ES2615458T3 - Formas de dosificación estables de antimaláricos de espiro y dispiro 1,2,4 trioxolano - Google Patents

Formas de dosificación estables de antimaláricos de espiro y dispiro 1,2,4 trioxolano Download PDF

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Abstract

Forma de dosificación sólida oral estable que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de maleato de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula II,**Fórmula** sus enantiómeros, diastereómeros, polimorfos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables; (b) piperaquina; y (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Formas de dosificacion estables de antimalaricos de espiro y dispiro 1,2,4-trioxolano Sector de la invencion
El sector de la invencion se refiere a formas de dosificacion estables que comprenden antimalaricos de espiro o dispiro 1,2,4-trioxolano, o sus sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos y analogos, y procesos para su preparacion.
Antecedentes de la invencion
La malaria, la enfermedad parasitaria mas comun en los seres humanos, sigue siendo una carga sanitaria y economica importante en la mayoria de los paises tropicales. Grandes areas de America del Sur y Central, La Espanola (Haiti y Republica Dominicana), Africa, Oriente Medio, el subcontinente Indio, Sudeste Asiatico y Oceania se consideran areas de riesgo de malaria. Supone a una pesada carga de enfermedad y muerte especialmente entre ninos y mujeres embarazadas. Segun la Organizacion Mundial de la Salud, se estima que la enfermedad infecta a aproximadamente 400 millones de personas cada ano, y alrededor de dos a tres millones de personas mueren de malaria cada ano. Hay cuatro tipos de parasitos de malaria que infectan a los humanos: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale y Plasmodium malariae.
La malaria se contagia de una persona a otra por la picadura del mosquito, Anopheles gambiae, que sirve como vector. Cuando un mosquito succiona la sangre de un humano, se transfunden esporozoitos al cuerpo humano junto con la saliva del mosquito. Los esporozoitos entran en los hepatocitos, se reproducen asexualmente y finalmente entran en el flujo sanguineo. Los parasitos continuan multiplicandose dentro de los globulos rojos, hasta que estallan y liberan gran numero de merozoitos. Este proceso continua, destruyendo un numero significativo de globulos rojos y provocando el caracteristico paroxismo ("escalofrios y fiebre") asociado a la enfermedad. En los globulos rojos, algunos de los merozoitos se convierten en gametocitos masculinos o femeninos. Estos gametocitos son ingeridos por el mosquito cuando se alimenta de sangre. Los gametocitos se funden en el intestino del vector; se producen esporozoitos y se migran a las glandulas salivales del vector.
Los sintomas clinicos de la malaria estan generalmente asociados con el estallido de los globulos rojos que causan una fiebre intensa asociada con escalofrios que pueden hacer que el individuo infectado se agote y quede postrado en cama. Los sintomas mas severos asociados con infecciones repetidas y/o infeccion por Plasmodium falciparum incluyen anemia, dolores de cabeza severos, convulsiones, delirio y, en algunos casos, muerte.
La quinina, un compuesto antimalarico que se extrae de la corteza del arbol de la quina, es uno de los farmacos mas antiguos y eficaces que existen. La cloroquina y la mefloquina son los analogos sinteticos de la quinina desarrollados en los anos 40, que debido a su eficacia, facilidad de produccion y falta general de efectos secundarios, se convirtieron en los medicamentos de eleccion. La desventaja de la quinina y sus derivados es que son de corta duracion y tienen sabor amargo. Ademas, no pueden prevenir las recurrencias de la enfermedad y estan tambien asociados con efectos secundarios comunmente conocidos como "sindrome de Chinchonismo" caracterizado por nauseas, vomitos, mareos, vertigos y sordera. Sin embargo, en los ultimos anos, con la emergencia de cepas resistentes a los farmacos de parasitos y cepas resistentes a los insecticidas de vector, el tratamiento y/o el control de la malaria se esta haciendo dificil con estos farmacos convencionales.
El tratamiento malarico ademas progreso con el descubrimiento de la artemisinina (qinghaosu), una lactona de sesquiterpeno de endoperoxido de origen natural aislada de la planta Artemisia annua (Meshnick, S. R. y otros, Microbiol. Rev. 1996, 60, 301-315; Vroman J. A. y otros, Curr. Pharm. Design, 1999, 5, 101-138; Dhingra V. K. y otros, 2000, 66, 279-300), y varios de sus precursores, metabolitos y semi derivados sinteticos que han demostrado poseer propiedades antimalaricas. La accion antimalarica de la artemisinina se debe a su reaccion con el hierro de las moleculas de hemo libre del parasito de la malaria, con la generacion de radicales libres que lleva a la destruccion celular. Esto inicio un esfuerzo sustancial para dilucidar su mecanismo molecular de accion (Jefford, C., Adv. Drug Res. 1997, 29, 271-325; Cumming, J. N. y otros, Adv. Pharmacol. 1997, 37, 254-297) y para identificar peroxidos antimalaricos nuevos (Dong, Y. y Vennerstrom, J. L., Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1753-1760).
