JPH0525167A - 緑内障の治療に有用な置換ベンゼン誘導体 - Google Patents

緑内障の治療に有用な置換ベンゼン誘導体

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JPH0525167A
JPH0525167A JP3338761A JP33876191A JPH0525167A JP H0525167 A JPH0525167 A JP H0525167A JP 3338761 A JP3338761 A JP 3338761A JP 33876191 A JP33876191 A JP 33876191A JP H0525167 A JPH0525167 A JP H0525167A
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azabicyclo
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quinuclidine
alkyl
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Victor Lotti
ロツテイ ヴイクター
Graham A Showell
エー．シヨーウエル グラハム
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表される、非芳香族、非縮合
１−アザ二環式環系及び少なくとも１個の他の置換基で
置換された一群のベンゼン誘導体。 〔式中Ｒ１は１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクチル
等の非芳香族非縮合１−アザニ環式環系を表わし；Ｒ２
及びＲ１１は水素ハロゲン、ＣＦ３，Ｃ１〜８アルコキ
シ、ＣＮ等を表わす〕 【効果】 上記化合物は緑内障の治療及び／又は眼内圧
降下に適した薬剤、特に局所的眼投与に適応した製剤の
製造に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は緑内障の治療に有用な一群の置換
ベンゼン化合物の種類及びそれを含有する製剤及びその
合成に関する。
【０００２】緑内障は正常機能にとっては高すぎる上昇
した眼内圧に関連する眼病で不可逆的な視覚喪失をもた
らすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障に
より最終的に盲目となる。眼高血圧症即ち視神経端損傷
又は特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上昇は
緑内障の初期症状であると多くの眼科医は考えている。
【０００３】従来緑内障の治療に用いられている多くの
薬は完全に満足いくものではなかった。ピロカルピンの
ような局所的眼投与薬は眼房水流出を改良し、眼内圧を
降下させるために使用することができる（ドラッグス、
１９７９年、第１７巻、３８頁及びドラッグスアンドTh
er.Bull.１９８９年、第２１巻、８５頁参照）が嘔吐及
び縮瞳のような副作用を伴っている。
【０００４】そこで我々はコリン作動性機構により作用
するこれまでに知られている緑内障に対して用いられる
薬剤に関連する程度まで副作用を示さずに眼内圧を低下
させる化合物を見出した。
【０００５】Ｊ．Med.Chem. （１９８１年）第２４巻
（１２）、１４７５〜８２頁には３−ヒドロキシ−３−
（３−メトキシフェニル）キヌクリジンが開示され、He
lv.Chim.Acta（１９５７年）第４０巻、２１７０頁には
３−（４−メトキシフェニル）キヌクリジンが開示され
ている。いずれの化合物にも治療活性は示されていな
い。Khim.-Farm.Zh.（１９８２年）第１６巻（３）、３
０７〜３１１頁には３−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）キヌクリジン、３−ヒドロキシ−３−（２
−メトキシフェニル）キヌクリジン及び３−（４−クロ
ロフェニル）−３−ヒドロキシキヌクリジンが開示され
著者らはこれらの化合物が薬理活性を示さなかったこと
を記載している。事実前述のＪ．Med.Chem. 論文に報告
されているように関連化合物をドーパミン作動性活性に
ついて試験し、実質的に不活性であることが判明した。
従って一群のベンゼン化合物が治療活性を示し、瞳孔サ
イズに深刻な逆効果を示さずに眼内圧を降下させること
を見出したことは予想外であった。
【０００６】本発明による使用法に係る化合物は構造式
（Ｉ）
【化３】 ｛式中Ｒ1 は
【化４】 （式中破線は任意の化学結合を表わし；置換基Ｒ3 及び
Ｒ4 はベンゼン環に結合する点を含むいかなる位置にも
存在することができ、独立して水素、Ｃ1-4 アルキル、
