ES2245808T3 - Derivados de pirrolidina y piperidina. - Google Patents
Derivados de pirrolidina y piperidina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE AL USO DE DERIVADOS DE LA PIRROLIDINA Y DE LA PIPERIDINA DE LAS FORMULAS GENERALES (I) Y (II) EN DONDE R 1 Y R 2 SON, INDEPENDIENTEMENTE UNA DE LA OTRA, HIDROGENO, ALCOXIDO INFERIOR, HIDROXIDO, HALOGENO, CONH SUB,2 O C-(O)O-ALQUILO INFERIOR; O TOMADAS JUNTAS SON -OCH SUB,2 -O-; R 3 Y R 4 SON, INDEPENDIENTEMENTE UNA DE LA OTRA, HIDROGENO, ALCOXIDO INFERIOR, BENZILOXIDO, HALOGENO, HIDROXIDO, -CONH 2 O SCH 3 ; O TOMADAS JUNTAS SON -O-CH SUB,2 O-: R 5 ES HIDROGENO O ALQUILO INFERIOR; X E Y SON, INDEPENDIENTEMENTE UNA DE LA OTRA, -CH(OH)-, (CH 2 ) N-, -C(O)- O -CH(ALCOXIDO INFERIOR)-; Y M, N Y P SON 1 O 2; TAMBIEN SE PRESENTAN LAS SALES DE ADICION ACIDA FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES DE LOS DERIVADOS QUE SE UTILIZAN PARA TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES PROVOCADAS POR LA SOBREACTIVACION DE SUBTIPOS DE RECEPTORES DEL NMDA.
Description
Derivados de pirrolidina y piperidina.
El presente invento se refiere al empleo de
derivados de pirrolidina y piperidina de las fórmulas generales
en
donde
R^{1} y R^{2} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior,
hidroxilo, halógeno, -CONH_{2} o
-(C(O)O-al-
{}\hskip0,7cm quilo inferior; o tomados juntos son -O-CH_{2}-O-;
{}\hskip0,7cm quilo inferior; o tomados juntos son -O-CH_{2}-O-;
R^{3} y R^{4} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior,
benciloxilo, halógeno, hidroxilo, -CONH_{2}-
{}\hskip0,7cm o -SCH_{3}; o tomados juntos son -O-CH_{2}-O-;
{}\hskip0,7cm o -SCH_{3}; o tomados juntos son -O-CH_{2}-O-;
- R^{5}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
X e Y son, independientemente uno
de otro -CH(OH)-, -(CH_{2})_{n}-, -C(O)- o
-CH(alcoxilo inferior)-;
y
m, n y p son 1 o
2;
y a sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de enfermedades causadas por sobreactivación de
sub-tipos receptores de
NMDA.
Los compuestos de fórmula I y sus sales son
compuestos conocidos. Se describe que poseen actividades para el
tratamiento de las enfermedades siguientes:
- enfermedades oftálmicas causadas por presión
intraocular aumentada, tal como glaucoma (US 4.558.066),
- enfermedades cardiovasculares (PE 114 758, US
4.548.951 y PE 115 413),
- hipertensión, arritmia cardiaca y congestión
vasal (PE 71 399),
- hipertensión, arritmia cardiaca y enfermedades
alérgicas (PE 50 370), y
- actividad broncodilatadora (US 3.941.796).
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que
los compuestos del presente invento son bloqueadores selectivos de
subtipos receptores de NMDA
(N-metil-D-aspartato),
que tienen la función clave en modular la actividad neuronal y
plasticidad que los hace medios clave en la mediación de procesos
donde subyace el desarrollo de CNS incluyendo el conocimiento y
formación y función de memoria.
Bajo condiciones patológicas de formas agudas y
crónicas de sobreactivación la neurodegeneración de receptores de
NMDA es un evento clave para disparar la muerte celular neuronal.
Los receptores de NMDA están compuestos de miembros de dos familias
subunitarias, o sea NR-1 (8 variantes de conexión
diferentes) y NR-2 (A a D) que se origina de genes
diferentes. Los miembros de las dos familias subunitarias muestra
una distinta distribución en diferentes áreas del cerebro. Las
combinaciones heteroméricas de miembros NR-1 con
diferentes subunidades de NR-2 resulta en receptores
de NMDA, que exhiben diferentes propiedades farmacológicas.
Indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipo
de receptores de NMDA incluyen formas agudas de neurodegeneración
causadas, por ataque o trauma cerebral; formas crónicas de
neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral
amiotrófica); neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales
o virales, esquizofrenia, ansiedad y depresión.
Objetos del presente invento son el empleo de
compuestos de fórmulas I y II para la preparación de medicamentos
para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por
sobreactivación de subtipos receptores de NMDA respectivos, elegidos
entre formas agudas de neurodegeneración causada por ataque o trauma
cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tal como enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o
ALS (esclerosis lateral amiotrófica); neurodegeneración asociada con
infecciones bacteriales o virales, esquizofrenia, ansiedad y
depresión, nuevos compuestos de fórmula
en donde
R^{1}-R^{4}, Y, m y p tienen el significado
antes indicado, procedimientos para la preparación de estos nuevos
compuestos, medicamentos que los contienen, el empleo de estos
compuestos en el tipo antes indicado y para la preparación de
medicamentos
correspondientes.
Las definiciones que siguen de los términos
generales utilizados en la presente descripción se aplican
independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o
en combinación.
Como aquí se utiliza el término "alquilo
inferior" denota un grupo de alquilo de cadena lineal o
ramificada conteniendo de l a 4 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo y
t-butilo.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "alcoxilo inferior" denota un
grupo en donde el radical de alquilo es como se ha definido
antes.
Los compuestos del invento pueden prepararse en
formas estereoisoméricas posibles y pueden existir como formas
estereoquímicamente puras: como mezclas racémicas conteniendo ambos
miembros de un par enantiomérico del total de cuatro de estos pares;
o como mezcla de algunas de todas las formas diastereoméricas. El
invento tiene por objeto abarcar todas estas posibilidades.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en donde
X es -CH(OH)-, Y es
-(CH_{2})_{2}- y m es 1, o
X es -(CH_{2})_{2}-, Y es
-CH(OH)- y m es 1, o
X es -(CH_{2})_{2}-, Y es -CH_{2}- y
m es 1, o
X es -CH_{2}-, Y es -(CH_{2})_{2}- y
m es 2, o
X es -(CH_{2})_{2}-, Y es
-C(O)- y m es 1 y los otros sustituyentes son como se ha
descrito antes.
Se prefieren especialmente los compuestos
siguientes:
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5RS)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-metil]-fenol,
2-fluoro-4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metil]-fenol,
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5RS)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-metil]-bencen-1,2-diol,
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metil]-fenol,
4-[hidroxi-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperidin-2-il]-metil]-fenol,
(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-ilmetil]-fenol,
(2RS,5RS)-4-(5-fenetil-pirrolidin-2-il-metil)-bencen-1,2-diol,
(2RS,6RS)-4-[6-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperidin-2-ilmetil]-fenol
y
mezcla de (2RS,5RS)- y
(2RS,5SR)-(4-hidroxi-fenil)-[5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metanona.
Compuestos preferidos de fórmula II son aquellos,
en donde
Y es -(CH_{2})_{2}-, R^{1}, R^{2}
y R^{3} son hidrógeno, R^{4} es hidroxilo y m y p son 1.
Se prefieren especialmente los compuestos
siguientes:
(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-1-il)-fenol
y
(1RS,5RS,7aSR)-4-(5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-1-il)-fenol.
Como se ha indicado antes los compuestos de
fórmula I son compuestos conocidos. Pueden prepararse de
conformidad con las reacciones del Esquema 1:
Esquema
1
Los nuevos compuestos de fórmula II y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos conocidos
en el arte, por ejemplo con procedimientos descritos a continuación,
que comprenden
a) ciclizar un compuesto de la fórmula
a un compuesto de
fórmula
mediante reacción con un compuesto
útil para formar
un
anillo oxazólico, o a un compuesto de fórmula
mediante reacción con un compuesto
útil para formar un anillo de morfolina, en donde R^{1} - R^{4}
y m tienen el significado antes indicado,
o
b) desbencilar un compuesto de fórmula II, en
donde R^{3} y/o R^{4} son benciloxilo, o
c) modificar uno o mas sustituyentes
R^{1}-R^{4} dentro de las definiciones antes
indicadas, y
si se desea, convertir el compuesto obtenido en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
El esquema 2 muestra los procedimientos para la
preparación de compuestos de fórmula II a partir de compuestos de
fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}-R^{4}, Y y m tienen el significado antes
indicado.
