resultante foi agitada em rt por 12 h, diluída com éter (10 ml) , lavada com água (10 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, metanol a 5% em CH2Cla) e por recristalização subsequente de 25 etanol para fornecer trioxolano OZ175 (95 mg, 28%) como um sólido incolor, pf 138-140°C (etanol); RMN-3H (500MHz, DMSO-dJ S 0,81-1,27(m,3H), 1,40-2,19 (m, 22H) , 8,65 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) : UC(125,7MHz, DMSO-dj) δ 25,84, 26,25, 29,40, 32,60, 33,35, 34,26, 35,81, 36,13, 38,68, 108,33, 110,44, 167,91. Analise Calculada para C, 64,07; H, 8,07; N, 4,15. Encontrado: C, 64,11; H, 8,10; N, 3,97. cis-Adamatano-2-espiro-3'-[(4'-carbóxi fenóxi) metila]-1',2',4'-trioxaspiro [4,5]decano (OZ176). Uma mistura de OZ166 (0,30 g, 0,68 mmol), KOH (0,38 g) , THF (10 ml) , metanol (10 rnl) e água (2 ml) foi aquecida a 50°C por 3 h. A mistura foi concentrada a 5 ml, diluída com água (15 10 ml) e acidificada com 1 M HCl aq. (1 ml) . O sólido resultante foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ176 (0,21 g, 75%) como um sólido incolor, pf 165-168’Ç; RMN^HÍ500MHz, DMSO-dJ δ 1,15-1,27 (m, 2H) , 1,50-2,17(m,21H), 15 3,88 (d,J=6,2Hz,2H), 7,00 (d, <J = 8,8Hz, 2H) , 7,87 (d, J=8,3Hz,.2H) ; wC(125,7MHz, DMSQ-d6) δ 25,99, 26,40. 26,53, 33,27, 34,45, 35,35, 35,95,. 36,26, 72,09, 108,70, 110,71, 114,41, 123,04, 131,50, 162,47, 167,15. Analise Calculada para C24H3βO6: C, 69,54; H, 7,30. Encontrado: C, 69,67; H, 7,21. cis-adamantano-2-espiro -3'- 8' - (1'H-l',2',4' - triazol-1'-ilmetila)-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (0Z177). A uma suspensão de NaH a 60% (.0,08 g, 2 mmol) em DMF (4 ml) sob nitrogênio a 0°C foi adicionada uma solução de 1,2,4-triazol (0,14 g, 2 mmol) em DMF (4 ml) . A mistura 25 foi agitada por 30 min. antes de uma solução do. metanosulfonato de OZ119 (0,37 g, 1,0 mmol) em DMF (4 ml) ser adicionada em gotas. A mistura foi aquecida a 50°C por 2 h antes, de ser resfriada bruscamente com água (40 ml) e então extraída com acetato de etila (3 x 30 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3 x 30 rnl) , secos sobre MgSO,, filtrados e concentrados. Cristalização do resíduo de hexanos./éter (4:1) forneceu trioxolano OZ177 (0,21 g, 61%) como um sólido incolor. pf 123-124°C (hexanos/éter 4:1); RMiMHÍ500MHZ, CDC1,) ô 1,17-1,42(m,2H), 1,50-2,19 (m, 21H) , 4,02 (d,J=7, 0Hz,2H) , 7,95(3,111), 8,02(s,lH); 13C (125,7MHz, CDClj) ê 26,43, 26,82, 27,48, 33,43, 34,75, 36,35, 36,47, 36,73, 54,84, 108,19, 111,57, 143,35, 152,10. Analise Calculada para C1StH„N3O33 C, 66,06; H, 7,88; N, 12,16. Encontrada: Ç, 65,86; H, 8,06; N, 11,89.. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[(4-metileulfonila) fenila]-1',2',4'-trioxãspiro (4.5]decano (OZ178). Uma 15 solução de oxima 0-metila 2-adamantanona (0,54 g, 3 mmol) e 4-[4-(metilsulfonila) fenila] cicloexanona (0,75 g, 3 mmol) em pentano (50 ml) e CH2C12 (.50 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, 20 acetato de etila a 30% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ17B (0,22 g, 18%) como um sólido incolor, pf 132-135°C (hexanos/CH2C12 4:1); RMN-XH (50014Hz, CDC1J δ 1,62-2,19(m,22H), 2,60-2,74 (m, 1H) , 3,04(s,3H), 7,40(d,J=8,3Hz,2H), 7,86(d,J=8,OHz,2H): 13C (125,7 MHz, CDClj) δ 26,48, 26,88, 31,14, 34,48, 34,80, 36,43, 36,78, 42,94, 44,53, 107,95, 111,64, 127,59, 127,80, 138,45, 152,59. Analise Calculada, para C23H3eO5S: C, 66,00; H, 7,22. Encontrado: C, 66,08; H., 7,16. cloridrato de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-(1'H- imidazol -1 ’ -ilmetila) -1' ,2' , 4 ' -trioxaspiro [4 -5] decano (OZ179). A uma solução de 0Z145 (1,08 g, 3,1 nmol} em éter (80 ml) foi adicionado 1 M HC1 etéreo (3,5 ml). 0 5 precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ179 (1,14 g, 97%) como um sólido incolor, pf 153-156 °C,‘ RMN-Mí500MHz,CDC14J δ 1,19-1, 46 (m,2H) , 1, 50-2,19 (m,21H) , 4,24(hr S,2H), 7,15(s,lH), 7,42 (s,lH), 9,7 0. (s, 1H) , 1.5,94(br 10 S,1H): tJC(125,7MHz, CD.C1,) δ26,38, 26,77, 27,26, 33,20, 34,71, 36,29, 36,68, 37,17, 54,75, 107,85, 111,62, 119,72, 121,22, 135,82. Analise Calculada para C,,,H5Ç)C1N,O,: C, 63,06; H, 7,67; N, 7,35. Encontrado: C, 63,21; H, 7,63; N, 7,30. Cloridrato de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-Í4'- (4',5z-diidro-4' ,4'-dimetila-2'-oxazolila) fenila]-1',2',4'- trioxaspiro [4.5] decano (0Z18Ó). A uma solução de ÒZ154 (0,21 g, 0,48 mmol) em éter (9 ml) e CH2C12 (1 ml) foi adicionado 1 M HC1 etéreo (0,5 ml). 0 precipitado 2Ó resultante foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ180 (0,20 g, 88%) como um sólido incolor, pf 143-145°C; RÍ9N-"H (50 OMHz , cDClj :0' 1,5'8 2,25(m,28H), 2, 58-2,80 (m,lH) , 8,40(br s,2H): 26,84, 27,19, 30,87, 34,37, 63,92, 83,36y 107,83, 111,59, 27, 168,98. Analise Calculada 7,65; N, 2,95. Encontrado: C, RMN-lH (500MHz, CDClj) δ 1,58- 4,69(br S,2H), 7,44(br S,2H), 25 ”C(125,7MHz, CDC13) δ 26,44, 34,76, 36,39, 36,74, 43,21, 117,60, 128,16, 131,38, 156, para C^ClNOj.: Ç, 68,41; H, 68,26; ff, 7,80; N, 2., 90, citrato de cis-adamantano-2-espiro-3'-B'- (aminómetiLa) -l:í,21,4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ181). Etapa 1. Uma solução de OZ146 (1,00 g, 2,36 mmol) e monòidrato de hidrazina {0,5.0 g, 10 mmol) em clorofórmio (22,5 ml) e metanol (2,,5 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 55®C por 25 h. A mistura de reação foi resfriada até rt e filtrada para remover subprodutos sólidos. O filtrado foi lavado cbm água (10 ml) e salmoura <10 ml) , seco sobre 1Q. MgS04, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado põr cromatografia instantânea (sílica gel, CHCljVMeOH/EtjN;, 90:10:1) para fornecer cis-adamantano-2- espiro-3'-8(aminometila)-12',4'-trioxaspiro [4.5] decano (.0,63 g, 91%) como um sólido incolor. RMN^H]500MHz, DMSO-de) S 1,14-1,22.(m, 2H) , 1,30-1,40 (m, 2H) , 1,60-2,10 (m,21H),, 2,55(dyJ=6,6Hz,2H) . Etapa 2. A uma solução da aminã acima (0,40 g, 1,36 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionada uma solução de ácido cítrico (0,25 g, 1,30 mmol) em acetona (10. ml). A 20 mistura foi agitada em rt por 30 min e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e tratado com éter (25 ml) . O precipitado resultante foi coletado por filtração, redissolvido em metanol (5 ml) e concentrado para fornecer trioxolano QZ181 (0,30 g, 45%) como um sólido incolor, pf 75-77“Ç; RMN-:H(500MHz, DMSO-d^) δ 1, 04-1,21 (m, 2H).,. 1,56-2,04 (m, 21H) , 2,53(AB sistema,4H), 2,69 (d, J=7,3Hz,2H) , 7,78(br s,3H), 11,50(br s,2H); “C(125,7MHz, DMSO-de) § 25,95, 26,37, 27,10, 33,01, 33,88, 34,40K34,42, 35,90, 36,23, 43,61, 44,43, 71,35, 108,2», 110,81, 171,39. Analise Calculada para C23Ha5NOia• 0,4H,O; C, 55,52; H, 7,36; N, 2,82. Encontrado: C, 55,25; H, 7,25; N, 2,66 , Adamantano-2-espiro -3'-8'- [ [2'- d'H-intidazol-i'- ila)etáxi]çarbonila] -l',2’,4‘- trioxãspiro [4.5] decano (OZ182). A uma solução de 0Z72 (0,31 g, 1,0 mmol), trifenil fosfina (0,26 g, 1,0 mmol) e 1-(2-hidróxi etila) imidazol (0,11 g, 1,0 mmol) em THF (10 ml) a 0'C foi adicionada em 10 gotas uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (0,20 g, 1,0 mmol) em THF (2 ml) . A mistura foi então aquecida até rt e agitada em rt por 16 h antes da remoção dos solventes. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, metanol a 1% em cloreto de metileno) para fornecer trioxolano OZ182 (.0,21 g, 52%; mistura 3:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 75-76°C (éter/hexanos 1:1) RMN-lH(50QMHz,C33Clj) § 1,60-2,18:(m,22H) , 2,25-2,48 (rri, 1H) , 4,20(t,J=5,3Hz,2H), 4,33 .(t, J=5,1Hz, 2H) , 6,94(θ,lH), 7,09 (s,1H) , 7,57(s,lH): l3C(125,7MHz,ÇDClj) δ 26,11, 26,27, 26,44, 26,84, 26,87, 33,21, 33,40, 34,75, 34,76, 34,78, 34,81, 36,35, 36,37, 36,75, 36,70, 41,15, 45,87, 63,06, 107,65, 108,11, 111,38, 111,61, 119,02, 129,31, 137,33, 174,34. Analise Calculada 25 para ; C, 65,65; H, 7,51; N, 6,96. Encontrado: C, 65,86; 0, 7,58; N, 6,78. cis-adamantano-2-espiro-3 r-8’-[4'-[(hidróxi amino) çarbonila] fenila]-124'-trioxãspiro [4.5]decano (OZ183), Uma mistura de cloroformato de etila (0,13 g, 1,2 mmol), 0Z165 (0,41 g, 1,0 mmol), e trietilamina (0,13 g, 1,3 mmol), éter (5 ml), THF (5 ml), e DMF (5 ml) foi agitada a 0"C por 1 tu O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi S adicionado a uma solução recenteniente preparada de hidroxilamina. [A uma suspensão de KOH (84 mg, 1,5 mmol) em metanol (1 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,10 g, 1,5 mmol) em metanol (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 min e 10 filtrada para remover subprodutos sólidos. O filtrado foi utilizado como se encontra.] A mistura resultante foi agitada em rt por 1 hora e concentrada. O produto bruto foi triturado com clorofórmio (6 ml) a 45°C por 10 min e resfriado a rt. 0 precipitado foi coletado por filtração e 15 recristalizado de clórofórmio/metanol (2:1) para fornecer trioxolano OZ183 (0,13 g, 33%) como um sólido incolor, pf 167-168°C (clorofórmio/metanol 2:1); RMN^H (50.0MHz, DMSO-dβ) δ 1,40-2,17(m,22HJ, 2,57-2,80 (m,1H), 7,29(d,J=7, 8Hz,2H), 7,67(d,J=7,8Hz,2H), 8,95(s,lH), 11,14 ÍS,1H): uC(125,7MHz, DMSÕ-ds) δ 26,03, 26,44, 31,06, 34,21, 34,48, 36,01, 36,30, 41,61, 108,26, 110,83, 126,82, 127,25, 130,92, 149,41, 164,47. Analise Calculada para C.2JH23N0s: C, 69,15; H, 7,32; N, 3,51. Encontrado: C, 68,89; H, 7,30; N, 3,70. Cloridrato de adamantano-2-espiro-3'-8'- [(ciclopropil metila) amino]l-l',2', 4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ184). A uma solução de OZ.05 (555 mg, 2 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foram adicionados ciclopropanometil amina (156 mg, 2,2 mmol) e ácido acético (10 gotas) . A mistura de reação foi agitada em rt por 15 min antes da adição de triacetóxi boroidreto de sódio (6,77 mg, 3,2 mmol). A mistura foi agitada por 5 h antes ser resfriada 5 bruscamente com 1 M NaOH aq. (2 ml) . A mistura resultante foi extraída com CHjClj (40 ml) , lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura. (2 x 10 ml), seca sobre MgSO., e concentrada. 0 resíduo foi di.ssólvido em éter (2 ml) , tratado com 2 M HCl etéreo em excesso, e filtrado para fornecer trioxolano OZ184 10 (401 mg, 54%; mistura 1:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 110°C dec (éter); RMN-'H (,500MHz, CDClj δ 0,39-0,60 (tn, 2H) , 0,, 61-0,85 (m,2H) , 1,22-1,43(m,1H) , 1,59-2,45(m,22H), 2,76-3,02(m,2H), 3,08- 3,35(tti,lH), 9,65(br s,2H): «C (125, 7MHz, CDClJδ 4,83, 4,87, 7,06, 7,13., 25,87, 25,94, 26,37, 26,73, 26,77, 32,29, 34,67, 34,70, 34,79, 36,20, 36,28, 36,66, 48,93, 49,25, 54,42^ 54,6.0, 106,74, 106,75, 111,77, 112,28. Analise Calculada para Cí0Hâ2ClNO3: C, 64,94; H, 8,72; N, 3,79. Encontrado:, C, 6.5,18; H, 8,56; N, 3,83. Clcridrato de adamantano-2-espiro-3'-8'- (ciclopropil amino)-1', 2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ185) . A uma solução de 0X05 (555 mg, 2 mmol) em 1,2- dicloroetano (10 ml) foram adicionados ciclopropil amina (125 mg, 2,2 mmol) e ácido acético (10 gotas) . A mistura de reação foi agitada em rt por 15 min., antes da adição de triacetóxi boroidreto de sódio (677 mg, 3,2 mmol). A mistura foi agitada por 5 h. antes de ger resfriada bruscamente com. 1 M NaOH aq. (2 ml.)-. A mistura resultante foi extraída com CH2C12 (4.0 ml) , lavada com água (2 x 10. ml) e salmoura (2 x 10 ml), seca sobre MgSO, e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em éter (2 ml), tratado com 2M HC1 etéreo em excesso, e filtrado para fornecer trioxolano OZ185 5 (348 mg, 49%; mistura 1:1 de dois diastereômeros) como um sólido incolor, pf 102-103“C dec (éter); RMN-XH(500MHz,CDC13) δ 0,69-1,05(m,2H), 1,20-1,45 (m, 2H) , 1^59-2,21(m,20H), 2,22-2,45(m,2H>„ 2,46-2,69(m,1H), 3,01- 3,39 (m, 1H) , 9,62(br s,2H); MCC^2:5,7MHg,C®©lj). δ 3,85, 26,21, 26,24, 26,40, 26,76, 26,80, 27,49, 27,94, 32,35, 34,70, 34,73, 34,86, 36,24, 36,32, 36,70, 56,85, 57,19, 106,76, 106,78, 111,84,. 112,34. Analise Calculada para C2âH33ClNO3: C, 64,12; H, 8,50; U, 3,94. Encontrado: C, 64,00; H, 8,38; N, 3,84. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[(metóxi acetila) amino] -1', 2',4'-trioxaspiro [4.5jdecano (OZ186). A uma solução de 0Z137 (550 mg, 1,74 mmol) em CH2C12 (10 ml) a 0°C foram adicionados trietil amina (.350 mg, 3,48 mmol) e cloreto de metóxi acetila (198 mg, 1,82 mmol). Á mistura 20 resultante foi agitada em rt por 16 h, diluída com CH2C12 (10 ml) e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 85% em hexanos) para fornecer trioxolano 25 0Z186 (379 mg, 6.2%) como um sólido incolor, pf 105-105°C (éter); RMN-:H (500MHz,CDCL,). δ 1,40-1,61 (m, 2H) , 1,62-2,21 (m, 20H) , 3,41(s,3H), 3,86(s,2H), 3,80-3,96(m,1H), 6,35-6,49 (m, 1H) : 13C (125,7MHz, CDClj) δ 26,34, 26,72, 29,67, 32,56, 34,64, 36,20, 36,63, 45,84, 58,94, 71,83, 107,53, 111,47, 168,65. Analise Calculada para C„H.2SNO5: C, 64,93; H, 8,32; N, 3,99. Encontrado-. C, 64,81; H, 8,31; N, 3,91. cis adamantano-2-espiro-3' -8' -[[ {dimetil amino) carbon;1] amino]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ187. A uma solução de OZ137 (550 mg, 1,74 mmol) em CH2C12 (10 ml) a 0“C foram adicionados trietil amina (352 mg, 3,48 mmol) e cloreto de dimetil carbamoila (197 mg, 1,82: mmol), A TO mistura resultante foi agitada em rt pôr 16 h, diluída com CH2C1J (10 ml), e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO.t e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 90% em 15 hexanos) para fornecer trioxolano OZ187 (346 mg, 57%) como, um sólido incolor, pf 142-144SÇ (éter); RMN-’-H (500MHz, CDClj δ 1,32-1,55 (m, 2H) , 1,62-2,21(m,20H), 2,88(s, 6H) , 3,62-3 t 85 (m, 1H) , 4,15-4,29 (m, 1H) : l!C (125,7MHz, CDC1J 5 26,42, 26,79, 30,67, 32,86, 34,72, 36,07, 36,28, 36,72, 47,91, 107,94, 111,45, 157,69. Analise Calculada para : C, 65,12; H, 8,63; N, 7,99. Encontrado: C, 65,30; H, 8,68; N, 8,06. Adamantano-2-espiro-3' -8' -.(4' -morfolinil çarbonila)-1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (OZ188). 