ハロ、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ又は
Ｃ1-4 アルコキシカルボニルを表わすか又はＲ3 とＲ4
が一緒に結合してカルボニルを表わす。）から選択され
る非芳香族、非縮合１−アザ二環式環系を表わし；Ｒ2
及びＲ11は独立して水素、ハロ、−ＣＦ3 、−ＯＲ6 、
−ＮＲ6 Ｒ7 、−ＣＮ、−ＣＯＲ8 、Ｃ1-8 アルキル又
はＣ2-8 アルケニルを表わす（但しＲ2 及びＲ11の少な
くとも１つは水素、Ｃ1-8 アルキル又はＣ2-8 アルケニ
ル以外である）か又はＲ2 とＲ11が一緒に結合してＣ
1-6 アルキレンジオキシ環を形成する（Ｒ6 はＣ1-6 ア
ルキルであり、Ｒ7 は水素又はＣ1-6 アルキルであり、
Ｒ8 は−ＯＨ、−ＯＲ6 、−ＮＨＲ7 又は−ＮＲ6 Ｒ7
を表わす）。｝又はその塩又はプロドラックによって表
わすことができる。
【０００７】Ｒ1 の定義では、アザ二環式環系の窒素原
子が孤立電子対を有することは理解されるであろう。Ｒ
2 及び／又はＲ11の定義では、特にことわらない限り
“アルキル”及び“アルケニル”基は直鎖、分枝鎖又は
環状基であることができる。
【０００８】式（Ｉ）に於てＲ2 及びＲ11は各々独立し
て水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＣＦ3 及び−
ＯＲ6 から選択される（但しＲ2 及びＲ11の１つは水素
以外である）か、又はＲ2 とＲ11が一緒に結合してＣ
1-6 アルキレンジオキシ環を形成することが好ましい。
【０００９】好適には、Ｒ3 基は水素又はメチルであ
り、Ｒ4 基は水素、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、ハロ又はヒドロキシ
であり；好ましくはメトキシ、メチル、フルオロ、クロ
ロ、ヒドロキシ又はメトキシカルボニルである。Ｒ3 及
びＲ4 の一方又は両方が水素であることが好ましい。Ｒ
3が水素である場合Ｒ4 がヒドロキシ又は水素であるこ
とが更に好ましい。
【００１０】Ｒ1 はアザノルボルナン、キヌクリジン、
１−アザビシクロ［２，２，２］オクテン（デヒドロキ
ヌクリジン）又は１−アザビシクロ［３，２，１］オク
タンであることが適当であり、特にいずれも置換されな
いか又はメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ又はメ
トキシカルボニルで置換することができる。好ましくは
Ｒ1 はキヌクリジン、２，３−（デヒドロ）キヌクリジ
ン、１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン又は１−
アザビシクロ［３，２，１］オクタン、特にキヌクリジ
ン又は２，３−（デヒドロ）キヌクリジンであり所望に
よりヒドロキシで置換される。
【００１１】特に好ましい式（Ｉ）一群の化合物又はそ
の塩又はプロドラッグはＲ1 が上記で示した環系であ
り、ヒドロキシで任意に置換され、Ｒ2 及びＲ11が各々
独立して水素、ハロ（特にクロロ）、−ＣＦ3 及び−Ｏ
Ｒ6 （特に−ＯＣＨ3 ）である（但しＲ2 及びＲ11の少
なくとも１つは水素以外である）か、又はＲ2 とＲ11が
一緒に結合してＣ1-6 アルキレンジオキシ環（特に３，
４−メチレンジオキシ又は３，４−エチレンジオキシ）
を形成する化合物である。
【００１２】Ｒ1 が１−アザビシクロ［２，２，２］オ
クチル、２，３−デヒドロ−１−アザビシクロ［２，
２，２］オクチル、１−アザビシクロ［３，２，１］オ
クチル、２，３−デヒドロ−１−アザビシクロ［３，
２，１］オクチル、１−アザビシクロ［２，２，１］ヘ
プチル又は２，３−デヒドロ−１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプチルであり、いずれもヒドロキシで任意に
置換することができるものが特に好ましい。
【００１３】例えばＲ1 は１−アザビシクロ［２，２，
１］ヘプチル又はキヌクリジニル、好ましくはキヌクリ
ジニルであることができ、Ｒ2 はメトキシ又はハロ、好
ましくはメトキシ又はフルオロであることができ、Ｒ11
は水素、メトキシ又はハロ好ましくは水素、メトキシ又
はフルオロであるか又はＲ2 とＲ11が一緒に結合してエ
チレンジオキシを形成することができ、Ｒ3 及びＲ4 は
各々水素であることができる。
【００１４】本発明はその範囲内に上記式（Ｉ）の化合
物のプロドラッグを包含する。一般にかかるプロドラッ
グは生体内で必要な式（Ｉ）の化合物に容易に転換でき
る式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。適当なプロ
ドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の方法は例えば