Isómeros específicos pueden prepararse de
conformidad con los esquemas 3 y 4.
Esquema
3
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el significado antes
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el significado antes
indicado.
La descripción detallada de los procedimientos
antes indicados se describe en los ejemplos 35 - 42.
Como se ha indicado antes los compuestos de
fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables poseen
valiosas propiedades farmacodinámicas. Son bloqueadores selectivos
de subtipo de receptor de NMDA, que tienen una función clave en la
modulación de la actividad neuronal y plasticidad que los convierte
en medios clave en mediación de procesos donde subyace desarrollo de
CNS así como conocimiento y formación de memoria.
Los compuestos se investigaron de conformidad con
la prueba dada a continuación.
\newpage
Método
Se utilizaron ratas albino macho Füllinsdorf con
un peso entre 150-200 g. Se prepararon membranas
mediante homogenización del conjunto del cerebro menos cerebelo y
medulla oblongata con un Plytron (20.000 rpm, 30 segundos),
en 25 volúmenes de un tampón frío de Tris-HCl 50 mM,
EDTA 10 mM, pH 7,1. El homogenato se centrifugó a 48.000 g durante
10 minutos a 4ºC. La pella se resuspendió utilizando el Polytron
con el mismo volumen de tampón y se incubó el homogenato a 37ºC
durante 10 minutos. Después de centrifugación se homogenizó la
pella en el mismo tampón y congeló a -80ºC durante por lo menos 16
horas pero no mas de 10 días. Para el ensayo de unión el homogenato
se descongeló a 37ºC, centrifugó y se lavó la pella tres veces como
antes en un tampón frío de Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. La
pella final se resuspendió en el mismo tampón y se utilizó a una
concentración final de 200 \mug de proteina/ml.
Se llevaron a cabo experimentos de unión de
3H-Ro 25-6981 utilizando un tampón
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Para experimentos de
desplazamiento se utilizó 5 nM de 3H-Ro
25-6981 y se midió unión no específica utilizando 10
\muM de tetrahidroisoquinolina y usualmente asciende al 10% del
total. El tiempo de incubación fue de 2 horas a 4ºC y el ensayo se
detuvo por filtración sobre filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B
(Unifilter-96, Packard, Zürich, Suiza). Los filtros
se lavaron 5 veces con tampón frio. La radioactividad sobre el
filtro se contó sobre un contador de escintilización de microplaca
Packard Top-count después de la adición de 40 ml de
microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza).
Los efectos de los compuestos se midieron
utilizando un mínimo de 8 concentraciones y se repitieron por lo
menos una vez. Se analizaron los valores normalizados agrupados
utilizando un programa de cálculo de regresión no lineal que
proporciona CI_{50} con sus limites de confidencia relativos
superior e inferior del 95% (RS1, BBN, USA).
La actividad así determinada de los compuestos
preferidos de conformidad con el invento se encuentra en la gama de
0,02-0,1 (en \muM).