Aunque los derivados de la artemisinina semi sinteticos utiles clinicamente son rapidos actuando y son farmacos antimalaricos potentes, tienen varias desventajas incluyendo el recrudecimiento, la neurotoxicidad, (Wesche, D. L. y otros, Antimicrob. Agents. Chemother. 1994, 38, 1813-1819) y la inestabilidad metabolica (White, N. J., Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1994, 88, 41-43). Un buen numero de estos compuestos son bastante activos in vitro, pero la mayoria tienen baja actividad oral (White, N. J., Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1994, 88, 41-43 y van Agtmael y otros, Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 199-205).
Asi existe una necesidad en la tecnica de identificar nuevos agentes antimalaricos de peroxido, especialmente los que son sintetizados facilmente, estan desprovistos de neurotoxicidad y que poseen solubilidad, estabilidad y propiedades farmacocineticas mejoradas. A continuacion, muchos antimalaricos 1,2,4-trioxanos sinteticos (Jefford, C., Adv. Drug Res. 1997, 29, 271-325; Cumming, J. N. y otros, Adv. Pharmacol. 1997, 37, 254-297),
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1,2,4,5-tetraoxanos (Vennerstrom, J. L. y otros, J. Med. Chem., 2000, 43, 2753-2758) y otros endoperoxidos han sido preparados. Varias patentes/solicitudes divulgan medios y metodos para el tratamiento de la malaria usando espiro o dispiro 1,2,4-trioxolanos por ejemplo, en la solicitud de Patente U.S.A. n° 2004/0186168; Patentes U.S.A. nos 6.486.199 y 6.825.230. La presente invencion se refiere a formas de dosificacion solidas de varios compuestos antimalaricos de espiro o dispiro 1,2,4-trioxolanos descritos en estas patentes/solicitudes y que se incorporan aqui por referencia.
Compuestos activos que representan varios derivados de espiro y dispiro 1,2,4-trioxolano poseen excelente potencia, eficacia contra los parasitos de Plasmodium y un grado inferior de neurotoxicidad, ademas de su simplicidad estructural y facilidad de sintesis. Ademas, estos compuestos tienen vidas medias que se cree que permiten regimenes de tratamiento a corto plazo comparando favorablemente con otros farmacos de tipo artemisinina. En general, la dosis terapeutica de derivado de trioxolano puede variar entre aproximadamente 0,1-1000 mg/kg/dia, en particular entre aproximadamente 1-100 mg/kg/dia. La dosis anteriormente mencionada se puede administrar como una dosis individual o se puede dividir en dosis multiples. Para prevenir la malaria, un programa de dosificacion tipica podria ser, por ejemplo, 2,0-1000 mg/kg semanalmente empezando 1-2 semanas antes de la exposicion continua a la malaria hasta 1-2 semanas post-exposicion.
Sin embargo, a pesar de las muchas ventajas de los trioxolanos, hay ciertas limitaciones para que los formuladores desarrollen formulaciones con trioxolanos, la primera es su susceptibilidad a la degradacion en presencia de humedad que produce vidas medias reducidas. Otra es su sabor amargo, que puede dar como resultado un mal cumplimiento del regimen o seleccion de otro agente terapeutico, posiblemente menos eficaz.
Hemos descubierto que una forma de dosificacion solida oral antimalarica estable que comprende espiro o dispiro 1,2,4-trioxolanos se puede preparar controlando el contenido de agua por debajo de un determinado limite critico. Ademas, el sabor amargo se puede enmascarar aplicando una capa de recubrimiento pelicular a la forma de dosificacion solida.
Resumen de la invencion
En un aspecto general, se proporciona una forma de dosificacion solida oral estable segun la reivindicacion 1.
Formas de realizacion de la forma de dosificacion solida oral pueden incluir ademas de piperaquina uno o mas de otros farmacos antimalaricos incluyendo quinina, mefloquina, lumefantrina, sulfadoxina-pirimetamina,
dihidroartimisinina, cloroquina, amodiaquina, proguanil, atovaquona, cloroproguanil, dapsona, fosmidomicina, tetraciclina, DB 289 (maleato de pafuramidina), clindamicina, sus sales y derivados de las mismas. En particular, lumefantrina y DB 289 se pueden utilizar.
En otro aspecto se proporciona una forma de dosificacion solida oral estable de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que tiene la estructura de la formula II segun la reivindicacion 1, que se formula utilizando un proceso seco o no acuoso.
La forma de dosificacion solida puede tener forma de pastilla y la pastilla puede estar recubierta.
En otro aspecto general se proporciona un proceso para la preparacion de una forma de dosificacion solida oral estable. El proceso incluye la mezcla de un compuesto que tiene la estructura de la formula II y uno o mas excipientes intragranulares; la granulacion de la mezcla para formar granulos; la mezcla de los granulos con uno o varios excipientes extragranulares; y la compresion de la mezcla en la pastilla o relleno de la capsula.