“デザインオブドラッグス編集Ｈ．ブンガード、エルセ
ヴィア１９８５年("Design of Prodrugs",ed. Ｈ．Bund
gaard,Elsevier１９８５）に記載される。
【００１５】本発明によって使用するほとんどの化合物
は少なくとも１個しばしば１個以上の不斉中心を有し、
従って鏡像異性体及びジアステレオマーの両方として存
在することができる。特に非対称アザ二環式環系を有す
る化合物はエキソ及びエンドジアステレオマーとして存
在することができる。本発明はかかる異性体及びその混
合物全ての使用法を包含するとは理解されるべきであ
る。
【００１６】また式（Ｉ）の化合物の塩の使用も本発明
の範囲内に包含される。薬に使用する化合物の塩は無毒
性の医薬的に使用し得る塩であることは理解されるであ
ろう。しかしながら他の塩は、本発明のにおいて使用す
る化合物又はその無毒性の医薬的に使用し得る塩の製造
に有用であり得る。例えば酸付加塩は化合物の溶液を塩
酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酢
酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸
又はリン酸のような医薬的に使用し得る無毒性の酸の溶
液と混合することによって生成することができる。塩酸
塩、シュウ酸水素塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及びトシ
ル酸塩が好ましい。化合物がカルボン酸基を有する場合
本発明はその塩好ましくは無毒性の医薬的に使用し得る
塩例えばそのナトリウム、カリウム及びカルシウム塩の
使用をも意図している。アミン基の塩は、またアミノ窒
素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラル
キル基を有する第四級アンモニウム塩を包含することが
できる。
【００１７】本発明において使用する化合物の具体例と
しては３−（２，４−ジメトキシフェニル）キヌクリジ
ン、３−（２，５−ジメトキシフェニル）キヌクリジ
ン、３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）キヌク
リジン、エンド−３−（３−メトキシフェニル）−１−
アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン及びその塩及びプ
ロドラッグがある。
【００１８】更に次の化合物［各々は以後“以前に開示
されていない式（Ｉ）の化合物”と呼ぶ］は先行技術に
詳細に開示されていない。従ってこれらは新規な化合物
であり、更に本発明の特徴を表わす。３−（２−メトキ
シフェニル）キヌクリジン、３−（３−フルオロフェニ
ル）キヌクリジン、３−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）キヌクリジン、及びその塩及びプロドラッグ。
【００１９】本発明はまた上で定義した“以前に開示さ
れていない式（Ｉ）の化合物”又はその医薬的に使用し
得る塩又はそのプロドラッグ及び１種以上の医薬的に使
用し得る担体及び／又は賦形剤を包含している医薬組成
物を提供する。本発明は更に治療に有用な上で定義した
“以前に開示されていない式（Ｉ）の化合物”又はその
医薬的に使用し得る塩又はそのプロドラッグを提供す
る。また更なる態様として本発明は緑内障の治療及び／
又は眼内圧降下用薬剤の製造のための上で定義した“以
前に開示されていない式（Ｉ）の化合物”又はその医薬
的に使用し得る塩又はそのプロドラッグの使用法を提供
する。
【００２０】本発明による新規な化合物を含む上記式
（Ｉ）の化合物は以下に記載される通り又は当業者に既
知のこれに類似の方法によって製造することができる。
Ｒ3 及びＲ4 が各々ベンゼン環への結合点においてアザ
ビシクロ上で置換されたヒドロキシ又はカルボキシ以外
である本発明による新規な化合物を含む上記式（Ｉ）の
化合物は式(III) の化合物［式（Ｉ）の下位化合物であ
る］又はその塩
【化５】 （Ｖは上で定義したＲ2 及びＲ11基によって置換された
ベンゼン環を表わし、ＡはＲ1 として上で定義したアザ
二環式環の残基を表わしＢはヒドロキシ又はカルボキシ
を表わす）の脱ヒドロキシル化又は脱カルボキシル化を
包含する方法によって製造することができる。
【００２１】化合物(III) のＢ基がヒドロキシである場
合、これを塩素化及び脱離によって又は脱水によって除
去してＲ1 がベンゼン環への結合点で不飽和を含む式
（Ｉ）の化合物を得ることができる。Ｒ1がベンゼン環
への結合点で飽和を含む式（Ｉ）の化合物を製造するこ
とが望まれる場合、式（Ｉ）の不飽和化合物は常法を用
いて水素化することができる。脱水は酸、例えばトリフ