Se han probado los compuestos que siguen de
fórmula I y son compuestos preferidos para uso de conformidad con el
presente invento:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son aquellos de los
ejemplos 1 - 26, 31 y 32, o sea:
(1)
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5RS)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-metil]-fenol,
(2)
2-fluoro-4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metil]-fenol,
(3)
4-hidroxi-[2RS,6SR)-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperidin-2-il]-metil)-fenol,
(4)
(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-ilmetil]-fenol,
(5)
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR-5RS)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-metil]bencen-1,2-diol,
(6)
(2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperidin-2-ilmetil]-fenol,
(7) mezcla de (2RS,5RS)- y
(2RS,5SR)-(4-hidroxi-fenil)-[5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirorlidin-2-il]-metanona,
(8)
(2RS,5RS)-4-(5-fenetil-pirrolidin-2-ilmetil)-bencen-1,2-diol,
(9)
(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-ilmetil]-bencen-1,2-diol,
(10)
(2RS,5RS)-4-(1-butil-5-fenetil-pirrolidin-2-ilmetil)bencen-1,2-diol,
(11)
(2RS,5RS)-4-(5-fenetil-1-propil-pirrolidin-2-ilmetil)bencen-1,2-diol,
(12)
(RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-benzo[1.3]dioxol-5-il-etil)-pirrolidin-2-il]-fenil-metanol,
(13)
5-[(RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-benzo[1.3]dioxol-5-il-etil)-pirrolidin-2-il]-hidroxi-metil]-2-hidroxi-benzamida,
(14)
(2RS,5RS)-2-bencil-5-fenetil-pirrolidina,
(15)
(RS)-[(2SR,5SR)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-fenil-metanol,
(16)
2-hidroxi-5-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metil]benzamida,
(18)
4-(RS)-hidroxi-[(2SR,5RS)-5-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metil]bencen-1,2-diol,
(19)
(RS)-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-fenil-metanol,
(20)
4-[2RS,5SR)-5-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-ilmetil]-bencen-1,2-diol,
(21)
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metil]-2-metilsulfanil-fenol,
(22)
4-[2-[(2RS,5RS)-5-[(SR)-hidroxi-fenil-metil]-pirrolidin-2-il]-etil]-fenol,
(23)
(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-1-propil-pirrolidin-2-ilmetil]-bencen-1,2-diol,
(24)
5-[(RS)-[(2SR,5SR)-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-hidroxi-metil]-2-hidroxi-benzamida,
(25)
(RS)-benzo[1.3]dioxol-5-il[(2SR,5SR)-5-(2-benzo-[1.3]dioxo-5-il-etil)-pirrolidin-2-il]-metanol,
(26)
(RS)-benzo[1.3]dioxo-5-il-[(2SR,5SR)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-metanol,
(31)
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metil]-bencen-1,2-diol,
(32)
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metil]-fenol.
Se han probado los compuestos siguientes de
fórmula II
| Ej. No. | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | Y | m | p |
| 35 | H | H | 4-OH | H | -(CH_{2})_{2}- | 1 | 2 |
| 36 | H | H | 4-OH | H | -(CH_{2})_{2}- | 1 | 2 |
| 37 | H | H | 4-OH | H | -(CH_{2})_{2}- | 1 | 1 |
| 38 | H | H | 4-OH | H | -(CH_{2})_{2}- | 1 | 1 |
compuestos de los ejemplos 35-38
son:
(35)
(1RS,6SR,8aRS)-4-(6-fenetil-hexahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1-il)-fenol,
(36)
(1RS,6RS,8aSR)-4-(6-fenetil-hexahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1-il)-fenol,
(37)
(1RS,5RS,7aSR)-4-(5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-1-il)-fenol
y
(38)
(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-1-il)-fenol.
Los compuestos de fórmulas I y II y sus sales,
como aquí se ha descrito, junto con excipientes fermacéuticamente
inertes, pueden incorporarse en formas de dosificación farmaceúticas
corrientes, por ejemplo, para aplicación oral o parenteral con los
materiales adyuvantes farmacéuticos usuales, por ejemplo, materiales
de vehículo inertes orgánicos o inorgánicos, tal como agua,
gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites
vegetales, gomas, polialquilen-glicoles y similares.
Ejemplos de preparados farmacéuticos en forma sólida son
comprimidos, sopositorios, cápsulas o en forma líquida son
soluciones, suspensiones o emulsiones. Los materiales adyuvantes
farmacéuticos incluyen agentes conservantes, estabilizantes,
humectantes o emulgentes, sales para variar la presión osmótica o
para actuar como tampones. Los preparados farmacéuticos pueden
contener también otras sustancias terapéuticamente activas.