25 A uma solução de OZ80 [301 mg, 1 mmol) e trietil amina (202 mg, 2. mmol) em CH2C12 ( 7 ml) a 0°C foi adicionado cloreto 4- morfolinecarbonila (17O mg, 1,1 mmol) . A mistura foi agitada em rt por 16 h, diluída com CH2C12 (10 ml) , lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml) , seca sobre MgSO4 e concentrada. Cristalização do resíduo a partir de etanol forneceu trioxolano OZ188 (310 mg, 82%) como um sólido incolor, pf 132-134”C (etanol).; RMN-XH (500MHz, CDClj.) S 1,60-2,21(m,1BH), 3,18-3,28 (m, 4H) , 3,29-3,58(m,4H), 3,60-3,82(m,4H): 13C(125,7MHZ,CDClj) δ 26,42, 26,82, 34,37, 34,82, 38,39, 36,70, 44,59, 47,41, 65,62, 107,03, 112,04, 163,66. Analise Calculada para C2,.H3l.N,O5: C, 63,47; H, 7,99; N, 7,40. Encontrado: C, 63,24; H, 7,84; N, 7,44. cis-adaπiantano-2-espiro-3 ' - 8 ' - [2 ' - (4 ' -morfolinila) -2'-oxoeti.la] -I'1,2' ,4'-trioxaspiro [4.5] decano (0Z189) . A uma solução de OZ78 (.322 mg, 1,0 mmol) em éter (10 ml) a 0°C foram adicionados trietilamina (202 mg, 2 mmol) e 15 cloroformato de etila (217 mg, 2 mmol) . A mistura foi agitada a O’C por 15 min. antes da adição de morfolina (175 mg, 2 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 12 h, diluída com éter (10 ml)., lavada com água (10 ml), seen sobre MgS04 e concentrada. 0 produto bruto foi purificado 20 por cristalização de etanol para fornecer trioxolano OZ189 (290 mg, 74%) como um sólido incolor, pf 118-120°C (etanol); RMN-iH(50 0MHz,CDClj) δ 1,16-1,35(m,2H), 1,60-2,16(m,21H) , 2,21(d, J=6,9Hz,2H), 3,38-3,54 (m,2H) , 3,55-3,82 (m,2H) ; 13C(125,7MHz,CDClj) δ 26,48, 26,86, 30,28, 33,26, 34,05, 34,79, 36,39, 36,79, 39,01, 41,93, 46,18, 66,66, 66,97, 108,58, 111,35, 170,67. Analise Calculada para C.UH.3NO5: C, 67,49; H, 8,50; N, 3,58. Encontrado: C, 67,46; H, 8,39; N, 3,34. Adamantano-2-espiro-3’-8'-(dimetil amiπosulfonila) -1',2',4'’trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (OZ190). A uma solução agitada de OZ80 (301 mg, 1 mmol) em CHaCl2 (10 ml) em rt foram adicionados trietil amina (0,4 ml, 3 mmol) e cloreto de dimetil amino sulfonila (0,13 ml, 1,2 mmol), A mistura foi agitada em rt por 3 h antes da remoção do solvente. O resíduo foi diluído com éter (15 ml), lavado com ãgua (2 x 10 ml), seco sobre MgSO4, econcentrado. Cristalização do resíduo de éter/hexanos (1:1) forneceu trioxolano OZ190 (3 01 mg, 81%) corno um sólido incolor, pf 104-106eC (éter / hexanos 1:1); RMN-*H (500MKz,CDCl3) δ 1,62-2,17 (m, 18H) , 2,82(s,6H), 3,29- 3,53(m,4H): l3C (125,7MHz, CÍ)C13) δ 26,40, 26,79, 34,24, 3.4,71, 34,80, 15 36,36, 36,67, 38,18, 44,51, 106,23, 112,25. Analise Calculada pára C17H2eN2OsS: C, 54,82,- H, 7,5:8; N, 7,52. Encontrado: G, 54,70; H, 7,38; N, 7,5.0. Cloridrato de adamantano-2-espiro-38'-amidino- l',2',4'- trioxa-8'-azaspiro (4.5]decano (02191). A uma 20 solução agitada de 0Z8Q (301 mg, 1 mmol) e trietil amina (202 mg, 2 mmol) em DMF (2 ml), e CH2C12 (2. ml) em rt foi adicionado N,N-diisopropil etil amina (130 mg, 2 mmol). Após adição de IH-pirazol-2-cloridrato de carboxamidina (147 mg, 1 mmol) , a mistura de reação se tornou uma suspensão. turva. A agitação continuou por 3 h durante cujo período a mistura de reação se tornou uma solução clara. A adição de éter seco (15 ml.) à solução acima produziu um precipitado incolor, que foi então filtrado e lavado com éter (3 x 5 ml) . 0 sólido coletado foi recristalizado de éter/CH2Cl, (3:1) para fornecer trioxolano OZ191 (302' mg, 88%) como um sólido incolor, pf 144-148°C (éter/CH^Cls, 3:1); RMN-XH (5.00MHz, DMSO-d6) δ 1,57-2,17(m, 18H; , 3,41-3,69 (m, 4H) , 5 7,72(s,4H): 13C.( 125,7MHz, DMSO-d6) δ 25,93, 26,31, 33,61, 34,3'8, 34,43, 35,76, 36,15, 43,39, 106,29, 111,74, 156,36. Analise Calculada para C^H^ClNjQj: C, 55,89; H, 7,62; KT, 12,22. Encontrado: C, 55,73; H, 7,54; N, 12,23. Adamantano-2-espiro-3'-8'-f(4'-clorofenil amino) çarbonila]-1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (0Z192) . A uma solução de OZ8Ó (301 mg, 1 mmol) e trietil amina (202 mg, 2 mmol) em CH2C12 (7 ml) a Õ-5°C foi adicionado isocianato 4-clorofenila (154 mg, 1 mmol) . A mistura de reação foi agitada em rt por* 16 h, diluída com CH2C12 (10 ml) e lavada com água (2 x 1.0 ml) e salmoura (10 ml ) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4. e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cristalização de metanol para fornecer trioxolano OZ192 (346 mg, 83%) como um sólido incolor, pf 2 0 132-134 °C (metanol); RMN-'H (500MHz, CI3C12) δ 1,61-2,17 (m, 18H) , 3,42-3,77 (m, 4H) , 6,43(s,lH), 7,17-7,37 (m,4H) • ”C(125,7MHZ,CDC13)δ 26,41, 26,81, 34,34, 34,73, 34,82, 36,38, 36,67, 42,34, 106,65, 112,32, 121,19, 128,20, 128,86, 25 137,53, 154,46. Analise Calculada para C2-E27C1N2O4: C, 63,08; H, 6,50; N, 6,69. Encontrado: C, 62,95; H, 6,36; N, 6,65. Adamantano-2-espiro-3'-8'-(4'-fluorofenóxi) - 1', 2J ,4'-trioxãspiro [4,5] decano (OZ193). Uma .solução de oxima O-metila 2-adamant anona (895 mg, 5 mmol) e 4-{4- fluorofenóxi) cicloexanona (950 mg, 5,1 mmol) em cicloexano (80 ml) e CH2C12 (20 ml) foi tratada com ozônio de apordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado: por 5' cromatografia instantânea (sílica gel, .éter a 5% em hexanos) e por recristali zação subsequente de etanol/CH3Clg (19.-1) para fornecer trioxolano 0Z193 (250 mg, 13%) como um sólido incolor, pf 1Q2-1O4°C (etanol/CHjClj 19:1) j RMN-1H(500MHz, CDClj δ 1, 57-2,21 (m,22H) , 4,29-4,41(m,1H), 6,79-6,89 (m, 2fí), 6,91-7,05(m, 2H) : ”C (125,7MHz, CDClj S 26,48, 26,88, 27,82, 30,06, 34,79, 34,85, 36,43, 36,79, 72,54, 108,22, 111,71, 115,87(d, J=23,3Hz), 117,44(d,J=8,2Hz) , 153,44, 157,34(d,J=239,0Hz) . Analise Calculada para C, 70,57; H, 7,27. Encontrado: C, 70,71; H, 7,33. Adamantano-2-espiro-3'- 8'-[(diisopropi1 amino) carbonila] -1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (OZ194). A uma solução de OZBO (301 mg, 1 mrnoll e trietil amina (303 mg, 3 mmol) em CH2Cla (10 ml) a. O-S’C foi adicionado cloreto 20 de diisopropi1 carbonila (164 mg, 1 mmol) . A mistura resultante foi agitada em rt. por 16 h, diluída com CH2C12. (10 ml), e lavada com água (2 x 10 ml.) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO.. e concentrada. 0 resídua foi purificado por recrístalização de metanol para fornecer trioxolano 0Z194 (290 mg, 74%) como um sólido incolor., pf 114-116*0 (metanol) : RMN-^lSQOMHz^DClJ δ 1,27 (d, J- 6,8Hz, 12H) , 1, 60-2,21 (m, 18H) , 3,11-3., 39(m,4H) , 3,60 (sep,.J=6,6Hz, 2H) : Meíl25,7HHz,CBCls) δ 21,57, 26,44, 26,84, 34,39, 34,72, 34,81, 36,40, 36,73, 45,26, 47,52, 107,59, 111,79, 163,59. Analise Calculada para C2aH3βN2D4: C, 67,32; H, 9,24; N, 7,14. Encontrado: 67,14; H, 9,13; N, 7,11. cis-adatnantano - 2 - espiro -3'-8'-[(terc-butil acetila) amino]-1',2' ,4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ195). A uma solução de OZ137 (550 mg, 1,74 mmol) em CH2C12 (10 ml) a O^C forara adicionados trietil amina (529 mg, 5,22 mmol) e cloreto terq- butil acetila (304 mg, 2,26 mmol). A mistura 10 resultante foi agitada em rt por 16 h, diluída com CH2C12 (10 ml), e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea [sílica gel, éter a 75% em hexanos) para fornecer trioxolano 15 OZ195 (335 mg, 51%) como um sólido incolor, pf 142-144°C (éter) ; RMN-^ (500MHz, CDCis) δl,02(s,9H), 1,30-1,51(m, 2H), 1,52-1,99 (m,20H), l,96(s,2H), 3,79-3,95(m,1H), 5,23-5,28(m,1H): UC (125,7MHz, CDClj) 5 26,44, 26,82, 29,77, 3.0,00, 30,79, 20 32,76, 34,76, 36,31, 36,74, 46,45, 50,69, 107,76, 111,63, 170,97. Analise Calculada para C22H3GN04: C, 69,99; H, 9,34; N, 3,71. Encontrado: C, 70,15; H, 9,38; N, 3,65. cis-adamant ano. - 2 -espiro-3'-β' -[ (3' -carbóxi -1' - oxopropila) amino]-1' ,2',4'-trioxaspiro [4.5] decano 25 (OZ196) . A uma solução de OZ13 7 (5S0 mg, 1,74 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) a 0sC foram adicionados trietil amina (350 mg, 3,48 mmol) e anidrido succínico (176 mg, 1,74 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 24. h, concentrada e triturada com água (3 x 10 ml) , hexanos (2 x 10 ml) e THF (5 ml) para fornecer trioxolano OZ196 (3 50 mg, 53%) como um sólido incolor, pf 122-124 °C (THF); RMN-’H(SOOMHz,DW:SO-d6) δ 1, 33-1,57 (m, 2H) , 1, 62-2,19(m,20H), 2,31-2,41(m,2H), 2,42-2,57(m,2H), 3,65-3,82 (m,1H), 7,83- 7,87 (m,1H): UC(125,7MHz, DMSO-dJ δ 26,00, 26,39, 29,34, 32,20, 34,43, 35,88, 36,26, 45,65, 108,07, 110,81, 170,41, 173,99. Analise Calculada para C2oH2S,NO6: C, 63,31; H, 7,70; N, 3,69. Encontrado: 0, 63,4.6; H, 7,68; N, 3,84. cis-adamántano - 2 -espiro-3'-8'-[(2',5'-dioxo-1'- pirrolidinila) metila]-1',2',4'-trioxãspiro [4.5]decano (02197). A uma solução de OZ119 (0,29 g, 1 mmol} trifenil fosfina (0,42 g, 1,6 mmol) e succinimida (0,11 g, 1,1 mmol) em THF (6 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de 21 PAD (0,32 g, 1,6 mmol) em THF (1 ml). A mistura foi aquecida até rt e agitada durante a noite. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em hexanos) e por recristalização subsequente de hexanos/CH3 Cl 2 (.3:1) para fornecer trioxolano. QZ197 (0,30 g, 80%) como um sólido incolor, pf 147-148’0 (hexanos/CH2Cl2 3:1); RMN^H (500MHz, CDCl,) δ 1,37-1,59(m,2H), 1,61-2,35(m,21H), 2,92 (s, 4H) , 3,59 (d, J=>7, 1HZ,2.H) : 13C(1.25,7:4Hz,CDClj) 8 26,39, 26,79, 27,70, 28,02, 33,46, 34,69, 34,71, 34,74, 36,28, 36,71, 43,75, 108,32, 111,25, 177,26. Analise Calculada para CaiH2SNOs: C, 67,18; H, 7,79; N, 3,73. Encontrado.: C, 67,12; H, 7,81; N, 3,63. cis-adamantano-2-espiro-3' -S' -(3'-carbóxi fenila) - 1',2',4'-trioxaspiro [4.51 decano (OZ198), Uma mistura de OZ208 (0,38 g, 0,92 mmol), KOH (0,36 g) , THF (10 ml), metanol (10 ml) e água (2 ml) foi aquecida a 50°C por 2. h. A mistura foi concentrada, diluída com água (10 ml) e acidificada com 1 M HCl aq. até pH = 2 . O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com hexanos/éter (10 ml, 2:1) para fornecer trioxolano OZ198. (0,28 g, 79%) como um sólido incolor, pf 150-152°C; RN!»-1!! (500MHz, CDClj) δ 1,63-2,22(m,22H), 2, 58-2,73(m,1H) , 7,40(dd,J=7,7, 7,7Hz,lH), 7,46(d,J=7,4Hz,lH), 7,95(d,J=7,7 Hz,lH), 7,97 (s, IR) ; 1JC(125,7MHz,CDClj) δ 26,51, 26,91, 31,31, 34,63, 34,82, 36,43, 36,82, 42,72, 108,21, 111,49, 123,13, 128,60, 129,46, 15 132,06, 146,59, 177,58. Analise Calculada para Cs,HjaOs: C, 71,85; H, 7,34. Encontrado; C, 71,74; H, 7,30. Adamantano - 2 - espiro-3'-8'car’bamofla ■!' , 21 , 4' - trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (QZ199). A uma solução de OZ80 (450 mg, 1,49 mmol) em CHgCl, (12 ml) em rt foram 2-0 adicionados piridina (1,2 ml, 14,9 mmol), HOAc (0,82 ml, 14,9 mmol), trietilamina (0,4 ml, 2,98 mmol), e cianato de potássio (2.43 mg, 2,98 mmol) . Após ser agitada por 35 h a mistura de reação foi derramada em uma mistura de éter (50 till) e água (50 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (15. ml), seca sobre MgSO4 e concentrada. Cristalização do resíduo de éter/CHBCl2 (3:1) forneceu trioxolano OZ199 (449 mg, 98%) como um sólido incolor, pf 140-142-C (éter/CHjClj. 3:1) ; RMN-1!! (500MHz, CDClj) δ 1,57-2,21 (m, 18H) , 3,31-3,69(m, 4H) , 4,55 (3,22) : WC(125,7MHz,CDCIJ δ 26,41, 26,81, 34,27, 34,73, 34,81, 36,37, 36,69, 42,25, 106,72, 112,21, 157,65. Analise Calculada para ClεH2(1W2O4• 0,4H2O: C, 60,89; H, 7,92; N, 8,88. Encontrado: C, 6,86; H, 7,60; N, 8,84.. Adamantano-2-espiro-3'-8'-[2'-(etil sulfonila) etila]-12',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (OZ20C). A uma solução agitada de OZ80 (450 mg, 1,4 9 mmol) em CI-I2C12 (10 10 ml) e metanol (10 ml), em rt foi adicionado trietil amina (0,4 ml, 2,98 mmol) seguido por etil vinil sulfona (0,15 ml, 1,49 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 3 h antes da remoção dos solventes. O resíduo foi diluído com éter (15 ml), lavado com ãgua (2 x 10 ml), seco (MgSCJ e 15 concentrado. Cristalização do produto bruto de éter/hexands (1:1) forneceu trioxolano OZ200 (415 mg, 72%) como um sólido incolor, pf. 105~10.7’C (éter/hexanos 1:1); RMN-’H (500MHz, CDClj) δ 1,39 (t, J=7,6Hz, 3H), 1, 57-2,21(m,13H), 2,41-2,59(m,2H) , 2,60-2,78(m,2H), 2,89(t,J=6,5Hz,2H), 3,09 20 (t,J=6,5Hz,2H), 3,14 (g,J=7,4Hz,2H) : 13 C (125,7MHz, CDC1J δ 6,59, 25,40, 26,80, 34,33, 34,71, 34,79, 36,34, 36,69, 48,56, 49,74, 50,94, 51,10, 106,54, 111,85. Analise Calculada para C-tôH3iNOsS: C, 59,19; H, 8,10; N, 3,63. Encontrado: C, 58,98; H, 7,95; N, 3,65- cis adamantane -2- espiro-3'-8'-[(4-fluorofenila) amino]-1',2',4' -trioxaspiro [4.5] decano (02.2 0".) . A uma solução de 0205 (555 mg, 2 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foram adicionados 4 - fluoroanil ina (.23 6 mg, 2,12 mmol) e ácido acético (10 gotas). A mistura de reação foi agitada em rt por 15 min. antes da adição de triacetóxi boroidreto de sódio (677 mg, 3,2 mmol). A mistura foi agitada por 5 h antes de ser resfriada bruscamente com 1 M NaOH aq. (2 ml) . 5 A mistura resultante foi extraída com CH2Cla (40 ml) , lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (2 x 10 ml ) , seca sobre MgS04e concentrada para fornecer um óleo (517 mg, 69%, mistura 2:1 de dois diastereômeros) . Trituração com éter e hexanos forneceu trioxolano OZ201 (280 mg, 37%) como um 10 sólido incolor, pf 118-120®C (hexanos); RMN-^H{.500MHz, ÇDC13); δ 1,37-1,52 (m, 2H) , 1, S3 -2,21 (m, 20H) , 3,19-3,27(m,1H) , 3,28-3,49(m, 1H) , 6,41-6,63(m,2H), 6,77-6,99 (m,2H) : 13C (125,7MHz, CDClj) δ 26,46, 26,87, 30,10, 32,75, 34,77, 34,81, 36,34, 36,76, 50,92, 108,08, 111,58, 114, 14(d, J=7,3Hz), 115,71 (d, J=22,4HZ) , 143,44., 155,7O(d,J= 234,9Hz). Analise Calculada para C2JHZBFNO3: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75, Encontrado: C, 70,85; H, 7,42; N, 3,76. Cis-adamantano - 2 - espiro-3'-8'- [(2'-acotóxi-2'- 20 metil propionila) amino]-12',4'-trioxãspiro [4.5]decano (OZ202) . A uma solução de 02137 (550 mg, 1,74. mmol) em CH2C12 {1.0 ml) a 0®C foram adicionados trietil amina (529 mg, 5,22 mtnol) e 2-acetóxi-2-cloreto de metil propionila (430 mg, 2,61 mmol), A mistura resultante foi agitada em rt por 25 16 h, diluída com CHjClj (10 ml), e lavada com água (10 ml) e salmoura (1Ò ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSÓ4 e concentrada. Ó produto bruto foi purificado por trituração com hexanos para fornecer trioxolano OZ202 050 mg, 49%) como um sólido incolor. pf. 130-132’C (hexanos); RMN-XH (500MHz, CDClj) δ 1,35-1,52(m,2H), l,61(s,6H), 1,62- 2,06 (m,20H) , 2,Q7(s,3H), 3,75-3,95 (m, 1H) , 5,77-5,93(m,1H): -2C (125,7MHz, CDClj δ 21,37, 24,29, 26,43, 26,81, 29,73, 32,68, 34,75, 36,30, 36,73, 46,51, 81,35, 107,66, 169,15, 172,35. Analise Calculada para C2SH23NO6: C, 64,84; H, 8,16; N, 3,44. Encontrado.: C, 64,80; H, 7,93; N, 3,52. Adamantano 2 espiro-3'-8'-(!'