ルオロ酢酸で処理して行なうことができる。例えば塩素
化及び脱離はトリエチルアミンの存在下オキシ塩化リン
又は塩化チオニル次いで必要な場合にはＤＢＮで処理し
て行なうことができる。次いで塩化物又は不飽和生成物
を通常の条件下例えばメタノール中１０％パラジウム／
炭素により水素化することができる。また化合物(III)
は塩化チオニルを用いて脱ヒドロキシル化し、次いでア
ザビスイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存
在下テトラヒドロフランのような溶媒中水素化トリブチ
ルスズで処理することができる。
【００２２】Ｂがヒドロキシである式(III) の化合物は
式（IV）のケトン化合物を式（Ｖ）のベンゼン化合物の
金属誘導体と反応させて製造することができる：
【化６】 （Ａ及びＶは上で定義した通りであり、Ｍは金属原子、
例えばマグネシウムを表わす）。金属誘導体は例えばＢ
ｒ−又はＩ−置換ベンゼン化合物のような対応するハロ
置換ベンゼン化合物を金属と反応させて製造することが
できる。
【００２３】化合物(III) のＢ基がカルボキシである場
合、塩酸でpH１にした水溶液中で加熱するといった標準
的な脱カルボキシル技術によって除去することができ
る。
【００２４】Ｂがカルボキシを表わす場合式(III) の化
合物は、式（VI）の化合物を式(VII) の化合物と反応さ
せ、
【化７】 （Ｒ1 及びＶは上で定義した通りであり、Ｈａｌはハロ
を表わし、Ｗはシアノ、カルボン酸基又は隣接位を活性
化するその誘導体を表わす）、次に必要な場合にはＷ基
を好ましくは加水分解によってカルボキシに変換して製
造することができる。
【００２５】Ｗはメトキシカルボニルのようなアルキル
エステル基を表わすことが好ましい。ハロ基はヨードで
あることが好ましい。化合物（VI）と(VII) 間の反応は
テトラヒドロフランのような溶媒中リチウムジイソプロ
ピルアミドのような強塩基の存在下で行なうことができ
る。
【００２６】アザ二環式部分は当業界で既知の方法、特
に欧州特許出願公開第０２３９３０９号と同様の方法に
よって関与する分子に導入することができる。
【００２７】上記のいずれかの工程の完了した後に１つ
の置換基を別の置換基に変換することができる。例えば
アミノ基はジアゾニウム、−Ｎ2 の中間体を経てクロ
ロ、又はヒドラゾ、−ＮＨＮＨ2 に変換することができ
る。同様にアルコキシカルボニル基はカルボキシを経て
アミノ置換基−ＮＨ2 に変換することができメトキシは
濃臭化水素酸で処理してヒドロキシに変換することがで
き、次いでこれらの基は更に上で定義したいずれのＲ2
基にも変換することができる。
【００２８】上記のいかなる反応に於ても化合物のあら
ゆる感応性基を保護することは必要であり及び／又は望
ましいことである。例えば使用される反応物がアミノ、
カルボキシ、ケト、ヒドロキシ又はチオール基を包含す
る場合にはこれらは通常の方法で保護することができ
る。従ってヒドロキシ基に適当な保護基としてはトリメ
チルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリ
ル基及びテトラヒドロピラニルのようなエーテル化基が
ありアミノ基に対してはベンジルオキシカルボニル及び
ｔ−ブトキシカルボニルがある。ケト基はケタールとし
て保護することができる。カルボキシ基は好ましくは対
応する保護アルコールのような還元体として保護され、
次いで酸化して所望のカルボキシ基を得ることができ
る。チオール基はチオール自体あるいは別のチオールで
ジスルフィドを生成することによって保護して混合ジス
ルフィドを生成することができる。保護基は通常の手法
に従って所望化合物合成の都合の良いいかなる段階に於
ても除去することができる。
【００２９】上昇した眼内圧又は緑内障の治療に投与す
る場合、活性化合物は眼に局所的に投与することが好ま
しいが全身治療も可能である。投与量はわずかに１日
０．１〜２５mg以上を１日１回又は好ましくは２〜４回
の用法で投与することができるが１日１回の投与で十分
である。
【００３０】従って本発明はまた式（Ｉ）の化合物及び
医薬的に使用し得る担体を包含している眼内圧降下又は
緑内障の治療の用途に適した医薬製剤を提供する。いか
なる製剤も更に別の抗緑内障剤例えば局所的カルボニッ
クアンヒドラーゼ阻害剤のような別の有効成分を包含す
ることができることは理解されるであろう。
【００３１】全身的に投与される場合、薬剤は任意の経
路で投与することができるが、経口が好適である。経口
投与の場合薬剤は錠剤又はカプセル剤のような通常のい
かなる剤形でも同時投与あるいは持続放出形として使用
することができる。同様に従来の多くの賦形剤又は打錠
用剤を含有させることができる。
【００３２】局所的経路で投与される場合、有効化合物