La dosis diaria de compuestos de las fórmulas I y
II que ha de administrarse varía con el compuesto particular
utilizado, la via elegida de administración y el recipiente. Un
método representativo para la administración de los compuestos de
fórmulas I y II es por la vía de administración de tipo oral y
parenteral. Una formulación oral de un compuesto de fórmulas I y II
se administra, de preferencia, a un adulto a una dosis en la gama de
l mg a 1000 mg por día. Una formulación parenteral de un compuesto
de fórmula I se administra, de preferencia, a un adulto a una dosis
en la gama de 5 a 500 mg por día.
La ilustración del invento se amplia en los
ejemplos siguientes.
Se disolvió
(1RS,6SR,8aRS)-1-(4-benciloxi-fenil)-6-fenetil-hexahidropirrolo[2,1-c][1,4]oxazina
(0,09 g, 0,22
mmol) en MeOH (5 ml) y se hidrogenó en presencia de Pd sobre C a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 4 horas. Después de filtración y evaporación del disolvente se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 19:1) para proporcionar (1RS,6SR,8aRS)-4-(6-fenetil-hexahidro-pirrolo-[2,1-c][12,4]oxazin-1-il)-fenol (25 mg, 35%) en forma de un sólido rosa, punto de fusión 170-172ºC. MS: m/e = 324,3 (M+H^{+}).
mmol) en MeOH (5 ml) y se hidrogenó en presencia de Pd sobre C a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 4 horas. Después de filtración y evaporación del disolvente se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 19:1) para proporcionar (1RS,6SR,8aRS)-4-(6-fenetil-hexahidro-pirrolo-[2,1-c][12,4]oxazin-1-il)-fenol (25 mg, 35%) en forma de un sólido rosa, punto de fusión 170-172ºC. MS: m/e = 324,3 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 35 se
prepararon los compuestos de los ejemplos 36 a 38.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
324,3 (M+H^{+}), a partir de
(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-benciloxi-fenil)-6-fenetil-hexahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
310,3 (M+H^{+}), a partir de
(1RS,5RS,7aSR)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-fenetil-hexahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol.
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 176ºC y MS: m/e = 310,2 (M+H^{+}), a partir de
(1RS,5SR,
7aRS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c][1,4]oxazol.
7aRS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c][1,4]oxazol.
Se agitó una mezcla de (RS)- y
(SR)-[(2RS,5SR)-4-benciloxi-fenil)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-metanol
(0,24 g, 0,62 mmol) en presencia de una solución acuosa de
formaldehido (36% en H_{2}O, 2 ml) durante 2 horas a temperatura
ambiente. Luego se diluyó la mezcla reaccional con H_{2}O (10 ml),
se basificó hasta pH 13 con NaOH 1N y se extrajo con éter (3 x 20
ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se cromatografió el residuo sobre
gel de sílice (hexano-acetato de etilo 1:1) para dar
(1RS,5RS,7aSR)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-fenetil-tetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol
(0,065 g, 26%) en forma de un sólido amarillento, punto de fusión
101-103ºC. MS: m/e = 400,3 (M+H^{+}) y
(1RS,5SR,7aRS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol
en forma de un sólido blanco, punto de fusión
94-95ºC. MS: m/e = 400,3 (M+H^{+}).
Se adicionó a gotas una solución de
(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-benciloxi-fenil)-6-fenetil-tetrahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-ona
(0,12 g, 0,28 mmol) en THF (1 ml) a una suspensión de LiAlH_{4} a
0ºC (0,021 g, 0,56 mmol) en THF (1 ml). Se agitó la mezcla
reaccional a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se enfrió
hasta 0ºC y se trató sucesivamente con H_{2}O (25 ml), NaOH 5N (25
mol); H_{2}O (75 ml). Se agitó la mezcla reaccional a temperatura
ambiente durante 30 minutos y se adicionó Na_{2}SO_{4}. Después
de filtración, la evaporación del disolvente proporcionó
(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-benciloxi-fenil)-6-fenetil-hexahidropirrolo-[2,1-c][1,4]oxazina
(90 mg, 78%) en forma de un aceite incoloro.
MS: m/e = 414,5 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 40 se
preparó el compuesto del ejemplo 41.