Formas de realizacion del proceso pueden incluir una o mas de las siguientes caracteristicas. Por ejemplo, la granulacion puede ser granulacion en humedo y la granulacion en humedo puede incluir un liquido de granulacion no acuoso seleccionado de etanol, alcohol isopropilico, acetona, diclorometano y una solucion ligante. La granulacion puede ser granulacion en seco y la granulacion en seco puede ser compactacion o prensado. En particular, la granulacion en seco puede ser compactacion por ejemplo, compactacion con rodillo en seco.
La pastilla puede estar recubierta de una o varias capas de recubrimiento pelicular.
En otro aspecto general se proporciona un proceso para la preparacion de una forma de dosificacion solida oral estable. El proceso incluye la mezcla de un compuesto que tiene la estructura de la formula II y uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables; compresion directamente de la mezcla en la pastilla o relleno de la capsula; y opcionalmente aplicacion de una o varias capas de recubrimiento pelicular a la pastilla.
En otro aspecto general se proporciona un proceso para la preparacion de una forma de dosificacion solida oral estable. El proceso incluye la granulacion de una mezcla de uno o varios excipientes; secado de los granulos de excipiente; mezcla de los granulos de excipiente con un compuesto que tiene la estructura de la formula II o con granulos que comprenden un compuesto que tiene la estructura de la formula II; compresion de la mezcla en la pastilla o relleno de la capsula; y opcionalmente aplicacion de una o varias capas de recubrimiento pelicular a la pastilla.
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Formas de realizacion del proceso pueden incluir una o mas de las siguientes caracteristicas. Por ejemplo, la granulacion puede ser granulacion en humedo y la granulacion en humedo puede incluir un liquido de granulacion seleccionado de agua, etanol, alcohol isopropilico, acetona, diclorometano y una solucion ligante. La granulacion puede ser granulacion en seco y la granulacion en seco puede ser compactacion o prensado. En particular, la granulacion en seco puede ser compactacion por ejemplo, compactacion con rodillo en seco.
La forma de dosificacion oral estable segun la invencion se puede usar en un metodo de profilaxis o tratamiento de la malaria.
Formas de realizacion de la forma de dosificacion solida oral pueden incluir una o mas de las caracteristicas de las reivindicaciones 2-13.
En otro aspecto se proporciona una forma de dosificacion oral estable para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la malaria, segun la reivindicacion 14.
Formas de realizacion de la forma de dosificacion oral pueden incluir una o mas de las siguientes caracteristicas. Por ejemplo, el contenido de agua de la forma de dosificacion puede no ser mas del 6,5% p/p.
En otro aspecto general se proporciona una forma de dosificacion solida oral estable. La forma de dosificacion incluye cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[[[(2'-amino-2'-metilpropil)amino]carbonil]metil]-1',2',4'-trioxaspiro[4,5]decano hidrogeno maleato; piperaquina; y uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables.
Descripcion detallada de la invencion
Hemos descubierto que se pueden preparar formas de dosificacion orales solidas estables de antimalaricos de espiro o dispiro 1,2,4-trioxolano que no se degradan significativamente y proporcionan vida util aceptable.
El termino "estable" como se utiliza en este caso se refiere a estabilidad quimica del compuesto activo en formas de dosificacion solidas contra la descomposicion que se produce durante la vida util debido a la hidrolisis, donde no mas del 5% p/p de sustancias relacionadas totales se forman durante el almacenamiento a 40 ± 2°C y 75 ± 5% de humedad relativa durante un periodo de 6 meses.
El termino "forma de dosificacion solida" como se utiliza en este caso incluye pastillas o pastillas recubiertas, capsulas, granulos, pildoras, granulados, polvos y similares. Una forma de dosificacion solida especialmente adecuada es pastillas.
La presente invencion proporciona formas de dosificacion solida orales estables de compuesto activo, usando excipientes que tienen bajo contenido en agua y fabricados utilizando procesos de formulacion seca o no acuosa.
El termino "compuesto activo" como se utiliza en este caso incluye compuestos de espiro o dispiro 1,2,4-trioxolano que tienen la estructura de la formula II.
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En particular el compuesto activo es una sal de maleato de un compuesto que tiene la estructura de la formula II.
El compuesto activo incluye uno o mas de los varios derivados de espiro y dispiro trioxolano descritos en la solicitud U.S.A. n° 2004/0186168; Patentes U.S.A nos 6.486.199 y 6.825.230. Estos trioxolanos estan de manera esterica impedidos relativamente en al menos un lado del heterociclo de trioxolano que proporciona mejor actividad in vivo, especialmente con respecto a la administracion oral. Particularmente, derivados de espiro y dispiro 1,2,4-trioxolanos poseen excelente potencia y eficacia contra los parasitos de Plasmodium, y un grado inferior de neurotoxicidad.
El compuesto activo incluye forma libre de los compuestos mencionados en este caso al igual que sus sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, esteres, enantiomeros, diastereomeros, polimorfos, metabolitos, profarmacos y analogos. En particular, el compuesto activo es cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[[[[(2'-amino-2'- metilpropil)amino]carbonil]metil]-1',2',4'-trioxaspiro[4,5]decanohidrogeno maleato.