又は塩酸塩のようなその眼科的に使用し得る塩は眼科用
製剤に処方される。このような製剤には０．０００５〜
１５重量％を使用することができる。この目的製剤は１
日０．１〜１．０mg／眼の投与量を患者に投与すべきで
あり、症状が続く限り治療を続ける。
【００３３】従って局所的投与用の眼科用溶液、挿入
剤、軟膏又は懸濁液又は全身的投与用の錠剤、筋肉内又
は静脈内組成物には有効薬剤又は等価量のその塩を使用
し、残りはこのような組成物に通常用いられる担体、賦
形剤、防腐剤等である。
【００３４】本発明により使用される有効薬剤は懸濁
液、軟膏又は固形挿入剤のような局所的眼投与に適応し
た眼科用医薬組成物として投与するのが最適である。好
ましい組成物は点眼液である。これらの化合物の製剤は
薬剤０．０００５〜１５％特に０．０５〜２％を含有す
ることができる。比較的高い投薬量例えば約１０％又は
比較的低い投薬量は投与量が上昇した眼内圧の降下又は
制御に有効であれば使用することができる。一般に単位
投薬量として化合物０．００１〜１０．０mg好ましくは
０．００５〜２．０mg特に０．１〜１．０mgが一般に日
用量で１回又は治療される症状が続く限りは分割した投
与量でヒトの眼に適用される。従って本発明は更に式
（Ｉ）の化合物及び局所的投与に適した担体を包含して
いる局所的眼投与に適応した医薬製剤を提供する。
【００３５】上述の投薬量はヒト患者に対して正確であ
ると考えられ、既知の現在薬理学的に知られている化合
物及びヒトの眼に用いる他の類似の薬の作用に基づくも
のである。全ての薬剤に対するように投薬必要量は可変
であり患者の病気及び応答性に基づいて個々に区別しな
ければならない。
【００３６】局所的投与の場合、医薬的に使用し得る担
体は例えば水、水と低級アルカノール又はアリールアル
カノールのような水混和性の溶媒の混合液、植物油、ポ
リアルキレングリコール、黄色ワセリン、エチルセルロ
ース、オレイン酸エチルカルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、及
び他の通常使用される無毒性の医薬的に使用し得る有機
及び無機担体である。医薬製剤はまた乳化剤、防腐剤、
湿潤剤及び基剤のような無毒性の補助物質、例えばポリ
エチレングリコール２００、３００、４００及び６０
０、カーボワックス１，０００、１，５００、４，００
０、６，０００及び１０，０００、第四級アンモニウム
化合物、冷殺菌性を有し、使用に有害でないフェニル水
銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベ
ンジルアルコール、フェニルエタノールのような抗菌成
分、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、グルコネート緩衝液のような緩衝成分及びソルビタ
ンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジ
オクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリ
セロール、チオソルビトール及びエチレンジアミン四酢
酸のような他の通常成分を含有することができる。更に
通常のリン酸緩衝液賦形剤系、等張ホウ酸賦形剤、等張
塩化ナトリウム賦形剤及び等張ホウ酸ナトリウム賦形剤
を包含する適当な眼科用賦形剤を本目的の担体として用
いることができる。
【００３７】医薬製剤はまた薬剤を調剤した後実質的に
そのままの形で残るような固形挿入剤又は涙液に溶ける
か崩壊する生物崩壊性挿入剤とすることもできる。
【００３８】ここで本発明を次の記述及び実施例によっ
て具体的に説明する。 （記述Ａ）３−（２，４−ジメトキシフェニル）キヌク
リジンシュウ酸水素塩 欧州特許出願公開第０４１２７９７号の実施例１９に記
載されるように製造した。 （記述Ｂ）３−（２，５−ジメトキシフェニル）キヌク
リジンシュウ酸水素塩 欧州特許出願公開第０４１２７９７号の実施例２０に記
載されるように製造した。 （記述Ｃ）３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）
キヌクリジンシュウ酸水素塩 欧州特許出願公開第０４１２７９７号の実施例２２に記
載されるように製造した。 （記述Ｄ）エンド−３−（３−メトキシフェニル）−１
−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタンシュウ酸水素塩 欧州特許出願公開第０４１２７９７号の実施例４７に記
載されるように製造した。
【００３９】
【実施例１】３−（２−メトキシフェニル）キヌクリジ
ンシュウ酸水素塩 ３−キヌクリジノンと２−メトキシブロモベンゼンから
記述Ａと同様の方法で製造した。シュウ酸水素塩はm.p.