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
414,2 (M+H^{+}), a partir de
(1RS,6SR,8aRS)-1-(4-benciloxi-fenil)-6-fenetil-tetrahdiro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-ona.
Se trató a 5ºC una mezcla de (RS)- y
(SR)-[(2RS,5SR)-4-benciloxi-fenil)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-metanol
(0,38 g, l mmol), y trietilamina (0,42 ml, 3 mmol) en dioxano (10
ml) con cloruro de cloroacetilo (96 ml, l,2 mmol). Después de 1,2
hora de agitación a temperatura ambiente se enfrió la mezcla
reaccional con H_{2}O (10 ml), acidificó hasta pH 2 con HCl 1N y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con NaCl saturado (20 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se disolvió el residuo en tolueno
(8ml) y se sometió a reflujo en presencia de metilato sódico (0,13
g, 2,4 mmol) durante 4 horas. Se enfrió la mezcla reaccional hasta
temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se diluyó el
residuo con H_{2}O (10 ml), acidificó hasta pH 2 con HCl 1N y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con H_{2}O (20 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Se cromatografío el residuo sobre
gel de sílice (hexano-acetato de etilo 4:1 luego
1:1) para proporcionar
(1RS,6RS,8aSR)-1-(4-benciloxi-fenil)-6-fenetil-tetrahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-ona
(0,125 g, 30 %) en forma de un aceite amarillo, MS: m/e = 428,4
(M+H^{+}) y
(1RS,6RS,8aRS)-1-(4-benciloxifenil)-6-fenetil-tetrahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-
-4-ona (0,127 g, 30%) en forma de un aceite
amarillo.
MS: m/e = 428,3 (M+H^{+}).
Puede prepararse (RS)- y
(SR)-[(2RS,5SR)-4-benciloxi-fenil)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-etanol
mediante hidrogenación de un pirrol como se describe en J. Org.
Chem. 1984, 49, 4203-4209.
| \hskip1,1cm Ingredientes | \hskip0,8cm mg/comprimido | |||
| 1. Compuesto activo | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. Lactosa anhidra DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. Celulosa microcristalina | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. Estearato de magnesio | 1 | 1 | 1 | 1 |
| \hskip2,9cm Total | 167 | 167 | 167 | 831 |
- 1.
- Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 y granulan con agua purificada.
- 2.
- Se seca el granulado a 50ºC.
- 3.
- Se pasa el granulado a través de equipo de molturación apropiado.
- 4.
- Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime sobre una prensa apropiada.
| \hskip1,1cm Ingredientes | \hskip0,8cm mg/cápsula | |||
| 1. Compuesto activo | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. Hidro lactosa | 159 | 123 | 148 | - - - |
| 3. Almidón de maíz | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. Talco | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. Estearato de magnesio | 1 | 2 | 2 | 5 |
| \hskip2,8cm Total | 200 | 200 | 300 | 600 |
- 1.
- Se mezclan los productos 1, 2, y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
- 2.
- Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
- 3.
- Se envasa en una cápsula apropiada.
| \hskip1,1cm Ingredientes | \hskip0,8cm mg/comprimido | |||
| 1. Compuesto activo | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. Lactosa anhidra DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. Celulosa microcristalina | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. Estearato de magnesio | 1 | 2 | 2 | 5 |
| \hskip2,8cm Total | 167 | 168 | 168 | 835 |
- 1.
- Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 y granulan con agua purificada.
- 2.
- Se seca el granulado a 50ºC.
- 3.
- Se pasa el granulado a través de equipo de molturación apropiado.
- 4.
- Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime sobre una prensa apropiada.
Claims (9)
1. El empleo de derivados de pirrolidina y
piperidina de las fórmulas generales
en
donde
R^{1} y R^{2} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, halógeno, -CONH_{2} o
-(C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{4}; o tomados juntos son
-O-CH_{2}-O-;
R^{3} y R^{4} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, benciloxilo, halógeno, hidroxilo,
-CONH_{2}- o -SCH_{3}; o tomados juntos son
-O-CH_{2}-O-;
- R^{5}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
X e Y son, independientemente uno
de otro -CH(OH)-, -(CH_{2})_{n}-, -C(O)- o
-CH(alcoxilo C_{1}-C_{4})-;
y
m, n y p son 1 o
2;
y de sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de formas agudas de neurodegeneración causadas
por ataque o trauma recerebral; formas crónicas de
neurodegeneración, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica);
neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales o virales,
esquizofrenia, ansiedad y
depresión.