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Se ha observado mediante la experimentacion exhaustiva que cuando el compuesto activo se formula en formas de dosificacion, incluyendo formas de dosificacion lfquidas y solidas, se degrada por hidrolisis. La degradacion se puede deber al agua asociada a los excipientes o adicionada durante el transcurso del tratamiento. Asf, formas de dosificaciones orales lfquidas tales como jarabes acuosos, suspensiones o soluciones que tienen la vida util deseada podrfan no ser preparadas con exito. Ademas, la preparacion de formas de dosificacion orales solidas de compuesto activo, usando tecnicas que implican el uso de agua tal como la granulacion en humedo, el secado por atomizacion o procesos de extrusion-esferonizacion dieron como resultado formas de dosificacion con resultados de estabilidad oscilante. Sin embargo, se obtuvieron resultados de estabilidad aceptables cuando las formas de dosificacion solidas fueron formuladas utilizando excipientes apropiados con bajo contenido en agua y un proceso donde el agua estaba ausente tal como la granulacion en seco, la compresion directa o la granulacion no acuosa. En el caso en el que los excipientes fueron granulados usando agua, los granulos de excipientes fueron secados apropiadamente antes de mezclarlos con el compuesto activo como tal o con el compuesto activo que contiene granulos, y procesado en formas de dosificacion solida de estabilidad aceptable.
El papel de los excipientes y el contenido de agua fue evaluado llevando a cabo estudios de compatibilidad de compuesto activo con varios excipientes, en diferentes proporciones y evaluando el nivel de degradacion por degradacion forzada a 60°C durante un periodo de 2 semanas y a 50°C durante 4 semanas. El contenido de agua fue analizado utilizando el metodo de Karl Fischer y las sustancias relacionadas totales (% p/p) fueron determinadas por el metodo de HPLC. Los resultados del estudio se representan en la tabla 1 a continuacion.
Tabla 1: estudios de compatibilidad de compuesto activo con varios excipientes
Excipiente
Farmaco: Excipiente Agua (%p/p) Sustancia relacionada total (% p/p)
Inicial
Despues de 4 semanas/ 50°C Despues de 2 semanas/ 60°C
Croscarmelosa sodica
1:0,5 0,59 0,09 0,34 0,35
Povidona de cruce
1:0,5 3,49 0,13 0,40 0,68
Glicolato de almidon sodico
1:0,5 1,43 0,13 0,43 0,89
Hidroxipropil metilcelulosa 5 c. s.
1:0,5 1,22 0,17 0,70 1,05
Polivinil pirrolidone K 30
1:0,5 3,02 0,00 0,33 0,79
Sodio laurol sodio
1:0,5 0,79 0,15 0,92 1,59
Opadry®
1:0,5 0,46 0,17 1,85 0,96
Dioxido de titanio
1:0,5 0,18 0,16 0,57 0,93
Talco
1:0,1 0,12 0,15 0,63 0,90
Mg,Estearato
1:0,1 0,46 0,13 0,65 0,86
Aerosol
1:0,1 0,27 0,14 0,66 0,86
Polietilenglicol 400
1:0,1 0,88 0,14 0,66 0,68
Celulosa microcristalina
1:2 3,69 0,19 0,70 0,74
Almidon
1:2 4,73 0,08 0,60 0,74
Fosfato dicalcico
1:2 2,01 0,07 0,77 1,32
Pearlitol
1:2 0,02 0,14 0,72 0,77
Celulosa microcristalina
1:10 4,94 0,39 0,78 1,02
Almidon
1:10 - 0,07 0,60 4,13
Fosfato dicalcico
1:10 2,14 0,17 0,61 6,07
Pearlitol
1:10 0,52 0,14 0,46 0,70
El estudio indica claramente la importancia del uso de excipientes que tienen bajo contenido en agua o humedad en la estabilizacion de formas de dosificacion solida de compuesto activo. En la presente invencion, hemos descubierto que el uso de excipientes que tienen contenido en agua inferior al 6,5% p/p aumenta sorprendentemente la estabilidad del compuesto activo, y asf proporciona vidas utiles razonablemente largas. Se descubrio que el almidon es incompatible con el compuesto activo cuando se usa en cantidades mas altas. Ademas, se descubrio que la lactosa tambien es incompatible debido a la degradacion por otros mecanismos tales como la reaccion de Maillard, y el fosfato dicalcico no se prefirio debido al aumento en sustancias relacionadas a 60°C. La celulosa microcristalina, sin embargo, dio resultados mas satisfactorios.
Las formas de dosificacion solidas orales estables de la presente invencion pueden comprender ademas uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables, que incluyen todos los excipientes fisiologicamente inertes usados en la tecnica para la preparacion de formas de dosificacion solidas. Ejemplos incluyen ligantes, diluyentes,
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deslizantes/desintegrantes de lubricantes, tensioactivos, agentes colorantes y similares. Los excipientes se pueden utilizar bien intragranularmente o extragranularmente, o ambos. La proporcion en peso de compuesto activo y excipientes en las formas de dosificacion puede variar de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 1:30.