１６５〜１６７℃を有した。（実測値：Ｃ，６１．８
６、Ｈ，７．０７、Ｎ，４．４２、Ｃ14Ｈ19ＮＯ，１．
１ Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4の計算値：Ｃ，６１．５０、Ｈ，６．
７５、Ｎ，４．４３％）
【００４０】
【実施例２】３−（３−フルオロフェニル）キヌクリジ
ン酒石酸水素塩 ３−キヌクリジノンと３−フルオロブロモベンゼンから
記述Ａと同様の方法で製造した。酒石酸水素塩はm.p.１
２８〜１２９℃を有した。（実測値：Ｃ，５７．１４、
Ｈ，５．９４、Ｎ，３．７８、Ｆ，５．８３、Ｃ13Ｈ16
ＦＮ、Ｃ4 Ｈ6Ｏ6 の計算値：Ｃ，５７．４６、Ｈ，
６．２４、Ｎ，３．９４、Ｆ，５．３５％）
【００４１】
【実施例３】３−（３，５−ジフルオロフェニル）キヌ
クリジン酒石酸水素塩 ３−キヌクリジノンと３，５−ジフルオロブロモベンゼ
ンから記述Ａと同様の方法で製造した。シュウ酸水素塩
はm.p.１２６〜１３０℃を有した。（実測値：Ｃ，５
３．９６、Ｈ，５．４１、Ｎ，３．６９、Ｆ，９．０
９、Ｃ13Ｈ15Ｆ2 Ｎ，１．１ Ｃ4 Ｈ6 Ｏ6 の計算値：
Ｃ，５３．８１、Ｈ，５．６０、Ｎ，３．６１、Ｆ，
９．７８％）
【００４２】 生物活性 化合物 濃度 ＩＯＰa の変化 記述Ａ ０．０５％ −２．０ 記述Ｂ ０．０５％ −２．０ 記述Ｃ ０．５％ −３．０ 記述Ｄ ０．５％ −２．０ 実施例１ ０．５％ −１．５ 実施例２ ０．５％ −４．０ 実施例３ ０．５％ −３．５ 脚註：ａ．眼内圧の最大mmHg変化
【００４３】製剤 上記記述及び実施例の化合物は次の通り処方することが
できる。点眼液 活性化合物の医薬的に使用し得る塩 ０．５％ 塩化ベンザルコニウム溶液 ０．０２％Ｖ／Ｖ ジナトリウムエデテート ０．０５％ ＮａＣｌ ０．８％ 注射用水 全量１００％ 製剤をオートクレーブによって滅菌する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/08 7019−4Ｃ (72)発明者 グラハム エー．シヨーウエル イギリス国，ハートフオードシヤー，ウエ ルウイン ガーデン シテイ，ビーハイヴ レーン ５

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 緑内障の治療及び／又は眼内圧降下用薬
    剤の製造のための構造式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中Ｒ1 は 【化２】 （式中破線は任意の化学結合を表わし；置換基Ｒ3 及び
    Ｒ4 はベンゼン環に結合する点を含むいかなる位置にも
    存在することができ、独立して水素、Ｃ1-4 アルキル、
    ハロ、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ又は
    Ｃ1-4 アルコキシカルボニルを表わすか又はＲ3 とＲ４
    が一緒にカルボニルを表わす。）から選択される非芳香
    族、非縮合１−アザ二環式環系を表わし；Ｒ２ 及びＲ
    11は独立して水素、ハロ、−ＣＦ3 、−ＯＲ6 、−ＮＲ
    6 Ｒ7 、−ＣＮ、−ＣＯＲ8 、Ｃ1-8 アルキル又はＣ
    2-8 アルケニルを表わす（但しＲ2 及びＲ11の少なくと
    も１つは水素、Ｃ1-8 アルキル又はＣ2-8 アルケニル以
    外である）か又はＲ2 とＲ11が一緒に結合してＣ1-6 ア
    ルキレンジオキシ環を形成する（Ｒ6 はＣ1-6 アルキル
    であり、Ｒ7 は水素又はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ8 は
    −ＯＨ、−ＯＲ6 、−ＮＨＲ7 又は−ＮＲ6 Ｒ7 を表わ
    す）。｝で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得