-pirrolidinil carbonila)-1',2',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5]decano (OZ203). A uma solução de OZ80 (301 mg, 1 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em CH,C12dθ til) a 0 °C foi adicionado cloreto 1- pirrolidinecarbonila (118 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada em rt por 16 h, diluída com CHjCla (10 ml), e lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e concentrada. Cristalização do resíduo de metanol forneceu trioxolano OZ203 (152 mg, 42%) como um sólido incolor, pf 130-132°C (metanol); RMN-TI(500MHz, CDClj δ 1,61-2,15 (m, 22H) , 3,23-3,57(m,8H); ”C(125,7MHz,CDClj) δ 25,53, 26,44, 26,83, 34,51, 34,73, 34,82, 36,40, 36,72, 43,94., 48,38, 107,26, 111,90, 162,56, Analise Calculada para C2aH30Naõ4: C, 66,27; H, 8,34; N, 7,73. Encontrado: C, 6.6,33; H, 8,30; N, 7,60. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[(4'-metóxi carbonil fenila) metilal-1',2',4trioxaspiro [4.5]deaano (OZ204). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (895 mg, 5 mmol) e 4- [ (4-metóxi carbonil fenila) metila] cicloexanona (1,27 g, 5 mmol) em cicl.oexano (80 ml) e CH2C12 (20 ml) foi tratada com ozônio d® acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 5% em hexanos) e recristalização subsequente de etanol/CH2Cl2 (19:1) para fornecer trioxolano 5 OZ204 (950 mg, 46%) corno um sólido incolor, pf 104-10é°C (etanol/CHjClj 19:1) ; RMN-1H (500MHz, CDC1,). δ 1,19-1,37 (in, 2H) , 1,49-2,07 (m, 21H)., 2,56(d,J=β,9Hz,2H), 3,90(S,3H), 7,20(d,J=7,9Hz,2H), 7,95(d, J=7:9Hz,2H): ^C(125,7MHz,CDCl3) ô 26,48, 26,87, 29,90, 34,08, 34,78, 36,38, 36,80, 38,00, 42,86, 51,95, 108,76, 111,28, 127,91, 129,08, 129,57, 146,42, 167,12, Analise Calculada para CJ5H32O5; C, 72,79,- H, 7,82. Encontrado: C, 72,72; H, 7,85. cis-adamantano-2-espiro-3--8'-(2' -hidróxi-2'-metil propila)-12',41-trioxaspiro [4.5]decano (OZ2Q5). A uma solução de OZ61 (350 mg, 1 mmol) em CH2C12 a -78’C foi adicionado metil lítio (3 ml, 1.6 M em éter, 4,8 mmol). A reação foi agitada a -78 ”C por 2 h antes de ser resfriada bruscamente com água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CÜ2C12 (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml) e salmoura (10 ml) , secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cristalização de etanol para fornecer trioxolano OZ205 (262 2 5 mg, 78%) como um sólido incolor, pf 96-98°C (etanol); RMN-1H (500MHz, CDCla.) Sl,23(s,6H), 1,21-1,37 (tti, 2H) , l,40(d,J= ,5Hz,2H), 1,43-1,61(m,1H), 1,62-2,09(m,20H): 13C(125,7MHz, CDC1J δ 26,49, 26,89, 30,03, 31,99, 32,47, 34,31, 34,78y 34,80, 36,40, 36,82, 49,76, 71,39, 108,62, 111,17. Analise Calculada para C20H3SOt: C, 71,39; H, 9,59. Encontrado: C, 71,44; H, 9,39. cis-adamanatno -2- espiro-3'-8'-[(2',4'-dioxo- 3'-imidazolidinil) metila]-1',2',4'-trioxãspiro [4.5]decano (OZ206) . A uma solução de 0Z119 (0,29 g, 1 mmol),. trifenil fosfina (0,42 g, 1,6 mmol) e hidantoína (0,11 g, 1,1 mmol) em DMF (.6 ml) e THF (6 ml) a 0°C foi adicionada uma solução dé DIPAD (0,32 g, 1,6 mmol) em THF (1 ml). A mistura foi . aquecida a rt e agitada durante a noite. Após remoção dos solventes, o produto bruto foi purificado pot cromatografia instantânea (sílica gel, acetona a 25% em hexanos) e subsequente recristalização de hexanos/CHjCl» (5:1) para fornecer trioxolano OZ206 (0,21 g, 56%) como um sólido incolor, pf 158-160’C (hexanso/CH2Cl2 5:1); RMN-lH(500MHz,CDCIJ δ 1,21-1,41(m,2H). 1,58-2,19(m,21H), 3,40(d, J=6,9Hz, 2H) , 3,99(s,2H), 5,81(s,1H); 13C (125,7MHz, CDC1-) δ 26,47, 26,87; 27,69, 33,54, 34,77, 34,79, 35,10, 36,36, 36,79, 43,76, 46,27, 108,43, 111,36, 20 158,35, 171,31. Analise Calculada para C, 63,81; H, 7,50; N, 7,44. Encontrado: C, 63,68; H, 7,31; N, 7,39. p-tosilato de cis-adamantano-2-espiro-31-8'-(amino metila)-1',2',4'-trioxãspiro [4.5] decano (OZ207). A uma solução de cis-ádamantanp-2-espiro-3‘-8'- (amino metila)- 25 1', 24'-trioxãspiro f4.5]decano (1,465 g, 5 mmol.) em éter (60 ml) e CH2C12 (20 ml) foi adicionada uma solução de p-TsOH (0,96 g, 5 mmol) em éter (80 ml), A mistura resultante foi colocada a -20°C durante a noite. 0 sólido foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ207 (2,24 g, 96%) como um sólido incolor, pf 162-164 °C; RMN-^ (500MHz, DMSO-ds) δ 1,01-1,23 (m, 2H) , 1, 51-2,07(m,21H), 2,29(s,3H), 2,6S(app t,J=5,7Hz,2H), 7,12 (d, J=7,8Hz,2H) , 7,48(d, J=8,3Hz,2K) , 7,68 (br s, 3H) : 1JC(125,7MHz, DMSO-dJ: δ 20,93, 25,95, 26,36, 27,08, 32,99, 33,86, 34,40, 34,41, 35,89, 36,22, 43,63, 108,28, 110,80, 125,65, 128,21, 137,77, 145,87. Analise Calculada para C^HjjNO^JS: C, 61^91; H, 7,58; N, 3,01. Encontrado-, C, 61,78; 10 H, 7,38; N, 2,97. cis-adamanatano 2 espiro -3'- 8'-[(3'-etóxi carbonila) fenila]-1',2'-4'-trioxaspiro [4.5]deçano (OZ208). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (0,65 g, 2,6 mmol) e 4-[3-(etóxi carbonila) fenila] cicloexanona (0,47 g, 15 2,6 mmol) em pentano (50 ml) e CE^Clj (25 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 10% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ20.8 (0,50 g, 47%) como um sólido incolor, pf 72-73°C (etanol a 95%); RMN-'1I (500MHz, ÇDC1,) δ 1,39 (t, .7=7, 1Hz, 3H) , 1,61-2,21(m,22H) , 2,55-2, 69 (m, 1H) >4,37 (q, J=7,1Hz, 2H) , 7,35 (dd, J=7,6, 7,6JJz, 1H) , 7,39 (d,1=7,7Hz,1H), 7,88(d,J=7,7Hz,1H) , 7,89 (s,1H) : 13C(125,7MEz,CDCl3) δ 14,35, 26,50, 26,90, 31,33, 34,64, 34,81, 36,43, 36,81, 42,78, 60,90, 108,24, 111,47, 127,48, 25 127,98, 128,41, 130,62, 131,21, 146,38, 166,70. Analise Calculada para C, 72,79; H, 7,82. Encontrado: C, 72,61; H, 7,60. Mesiláto de cis-adaraantano-2-espiro-3'-8'- (arainometila) -1', 2' , 4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ209). A uma solução de cis-adamantano-2-espiro-3'- 8'-(aminometila)- 1', 2r, 4' -trioxaspiro [4.5] decano. (0,30 g, 1,02 m∞l) em éter (10 ml) e CH-C12 (5 ml) fol adicionada uma solução de 5 ácido metanosulfônico (0,10 g, 1,04 mmol) em éter (30 ml) . A mistura resultante foi concentrada a 10 ml e colocada a - 20’C durante a noite. O sólido foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ209 (0,34 g, 86%)como um sólido incolor, pf 146-148’0; RMN-rH (500MHz , 3MS0-d,) δ 1, 01-1,23 (m,2H) , 1,51-2, 07(m,21H) , 2,34.(s,3H) , 2,69'(app t,J=6,0Hz,2H) , 7,70(br s,3H): 13C (12 5,7MHz, DMSO-d6) δ 25,95, 26,36, 27,09, 33,01, 33,85, 34,3.9, 34,41, 35,89, 36,22, 43,61, 108,2.8, 110,79. Analise Calculada para CwHãlN0€S: C, 55,50; H, 8,02; N, 3,60. Encontrado; C, 55,41j H, 7,94; N, 3,58. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[(fenil sulfonila) metila]-1',2 ',4'-trioxa-8'-azaspiro [4.5] decano (OZ210). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (1,79 g, 10 mmol) e 4-[(fenil sulfonila) metila] cicloexanona (1,20 g, 20 4,76 mmol) em pentano (50 ml) e CH2C12 (25 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 33% em hexanos) para fornecer trioxolano 0Z21.O (0,78 g, 39%) como um sólido incolor, pf 120-122’C 25 (éter/hexanos 1:1); RMN-^IÍSOOMHz, CDClj) δ 1,25-1,46(m,2H), 1,60-2,21 (m, 21H) , l,99(d, J=6,3Hz,2H) , 7,54-7,62 (m, 2H) , 7, 63-7,70 (m, 1H) 7,88- 7,96 (m,2H.) : 1JC (125,7MHz, CDClj) δ 2.6,44, 26,83, 30,11, 31,19, 33,69, 34,75, 34,76, 36,35, 36,75, 61,79, 107,77, 111,53, 127,23, 129,32, 133,63, 140,21. Analise Calculada para C23HiαO.5S; C, 66,00; H, 7,22. Encontrado: Ç, 66,15; H, 7,10. cis-adamantaπo 2-espiro-3'-8'(1'H-pirazol-1'-il metila)-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (07.211) . A. uma suspensão de NaH a 60% (0,08 g, 2 mmol) em DMF (4 ml) sob nitrogênio a 0°C fpi adicionada uma solução de pirazol (0,14 g, 2 mmol) em DMF (4 ml) . A mistura foi agitada por 30 min 10 antes de uma solução do metanosulfonato de OZ119 (0,37 g, 1,0 mmol) em DMF '(4 ml), ser adicionado em gotas. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 2. h, resfriada bruscamente com água (40 ml), e então extraída com acetato de etila (3 x 30 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura 15 (3 x 3.0 ml), secos sobre MgS04, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 33% em hexanos) para fornecer trioxolano OZ211 (0,28 g, 81%) com© um sólido incolor., pf 103-106’C (liexanos/CH2Cl3, 4:1); RMN-*H(50QMHz,CDClJ δ 1,19-1,37 (m,2H) , 1,53-2,18 (m, 21H) , 3,77(d,J=7,1Hz, 2H), 6,22(s,lH), 7,33(S,1H), 7,51(s,lH): WC(125,7MHZ,CDC1J ô 26,47, 26,85, 27,63, 33,60, 34,77, 36,37, 36,78, 37,1.6, 57,4.6, 105,02, 108,52, 111,43, 129,63, 139,41. Analise Calculada para C20H23N2O3; C, 69,74,- H, 8,19; 2.5 N, 8,13. Encontrado: C, 69,88; H, 8,18; N, 8,17. cis-adamantano-2-espiró -3' -8'-((1',1'-dioxido-3'- oxo-L',2'-benzisotiazol -2'- (3'H)-il)metila] - l',2',4' - trioxãspiro [4,5] decano (OZ212). A uma solução de OZ119 í&,29 g,. 1 mol} , trifenil fosfina (0,42 g, 1,6 mmol}, e sacarina (0,20 g, 1,1 mmol) em THF (10 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de DIPAD (0,32 g, 1,6 mmol) em THF (1 ml ) . A mistura foi aquecida até rt e agitada durante a 5 noite. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 25% em hexanos) e por recristalízação subsequente de hexanos/CHjClj. (4:1) para fornecer trioxolano OZ212 (0,17 g, 37%). como um sólido incolor, pf 152-155 °C (hexanos/CH2C12 10 4-, 1): RMN-LH (500MHz, CDClj δ 1,23-1,45(m,2H), 1,59-2,18 (m,21H) 3,63(d,J=7,4Hz,2H) , 7,8C-7,90(m, 2H), 7,93(d,J=7,IHz,1H), 8,06(d,J-7,4Hz,1H) : ’■'C (125,7MHz, CDClj δ 26,49, 26,38, 27,79, 33,50, 34,79, 34,80, 35,14, 36,39, 3.6,81, 44,49, 108,43, 111,39, 120,93, 125,22, 127,33., 134,31, 134,73, 13.7,64, 159,26. Analise Calculada para CMH29NO6S; C, 62,73; H, 6,36; N, 3,05. Encontrado: C, 62,74; H, 6,18; N, 3,02. cis-.adamantano-2-espiro-3' - 8' - H (metóxi amino) 20 carbonila] metila]-1',2',4'-trioxaspiro [4,5]decano (OZ213). A uma solução de OZ278 (322 mg, 1 mmol.) em CH2C12 (10 ml) a 0°C foram adicionados trietil amina (202 mg, 2 mmol) e cloroformato de etila (217 mg, 2 mmol) . Após a mistura ser agitada a 0°C por 15 min,, metóxilamina foi adicionado.. [A 25 uma suspensão de cloridrato de metóxilamina (167 mg, 2 mmmol) em metanol (5 rol) foi adicionado NaHC03 (164 mg, 2 mmol) . A mistura foi agitada a rt por 15 min] . A mistura resultante foi agitada em rt por 12 h, diluída com CH2C13<10 ml), lavada com ãgua (10 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cristalização de metanol para fornecer trioxolano OZ213 (0,17 g, 48%) como um sólido incolor, pf 72-74’C (metanol); RMN-1H (500MHz, DMSO-dg) δ 0,99-1,21? (m, 2H) , 1,45 -2,11 (m, 23H) , 3,56(s,3H), 10,93(θ,lH): nC(125,7MHz, DMSO-de) δ 25,96, 26,37, 29,54, 32,64, 33,50, 34,40, 35,91, 36,25, 38,86, 63,34, 108,49, 110,64, 168,09. Analise Calculada para C,^H2SNOSC, 64,93; H, 8,32; N, 3,99. Encontrado: C, 64,79; H, 8,13; N, 3,76. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'- [(4'-carbóxi fenil) metila]-1',21,4'-trioxãspiro [4.5]deoano (OZ214). Uma mistura de OZ204 (412 mg, 1 mmol) , NaOH (120 mg, 3 mmol) , metanol (10 ml) e água (10 ml) foi agitadã em rt por 16 h. Após remoção dos solventes, o resíduo foi acidificado com 6 M HC1 aq. (4 ml) até pH = 2, e o precipitado resultante foi coletado por filtração e adiçionalraent© cristalizado, de etanol a 95% para fornecer trioxolano )Z214 (182 mg, 46%) como um sólido incolor, pf 160-162,:C (etanol a 95%) ; RMN-:H (500MHz, CDC1J δ 1, 09-1,39 (m,2H) , 1,43-2,22(m,21H), 2,59(d,J=7,lHz,2H), 7,25(d, J=7,9Hz, 2H) , 8,04(d,J=7,9Hz,2H): l*C(125,7MHz,CDCl3) δ 26,49, 25,88, 29,92, 34,79, 36,39, 36,80, 38,00, 42,95, 108,74, 111,31, 126,98, 129,23, 130,24, 247,48, 171,61. Analise Calculada para CMH3flOs: C, 72,34; H, 25 7,59. Encontrado: C, 72,16; H, 7,37. cis-adamantano02-espiro -3'-8f- ftalimidoetila-1', 2',4'-trioxãspiro [4.5] decano (OZ215). Uma solução de oxima O-metila 2-adamantanona (895 mg, 5 mmol) e 4-ftalimido etil cicloexanona (1,35 g, 5 mmol) em cicloexano (85 ml) e CHjClj (15 ml) foi tratada com ozδnio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 15% em 5 hexanos) e por cristalização subsequente de etanol para fornecer trioxolano 0Z215 (1,33 g, 61%) como um sólido incolor, pf 136-138°C (etanol); RMN-lH (500MHz, CDClj) S 1, 15-1,43 (m, 3H) , 1,49-2,21(m,22H), 3,70(d,J=7,5Hz,2H), 7,62-7,78(m,2H), 7,79-7,97(m,2H) : 13C (125,7MHz, CDClj) δ 26,48, 26,87, 29,81, 33,78, 34,04, 34,79, 36,05, 36,38, 36,80, 108,73, 111,18, 123,14, 132,16, 133,84, 168,33. Analise Calculada para C2ÇHJINO5: C, 71,37; H, 7,14; N, 3,20. Encontrado: C,71,50; H, 6,93; N, 3,16. adamtano-2-espiro-3' -8'-(4' -piridinil metila)-1', 15 2',4*-trióxa-8'-azaspiro [4.5]decano (OZ216). A uma solução agitada de OZ80 (200 mg, 0,66 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 ml) em rt foi adicionada trietil amina (0,2 ml, 1,2 mmol) seguido por 4-piridinecarboxaldeído (71 mg, 0,66 mmol) e triacetóxi boroidreto de sódio (197 mg, 0,924 mmol). A 20 mistura resultante foi agitada em rt por 2 h, resfriada bruscamente com NaHCO3aquosa saturada (5 ml) e extraída com EtQAc (3 x 10 ml), Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO,, filtrados e concentrados. Cristalização do produto bruto de éter/ metanol (3:1) forneceu trioxolano OZ216 (167 mg, 71%) como um sólido incolor, pf 124-126’C (éter/metanol 3:1); RMH-^iδOOMHz, CDClj) δ 1,59-2,19 (m, 18H). , 2,37-2,51ím,4E), 3,52{s,2H), 7,27(d,J=4,9Hz,2H), 8,54(d,J=5,QHz,2H): UC(125,7MHz,CDCls)δ 26,45, 26,87, 34,45, 34,74, 34,83, 36,40, 36,75, 51,24, 61,20, 106,94, 111,70, 123,63, 148,00, 149,81. Analise Calculada para C...H2ÍN:O,: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,36. Encontrado: C, 70,80; H, 7,77; N, 7,65. cis-adamantano -2- espiro-3'-8' - [ [ [ (2'-tiazolila) amino] carbonila] metila]-1,2,4'-trioxaspiro [4.5]decano (02217) . A uma solução de OZ78 (322 mg, 1 mmol) em CH2C12 (10 ml) a 0sC foram adicionados trietil amina (303 mg, 3 mmol) e cloroformato- de etila (217 mg, 2 mmol) • Amistura foi agitada a 0°C por 15 min antes da adição de 2-amino tfazol (100 mg, 1 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 12 h, concentrada e triturada corn água. O produto bruto foi purificado por cristalização de etanol para fornecer trioxolano 0Z217 (0,29 g, 72%) como um sólido 1.5 incolor, pf 160-162.