Ejemplos de "ligantes" incluyen metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arabiga, etilcelulosa, alcohol polivinilico, pululano, agar, tragacanto, alginato de sodio y similares.
Ejemplos de "diluyentes" incluyen celulosa en polvo, celulosa microcristalina, dextratos, dextrinas, excipientes de dextrosa, fructosa, caolin, lactitol, manitol, sorbitol, sacarosa, azucar comprimible, confiteros de azucar y similares.
Ejemplos de "desintegrantes" incluyen arcillas, celulosas, alginatos, gomas, polimeros reticulados (tales como polivinilpirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa sodica reticulada), glicolato de almidon sodico, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, polisacaridos de soja y similares.
Ejemplos de "lubricante" o "agentes deslizantes" incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, dioxido de silicio coloidal, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, silicato de calcio, celulosa microcristalina, aceite mineral, ceras, gliceril behenato, polietilenglicol, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico, laurilsulfato sodico, estearil fumarato sodico y aceites vegetales hidrogenados, esteres de sacarosa de acido graso, cera microcristalina, cera de abejas amarilla, cera de abejas blanca y similares.
Ejemplos de "tensioactivos" incluyen tanto tensioactivos no ionicos como ionicos (cationicos, anionicos y zwitterionicos) adecuados para su uso en composiciones edulcorantes. Estos incluyen acidos grasos polietoxilados y sus derivados, por ejemplo polietilenglicol 400 diestearato, polietilenglicol - 20 dioleato, polietilenglicol 4 -150 mono dilaurato, polietilen glicol -20 gliceril estearato; alcohol - productos de transesterificacion de aceite, por ejemplo polietilenglicol - 6 aceite de maiz; acidos grasos poliglicerizados, por ejemplo poligliceril - 6 pentaoleato; esteres de acido graso de propilenglicol, por ejemplo propilenglicol monocaprilato; mono y digliceridos por ejemplo gliceril ricinoleato; esterol y derivados de esterol; esteres de acido graso de sorbitan y sus derivados, por ejemplo polietilenglicol - 20 sorbitan monooleato, sorbitan monolaurato; eter de alquil polietilenglicol o fenoles, por ejemplo polietilenglicol - 20 cetil eter, polietilenglicol - 10 - 100 nonil fenol; esteres de azucar, por ejemplo monopalmitato de sacarosa; polioxietileno - copolimeros en bloque de polioxipropileno conocidos como "poloxamero"; tensioactivos ionicos, por ejemplo caproato sodico, glicocolato sodico, lecitina de soja, estearil fumarato sodico, alginato de propilenglicol, octil sulfosuccinato disodio y palmitoil carnitina.
El "agente de coloracion" incluye cualquier color aprobado por la FDA para uso oral.
Las formas de dosificacion solida pueden estar ademas recubiertas con una o varias capas funcionales y/o no funcionales que comprenden polimeros filmogenos y otros aditivos de recubrimiento.
Ejemplos de "polimeros filmogenos" incluyen derivados quimicos de la celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, alcohol polivinilico parcialmente hidrolizado, acetato de celulosa, hidroxipropil metilcelulosaftalato, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa; ceras tal como polietilenglicol; polimeros de acido metacrilico tal como Eudragit® RL y RS; y similares. Alternativamente, composiciones de recubrimiento disponibles comercialmente que comprenden polimeros filmogenos comercializados bajo varios nombres comerciales, tal como Opadry® tambien se pueden usar para revestimiento.
Los "aditivos de recubrimiento" incluyen plastificantes, deslizantes o reguladores de flujo, opacificadores y lubricantes.
Los excipientes farmaceuticos aceptables y/o polimeros filmogenos y aditivos de recubrimiento se puede seleccionar para proporcionarperfil de liberacion inmediato o perfil de liberacion modificado.
Formas de dosificacion solida de compuesto activo se pueden preparar densificando el compuesto activo y uno o mas excipientes, y tratandolo en formas de dosificacion solida. La densificacion se puede realizar utilizando cualquier metodo convencional conocido en la tecnica. En particular, se puede utilizar granulacion oextrusion-esferonizacion.
En una de las formas de realizacion, se puede preparar la pastilla oral estable de compuesto activo mediante un proceso que incluye las etapas de mezclar el compuesto activo y portion intragranular de un diluyente, lubricante y desintegante; pasar la mezcla a traves de un rodillo compactador para formar una masa compacta; reducir el compacto en granulos de tamano adecuado; mezclar los granulos con una porcion extragranular de un lubricante, desintegante y diluyente en una mezcladora de doble cono; y finalmente comprimir en pastillas usando las herramientas adecuadas.
En otra forma de realizacion, la pastilla oral estable de compuesto activo se puede preparar mediante un proceso que incluye las etapas del mezclar el compuesto activo, porcion intragranular de un diluyente, lubricante y desintegante; comprimir la mezcla en una prensa de fabrication de comprimidos pesada para formar trozos; reducir los trozos a granulos de tamano adecuado; mezclar los granulos con porcion extragranular de un lubricante, desintegante y diluyente en una mezcladora de doble cono; y finalmente comprimir en pastillas usando herramientas adecuadas.