2. El empleo de compuestos de fórmula I, de
conformidad con la reivindicación 1, en donde
X es -CH(OH)-, Y es
-(CH_{2})_{2}- y m es 1, o
X es -(CH_{2})_{2}-, Y es
-CH(OH)- y m es 1, o
X es -(CH_{2})_{2}-, Y es -CH_{2}- y
m es 1, o
X es -CH_{2}-, Y es -(CO)- y m es 1, o
X es -(CH_{2})-, Y es
-C(H_{2})_{2}- y m es 2
y siendo los otros sustituyentes como se ha
definido en la reivindicación 1.
3. El empleo de compuestos de fórmula I, de
conformidad con la reivindicación 2, cuyos compuestos son
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5RS)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-metil]-fenol,
2-fluoro-4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metil]-fenol,
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5RS)-5-fenetil-pirrolidin-2-il]-metil]-bencen-1,2-diol,
4-[(RS)-hidroxi-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metil]-fenol,
4-[hidroxi-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperidin-2-il]-metil]-fenol,
(2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-ilmetil]-fenol,
(2RS,5RS)-4-(5-fenetil-pirrolidin-2-il-metil)-bencen-1,2-diol,
(2RS,6RS)-4-[6-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperidin-2-ilmetil]-fenol
y
mezcla de (2RS,5RS)- y
(2RS,5SR)-(4-hidroxi-fenil)-[5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il]-metanona.
4. El empleo de compuestos de fórmula II de
conformidad con la reivindicación 1, en donde
Y es -(CH_{2})_{2}-, R^{1}, R^{2}
y R^{3} son hidrógeno, R^{4} es hidroxilo y m y p son 1.
5. El empleo de compuestos de fórmula II, de
conformidad con la reivindicación 4, cuyos compuestos son
(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-1-il)-fenol
y
(1RS,5RS,7aSR)-4-(5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-1-il)-fenol.
6. Compuestos de la fórmula
en
donde
R^{1} y R^{2} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo
C_{1-4}, hidroxilo, halógeno, -CONH_{2} o
-(C(O)O-alquilo
C_{1-4}; o tomados juntos son
-O-CH_{2}-O-;
R^{3} y R^{4} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo
C_{1-4}, benciloxilo, halógeno, hidroxilo,
-CONH_{2}- o -SCH_{3}; o tomados juntos son
-O-CH_{2}-O-;
- Y
- es -CH(OH)-, -(CH_{2})_{n}-, -C(O)- o -CH(alcoxilo C_{1-4})-;
\hskip0,4cm y
m, n y p son 1 o
2;
y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables.
7. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula II, cuyo procedimiento comprende
a) ciclizar un compuesto de la fórmula
a un compuesto de
fórmula
\newpage
mediante reacción con un compuesto
útil para formar un anillo oxazólico, o a un compuesto de
fórmula
mediante reacción con un compuesto
útil para formar un anillo de morfolina, en donde R^{1} - R^{4}
y m tienen el significado antes indicado,
o
b) desbencilar un compuesto de fórmula II, en
donde R^{3} y/o R^{4} son benciloxilo, o
c) modificar uno o mas sustituyentes
R^{1}-R^{4} dentro de las definiciones antes
indicadas, y
si se desea, convertir el compuesto obtenido en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
8. Un medicamento que contiene uno o mas
compuestos de conformidad con la reivindicación 6 y excipientes
farmacéuticamente inertes.
9. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 8, para el tratamiento de enfermedades que incluyen
formas agudas de neurodegeneración causadas por ataque o trauma
cerebral; formas crónicas de neurodegeneración, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS
(esclerosis lateral amiotrófica); neurodegeneración asociada con
infecciones bacteriales o virales y esquizofrenia, ansiedad y
depresión.
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