<’C (etanol) ; RMN- (500MHz, CDClj) δ 1, 19-1,47 (tn, 2H) , 1,51-2,18(m, 2H), 2,46(d,J=6,9Hz,2H) , 7,02(d,J=3,6HZ,1H), 7,42(d,J=3,6Hz, 1H) , 12,51(s,lH) : l3C( 125,7MHz, CDClj) δ 26,46, 26,84, 30,10, 33,23, 33,91, 36,37, 42,81, 108,35, 111,45, 113,63, 136,10, 159,96, 170,18. Analise Calculada para CwHjeN»O4S: C, 62,35; H, 6,98; N, 6,93. Encontradot C, 62,28; H, 6,92; 6,87. cis-adamantano - 2 - espiro-3'-8’-[(l'-piperidinil carbonil) metila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ218). A uma solução de OZ27 8 (3.22 mg, 1,0 mmol) em CH2C13 (10 ml) a 0“C foram adicionados trietil amina (202 mg, 2 mmol) e cloroformato de etila (217 mg, 2 mmol) . A mistura foi agitada a 0βC por 15 min, antes da adição de piperidina (100 mg, 1,2 mmol) , A mistura resultante foi agitada em rt por 12 h., concentrada e triturada com água. O produto bruto foi purificado por cristalização de etanol para fornecer trioxolano OZ218 (0,24 g, 62%) como um sólido incolor, pf 5 93-100°C (etanol); RMN-LH(500MHz,CDClj) δ 1,15-1,39(m,2H), 1,43-2,17(m,27H), 2,21(d,J=6,8Hz,2H), 3,30-3,49(n,2H), 3,50-3,65 (na, 2H) j nC(125,7MHz,CDCls) § 24,57, 25,66, 26,49, 26,60, 26,87, ,31, 33,43, 34,11, 34,79, 36,39, 36,81, 39,26, 42,69, 46,87, 108,72, 111,29, 170,28. Analise Calculada para C2JH3gNO4: C, 70,92; H, 9,06; N, 3,60. Encontrado: C, 70,83; H, 8,99; N, 3,60. cis-adamantano - 2 -espiro-3'-8'-(l'H-imidazol-1’- iletila)-1',2',4'-trioxãspiro [4.5]decano (OZ219). Etapa 15 l.A uma solução de OZ89 (924 mg, 3. mmol) e trietil amina (606 mg, 6 mmol) em CH2Ç12 (30 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de metano sulfonila (516 mg, 4,5 mmol). A mistura foi agitada em rt por 1 h, diluída com CH2C1« (20 ml) e lavada com água (2. x 10 ml) e salmoura (10 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer o metanosulfonato (1,16, 100%) como um sólido incolor. Etapa 2. A uma solução de imidazol (100 mg, 1,5 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NaH a 50% (75 mg, 1,9 mmol). A mistura foi agitada por 15 min antes de uma solução do metanosulfonato acima (0,40 g, 1 mmol) em DMF (2 ml) ser adicionada em gotas. A mistura foi aquecida a 50°C por 3 h, resfriada bruscamente com água (15 rál) e então extraída com éter (3 x 20 ml). Os extratos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. Cristalização do resíduo de hexanos/éter (19:1) forneceu trioxolano OZ219 (0,22 g, 61%) como um sólido incolor. pf 116-118“C (hexanos/éter, 19:1) RMN-'H (50CMHz ,CDCl,) Ô l, 11-l,39'(m, 3HJ , 1,.51-2,I8(m.,22¶FI), 3,95(t,j=8,OHZ,2H), 6,8"9(S,IH), 7,06(s,IH) , '7,46fs,1R): "C (125, 7MHZ, CDCl,) 5 26,46, 26, 85, 29','Èã, 33,26, 33 ,93.,34,77, 36,38, 36,77, 37,35, 44,81, 108,48, 111,40, 118,65, 129,52, 136,95. Analise Calculada para C21HJ£lN203: C, 70,36; H, 8,44; N, 7,81. Encontrado: C, 70,14; H, 8,27; N, 7,81. adamantano-2-espiro-3'-8' -benzila-1' ,2' ,4' -trioxa- δ'-azaspiro [4.5]decano (OZ220). A uma solução agitada de OZ80 (20.0 mg, 0,66 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 ml) em rt foi adicionado trietil amina (0,2 ml, 1,2 mmol) seguido por 15 benzaldeído (70 mg, 0,66 mmol) e triacetóxi boroidreto de sódio (197 mg, 0,924 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 2 h, resfriada bruscamente com NaHCO, aquoso saturado (5 ml) e extraído com EtOAc (3 x 10 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, 20 filtrados e concentrados. Cristalização do produto bruto de éter/metanol (3:1) forneceu trioxolano OZ220 (177 mg, 75%) como um sólido incolor, pf 108-110°C (éter/metanol 3:1): RMN-1HÍ500MHZ,CDC13)δ 1,58-2,21 (m, 18H) , 2,38-2,52 (m, 2H) , 2,53-2,69(m,2H), 3,51(s,2H), 7,18-7,45(m,5H) : uC(125,7MHz, CDC13) § 26,47, 26,88, 34,46, 34,75, 34,83, 36,40, 36,78, 51,09, 62,50, 107,26, 111,56, 126,99, 128,21, 128,96, 138,63. Analise Calculada para C23H2ÍNO3: C, 74,33; H, 8,22; N, 3,94. Encontrado: C, 74,52; H, 8,17; N, 4,03. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'- [ (amino carbonil) amino]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ221). A uma solução de 0Z137 (550 mg, 1,74 mmol.)' em CH,C12 [10 ml) em rt foram adicionados piridiπa (1,38 g, 17,4 mmol), ácido 5 acético (1,01 g, 16,8 mmol), trietil amina (349 mg, 3,45 mmol.) e KOCN (278 mg, 3,45 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 48. h,, diluída com éter (100' ml) e lavada com água (100 ml) e salmoura (25 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO, e concentrada para fornecer 10 trioxolano OZ221 (166 mg, 30%) como um sólido incolor, pf 140-1.42°C (éter) : RMN-'H (500MHz, CDClj, δ 1,35-1,52 (m, 2H) , 1, 62 - 2,21(m,20H) , 3, 51-3,54(m,lH), 4,70(s,2H), 4,58-5,03(m,1H) ; “C(12S,7MHz, CDClj) δ 26,43, 26,80, 30,34, 32,61, 34,76, 15 36,30, 36,73, 47,41, 107,88, 111,66, 158,32. Analise Calculada para C^H^NJCL: C, 63,33; H, 8,13; N, 8,69, Encontrado: C, 63,06; H, 8,29; N, 8,49. cis-adamantano-2-e1spiro-3' -8' - [ [ (terc-butil amino) carbonil]amino]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ222). A uma solução de ÒZ137 (315 mg, 1 mmol) em CH2C1Z (10 ml) a 0°C foram adicionados trietil amina (350 mg, 3,48 mmol) e isocianato terc-butila (100 mg, 1 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 7 antes da remoção de solventes. O residue? foi triturado com água (10 ml) e 25 adicionalmente purificado por cristalização de etanol a 95% para fornecer trioxolano OZ222 (300 mg, 79%) como um sólido incolor, pf 130’0 dec (etanol); RW-^ (500MHz, CDClj § 1, 32 (s,9H.)., 1,22-2,21 (ttl, 22H), 3,64 <S,1H), 4,28 (S,1H), 4,37<S,1H): 13C (125,7MHz, CDClj) S 2.6,44, 26,81, 29,54, 30,64, .32,83, 34,75, 36,30, 36,74, 47,05, 50,29, 108,01, 111,53, Analise Calculada para C, 66,64/ H, 9,05; N, 7,40. Encontrado: C, 66,65; H, 9,01; N, 7,22. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-<5'-metóxi çarbonila -1'H-imidazol-1'-ilmetila)-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ223) . A uma suspensão de NaH a 60% (0,24 g, 6 mmol) em DMF (5 ml) sob nitrogênio a 0°C foi adicionada uma solução de 4-imidazol carboxilato de metila (0,76 g, 6 mmol) em DMF (.18 ml) . A mistura foi agitada por 3 0 min. antes de uma solução do metanosulfonato de OZ119 (0,96 g, 2,6 mmol) em DMF (6 ml) ser adicionada em gotas. A mistura de reação foi aquecida a 55°C durante a noite, resfriada bruscamente com água (100 ml) e então extraída com CH2C12 (3 x 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, acetato de etila a 40% em hexanos, a seguir metanol a 5% em CH,C12) para fornecer trioxolano OZ223 (0,21 g, 20%, eluído primeiramente) como um sólido incolor e trioxolano OZ224 (0,36 g, 47%, eluído em segundo lugar) como um sólido incolor. Para OZ223.. pf 148-15.0sC (hexanos/ CHjCl,, 4:1); RMN-1!! (500MHz, CDClj) δ 1, 17-1,41(m,2H), 1,55-2,18(m,21H) , 2.5 3,85(s,3H), 4,13 (.d,.J=7,0Hz, 2H) , 7,52(s,lH), 7,75 (s, 1H) : 13C (125,7MHz, CDClj) δ 26,43, 26,83, 27,43, 33,45, 34,74, 36,34, 36,74, 36,96, 51,43, 52,08, 10.8,33, 111,48, 122,20, 138,15, 142,54, 160,70. Analise Calculada para C22H30N2O^: C, 65,65; H, 7,51; N, 6,96.Encontrado: C, 65,78; H, 7,41; N, 6,97. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-(4'-metóxi carbonil- l'K-imidazol-1’-iltnetila)-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano 5 (OZ224) . Para a preparação de OZ224, vide OZ223, pf 150- 152 °C (etanol) ; RMN-1!! (50 0MHz, CDC13) δ 1,15-1,39(m,2H) , 1, 49-2,15 (m, 21H) , 3,81 Id, J=7,4Hz,2H) , 3,89 (s, 3H)., 7,44(s,lH), 7,57 (s, 1H) : i3C(125,7MHz,CDCl3) § 26,42, 26,81, 27,53, 33,39, 34,75, 36,34, 36,72, 37,73, 51,66, 52,95, 108,01, 111,68, 125,29, 133,99, 138,1.5., 163,25. Analise Calculada para C2JH30N2O5: C, 65,65; H, 7,51; N, 6,96. Encontrado-. C, 65,79; H, 7,34; N, 5,85. cis-adamantariO - 2 - espiro-3' -8' - (4'-carbóxi-1'H- . imidazol-1'-ilmetila)-1' ,2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (CZ225) . Uma mistura de OZ.224 (0,16 g, 0,4 mmol), KOH a 15% (1,5 ml), e metanol (15 ml) foi aquecida a 55°C por 4 h. Após ser resfriado a rt, a mistura foi concentrada até 3 ml, diluída com água (15 ml) e acidificada com ácido acético até pH =5. 0 sólido foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ225 (0,10 g, 64%) como um sólido incolor, pf 162’C dec.; RMN-1»(500MHz, DMSO-dJ 5 1,01-1,23(m,2H), 1,40-2,05 (m, 21H), 3,87(d,J=7,3Hz, 2H) , 7,64(s,lH), 7,71(s,lH); 25 13C (125,7MHz, DMSO-dJÔ 25,96, 26,37, 37,05, 33,03, 34,42, 35,90, 36,25, 36,66, .51,32, 108,54, 110,75, 125,80, 134,59, 138,63, 164,23. Analise Calculada para CjuH^NjO.; • H2O:. C, 62,05; H, 7,44; 1ST, 6,89. Encontrado: C, 62,36; H, 7,16; N 6,50. adamantano 2 espiro-3'-8'-fenila-1',2',4'- trioxaspiro [4.5]dec-7'-eno (OZ226), Etapa 1. Adição de fenil lítio a ÒZ05. A uma solução agitada de OZ05 (1,10 g,4,0 mmol) em éter (5.0 ml) a -78’C foi adicionado fenil lítio (2,6 ml, 1,8 M, 4,40 mmol). A mistura de reação foi deixada atingir rt durante .3 h e resfriada bruscamente com solução de NH4C1 aq. saturada (30 ml) . Após a separação da camada de éter, acamada aquosa foi extraída com éter (3 x 40 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos sobre MgSOt e concentrados, O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, EtOAc a 5% em hexanos) para fornecer o intermediário trioxolano carbinol (923 mg, 65%; mistura 1:1 de dois diastereômeros) como um óleo incolor. RMN-XH (500MHz, CDC1,1 δ 1,56-2,39 (m, 22H) , 7,19-7,28(m,1H), 7,29-7,40(m,2H), 7,42-7,55(m,2E): 1JC (125,7MHz, CDClj ó 26,64, 26„66, 27,06, 30,36, 30,46, 34,84, 34,90, 34,91, 35,10, 36,45, 36,51, 36,57, 36,63, 36,92, 36,95, 7.2,08, 72,38, 108,39, 108,41, 111,52, 111,64, 124,41, 124,57v 126,98, 127,07, 128,32, 148,11, 148,30. Etapa 2 Desidratação do intermediário carbinol, A uma solução agitada do carbinol acima (550 mg, 1,54 mmol) em CH2C12 (10 ml) a -10°C foi adicionada trietil amina (1,0 ml, 25 7,75 mmol) seguido por uma solução de cloreto de metanosulfonila (0,25 ml, .3,10 mmol) em CH2C1, (5 ml). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 8 h e derramada em água (10 ml). Após separação da camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com CH3C12 (3- x 15 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO,, filtrados, e concentrados. O produto bruto foi purificado, por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 1% em hexanos) 5 e por recristalização subsequente de éter/hexanos (1:1) para fornecer trioxolano 0Z226 (435 mg, 83%) como um sólido incolor, pf 62-64’C (éter/hexanos, 1:1);. RMN-XH (500MHz, d>Cl5) δ 1,42-2,21(m,16H), 2,40-2,73 (m, 4H) , 5,73-5,99(m,1H), 7,02-7,45(m,5H): liC (12 5,7MHz, CDCI3) δ 26, 54, 26,71, 27,10, 31,36, 34,81, 34,88, 34,95, 35,12, 35,23, 36,64, 36,70, 36,98, 107,80, 111,81, 120,95, 125,27, 125,96, 128,25, 139,69, 141,52. Analise Calculada para C, 78,07; H, 7,74. Encontrado: C, 78, .28; H, 7,81. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'- .[.[ (4' - metila - lr - piperazinila)çarbonila] metila]-1',2', 4'-trioxãspiro [4.5] decano (OZ227) . A uma solução de OZ78 (322 mg, 1 mmol) em CH2C12 (10 ml) a 0°C foram adicionados trietil amina (303 mg, 3 mmol) e cloroforniato de etila (217 mg, 2 mmol) . A mistura 20 foi agitada a 0"C por 15 min. antes da adição de 1-metil piperazina (110 mg, 1,1 mmol).. A mistura resultante foi agitada em rt por 12 h, diluída com. CH3C12 (10 ml) , lavada com água (10 ml) , seca sobre MgSO, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cristalização de etanol para fornecer trioxolano 0Z227 (0,19 g, 47%) como um sólido incolor, pf 96-98 °C (etanol) ; RMN-XH(500MHz, CDC1?) δ 1,15- 1,37 (m,2H) , 1,59-2,18 (m,21E) , 2,21(d,J=6,9Hz,2H), 2,29(s,3H), 2,30-2,58(m,4H), 3,40-3,57 (m, 2H) , 3,58-3,78 Im,2H) ■: tlC (125,7MHz, CECI,) δ 26,64, 27, 02, 30,34, 33,41, 34,13, 34,07, 3.6,56, 36,93, 39,18, 41,62, 45,75, 45,94, 54,89, 55,31, 108,66, 111,32, 170,46 Analise Calculada para 5 C23HJSN2O4: C, 68,29; H, 8,97; N, 6,92.; Encontrado: C, 68,07; H, 8,6 9,; U, 6,81. cis-adamantanσ-2-espiro-3'-8f-(azidoetila)-1' ,2', 4’-trioxaspiro [4.δjdecano (OZ228). Para a preparação do mesilato de OZ8 9, vide OZ219. A uma solução de NaNa (3 75 10 mg, 5 nmol) em DMF (5 ml) foi adicionado o mesilato (760 mg, 2 mmol) em DMP '2 ml) . A mistura foi agitada a 5.Cr-:55aC por 16 h antes de ser resfriada bruscamente com água (15 ml.) . Após separação da camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com éter (3 x .2 0 ml) . As camadas orgânicas 15 combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cristalização de etanol para fornecer trioxolano OZ22 8 (618 mg, 93%) como um sólido incolor, pf 58-60°C (etanol); RMN-’HISOQMHZrCDCl,) δ 1, 11-1,37 (m,.2H) , 1,38-1,48(m, 1H) , 1, 49-1,61 (m, 2:H) , 1,62-2,18(m,20H), 3,29(t,J=7,0Hz,2H): i3C(125,7MHz, CDClj) δ 26,69, 27,10, 29,91, 33,63, 34,13, 34,92, 34,94, 35,02, 36,62, 36,99, 49,44, 108,69, 111,37, Analise Calculada para C,9H.,N,0,: C, 64,84; H, 8,16; N, 12,60. Encontrado; C, 64A68; H, 7,94; N, 12,47. cloridrato de cis-adamtano-2-espira-3,-8'- (aminoetila)-1' ,2' ,4'-trioxaspiro [4 .Sj,decano (OZ229) . A uma solução de 0Z228 (333 mg, 1 mmol) em THF (7 ml) foram adicionados trifenil fosfina (262 mg, 1 raol) e água 1 ml) , A mistura foi agitada ent rt por 16 li e diluída com 2 M HCl aq. (5 ml). 