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En otra forma de realizacion, la capsula oral estable de compuesto activo se puede preparar mediante un proceso que incluye las etapas de mezclar el compuesto activo, porcion intragranular de un diluyente, lubricante y desintegante; pasar la mezcla a traves de un rodillo compactador para formar una masa compacta; reducir el compacto en granulos de un tamano adecuado; mezclar los granulos con porcion extragranular de un lubricante en una mezcladora de doble cono; y finalmente introducir en capsulas de un tamano adecuado.
En otra forma de realizacion, la capsula oral estable de compuesto activo se puede preparar mediante un proceso que incluye las etapas de mezclar el compuesto activo, porcion intragranular de un diluyente, lubricante y desintegante; comprimir la mezcla en una prensa de fabricacion de comprimidos pesada para formar trozos; reducir los trozos a granulos de un tamano adecuado; mezclar los granulos con porcion extragranular de lubricante en una mezcladora de doble cono; y finalmente introducirlos en capsulas de un tamano adecuado.
En otra forma de realizacion, la pastilla oral estable de compuesto activo se puede preparar mediante un proceso que incluye las etapas de mezclar el compuesto activo, un diluyente, un lubricante y un desintegante; y directamente comprimir en pastillas usando las herramientas adecuadas.
En otra forma de realizacion, la pastilla oral estable de compuesto activo se puede preparar mediante un proceso que incluye las etapas de mezclar el compuesto activo, un diluyente y un lubricante; e introducirlo en capsulas de un tamano adecuado.
En otra forma de realizacion, la pastilla oral estable de compuesto activo se puede preparar mediante un proceso que incluye las etapas de mezclar el compuesto activo, porcion intragranular de un diluyente y desintegante; granular en humedo la mezcla con un fluido de granulacion no acuoso o una solucion/dispersion de excipientes aceptables farmaceuticamente en el fluido de granulacion no acuoso; secar y reducir los granulos a un tamano adecuado, mezclar los granulos con porcion extragranular de un lubricante, desintegrar y diluir en una mezcladora de cono doble; y finalmente comprimir en pastillas utilizando las herramientas adecuadas.
En otra forma de realizacion, la pastilla oral estable de compuesto activo se puede preparar mediante un proceso que incluye las etapas de mezclar el compuesto activo, porcion intragranular de diluyente y desintegante; granular en humedo la mezcla con un fluido de granulacion no acuoso o una solucion/dispersion de excipientes aceptables farmaceuticamente en el fluido de granulacion no acuoso; secar y reducir los granulos a un tamano adecuado, mezclar los granulos con porcion extragranular de lubricante, en una mezcladora de cono doble; y finalmente introducir en capsulas de un tamano adecuado.
Ejemplos de "fluido de granulacion no acuoso" incluyen solventes organicos tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, diclorometano, acetona y similares.
En otra forma de realizacion, las pastillas preparados por cualquiera de los procesos descritos anteriormente se pueden recubrir ademas con polimeros filmogenos y uno o varios aditivos de recubrimiento, utilizando tecnicas bien conocidas en la tecnica tales como recubrimiento por pulverizacion en un recipiente de recubrimiento convencional o un procesador de lecho fluidificado; o revestimiento por inmersion. Alternativamente, el recubrimiento tambien se puede realizar utilizando una tecnica termofundible.
Las capas de recubrimiento sobre la pastilla se pueden aplicar como una solucion/dispersion de los componentes de recubrimiento en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes usados para la preparacion de una solucion/dispersion de los ingredientes de recubrimiento incluyen alcohol metilico, alcohol etilico, alcohol isopropilico, alcohol n-butilico, acetona, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, agua y similares, y sus mezclas derivadas.
En otra forma mas de realizacion, se puede anadir uno o mas de otros farmacos antimalarico seleccionados de piperaquina, lumefantrina, y DB 289 (maleato de pafuramidina) en la mezcla que comprende el compuesto activo, en cualquiera de las formas de realizacion anteriores.
La invencion descrita aqui se ilustra posteriormente mediante los ejemplos siguientes, que no deberian ser interpretados como limitacion del ambito de la invencion.
Ejemplo 1:
Ingredientes
% p/p
Intragranular
Sal de maleato de un compuesto de la formula II (compuesto activo)
43,2
Celulosa microcristalina
46,67
Estearato de magnesio
0,75
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25
30
Ingredientes
% p/p
Extragranular
Celulosa microcristalina
5,63
Croscarmelosa sodica
3,0
Estearato de magnesio
0,75
Recubrimiento
Opadry® OY SS 58910 blanco
2,5
Agua
c. s.
Peso total
615
Contenido de agua
<6,55% p/p
Procedimiento:
1. Compuesto activo y porcion intragranular de celulosa microcristalina fueron tamizados a traves de la criba BSS# 44 y mezclados juntos en una mezcladora de cono doble para formar una mezcla constante.
2. A la mezcla de la etapa 1, porcion intragranular de estearato de magnesio tamizado fue anadida y mezclada durante aproximadamente 5 minutos.