    る塩又はそのプロドラッグの使用法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が請求項１で定義した通りであり、
    Ｒ3 及びＲ4 の１つが水素を表わし、もう１つが水素又
    はヒドロキシであり、かつＲ2 及びＲ11が独立して水
    素、ハロ、トリフルオロメチル又はＣ1-6 アルコキシで
    ある（但しＲ2 及びＲ11の少なくとも１つは水素以外で
    ある）か、又はＲ2とＲ11が一緒に結合してＣ1-6 アル
    キレンジオキシ環を形成する請求項１記載の使用法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が１−アザビシクロ［２，２，２］
    オクチル、２，３−デヒドロ−１−アザビシクロ［２，
    ２，２］オクチル、１−アザビシクロ［３，２，１］オ
    クチル、２，３−デヒドロ−１−アザビシクロ［３，
    ２，１］オクチル、１−アザビシクロ［２，２，１］ヘ
    プチル又は２，３−デヒドロ−１−アザビシクロ［２，
    ２，１］ヘプチルでありいずれも所望によりヒドロキシ
    で置換することができる請求項１又は請求項２記載の使
    用法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が１−アザビシクロ［２，２，１］
    ヘプチル又はキヌクリジニルであり、Ｒ2 がメトキシ又
    はハロであり、Ｒ11が水素、メトキシ又はハロであるか
    又はＲ2 とＲ11が一緒に結合してエチレンジオキシであ
    り；かつＲ3 及びＲ4 が各々水素を表わす前述のいずれ
    かの請求項記載の使用法。
  5. 【請求項５】 ３−（２，４−ジメトキシフェニル）キ
    ヌクリジン、３−（２，５−ジメトキシフェニル）キヌ
    クリジン、３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）
    キヌクリジン、エンド−３−（３−メトキシフェニル）
    −１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン並びにその
    医薬的に使用し得る塩及びそのプロドラッグから選択さ
    れる化合物の前述のいずれかの請求項記載の使用法。
  6. 【請求項６】 ３−（２−メトキシフェニル）キヌクリ
    ジン、３−（３−フルオロフェニル）キヌクリジン、３
    −（３，５−ジフルオロフェニル）キヌクリジンから選
    択される化合物及びその塩及びプロドラッグ。
  7. 【請求項７】 請求項６記載の化合物又はその医薬的に
    使用し得る塩又はそのプロドラッグ及び１種以上の医薬
    的に使用し得る担体及び／又は賦形剤を含有している医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】 緑内障の治療及び／又は眼内圧降下用薬
    剤の製造のための請求項６記載の化合物又はその医薬的
    に使用し得る塩又はそのプロドラッグの使用法。
  9. 【請求項９】 請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又
    はその医薬的に使用し得る塩又はそのプロドラッグ及び
    医薬的に使用し得る担体を包含している眼内圧降下及び
    ／又は緑内障の治療の用途に適応した医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物
    又はその医薬的に使用し得る塩又はそのプロドラック及
    び局所的投与に適した担体を包含している局所的眼投与
    に適応した医薬組成物。
JP3338761A 1990-12-21 1991-12-20 緑内障の治療に有用な置換ベンゼン誘導体 Pending JPH0525167A (ja)

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