0 precipitado foi filtrado e lavado com CH2C13 (10 mlO e seco para fornecer trioxolano OZ229 (194 mg, 56%) como um sólido incolor, pf 150-152’C; RMN-ir(500MHz, DMSO-dJ 5 1,00-1,19(m,2H), 1,25-2,0.8 (m, 23H) , 2,67-2,89(m,2H), 8,04(s,3H): “C(125,7MZ, DMSO-dβ) δ 25,83, 26,23, 29,33, 32,40, 33,37, 34,24, 34,26, 35,81, 36,81, 108,36, 110,45. Analise Calculada para C^H^CING,; C, 62,87; H, 8,79; N, 4,07. Encontrado: C, 63,00; H, 8,58; N, 4,34. N,N'- bis [cis-[adamantano-2-espiro-3'-1',2',4'- trioxaspiro [4.5]dec-8'-ila]metila]-1,2-benzenodicarboxamida (OZ230). Uma solução de 0Z146 .(10,40 g, 24,60 mmol) e monoidrato de hidrazina (5,00 g, 50 mmol) em clorofórmio (180 ml) e metanol .(20 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 55°C por 24 h. A mistura de reação foi resfriada até rt e filtrada para remover subprodutos sólidos. O filtrado foi lavado com. água (100 ml) e salmoura (10 0 ml) , seco sobre MgSOj, filtrado e concentrado. O produto bruto foi 20 purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, CHClj/MeOH/EtjjN, 90:10:1) para fornecer trioxolano OZ230 (1,60 g, 20%, eluído primeiramente) e cis-adamantano-2- espiro-3'-8'-(aminometila)-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano. (5,10 g, 71%, eluído em segundo lugar). OZ230 foi obtido 25 como um sólido incolor, pf 164-166°C (CHC1,/etanol 9:1); RMN-LH (500MHZ,CDClj) â 1,19-1,39(m,4H), 1,59-2,11(m,42H), 3,19-3,35(m,4H), 6,75-6,88(m,2H), 7,41-7,52(m,2H), 7,53-7,65 (m, 2H) : ,3C (125,7MHz, CDCly) δ 26,48, 26,88, 27,81, 33,77, 34,79, 36,29, 36,39, 36,80, 45,39, 108,54, 111,38, 128,51, 130,27, 134,51, 169,27. Analise Calculada para C^H^NjOg: C, 70,37; H, 7,87; N, 3,9.1, Encontrado: C, 70,50; H, 7,81; N, 3,99. cis-adamantano - 2 - espiro-3'-8'-(5'-carboxi-l'H- irnidazσl-1'-ilmetila)-1' , 2',4’-trioxaspiro [4.5]decano (OZ231) . Uma mistura de OZ223 (0,10 g, 0,25 ramol) , KOH a 15% (1,0 ml)', metanol (10 ml) e THF (2 ml) foi aquecida a 55°C por 4 h. Após ser resfriada até a temperatura 10 ambiente, a mistura foi concentrada a 3 ml, diluída com água (15 ml) e acidificada com ácido acético até pH = 5. O sólido foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ231 (77 mg, 79%) como um sólido incolor, p.f 164-166 °C; RMN-3H (500MHz, DMSO-d&). δ 1,03-1,37(m,2H), 1,38-2, 18 (m, 21H) , 15 4,16(d,J=6,7Hz,2H) , 7,58(s,lH)., 7,89(s,lH): 13C(125,7MHz, DMSO-dJ δ 25,86, 26,26, 26,88, 32,92, 34,29, 35,81, 36,14, 36,44, 50,38, 108,39, 110,62, 122,87(hr s) , 137,04 (br s)143,25 (br s) , 161,10. Analise Calculada para C21H2„N,Oe• 0,SH,O: C, 63,46; H, 7,35; N, 7,05. Encontrado: C, 20 63,41; H, 7,11; N, 6,71. mesilato de cis-adamantano-2-espirc>-3'-8' - [(dimetil amino) metila] -1' ,2' ,4'’•trioxãspiro [4.5] decano (OZ232) . Uma solução de cis-adamatano-2-espiro-3'-8'-(amino metila)-1', 2', 4'-trioxãspiro [4.5]décaiio (293 mg, 1 mmol), 25 formaldeído (162 mg, solução aq. a 37%, 2 mmol), triacetóxi boroidreto de sódio (612 mg, 2,8 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi agitada em rt por 4 h antes de ser resfriada bruscamente com. NaHCO3. aq. saturado (10 tal). Após separação da camada orgânica, a camada orgânica foi extraída com CH2C12 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre MgS04, e concentradas. O produto bruto resultante foi dissolvido em CHsCls/éter (1:5, 5 10 ml) e tratado com uma solução de ácido métano sul fônico (96 mg, 1 mmol). em éter (2 ml) . O precipitado foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ232 (230 mg, 55%) como um sólido incolor, pf 13-0°Cdec; RMN-'H (500MHz, DMS0-d6) δ 1,25-1,45(m,2H), 1,59-2,16(m,21H), 10 2,82(s,3H), 2,87(app t,J=6,2Hz,2H), 2,91(app d,J=4,6Hz,6H), ,61(s,lH): '3C(125,7MHZ, DMSO-dJ δ 26,57, 26,96, 28,20, 32,46, 33,37, 34,84, 36,50, 36,85, 39,25, 44,35, 64,04, 107,55, 111,77. Analise Calculada para CâBH3SNO6S • 0,6H2O: C, 55,92; H, 8,53; N, 3,26. Encontrado: C, 55,71; H, 8,08; N, 3,12. qis-adamantano-2-espiro-3'-8'-(5'-metóxi carbonila -1'H-17,2',4'-triazol-1' -ilmetila)-1',2',4 *-trioxaspiro [4.5] decano (OZ233). A uma suspensão de NaH a 60% (0,20 g, 5 mmol) em DMF (5 ml) sob nitrogênio a 0°C foi adicionada uma solução de metila 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato (0,64 g, 5 mmol) em DMF (5 ml). A mistura foi agitada por 2 h antes de uma solução do metanosulfonato de OZ119 (0,93 g, 2,5 mmol) em DMF (5 ml) ser adicionado em gotas. A mistura de reação foi aquecida a 55°C durante a noite, resfriada bruscamente com água (60 ml) e então extraída com CH2C12 (3 x 40 ml) . Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSC,, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel. acetato de etila a 33% a 66% em hexanos) para fornecer trioxolano 0Z233 (0,27 g, 27%, eluído primeiramente) como um sólido incolor e trioxolano (0Z234 (0,21 g, 21% eluído em segundo lugar) como um sólido incolor. Para 0Z23.3: pf 12 0- 5 122 °C; RMN-JH(500MHz, CDClj) δ 1,29-1,49 (m, 2H) , 1,52-2,16 (m, 21H) , 3,99(s,3E), 4,50. (d, J=7,lHz,2H), 7,96(s,lH).- lsC(125.,7MHz, CDClj) δ 26,64, 27,04, 27,46, 33,59, 34,89, 36,57, 36,94, 37,15, 52,90, 55,75, 108,32, 111,53, 150,78, 10 158,49, 181,90. Analise Calculada para C31HISN3OS: C, 62,51; H, 7,24; N, 10,41. Encontrado: C, 62,40; H, 7,11; N, 10,51. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-(3’-metóxi carbonila - l'H-1' , 2',4' -triazol-1'-ilmetila)-1' ,2’ ,4' -trioxaspiro [4.5] decano (OZ234). para a preparação de OZ234, vide 0Z233. pf 15 144-146ttC; RMN-lH (500MHz, CDClj) δ 1,23-1,41(m,2H) , 1,52-2,16(m, 21H) , 3,99(s,3H), 4, 07(d,J—7,2Hz,2H), 8,08(s,lH); I3C(125,7MHz, CDClj) δ 26,61, 27,00, 27,55, 33,45, 34,87, .36,50, 36,55, 36,89, 52,55, 55,73, 108,07, 111,70, 144,75, 20 155,30, 160,13. Analise Calculada para C^H^NlOs: C, 62,51; H, 7,24; N, 10,41. Encontrado: C, 62,62; H, 7,17; N, 10,52. mesilato de cis-adamantano-2-espiro-3'-8’-(l'H- 1*, 2',4' -triazol-1'-ilmetila)-1' ,2' ,4'-trioxaspiro [4.5j decano (OZ235.) . A uma solução de 0Z177 (1,20 g 3,5 mmol) em 25 éter (10 ml) foi adicionada uma solução. de ácido metanosulfônicp (0,40 g, 4,2 mmol) em éter (10 ml). A mistura resultante foi colocada a -20“C durante a noite. O sólido foi coletado por filtração e seco a vácuo para fornecer trioxolano 0Z235 (1,48 g, 96%) como um sólido incolor, pf 139-142°C; RMN-’H (500MHZ,GDC!,.) δ 1,26-1,44(m,2H), 1,58-2,19 (m, 21H) , 2,86(s,3H), 4,33(d,J=7,1HZ,2H), 8,54(s,lH), 10,04(s,lH), 5 12,85(br S,1H) UCC125,7MHz, CDC13) δ 26,58, 26,97, 27,29, 33,34, 34,85, 36,21, 36,51, 36,86, 39,65, 56,71, 107,92, 111,69, 142,30, 144,05. Analise Calculada para C2oH3,N3O6S-. C, 54,40; H, 7,08; N, 9,52. Encontrado; C, 54,28; H, 6,92; N, 9,33. eis-adamantano -2- espiro-3'-8'-[[bis(2'-amino-2'- oxoetila) araino]metila]-1', 2', 4 ’-trioxãspiro [4.5] decano (OZ236). Uma mistura de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'- ãminometila-l2',4'-trioxãspiro [4.5] decano (293 mg, 1 mmol), 2-bromoacetamida (138 mg, 1 mmol) e carbonato de 15 potássio (276 mg, 2 mmol) em acetonitrile (18 ml) foi aquecida a 50°C por 16 h antes de ser diluída com água (25 ml), A mistura resultante foi extraída com clorofórmio (3 x 18 ml). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO, e concentrados. O produto bruto 20 foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, metanol a 18% em CHjClJ e por recristalização de CHCl, para fornecer trioxolano OZ236 (180 mg, 44%) como um sólido incolor, pf 157-159aC (CHC1,) ; RMN-lH(500MHz,DMSO-dJ δ O , 89-1,16 (m, 2Ji) , 1,38-2,09 (m,21H.) , 25 2,25 (d, J=7, 1Hz, 2H) , 2,97(s,4H), 7,13(s,2H), 7z50(s,2H); UC( 125,7MHz, DMSO-ds) δ 25,96, 26,36, 28,13, 33,51, 33,54, 34,40, 34,42, 35,92, 36,25, 59,21, 61,26, 10'8,90, 110,57, 172,79. Analise Calculada para C21H33N3OS: C, 61,90; H, 8,16; N, 10,31. Encontrado: C, 62,04; H, 7,91; N, 10,12. Cloridrato de cis-adamantano-2-espiro-3'-8’- [[(amino imino metila)- amino] metila]-1', 24'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ237) . Uma mistura de cis-adamantane-2- 5 espiro-3 '-8'-aminometila-1' 2' , 4/ - trioxaspiro [4.5] decano (293 mg, 1. mmol), IH-pirazol-2-cloridrato de carboxaraidina (147 mg, 1 mmol) , N,N-diispropil etil a.mina (129 mg, 1 mmol) em DMF (5 ml)' Eoi agitada etn rt por 16 h antes de ser diluída com éter (50 ml) . O sólido foi coletado por 10 filtração e recristalizado de etanol aq. a 30% para fornecer trioxolano OZ237 (210 mg, 56%): como um sólido incolor, pf 14 6-14 9°C (etanol aq. a 30%); RMN-1» (500MHz, DMSO-ds) δ 0,99-1,21(m,2H) , 1,39-2,05(m,21H), 2,98(app t,J=6,0Hz,2H), 6,50-7,89(m,5H): 15 l3C(12 5,7MHz, DMSO-djδ 25,85, 26,27, 27,00, 33,05, 34,31, 35,28, 36,14, 45,59, 108,41, 110,61, 157,17. Analise Calculada para C^ClEf^.s C, 58,13; H, 8,13; N, 11,30. Encontrado: C, 58,31; H, 8,27; N, 10,96. cis-adamant ano espiro-3•-8'-(2'-amino- 2' - oxoetila)- 1', 2 ', 4'-trioxaspiro. [4.5]decano (CZ243). A uma solução de 0Z78 (322 mg, 1 mmol) em CH2C12 (10 ml) a 0°C fqi ■adicionado TEA (202 mg, 2 mmol) seguido por cloroformato de etila (217 mg, 2 mmol). Após 15 min., amónia (7N em metanol, 3 ml) foi adicionada e a agitação continuou por 12 h. 0 precipitado foi filtrado e seco para fornecer trioxolano 0Z243 (210 mg, 65%) como um sólido incolor, pf 140-142’C; RMM-^HiSQOMHz^Cls) β 1, 09- 1,43 (rti, 3H) , 1,45-2,15 (m,20H) , 2,11 (d, J=7,lHz, 2H) ,. 5,485,66(s,lH); 13C (125,7MHz, CDClj) δ 2δ,47, 26,85, .29,97, 33,32, 33,95, 34,77, 36,38, 36,78, 42,55, 108,50, 111,3.5, 174,39. Analise Calculada para C1SH27NO4: C, 67,26; H, 8,47; N, 4,36. Encontrado: C, 67,40; H, 8,47; N, 4,39, cis-adamantano - 2 - espiro-3 '-8'-[ [4' -feni.la-T'- piperazi- nila) carbonila]metila]-1',24'-trioxaspiro [4,5] decano (OZ244) . A uma solução de OZ78 (322 mg, 1 mmol) em CHjClj (10 ml) a 0°C foi adicionado TEA (2 02 mg, 2 mmõl) seguido por cloroformato de etila (217 mg, 2 mmol) , Após 15 min., 1-fenil piperazina (162 mg, 1 mmol) foi adicionado, e a agitação continuou por 12 h, A mistura de reação foi concentrada, diluída com água e filtrada. O produto bruto foi purificado por recristalização de etanol para fornecer trioxolano OZ244 (280 mg, 60%) como um sólido incolor, pf 140-142 °C (etanol); RMN-XH(500MHz,CDClj) § 1, 18-1,38(m,2H), 1,55-2,18(m,21H), 2,26(d,J=6,9Hz, 2H) , 3,02-3,29(m,4H), 3,55-3,70(m,2H), 3,71- 3,89(m,2H), 6,81-7,02 (01,311), 7,20-7,38 (m, 2H): “C(125,7MHz, CDC13) δ 26,48, 26,86, 30,30, 33,34, 34,06, 34,78, 36,39, 36,79, 39,18, 41,51, 45,69, 49,47, 49,77, 108,59, 111,33, 116,58, 120,51, 129,22, 150,91, 170,50. Analise Calculada para : C, 72,07; H, 8,21; N, 6,00, Encontrado: C, 72,22; H, 8,16; N, 5,99. adamantano - 2 espiro-3'-.8,-hidróxi-8/-(2,- tiazolila)-1',24'-trioxaspiro [4 .Sjdecano (OZ247) , A. uma solução agitada de 2-bromotiazol (246 mg, 1,5 mmol) em THF seco (4 ml) sob N2 a -78°C foi adicionado n-BuLi (1.6 M em hexanos, 1 ml, 1,5 mmol). A solução amarelo brilhante resultante foi agitada por 1 h na mesma temperatura, e então uma solução de OZ05 (415 mg, 1,5 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada. A mistura foi deixada atingir 0°C, derramada em mistura de água-gelo (15 ml) e extraída com éter (3 x 2 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados cora salmoura (25 ml) , secos sobre MgSO4 e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, EtOAc a 10% em hexanos) seguido por recristalização de hexanos/éter (9:1) para fornecer trioxolano OZ247 (202 mg, 37%, mistura 1:1 de 2 diastereômeros) como um sólido incolor, pf 64-66<’C (hexanos/éter 9:1); RMN-'H (5.00MHz, CDC13) 8 1,60-2,42 (rn,22H)., 3,ltí(s, 0,5H), 3,40(s, 0,5H), 7,28(d,J=3,0Hz, 0,5H), 7,30(d,J=3,QHz, 0,5H), 7,69 (d, J=3,3Hz, 0,5H), 7,72(d,J=3,OHz, 0,5H) 13C( 125,7MHz, CDClj) δ 26,45, 26,4.6, 26,85, 29,98, 30,09, 34,73, 34,77, 34,79, 34,86, 36,34, 36,40, 36,48, 36,75, 36,77, 72,44, 73,00 ,107,91, 107,97, 111,61, 111,84, 119,02, 141,95, 142,16, 177,99, 178,23. Analise Calculada para C19H2SNO4S: C, 62,78; H, 6,93; N, 3,85. Encontrado: C, 62,94,- H, 7,01; N, 3,89. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'(!'H-imidazol - 2'= ila) -1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (ÓZ251). Etapa 1. A uma solução de cloreto de oxalila (0,99 g, 7,8 mmol) em CHjClj (50 ml.) a -78°C foi adicionado sulfoxide de metila (1,41 g, 18 mmol) em gotas. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min. antes da adição de OZ119 (1,76 g, 6 mmol) em CH2C12. Após a mistura resultante sei- agitada por 45 min., trietil aruina (3,03 g, 30 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até rt por 2 h e resfriada bruscamente com água (50 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura, seca sobre MgSOa e concentrada. O produto bruto (1,80 g) foi cristalizado de etanol a 50% para fornecer o aldeído desejado, cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-formila- 1',2',4'-trioxãspiro[4.5]decano. (0,82 g, 47%) como um sólido incolor, pf 74-75°C (etanol a 50%); RMKf-1H (500MHz, CDC15) δ 1,64-2,02 (m,22H) , 2,20-2,30 (m,1H), 9,63 (d, Jr»l, 1Hz, 1H) . Etapa 2, A uma solução do aldeído acima (292 mg, 1 mmol) e glioxal a 40% (145 mg, 1 mmol) em metanol (12 ml) a Õ*C foi adicionada amónia (0,45 m, 7 N em metanol). A mistura resultante foi agitada em rt durante a noite e concentrada. 