3. La mezcla de la etapa 2 fue compactada en un compactador de rodillo y fue tamizada a traves de la criba BSS # 22 para formar granulos.
4. La porcion extragranular de celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica y estearato de magnesio fue tamizada a traves de la criba BSS # 44 y mezclada con los granulos de la etapa 3.
5. La mezcla de la etapa 4 fue comprimida utilizando perforadora de tamano adecuado para obtener pastillas comprimidas.
6. Las pastillas, segun se obtuvieron de la etapa 5 fueron recubiertas con Opadry® utilizando tecnicas de recubrimiento convencionales.
Las pastillas preparados segun el ejemplo 1 fueron sometidos a estudios de estabilidad a 25°C/HR 60%, 30°C/HR 65% y 40°C/Hr 75% durante un periodo de 6 meses. Los resultados se resumen en la tabla 2. Los resultados de liberacion de farmaco in vitro analizados en periodos de tiempo predeterminados se dan en la tabla 3.
Tabla 2: sustancias relacionadas totales (% en peso)
Condicion de almacenamiento
Inicial 1 mes 2 meses 3 meses 6 meses
25°C y 60% de humedad relativa
0,11 - - 0,27 0,28
30°C y 65% de humedad relativa
0,11 0,37 0,27 0,29 0,34
40°C y 75% de humedad relativa
0,11 0,55 0,67 1,40 1,82
* % de sustancia relacionada total deberia no ser mas del 5%
Tabla 3: Porcentaje (%) de liberacion de farmaco in vitro en aparato USP II (medio: 2% Tween 80 en agua, _________________________________900ml, 75 r. p. m., en 45 min) ______________________________
Condicion de almacenamiento
Inicial 1 mes 2 meses 3 meses 3 meses
25°C y 60% de humedad relativa
93 - - 101 95
30°C y 65% de humedad relativa
93 98 93 94 96
Temperatura 40°C y 75% de humedad relativa
93 98 96 92 94
*La liberacion del farmaco in vitro (% en peso) deberia no ser menor del 70 % (C) de la cantidad marcada disuelta en 45 minutos.
Como es evidente de los estudios anteriores, las pastillas preparadas por el proceso de la presente invencion donde el agua esta ausente muestran estabilidad de vida util aceptable.
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30
Ejemplo 2:
Ingredientes % p/p
1
Sal de maleato de un compuesto de la formula II (compuesto activo) 44,33
2
Celulosa microcristalina 51,17
3
Estearato de magnesio 1,5
4
Croscarmelosa sodica 3,0
Peso total 600 mg
Contenido de agua <6,5%
Procedimiento:
1. Compuesto activo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica y estearato de magnesio fueron tamizados a traves de la criba BSS# 44.
2. Compuesto activo tamizado, celulosa microcristalina, y croscarmelosa sodica fueron mezclados en una mezcladora de cono doble durante aproximadamente 15 minutos para formar una mezcla constante.
3. A la mezcla de la etapa 2, se le anadio estearato de magnesio tamizado y se mezclo durante aproximadamente 5 minutos.
4. La mezcla obtenida en la etapa 3 fue comprimida directamente usando perforadora en forma de capsula de tamano adecuado para obtener pastillas comprimidas.
Ejemplos 3 y 4:
Ingredientes
Ejemplo 3 % p/p Ejemplo 4 % p/p
Intragranular
Sal de maleato de un compuesto de la formula II (compuesto activo)
7,68 13,8
Piperquina fosfato
61,80 55,5
Celulosa microcristalina
20,39 21,05
Estearato de magnesio
0,44 0,39
Crospovidona
2,21 1,99
Extragranular
Celulosa microcristalina
4,42 3,99
Crospovidona
2,21 1,99
Estearato de magnesio
1,05 1,09
Recubrimiento
Opadry® O2B53782 naranja
2,5 2,5
Agua
c. s. c. s.
Peso total (mg)
1332,5 738
Contenido de agua
<6,55% p/p <6,55% p/p
Procedimiento:
1. Compuesto activo, fosfato de piperaquina y porcion intragranular de celulosa microcristalina y crospovidona fueron tamizados a traves de la criba BSs # 44 y mezclados en una mezcladora de cono doble para formar una mezcla constante.
2. A la mezcla de la etapa 1, se anadio porcion intragranular de estearato de magnesio tamizado y se mezclo durante aproximadamente 5 minutos.
3. La mezcla de la etapa 2 fue compactada en un compactador de rodillo y fue tamizada a traves de la criba BSS # 18 para formar granulos.
4. Porcion extragranular de celulosa microcristalina y crospovidona fueron tamizadas a traves de la criba BSS # 44 y mezcladas con los granulos de la etapa 3.
5 5. Porcion extragranular de estearato de magnesio se tamizo a traves de la criba BSS # 44 y se mezclo con la
mezcla de la etapa 4, en una mezcladora de cono doble durante aproximadamente 5 minutos.