0 produto bruto foi cristalizado de hexanos/CHaCl2 (3:20 para fornecer trioxolano OZ251 (240 mg, 73%) como um sólido incolor, pf 138-140'C (hexanos/CH^Cl.,, 3:2) .. RMN-H(500MHz,CDCl3) δ 1, 58-2,23 (m, 22H) 2,75-2,98 (m, 1H) , 6,96 (s,2H) : 13C (125,7MHz, CDC13) δ 26,54, 26,94, 29,11, 33,92, 34,82, 34,86, 36,23, 36,47, 108,00, 111,54, 121,10 (br s) , 151,00. Analise Calculada para CI5H36N3O5; C, 69,06; H, 7,93; N, 8,48. Encontrado: C, 69,04; H, 7,93; N, 8,60.. cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[(2'-tiazolil amino) metila]-1*,24'-trioxãspiro [4.5]decano (OZ252), Uma mistura de cis-adamantano-2-espiro-3' -8z-formila~l',2' ,4' - trioxaspiro [4.5]decano (292 mg, 1,0 mmol), 2-aminotiazol (150 mg, 1,5 mmol), e ácido acético (240 mg, 4,0 mmol) em CHSC12 (10 ml) e C1CH2CH2C1 (10 ml) foi agitada em rt por 2,5 h antes da adição de triacetóxi boxoidreto de sódio (422 mg, 2,0 mmol)., A mistura resultante foi agitada em rt durante a noite e então resfriada bruscamente com NaHCOj aq . saturado (50 ml) . A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO., e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, 2% CHjOH em CE2C12) , 0 produto enriquecido foi dissolvido em éter/CãjCla (4:1, 20 ml) tratado com ácido metanosulfônico (40 mg, 0,4 mmol) e colocado a -20°C durante d noite. Após a decantação do solvente, o resíduo foi lavado com éter e seco a vácuo para fornecer trioxolano OZ252 (110 mg, 23%) como um sólido incolor, pf 136-138°C; RMN-^H (500MHz, CDClj 5 1,20-1,41(m,2H) , 1,50-2,21. (m, 21H) , 2,88(s,3H), 3,11(app t,J=6,1Hz,2H), 6,54(d,J=4,1Hz,1H), 7,05 (d, <2=4,1Hz, 1H), 1 0,51 (s, 1E) , i4,17(s,lK): i3C (125,7MHz, CDClj 3 26,46, 26,84, 27,88, 33,44, 34,77, 20 35,66, 36,38, 36,76, 39,45, 54,26, 104,97, 103,18, 111,57, 127,14, 170,79. Analise Calculada para C21H32N2JOSSs C, 53,37; H, 6,82; N, 5,93. Encontrado: C, 53,16; H, 6,76; N, 5,91. mesilato de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'- [.(ciclopropil amino) metila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (02253). A uma solução de cis-adamantano-2-eSpiros’ -8'-formila-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (292 mg, 1,0 mmol), ciclopropil amina (57 mg, 1,0 mmol) e ácido acético (90 mg, 1,5 mol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foi adicionado triacetóxi boroidreto de sódio (295 mg, 1,4 mmol). A mistura foi agitada por 2 h e então resfriada bruscámente com NaHCO, aq. saturado (20 ml) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH^Clj (2 x 20 5 ml) . Òs extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO,. e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 20% em hexanos, 400 ml; então metanol a 10% em CHJC12, 3 0C ml) para fornecer duas frações. A 10 primeira fração (130 mg) foi cristalizada de CH3OH/CH2.C12 (6:1) para fornecer trioxolano 0Z254 (96 mg, 31%) como um sólido incolor, A segunda fração (160 mg) foi dissolvida em éter (3 ml) e tratada com uma solução de ácido metanosulfÔnico (46 mg) em éter (3 ml) . O precipitado foi 15 coletado por filtração e seco a vácuo para fornecer trioxolano OZ253 (160 mg, 37%) como um sólido incolor. Para 0Z253: pf 144-147’2 (éter); RMN-’-H (500MHz, CDC1,) δ 0, 77-0,95 (m,2H) , 1,10-1,22(m,2H), 1,23-1,41(m,2H), 1,50-2,19 (m,21H.) , 2,50-2,69 (m, 1H) , 2,73 (s,3H), 2,82-3,02 ( m, 2H)., 8,63 (s,2H): “C(125,7MHz, CDCIJ δ 3,70, 26,46, 26,86, 27,89, 31,23, 33,10, 33,43, 34,77, 36,38, 36,77, 39,51, 54,07, 107,97, 111,50. Analise Calculada para C23H39NOsS: C, 58,72; H, 8,21; N, 3,26. Encontrado; C, 58,65.; H, 8,15; N, 3,35.. N,N-bis(cis-adamantano - 2 - espiro-3'-1',24'- trioxãspiro [4.5] decano-8 '-metila) ciç.lopropil amina (0Z254). Para a preparação de trioxolano OZ254, vide OZ253. pf 138-140°C; RMN-’-H (500MHZ, CDClj) δ 0,22-0,35(m,2H), 0,36-0,48 (nr,2H) , 0,97-1,15(m,4H) , 1,45-2,15(m,43H), 2,28 (d, J=7, lHz,4H) : 13C (125, 7MHz, CDC1,) δ 6,80, 26,52, 26,92, 28,68, 34,09, 34,43, 34,80, 34,82, 36,42, 36,85, 38,74, 63,12, 109.,31, 5 111,15. Analise Calculada para C37H55NO6: C, 72,87; H, 9,09; N, 2,30. Encontrado: C, 72,83; H, 8,95; N,2,33. cis-adamantano - 2 - espiro-3'-8’-[ [(4'-piridinil carbonila) amino]metila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ255) . A uma solução de OZ2Q9 (389 mg, 1,0 mmol) e 10 trietilamina (0,6 g, 6 mmol) em CH.C12 (10 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de cloridrato de cloreto de isonicotinofla (267 mg, 1,5 mmol) em CH2C13 (10 ml). A mistura resultante foi agitada em rt durante a noite antes de ser resfriada bruscamente com água (20 ml). Após separação da fase orgânica, a camada aquosa foi extraída com CH2C1S (20 ml) , Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSQ, e concentrados. 0 produto bruto foi cristalizado de etanol aq. a 40% para fornecer trioxolano 0Z255 (410 mg, 103%) como 20 um sólido incolor, pf 145-146eC (etanol aq. a 40%) T- RMN-1H (500MHz, CDCIJ δ 1,19-1,41 (m,2H) , 1,55-2,19(m,21H), 3,34(app t,J=6,3Hz,2H) , 6,36(br S,1H), 7,61(d,J=4,4Hz,2H), .8,75 (br s,2H) : uC(125,7MHz, ÇDClj) δ 26,46, 26,85, 27,82, >3,71, 34,78, 25 36,21, 36,38, 36,76, 45,41, 10.8,46, 111,49, 120,87, 141,70, 150,57, 165,63, Analise Calculada para C23HMN20,: C, 69,32; H, 7,59; N, 7,03. Encontrado: C, 69,18; H, 7,43; N, 7,04. cis-adamatano - 2 - espiro-3'-8 ’-[[ (2'-am.ino-2' - oxoetila) amino] metila]-1',24'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ256) . Urtia mistura de 02209 (389 mg, 1 mmol) e trietil amina 9101 mg, 1 mmol) era aoetonitrila (4 0 ml) foi agitada por 15 min antes de 2-bromoacetamida (138 mg, 1 mmol) e carbonato de potássio (276 mg, 2 tranol) serem adicionados. A mistura fol aquecida a 50°C por 16 h, então diluída cora água (25 ml.) e extraída com CHjCl* (3 x 20 ml) . Os extratos orgânicos combinados fgram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, CH.GG a 6% em CHjCLJ para fornecer trioxolano OZ256 (90 mg, 26%) como ura sólido incolor, pf 136-138 °C; RMN-'H (500MHz, CDC1,) δ 1,05-1,31 (m, 2H) , 1,37-2,19(m, 22H), 2,49(d,J=6,4Hz,2H) , 3,25(s,2H), 5., 95 (s, 1H) , 7,04.(s,lH): 13C (125, 7MHz, CDC13) δ 26,43, 26,83, 28,07, 33,86, 34,74, 34,76, 36,35, 36,52, 36,75, 52,52, 55,72, 108,73, 111,31, 174,84. Analise Calculada para C19H35Kr3O4• 0,255^0; C, 63,80; H, 8,58; N, 7,83. Encontrado: C, 63,68.; H, 8,25; N, 7,82. cis-adamantano -2-espiro-3'-9'-[[(metanosulfónila) amino]metila]-1' ,2/ , 4' - trioxaspiro (4.5'1 decano (0225'7). A uma solução de OZ2Ü9 (3 89 mg, 1 mmol) e trietil amina (404 mg, 4 mmol) em CH2C13 (10 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de cloreto de nietanosulfonila (171 mg, 1,5: mmol) era CHjClj (1,5 ml) , A mistura foi agitada em rt por 16 h, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografi.a instantânea (sílica gel, CH3OH a 5% em CH2C12) para fornecer trioxolano 02257 (290 mg, 78%) como um sólido incolor, pf. 124-126°C; RMN-^ (500MHz, CDC15) δ 1,15-1,33 (m, 2H)., 1,45-2,17 (m, 21H) , 2,95(s,3H), 2,99(app t, J=6,7Hz, 2H), 4,31(br s,lH) : “C (125,7MHz, CDCIJ 6 26,47, 26,86, 27,55, 33,60, 34,78, 34,79, 36,38, 36,77, 40,36, 48,54, 108,40, 111,50. Analise Calculada para C1BHS9NO5S: C, 58,20; H, 7,87; N, 3,77. Encontrado: C, 58,32; H, 7,74; N, 3,83. Adamantano-2-espiro-3.' -8' - [ [2' - [ (7-f -cloro-4' - guinolinil)aminó] etila] amino] -1' , 2' , 4' - trioxãspiro [4,5] decano (0Z258) . A uma solução agitada de OZ05 (.75 mg, 0,27 10 mmol) em CHaCla (5 ml) em rt sob foi adicionado Na-(7- cloro-4-guinolinil)-1,2-diaminoetano (176 mg, 0,34 mmol) seguido por triacetóxi boroidreto dè sódio (72 mg, 0,34 mmol) . A mistura resultante foi agitada em rt por 24 h antes de ser derramada em água (10 ml) . A camada organic foi separada, seca e concentrada. Recristalização do produto bruto de etanol forneceu trioxolano OZ258 (86 mg, 66%) como um sólido incolor. pf 146-148’0 (etanol); RMN-^H(500MHz, CDC1J δ 1,42-2,21 (m,23H) , 2,55-2,77 (m, 1H) , 3,05(t,J=5,6Hz,2H), 3,34(br s,2H), 5, 90(br s, 1H) . 6, 39(d, 20 J=5,2Hz,1H) , 7,37(dd,J«8,8, l,9Hz,lH), 7, 70(d,J=8,8Hz,1H) , 7,96(d,J=l,9Hz,1H), 8,53(d, J=5,2Hz,lH): 13C (125, 7MHz, CDC13) δ 26,65, 27,08, 30, 17, 32,23, 34,86, 35,06, 36,60, 36,94, 42,89, 45,17, 54,43, 99,36, 108,36, 111,80, 121,09, 125,40, 125,46, 128,93, 134,98, 149,20, 150,00, 152,06. Analise Calculada para C,7H34C1 N3Oa: C, 67,00:; H, 7,08; N, 8,68. Encontrado: C, 67,18; H, 7,12; N, 8,49. adamantano-2-espiro-3'-8'-(3’-piridinil amino)- 1’,2',4'-trioxãspiro [4,5]decano (OZ259). Para fornecer soa trioxolano QZ259 (? mg, 83%, mistura 1:1 de 2 diastereômeros) como um solido incolor, pf 132-134°C (?); RMN-XH(500MHZ,CDC13)δ 1,42-2,23 (m, 22H) , 3,25-3,49(m,1H), 3,59-3,83(m,lH), 6,82-6,90(m,1H), 7,02-7,12(m,1H), 7,90- 7,96(m,1H), 7,98-8,04(m,1H) ; “C(125,7MHz, CDCla) δ 26,40, 26,81, 26,83, 29,40, 29,86, 32,16, 32,60, 34,69, 34,72, 34,76, 34,87, 36,29, 36,32, 36,71, 49,54, 49,87, 107,86, 111,60, 111,81, 118,78, 118,85, 12.,67, 136,22, 136,45, 138,57, 138,61, 143,06. Analise. Calculada pára C21H3δN2O3: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86. Encontrado: C, 70,88; H, 7,91; N, 7,84 . cis-adamantar.o -2 espiro-3' -8' - [3'- (etóxi carbonila) propila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ260). Uma solução de oxima Õ-metila 2-adamantanona (895 mg, 5 mmol). e 15 4-(3-(etóxi carbonila) propila] cicloexanona (710 mg, 3,35 mmolO em cicloexano (85 ml) e CH2C12. (15 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, éter a 5% em éter de petróleo ) e por cristalização 20 subsequente de etanol para fornecer trioxolano OZ260 (660 mg, 52%) como um sólido incolor, pf 52-54°C (etanol); RMN-1H(500MHZ , CDClj) β 1,0.1-1,37(m, 5H) , 1,25(t,J=7,1Hz,3H), 1,47-2,21 (lit, 22H) , 2,27(t,J=7, 6Hz,2H), 4, 12(q, J=7,1Hz,2H): “CÍ125,7MHz, CDClj) δ 14,24, 22,63, 26,51, 26,90, 30,01, 25 34,19, 34,55, 34,79, 34,81, 35,66, 35,90, 36,41, 36,83, 60,18, 108,99, 111,17, 173,68. Analise Calculada para CzAAt c, 69,81; H, 9,0.5. Encontrado: C, 69,82; H, 8,96. cis-adamatano-2-espiro-3'-8'-(3'-carbóxi propila)- l',2',4'- trioxaspiro [4.5] decano (CZ261). A uma solução de 0Z260 (250 mg, 0,66 mmol) em etanol a 95% (5 ml) foi adicionada solução NaOH a 15% (1 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 24 h antes de ser concentrada e acidificada com 6 m HCl aq. (3 ml) 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e cristalizado de etanol para fornecer trioxolano OZ261 (IBS mg, 81%) como um sólido incolor, pf 156-158°C (.etanol) ; RMN-'H (500MHz, CDClj)’ δ 1,03.-1,39 (m, 5H) , 1,45-2,20(m,22H), 2,2?(t,J=7,4Hz,2H) : nC(125,7MHz, CDC13) δ 22,33, 26,50, 26,90, 29,98, 34,06, 34,17, 34,81, 35,55, 35,87, 36,40, 36,83, 108,96, 111,19, 179,14, Analise Calculada para C20H30Os: C, 6.8,54; H, 8,63. Encontrado: C, 68,41; H, 8,49. cis-adamantetno-2-espiro-3' -8' ^ [(acetil amino) metfla]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano (02262). A uma solução de QZ209 (389 mg, 1 mmol) e trietil amina (505 mg, 5 mmol) em CH,C12 (10 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de cloreto de acetila (140 mg, 1,9 mmol) em CH2C12 (5 ml). A mistura foi agitada em rt por 16 h, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, 5% CH3OH em CHJC12) e por cristalização de hexanos/CH2Cl2 (3:1.) para fornecer trioxolano OZ262 (150 mg, 45%) como um sólido incolor, pf 102°C dec (hexanos/CH2.C12, 3;1); RMN^H (500MHz, CDClj δ 1, 15-1, 37(m,2H) , 1,41-2,09(m,21H), l,9.8(.s,lH) , 3,ll(app t,J=6,3Hz,2H) , 5,52 (br s,lH): 13C (125,7MHz, CpCl3) δ 23,34, 26,46, 26,85, 27,72, 33,73, 34,76, 36,16, 36,37, 36,77, 44,87, 108,60, 111,38, 170,03. Analise Calculada para Ç19H2SN04: C, 68,03; H, 8,71; 4,18> Encontrado: C, 68,26; H, 8,70; N, 4,16.. mesilato de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'- I[[d'H- imidazol-4'-ila)carbonila]amino] metila]-1',2', 4'- trioxaspiro [4.5] decano (02263). A. uma solução de ácido 4- imidazol carboxílico (134 mg, 1,2 mmol), cloridrato de l-(3- dimetil amino propila)-3-etilcarbodiimida (290 mg, 1,5 mmol), e 1-hidróxi benzotriazol (200 mg, 1,5 mmol) ém DMF (4 0 ml) sob N, foi adicionada uma solução de OZ209 (3 8 9 mg, 10 1,0 mmol) e trietil amina (101 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 ml). A mistura resultante foi agitada em r.t. por 48 h antes de ser resfriada bruscameíite com água (120 ml) . A mistura foi extraída com CH,C1, (3 x 4 0 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre 15 MgSOj e concentrados. O produto bruto foi dissolvido em CHjCl; (10 ml) e tratado com acido metanosulfônico (90 mg) . O sólido, foi coletado por filtração e recri.stalizado de éter/CH2C12/CH3OH (3:1:1) para fornecer trioxolano OZ263 (72 mg, 15%) como uffi' sólido incolor. pf 161-162®C 20 (éter/CHJCIJ/CHJOH 3 :1:1) ; RMN-hí (50 0MHz, DMSC-dg) δ 1,02-1,23 (m, 2H) , 1, 45-2,09(m,21H), 2,32(s,3H), 3,13(app t,J=6,3Hz,2H) , 8,12(s,lH), 8,73(br S, 1H), 9, 03 (br S, 1H), 14,47 (br s,2H) : 13C(125,7MHz, DMSO-ds) δ 25,96, 26,36, 27,64, 33,34, 34,41, 25 35,77, 35,90, 36,23, 44,06, 108,68, 119,91, 120,22, 128\,13, 128,22, 135,92,. 136,0.9, 157,40. Analise Calculada para C22H33N3O7S: C, 54,64; H, 6,88; N, 8,69. Encontrado: C, 54,72; H, 6,76.; N, 8,90. cis-adamantano - 2 - espiro-3'-8'-[[[(1'-oxido-4'- piridinil) çarbonila]amino] metila]-1',24'-trioxaspiro [4.5] decano (OZ264) . A uma solução de óxido-N áaido isonicotinico (157 mg, 1,2- mmol), cloridrato de 1-(3-dimetil 5 amino propila) -3-etilcarbodiimida (290 mg, 1,5 mmol) e 1- hidróxi benzσtriazol (20Ç mg, 1,5 mmol) em DMF (10 ml) sob N2foi adicionada uma solução de OZ209 (389 mg,. 1,0 mmol) e trietilamina (l&l mg, 1,0 mmol) em DMF (5 ml). A mistura resultante foi agitada em rt por 16 h antes de ser resfriada bruscamente com água (50 ml).. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ264 (340 mg, 82%) como um sólido incolor, pf 152-154 °C; RMN-hí (500MHz, CDC13) § 1,21-1,43(m,2H), 1,49-2,21(m,21H), 3,33(app t,J=6,2Hz,2H), 6,54(br s,lH), 7,69(d,J=6,3Hz,2H), 15 8,20(d,J=6,0Hz,2H): "C (125., 7MHz, CDC1J 8 26,44, 26,84, 27,82, 3.3,59, 34,77, 36,18, 36,37, 36,75, 45,56, 108,43, 111,52, 124,32, 131,08, 139,29, 163,52. Analise Calculada para Çí3H30N2D5: C, 66,65; H, 7,30; N, 6,76. Encontrados C, 66,81; H, 7,18; N, 6,55. cis-adamantano -2- espiro-3'-8'-[[ (aminocarbon.il) amino]metila]-1',2',4'-trioxãspiro [4.5]decano (OZ265). Uma mistura de OZ209 (.389 mg, 1 mmol) , piridina (790 mg, 10 mmol), ácido acético (600 mg, 10 mmol), trietil amina (303 mg, 3 mmol) e cianato de potássio (164 mg, 2 mmol) em CH2C12 C10 ml) foi agitada em r.t, por 38 h. A mistura foi então lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO, e concentrada. O produto bruto foi recristalizado de etanol aq. a 40% para fornecer trioxolano 0Z265 (250 mg, 74%). como ura sólido incolor, pf 138-140°C (etanol aq. a 40%); RMN-*H(5CCMHz, CDC1,) § 1,11-1,33 (m, 2H) , 1,41-2,18(m, 21H) , 3,02(app t, J=5,5Hz,2H) , 4,64(br s,2H),. 5,09(br s,lH): UC(125,7MHz, CDClj) δ 26,45, 26,84, 27,66, 33,75, 34,76, 5 36,36, 36,65, 36,76, 45,85(br s) , 108,69, 111,35, 158,96. Analise Calculada para C^H^Q,; C, 64,26; H, 8,39; N, 6,33. Encontrado: C, 64,40; H, 8,15; N, 8,46, ais-adamantano-2-espiro-3/-8'-[ [ [(dimetil amino) carbonila] amino] metila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5] decano 10 (OZ2 66) . A uma solução de OZ2 09 (389 mg, 1,0 mmol) e trietil amina .(202 mg, 2,0 mmol) em CHjClj (10 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de dimetil carbamoíla (120 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada em rt por 16 h antes de ser lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4. e concentrada. 0 produto 15 bruto foi cristalizado de etanol aq. a 50% para fornecer trioxolano 0Z266 (270 mg, 74%)como um sólido incolor, pf 153-155°C (etanol aq. a 50%);; RMN-*H(500MHz,CDClj) δ 1,14-1,33(m,2H), 1,44-2,17(m, 21H), 2,91(s,6H), 3,Õ9(app t,J=6,2Hz,2H), 4,46(br S,1H); 13C (125,7MHz, CDClj)'δ 26,49, 26,88, 27,77, 33,84, 34,79, 36,19, 36,39, 36,61, 36,80, 46,25, 108,8, 111,30, 158,43. Anafise Calculada para G2(,H32N3O4: C, 65,91; H, 8,85; N, 7,69. Encontrado: C, 66,16; H, 8,80; N, 7,90. cis-adamantano-2-espiro-3'-8' -[[((4' -metila - 1‘ - 25 pipeta-zinila) carbonila) amino]metila]-12',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ267) . A uma solução de OZ209 (389 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (404 mg, 4,0 mmol) em CH3C12 (10 ml) a 0'°C foi adicionado cloridrato de 4-metila -1- cloreto de piperazina çarbonila (240 mg? 1,2 mmol). A mistura foi agitada em rt por 16 h. antes de ser lavada com água e salmoura, seca sobre MgS04e concentrada. O produto bruto foi cristalizado de etanbl a<J. a 60% para fornecer 5 trioxolano OZ267 (28 0 mg, 67%) como um sólido incolor, pf 82% dec (etanol aq. a 60%); FMX-xH (500MHz, CDC1J δ 1,11-1,30 (w, 2H; , 1,43-2,15 (m, 21H) , 2,31(s,3H), 2,39(t, J=5, lHz,4H) , 3,09(app t,d=6,2Hz,2H), 3,38 (t,J=5,1Hz, 4H) , 4,.59 (app t, J=5,5Hz, 1H) : 13C( 125,7MHz, CDC1J δ 26,45, 26,84, 27,77, 33,78, 34,76, 36,35, 35,48, 36,76, 43,71, 46,08, 45,18, 54,65, 108,77, 111,29, 157,69. Analise Calculada para CSJH37N3O4: C, 65,84; H, 8,89; N, 10,02. Encontrado: C, 65,91; H, 8,64; N, 10,07. N- (cis-adamantano-2-espiro-3'-1’,2',4'-trioxãspiro [4.5] decano-8'-metila) oxamida (OZ268). A uma solução de ácido oxâmieo (107 mg, 1,2 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetil amino propila)-3-epilcarbodiimida (290 mg, 1,5 mmol) e 1- hidróxi benzotriazol (200 mg, 1,5 mmol) em DMF (15 ml) sob Nj foi adicionada uma solução de OZ209 (389 mg, 1,0 mmol) e trietil amina (101 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 ml). A mistura resultante foi agitada em rt por 16 h antes de ser resfriada bruscamente com água (80 ml) , O precipitado foi coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ268 (320 mg, 88%) como um sólido incolor, pf 152-155 °C,- RMN-hj (500MHz, DMSO-dÊ) § Q, 95-1,23 Em, 2H) , 1,39-2,13 (m, 21H) , 2,97(app t,J=6,5Hz,2H) , 7,74(s,lH), 7,80 (s,1H) , 8,67(app t, J=6,2Hz,lH); 13C (125,7MHz, DMSO-dg) δ 25,97, 26,38, 27,55, 33,30, 34,41, 35,47, 35,91, 36,25, 44,03 ,108,70, 110,621, 160,50, 162,38. Analise Calculada para C13Hk9N2O5: C, 62,62; H, 7,.74; N,. 7,69. Encontrado; C, 62,80; H, 7,55; N, 7,89. mesilato de trans-adamantano-2-espiro-3'-8(amino metila)-1',2*,4-trioxaspiro [4.5] decano (OZ.269 ). . Uma mistura de OZ167 (2,54 g, 6,0 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,80 g, 36,0 mmol) em clorofórmio/etanol (7:3, 60 ml) foi aquecida a 55-65°C por 24 h. Apôs ser resfriada até rt, o subproduto sólido foi filtrado e o filtrado foi lavado 10. com água (2 x 40 ml) e salmoura (.20 ml) . As camadas aquosas combinadas foram extraídas com CH;,C12 (3 x ,30 ml) . Os extratos de CH,Cla foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml). As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO,. e concentradas. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (10 15 ml) e tratado com uma solução de ácido metanosulfónico (0,6 g) em CHaCla (2 ml) . 0 produto foi precipitado pela adição de éter (40 ml) e coletado por filtração para fornecer trioxolano OZ269 (1,80 g, 77%) como um sólido incolor, pf 14-141 °C; RMN-XH (500MHz, CDClj.) δ 1,3.2-1, 52 (m,2H) , 1,54-2,15 (m, 21H) , 2,76(s,3H), 2,87(app t,J=6,3Hz,2H), 7,60(s,3H): 13C (125,7MHz, CDC1,) δ 26,44, 26,86, 27,24, 33,23, 34,56, 34,71, 34,90, 36,33, 36,74, 39,29, 44,63, 108,06, 111,81. Analise Calculada para ClsHilNOeS • 0,4H2O; C, 53,84; H, 8,12; N, 3,49. Encontrado: C, 53,51; H, 7,64; N, 3,66. cis-adamantano - 2 - espiro-38y-[[[(1'-oxido-2'- piridinila) carbonila]amino] metila]-1',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano (OZ270) . A uma solução de óxido-N de ãcido picoliniαo (167 mg, 1,2 mmol), cloridrato de- 1-(3-dimetil amino propila)-3- etilcarbOdiiπiida. (290 mg, 1,5 mmol) e 1- hldróxi benzotriazol (2DO mg, 1,5 mmol) em DMF (10 ml) sob N2foi adicionada uma solução de ÓZ209 (389 mg, 1,0 mmol) e 5 trietil amina (10.1 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 ml) . A mistura resultante foi agitada em r, t. por 16 h antes de ser resfriada bruscamente com água (80 ml) . O precipitado foi coletado por filtração para fornecer trioxolano QZ270 (338 mg, 82%) como um sólido incolor, pf 14.0-143 °C; RMN--H (50.0MHz, CDC1,) δ 1,22-1,45 (m, 2H) , 1,46-2,15 (m, 21H) , 3,36(app L,J=6,4Hz,2H), 7,35-7,43(m,1H), 7,44-7,50(m,1H) , 8,26(d,J=6,3Hz,1H), 8,44(dd,J= 8,2, l,9Hz,lH), 11,35(s,1H): i:'C (.125, 714Hz, CDClj) δ 26,45, 25,84, 27,96, 33,75, 34,75, 34,76, 36,18, 36,34, 36,77, 44,97, 108,64, 111,30, 127,15, 127,26, 128,89, 140,50, 140,69, 159,64. Analise Calculada para C,3HJc.N2O,3: C, 66,65; B, 7,30; N, 6,75. Encontrado:. C, 66,47; H, 7,12; N, 6,75.
EXEMPLO 2 Atividade antimaláríaa de OZ01-OZ27Q
Cada trioxolano foi examinado contra Kl resistente à cloroquina e cepas NF54 de P. falciparum in vitro sensíveis â cloroquina. No exame in vivo de STT de dose única, camundongos NMRI ou SPF Moro infectados com a cepa ANKA de. P. berghçi (grupos de três camundongos) foram 25 tratados no 1° dia após infecção com trioxolanos dissolvido ou suspense em etanol a 3% e Tween 80 a 7%. Trioxolanos foram administrados como doses de 10 mg/kg únicas sc e po. Trioxolanos também, foram administrados como doses de 3 mg/kg θ 10 mg/kg únicas em veículo de suspensão padrão (SSV). SSV consiste em CMC peso/v a 0,5%, álcool benzílico v/v a 0,5%, Tween 80 v/v a 0,4% e cloreto de sódio peso/v a 0,9% em água. A atividade antimalârica foi medida por redução 5 percentual, em parasitemia no 3° dia após infecção e tempos de sobrevivência em comparação com um grupo de controle não tratado. A sobrevivência até o 30*5 dia após infecção, é considerada como cura. Por análise comparativa, na da Tabela 1 abaixo estão apresentados dados para trioxolanos OZ01 •'OZ270 juntament.e com os controles, fenozan, artemisinina, arteether, artemether e artesunate: TABELA 1
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Idades em dose única de 100 mg/kg
Como mostrado acima, a atividade antimalárica cai ou quando a ligação de peróxido de trioxolano é demasiadamente exposta ou é estericamente inacessível a espécies de ferro (II) . Outros, fatores que influenciam a atividade antimalárica incluem a estabilidade de radicais de carbono formatos pela β-cissao: subsequente à transferência de elétrons inicial para a ligação de peróxido e a influência de efeitos es.téricos distantes da ligação de 10 peróxido sobre as interações entre radicais de carbono e alvos de droga em potencial, Os dados também demonstram que ácidos carboxílicos de trioxolano são normalmente menos ativos do que suas cópias de hidrocarboneto, éster, e ácido hidroxâmico.
EXEMPLO 3 Atividade de Trioxolanos contra P.berghei
Como mostrado na Tabela 2 abaixo, os compostos de trioxolano possuem atividade antimalárica impressionante contra P.bérghei ia vivo como determinada no teste de Peter do dia 4. Com base nos valores po EDS0/ ED?a, OZ23 foi o 10 composto mais oralmente ativo de todos os compostos de trioxolano e de controle. Tabela 2
Figure img0053
Figure img0054
EXEMPLO 4 Neurotoxidade de Trioxolanos
Embora a neurotoxicidade clínica relatada para ao artemisininas sintéticas seja muito rara (Park et al., 5 1998), a ncrotoxicidade é uma desvantagem, potencial para os peróxidos antimaláricos de qualquer classe estrutural. Contraa linha celular NB2a (Fishwick et al., 1995) trioxolanos OZ03, OZ04, OZ05, OZ07, E 0208 tiveram IC50s relativamente altos de 13, 44, 31, 2 7, e 42 pM, respectivamente. Neste mesmo exame, a diidroartemisina, o metabólito presumido de todas as artemisininas semi- sintétioas (Titulaer et al., 1991,- White, 1994), foi muito neurotoxico com um ICB[1 de O,22)1M. Não houve nenhuma relação aparente entre a estrutura de trioxolano e neurotoxicidade e 15 estes estes cinco trioxolanos.
EXEMPLO 5 Iníoio de acão e -Recrudescência de 0Z11, OZ27, OZ78, Z156, 0Z17S, 02177, 02207 e OZ2Q9 Início de ação e experimentos de recrudescência
O início de ação da droga foi determinado após uma dose fixa única de 100 mg/kg (veículo SSV) po a grupos de cinco animais no dia +3 após-infecção (dia Q). Parasitemias nesse ponto estão normalmente entre 25-40%. Os controles infectados não sobrevivem além do dia +6 após infecção. A 25 redução de parasitemia é monitorada 12, 24 e 48 h após o tratamento, e o momento de recrudescência (>5% parasitemia) ê avaliado por esfregaços de sangue diário por 14 dias, seguido por avaliação intermitente por até 60 dias.
A parte de início desse experimento revela quão rapidamente um composto reduz a çarga de parasitas,- a parte de recrudescência do experimento provê informações sobre a eficácia do composto contra o parasita. Üm longo retardo em recrudescência pode ser devido a um efeito antiparasítico muito bom do composto ou a um composto com meia-vida longa.
Tanto trioxolanos como artemisininas produziram um rápido declínio em parasitemia, confirmando que eles são agentes antimaláricos de ação rápida. Era contraste tanto com cloroquina como esses antimaláricos peroxídicos.mefloquina tem um início de ação lento. Recrudescência (> 5% parasitemia) ocorre bem rapidamente para artemisinina e 15 atesunate. O momento de recrudescência aumentou para os derivados de artemisinina mais lipofílicos artemether e arteether.
Em contraste com artemether, a recrudescência ocorreu muito mais lentamente para os trioxolanos lipofílicos 0Z11 e ÓZ27; o tempo de recrudescência para 0Z27 foi especialmente acentuado, superior àquele de mefloquina. Contudo, ós tempos de recrudescência para os trioxolanos relativamente polares OZ78 e OZ175 foram muito similares àqueles de artemether. O trioxolano mais lipofílico (0Z156) do par OZ156/OZ177 produziu o retardo mais longo em recrudescência, mais longo do que cloroquina porém menor do que mefloquina. O tempo de recrudescência para 0Z177 foi aproximadamente equivalente àquele de cloroquina.
De forma surpreendente., não houve recrudescência observada para OZ207 e OZ209, duas formas de sais diferentes (ÕZ207 - tosilato, ÔZ2 09 - mesilato) de trioxolano de aminometila OZ163 (cloridreto). Os dados de recrudescência 5 para esses dois trioxolanos sugere que eles são agentes antimaláricos mais poderosos ou têm meia-vidas mais longas do que qualquer uma das artemisininas semi-sintéticas. TABELA 3
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EXEMPLO 6 <<HEAD>>Tratamento de Esquistossomiase Camundongos (MORO SPF fêmeas 18-2Cg) foram infectados aõm 90 (±10) cecarias de Schistosoma mansoni subcutaneamente. Após infecção, três dos animais foram tratados com OZ05 p.o., 100mg/kg nos dias 7, 14, 21, 28, 35 e 42. Comparados aos camundongos controle, dois dos 5 camundongos tratados tinham uma redução na parasitaemia de 100%, e o terceiro camundongo uma redução na parasitaemia de 53%. No mesmo ensaio, camundongos tratados com artemether mostraram atividades similares, mas em doses quatro vezes mais altas do que aquela de OZ05. Ainda, no mesmo ensaio, 10 arteflene (6x60t> mg/kg p.o.) e fenozan (6x100 mg/kg p.o.) foram inativos.
Adicionalmente, os trioxolanos OZ05 200 mg/kg p.o. e 0Z11 100 mg/kg p.o. tratados uma vez no dia 49 de infecção mostraram atividade contra S.mansoni adulto. Em contraste, 15 artemether mostra nenhuma atividade contra S.mansoni adulto.
EXEMPLO 7 Efeito de trioxolanos sobre Espécie de Esquistossoma Efeito de Trioxolano OZ2Q7 sobre Schistosoma japonicum
TABELA 4 Efeito comparativo de OZ207 e artemether em camundongos infectados com Schistosoma japonicum
Figure img0056
Figure img0057
MTWB, carga total média de verjne; WRR, taxa de redução de verme MFWB, carga média de verme fêmea; FWRR, taxa de redução de verme fêmea.
A Tabela 4 ilustra que a carga total média de verme e a carga média de verme fêmea no grupo de 400 mg/kg OZ207 foram significativamente inferiores àquelas do grupo de 400 mg/kg de artemether (P<0,01). A carga média de verme fêmea no grupo de 200 mg/kg de OZ2Ó7 também foi significativamente inferior àquela do grupo de artemether (P<0:, 01) .
Efeito de trioxolanos em esquistossôrnufos de 21 dias de idade
Os camundongos foram infectados com 100 cercárias de Schistosoma mansoni no 21° dia após o tratamento. Cada grupo foi tratado per os com trioxolanos em uma dose única de 200 mg/kg. Camundongos não tratados serviram como controle. Todos os grupos foram mortos 4 semanas após o tratamento e o fígado e intestino foram removidos e separados. O fígado e intestino foram comprimidos e vermes machos e fêmeas vivos puderam ser vistos e contados. O efeito dos compostos foi avaliado pela carga média total de e de verme fêmea. Os resultados são mostrados na Tabela 5.