6. La mezcla de la etapa 5 fue comprimida utilizando perforadoras de tamano adecuado para obtener pastillas comprimidas.
10
7. Las pastillas segun se obtuvieron de la etapa 6 fueron recubiertos con Opadry® utilizando tecnicas de recubrimiento convencionales y parte de peso hasta 2,5 % en peso.
Las pastillas preparadas segun el ejemplo 3 y 4 fueron sometidas a estudios de estabilidad a 40°C/HR 75% durante 15 un periodo de 3 meses, como se representa en la tabla 4.
Tabla 4: % sustancias relacionadas totales (% en peso)
Ingrediente
Inicial 1 mes 2 meses 3 meses
Sal de maleato de un compuesto de la formula II
Ejemplo 3 0,19 0,27 0,44 0,54
Ejemplo 4
0,25 0,32 0,45 0,54
Piperaquina fosfato
Ejemplo 3 1,16 1,1 1,11 1,16
Ejemplo 4
1,15 1,03 1,13 1,16
* % de sustancia relacionada total deberia no ser mas del 5%

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
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    25
    30
    35
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    REIVINDICACIONES
    1. Forma de dosificacion solida oral estable que comprende:
    (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de maleato de un compuesto que tiene la estructura de la formula II,
    imagen1
    sus enantiomeros, diastereomeros, polimorfos, sales farmaceuticamente aceptables y solvatos farmaceuticamente aceptables;
    (b) piperaquina; y
    (c) uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 1 donde no mas de 5% p/p de sustancias relacionadas totales se forman durante el almacenamiento a 40 ± 2°C y 75 ± 5% de humedad relativa durante un periodo de 3 meses.
  3. 3. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 1, donde los excipientes farmaceuticamente aceptables comprenden uno o varios de ligantes, diluyentes, deslizantes/lubricantes, desintegrantes, tensioactivos y agentes colorantes.
  4. 4. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 3, donde el diluyente es celulosa microcristalina.
  5. 5. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 1, donde contenido de agua de los excipientes no es mas del 6,5% p/p.
  6. 6. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 1, donde la forma de dosificacion comprende una pastilla, capsula, pildora, granulo y polvo.
  7. 7. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 6, donde la pastilla esta recubierta con una o mas capas de recubrimiento funcional y/o no funcional que comprenden polimeros filmogenos y aditivos de revestimiento.
  8. 8. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 7, donde los aditivos de recubrimiento comprenden uno o mas de plastificantes, deslizantes o reguladores de flujo, opacificadores y lubricantes.
  9. 9. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 1, donde la forma de dosificacion se prepara mediante un proceso que incluye las etapas de:
    (a) mezclar una sal de maleato de compuesto que tiene la estructura de la formula II y, uno o mas excipientes intragranulares;
    (b) granular la mezcla por compactacion de rodillo;
    (c) mezclar los granulos con uno o mas excipientes extragranulares; y
    (d) comprimir la mezcla en pastillas o introducir en capsulas.
  10. 10. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 1, donde la forma de dosificacion se prepara mediante un proceso que incluye las etapas de:
    (a) mezclar una sal de maleato de un compuesto que tiene la estructura de la formula II y piperaquina, y uno o mas excipientes intragranulares;
    (b) granular la mezcla por compresion;
    (c) mezclar los granulos con uno o mas excipientes extragranulares; y
    (d) comprimir la mezcla en comprimidos o introducir en capsulas.
  11. 11. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 1, donde la forma de dosificacion se prepara mediante un proceso que incluye las etapas de:
    (a) mezclar una sal de maleato de un compuesto que tiene la estructura de la formula II y piperaquina, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables; y
    (b) directamente comprimir la mezcla en pastillas o introducir en capsulas.
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  12. 12. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 1, donde la forma de dosificacion se prepara mediante un proceso que incluye las etapas de:
    (a) mezclar una sal de maleato de un compuesto que tiene la estructura de la formula II y piperaquina, y uno o mas excipientes intragranulares;
    (b) granular en humedo la mezcla con un fluido de granulacion no acuoso;
    (c) secar y reducir los granulos a un tamano adecuado;
    (d) mezclar los granulos con uno o mas excipientes extragranulares; y
    (e) comprimir en pastillas o introducir en capsulas.
  13. 13. Forma de dosificacion solida estable segun la reivindicacion 1, donde la forma de dosificacion se prepara mediante un proceso que incluye las etapas de:
    (a) granular una mezcla de uno o mas excipientes;
    (b) secar los granulos de excipientes;
    (c) mezclar los granulos de excipientes con una sal de maleato de un compuesto que tiene la estructura de la formula II y piperaquina; y
    (d) comprimir la mezcla en pastillas o introducir en capsulas.
  14. 14. Forma de dosificacion solida oral estable para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la malaria, la forma de dosificacion estable comprende:
    (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de una sal de maleato de un compuesto que tiene la estructura de la formula II
    imagen2
    (b) piperaquina
    (c) uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables,
    donde no mas del 5% p/p de sustancias relacionadas totales se forman durante el almacenamiento a 40 ± 2°C y 75 ± 5% humedad relativa durante un periodo de 6 meses.
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IN1192DE2006 2006-05-12
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