Efeito de trioxolanos em esquistossomos adultos (49 dias de idade)
Os camundongos foram infectados com 100 cercãrias de Schistosoma mansoni na 43° dia após tratamento-. Cada grupo foi tratado per os com compostos OZ em uma dose única de 400mg/kg. Camundongos não tratados serviram como controle. Todos os grupos foram mortos 4 semanas após tratamento e o fígado e intestino foram removidos e separados, O fígado e intestino fóram comprimidos e vermes machos e fêmeas vivos puderam ser vistos e contados, O efeito dos compostos foi avaliado pela carga de verme fêmea 15 e média total., e os resultados são expostos na Tabela 5. TABELA 5 Atividade in vivo contra Schistosoma mansoni
Figure img0058
Figure img0059
xi. x 50 o mg por os
EXEMPLO 8 Atividade de Trioxolanos contra P.berghei
Nas determinações de doses únicas EDS0/EDW/ED„, 5 camundongos Moro SPF ou NMR1 (grupo de três) infectaram com a cepa ANKA de Plasmodium berghei foram tratados no dia após a infecção. Trioxolanos foram dissolvidos ou suspensos no veículo de suspensão padrão (SSV)* e administrados como doses únicas 10, 6, 3, 1, 0,3, e 0,1 mg/kg po e sc. O SSV consiste em 0,5% p/v CMC, álcool benzíliço a 0,5% v/v, Tween 80 a 0,4% v/v, e cloreto de sódio a 0,9% p/v de em água,. Atividade antimalárica foi medida por redução percentual em parasitemia no dia três após infecção. Os valores ED50/ ED90 foram calculados por ajuste não linear. *Dados anteriores ED53/ EDSÉ, (Exemplo 3, tabela 2) foi obtido usando veículo carboximeticelulose a 0,5% ou Tween 80 a 0,2% . Tabela 6
Figure img0060
Figure img0061
A Tabela 6 mostra os dados de EDSO/EDSO/ED9Sobtidos pox- administração po de trioxolanos na formulação SSV. O artemether relativamente liofilico é substancialmente amis ativo do que o artesunate e artelinate mais polar. Uma tend~encia paralela é também evidente nos dados de trioxolano. Por exemplo, o OZ156 altamente lipofílico é mais ativo do que seus análogos mais polares triazol (OZ177, OZ23S) e imidazol (0Z179), embora neste caso a diferença dé potência seja muito pequena. Com uma exceção significativa. (OZ181, OZ207, QZ2Q9), os trioxolanos relativamente polares QZ78, 0Z113, e OZ127 foram menos ativos. Em resumo, trioxolanos OZ177 e 0Z17 9 estavam como ativos e 0Z156 e 0Z181 estavam mais ativos do que cloroquine, a droga controle mais ativa.
EXEMPLO 9 Estudo de toxicidade in vivo de 0Z23, OZ32, e OZ78
O potencial tóxico de três trioxolanos de chumbo (OZ23 - carbamato de trioxolano, OZ32 - álcool de trioxolano e OZ78 - ácido de trioxolano) foi investigado contra artesunate em um estudo de tolerância exploratório em ratos VJistar machos. As doses administradas foram 100 ou 300 mg/kg/dia para 0Z23 e OZ32, e 30 ou 100 mg/kg/dia para 0Z78 e artesunate. Todos os compostos foram suspensos em SSV e administrados a um volume constante de 5 ml/kg/dia. Os animais de controle receberam o veículo (SSV) a um volume de 5 ml/kg/dia. Seis animais por grupo foram tratados por 5 5 dias consecutivos e 6 animais por grupo foram mantidos por um período de recuperação adicional de 1 semana. Os exames incluiram observações clínicas, desenvolvimento de peso corporal,, investigações clínico-laboratoriais (hematologia, química clínica e análise de urina) no fim do tratamento e 10 períodos de recuperação, respectivamente. No. fim do período de estudo agendado, os ratos foram sacrificados e necropsiados e órgãos selecionados foram examinados histopatológicamente. Os níveis de plasma dos trioxolanos e sódio artesunate foram analisados empregando ensaios de HPLC/MS validados, e os dados examinados para evidência de acumulação de droga em relação ao curso do estudo. Resultados foram comparados, quando possível, a dados de estudos farmacocinéticps exploratórios conduzidos previamente.
Todos os animais sobreviveram ao fim do período de estudo agendado. Observações clínicas relacionadas ao tratamento foram limitadas ã ocorrência ocasional de fezes claras em animais dada à alta dose de 0Z23, OZ78 ou artesunate. Desenvolvimento de peso corporal foi reduzido 25 durante o tratamento para animais recebendo a alta dose de OZ2 3 ou artesunate, mas foi o mais compensado durante o peródo de recuperação. Investigações clínico-laboratoriais revelaram mudanças mínimas e essencialmente reversíveis mais em em animais, de grupe de alta dose. Pesos de fígado tenderam a ser minimamente ou levemente aumentados em animais recebendo os trioxolanos ou artesunate. Exames histopatológicos indicaram leve irritação gástrica em animais recebendo a dose mais alta de OZ23 ou artesunate.
Concentrações de plasma de OZ.23 e OZ7S observadas no estudo de toxicidade em ratos foram amplamente consistentes com aqueles notados em estudos farmac.ocinéticos exploratórios. Níveis de OZ23 foram désproporoionalmente 10 maiores no estudo de toxicidade do que os níveis medidos nos estudos farmacocinéticos exploratórios, embora. Dados insuficientes estão disponíveis na etapa para confirmar a não lineridade observada de farmacocinéticade OZ2 3. Importantemente, a análise toxicocinéticã revelou nenhuma 15 evidência de acumulação de qualquer um dos compostos OZ, sódio artesunate ou do maior metabólito de sódio artesunate, diidroartesiminina.
Em conclusão, o perfil toxicológico dos trioxolanos foi descoberto coito sendo comparável àquele do 20 artesunate.
Deve ser apreciado que as composições de espiro e dispiro 1,2,4-trioxolano da presente, invenção podem conter trioxolanos compreendidos no âmbito das fórmulas descritas acima, ou pró-medicamentos ou análogos desses compostos ou 25 uma mistura racêmica da formã D ou L. A invenção também pretende incluir todas as forras de sal biologicamente ativas dos compostos. Além disso, modificações de formulação e dosagem menores da composição e as faixas expressas aqui podem ser feitas e ainda estarem compreendidas no âmbito e espírito da presente invenção.
Tendo descrito a invenção com referência a composições específicas, teorias de eficácia e similares, 5 será evidente para aqueles versados no estado da técnica que não se pretende que a invenção seja limitada por essas modalidades ilustrativas ou mecanismos, e que modificações podem ser feitas sem se afastar do âmbito ou espírito da invenção, como definido pelas reivindicações apensas. Pretende-se que todas essas modificações óbvias e variações sejam incluídas no âmbito da presente invenção como definido nas reivindicações apensas. As reivindicações pretendem abranger os componentes reivindicados e etapas em qualquer sequência que seja eficaz para atender os objetivos 15 pretendidos, a menos que o contexto indique espécíficamente ao contrário.
Todos os artigos aqui citados e na lista que se segue são pela presente expressamente incorporados em sua totalidade a título de referência.
CITAÇÕES de Almeida Barbosa, L.-C. et al., The Design, Synthesis and Biological Evaluation of Some Stable Ozonides With Anti- malarial Activity. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,. 1996, 1101-1105. de Almeida Barbosa, L.-C. et al,, Synthesis of Some Stable Oozonides With Anti-malarial Activity. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 3251-3252.
Augustine,. R.L, Steriochemistry of the catalytic hydrogenation of some bicyclic a,β-unsaturated ketones. J, Oro. Chem., 1958, 23, 1853-1856.
Cammenga, H.K. et al,, Basic principles of thermoanalytical techniques and their applications in preparative chemistry, Anαew. Chem. Int. Ed- Engl. 1995, 34, 1171-1187'.
Cumming, J.N, .et al., Antimalarial activity of artemisinin (qinghaosu) and related trioxanes: mechanism(s) of action. Adv. Pharmacol. 1997. 37, 254-297.
Dhingra, V.K. et al., Current Status of Artemisinin and Its Derivatives As Antimalarial Drugs. Life Sol. 2000., 66, 279- 3 00.
Dong, Y. j Veπnerstrom, J.L Peroxidic Antimalarials. Expert 15 Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1753-1760.
Fishwick, J., et al., The Toxicity of Artemisinin and Related Compounds on Neuronal and. Glial Cells in Culture. Chem.-Biol. Interact. 1995, 96, 263-271.
Griesbaum, K. et al., Diozonides from coozonolyses of 20 suitable O-methyl oximes and ketones Tetrahedron 1997a, 53, 5463-5470.
Griesbaum, K. et al., Ozoπolyses of O-alkylated ketoximes in the presence of carbonyl groups: a facile access to ozonides. Liebigs Ann./Reαueil. 1997b, 1381-1390.
Jef ford, C. Peroxidic Antimalarials. Adv ■ Drug Res. 1997, 5 29, 271-325.
Kashima, C. et al,., Ozonolysis of Five-Membered Heterocycles. J. Het. Chem. 1987, 24, 637-53-9.
Meshnick, S.R. et al. , Artemisinin and th© antimalarial endoperoxides: from herbal remedy to targeted chemotherapy. Microbiol. Rev. 1996, 60, 301-315.
Park, B.K. et al., Safety Assessment of Peroxide Antimalarials: Clinical and Chemical Perspectives. Br. J. Clin, Pharmacol. 1998, 46, 521-529.
Stork, G. et al., The enamine alkylation and acylation of 15 carbonyl compounds. J. Amer. Chem. Soc. 1963, 85, 207-222. Titulaer, H.A.C., Zuidema, J., and Lugt, C.B, Formulation and pharmacokinetics of artemisinin and its derivatives. Int. J, Pharmaceut■ 1991, 69, 83-92. van Agtmael, M.A. et al., Artemisinin Drugs In the Treatment of Malaria: From Medicinal Herb to Registered Medication. Trends Pharmacol. Sci. 1999, 20, 199-205. Vannerstrom, J.L. et al., Synthesis and Antimalãrial Activity of Sixteen Dispiro-1,2,4,5-tetraoxane Analogs of WR 148999; Alkyl Substituted 7,8,15,16-Tetraoxadispiro [5.2.5.2]hexadecanes, j. Med. Chem. 2000, 43, 2753-2758.
Vroman, J. A. et al., Current Progress in the Chemistry, Medicinal Chemistry and Drug Design of Artemisinin Based Antimalarials. Curr. Pham. Design 1999, 5, 101-138.
Wesche, D.L, et al., Neurotoxicity of artemisinin analogs in vitro. Antimicrob. Agents. Chemother. 1994, 38, 1813-1819.
White, N.J, Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of artemisinin and derivatives. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hvq. 1994, 88, 41-43.

Claims (7)

1. Espiro ou diespiro 1,2,4-trioxolano, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura:
Figure img0062
em que Ri e R2 tomados juntos são espiroadamantano e Rs e R4 tomados juntos são um anel de espirocicloexila que é substituído na posição-4 com um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C4 linear ou ramificada, cetona, ácido, álcool, amina, amida, sulfonamida, guanidina, éter, éster, oxima, ureia, éter oxima, sulfona, lactona, carbamato, semicarbazona, fenila e heterociclo selecionado a partir de isoindol-1,3-diona, piperidina, 5,5-dimetil-l,3- dioxano e imidazol-
2. Espiro ou diespiro 1,2,4-trioxolano, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o 1,2,4-trioxolano é selecionado do grupo que consiste em: OZO5, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ1 45, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ2 05, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ2 55, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ2 6 6, OZ267, OZ2 68, OZ269, OZ270, OZ349, OZ351, OZ354, OZ357, OZ359 e OZ368.
3. Composição farmacêutica para profilaxia e tratamento de malária CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz para profilaxia ou tratamento de malária de um espiro ou diespiro 1,2 , 4- trioxolano possuindo a seguinte estrutura:
Figure img0063
e isômeros ópticos deste, em que Ri θ Rs tomados juntos são espiroadamantano e Rj e R4 tomados juntos são um anel de espirocicloexila que é substituído na posição-4 com um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C4 linear ou ramificada, cetona, ácido, álcool, amina, amida, sulfonamida, guanidina, éter, éster, oxima, ureia, éter oxima, sulfona, lactona, carbamato, semicarbazona, fenila e heterociclo selecionado a partir de isoindol-1,3- diona, piperidina, 5,5-dimetil-l,3-dioxano e imidazol.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o anel espirocicloexila é interrompido por um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o anel espirocicloexila foi substituído por uma espiropiperidila N-substituida.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o trioxolano compreende um sal selecionado do grupo que consiste em acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzeno, sulfonato, bissulfato, butirato, canforato, sulfonato de cânfora, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, isotionato, lactato, maleato, metano sulfonato, nicotinato, sulfonato de 2-naftaleno, oxalato, palmitoato, pectinate, persulfate, 3-fenilpropionato, picrate, pivalate, propionate, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamate, bicarbonato, p-tolueno sulfonato e undecanoato.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o trioxolano é selecionado do grupo que consiste em p-tosilato de cis-adamantano-2-espiro- 3'-8'- [ [ [ (2'-amino-2'-metilpropil)amino]carbonil]metil] 1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decano; maleato de hidrogênio cis- adamantano-2-espiro-3'-8’—[[[(2'-amino-2'- metilpropil)amino]carbonil]metil]-l',2',4'- trioxaspiro[4.5]decano; hidrocloreto de cis-adamantano-2- espiro-3'-8'-[[[(2'-amino-2'- metilpropil)amino]carbonil]metil]-l',2',4'-trioxaspiro [4.5]decano; tartarato de hidrogênio cis-adamantano-2- espiro-3'-8'-[[[(2'-amino-2'- metilpropil)amino]carbonil]metil]-l',2',4'- trioxaspiro[4.5]decano; e succinato de hidrogênio cis- adamantano-2-espiro-3'-8'-[[[(2'-amino-2'- metilpropil)amino]carbonil]metil]—1’,2’ , 4’ — trioxaspiro[4.5]decano.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003103592A2 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 University Of Washington Covalent conjugates between artemisinin-related endoperoxides and iron-carrying proteins and methods of use
US6825230B2 (en) * 2002-06-21 2004-11-30 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trixolane antimalarials
US6906205B2 (en) * 2002-06-21 2005-06-14 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
US7371778B2 (en) * 2002-06-21 2008-05-13 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
US20080125441A1 (en) * 2002-06-21 2008-05-29 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
FR2862304A1 (fr) 2003-11-14 2005-05-20 Centre Nat Rech Scient Molecules duales racemiques ou achirales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques
US20080275112A1 (en) * 2004-07-23 2008-11-06 Schreiner Peter R Invention Concerning Aminoadamantane Compounds
US20060040761A1 (en) * 2004-08-23 2006-02-23 Sam-Kyu Shin Scale mark mat for putting practice
US8067620B2 (en) * 2005-05-04 2011-11-29 Medicines For Malaria Venture Mmv Dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
ES2615458T3 (es) 2005-05-18 2017-06-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Formas de dosificación estables de antimaláricos de espiro y dispiro 1,2,4 trioxolano
WO2007036947A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Ipca Laboratories Limited Delayed release anti-malarial composition
US8188303B2 (en) 2005-10-04 2012-05-29 The Director General, Defence Research And Development Organisation Anti-malarial compound isolated from Gomphostema niveum
WO2007112451A2 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 University Of Washington Covalent conjugates between endoperoxides and transferrin and lactoferrin receptor-binding agents
MX2008013137A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Compuestos organicos.
AP2525A (en) * 2006-05-17 2012-12-05 Ranbaxy Lab Ltd Antimarial therapy using a combination of synthetic artemisinin derivative and bisquinoline derivative
PT2029569E (pt) * 2006-05-24 2013-02-13 Ranbaxy Lab Ltd Processo para a preparação de antimaláricos de diespiro- 1,2,4-trioxolano (sais de oz277)
FR2902100A1 (fr) * 2006-06-13 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
GB0619333D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Univ Liverpool Dispiro tetraoxane compounds
WO2008046109A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 University Of Washington Conjugates of artemisinin-related endoperoxides and hydrazone derivatives for the treatment of cancer
FR2924343A1 (fr) * 2007-12-04 2009-06-05 Palumed Sa Nouvelles utilisations therapeutiques de molecules duales contenant un derive peroxydique.
JP5587776B2 (ja) * 2008-07-01 2014-09-10 国立大学法人 岡山大学 新規抗住血吸虫剤
WO2010011684A2 (en) 2008-07-21 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Prodrug and fluoregenic compositions and methods for using the same
EP2731603A1 (en) 2011-07-14 2014-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Stable dosage forms of arterolane and piperaquine
JP6889433B2 (ja) * 2014-02-14 2021-06-18 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア 薬剤の選択的送達のためのプロドラッグとしての環状ペルオキシド
AU2015370911B2 (en) 2014-12-23 2020-07-09 Bergenbio Asa Inhibitors of Akt kinase
RU2601315C1 (ru) * 2015-06-10 2016-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения пентаоксаспироалканов
US11072594B2 (en) 2017-06-27 2021-07-27 The Regents Of The University Of California Trioxolane agents
CN108424371B (zh) * 2018-01-19 2021-07-16 北京理工大学 2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯的制备方法
US20210386814A1 (en) * 2020-05-20 2021-12-16 Amanuel Tesfazion Methods and compound for the treatment of malaria

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3621062A (en) 1966-10-25 1971-11-16 Sterling Drug Inc 2-(8-cyclohexyloctanoyl or 7-cyclohexylheptanoyl)-1-naphthol
US3673222A (en) 1969-11-26 1972-06-27 Sydney Archer 2-(8-cyclohexyloctyl or 7-cyclohexylheptyl)-1,4-naphthoquinone and process for preparation and use thereof
US3682991A (en) 1970-10-19 1972-08-08 Sterling Drug Inc 3,3,5-trimethylcyclohexyl-alkyl-carboxylic acids
US4916204A (en) 1987-07-31 1990-04-10 Massachusetts Institute Of Technology Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent
US4816478A (en) 1987-08-24 1989-03-28 Thornfeldt Carl R Treatment of acquired immunodeficiency syndrome
US5053342A (en) 1987-12-24 1991-10-01 Litmus Concepts, Inc. Fecal occult blood test reagents
US5559145A (en) 1988-06-01 1996-09-24 Oxaco S.A. 1,2,4-trioxane derivatives
US5270344A (en) 1988-06-24 1993-12-14 Stephen Herman Method of treating a systemic disorder using trioxolane and diperoxide compounds
JP2867529B2 (ja) 1990-01-22 1999-03-08 三菱電機株式会社 投写型表示装置
US5216175A (en) 1990-03-23 1993-06-01 Sri International Antimalarial analogs of artemisinin
US5219880A (en) 1991-03-29 1993-06-15 Dermatologic Research Corporation Treatment of viral tumors and hemorrhoids with artemisinin and derivatives
US5510356A (en) 1991-10-03 1996-04-23 University Of Nebraska Board Of Regents Bisquinolines and processes for their production and use to treat malaria
US5171676A (en) 1991-10-31 1992-12-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method of introducing hydroxyl groups into artemisinin and its derivatives
US5430148A (en) 1992-03-31 1995-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative quinazolines
AU4673993A (en) 1992-07-28 1994-02-14 Procter & Gamble Company, The Pharmaceutical composition for topical use containing a crosslinked cationic polymer and an alkoxylated ether
US5721209A (en) 1995-02-03 1998-02-24 The Regents Of The University Of California Iron chelator and inhibitor of iron-mediated oxidant injury
US5780675A (en) 1995-04-28 1998-07-14 The University Of New Mexico Deoxygossylic compounds
US5578637A (en) 1995-05-03 1996-11-26 University Of Washington Methods of inhibition or killing cancer cells using an endoperoxide
US5817692A (en) 1995-11-22 1998-10-06 The Johns Hopkins University Endoperoxides useful as antiparasitic agents
US5672624A (en) 1995-11-22 1997-09-30 The Johns Hopkins University Endoperoxides useful as antiparasitic agents
US5932591A (en) 1996-12-02 1999-08-03 Johns Hopkins University C3 substituted trioxanes useful as antiparasitic drugs

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